Возрастные особенности экспрессии сигнальных молекул в буккальном эпителии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.53, кандидат наук Седов, Евгений Викторович

• Седов, Евгений Викторович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Седов, Евгений Викторович

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. БУККАЛЬНЫЙ ЭПИТЕЛИЙ КАК ОБЪЕКТ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ТЕМПА СТАРЕНИЯ ОРГАНИЗМА

1.1. Молекулярно-клеточная характеристика

буккального эпителия

1.1.1. Применение буккального эпителия

для диагностики воспалительных процессов и состояния

локального иммунитета

1.1.2. Применение буккального эпителия

для дифференциальной диагностики язвенного колита и болезни Крона

1.1.3. Применение буккального эпителия

для диагностики онкологических заболеваний

1.1.4. Применение буккального эпителия

для оценки влияния на организм неблагоприятных факторов окружающей среды

1.2. Применение буккального эпителия

для молекулярной диагностики старения организма

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика исследуемого материала

2.2. Забор буккального эпителияе

и приготовление цитологических мазков

2.3. Гистологический метод

2.4. Иммуноцитохимический метод

2.5. Иммунофлуорецентная конфокальная микроскопия

2.6. Характеристика исследуемых сигнальных молекулы

2.6.1. Матриксные металлопротеиназы ММР

2.6.2. Ингибитор матриксных металлопротеиназ Т1МР

2.6.3. Фактор роста эндотелия сосудов УЕОБ

2.6.4. Хромогранин А

2.6.5. Мелатонин

2.7. Морфометрия и анализ микрофотографий

2.8. Статистическая обработка результатов

Глава 3. ГИСТОЛОГИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ

БУККАЛЬНОГО ЭПИТЕЛИЯ ЧЕЛОВЕКА

Глава 4. ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ

ЭКСПРЕССИИ СИГНАЛЬНЫХ МОЛЕКУЛ - МАРКЕРОВ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ БУККАЛЬНОГО ЭПИТЕЛИЯ У ЛЮДЕЙ РАЗНОГО ВОЗРАСТА

4.1. Возрастные особенности ремоделирования межклеточного матрикса в буккальном эпителии человека

4.2. Возрастные особенности экспрессии УЕОБ

в буккальном эпителии человека

4.3. Возрастные особенности эндокринной функции

буккального эпителия человека

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БЭ буккальный эпителий

МТ мелатонин

ПГ простагландин

РНК рибонуклеиновая кислота

CD кластер дифференцировки

HLA главный комплекс гистосовместимости

hTERT каталитическая субъединица теломеразы

GM-CSF колониестимулирующий фактор

IL интерлейкин

INF интерферон

MMP матриксная металлопротеиназа

PCNA proliferative cell nuclear antigen

TCR T-cell receptor

TIMP тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ

VEGF фактор роста эндотелия сосудов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возрастные особенности экспрессии сигнальных молекул в буккальном эпителии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Старение является гетерогенным процессом, что позволяет использовать для оценки степени его выраженности различные биологические объекты и молекулярные маркеры [Ахштоу УЛ., Юшушбоп У.КЬ., 2010; КуеШоу 1.М. е1 а1., 2003]. В настоящее время в различных исследованиях биологического возраста и темпа старения организма используется более 150 биохимических, эндокринологических, морфологических, иммунологических, антропометрических и клинико-физиологических параметров [Ахаладзе Н.Г., 2010; Пальцев М.А., Кветной И.М., 2008]. В связи с этим одной из актуальных задач геронтологии является поиск биологических объектов (органов и тканей) исследование которых на биохимическом, молекулярно-биологическом и генетическом уровнях позволяет своевременно диагностировать признаки ускоренного старения. Одним из основных требований, предъявляемым к возможным тканям - индикаторам старения организма является их доступность для прижизненной молекулярной диагностики. В качестве такого материала можно рассматривать буккальный (щечный) эпителий (БЭ).

БЭ можно рассматривать как пограничную зону между внешней и внутренней средой организма. Изменения функциональной активности клеток БЭ (процессы клеточного обновления и дифференцировки, экспрессия различных сигнальных молекул) во многом отражают состояние локального и системного гомеостаза организма, а также его нарушения при старении [Хусаинова И.С. и соавт., 1997]. В 2003 г. была высказана гипотеза о том, что использование БЭ в сочетании с другими тканями организма «является достаточно объективным подходом к оценке биологического возраста и позволит минимизировать погрешность между средней ожидаемой

продолжительностью жизни» [Jackson S.H. et al., 2003]. Ранее было установлено, что биологический возраст коррелирует с продолжительностью течения ассоциированных с возрастом заболеваний.

По данным отечественных и зарубежных исследователей, БЭ является легкодоступным материалом, позволяющим оценивать биологический возраст человека по показателям

электрофизиологических характеристик ядер этих клеток, отслеживать процесс ускоренного старения при возрастной патологии и эффективность лечения. БЭ можно рассматривать как альтернативный источник биологического материала для теломерного теста, а морфологические особенности ядер эпителиоцитов отражают темпы ускоренного старения при наследственных

и нейродегенеративных заболеваниях. Перспективным направлением использования БЭ в качестве объекта для оценки темпа старения организма является иммуногистохимический анализ различных сигнальных молекул, участвующих в процессах пролиферации и апоптоза, например белок pl6(INK4a) - общепризнанный маркер клеточного старения [Baker D.J. et. al., 2011]. Другим общепринятым маркером биологического старения является гормон мелатонин, однако нами не было найдено данных о возрастных особенностях его экспрессии в БЭ.

Забор материала с внутренней поверхности щеки является неинвазивной процедурой, кроме того, данный объект исследования обладает большой информативностью (изучение экспрессии сигнальных молекул, возможность оценки электрокинетических характеристик клеток и т.п.) и может быть применим для прижизненной диагностики биологического возраста и темпа старения организма.

Несмотря на успешные попытки применения БЭ в качестве объекта для диагностики возрастной и другой социально-значимой

патологии, до сих пор отсутствует единое мнение о том, какие именно сигнальные молекулы могут наиболее эффективно применяться для оценки биологического возраста и темпа старения организма.

Цель и задачи исследования

Целью диссертационного исследования явилось изучение возрастных особенностей экспрессии сигнальных молекул, обеспечивающих функциональную активность клеток буккального эпителия и поддержание гомеостаза организма.

Для достижения указанной цели были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1. Изучить возрастные особенности экспрессии маркеров ремоделирования межклеточного матрикса - металлопротеиназ ММР2, ММР9 и их ингибитора Т1МР1 в буккальном эпителии у людей разного возраста.

2. Оценить экспрессию маркера роста эндотелия сосудов УЕОБ в буккальном эпителии у людей разного возраста.

3. Выявить возрастную динамику экспрессии маркера нейроэндокринной функции буккального эпителия - хромогранина А у людей разного возраста.

4. Оценить динамику экспрессии маркера старения - мелатонина в буккальном эпителии у людей разного возраста.

5. На основании полученных данных выявить возможные сигнальные молекулы, которые могут служить маркерами в диагностике, профилактике и лечении социально-значимых заболеваний у людей различного возраста.

Научная новизна работы

Впервые установлено, что в буккальном эпителии происходит снижение в 4 раза экспрессии матриксной металлопротеиназы-9

(ММР9), участвующей в расщеплении эластина, у лиц старческого возраста, в то время как экспрессия матриксной металлопротеиназы-2 (ММР2), расщепляющей фибронектин, коллаген IV типа и тенасцин у людей в возрасте 22-89 лет не изменяется. Выявлено, что с возрастом почти в 2 раза возрастает экспрессия тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-9 -Т1МР1.

Впервые показано, что в буккальном эпителии у лиц старших возрастных групп происходит резкое уменьшение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов УЕОР.

Впервые получены данные свидетельствующие о том, что клетки буккального эпителия человека выполняют эндокринную функцию -в их цитоплазме верифицированы гранулы, содержащие хромогранин А и мелатонин. Впервые показано, что с возрастом в буккальном эпителии наблюдается снижение экспрессии хромогранина А и мелатонина примерно в 6-7 раз, что указывает на снижение эндокринной функции буккального эпителия при старении.

Практическая значимость работы

Установлено, что в буккальном эпителии человека экспрессируется мелатонин. Показано, что в среднем, пожилом и старческом возрасте количество мелатонина прогрессивно снижается по сравнению с молодыми людьми. Полученные данные могут явиться основой для разработки нового неинвазивного метода определения биологического возраста человека и темпа старения организма. Определение уровня мелатонина в буккальном эпителии по сравнению с изучением уровня этого маркера в крови, а также его метаболита моче является наиболее удобным и доступным методом, как для пациентов, так и специалистов.

Исследование возрастной динамики маркеров - фактора роста эндотелия сосудов УЕОБ, матриксной металлопротеиназы-9 (ММР9),

тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-9 - Т1МР1, особенно хромогранина А, в буккальном эпителии открывает новые перспективы для диагностики и оценки эффективности лечения различных ассоциированных с возрастом заболеваний, в том числе и тех, которые связаны с патологией нейроиммуноэндокринной регуляции.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. В буккальном эпителии верифицировано возрастное снижение экспрессии матриксной металлопротеиназы ММР9 при одновременном повышении синтеза ее ингибитора Т1МР1, что свидетельствует о нарушении расщепления эластина. В то же время, уровень экспрессии металлопротеиназы ММР2, расщепляющей тенасцин, коллаген IV типа и фибронектин, при старении не изменяется.

2. При старении происходит снижение активности образования капилляров в ткани буккального эпителия, о чем свидетельствует возрастное снижение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов УЕОБ.

3. Буккальный эпителий обладает эндокринной функцией, что подтверждается морфологически выявленным наличием гранул в цитоплазме буккальных клеток, а также иммуноцитохимически верифицированная экспрессия хромогранина А и мелатонина. С возрастом в клетках буккального эпителия экспрессии хромогранина А снижается почти в 7 раз, а мелатонина - в 6 раз.

4. Выявленное возрастное снижение экспрессии мелатонина в буккальном эпителии может явиться основой для разработки нового метода определения темпа старения организма и биологического возраста, наряду с исследованием экспрессии мелатонина в крови и экскреции его метаболита в моче.

5. Снижение экспрессии в буккальном эпителии маркеров ремоделирования межклеточного матрикса (ММР9, TIMP1), функциональной активности эндотелия сосудов (VEGF), эндокринной функции, (хромогранина А, мелатонина) является интегральным показателем различных заболеваний, ассоциированных с возрастом.

Апробация работы

Основные результаты и положения диссертационной работы доложены и обсуждены на научно-практической геронтологической конференции с международным участием «Пушковские чтения» (Санкт-Петербург, 2012); VII Ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения» (Санкт-Петербург, 2012); Научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы геронтологии и гериатрии» (Киев, 2013); Международном форуме «Старшее поколение» (Санкт-Петербург, 2013); IV Ежегодной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Репродуктивная медицина - взгляд молодых-2013» (Санкт-Петербург, 2013); IV International symposium interactions of the nervous and immune systems in health and disease (Санкт-Петербург, 2013); I Международного форума «Молекулярная медицина - новая модель здравоохранения XXI века: технологии, экономика, образование» и конференции «Этические, правовые, экономические и социальные аспекты внедрения молекулярно-генетических технологий. Диалог с обществом» (Санкт-Петербург, 2013).

Реализация результатов исследования

Материал диссертации отражен в главе 24 «Буккальный эпителий: экспрессия сигнальных молекул и их роль в диагностике

социально-значимой патологии человека» в руководстве Пальцев М.А., Кветной И.М. «Руководство по нейроиммуноэндокринологии» 3-е изд. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», - 2013. - 856 е.: ил., рекомендованном Департаментом образовательных медицинских учреждений и кадровой политики Минздрава России в качестве учебника для студентов медицинских вузов. Результаты работы используются в научной, педагогической и практической деятельности Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН, НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН, Белгородского государственного национального исследовательского университета.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 работ, из них 3 - статьи в журналах, включенных в Перечень ВАК Минобрнауки РФ, 1 глава в руководстве, 10 тезисов докладов.

Связь с научно-исследовательской работой института

Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст диссертации изложен на 105 страницах, содержит 3 таблицы, иллюстрирован 25 рисунками. Список литературы содержит 193 источника, из них отечественных -41, зарубежных - 152.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1

БУККАЛЬНЫЙ ЭПИТЕЛИЙ КАК ОБЪЕКТ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ТЕМПА ЗАБОЛЕВАНИЙ И СТАРЕНИЯ ОРГАНИЗМА

1.1. Молекулярно-клеточная характеристика буккального эпителия

Одним из наиболее распространенных и эффективных методов молекулярной диагностики заболеваний является иммуноцитохимия [Пальцев М.А. и соавт., 2011; Хавинсон В.Х. и соавт., 2011]. Однако его прогностическая ценность во многом ограничена вследствие инвазивности доступа для получения исследуемого материала. В связи с этим актуальной задачей современной молекулярной медицины является поиск клеточных и тканевых объектов исследования получение которых возможно неинвазивным путем [УазИра! М. е1 а1., 2013]. В последние годы внимание исследователей в качестве возможного материала для неинвазивной диагностики привлекает БЭ [Гемонов В.В., Могильный М.Л., 1996; Мейер, 2010; БуапЬог§ е1 а1., 1999].

Забор материала с внутренней поверхности щеки является неинвазивной процедурой, кроме того, данный объект исследования обладает большой информативностью (изучение экспрессии сигнальных молекул, возможность оценки электрокинетических характеристик клеток и т.п.) и может быть применим для прижизненной диагностики социально-значимых заболеваний [Маянский А.Н. и соавт., 1991; 1999;

2002; Пикуза О.И., 1993; Davis G. et al., 2013; Godaly G. et al., 2001; Kanimagakara E. et al., 2013; Polito A.J. et al., 1998].

БЭ можно рассматривать как пограничную зону между внешней и внутренней средой организма [Лещенко А.В. и соавт., 2006; Калаев В.Н., 2008; Калаев В.Н. и соавт., 2010]. Таким образом, изменения функциональной активности клеток БЭ (процессы клеточного обновления и дифференцировки, экспрессия различных сигнальных молекул) во многом отражают состояние локального и системного гомеостаза организма или его нарушения при патологических состояниях [Colombo A.V. et al., 2013; Mills C.C. et al., 1999; Kagnoff M.F., Eckmann L., 1997]. Следовательно, БЭ, доступный для прижизненного цитоологического исследования, может служить источником важной диагностической и прогностической информации о состояния здоровья, стрессовых воздействиях, влиянии факторов внешней среды, соматической патологии и биологического возраста человека [Зеленова Е.Г. и соавт., 1993; Рыжавский Б.Я., Холодок Г.Н., 1995; Хусаинова И.С. и соавт., 1997;, Ahmer O.R. et al., 1999; Naypal D.K. et al., 2013; Ellepola A.N. et al., 2013; Mahesh K.T. et al., 2013].

1.1.1. Применение буквального эпителия для диагностики воспалительных процессов и состояния локального иммунитета

Установлено, что БЭ принимает участие в иммунном ответе и межклеточных взаимодействиях, секретируя ряд сигнальных молекул - цитокины, хемокины, ростовые и гемопоэтические факторы, эйкозаноиды, оксид азота, эндотелины, пептидные медиаторы, молекулы главного комплекса гистосовместимости (HLA) [Быков В.А., 1997; Colgan S.P., 2002; Holgate S.T. et al., 1999; Polito A.J., Proud D. , 1998; Walter M.J. et al., 2001; Wehkamp J. et al., 2002; Yanagita M. et al., 2002].

Секретируемые БЭ сигнальные молекулы регулируют активность иммунных клеток, что, в свою очередь, определяет развитие острых и хронических воспалительных реакций слизистых оболочек [Юрченко В.В., 2005; Boffano P. et al., 2012; Essig H. et al., 2012; Haider A. et al., 2012].

БЭ секретирует ряд цитокинов и хемокинов: IL-6, IL-8, IL-18, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), гамма-интерферон (INFy), простагландин Е2 (ПГ Е2) и лейкотриены (JIT). На мембране БЭ верифицированы антигенпрезентирующие (HLA-1, HLA-2), коадгезивные (CD54) и костимулирующие (CD40) молекулы [Mannhardt W. et al., 1999; Smith J.K. et al., 1996; 1999; Schmalz G. et al., 2000; Eberhard J. et al., 2002; Elimerich I. et al., 2002; Farmer S. et al., 2002; Rouabhia M. et al., 2002]. Уровень их экспрессии БЭ зависит от функционального состояния клеток, изменяясь под влиянием различных воздействий. При культивировании БЭ с Е. coli наблюдалось усиление секреции ПГ Е2 и повышение уровня внутриклеточного кальция [Mannhart W. et al., 1999]. Вероятно, этот процесс коррелирует с синтезом антимикробных пептидов (дифенсинов) [Takizawa, 1998; Malloni, 2001]. Наличие в БЭ катионных пептидов со свойствами дифенсинов было показано методом иммуногистохимии [Быков В.Л., 1997]. Таким образом, иммуноцитохимиеский анализ экспрессии ПГ Е2 в клетках БЭ может служить диагностическим признаком бактериальных инфекций.

Иммунологическая функция БЭ регулируется интерферонами. Установлено, что под действием INFa усиливается секреция БЭ IL8 и GM-CSF [Ellmerich S. et al., 2000]. Кроме того, в БЭ INFa и INFß индуцируют экспрессию гена ISG-15, активирующего образование гамма-интерферона, пролиферацию и цитотоксичность NK-клеток. В исследованиях на клетках буккальной карциномы отмечено потенцирующее действие INFy на экспрессию молекул HLA, CD40

и CD54 [Абаджиди М.А. и соавт., 2002; Farmet I. et al., 2001]. В БЭ, зараженном С. Albicans секреция гамма-интерферона коррелировала с появлением активной формы IL-18 - индуктора INFy. мРНК и белок-предшественник IL-18 конституитивно экспрессируются оральными эпителиоцитами, но активная форма образуется лишь при их стимуляции [Smith J.K. et al., 1999].

При воспалительных заболеваниях ротовой полости (пародонтит, гингивит) наблюдалось изменение степени дифференцировки БЭ и снижение количества сиаловой кислоты в мембранах клеток [Цепов Л.И. и соавт., 1999; Davis G., Gibbous R.G., 1990].

Установлено, что апоптоз и изменения ядерной структуры БЭ коррелируют с аналогичными показателями в эпиптелиальных клетках бронхов у детей, страдающих атопической бронхиальной астмой [Сычева Л.П. и соавт., 2008; Mati M. et al., 2012; Min B.D. et al., 2012]. У пациентов был повышен уровень цитогенетических нарушений в клетках БЭ (доля клеток с микроядрами, протрузиями и апоптозом по сравнению со здоровыми детьми. Более выраженные изменения отмечались в период обострения и при тяжелом течении заболевания [Абаджиди М.А. и соавт., 2002]. При этом изменения БЭ соответствуют картине, выявленной в бронхиальном эпителии, что свидетельствует об однонаправленных изменениях в этих клеточных популяциях в организме при развитии данной патологии [Gregory R.L. et al., 1983; Redinova T.L. et al., 2001; Nudel I. et al., 2011].

Известно, что астма, как хроническая иммунная патология легких, связана со снижением количества TCR-рецепторов на поверхности Т-клеток. При исследовании БЭ, полученного от 95 детей, больных астмой и 455 здоровых доноров, было установлено, что количество а- и ß-TCR-рецепторов у здоровых и больных детей не различалось, однако при бронхиальной астме наблюдалось достоверное снижение гамма-TCR рецепторов [Walsh K.M. et al., 2010]. В дальнейшем авторы

исследования планируют установить, является ли снижение численности y-TCR-рецепторов в пробах БЭ признаком, обусловливающим предрасположенность организма к развитию аллергических реакций [Weinmeister K.D. et al., 1994], или этот процесс является следствием развития бронхиальной астмы и может служить маркером течения данного хронического заболевания. Представляется вероятным, что изменение численности y-TCR-рецепторов в БЭ отражает функциональное состояние Т-клеточного звена иммунной системы.

1.1.2. Применение буккального эпителия для дифференциальной диагностики язвенного колита и болезни Крона

БЭ является первым барьером на пути бактерий, являющихся этиопатогенетическим фактором заболеваний желудочно-кишечного тракта, в частности, болезни Крона [Auer I.O. et al., 1983; Halme L. et al., 1993; Waghtmans MJ. et al., 1997; Samson J. et al., 2009; Stein J.M. et al., 2010]. Болезнь Крона (Crohn's disease) представляет собой хроническое неспецифическое гранулематозное воспаление, которое может поражать все отделы желудочно-кишечного тракта (от полости рта до прямой кишки) с преимущественным поражением терминального отрезка подвздошной кишки (илеоколитом) в 50 % случаев [Estrin Н.М. et al., 1985; Malins M.J. et al., 1991; Plauth M. et al., 1991; Gadoh O.K. et al., 1999; Mills C.C. et al., 2003; Szczeklik K. et al., 2012]. Болезнь Крона и язвенный колит имеют много общих патофизиологических и эпидемиологических характеристик и часто нуждаются в дифференциальной диагностике между собой [Astrup L. et al., 1977; 1997; Damen G.M. et al., 2006; Paramkusam G. et al., 2010].

В исследовании БЭ, полученного от 14 детей и 17 взрослых пациентов с болезнью Крона и 17 детей с язвенным колитом, а также 40 здоровых людей (группа сравнения) было выявлено различие

уровня хемокинов между группами. Установлено, что у детей с болезнью Крона в БЭ был повышен уровень экспрессии транкрипционных факторов CXCL8, CXCL9 и CXCL10, тогда как в других исследуемых группах по сравнению с контролем таких различий не наблюдалось [Damen G.M. et al., 2006]. При стимуляции in vitro БЭ зимозаном отмечено повышение экспрессии маркера CXCL8 у детей с язвенным колитом и болезнью Крона [Damen G.M. et al., 2006]. Таким образом, иммуногистохимическая оценка экспрессии хемокинов CXCL8, CXCL9 и CXCL10 в БЭ может использоваться в дифференциальной диагностике воспалительных процессов кишечника у детей.

1.1.3. Применение буккального эпителия для диагностики онкологических заболеваний

Иммуногистохимическое исследование экспрессии сигнальных молекул в БЭ может быть полезно как при оценке диспластических процессов и карциноме, так и при опухолях других локализаций [Gil-Juilo Н. et al., 2012; Nersesyan А. et al., 2012; Deliberadir T.M. et al., 2012; Zhao Z. et al., 2013].

Карцинома БЭ является быстропролиферирующей и метастазирующей опухолью, поддающейся успешному лечению только при условии диагностики на ранних этапах развития заболевания. В связи с этим поиск маркеров для дифференциальной диагностики диспластических и раковых трансформаций БЭ является актуальной проблемой современной молекулярной медицины [Jang S.Y/.et al., 2012; Vavassori A. et al., 2012].

При сравнительном исследовании нормального, диспластического БЭ и карциномы было установлено изменение экспрессии Е-кадерина (E-cadherin) и катепсина-Д (cathepsin-D) [Yogesh Т. et al., 2011].

Е-кадерин является трансмембранным гликопротеином, участвующим в клеточной дифференцировке, выполняет роль рецептора в Са-зависимой межклеточной адгезии, участвует в поддержании нормальной формы клетки и онкосупрессии. Мутации в гене СБН1, кодирующем Е-кадерин, приводят к ремоделированию цитоскелета, увеличению инвазивной способности клеток и их малигнизации [МеЫсЬепко Е.М. еЬ а1., 1984; Регейв М.М. & а1., 1991; Ше\ а а1., 2006].

Катепсин-Д является протоонкогеном и одним из наиболее распространенных маркеров в онкологических исследованиях. Показано, что при гиперплазии БЭ экспрессия Е-кадерина снижается по сравнению с таковой в нормальных клетках. В образцах карциномы БЭ Е-кадерин слабо экспрессируется только в базальной части клеток, причем в некоторых образцах его экспрессия отсутствует. В диспластическом БЭ и при карциноме экспрессия катепсина-Д возрастает, причем максимальная экспрессия данного маркера локализована в цитоплазме клетки [Нацие М.Б. а1., 1997; ТБа1 С.С. ег а1., 1999; ЕЫ 8. & а1., 2008; АИаш 1.Р. & а1., 2011]. Таким образом, соотношение экспрессии сигнальных молекул Е-кадерина и катепсина-Д может являться дифференциальным диагностическим признаком онкологических и диспластических процессов в слизистой оболочке полости рта.

В другом исследовании в качестве молекулярных маркеров дисплазии и карциномы эпителия полости рта авторы рассматривали три маркера - проапоптотический белок р53, опухолевый супрессор р16ГЫК4а и каталитическую субъединицу теломеразы ЬТЕЯТ [АЬгаЪао А.С. е1 а1., 2011]. Установлено, что при дисплазии БЭ и процессах, предшествующих малигнизации, белок р53 экспрессируется в 80-90% случаев, тогда как при карциноме БЭ он был верифицирован лишь в 63% образцов. Экспрессия маркеров р16ГЫК4а и ЬТЕЯТ не отличалась во всех исследуемых образцах БЭ.

Следовательно, еще одним маркером дифференциальной диагностики онкологических процессов в полости рта может служить белок р53.

Кроме того, установлено, что иммуногистохимическое исследование БЭ с антителами к маркеру S100A7 позволяет прогнозировать динамику роста новообразований шеи и головы [Tripathi S.C. et al., 2010]. Белок S100A7 является низкомолекулярным Са-связывающим ядерным протеином, который практически не встречается в здоровых тканях и активно синтезируется при псориазе и раке молочной железы. Гиперэкспрессия белка S100A7 выявлена при гиперпластических процессах в БЭ по сравнению с нормальными образцами БЭ. У больных карциномой БЭ с метастазами в области шеи отмечалась достоверное повышение синтеза белка S100A7 как в сравнении с контролем, так и с диспластическим БЭ. Таким образом, гиперэкспрессия протеина S100A7 в БЭ является неблагоприятным признаком для прогноза метастазирования опухолей головы.

Клиническое течение диспластических процессов в БЭ и малигнизация коррелируют с экспрессией маркера ангио-и васкулогенеза VEGF. Установлено, что при диспластических процессах экспрессия VEGF возрастает примерно на 30% по сравнению с нормой, тогда как при карциноме БЭ этот показатель увеличатся на 30% по сравнению с дисплазией и почти в 2 раза по отношению к нормальному значению [Astekar М. et al., 2012]. По мнению авторов, для расширенного исследования процессов ангиогенеза при карциноме БЭ следует проводить оценку экспрессии эпителиальных маркеров CD31 и CD34.

Проведенные исследования показали, что клетки БЭ здоровых людей и онкологических больных экспрессируют маркеры апоптоза (р53), пролиферации (PCNA), транскрипции и дифференцировки (CXCL12, WINT, RON) и кластеры дифференцировки

иммунокомпетентных клеток (CD51, CD64, CD73, CD 90), а также NO-синтазу, хромогранин А и грелин.

При исследовании 30 пациентов с различными локализациями злокачественных опухолей нами было выявлено значительное повышение в БЭ фактора клеточной пролиферации - PCNA [Герасимов И.Г., Калютская О. А., 1996]. Площадь экспрессии этого фактора у онкологических больных была на 70% выше, чем в контрольной группе. При этом статистически значимой разницы в экспрессии проапоптотического белка р53 у онкологических больных обнаружено не было. В группе онкологических больных было отмечено снижение экспрессии хромогранина А в БЭ на 55% по сравнению с контрольными показателями.

Хромогранин А используется как маркер эндокринной и нейроэндокринной дифференцировки клеток, следовательно его верификация в клетках БЭ может использоваться для интегральной оценки функции диффузной нейроиммуноэндокринной системы и выявления ее роли в развитии злокачественных новообразований [Kloukina-Pantazitou I. et al., 2013; Kirshner N. et al., 2013; Paik W.H. et al., 2013; Pasqua T. et al., 2013; Sadaoka S. et al., 2013]. Экспрессия NO-синтазы в клетках БЭ онкологических больных была выше на 61% по сравнению с контролем. Известно, что NO-синтаза синтезируется в различных клетках организма человека и ее экспрессия может возрастать при развитии новообразований.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Седов, Евгений Викторович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абаджиди М.А., Лукушкина Е.Ф., Маянская И.В. Уровень цитокинов в секрете ротовой полости у детей с бронхиальной астмой // Вестник иммунологии. - 2002.- № 3. - С. 23-28.

2. Абаджиди М.А., Махрова Т.В., Маянская И.В. Буккальные эпителиоциты как инструмент клинико-лабораторных исследований // Нижегородский медицинский журнал. - 2003.- № 3. - С. 32-38.

3. Автандилов Г.Г. Диагностическая медицинская плоидометрия. - М.: Медицина, 2006. - 192 с.

4. Анисимов В.Н. Средства профилактики ускоренного старения (геропротекторы) // Успехи геронтологии. - 2000. - Вып. 4. -С. 55-75.

5. Антонов К.В., Коновалова Г.Г., Ланкин В.З. Влияние компенсации углеводного обмена на свободнорадикальные окисления липопротеидов и активность ферментативной антиоксидантной системы при сахарном диабете типа 2 // Проблемы эндокринологии. -2003. - №2.-С. 51-54.

6. Афонин A.A., Бебешко В.В., Селютина С.Н., Кожин A.A. Новые возможности оценки влияния экополлютантов на состояние здоровья детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2000. - №6. - С. 57-62.

7. Ахаладзе Н.Г. Биологический возраст как проблема теоретической и практической медицины // Предиктивная медицина. - 2010. -№5-6.-С. 18-22.

8. Быков В.Л. Функциональная морфология эпителиального барьера слизистой оболочки полости рта // Стоматология. - 1997. - №3. -С. 12-16.

9. Гемонов В.В., Могильный M.J1. Защитные свойства поверхностных слоев эпителия слизистой оболочки полости рта // Стоматология. -1996. - Т. 3.-С. 4-6.

10. Герасимов И.Г., Калютская O.A. Динамика клеточных параметров буккального эпителия в течение менструального цикла у женщин // Цитология. - 1996. - Т. 11.-С. 1152-1157.

И. Емельянов В.В., Мещанинов В.Н. Показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности крови у больных сахарным диабетом с различным темпом старения организма // Госпитальный вестник. - 2005. - №1. - С. 5-9.

12. Зеленова Е.Г., Салина Е.В., Маянский А.Н., Коликова Т.В., Малышева Э.Ф. Адгезия различных видов микроорганизмов в экспериментальной системе «буккальный эпителиоцит бактерии» // Нижегородский мед. журнал. - 1993. - Т.З. - С. 24-28.

13. Калаев В.Н. Влияние факторов различной этиологии на встречаемость клеток с микроядрами в буккальном эпителии человека - Барнаул, "Принтэкспресс", 2008. - Т. 2. - 311с.

14. Калаев В.Н., Игнатова И. В., Карпова С.С., Артемова О.В. Частота буккальных эпителиоцитов с микроядрами у лиц, страдающих парадонитом // Вестник Воронежского государственного университета. Серия химия, биология. - 2010. - С. 82-85.

15. Кветной И.М., Кветная Т.В., Райхлин Н.Т., Хейфец В.Х., Эрнандес-Яго X., Полякова В.О., Трофимов A.B., Блеса Х.Р. Мелатонин-молекулярный маркер опухолевых и нейродегенгеративных заболеваний // Молекулярная медицина. -2005, № 1.-С. 25-34.

16. Кветной И.М., Райхлин Н.Т., Южаков В.В., Ингель И.Э. Экстрапинеальный мелатонин: место и роль в нейроэндокринной регуляциигомеостаза // Бюл.эксп. биологии и медицины. - 1999. -Т. 127, № 4. - С. 364-370.

17. Лещенко A.B., Алчинова И.Б. Использование цитогенетического метода исследования буквального эпителия и метода лазерной корреляционной спектрометрии для мониторинга нарушений в организме детей // Цитология. - 2006.- С. 169 - 172.

18. Линькова Н.С., Полякова В.О., Кветной И.М. Роль матриксинов в старении тимуса человека // Успехи геронтологии. - 2011. - Т. 24, N2.-С. 216-219.

19. Линькова Н.С., Полякова В.О., Кветной И.М. Единый механизм ремоделирования межклеточного матрикса в ткани тимуса и эпифиза при старении // Успехи геронтологии. - 2011. - Т. 24., № 3. - С. 420-422.

20. Львова Л.В. Истинный возраст // Провизор. - 2003. - Вып 3. -С. 23-30.

21. Маймулов В.Г., Ромашов П.Г., Чернякина Т.С. и др. Выявление цитогенетических нарушений в эпителиоцитах слизистой оболочки полости рта у детей и подростков, проживающих в районах с различной степенью химического загрязнения окружающей среды // Гигиена и санитария. - 2011. - № 5. - С.36-39.

22. Маянский А.Н., Абаджиди М.А., Маянская И.В., Разживин А.П., Сибирякова Н.И. Естественная колонизация буккального эпителия у детей с аллергическими заболеваниями // Рос педиатр журнал. -1999.-Т.З.-С. 47-49.

23. Маянский А.Н., Заславская М.И., Салина Е.В., Абаджиди М.А., Ашкинази В.И., Махрова Т.В. Феномен избирательного ослабления колонизационной (адгезивной) резистентности в системе «Candida albicans — буккальные эпителиоциты» // Журнал микробиологии. -2002.-№4.-С. 17-20.

24. Маянский А.Н., Пичугина Л.П., Малышева Э.Ф., Червова P.A. Естественная колонизация буккального эпителия у больных с

пародонтитом// Нижегородский мед. журнал. - 1991. - Т. 3. -С. 20—22.

25. Мейер А.Б. Генотоксические и цитотоксические эффекты в буккальных эпителиоцитах детей, проживающих в экологически различающихся районах Кузбасса // Цитология. - 2010. - Т.52, №4. -С. 305-310.

26. Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии. - М.: Медицина, 2008. - 348с.

27. Пальцев М.А., Кветной И.М., Полякова В.О., Кветная Т.В., Трофимов A.B. Нейроиммуноэндокринные механизмы старения // Успехи геронтологии. - 2009. - Т.22, № 1. - С. 24-36.

28. Пальцев М.А., Кветной И.М., Полякова В.О., Коновалов С.С., Литвякова О.М., Линькова Н.С., Севостьянова H.H., Дурнова А.О., Толибова Г.Х. Сигнальные молекулы в буккальном эпителии: оптимизация диагностики социальнозначимых заболеваний // Молекулярная медицина. - 2012. - №. - С. 18-23.

29. Пальцев М.А., Кветной И.М., Полякова В.О., Линькова Н.С., Каган О.Ф., Левдик Н.В. Факторы транскрипции как маркеры диагностики прогноза опухолевых заболеваний // Молекулярная медицина.-2011.-№4.-С. 19-23.

30. Пальцев М.А., Кветной И.М., Полякова В.О., Гурко Г.И., Мурсалов С.У. Нейроимуноэндокринные механизмы старения и возрастной патологии. - 2012. - СПб, Наука. - 463 с.

31. Панченко O.A., Корниенко Н.Л., Онищенко В.О. Электрокинетическая характеристика клеток букального эпителия для оценки функционального состояния организма больных сахарным диабетом // Современные проблемы и пути их решения в науке. - 2010. - Т. 22. - № 4. - С. 17-21.

32. Пикуза О.И., Сигбатуллина Ф.И., Маянский А.Н. Естественная колонизация буккального эпителия у новорожденных детей // Педиатрия 1993. Т. 4. - С. 5-9.

33. Рыжавский Б.Я., Холодок Г.Н. Изменения буккального эпителия при некоторых заболеваниях у детей // Клиническая лабораторная диагностика. - 1995. - № 2. - С. 39-40.

34. Савельева И.С. Молочные железы и гормональная контрацепция // Гинекология. - 1999. - Т.1, №2. - С. 135-142.

35. Сычева Л.П., Бяхова М.М., Земляная Г.М. Цитогенетические показатели, пролиферация и апоптоз эпителиальных клеток у детей, больных бронхиальной астмой // Пульмонология. - 2008. - № 6. - С. 23-29.

36. Хавинсон В.Х., Линькова Н.С., Дудков A.B., Полякова В.О., Кветной И.М. Пептидергическая регуляция экспрессии генов, кодирующих антиоксидантные и противовоспалительные белки // Бюлл. эксп. биол. мед. - 2011. - Т. 152, № 11. - С. 548-551.

37. Хавинсон В.Х., Линькова Н.С., Трофимов A.B., Полякова В.О., Севостьянова H.H., Кветной И.М. Морфофункциональные основы пептидной регуляции старения // Успехи современной биологии. -2011.-Т. 131, № 2. - С. 115-121.

38. Хусаинова И.С., Варулева И.Ю., Кожина H.A. Оценка цитологических показателей буккального эпителия для диагностики функционального состояния человека// Клиническая лабораторная диагностика. - 1997. - № 3. - С. 10-12.

39. Цепов Л.М., Левченкова Н.С., Золотарева О.Н. и др. Цитогенетические показатели и электрокинетическая подвижность ядер клеток буккального эпителия в оценке состояния пародонта // Стоматология. - 1999. №3. - С. 7-8.

40. Шахбазов В.Г., Шкорбатов Ю.Г. Биоэлектрические свойства клеточных ядер // Молекулярная генетика и биофизика. - 1991. - № 16. - С. 30-33.

41. Юрченко В.В. Цитогенетические нарушения в эпителии человека при экспозиции генотоксикантами // Токсикологический вестник. -2005.-№6.-С. 14-21.

42. Abrahao AC, Bonelli BV, Nunes FD. Et al. Immunohistochemical expression of p53, pl6 and hTERT in oral squamous cell carcinoma and potentially malignant disorders // Braz Oral Res. - 2011. - Vol. 25. -Nl.-P. 34-41.

43. Ahmer O.R., Essery S.D., Saadi A.T., Raza M.W., Ogilvie M.M., Weir D.M., Blackwell C.C. The effect of cigarette smoke on adherence of respiratory pathogens to buccal epithelial cells. FEMS Immunol Med Microbiol 1999; 23: 27—36.

44. Allam J.P., Duan Y., Winter J., Stojanovski G., Fronhoffs F., Wenghoefer M., Bieber Т., Peng W.M., Novak N. Tolerogenic T cells, Thl/Thl7 cytokines and TLR2/TLR4 expressing dendritic cells predominate the microenvironment within distinct oral mucosal sites //Allergy. - 2011. - Vol. 66, N 4. - P. 532-539.

45. Angelone Т., Mazza R., Cerra M.C. Chromogranin-a: a multifaceted cardiovascular role in health and disease // Curr Med Chem. - 2012. Vol. 1, N 19(24). - P. 4042-50.

46. Anisimov V.N., Khavinson V.Kh. Peptide bioregulation of aging: results and prospects. // Biogerontology. - 2010. - Vol. 11. - P. 139-149.

47. Astekar M, Joshi A, Ramesh G, Metgud R. Expression of vascular endothelial growth factor and microvessel density in oral tumorigenesis // J Oral Maxillofac Pathol. - 2012. - Vol. 16. - N 1. - P. 22-26.

48. Astekar M., Joshi A., Ramesh G., Metgud R. Expression of vascular endothelial growth factor and microvessel density in oral tumorigenesis // J Oral Maxillofac Pathol. - 2012. - Vol. 16, N 1. - P. 22-26.

49. Astrup L., Rasmussen S.N., Binder V. Leucocyte migration test with autologous colonic mucosa as antigen in patients with ulcerative colitis // Scand J Gastroenterol. - 1977. - Vol. 12, N 6. - P. 765-768.

50. Astrup L., Rasmussen S.N., Binder V. Leucocyte migration test with autologous colonic mucosa as antigen in patients with ulcerative colitis // Scand J Gastroenterol. - 1977. - Vol. 12, N 8. - P. 951-955.

51. Auer I.O., Wensinck F., Roder A., Merwe J.P., Schmidt H., Schuster S. Serodiagnosis of Crohn's disease // Dtsch Med Wochenschr. - 1983. -Vol. 108,N33.-P. 1242-1246.

52. Baker D.J., Wijshake T., Tchkonia T., LeBrasseur N.K., Childs B.G., van de Sluis B., Kirkland J.L., van Deursen J.M. Clearance of pl6Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders // Nature. -2011.-Vol.479. - P. 232-236.

53. Bautch V.L. VEGF-directed blood vessel patterning: from cells to organism // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2012. Vol. 2(9). -P. 324-329.

54. Benson H.L., Mobashery S., Chang M., Kheradmand F., Hong Y.S., Smith C.N., Shilling R.A., Wilkes D.S. Endogenous MMP2 and MMP9 regulate activation of CD4+ and CD8+ cells // Am J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2010 - Vol. 13. - P. 138-146.

55. Betz M., Huxley P., Davies S.J., Mushtaq Y., Pieper M., Tschesche H., Bode W., Gomis-Riith F.X. 1.8-A crystal structure of the catalytic domain of human neutrophil collagenase (matrix metalloproteinase-8) complexed with a peptidomimetic hydroxamate primed-side inhibitor with a distinct selectivity profile // Eur J Biochem. - 1997. - Vol. 247. -N l.P. 356-63.

56. Boffano P., Gallesio C., Roccia F., Berrone S. Bilateral buccal bifurcation cyst //J Craniofac Surg.- 2012. - Vol. 23. - N6. -P. 2344-2352.

57. Breuss J.M., Uhrin P. VEGF-initiated angiogenesis and the uPA/uPAR system //Cell Adh Migr. - 2012. - Vol. 6, N 6. - P. 322-328.

58. Brooks P.C., Silletti S., von Schalscha T.L., Friedlander M., Cheresh D.A. Disruption of angiogenesis by PEX, a noncatalytic metalloproteinase fragment with integrin binding activity // Cell. - 1998. -Vol. 92.-P. 391-400.

59. Brown D.J., Lin B., Chwa M., Atilano S.R., Kim D.W, Kenney M.C. Elements of the nitric oxide pathway can degrade TIMP-1 and increase gelatinase activity// Mol Vis. - 2004. - Vol. 10. - P. 281-288.

60. Bruns A.F., Yuldasheva N., Latham A.M., Bao L., Pellet-Many C., Frankel P., Stephen S.L., Howell G.J., Wheatcroft S.B., Kearney M.T., Zachary I.C., Ponnambalam S. A Heat-Shock Protein Axis Regulates VEGFR2 Proteolysis, Blood Vessel Development and Repair //PLoS One. - 2012. - Vol. 7, N11. - P. 456-459.

61. Chen W., Liu J., Meng J et al. A novel variant of the RON receptor tyrosine kinase derived from colorectal carcinoma cells which lacks tyrosine phosphorylation but induces cell migration // Exp Cell Res. -2012a.-P. 1234-1239.

62. Chen W., Liu J., Meng J. et al. Macrophage polarization induced by neuropeptide methionine enkephalin (MENK) promotes tumoricidal responses // Cancer Immunol Immunother. - 2012b. - Vol. 61, N 10. -P. 1755-1768.

63. Ciarimboli G., Lancaster C.S., Schlatter E. et al. Proximal tubular secretion of creatinine by organic cation transporter OCT2 in cancer patients //Clin Cancer Res.-2012.- Vol. 15,N4.-P. 1101-1108.

64. Clarkin C.E., Gerstenfeld L.C. VEGF and bone cell signalling: an essential vessel for communication// Cell Biochem Funct. 2012 Nov 5.

65. Colgan S.P. Lipid mediators in epithelial cell-cell interactions // Cell Mol Life Sci. 2002. Vol. 59. P. 754—760.

66. Colombo A.V., Barbosa G.M., Higashi D., di Micheli G., Rodrigues P.H., Lorenzetti Simionato MR. Quantitative detection of Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis and Pseudomonas aeruginosa in human oral epithelial cells from subjects with periodontitis and periodontal health // J Med Microbiol. - 2013 . - Vol. 78. -P. 234-239.

67. Coomes A.M., Mealey B.L., Huynh-Ba G., Barboza-Arguello C., Moore W.S., Cochran D.L. Buccal Bone Formation After Flapless Extraction: A Randomized Controlled Clinical Trial Comparing Recombinant Human Bone Morphogenetic Protein-2/Absorbable Collagen Carrier and Collagen Sponge Alone IIJ Periodontol. - 2013. -Vol. 23.-P. 178-186.

68. Corti A., Ferrero E. Chromogranin a and the endothelial barrier function //Curr Med Chem.- 2012. - Vol. 1, N 19(24). - P. 4051-8.

69. Coussens L.M., Werb Z. Matrix metalloproteinases and the development of cancer // Chem Biol. - 1996. - Vol. 3, N 11. - P. 895-904.

70. Cox F. Adherence of Candida albicans to buccal epithelial cells in children and adults // J Lab Clin Med. - 1983. - Vol. 102. -P. 960-972.

71. Cristina Kenney M., Brown D.J. The cascade hypothesis of keratoconus// Cont Lens Anterior Eye. - 2003. - Vol. 26, N 3. -P. 139-146.

72. Damen G.M., Hoi J., de Ruiter L. Chemokine production by buccal epithelium as a distinctive feature of pediatric Crohn disease // J Pediatr Gastroenterol Nutr. - 2006. - Vol. 42, N 2. - P. 142-149.

73. Damen G.M., Hoi J., de Ruiter L., Bouquet J., Sinaasappel M., van der Woude J., Laman J.D., Hop W.C., Buller H.A., Escher J.C., Nieuwenhuis E.E. Chemokine production by buccal epithelium as a distinctive feature of pediatric Crohn disease // J Pediatr Gastroenterol Nutr. - 2006. - Vol. 42, N 2. - P. 142-149.

74. Darwazeh A.M., Lamey P.J., Lewis M.A., Samaranayake L.P. Systemic fluconazole therapy and in vitro adhesion of Candida albicans to human buccal epithelial cells // J Oral Pathol Med. - 1991. - Vol. 20. -P. 17-19.

75. Davis G., Gibbons R.G. Accessible sialic acid content of oral epithelial cells from healthy and gingivitis subjects // J Periodontal Res. - 1990. -Vol. 25. - P. 250-253.

76. Davis N.G., Phillips A., Becker D.L. Connexin dynamics in the privileged wound healing of the buccal mucosa // Wound Repair Regen. - 2013. - Vol. 21, N 4. - P. 571-578.

77. De Potter W.P., Smith A.D., De Schaepdryver A.F. Subcellular fractionation of splenic nerve: ATP, chromogranin A and dopamine beta-hydroxylase in noradrenergic vesicles // Tissue Cell. - 1970. -Vol. 2, N 4. - P. 529-546.

78. Deliberador T.M., Mendes R.T., Storrer C.L., Giovanini A.F., Zielak J.C., Lopes T.R. Autogenous Bone Graft Combined with Buccal Fat Pad as Barrier in Treatment of Class II Furcation Defect: A Case Report // Bull Tokyo Dent Coll. - 2012. - Vol. 53, N 3. -P. 127-32.

79. Derry J.M., Barnard P.J. The gene for tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP) is located within an intron of the synapsin I gene on the X chromosome // Cytogenet. Cell Genet. - 1991. -Vol. 58., P. 2061-2062.

80. Donehower LA. Does p53 affect organismal aging? // J Cell Physiol. -2002. -Vol. 192, N 1. - P. 23-33.

81. Duque M., Modlin I.M., Gupta A., Saif M.W. Biomarkers in Neuroendocrine Tumors // JOP. - 2013. - Vol. 14. - N. 4. -P. 372-376.

82. Eberhard J., Jepsen S., Tiemann M. et al. Leucotriene A(4)-hydrolase expression and leucotriene B(4) levels in chronic inflammation

of bacterial origin: immunohistochemistry and reverse-phase high-performance liquid chromatography analysis of oral mucosal epithelium // Virchows Arch. - 2002. - Vol. 440. - P. 627-634.

83. Elad S., Levitt M., My S. Chronic graft-versus-host-disease involving the oral mucosa: clinical presentation and treatment // Refuat Hapeh Vehashinayim. - 2008. - Vol. 25, N 4. - P. 19-27.

84. Ellepola A.N., Joseph B.K., Chandy R., Khan Z.U. The postantifungal effect of nystatin and its impact on adhesion attributes of oral Candida dubliniensis isolates //_Mycoses. - 2013. - Vol. 78. - P.289-294.

85. Ellmerich S., Djouder N., Scholler M., Klein J.P. Production of cytokines by monocytes, epithelial and endothelial cells activated by Streptococcus bovis // Cytokine.- 2000. - Vol. 12. - P. 26—31.

86. Essig H., Warraich R., Zulfiqar G., Rana M., Eckardt A.M., Gellrich N.C., Rana M. Assessment of cervical lymph node metastasis for therapeutic decision-making in squamous cell carcinoma of buccal mucosa: a prospective clinical analysis // World J Surg Oncol. - 2012. -Vol. 10(1).-P. 253-259.

87. Estrin H.M., Hughes R.W. Jr. Oral manifestations in Crohn's disease: report of a case // Am J Gastroenterol. - 1985. - Vol. 80, N 5. -P. 352-354.

88. Fang S.L., Wang D.Z., Zhang J.Y., Zheng G.Y., Yang X.C. Effect of anti-human VEGF monoclonal antibody on VEGF level in serum of nude mice transplanted buccal carcinoma: a quantitative study // Cancer Sci. - 2004. - Vol. 22, N 4. - P. 320-322.

89. Farmer I., Freysdottir J., Dalghous A.M., Fortune F. Expression of adhesion and activation molecules in human buccal spithelial cell lines and normal human buccal epithelium in situ // J Oral Pathol Med. -2001.- Vol. 30. - P. 13-23.

90. Fidel P.L.Jr. Candida-host interactions in HIV disease: relationships in oropharyngeal candidiasis // Adv Dent Res. - 2006. - Vol. 19, N 1. - P. 80-84.

91. Gagoh O.K., Qureshi R.M., Hendrickse M.T. Recurrent buccal space abscesses: a complication of Crohn's disease // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. - 1999. - Vol. 88, N 1. - P. 33-36.

92. Gardner J., Ghorpade A. Tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP)-l: the TIMPed balance of matrix metalloproteinases in the central nervous system // J. Neurosci. Res. - 2004. - Vol. 74, N 6. - P. 801-806.

93. Gehrmann M., Briknarova K., Banyai L., Patthy L., Llinas M. The col-1 module of human matrix metalloproteinase-2 (MMP2): structural/functional relatedness between gelatin-binding fibronectin type II modules and lysine-binding kringle domains // Biol. Chem. - 2002. -Vol. 383.-P. 137-148.

94. Gil-Julio H., Vázquez-Alonso F., Fernández-Sánchez A.J., Puche-Sanz I., Flores-Martín J.F., Cózar J.M. Metastasis of renal cell carcinoma to the buccal mucosa 19 years after radical nephrectomy // Case Rep Oncol Med. - 2012. - Vol. 23. - P. 346-349.

95. Godaly G., Bergsten G., Hang L., Fiscer H., Frendeus B., Lundstedt A.-C., Samuelsson M., Samuelsson P., Svanborg C. Neutrophil recruitment, chemokine receptors, and resistance to mucosal infection // J. Leukoc Biol. - 2001. - Vol. 69. - P. 899—906.

96. Gomez R.S., Ozen I.Y., Peters K.P., Simon M Jr., Hornstein O.P. Crohn disease—initial manifestation in the oral and anogenital area // Hautarzt. - 1989. - Vol. 40, N 7. - P. 451-455.

97. Goodman C., Jeyendran R.S., Coulam C.B. Vascular endothelial growth factor gene polymorphism and implantation failure // Reprod Biomed Online. - 2008. - Vol. 16, N 5. - P. 720-723.

98. Gregory R.L., Michalek S.M., Shechmeister I.L., McGhee J.R. Effective immunity to dental caries: protection of gnotobiotic rats by local

immunization with a ribosomal preparation from Streptococcus mutans // Microbiol Immunol. - 1983. - Vol. 27, N 9. - P. 787-800.

99. Haider A., De M. Increase in DNA damage in lymphocytes and micronucleus frequency in buccal cells in silica-exposed workers // Indian J Occup Environ Med. - 2012. - Vol. 16, N 1. P. 34-37.

100. Halme L., Meurman J.H., Laine P., von Smitten K., Syrjanen S., Lindqvist C., Strand-Pettinen I.Oral findings in patients with active or inactive Crohn's disease // Oral Surg Oral Med Oral Pathol. - 1993. -Vol. 76, N2.-P. 175-181.

101. Haque M.F., Harris M., Meghji S., Speight P.M. An immunohistochemical study of oral submucous fibrosis // J Oral Pathol Med. - 1997. - Vol. 26, N 2. - P. 75-82.

102. Helle K.B. Biochemical studies of the chromaffin granule. II. Properties of membrane-bound and water-soluble forms of chromogranin A and dopamine- -hydroxylase activity //_Biochim Biophys Acta. - 1971. -Vol. 245, N 1. - P. 94-104.

103. Holgate S.T., Lackie P.M., Davies D. et al. The bronchial epithelium as a key regulator of airway inflammation and remodeling in asthma // Clin Exp Allergy. - 1999. - Vol. 29. - Suppl 2. - P. 90-95.

104. Hop wood D. An immunohistochemical study of the adrenal medulla of the ox. A comparison of antibodies against whole ox chromaffin granules and ox chromogranin A //_Histochemie. - 1968. - Vol. 13, N 4. -P. 323-330.

105. Horaebeck W. Down-regulation of tissue inhibitor of matrix metalloprotease-1 (TIMP-1) in aged human skin contributes to matrix degradation and impaired cell growth and survival // Pathol. Biol. -2004.-Vol. 51, N 10.-P. 569-573.

106. Hortnagl H., Winkler H., Lochs H. Membrane proteins of chromaffin granules, dopamine -hydroxylase, a major constituent // Biochem J. -1972. - Vol. 129, N 1. - P. 187-195.

107. Hou L., Andreotti G., Baccarelli A.A., Savage S., Hoppin J.A., Sandler D.P., Barker J., Zhu Z.Z., Hoxha M., Dioni L., Zhang X., Koutros S., Beane Freeman L.E., Alavanja M.C. Lifetime Pesticide Use and Telomere Shortening among Male Pesticide Applicators in the Agricultural Health Study // Environ Health Perspect. - 2013. -Vol. 137.-P. 456-459.

108. Ida-Yonemochi H., Swelam W., Saito C., Saku T. Angiolipoma of the buccal mucosa: a possible role of mast cell-derived VEGF in its enhanced vascularity // J Oral Pathol Med. - 2005. - Vol. 34, N 1. -P. 59-61.

109. Ishida M., Sekine S., Fukagawa T., Ohashi M., Morita S., Taniguchi H., Katai H., Tsuda H., Kushima R. Neuroendocrine carcinoma of the stomach: morphologic and immunohistochemical characteristics and prognosis // Am J Surg Pathol. - 2013. - Vol. 37, N 7. - P. 949-959.

110. Jackson S.H., Weale M.R., Weale R.A. Biological age - what is it and can it be measured? //Arch Gerontol Geriatr. - 2003. - Vol. 36, N 2. -P. 103-115.

111. Jang S.Y., Kim M., Chun Y.S. Differences in molar relationships and occlusal contact areas evaluated from the buccal and lingual aspects using 3-dimensional digital models // Korean J Orthod. - 2012. - Vol. 42, N4.-P. 182-189.

112. Ji J., Wang X.W. Clinical implications of cancer stem cell biology in hepatocellular carcinoma // Semin Oncol. - 2012. - Vol. 39, N 4. P. 461-472.

113.Kagnoff M.F., Eckmann L. Epithelial cells as sensors for microbial infection // J Clin Ivest. - 1997. - Vol. 100. - P. 6-10.

114. Kaminagakura E., Almeida J.D., Carvalho Y.R., Franco R.C., Soares F.A., Rocha R.M., Kowalski L.P. Keratocyst of the buccal mucosa: case report and immunohistochemical comparative study

with sporadic intraosseous keratocystic odontogenic tumor // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. - 2013. - vol. 34. - P. 126-129.

115. Kenney M.C., Chwa M., Atilano S.R., Tran A., Carballo M., Saghizadeh M., Vasiliou V., Adachi W., Brown D.J. Increased levels of catalase and cathepsin V/L2 but decreased TIMP-1 in keratoconus corneas: evidence that oxidative stress plays an role in this disorder // Invest. Ophthal. Vis. Sci. - 2005. - Vol. 46. - P. 823-832.

116. Kirshner N., Kirshner A.G. Chromogranin A dopamine -hydroxylase and secretion from the adrenal medulla //_Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. - 1971. - Vol. 261, N 839. - P. 279-289.

117. Kloukina-Pantazidou I., Chrysanthou-Piterou M., Havaki S., Issidorides M.R. Chromogranin A and vesicular monoamine transporter 2 immunolocalization in protein bodies of human locus coeruleus neurons // Ultrastruct Pathol. - 2013. - Vol. 37, N 2. - P. 102-109.

118. Kok S.H., Hong C.Y., Lin S.K., Lee J.J., Chiang C.P., Kuo M.Y. Establishment and characterization of a tumorigenic cell line from areca quid and tobacco smoke-associated buccal carcinoma // Oral Oncol. -2007. - Vol. 43, N 7. - P. 639-647.

119. Kvetnoy I.M. Extrapineal melatonin: location and role within diffuse neuroendocrine system // Histochem J. - 1999. - Vol. 31, N 1. - P. 1-12.

120. Kvetnoy I.M., Polyakova V.O., Trofimov A.V., Yuzhakov V.V., Yarilin A.A., Kurilets E.S., Mikhina L.N., Sharova N.I., Nikonova M.F. Hormonal function and proliferative activity of thymic cells in humans: immunocytochemical correlations // Neuroendocrinology Letters. -2003.-N24.-P. 263-268.

121.Lausch E., Keppler R., Hilbert K., Cormier-Daire V., Nikkei S., Nishimura G., Unger S., Spranger J., Superti-Furga A., Zabel B. Mutations in MMP9 and MMP13 determine the mode of inheritance and the clinical spectrum of metaphyseal anadysplasia // Am. J. Hum. Genet. - 2009. - Vol. 85. - P. 168-178.

122. Liu Y., Sanoff H.K., Cho H., Burd C.E, Torrice C., Ibrahim J.G., Thomas N.E., Sharpless N.E. Expression of pl6(INK4a) in peripheral blood T-cells is a biomarker of human aging. //Aging Cell. - 2009. -Vol. 8, N 4. - P. 439-448.

123. Mahesh K.T., Ponnuswamy I.A., David M.P., Shivhare P., Puttaranganayak M.I., Sinha P. Synovial sarcoma of the buccal mucosa: a rare case report // Case Rep Dent. - 2013. - Vol. 11. - P. 254-258.

124. Malins T.J., Wilson A., Ward-Booth R.P. Recurrent buccal space abscesses: a complication of Crohn's disease // Oral Surg Oral Med Oral Pathol. - 1991.-Vol. 72,N l.-P. 19-21.

125. Mannhardt W., Beutel K., Habermehl P. et al. The interaction of mucosal epithelial cells with E.coli bacteria enhances the intraepithelial calcium flux and the release of prostaglandin E2 // Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. -1999. - Vol. 10. - P. 308—315.

126. Mannhardt W., Beutel K., Habermehl P., Knuf M., Zepp F. The interaction of mucosal epithelial cells with E.coli bacteria enhances the intraepithelial calcium flux and the release of prostaglandin E2 // Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. - 1999. - Vol. 10. - P. 308-315.

127. Mati M., Amm E., Bouserhal J., Bassil-Nassif N. Effects of buccal and lingual enamel sandblasting on shear bond strength of orthodontic brackets bonded with a self-etching primer // Int Orthod. - 2012. -Vol. 33.-P. 1256-1259.

128. Mattoli S. Allergen-induced generation of mediators in the mucosa // Environ Health Perspect. - 2001. - Vol. 109. - P. 553-557.

129. Mel'nichenko E.M., Kolomiets N.D., Mikhailovskaia V.P., Kolomiets A.G. Detection of specific local immunity factors in children with herpetic diseases of the oral mucosa // Vopr Virusol. - 1984. -Vol. 29, N5.-P. 572-575.

130. Mills C.C., Amin M., Manisali M. Salivary duct fistula and recurrent buccal space infection: a complication of Crohn's disease // J Oral Maxillofac Surg. - 2003. - Vol. 61, N 12. - P. 1485-1487.

131. Mills P.R., Davies R.J., Devalia J.L. Airway epithelial cells, cytokines and pollutants // Am J Resp Crit Care Med. - 1999. - Vol. 160(5Pt2 ). -P. 38-43.

132. Min B.D., Lee E.T., Kim W.T., Kim Y.J., Yun S.J., Lee S.C., Kim W.J. Tubal Buccal Mucosa Graft without Anastomosis of the Proximal Urethra for Long Segment Posterior Urethral Defect Repair // Korean J Urol. - 2012. - Vol. 53, N 10. - P. 737-40

133. Moreira E.F., Adler R. Effects of follistatin overexpression on cell differentiation in the chick embryo retina // Dev Biol. - 2006. -Vol. 298, N1,-P. 272-284.

134. Mornex F., Girard N., Merle P et al. Tolerance and efficacy of conformal radiotherapy for hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients. Results of the French RTF1 phase II trial // Cancer Radiother. - 2005. - Vol. 9, N 6-7. - P. 470-476.

135.Nagini S., Letchoumy P.V., Cr R. Of humans and hamsters: a comparative evaluation of carcinogen activation, DNA damage, cell proliferation, apoptosis, invasion, and angiogenesis in oral cancer patients and hamster buccal pouch carcinomas // Oral Oncol. - 2009. -Vol. 45, N 6. - P. 345-349.

136. Nagpal D.K., Prabhu P.R., Shah A., Palaskar S. Leimyosarcoma of the buccal mucosa and review of literature // J Oral Maxillofac Pathol. -2013.-Vol. 17, N 1. - P. 149-154.

137.Nair R.G., Samaranayake L.P. The effect of oral commensal bacteria on candidal adhesion to human buccal epithelial cells in vitro // J Med Microbiol.- 1996.-Vol. 45.-P. 179-185.

138. Nayak M.T., Singh A., Desai R.S., Vanaki S.S. Immunohistochemical analysis of vimentin in oral submucous fibrosis // J Cancer Epidemiol. -2013.-Vol. 132.-P. 1235-1239.

139. Nersesyan A., Kundi M., Krupitza G., Barcelos G., Misik M., Wultsch G., Carrion J., Carrion-Carrera G., Knasmueller S. Induction of nuclear anomalies in exfoliated buccal cells of coca chewers: results of a field study// Arch Toxicol. - 2012. - Vol. 54. -P. 3421-3429.

140. Nudel I., Elnekave M., Furmanov K., Arizon M., Clausen B.E., Wilensky A., Hovav A.H. Dendritic cells in distinct oral mucosal tissues engage different mechanisms to prime CD8+ T cells // J Immunol. -2011. - Vol. 186, N 2. - P. 891-900.

141. Otten K., Wang H.C., Wyde P.R., Klein J.R. Modulation of gamma delta T cells in mouse buccal epithelium following antigen priming // Biochem Biophys Res Commun. - 2002. - Vol. 294, N 3. -P. 626-629.

142. Paik W.H., Ryu J.K., Song B.J., Kim J., Park J.K., Kim Y.T., Yoon Y.B. Clinical usefulness of plasma chromogranin a in pancreatic neuroendocrine neoplasm IIJ Korean Med Sci. - 2013. - Vol. 28, N 5. -P. 750-754.

143. Paramkusam G., Meduri V., Gangeshetty N. Pyoderma gangrenosum with oral involvement - case report and review of the literature // Int J Oral Sci. - 2010. - Vol. 2, N 2. - P. 111-116.

144. Pasqua T., Corti A., Gentile S., Pochini L., Bianco M., Metz-Boutigue M.H., Cerra M.C., Tota B., Angelone T. Full-length human Chromogranin-A cardioactivity: myocardial, coronary and stimulus-induced processing evidence in normotensive and hypertensive male rat hearts // Endocrinology. - 2013. - Vol. 112. - P. 713-718.

145. Persits M.M., Kosorukova N.Ia., Terekhova N.V., Ezikian T.I. The assessment of the reparative potentials in diseases of the oral mucosa // Stomatologiia (Mosk). - 1991. - Vol. 5. - P. 34-35.

146. Plauth M., Jenss H., Meyle J. Oral manifestations of Crohn's disease. An analysis of 79 cases // J Clin Gastroenterol. - 1991. - Vol. 13, N 1. -P. 29-37.

147. Polito A.J., Proud D. Epithelil cells as regulators of airway inflammation // J Allergy Clin Immunol. - 1998. - Vol. 102. - P. 714-718.

148. Polito A.J., Proud D. Epithelil cells as regulators of airway inflammation // J Allergy Clin Immunol. - 1998. - Vol. 102. - P. 714-718.

149. Polyakova V.O., Linkova N.S., Kvetnoy I.M., Khavinson V.Kh. Functional unity of the thymus and pineal gland and study of the mechanisms of aging // Bull Exp Biol Med. - 2011 . - Vol. 151, N5.-P. 627-630.

150. Raikhlin N.T., Kvetnoy I.M. Melatonin and enterochromaffine cells // Acta Histochem. - 1976. - Vol. 55, N 1. - P. 19-24.

151. Raikhlin N.T., Kvetnoy I.M., Tolkachev V.N. Melatonin may be synthesised in enterochromaffin cells // Nature. - 1975. Vol. 255(5506).-P. 344-345.

152. Redinova T.L., Zlobina O.A. Incidence of candidiasis of the buccal mucosa and efficiency of its treatment in diabetics // Stomatologiia (Mosk). - 2001. - Vol. 80, N 3. - P. 20-22.

153. Reiter R.J., Tan D.X., Fuentes-Broto L. Melatonin: a multitasking molecule//Prog. Brain Res. -2010. - Vol. 181.-P. 127-151.

154. Reiter R.J., Tan D.X., Manchester L.C., El-Sawi M. Pharmacology and physiology of melatonin in the reduction of oxidative stress in vivo // Biol. Signals Res. - 2000. - Vol. 9, N 3-4. - P. 160-171.

155. Rohr P., da Silva J., da Silva F.R., Sarmentó M., Porto C., Debastiani R., Dos Santos C.E., Dias J.F., Kvitko K. Evaluation of genetic damage in open-cast coal mine workers using the buccal micronucleus cytome assay // Environ Mol Mutagen. - 2012. - Vol. 11. - P. 543-549.

156. Rouabhia M., Ross G., Page N., Chakir J. Interleukin-18 and gamma interferon production by oral epithelial cells in response to exposure

to Candida albicans or lipopolysaccaride stimulation // Infect Immun. -2002. - Vol. 70. - P. 7073-7080.

157. Sadaoka S., Yagami K., Maki S. Nicotine in cigarettes promotes chromogranin A production by human periodontal ligament fibroblasts // Arch Oral Biol. - 2013. - Vol. 58, N 8. - P. 1029-1033.

158. Sahu A., Sahu A., Deshmukh A., Ghanate A.D., Singh S.P., Chaturvedi P., Krishna C.M. Raman spectroscopy of oral buccal mucosa: a study on age-related physiological changes and tobacco-related pathological changes //Technol Cancer Res Treat. - 2012. - Vol. 11, N6.-P. 529-41.

159. Samson J., Michailidou E., Arvanitidou S., Lombardi T., Kolokotronis A, Antoniades D. Oral lesions leading to the diagnosis of Crohn disease: report on 5 patients // Quintessence Int. - 2009. - Vol. 40, N7.-P. 581-588.

160. Sanderson J., Nunes C., Escudier M., Barnard K., Shirlaw P., Odell E., Chinyama C., Challacombe S. Oro-facial granulomatosis: Crohn's disease or a new inflammatory bowel disease? // Inflamm Bowel Dis. - 2005. - Vol. 11, N 9. - P. 840-846.

161. Schmalz G., Schweiki H., Hiller K.A. Release of prostaglandin E2, IL-6 and IL-8 from human oral epithelial culture models after exposure to compounds of dental materials // Eur J Oral Sci. - 2000. - Vol. 108. _ p. 442-448.

162. Schneider F.H. Drug-induced release of catecholamines, soluble protein and chromogranin A from the isolated bovine adrenal gland // Biochem Pharmacol. - 1969. - Vol. 18, N 1. - P. 101-107.

163. Semlali A., Chakir J., Goulet J.P. Whole cigarette smoke promotes human gingival epithelial cell apoptosis and inhibits cell repair processes // J Periodontal Res. - 2011. -Vol. 46. - N 5. - P. 533-541.

164. Sharp less N.E. Ink4a/Arf links senescence and aging // Exp Gerontol. -2004.-Vol. 39. - P. 1751-1759.

165. Silvan S., Manoharan S. Apigenin prevents deregulation in the expression pattern of cell-proliferative, apoptotic, inflammatory and angiogenic markers during 7,12-dimethylbenz[a]anthracene-induced hamster buccal pouch carcinogenesis // Arch Oral Biol. - 2013. -Vol. 58, N 1. - P. 94-101.

166. Smith J.K., Chi D.S., Krishnaswamy G. et al. Effect of interferon alpha on HLA-DR expression by human buccal epithelium // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). - 1996. - Vol. 44. - P. 83-88.

167. Smith J.K., Siddiqui A.A., Krishnaswamy G.A. Oral use of finterferon-alpha stimulates ISG-15 transcription and production by human buccal epithelial cells // J Interferon Cytokine Res. - 1999. -Vol. 19.- P. 923-928.

168. Stein J.M., Lammert F., Zimmer V., Granzow M., Reichert S., Schulz S., Ocklenburg C., Conrads G. Clinical periodontal and microbiologic parameters in patients with Crohn's disease with consideration of the CARD 15 genotype // J Periodontol. - 2010. - Vol. 81, N 4. -P. 535-545.

169. Stetler-Stevenson W.G., Krutzsch H.C., Liotta L.A. TIMP-2: identification and characterization of a new member of the metalloproteinase inhibitor family // Matrix. - 1992. - Suppl. 1. -P. 299-306.

170. Stewart M.W. Clinical and differential utility of VEGF inhibitors in wet age-related macular degeneration: focus on aflibercept // Clin Ophthalmol. - 2012. - Vol. 6. - P. 1175-86.

171. Strongin A.Y., Collier I., Bannikov G., Marmer B.L., Grant G.A., Goldberg G.I. Mechanism of cell surface activation of 72-kDa type IV collagenase. Isolation of the activated form of the membrane metalloprotease // J Biol Chem. - 1995. - Vol. 10. - P. 5331-8.

172. Svanborg C., Godaly G., Hedlund M. Cytokine responses during mucosal infections: role in disease pathogenesis and host defence // Curr Opin Microbiol. - 1999. - Vol. 2. - P. 99-105.

173. Szczeklik K., Owczarek D., Pytko-Poloñczyk J., K?sek B., Mach T.H. Proinflammatory cytokines in the saliva of patients with active and non-active Crohn's disease // Pol Arch Med Wewn. - 2012. - Vol. 122, N5.-P. 200-208.

174. Takizawa H. Airway epithelial cells as regulators of inflammation // Int J Mol Med . - 1998.- Vol. 1. - P. 367-378.

175. Thomas P., Harvey S., Gruner T., Fenech M. The buccal cytome and micronucleus frequency is substantially altered in Down's syndrome and normal ageing compared to young healthy controls // Mutat Res. -2008b. - Vol. 638(1-2). - P. 37-47.

176. Thomas P., O' Callaghan N.J., Fenech M. Telomere length in white blood cells, buccal cells and brain tissue and its variation with ageing and Alzheimer's disease // Mech Ageing Dev. - 2008a. - Vol. 129, N4. - P. 183-190.

177. Tripathi S.C., Matta A., Kaur J. Nuclear S100A7 is associated with poor prognosis in head and neck cancer // PLoS One. - 2010. - Vol. 3. -P. 123-129.

178. Tsai C.C., Ma R.H., Shieh T.Y. Deficiency in collagen and fibronectin phagocytosis by human buccal mucosa fibroblasts in vitro as a possible mechanism for oral submucous fibrosis // J Oral Pathol Med. - 1999. -Vol. 28, N2.-P. 59-63.

179. Vavassori A, Gherardi F, Colangione SP, Fodor C, Cattani F, Lazzari R, Calabrese L, Bruschini R, Alterio D, Jereczek-Fossa BA, Orecchia R. High-dose-rate interstitial brachytherapy in early stage buccal mucosa and lip cancer: report on the consecutive 12 patients and review of the literature // Tumori. - 2012. - Vol. 98, N 4. - P. 471-477.

180. Wagtmans M.J., van Hogezand R.A., Griffioen G., Verspaget H.W., Lamers C.B. Crohn's disease of the upper gastrointestinal tract // Neth J Med. - 1997. - Vol. 50, N 2. - P. S2-7.

181. Walsh K.M., Bracken M.B., Murk W.K. Association between reduced copy-number at T-cell receptor gamma (TCRgamma) and childhood allergic asthma: A possible role for somatic mosaicism // Mutat Res. -2010. - Vol. 690. - N 1-2. - P. 89-94.

182. Walter M.J., Kajiwara N., Karanja P. et al. Interleukin 12 p40 production by barrier epithelial cells during airway inflammation //J Exp Med-2001.-Vol. 193,- P. 339-351.

183. Wang L.J., Zhao Y., Han B., Ma Y.G., Zhang J., Yang D.M., Mao J.W., Tang F.T., Li W.D., Yang Y., Wang R., Geng J.G. Targeting Slit-Roundabout signaling inhibits tumor angiogenesis in chemical-induced squamous cell carcinogenesis // Cancer Sci. - 2008. - Vol. 99, N 3. -P. 510-517.

184. Wehkamp J., Schwind B., Herrlinger K.R. et al. Innate immunity and colonic inflammation: enhanced expression of epithelial alpha-defensins // Dig Dis Sci. - 2002. - Vol. 47. - P. 1349-1355.

185. Weinmeister K.D., Dal Nogare A.R. Buccal cell carbohydrates are altered during critical illness // Am J Respir Crit Care Med. - 1994. -Vol. 150.-P. 131—134.

186. Wurtz S.O., Schrohl A.S., Mouridsen H., Briinner N. TIMP-1 as a tumor marker in breast cancer—an update// Acta Oncol. - 2008. - Vol. 47, N 4. -P. 580-590.

187. Yanagita M., Shimabucuro Y., Nozaki T. et al. IL-15 up-regulates iNOS expression and NO production by gingival epithelial cells // Biochem Biophys Res Commun. - 2002. - Vol. 297. - P. 329-334.

188. Yashpal M., Kumari U., Mittal S., Mittal A.K. Glycoproteins in the Buccal Epithelium of a Carp, Cirrhinus mrigala (Pisces,

Cyprinidae): A Histochemical Profile // Anat Histol Embryol. -2013.-Vol. 35.-P. 56-59.

189. Yogesh T., Narayan T., Shreedhar B. The expression of E-cadherin and cathepsin-D in normal oral mucosa, oral epithelial dysplasia and oral squamous cell carcinoma: A comparative analysis between immunohistochemistry and routine histopathology // J Oral Maxillofac Pathol. -2011.- Vol. 15. - N 3. - P. 288-294.

190. Zhang B. CD73 promotes tumor growth and metastasis // Oncoimmunology. - 2012. - Vol. 1, N 1. - P. 67-70.

191. Zhao X., Pang L., Qian Y., Wang Q., Li Y., Wu M., Ouyang Z., Gao Z., Qiu L. An animal model of buccal mucosa cancer and cervical lymph node metastasis induced by U14 squamous cell carcinoma cells // Exp Ther Med. - 2013. - Vol. 5, N 4. - P. 1083-1088.

192. Zhao Z., Xie Y., Fu Y.R. Aging and the circadian rhythm of the melatonin: A cross-sectional study of Chinese subjects 30-110 yr of age // Chronobiol. Intern. - 2002. - Vol. 19, N 6. -P. 1171-1182.

193. Zhou J.N., Lui R.Y., Kamphorst W. Early neuropathological Alzheimers changes in aged individuals are accompanied by decreased cerebrospinal fluid melatonin levels // J. Pineal Res. - 2003. - Vol. 35, N 2. -P. 125-130.