Возрастная иммуноархитектоника селезенки: экспериментальное исследование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.02, кандидат медицинских наук Рябикина, Александра Ивановна

• Рябикина, Александра Ивановна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Рябикина, Александра Ивановна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы. Возрастные изменения селезенки человека и экспериментальных животных в контексте общего иммунологического старения организма.

1.1. Микроморфология сходств и различий в строении селезенки человека и экспериментальных животных.

1.2. Онтогенетические аспекты гистофизиологии селезенки и ее крмпартментов.

1.2.11 Особенности гистофизиологии селезенки в молодом возрасте

1.2.1.1 Гистофизиология селезенки в перинатальном периоде.

1.2.2 Онтогенетические аспекты стромально-паренхиматозных взаимоотношений в селезенке человека и экспериментальных животных.

1.2.2.1 Морфо-функциональная характеристика стромальных клеток селезенки.

1.1.2.2 Морфо-функциональная характеристика лимфоидных клеток селезенки.

1.1.2.3 Становление и поддержание стромально-паренхиматозных взаимоотношений в В-зонах селезенки.

1.3 Иммунологическое старение и роль селезенки в поддержании иммунного статуса организма с возрастом.

1.4 Клиническая микроскопическая анатомия селезенки.

Глава 2: Материал и методы исследования.

Глава 3. Результаты исследования.

3.1. Органометрические параметры селезенки крыс в различные возрастные периоды.

3.2. Микроархитектоника селезенки крыс разных возрастных групп в постнатальном онтогенезе.

3.3. Иммуноархитектоника селезенки крыс в возрасте от рождения до 1 года жизни.

3.4 Количественная иммуногистохимическая характеристика селезенки крыс периода грудного вскармливания, инфантного, ювенильного, молодого и среднего возраста.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возрастная иммуноархитектоника селезенки: экспериментальное исследование»

Актуальность исследования. Иммунная система отличается очень динамичным развитием как в пренатальном, так и в постнатальном онтогенезе. Несмотря на относительно раннее достижение функциональной зрелости иммунной системой по сравнению с другими системами организма, она достаточно долго остается чрезвычайно чувствительной к действию инфекций и довольно быстро начинает претерпевать возрастную инволюцию, которая отрицательно сказывается на качестве иммунного ответа. Среди иммунных органов тимус первым претерпевает возрастную* инволюцию, которая достаточно подробно описана в литературе как у человека, так и у экспериментальных животных [М.Р.Сапин, и« Б.Ю.Никитюк, 2000; МЛЮ.Капитонова и С.Л.Кузнецов, 2007; A.Shanker, 2004; T.T.Marinova, 2005; X.Zhu et al., 2007]. Возрастная инволюция тимуса резко меняет условия функционирования» периферических лимфоидных органов: селезенки и лимфатических узлов, которые для обеспечения эффективного иммунного ответа вынуждены приспосабливаться к ослаблению функциональной роли вилочковой железы. Это обстоятельство приводит к развитию сложных перестроек морфологии периферических иммунных органов, не нашедших достаточного отражения в литературе. Вместе с тем, четкое понимание гистофизиологических особенностей периферических иммунных органов и, прежде всего, селезенки как крупнейшего из них, позволит разработать методы эффективного контроля иммунного ответа при развитии инфекций, неоплазм, при стрессе или необходимости трансплантаций органов и тканей в каждый конкретный возрастной период, характеризующийся четко ограниченными морфо-функциональными параметрами различных структур лимфоидных органов, до сих пор не достаточно освещенными в литературе, а с применением современных методов количественной иммуногистохимии - практически не изученными [О.В.Федорова, 2005; J.F.Sheridan et al., 1998; I.G. Luzina et al., 2001; A.R.Resendes, et al., 2004; P.M. Dammers et al., 2005; M. Faldyna et al., 2005; T.Karaca et al., 2006].

Селезенка как самый крупный вторичный орган иммуногенеза ответственна за эффективность клеточного и гуморального иммунного ответа, как врожденного, так и приобретенного иммунитета. Она отличается очень сложной зональностью и высокой специфичностью каждой своей зоны, определяющейся уникальным взаимодействием лимфоидных клеток и клеток стромы, создающих особое микроокружение на территории каждой из зон селезенки и обеспечивающих формирование адекватного иммунного ответа. Недостаток исследований иммуноархитектоники лимфоидных органов затрудняет понимание закономерностей эволюции иммунного ответа в постнатальном онтогенезе [К.А.Гарунова и др., 2004; А.А. Нестерова, 2007; BlSteiniger et al., 2001; P.Korkusuz et al., 2002; T. Tada et al., 2006].

Основным проявлением модулированных возрастом сдвигов в иммунных органах, в частности в селезенке как наиболее ' сложно. компартментализованном, является модификация ее зональности и изменение клеточности каждой из зон, среди причин которой указывают возрастное изменение миграции иммуноцитов, изменение масштабов и скорости гибели и пролиферации лимфоидных клеток, а также нарушение сигнальных взаимодействий между ними. Известно, что значение каждого из перечисленных механизмов иммуномодуляции имеет различное значение в разные возрастные периоды. Однако до последнего времени возрастная иммуномодуляция в лимфоидных органах, включая селезенку, изучалась преимущественно с использованием методов культуры клеток или иммунологических методов, не учитывающих особенностей микроиммуноархитектоники различных зон на территории селезенки. Особую актуальность данная проблема приобретает в связи с совершенствованием технологий трансплантации органов и тканей, что вызывает необходимость модулирования иммунного ответа не только со знаком плюс, но и со знаком минус, поскольку трансплантационный иммунитет может препятствовать приживлению пересаженных органов, что заставляет проводить иммуносупрессивное лечение, выбор которого, включая спленэктомию, необходимо проводить с учетом возрастных иммуномодуляционных изменений в лимфоидных органах, и, прежде всего — в селезенке [Н.А.Мураева, 2006;. T.Fukumoto et al., 2006; H.Stepanova et al., 2007].

С учетом выше сказанного нами была предпринята попытка выяснить характер, выраженность и направленность возрастных иммуномодуляционных изменений в селезенке по данным иммуноцитохимических методов исследования, позволяющих оценить их иммуномикроархитектонику и гистофизиологию.

Целью настоящего исследования является изучение закономерностей возрастной динамики морфо-функциональных особенностей селезенки экспериментальных животных в различные возрастные периоды постнатального онтогенеза.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить структурные и иммуноцитохимические изменения, развивающиеся в селезенке до наступления половой зрелости, в молодом и среднем возрасте.

2. Определить соотношение паренхиматозных и стромальных элементов селезенки в Т- и В-клеточных зонах на разных этапах постнатального онтогенеза.

3. Установить динамику различных популяций лимфоидных клеток селезенки в период развития и возрастной инволюции лимфоидной ткани селезенки.

Материалы и методы исследования.

Объектом исследования послужили 88 белых крыс-самцов породы Sprague Dawley в возрасте от рождения до 1 года, относящиеся к следующим возрастным периодам: препубертатный период, период полового созревания, период молодого и среднего возраста [T.B.Poole, 1987]. Для количественных исследований использовалось 72 животных трех возрастных групп, по 24 особи в каждой: 1-я группа - грудного возраста (подгруппы в возрасте 0,10, 20 дней), 2-я группа - молодого возраста (подгруппы в возрасте 30, 60, 90 дней) и 3-я группа - среднего возраста (подгруппы в возрасте 180, 270, 360 дней), в каждой возрастной подгруппе было по 8 животных. Кроме того, для качественных гистологических исследований использовались находящиеся на грудном вскармливании животные в возрасте 2,4,7,9,12,14,19 дней, а также животные инфантного периода в возрасте 25 дней от роду - по 2 крысы на каждый возраст.

Гистологические срезы селезенки окрашивались рутинными гистологическими методами и иммуногистохимически на маркеры лимфоидных и стромальных клеток, а также маркеры пролиферации и апоптоза. Количественный анализ иммуногистохимически окрашенных срезов с использованием имидж-анализа. Статистическая обработка полученных цифровых данных включала расчет средней арифметической, среднеквадратического отклонения, ошибки репрезентативности, коэффициента корреляции, необходимого числа объектов наблюдения, t-критерия Стьюдента.

Результаты исследования

Проведенное исследование позволило выявить основные периоды в постнатальном развитии селезенки: период качественных эволютивных изменений (от рождения до конца периода перехода на самостоятельное питание), количественных эволютивных изменений (молодой возраст) и период количественных инволютивных изменений (средний возраст). С применением иммуногистохимических методов исследования была охарактеризована возрастная динамика популяций стромальных (ОХ-62, белок S100, СЭ68-иммунореактивных клеток) и лимфоидных клеток (CD3, CD8, CD20, CD45RC, CD90). С помощью окрашивания на PCNA и каспазу-3 охарактеризованы механизмы развития и инволюции Т- и В-зон селезенки в различные возрастные периоды постнатального онтогенеза.

Научная новизна исследования. Впервые с применением панели иммуногистохимических методов исследования и имидж-анализа определена возрастная перестройка стромально-паренхиматозных взаимоотношений, в различных компартментах селезенки экспериментальных животных (крыс) от рождения до позднего среднего возраста и возрастная-динамика важнейших клеточных популяций в Т- и В-зонах органа.

Теоретическое значение работы заключается в выяснении механизмов иммуномодуляционных изменений в периферическом звене иммунной системы в различные возрастные периода постнатального онтогенеза.

Практическая значимость работы в выделении возрастных периодов наиболее существенных качественных и количественных перестроек в периферической иммунной системе, которые определяют иммунный статус организма и его чувствительность к действию патологических иммуномодулирующих факторов.

Внедрение в практику: полученные научные данные используются в курсах анатомии человека и иммунологии и аллергологии на соответствующих кафедрах ВолГМУ.

Публикации и апробация материалов диссертации. Материалы диссертации докладывались на научной международной конференции «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины», о.Пхукет (Тайланд), декабрь 2007 года; заседании Волгоградского отделения Всероссийского научного общества анатомов, гистологов и эмбриологов, декабрь, 2007; VII научной международной конференции «Гомеостаз и эндоэкология», Хургада (Египет), февраль 2008 года; V научной международной конференции «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины», Паттайа (Тайланд), февраль 2008' года, а также включены в повестку 8-го Конгресса международной ассоциации морфологов (Бухара, май 2008 года).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Иммуномодуляционные сдвиги гемопоэтического и стромального генеза в селезенке у крыс имеют различные соотношения в разные возрастные периоды экспериментальных животных.

2. Возрастная динамика клеточных популяций иммуноцитов в различных зонах селезенки у крыс характеризуется различными показателями и механизмами на разных этапах постнатального онтогенеза, соответствующих периоду качественных иммуномодуляционных изменений (период грудного вскармливания), количественных эволютивных изменений (преювенильный, ювенильный и молодой возраст) и количественных инволютивных изменений (средний возраст).

Практические рекомендации

1.Для дифференцировки физиологических (возрастных) и патологических иммуномодуляционных сдвигов в периферическом звене иммунной системы наиболее пригодными являются иммуногистохимические реакции на EDI, CD8+, CD90+, белок S100+, CD20+, выявляющие различные популяции лимфоидных и стромальных клеток.

2.Показатель удельной площади иммунореактивных лимфоидных клеток в имидж - анализе является наиболее чувствительным и воспроизводимым параметром иммуномодуляционных сдвигов в селезенке в силу особенностей ее клеточного состава.

Заключение диссертации по теме «Анатомия человека», Рябикина, Александра Ивановна

1. Качественные иммуномодуляционные изменения в селезенке белых крыс породы Sprague-Dawley завершаются, по данным иммуногистохимического исследования, появлением вторичных лимфоидных узелков на 20-ый дней после рождения, соответствующий концу периода перехода на самостоятельное питание.2. Количественные иммуномодуляционные изменения, характерные для преювенильного, ювенильного и молодого возраста у крыс, проявляются увеличением объема и клеточности белой пульпы последовательно в ее Т зонах (популяции лимфоидных клеток фенотипа CD90+, CD45RC+, CD3+, CD8+, и стромальных клеток фенотипа ОХ-62+ и CD68+), маргинальной зоне (популяции лимфоидных клеток фенотипа CD20+, CD3+, CD45RC и CD8+) и В-зонах (популяции лимфоидных клеток фенотипа CD20+ и стромальных клеток фенотипа белок S100+).3. В среднем возрасте у крыс иммуномодуляционные сдвиги в селезенке носят инволютивный характер, затрагивают последовательно ПАЛВ, лимфоидные фолликулы и маргинальную зону и проявляются гипоплазией и гипоцеллюлярностью белой пульпы.4. Редукция Т-клеточных компартментов в среднем возрасте характеризуется уменьшением удельной площади как лимфоидных, так и стромальных клеток, при этом отмечено более раннее (начиная с 6-месячного

возраста) снижение удельной площади стромальных клеток (фенотипа ОХ 62+) и более позднее (начиная с 9-месячного возраста) - лимфоидных клеток (фенотипа CD90+, CD45RC+, CD8+).5. Уровень спонтанной пролиферации лимфоидных клеток, по данным иммуногистохимического окрашивания на PCNA, как в Т-, так и в В зонах селезенки, возрастающий от рождения до преювенильного периода, с момента достижения половой зрелости является относительно стабильным показателем, оказываясь менее чувствительным к иммуномодулирующему действию возраста в стареющем организме экспериментальных животных.6. Основным механизмом гипоцеллюлярности ПАЛВ в среднем возрасте является уменьшение траффика СО90+иммунореактивных лимфоцитов клеток в селезенку, сопровождающееся параллельным снижением CD45RC+ (наивных Т-лимфоцитов), а также снижением удельной площади СББ+клеток, при этом изменению удельной площади лимфоидных клеток предшествует сокращение доли стромальных клеток (фенотипа ОХ 62+).7. Ведущим механизмом гипоплазии лимфоидных фолликулов в среднем возрасте является усиление апоптоза лимфоидных клеток; при этом сокращению удельной площади лимфоидных клеток (фенотипа CD20+, CD45RC+) у стареющих крыс предшествует начинающееся в молодом возрасте уменьшение содержания стромальных клеток (фенотипа белок

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Рябикина, Александра Ивановна, 2008 год

1. Волкова Л;В. Морфофункциональные* изменения в?тимусеи;селезенке при стрессовых воздействиях. Дис. д.м.н.-М., 1996;- 186с.

2. Гарунова К.А., АминоваГ.Г. Изменения клеточного состава селезенкиг бельгх крыс под влиянием пресных ванн Морфология.- 2004.- Т. 125.- N2.G.55-58;

3. Горская, Ю. Ф., Нёстеренко В.Г. Численность стромальных клеток- предшественников в? гетеротропных трансплантатах селезенки мышей GBA разного возраста Бюлл.эксп.биол.мед.- 2005.- Т.139;- N2.r 196т198.

4. Западнюк ИЛЬ, Западнюк ВЖ, Захария Е.Ф; Лабораторные животные. 2-е издание.-Киев: <<Вйща школа»; 1974:- 303-с. 9: Капитонова М.Ю:, КраюшкинА.И;, РябикинаА.И;, Нестерова?А.А. Развитие селезенки в раннем постнатальном онтогенезе II Вестник ВолРМУ.2007.-N4.-C.56-58. 125

5. Капитонова М.Ю., Кузнецов Л., Клаучек СВ., Мохд Исмаил З.И., Улла М., Федорова О.В. Особенности акцидентальной инволюции тимуса в растущем организме при воздействии различных видов стрессоров Морфология.- 2006.- Т.130.- N6.- 56-61.

6. Лабунец И.Ф. Влияние биологически активных факторов эпифиза на функцию тимуса и клеточный состав костного мозга и селезенки у мышей разного возраста//Бюлл.эксп.биол.мед.- 2004.- Т.137.- N5.- 581-583.

7. Лаковников Е.А., Парфенов А.Ф. Цитологический состав паренхимы селезенки поросят 2- и 4-месячного возраста Морфология.- 2005.- Т.127.N1.-C.41-42.

8. Лебединская О. В., Горская Ю. Ф., Шуклина»Е. Ю. и др. Анализ изменений количества стромальных клеток-предшественников в тимусе и селезенке животных различных возрастных групп Морфология. -2005. T.127.-N3.-C.41-44.

9. Мураева Н.А. Возрастные аспекты приспособления иммунной системы к действию хронического стресса Автореф. дис. к.м.н.- Волгоград, 2006.- 26 с.

10. Недугов Г. В. Математическое моделирование морфогенеза печени и селезенки плодов и новорожденных в целях определения гестационного возраста Суд.мед.эксперт.- 2004.- Т.47.- N4.- 11-14.

11. Нестерова А.А. Морфологическая и иммуногистохимическая взаимоотношений в селезенке характеристика селезенки при хроническом стрессе в раннем постнатальном онтогенезе// Автореф. дис.... к.м.н-Волгоград, 2007.-27 с. 126

12. Сапин М.Р., Никитюк Д.Б. Иммунная система, стресс и иммунодефицит. М.: Джангар, 2000.- 184С.

13. Сапин М.Р., Этинген Л.Е. Иммунная система человека. М., Медицина, 1996,225 с.

14. Смирнова Т.С., Ягмуров О.Д. Строение и функции селезенки Морфология.- 1993.- Т. 104.- №5-6.- 142-159.

15. Соколов В.В. Возрастные особенности архитектоники артериальных сосудов селезенки Морфология.- 2003.- N4.- 57-60.

16. Стовичек Г. В. Закономерности морфогенеза нервных связей внутренних органов на этапах постнатального развития человека Морфология.- 2004.- Т.126.- N3.- 14-18.

17. Федорова О.В. Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика тимуса при различных видах хронического стресса на ранних этапах постнатального онтогенеза Автореф. дис. к.м.н- Волгоград, 2005.- 24 с.

18. Фриденштейн А.Я., Горская Ю.Ф., Лациник Н.В. и др. Возрастные изменения содержания стромальных клоногенных клеток в кроветворных и лимфоидных органах Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1999.-Т. 127.-N5.-С.550-553.

19. Шапкин, Ю? Г., Масляков В.В. Значение селезенки в иммунном статусе организма// Детская хирургия.- 2007.- N5,- 40-42.

20. Шарецкий А.Н., Суринов Б.П., Кулиш Ю.С., Абрамова М.Р. Иммунная реактивность селезенки и лимфатических узлов мышей в раннем периоде постнатального развития. Влияние стимулирующих и супрессирующих факторов Иммунология.-1999.- N1.- 34-36. 127

21. Ягмуров О.Д. Морфофункциональная характеристика иммунной системы человека при операционном стрессе Архив патологии. 1999. T.61.-N6.-C.10-16.

22. Abbas А. К., Murphy К.М., Sher A. Functional diversity of helper T lymphocytes Nature.- 1996.- Vol.383.- P.787-793.

23. Ackerman K.D., Felten S.Y., Dijkstra CD., Livnat S., Felten D.L. Parallel development of noradrenergic innervation and cellular compartmentation in the rat spleen//Exp Neurol.- 1989.- V.103.- T.3.- P.239-255.

24. Aizawa S., Hiramoto M., Araki S., Negishi S., Kimura Y., Hoshi H., Kojima S., Wakasugi K. Stimulatory effects of neopterin on hematopoiesis in vitro are mediated by activation of stromal cell function Hematol.Oncol.- 1998.Vol.l6.-N2.-P.57-67.

25. Anagnostou V.K., Doussis-Anagnostopoulou I., Tiniakos D.C., Karandrea D., Agapitos E., Karakitsos P., Kittas C. Ontogeny of intrinsic innervation in the human thymus and spleen J.Histochem.Cytochem.-2007.Vol.55.-N8.-P.813-820.

26. Alos L., Navarrete P., Morente V., Garcia F., Garrido M., Plana M., Mozos A., Lopez A., Gil C et al. Immunoarchitecture of lymphoid tissue in HIV-infection during antiretroviral therapy correlates with viral persistence Mod. Pathol.- 2005.- Vol.18.- N1.- P.127-136.

27. Aydar Y., Balogh P., Tew J.G., Szakal A.K. Altered regulation of Fc gamma RII on aged follicular dendritic cells correlates with immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif signaling in В cells and reduced germinal center formation J. Immunol.- 2003.- Vol. 171.- N11.- P.5975-5987. 128

28. Bandres E., Merino J., Vazquez В., Inoges S., Moreno C Subira M. L., Sanchez-Ibarrola A. The increase of IFN-i production through aging correlates with the expanded CD8 Vol.96.- P.230-235.

29. Bertrand J.Y., Desanti G.E., Lo-Man R., Leclerc C Cumano A., Golub R. Fetal spleen stroma drives macrophage commitment Development.- 2006.Vol.133.- N18.- P.3619-3628.

30. Berzins S.P., Godfrey D.I., Miller J.F., Boyd R.L. A central role for thymic emigrants in peripheral T cell homeostasis Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.- 1999.Vol.96.-N17.-P.9787-9791.

31. Brelinska R., Pilgrim C. Macrophages and interdigitating cells: their relationship to migrating lymphocytes in the white pulp of rat spleen Cell Tissue Res.- 1983.- Vol. 233.- P.671-688.

32. Buckley P.J. Phenotypic subpopulations of macrophages and dendritic cells in human spleen Scanning Microsc- 1991.- Vol.5.- P. 147-158.

33. Buckley P.J., Smith M.R., Braverman M.F., Dickson S.A. Human spleen contains phenotypic subsets of macrophages and dendritic cells that occupy discrete microanatomic locations Am. J. Pathol.- 1987.- Vol.128.- P.505-520.

34. Bunce C, Bell E. CD45RC Isoforms Define Two Types of CD4 Memory T Cells, One of which Depends on Persisting Antigen J. Exp. Med.- 1997.- Vol. 185.-N4.-P.767-776.

35. Caraco C Marone U., Botti G., Celentano E., Lastoria S., Mozzillo N. Age as predictor in patients with cutaneous melanoma submitted to sentinel lymph node biopsy Eur. J. Surg. Oncol.- 2006.- Vol. 32.- N9.- P. 970-973. +higl, CD28 D57 subpopulation Clin. Immunol.- 2000.- 129

36. Chan M. H., Wong V. W., Wong C. K., Chan P. K. et al. LD1 isoenzyme and blood lymphocyte subsets as prognostic indicators for severe acute respiratory syndrome J. Intern. Med.- 2004.- Vol.255.- P.512-518.

37. Chaussabel D., Pajak В., Vercruysse V., Bisseye C Garze V., Habib M., Goldman M., Moser M., Vray B. Alteration of migration and maturation of dendritic cells and T-cell depletion in the course of experimental Trypanosoma cruzi infection Lab. Invest.- 2003.- Vol.83.- N9.- P. 1373-1382.

38. Coleman C Howell K., Hobbs M.V., Riggs J.E. Age-dependent loss of naive T cells in TCR transgenic bone marrow chimeras Immunobiology.- 2006.Vol.211.-N9.-P.701-709.

39. Connoy A.C., Trader M., High K.P. Age-related changes in cell surface and senescence markers in the spleen of DBA/2 mice: a flow cytometric analysis Exp.Gerontol.- 2006.- Vol.41.- N.2.- P.225229.

40. Constant S. L., Bottomly K. Induction of Thl and Th2 CD4+ T cell responses: the alternative approaches Annu. Rev. Immunol.- 1997.- Vol. 15.P.297-322.

41. Cronstein B.N. Molecular mechanism of methotrexate action in inflammation Inflammation.- 1992.- Vol.16.- P.411-423.

42. Damjanovich S., Gaspar R., Bene L. Jr, Jenei A., Matyus L. Signal transduction in T lymphocytes and aging Exp. Gerontol.- 2003.- Vol.38.- P.231236.

43. Dammers P.M., de Boer N.K., Deenen G.J., Nieuwenhuis P., Kroese F.G The origin of marginal zone В cells in the rat Eur.J.Immunol.- 1999.- Vol.29.N5.-P.1522-1533. 130

44. Dammers P.M., Lodewijk M.E., Zandwoot A., Kroese F.G. Marginal zone В cells in neonatal rats express intermediate levels of CD90 (Thy-1) Dev.Immunol.- 2002.- Vol.9.- N4.- P. 187-195. 56. De la Fuente M., Baeza I., Guayerbas N., Puerto M. et al. Changes with ageing in several;leukocyte functions of male and female rats Biogerontology.2004.- Vol.5.- N6.- P.3 89-400.

45. Diao J Winter E., Cantin C, Chen W., Xu L, Kelvin D., Phillips Ji, Cattral M.S; In situ replication of immediate dendritic cell (DC) precursors contributes to conventional DC homeostasis in lymphoid tissue J. ImmunoL2006.- Vol. 176.- N12.- P.7196-7206.

46. Dijkstra: CD., Dopp E.A. Ontogenetic development of T- and Blymphocytes and non-lymphoid cells in the white pulp of the rat spleen Cell Tissue Res.- 1983.- Vol.229.- N2.- P.351-363.

47. Dijkstra CD., Dopp E.A., Joling P., Kraal G. The heterogeneity of mononuclear phagocytes in lymphoid organs: distinct macrophage subpopulations in the rat recognized by monoclonal antibodies Immunology.- 1985.- Vol.54.P.589-599.

48. Dijkstra CD., te Velde A.A., Van Rooijen N. Localization of horseradish peroxidase (HRP)-anti-HRP complexes in cryostat sections: influence of endotoxin on trapping of immune: complexes in the spleen of the rat Cell Tissue Res.1983.- Vol.232.- N1.- P;542-552.

49. Dijkstra CD., van Tilburg N.J., Dopp E.A. Ontogenetic aspects of immune-complex trapping in the spleen and popliteal lymph nodes of the rat Cell Tissue Res.- 1982.- VoL223.- P.542-552. 131

50. Drenckhahn D., Wagner J. Stress fibres in the splenic sinus endothelium in situ: molecular structure, relationship to the extracellular matrix, and contractility J. Cell Biol.- 1986.-Vol.l02.-P.1738-1747.

51. Dunn-Walters D.K., Isaacson P.G., Spencer J. Analysis of mutations in immunoglobulin heavy chain variable region genes of microdissected marginal zone (MGZ) В cells suggests that the MGZ of human spleen is a reservoir of memory В cells J. Exp. Med.- 1995.- Vol.182.- P.559-566.

52. Eikelenboom P., Levenbach M.G., van den Brink H.R., Streefkerk J.G. Development of T and В cell areas in peripheral lymphoid organs of the rat Anat. Rec- 1979.- Vol.194.- N4.- P.523-538.

53. Ernst D; N., Hobbs M. V., Torbett В. E., Glasebrook A. L. et al. Differences in the expression profiles of CD45RB, Pgp-1, and 3G11 membrane antigens and in the patterns of lymphokine secretion by splenic CD4 T cells from young and aged mice J. Immunol.- 1990.- Vol.145.- P.1295-1302.

54. Faldyna M., Sinkora J., Knotigova P., Leva L., Toman M. Lymphatic organ development in dogs: major lymphocyte subsets and activity Vet. Immunol. Immunopathol.- 2005.-Vol. 104.- N3-4.- P.239-247.

55. Farhi D.C., Ashfaq R..Splenic pathology after traumatic injury Am. J. Clin. Pathol.- 1996.- Vol.105.- P.474-478.

56. Fischer M. В., Siegfried G., Shen L., Prodeus A. P., Goodnow C Kelsoe G., Carroll M. С Dependence of germinal center В cells on expression of CD21/CD35 for survival Science.- 1998.- Vol. 280.- P.582-585.

57. Franceschi C, Valensin S. Fagnoni F., Barbi C Bonafe M. Biomarkers of immunosenescence within an evolutionary perspective: the challenge4 of 132

58. Fukumoto Т., Tsuboi I., Harada Т., Hiramoto M et al. Inflammatory biomarker, neopterin, enlarges splenic mast-cell-progenitor pool: prominent impairment of responses in age-related stromal cell-impairment mouse SCI/SAM Intlmmunopharmacol.- 2006.- Vol.6.- N12.- P. 1847-1858.

59. Gann P.H. Risk factors for prostate cancer Rev.Urol.- 2002.- Vol.

61. George A.J.T., Ritter M.A. Thymic involution with ageing: obsolescence or good housekeeping? Immunology today.- 1996.- Vol.6.- N17.- P.267-272.

62. GinaldiL., De Martinis M., DOstilio A., Marini L., Loreto M.F., Corsi M. P., Quaglino D. Cell proliferation and apoptosis in the immune system in the elderly Immunol. Res. 2000.- Vol.21.- P.31-38.

64. Ageing of lymphocytes and lymphocytes in the aged Immunol. Today.- 2000.- Vol.21.- P.515-521.

65. Gonzalez M., Mackay F., Browning J. L., Kosco-Vilbois M. H., Noelle R. J. The sequential role of lymphotoxin and В cells in the development of splenic follicles J. Exp. Med.- 1998.- Vol.187.- P.997.

66. Gray D., MacLennan I.C.M., Bazin H., Khan M. Migrant u and static u-Y В lymphocyte subsets Eur. J. Immunol.-1982.-, Vol.12.- P.564-569.

67. Grogan T.M., Jolley C.S., Rangel C.S. Immunoarchitectureof the human spleen Lymphology.- 1983.- Vol. 16.- P.72-82

68. Grogan J. L., Locksley R.M.. T helper cell differentiation: on again, off again Curr. Opin. Immunol.- 2002.- Vol.14.- P.366-372. 133

69. Gruver A.L., Hudson L.L., Sempowski G.D. Immunosenescence of ageing J.Pathol.-2007.-Vol.211.-N2.- P. 144-156.

70. Hakim F.T., Flomerfelt F.A., Boviadzis M., Gress R.E. Aging, immunity and cancer Curr.Opin.Immunol.- 2004.- Vol.16.- N2.- P. 151-156. 84. Han S., Hathcock K., Zheng В., Kepler Т. В., Hodes R., Kelsoe, G. Cellular interaction in germinal centers J. Immunol.-1995.- Vol. 155.- P.556-567.

71. Hargreaves M., Bell E.B. Identical expression of CD45R isoforms by CD45RC+ revertant* memory and CD45RC+ naive CD4 T cells Immunology.1997.- Vol.91.- N3.- P.323-330.

72. Hasegawa A., Miki Т., Hosokawa H., Hossain M.B, Impaired GATA3dependent chromatin remodeling and Th2 cell differentiation leading to attenuated allergic airway inflammation in aging mice J.Immunol.- 2006.- Vol.178.- N4.P.2546-2554.

73. Haynes L., Eaton S. M., Burns E. M., Randall T. D., Swain S. L. Newly generated CD4 T cells in aged animals do not exhibit age-related defects in response to antigen//J. Exp. Med. -2005.- Vol.201.- P.845-851.

74. Hazlewood M., Kumararatne D.S. The spleen? Who needs it anyway Clin. Exp. Immunol. 1992.- Vol.89.- N3.- P.327-329.

75. Heinemann D.E., Peters J.H. Follicular dendritic-like cells derived from human monocytes BMC Immunol.- 2005.- N6.- P.23.

76. Hosea H.J., Rector E.S., Taylor C.G. Zinc-deficient rats have fewer recent thymic emigrant (CD90+) T lymphocytes in spleen and blood J. Nutr.- 2003.Vol.l33.-N12.-P.4239-424. 134

77. Hoshi H., Horie K., Tanaka K., Nagata H. et al. Patterns of age-dependent changes in the numbers of lymph follicles and germinal centres in somatic and mesenteric lymph nodes in growing C57B1/6 mice J.Anat- 2001.- Vol.198.Pt.2.-P. 189-205.

78. Hosseinzadeh H., Goldschneider I. Recent thymic emigrants in the rat express a unique antigenic phenotype and undergo post-thymic maturation in peripheral lymphoid tissues J. Immunol.- 1993.- Vol.150.- N5.p.l670-1679. 94. Hsu S.-M., Cossman J., Jaffe E.S. Lymphocyte subsets in normal human lymphoid tissues Am. J. Clin. Pathol.- 1983.- Vol.80.- P.21-30.

79. Igarashi M., Medina K.L., Yokota Т., Rossi M.I., Sakaguchi N., Comp P.C., Kincade P.W. Early lymphoid progenitors in mouse and man are highly sensitive to glucocorticoids Int. Immunol.- 2005.- Vol.17.- N5.- P.501-511.

80. Imai Y., Yamakawa M., Kasajima T. The lymphocyte-dendritic cell system //Histol.Histopathol.-1998.-Vol.l 3.-N2.-P.469-510. 97. Is M., Comunoglu N.U., Comunoglu C Eren В., Ekici I.D., Ozkan F. Age-related changes in the rat hippocampus J.Clin.Neurosci.- 2008.

81. Ishihara Y., lijima H., Yagi Y., Hoshi H., Matsunaga K. Inhibition of decrease in natural killer cell activity in repeatedly restraint-stressed mice by a biological response modifier derived from cultured mycelia of the basidiomycete Tricholoma matsutake //Neuroimmunomodulation.- 2004.- Vol.l 1.- N1.- P.41-48.

82. Iwakabe K., Shimada M., Ohta A., Yahata Т., Ohmi Y., Habu S., Nishimura T. The restraint stress drives a shift in Thl/Th2 balance toward Th2dominant immunity in mice Immunol. Lett.- 1998.- Vol.62.- N1.- 39-43. in young rats 135

83. Jimenez E., Vicente A., Sacedon R., Munoz J.J., Weinmaster G., Zapata A.G., Varas A. Distinct mechanisms contribute to generate and change the CD4:CD8 cell ratio during thymus development: a role for the Notch ligand, Jaggedl J. Immunol.- 2001.- Vol.166.- N10.- P.5898-5908.

84. Johnson S.A., Rozzo S.J., Cambier J.C. Aging-dependent exclusion of antigen-inexperienced cells from the peripheral В cell repertoire J. Immunol.2002.- Vol.168.- N10.- P.5014-5023

85. Joling P., van Wichen D.F., Parmentier H.K., Biberfeld P., Bottiger D., Tschopp J., Rademakers L.H., Schuurman H.J. Simian immunodeficiency virus (SIVsm) infection of cynomolgus monkeys: effects on follicular dendritic cells in lymphoid tissue AIDS Res. Hum. Retroviruses.- 1992.- Vol.8.- N12.- P.20212030.

86. Kampinga J., Groen H., Klatter F.A., Pater J.M., van Petersen A.S., Roser В., Nieuwenhuis P., Aspinall R. Post-thymic T-cell development in the rat Thymus.- 1997.- Vol.24.- N3.- P.173-200.

87. Kanbe E., Hatta Y., Tsuboi I., Harada T. et al. Effects of neopterin on the hematopoietic microenvironment of senescence-accelerated Biol.Pharm.Bull.- 2006.- Vol.29.- N1.- P.43-38.

88. Kapasi Z.F., Burton G.F., Shultz L.D., Tew J.G., Szakal A.K. of functional follicular dendritic cell development in severe Induction combined mice (SAM) immunodeficiency mice. Influence of В and T cells J. Immunol.- 1993.- Vol. 150.-N7.-P.2648-2658.

89. Karaca Т., Yoruk M., Uslu S. Age-related changes in the number of mast cells in the avian lymphoid organs Anat.Histol.Embryol.- 2006.- Vol.35.- N6.- P.375379. 136

90. Karlsson M.C., Guinamard R., Bolland S., Sankala M., Steinman R.M., Ravetch J.V. Macrophages control the retention and trafficking of В lymphocytes in the splenic marginal zone J. Exp. Med.- 2003.- Vol.198.- N2.- P.333-340.

91. Klaus G. G., Humphrey J. H., Kunkel A., Dongworth, D. W. The follicular dendritic cell, its role in antigen presentation in generation of immunological memory Immunol. Rev.- 1980.- Vol.53.- P.3-28.

92. Klaus G. G., Kunkl A. The role of T cells in В cell priming and germinal center development Adv. Exp. Med. Biol-1982.- Vol.149.- P.743-749.

93. Korkusuz P., Dagdeviren A., Asan E. Immunophenotypic analysis of human spleen compartments Ann.Anat- 2002.- Vol. 184.- N5.- P.431-441.

94. Kraal G. Cells in the marginal zone of the spleen Int. Rev. Cytol.- 1992.Vol.l32.-P.31-74.

95. Kroese F.G., Wubbena A.S., Kuijpers K.C., Nieuwenhuis P. The ontogeny of germinal centre forming capacity of neonatal rat spleen Immunology,- 1987.Vol.60.-N4.-P.597-602.

96. Krummen M.B., Varga G., Steinert M., Stuetz A., Luger T.A., Grabbe S. Effect of pimecrolimus vs. corticosteroids on murine bone marrow-derived dendritic cell differentiation, maturation and function Exp. Dermatol.- 2006.Vol.l5.-Nl.-P.43-50.

97. Kruschinski C, Zidan M., Debertin A.S., von Horsten S., Pabst R. Agedependent development of the splenic marginal zone in human infants is associated with different causes of death Hum.Pathol.- 2004.- Vol.35.- N1.- P.l 13-121. 137

98. Liang Y., Van Zant G., Szilvassy S.J. Effects of aging on the homing and engraftment of murine hematopoietic stem and progenitor cells Blood.- 2005.Vol.l06.-N4.-P.1479-1487.

99. Lowenfels A.B., Maisonneuve P. Epidemiology and risk factors for pancreatic cancer Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol.- 2006.- Vol.20.- N2.P. 197-209.

100. Luettig В., Sponholz A., Heerwagen C Bode IL, Westermann J. Recent thymic emigrants (CD4+) continuously migrate through lymphoid organs: within the tissue they alter surface molecule expression Scand. J. Immunol.- 2001.Vol.53.-N6.-P.563-571. 138

101. Luzina I.G., Atamas S.P., Storrer C.E., Kelsoe G. et al. Spontaneous formation of germinal centers in autoimmune mice J.Leukoc.Biol.-200LVol.70.- N4.- P.578-584. 127. MacDonald I.C., Ragan D.M., Schmidt E.E., Groom A.C. Kinetics of red blood cell passage through interendothelial slits into venous sinuses in rat spleen, analyzed by in vivo microscopy Microvasc. Res.- 1987,- Vol. 33.- P.l 18-134. 128. MacLennan I. С 12.-P.l 17-139.

102. Makarenkova V.P., Bansal V., Matta B.M., Perez L.A., Ochoa J.B. CDllb+/Gr-l+ myeloid suppressor cells cause T cell dysfunction after traumatic stress J. Immunol.- 2006.- Vol.176.- N4.- P.2085-2094.

103. Marinova T.T. Epithelial framework reorganization during human thymus involution Gerontology,- 2005.- Vol.51.- N1.- P.14-18.

104. Martin F., Kearney J.F. Marginal-zone В cells Nature Rev. Immunol.2002.- Vol.2.- N5.- P.323-335.

105. Miller R.A. The aging immune system: primer and prospectus Science 1996.- Vol.273.- P.70-74. 139 Germinal centers Annu. Rev. Immunol.- 1994.- Vol.

106. Miller R.A. Effect of aging on T lymphocyte activation Vaccine.- 2000.Vol.18.-P. 1654-1660.

107. Muller-Hermelink H.K., v. Gaudecker В., Drenckhahn D., Jaworsky K., Feldmann C. Fibroblastic and dendritic reticulum cells of lymphoid tissue J. Cancer Res.Clin. Oncol.- 1981.-Vol.101.-P.149-164.

108. Murata S., Ladle B.H., Kim P.S., Lutz E.R., Wolpoe M.E., Ivie S.E. et al. OX40 co-stimulation synergizes with GM-CSF whole-cell vaccination to overcome established CD8 T cell tolerance to an endogenous tumor antigen J. Immunol.- 2006.- Vol.176.- N2,- P.974-983.

109. Murphy, K. M., Reiner S.L. The lineage decisions of helper T cells Nat. Rev. Immunol.- 2002.- Vol.2.- P.933-944.

110. Nunez M.J., Balboa J., Rodrigo E., Brenlla J., Gonzalez-Peteiro M., Freire-Garabal M. Effects of fluoxetine on cellular immune response in stressed mice //Neurosci. Lett.- 2006.- Vol.396.- N3.- P.247-251. 140

111. Polak J.M. Introduction to immunohistochemistry. 3 r d edition. London, Bios Scientific Publishers, 2003.

112. Poole T.B. The UFAW handbook on the care and management of laboratory animals 6 th edition, Longman, 1987,Chapter 19, p.309.

113. Purton J.F., Monk J.A., Liddicoat D.R., Kyparissoudis K., Sakkal S., Richardson S.J., Godfrey D.I., Cole T.J. Expression of the glucocorticoid receptor from the 1A promoter correlates with T lymphocyte sensitivity to glucocorticoid-induced cell death J. Immunol.- 2004.- Vol.173.- N6.- 3816-3824.

114. Resendes A.R., Majo N., Segales J., Espadamala J. et al. Apoptosis in normal lymphoid organs from healthy normal, conventional pigs at different ages detected by TUNEL and cleaved caspase-3 immunohistochemistry in paraffinembedded tissues VetJmmunol.Immunopathol.- 2004.- Vol.99.- N3-4.- P.203213.

115. Rink L., Cakman L, Kirchner H. Altered cytokine production in the elderly Mech. Ageing Dev.- 1998.- Vol.102.- P.199-209.

116. Robinson S.P., Patterson S., English N., Davies D., Knight S.C., Reid CD. Human peripheral blood contains two distinct lineages of dendritic cells Eur. J Immunol.- 1999.- Vol.29.- P.2769-2778. 141

117. Rothstein T. L., Wang J. M., Panka D. J., Foote L. C Wang Z., Stanger D., Cul H., Lu S., Marshak-Rothstein A. Protection against Fas-dependent Thlmediated apoptosis by antigen receptor engagement in В cells Nature (London).1995.-Vol. 374.-P.163-165.

118. Saalbach A., Wetzig Т., Haustein U.F., Anderegg U. Detection of human soluble Thy-1 in serum by ELISA. Fibroblasts and activated endothelial cells are a possible source of soluble Thy-1 in serum Cell Tissue Res.- 1999.- Vol.298.P.307-315.

119. Sacedon R., Vicente A., Varas A., Jimenez E., Zapata A.G. Early differentiation of thymic dendritic cells in the absence of glucocorticoids J. Neuroimmunol.- 1999.- Vol.94.- N1-2.- P.103-108.

120. Sahu A., Kalra S.P. Absence of Increased Neuropeptide Y Neuronal Activity before and during the Luteinizing Hormone (LH) Surge May Underlie the Attenuated Preovulatory LH Surge in Middle-Aged Rats Endocrinology.- 1998.Vol.l39.-N2.-P.696-702.

121. Sakata-Kaneko S., Wakatsuki Y., Matsunaga Y., Usui Т., Kita T. Altered Thl/Th2 commitment in human CD4 T cells with ageing Clin. Exp. Immunol.2000.- Vol.120.- P.267-273.

122. Satoh Т., Takeda R., Oikawa H., Satodate R. Immunohistochemical and structural characteristics of the reticular framework of the white pulp and marginal zone in the human spleen Anat. Rec- 1997.- Vol.249.- P.486-494.

123. Schmidt E.E., MacDonald I.C., Groom A.C. Comparative aspects of splenic microcirculatory pathways in mammals: the region bordering the white pulp Scanning Microsc- 1993.- Vol.7.- P.613-628. 142

124. Shanker A. Is thymus redundant after adulthood? Immunol.Lett.- 2004.Vol.91.-N2-3.-P.79-86.

125. Sharma S, Dominguez AL, Lustgarten J. Aging affect the anti-tumor potential of dendritic cell vaccination, but it can be overcome by co-stimulation with anti-OX40 or anti-4-lBB Exp. Gerontol.- 2006.- Vol.41.- N1.- P.78-84.

126. Sheridan J.F., Dobbs C Jung J., Chu X., Konstantinos A., Padgett D., Glaser R. Stress-induced neuroendocrine modulation of viral pathogenesis and immunity Ann. N. Y. Acad. Sci.- 1998.- Vol. 840.- P.803-808.

127. Spencer J., Perry M.E., Dunn W.D. Human marginal-zone В cells Immunol. Today.- 1998.- Vol. 19.- P.421-426.

128. Stanislawska J., Interewicz В., Maksymowicz M., Moscicka M., Olszewski W.L. The response of spleen dendritic cell-enriched population to bacterial and allogeneic antigens Ann. Transplant.- 2005.- Vol.10.- N4.- P.17-23.

129. Steiniger В., Barth P., Hellinger A. The perifollicular and marginal zones of the human splenic white pulp: do fibroblasts guide lymphocyte immigration? Am. J. Pathol.- 2001.- Vol.159.- P.501-512.

130. Steiniger В., Barth P., Herbst В., Hartnell A., Crocker P.R. The speciesspecific structure of microanatomical compartments in the human spleen: strongly sialoadhesin-positive macrophages occur in the perifollicular zone, but not in the marginal zone Immunology.- 1997.- Vol.92.- P.307-316.

131. Stepanova H., Samankova P., Leva L., Sinkora J., Faldyna M. Early postnatal development of the immune system in piglets: the redistribution of T lymphocyte subsets Cell Immunol.- 2007.- Vol.249.- N2.- P.73-79. 143

132. Tada Т., Widayati D.T., Fukuta K. Morphological study of the transition of haematopoietic sites in the developing mouse during the perinatal period Anat.Histol.Embryol.-2006.-Vol.35.-N4-P.235-240.

133. Takai K., Takahara S., Isoyama N., Tsuchida M., Matsumura M., Kishi Y., Uchiyama K., Naito K. Effects of FTY720 on rat lymphoid organs Transplant. Proa- 2004.- Vol.36.- N8.- P.2453-2456.

134. Такеуа M., Takahashi K. Ontogenic development of macrophage subpopulations and la-positive dendritic cells in fetal and neonatal rat spleen J.Leokoc.Biol.- 1992.- Vol.52.- N5.- P.516-523.

135. Tarlinton D., Light A., Metcalf D., Harvey R.P,. Robb L. Architectural defects in the spleens of Nkx2-3-deficient mice are intrinsic and associated with defects in both В cell maturation and T cell-dependent immune responses J. Immunol.- 2003.- Vol.170.- N8.- P.4002-4010.

136. Tierens A., Delabie J., Michiels L., Vandenberghe P., De Wolf-Peeters C. Marginal-zone В cells in the human lymph node and spleen show somatic hypermutations and display clonal expansion Blood.- 1999.- Vol.93.- P.226-234.

137. Timens W., Boes A., Rozenboom-Uiterwijk Т., Poppema S. Immaturity of the human splenic marginal zone in infancy. Possible contribution to the deficient infant immune response J.Immunol.-1989.- Vol.143.- N10.- P.3200-3206.

138. Timens W., Boes A., Rozeboom-Uiterwijk Т., Poppema S. Immunoarchitecture of human fetal lymphoid tissues Virchows Arch. A Pathol. Anat. Histopathol.- 1988.- Vol.413.- N6.- P.563-571.

139. Timens W., Poppema S. Lymphocyte compartments in human spleen. An immunohistologic study in normal spleens and noninvolved spleens in Hodgkins disease//Am. J. Pathol.- 1985.-Vol.l20.-P.443-454. 144

140. Troiano L., Monti D., Cossarizza A., Lovato E., Tropea F., Barbieri D., Morale M.C., Gallo F., Marchetti В., Franceschi C. Involvement of CD45 in dexamethasone- and heat shock-induced apoptosis of rat thymocytes Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1995.- Vol.214.- P. 941-948.

141. Veerman A.J. The postnatal development of the white pulp in the rat spleen and the onset of immunocompetence against a thymus-independent and a thymusdependent antigen Z. Immunitatsforsch. Exp. Klin. Immunol.- 1975.- Vol. 150.N1.-P.45-59.

142. Veerman A.J.P., van Ewijk W. White pulp compartments in the spleen of rats and mice. A light and electron microscopic study of lymphoid and nonlymphoid cell types in T- and B-areas Cell Tissue Res.- 1975.- Vol.156.- P.417441.

143. Verdier M., Malissein E., Munteanu E., Jayat-Vignoles C. et al. Aged mice exhibit distinct peripheral B-cell phenotypes differing- in apoptotic susceptibility: an ex vivo analysis Cytometry A,- 2006.- Vol.69.- N9.- P.9991009.

144. Vesosky В., Flaherty D.K., Rottinghaus E.K., Beamer G.L., Turner J. Age dependent increase in early resistance of mice to Mycobacterium tuberculosis is> associated with an increase in CD8 T cells that are capable of antigen independent IFN-gamma production Exp.Gerontol.- 2006.- Vol.41.- N11.P.1185-1194.

145. Wang Y., Wang J., Sun Y., Wu Q., Fu Y.X. Complementary effects of TNF and lymphotoxin on the formation of germinal center and follicular dendritic cells J. Immunol.- 2001,- Vol.166.- P.330-337.

146. Webster R. G.. Immunity to influenza in the elderly Vaccine.- 2000.Vol.l8.-P.1686-1689.

147. Weirsbowsky A., Grouls V.,, Helpap В., Klingmuller G. Electronmicroscopic study of the development of the periarteriolar zone in splenic white pulp of rats Cell Tissue Res.- 1982.- Vol.223.- N2.- P.335-348. 146

148. Yamashita M., Katsumata M., fwashima M., Kimura M., et al. T cell receptor-induced calcineurin activation regulates T helper type 2 cell development by modifying the interleukin 4 receptor signaling complex J. Exp. Med,- 2000.Vol. 191.-P. 1869-1879.

149. Yamashita M., Kimura M., Kubo M., Shimizu Tada Т., Perlmutter R.M., Nakayama Т. T cell antigen receptor-mediated activation of the Ras/mitogen-activated protein kinase pathway controls interleukin 4 receptor function and type-2 helper T cell differentiation Proc. Natl. Acad. Sci. USA.1999.- Vol.96.- P.1024-1029.

150. Yamashita M., Shinnakasu R., Asou H., Kimura M. et al. Ras-ERK МАРК cascade regulates GATA3 stability and Th2 differentiation through ubiquitin-proteasome pathway J. Biol. Chem.- 2005,- Vol.280.- P.29409-29419.

151. Yamashita Ml, Ukai-Tadenuma M., Miyamoto Т., Sugaya* K. et al. Essential role of GATA3 for the maintenance of type 2 helper T (Th2) cytokine production and chromatin remodeling at the Th2 cytokine gene loci J. Biol. Chem. 2004.- Vol.279.- P.26983-26990.

152. Yancik R. Cancer burden in the aged: an epidemiologic and demographic overview Cancer.- 1997.- Vol.80.- N7,- P. 1273-1283.

153. Yang C.P., Bell E.B. Functional maturation of recent thymic emigrants in the periphery: development of alloreactivity correlates with the cyclic expression of CD45RC isoforms Eur. J. Immunol.- 1992.- Vol.22.- N9.- P.2261-2269.

154. Yasuda M., Kajiwara E., Ekino S., Taura Y., Hirota Y., Horiuchi H., Matsuda H., Furusawa S. Immunobiology of chicken germinal center: I. Changes in surface Ig class expression in the chicken splenic germinal center after antigenic stimulation Dev. Сотр. Immunol.- 2003.-Vol.27.- N2.- P. 159-166. 147

155. Zandvoort A., Lodewijk M.E., Klok P.A., Dammers P.M., Kroese F.G., Timens W. Slow recovery of follicular В cells and marginal zone В cells after chemotherapy: implications for humoral immunity Clin. Exp. Immunol.-2001.Vol.l24.-N2-P.172-179.

156. Zhan J., Deng R., Tang J., Zhang B. et al. The spleen as a target in severe acute respiratory syndrome FASEB J.-2006.- Vol.20.- N13.- P.2321-2328.

157. Zhou H.J., Qu J.M., Qiu S.J., Ye S.L., He L.X. Anti-aspergillus Th immunity induced by dendritic cells and the effect of hydrocortisone on it Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi.- 2004.- Vol.27.- N7.- P.449-454. 207. Zhu X., Gui J., Dohkan J., Cheng L. et al. Lymphohematopoietic progenitors do not have a synchronized defect with age-related thymic involution Aging Cell.- 2007.- Vol.6.- N5.- P.663-672.