Возрастная динамика факторов микроокружения в тимусе человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.53, кандидат биологических наук Федорова, Екатерина Сергеевна

• Федорова, Екатерина Сергеевна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Федорова, Екатерина Сергеевна

Список используемых сокращений.

Введение.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. Современные представления о тимусе как нейроиммуноэндокринном органе.

1.1. Основные сведения об анатомии и особенностях онтогенетического развития тимуса.

1.1.1. Анатомия тимуса.

1.1.2. Особенности развития тимуса в онтогенезе.

1.2. Особенности клеточного строения тимуса.

1.2.1. Лимфоидные клетки и CD5 как их маркер.

1.2.2. Клетки микроокружения тимуса.

1.2.3. Возрастные дефекты микроокружения тимуса.

1.3. Особенности синтеза серотонина в тимусе и его функциональное значение как фактора паракринной регуляции.

1.3.1. Серотонин как полифункциональная молекула.

1.3.2. Роль серотонина в тимусе.

1.4. Фактор роста сосудов и его роль в функционировании тимуса.

1.4.1. Основные сведения о биологических эффектах фактора роста сосудов.

1.4.2. Экспрессия фактора роста сосудов в тимусе.

1.5. Функциональная роль NO-синтазы в тимусе человека.

1.5.1. Основные сведения о NO-синтазе и роль данного фермента в тимусе.

1.5.2. NO-синтаза как маркер тучных клеток.

1.6. CD35 и его значение в тимусе человека.

1.6.1. Основные функции CD35.

1.6.2. CD35 - маркерный протеин дендритных клеток.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Характеристика исследуемого материала.

2.2. Подготовка препаратов тимуса и гистологическое исследование.

2.3. Метод иммуногистохимической окраски препаратов тимуса.1.».

2.4. Морфометрические исследования и статистическая обработка результатов.

Глава 3. Возрастная динамика факторов микроокружения в тимусе человека.

3.1. Результаты светооптического исследования тимуса человека.

3.2. Результаты иммуногистохимического исследования тимуса человека.

3.2.1. Содержание серотонина в тимусах людей разных возрастных групп.

3.2.2. Экспрессия фактора роста сосудов в тимусе человека.

3.2.3. Экспрессия NO-синтазы в тучных клетках тимуса человека.

3.2.4. Экспрессия CD35 в дендритных клетках тимуса человека.

3.2.5. Экспрессия CD5 в тимусе человека.

3.2.6. Корреляционный анализ результатов иммуногистохимического исследования.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Глава 4. Роль факторов микроокружения тимуса в поддержании пула

Т-лимфоцитов в процессе онтогенеза.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возрастная динамика факторов микроокружения в тимусе человека»

Актуальность темы

Тимус, наряду с костным мозгом, играет ключевую роль в развитии клеток иммунной системы. Образовавшиеся из стволовых клеток костного мозга предшественники Т-лимфоцитов мигрируют в тимус для созревания, где и происходит процессинг лимфоцитов, включающий отбор клеток и их клонов, которые распознают молекулярные конфигурации, значимые для защиты организма, и выбраковку аутореактивных клонов. Затем лимфоциты дифференцируются на две субпопуляции: Т-хелперы и Т-киллеры. Процесс созревания Т-лимфоцитов сопряжен с перемещением тимоцитов по компартментам тимуса и взаимодействием с клетками микроокружения, среди которых важное место занимают эпителиальные, тучные и дендритные клетки [Ярилин A.A., 1999; Ноздрачев А.Д., 2004].

Известно, что регуляция функций тимуса осуществляется большим количеством разнообразных сигнальных молекул, продуцируемых клетками микроокружения [Чернышева М.П., 1995; Полякова В.О., Кветной И.М., 2004], среди которых биогенные амины, нейропептиды, цитокины и другие биологически активные вещества, осуществляющие нейроиммуноэндокринные взаимодействия. Так, например, показано, что эндогенный серотонин оказывает митогенное действие на пролиферацию лимфоидных клеток [Kvetnoy I.M. et al., 2003]. В тимических эпителиальных клетках синтезируется фактор роста сосудов (VEGF -vascular endothelial growth factor) - один из основных паракринных регуляторов ангиогенеза [Muller S.M. et al., 2005]. Тучные клетки экспрессируют более 20 сигнальных молекул, среди которых основной фермент, катализирующий образование свободных радикалов, NO-синтаза [MoulianN. et al., 2001].

Возрастные инволютивные изменения тимуса, играющие ключевую роль в ослаблении системы клеточного и гуморального иммунитета, связаны с динамикой секреции факторов микроокружения [Пальцев М.А.,

Кветной И.М., 2008]. В связи с тем, что старение иммунной системы инициируется процессами, происходящими в тимусе, изучение возрастной динамики локальной экспрессии факторов микроокружения в вилочковой железе и их роли в процессах пролиферации и дифференцировки тимоцитов позволят не только более глубоко понять механизмы функционирования и возрастной инволюции тимуса, но и обосновать новые подходы к профилактике и коррекции возрастных иммунодефицитов и ассоциированных с ними нейроэндокринных расстройств.

Цель и задачи исследования

Целью диссертационного исследования является верификация и изучение возрастной динамики содержания серотонина, фактора роста сосудов, NO-синтазы и белка дендритных клеток CD35 в клетках микроокружения, оценка их роли в процессах возрастной инволюции тимуса человека.

Для достижения указанной цели были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1. Верифицировать содержание серотонина, фактора роста сосудов (VEGF), NO-синтазы в тучных клетках, маркерного протеина дендритных клеток CD35 и маркерного протеина Т-лимфоцитов CD5 в тимусе человека в разных возрастных группах;

2. изучить возрастную динамику содержания серотонина, VEGF, NO-синтазы и протеина CD35 в клетках микроокружения тимуса человека;

3. изучить возрастные количественные изменения пула Т-клеток тимуса человека по экспрессии.их маркерного протеина CD5;

4. установить возможные корреляционные взаимосвязи между содержанием серотонина, VEGF, NO-синтазы, протеина CD35 и количеством Т-клеток на разных этапах онтогенеза человека;

5. оценить роль конкретных факторов микроокружения тимуса человека в регуляции пула Т-лимфоцитов в процессе онтогенеза и при старении.

Научная новизна

В работе впервые верифицирована экспрессия и изучена возрастная динамика содержания таких факторов микроокружения, как серотонин, NO-синтаза, CD35, VEGF, а таюке маркерного протеина Т-лимфоцитов CD5 в тимусе человека. Впервые зарегистрированы корреляции между интенсивностью продукции факторов микроокружения и состоянием популяции Т-клеток на разных этапах онтогенеза человека. Выявлено сохранение синтеза серотонина в тимусе вплоть до старческого возраста, что отражает сохранность эндокринной функции железы при старении. Зарегистрировано снижение экспрессии VEGF в тимусе при старении, что свидетельствует о вовлечении ангиогенных факторов в механизм возрастной инволюции тимуса через нарушение трофики органа. Впервые выявлено возрастание экспрессии NO-синтазы в тимусе при старении, что отражает ключевую роль возрастного накопления свободных радикалов, приводящего к структурно-функциональной инволюции тимуса. Полученные данные значительно расширяют существующие представления о роли сигнальных молекул в регуляции функций тимуса в процессе онтогенеза, демонстрируя важный вклад клеток микроокружения в поддержание деятельности тимуса в стареющем организме.

Практическая значимость

Полученные результаты позволяют оценить важную регулирующую роль факторов микроокружения в» тимусе человека на всем протяжении онтогенеза, что открывает пути разработки новых подходов для таргетной терапии возрастных иммунодефицитов и других заболеваний, ассоциированных со старением.

Положения, выносимые на защиту

1. Сигнальные молекулы, вырабатываемые клетками микроокружения тимуса, играют важную регулирующую роль для обеспечения межклеточных коммуникаций в тимусе на всем протяжении онтогенеза и при старении.

2. Серотонин, фактор роста сосудов (УЕОБ) и МЭ-синтаза являются ключевыми факторами развития инволюционных процессов в тимусе человека при старении.

3. Сохранность популяции Т-лимфоцитов в процессе онтогенеза регулируется экспрессией факторов микроокружения тимуса.

4. Возрастная динамика факторов микроокружения обеспечивает достаточный уровень нейроиммуноэндокринных функций тимуса в стареющем организме.

Связь с научно-исследовательской работой Института

Диссертационная работа является логическим продолжением исследований, проводимых при выполнении магистерской диссертации в лаборатории клеточной биологии и патологии СПб ИБГ СЗО РАМН.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов и списка литературы. Глава 1 (обзор литературы) представляет собой анализ данных литературы, отражающий современные представления о функциональной морфологии тимуса и роли факторов микроокружения (серотонина, фактора роста сосудов, МЭ-синатзы и С035) в процессе возрастной инволюции железы. Глава 2 посвящена описанию материалов и методов, используемых в данном исследовании. Глава 3 представляет собственные экспериментальные данные изучения возрастной динамики факторов микроокружения в тимусе человека. Глава 4 посвящена обсуждению результатов исследования. Текст диссертации изложен на 129 страницах,

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Федорова, Екатерина Сергеевна

выводы

1. В тимусе человека на всех этапах онтогенеза верифицирована активная продукция сигнальных молекул клетками микроокружения, а именно серотонина, фактора роста сосудов (УЕОБ), ЫО-синтазы, протеина С035.

2. В процессе онтогенеза происходит достоверное уменьшение популяции тимоцитов по показателю суммарной площади экспрессии их поверхностного маркера С05.

3. Возрастание площади секреции серотонина в клетках микроокружения при старении и сохранение его синтеза у людей старческого возраста и долгожителей свидетельствует о сохранности эндокринной функции тимуса в процессе онтогенеза.

4. Усиление синтеза серотонина на начальных этапах инволюции тимуса и сохранение его продукции на конечных этапах онтогенеза является показателем его иммуномодулирующей роли, направленной на поддержание иммунитета в стареющем организме. 1.

5. Снижение экспрессии УЕОБ в тимусе при старении свидетельствует о вовлечении ангиогенных факторов в механизмы возрастной инволюции тимуса посредством нарушения трофики железы.

6. Верификация экспрессии Ж>синтазы в тучных клетках тимуса человека свидетельствует об активном участии мастоцитов в механизмах окислительного стресса. Возрастание экспрессии N0-синтазы в тимусе при старении отражает накопление свободных радикалов в ткани тимуса, что приводит к структурно-функциональной инволюции органа.

7. Возрастание экспрессии протеина С035 в тимусе человека в процессе онтогенеза демонстрирует сохранность популяции дендритных клеток при старении. Сохранение пула дендритных клеток в определенной мере обеспечивает необходимую протекцию стареющего организма от патогенных факторов, являясь проявлением сохранения определенных (хотя и значительно сниженных) иммунологических функций тимуса у людей пожилого, старческого возраста и долгожителей.

8. Тимус человека, несмотря на инволюционные морфологические изменения, сохраняет при старении достаточный уровень регуляторных нейроиммуноэндокринных функций, обеспечение которых во многом регулируется активной экспрессией сигнальных молекул, продуцируемых клетками микроокружения тимуса.

Практические рекомендации

Полученные данные свидетельствуют о важной регулирующей роли факторов, продуцируемых клетками микроокружения тимуса в процессе онтогенеза, что позволяет рекомендовать проведение детальных исследований их как потенциальных мишеней для таргетной терапии возрастных иммунодефицитов и других заболеваний, ассоциированных со старением.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Федорова, Екатерина Сергеевна, 2009 год

1. Автандилов Г. Г. Медицинская морфометрия: Руководство. М.: Медицина. 1990. - 384 с.

2. Автандилов Г.Г. Основы количественной патологической анатомии. М.: Медицина. 2002. - 240 с.

3. Анисимова В.П. Роль морфофункциональных перестроек тимуса в обменно-эндокринных нарушениях организма // Рос. вестник перинатологии и педиатрии-1994—Т.39, №1. С.35.

4. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. М.: Наука. 2003. - 468 с.

5. Анисимов В.Н., Попович И.Г., Забежинский М.А. и др. Мелатонин как геропротектор и антиканцероген // Всероссийская научно-практическая конференция «50 лет исследования мелатонина: итоги и перспективы». — СПб, 2008. — С. 10-12.

6. Бабаева Ж.Н. ,Споров O.A. Размеры вилочковой железы у детей грудного возраста // Вопросы охраны материнства и детства. -1987.-Т.32,№8.-С. 39-42.

7. Балаболкин М.И. Эндокринология. М: Универсум паблишинг, 1998.-333 с.

8. Башкатова В.Г., Раевский К.С. Оксид азота как межклеточный посредник// Биохимия. 1998. - №63. - С. 866-873.

9. Белецкая Д.В., Гнездицкая Э.В. Структурно-функциональная организация тимуса // Успехи современной биологии.-1986.-Т.102, вып. 1. С. 25.

10. Быков B.JI. Развитие и гетерогенность тучных клеток // Морфология. 2000. - Т.117, №2. - С. 86-92.

11. Быков B.JI. Частная гистология человека. СПб.: СОТИС. 1997. -207с.

12. Банков В.П., Петкова Л.Б. Вилочковая железа. М.: Медицина. -1974.-235 с.

13. Галактионов В.Г. Иммунология. М.: Издательский центр «Академия». 2004. - 528с.

14. Галактионов В.Г. Очерки эволюционной иммунологии. М.: Наука. -1995.-256 с.

15. Гистология / Под ред. Э.Г.Улумбекова, Ю.А.Челышева. М.: Медицина. 1998. - 960с.

16. Голованова Т.А., Кривохарченко A.C., Каулен Д.Р. Роль онтогонистически различных тимоцитов и субпопуляций Т-клеток в высвобождении гуморального лимфоцитарного фактора // Онтогенез. 1981. - Т.12, №1. - С. 27-33.

17. Гордон Д.С., Сергеева В.Е., Зеленова И.Г. Нейромедиаторы лимфоидных органов. JL: Наука. 1982. - 48 с.

18. Гордон Д.С., Сергеева В.Е., Леонова Л.К. и др. Взаимодействие нервной и имунной системы. Л.: Ростов н/Д. 1990. — 94 с.

19. Гордон Д.С., Сергеева В.Е., Смородченко А.Т. и др. Идентификация люминесцирующих гранулярных клеток тимуса с дендритными макрофагами // Бюл. экспер. биол. и мед. — 2001. Т. 132, №7.-С. 118-120.

20. Горрен A.C., Майер Б. NO-синтаза и нитротирозин // Биохимия. -1998.-№63.-С. 734-743.

21. Гунин А.Г., Гордон Д.С., Сысоева Е.А. и др. Морфология и развитие органов имунной системы. Пермь: изд. Пермск. мед. инта. 1988.-88 с.

22. Ивановская Т.Е., Зайратьянц О.В., Леонова Л.В., Волощук И.Н. Патология тимуса у детей. СПб: СОТИС. 1996. - 272 с.

23. Капитонова М.Ю., Кузнецов С.Л., Клаучек C.B., Мохд Измаил З.И., Уллах М., Федорова О.В. Акцидентальная инволюция тимуса в растущем организме при воздействии различных типов стрессоров // Морфология. 2006. - Т. 130, №6. - С. 56-61.

24. Кветная Т.В., Князькин И.В., Кветной И.М., Мелатонин -нейроиммуноэндокринный маркер возрастной патологии. СПб: ДЕАН.-2005.-142 с.

25. Кветной И.М., Южаков В.В. Диффузная эндокринная система // Руководство по гистологии. Т. 2 / Ред.: Р.К. Данилов. СПб.: Спец-лит. 2001. - С. 509-541.

26. Кветной И.М., Южаков В.В. Окрашивание ткани эндокринных желез и элементов АПУД-системы // Микроскопическая техника: Руководство / Ред. Д.С. Саркисов, Ю.Л. Перов. М.: Медицина. -1996.-С. 375-418.

27. Кемилева 3. Вилочковая железа. М.: Медицина. 1984. - 256 с.

28. Коркушко О.В., Лишневская В.Ю. Значение изменения отдельных показателей внутрисосудистого гомеостаза в развитии циркуляторной гипоксии при старении // Успехи геронтологии. -2002. Т. 3.-С. 262-292.

29. Коркушко О.В., Хавинсон В. X., Бутенко Г. М., Шатило В. Б. Пептидные препараты тимуса и эпифиза в профилактике ускоренного старения. СПб.: Наука. 2002. - 202 с.

30. Куклина Е.М. Молекулярные механизмы дифференциации тимоцитов // Онтогенез. 2003. - Т.34, №5. - С. 342-357.

31. Линднер Д.П., Коган Э.М. Тучные клетки как регуляторы тканевого гомеостаза и их место в ряду биологических регуляторов// Архив патологии. 1976. - №.8. - С. 3-13.

32. Любовцева Л.А., Гордон Д.С. Биогенные амины в лимфоидных органах//Арх. анат. 1988. - Т.95, №11. - С. 61-64.

33. Медуницын Н.В. Макрофаги лимфоидных органов // Иммунология.- 1995.-№5. -С. 17-21.

34. Начала физиологии. Учебник для вузов / Под ред. акад. А.Д. Ноздрачева. СПб.: Лань, 2004. - 1088 с.

35. Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии. М.: Медицина, 2008. 512 с.

36. Полякова В.О., Кветной И.М. Тимус и старение. Нейроиммуноэндокринные механизмы. СПб.: Система. 2004. -102 с.

37. Полякова В.О., Кветной И.М., Хавинсон.В.Х., Марьянович А.Т. Тимус и старение // Успехи Геронтологии—2001.-Вып.8.-С. 50-57.

38. Райхлин Н.Т., Кветной И.М., Осадчук М.А. АРХЛ)-система (общие патологические и онкологические аспекты). / Обнинск, 1993.-260 с.

39. Ройт, А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология: пер. с англ. М.: Мир. 2000. - 592с.

40. Сергеева В.Е., Гордон Д.С., Гунин А.Г. Сочетание свойств макрофагов и клеток АПУД-серии в моноаминсодержащих премедуллярных клетках тимусной дольки // Морфология. 1994. — Т. 106, №1.-С. 159-163.

41. Сергеева В.Е., Кляшева Р.И., Александрова Н.В. и др. Влияние гидрокортизона на содержание аминов в тимусе // Бюл. экспер. биол. и мед. 1997. - Т. 123, №6. - С. 677-679.

42. Сергеева В.Е. Сезонные изменения аминосодержащих структур тимуса в первый час антигенного воздействия // Бюл. экспер. биол.- 1992.-Т. 113, №3.-С. 311-314.

43. Серова Л.Д. Особенности организма при старении // Клиническая геронтология. -2001.- №8. С. 81.

44. Серов В.В., Зайратьянц O.B. Физиология и патология тимуса // Акуш. и Гинекол. 1987. - №5. - С. 8-12.

45. Фрейдлин И.С. Загадки тимуса. Возраст и иммунитет // Соросовский Образовательный Журнал. 1997. - №5. - С 24-28.

46. Хавинсон В.Х., Кветной И.М., Южаков В.В., Попучиев В.В., Коновалов С.С. Пептидергическая регуляция гомеостаза. СПб: Наука.-2003.-196 с.

47. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Пептиды эпифиза и тимуса в регуляции старения. СПб.: Фолиант. - 2001. - 158 с.

48. Хавинсон В.Х., Чалисова Н.И., Морозов В.Г. Малинин В.В. Роль пептидов тимуса в регуляции рака лимфоидной ткани у крыс разного возраста // Докл. РАН. 1999. - Т. 369, № 5. - С. 701-703.

49. Хирокава К. Тимус и ожидаемая продолжительность жизни // Геронтология и гериатрия: Иммунитет и старение. 1987. - С. 3343.

50. Хлыстова З.С. Становление системы иммуногенеза человека. М.: Медицина, 1987. 280 с.

51. Хрущов Н.Г. Функциональная цитохимия рыхлой соединительной ткани. М.: Медицина. 1969. - 174 с.

52. Чернышева М.П. Гормоны животных. Введение в физиологическую эндокринологию. СПб.: Глагол. 1995. - 530с.

53. Чернышова Е.В. Возрастная динамика экспрессии хромогранина А в тимусе человека // 11-я Пущинская международная школа-конференция молодых ученых. Пущино, 2007. - С. 289.

54. Эллиниди В.Н., Аникеева Н.В., Максимова H.A. Практическая иммуногистоцитохимия. СПб.: ВЦЭРМ МЧС России 2002. - 35 с.

55. Ярилин A.A., Беляков И.М. Тимус как орган эндокринной системы // Иммунология. 1996. - № 1. - С. 4 -10.

56. Ярилин A.A. Основы иммунологии. М.: Медицина. 1999. - 607 с.

57. Ярилин A.A., Пинчук В.Г., Гриневич Ю.А. Структура тимуса и дифференцировка Т-лимфоцитов / Киев: Наукова думка, 1991. -237с.

58. Ярилин A.A. Презентация антигена как запуск иммунного ответа // Усп. Физиол. Наук. 2000. - Т.З, №4. - С. 38-45.

59. Ярилин A.A. Цитокины в тимусе. Биологическая активность и функции цитокинов в тимусе // Цитокины и воспаление. 2003. -№2.-С. 12-18.

60. Adachi S., Ebi Y., Nishikawa S.-I. et al. Necessity of extracellular domain of W (c-kit) receptors for attachment of murine cultured mast cells to fibroblasts // Blood. 1992. - Vol. 79. - P. 650-656.

61. Anderson G., Jenkinson E.J. Lymphostromal interactions in thymic development and function // Nature Reviews in Immunology. 2001. -Vol. l.-P. 31-40.

62. Andrew D., Aspinall R. Age-associated thymic atrophy is linked to a decline in IL-7 production // Exp Gerontol. 2002. - Vol. 37. - P. 455463.

63. Banchereau J., Steinman R.M. Dendritic cells and the control of immunity//Nature. 1998. - Vol. 392. - P. 245-252.

64. Barnes PJ. Histamine and serotonin // Pulm Pharmacol Ther. 2001. -Vol. 14,-P. 329-339.

65. Berthiaume F., Aparicio C.L., Eungdamroung J. et al. Age- and disease-related decline in immune function: an opportunity for "thymus-boosting" therapies // Tissue Eng. 1999. - Vol. 5, N. 6. - P. 499-514.

66. Berland R., Wortis H.H. Normal B-la cell development requires В cell-intrinsic NFATcl activity // PNAS. 2003. - Vol. 100, N. 23. - P. 13459-13464.

67. Benjamin L.E., Hemo I., Keshet E. A plasticity window for blood vessel remodelling is defined by pericyte coverage of the preformedendothelial network and is regulated by PDGF-B and VEGF // Development -1998. -Vol. 125, P. 1591-1598.

68. Blalock E.D. The syntax of immune-neuroendocrine communication // Immunol Today. 1994. - Vol. 15. - P. 504-511.

69. Boehm T., Bleul C.C., Schorpp M. Genetic dissection of thymus development in mouse and zebrafish // Immunol Rev. — 2003. Vol. 195.-P. 15-27.

70. Brito C., Naviliat M., Tiscornia A.C. et al. Peroxynitrite inhibits T lymphocyte activation and proliferation by promoting impairment of tyrosine phosphorylation and peroxynitrite-driven apoptotic death // J Immunol. 1999. - Vol. 162. - P. 3356-3366.

71. Capuron L., Miller A.H. Cytokines and psychopathology: lessons from interferon-alpha // Biol Psychiatry. 2004. - P. 56. Vol. 819-824.

72. Consolini R., Legitimo A., Calleri A. et al. Distribution of age-related thymulin titres in normal subjects through the course of life // Clin Exp Immunol. 2000. - Vol. 121, N. 3. - P. 444-447.

73. Dasgupta M., Honeycutt T., Blumenthal D.K. The chemistry of peroxynitrite: a product from the reaction of nitric oxide with superoxide //J. Biol. Chem.- 1989.-Vol. 264.-P. 17156-17163.

74. Dantzer R., Konsman J.P., Bluthe R.M., Kelley K.W. Neural and humoral pathways of communication from the immune system to thebrain: parallel or convergent? // Auton Neurosci. — 2000. — Vol. 85. — P. 60-65.

75. De Mello-Coelho V., Gagnerault M.C., Souberbielle J.C.et al. Growth hormone and its receptor are expressed in human thymic cells // Endocrinology. 1998. - Vol. 139. P. 3837-3842.

76. Dennehy K.M., Ferris W.F., Veenstra H. et al. Determination of tyrosine phosphorylation sites in the T cell transmembrane glycoprotein CD5 // International Immunology. 2001. - Vol. 13, N. 2. - P. 149-156.

77. Dvorak A.M., Mitisu H., Ishizaka T. Stimulation of partial development of human mast cells by surernatant fluid from mouse fibroblast cultures // Clin. Exp. Allergy. 1994. - Vol. 24. - P. 649-659.

78. Eliceiri B.P., Paul R., Schwartzberg P.L. et al. Selective requirement for Src kinases during VEGF-induced angiogenesis and vascular permeability // Mol Cell. 1999. - Vol.4. - P. 915-924.

79. Ferrara N., Carver-Moore K., Chen H. et al. Heterozygous embryonic lethality induced by targeted inactivation of the VEGF gene // Nature. -1996. Vol. 380. P. 439-442.

80. Fricke I., Mirza N., Dupont J. et al. Vascular endothelial growth factor-trap overcomes defects in dendritic cell differentiation but does not improve antigen-specific immune responses // Clin Cancer Res. 2007. -Vol. 13, N. 16.-P. 4840-4840.

81. Fu W., Chen W. Roles of chemokines in thymopoiesis: redundancy and regulation // Cellular and Molecular Immunology. 2004. - Vol. 1, N. 4.-P. 266-273.

82. Gabrilovich D., Ishida T., Oyama T. et al. Vascular endothelial growth factor inhibits the development of dendritic dells and dramatically affects the differentiation of multiple hematopoietic lineages in vivo // Blood. 1998. - Vol. 92. - P. 4150-4166.

83. Gapin L., Matsuda J.L., Surh C.D., Kronenberg M. NKT cells derive from double-positive thymocytes that are positively selected by CDld // Nat. Immun. 2001. - Vol. 2. - P. 971.

84. Gerber H.P., Hillan K.J., Ryan A.M. et al. VEGF is required for growth and survival in neonatal mice // Development. 1999. — Vol. 126. — P. 1149-1159.

85. George A.J., Ritter M.A. Thymic involution with ageing: obsolescence or good housekeeping? // Immunol. Today. 1996. — Vol. 17. - P. 267271.

86. Goldrath A.W., Bevan M.J. Selecting and maintaining a diverse T-cell repertoire //Nature. 1999. - Vol. 402. P. 255-261.

87. Graver A.L., Hudson L.L., Sempowski G.D. Immunosenescence of ageing // J Pathol. 2007. - Vol. 211, N. 2. - P. 144-156.

88. Guo J.Z., Gong S.Y., Xie L.P., Qian X.P., Chen W.F. Expression patterns of chemokines in a mouse thymic dendritic cell-like line (MTDC)//Na. JMedofChina.-2001.-Vol. 81.-P. 93-96.

89. Hadden J.W., Malec P.H., Coto J. et al. Thymic involution in aging: prospects for correction // Ann. NY Acad. Sci. 1992. - Vol. 673. - P. 231-239.

90. Hart D.N. Dendritic cells: unique leukocyte populations with control the primary immune response // Blood. 1997. - Vol. 90. - P. 3245-3287.

91. Hattori K., Heissig B., Wu Y. et al. Placental growth factor reconstitutes hematopoiesis by recruiting VEGFR1(+) stem cells from bone-marrow microenvironment // Nat Med. 2002. - Vol. 8. - P. 841-849.

92. Hiratsuka S., Nakamura K., Iwai S. et al. MMP9 induction by vascular endothelial growth factor receptor-1 is involved in lung-specific metastasis // Cancer Cell. 2002. - Vol. 2. - P. 289-300.

93. Huie R.E., Padmaja S. The reaction of NO with superoxide // Free Radical Res. Commun. 1993. - Vol. 18, P. 195-199.

94. Idzko M., Panther E., Stratz C. et al. The serotoninergic receptors of human dendritic cells: identification and coupling to cytokine release // J Immunol. -2004. -Vol. 172.-P. 6011-6019.

95. Ignarro L.J. Nitric oxide-mediated vasorelaxation // Thromb. Haemost.1993.-Vol. 70.-P. 148.

96. Jackson J. C., Cross R. J., Walkerjt R. F. et al. Influence of serotonin on the immune response // Immunology. 1985. — Vol. 54. — P. 505-512.

97. Kendall M.D. Functional anatomy of the thymic microenvironment // J. Anat.- 1991. -Vol. 177.-P. 1-29.

98. Kvetnoy I.M., Polyakova V.O., Trofimov A.V. et al. Hormonal function and proliferative activity of thymic cells in humans: immunocytochemical correlations // Neuroendocrinol. Lett. 2003. -Vol. 24, №3-4.-P. 157-162.

99. Knowles R.G. Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite // Biochem. Soc. Trans. 1996. - Vol. 24. - P. 875-878.

100. Laky K., Fowlkes B.J. Presenilins regulate aß T cell development by modulating TCR signaling // The Journal of Experimental Medicine. -2007. Vol. 204, N. 9.-P. 2115-2129.

101. Lanzavecchia A., Sallusto F. The instructive role of dendritic cells on T cell responses: lineages, plasticity and kinetics // Curr Opin Immunol. -2001.-Vol. 13.-P. 291-298.

102. Liang S.B., Zhang M., Yang X.Z. The relationship between thymus involution and diseases in childhood // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. —1994. Vol.23, N. 2. - P.93-96.

103. Lipscomb M.F., Masten B.J. Dendritic cells: immune regulators in health and disease // Physiol. Rev. 2002. - Vol. 82. - P. 97-130.

104. Lowry C.A., Hollis J.H., de Vries A. et al. Identification of an immune-responsive mesolimbocortical serotonergic system: potential role in regulation of emotional behavior // Neuroscience. 2007. - Vol. 146, N. 2. - P. 756-772.

105. Masuda K., Itoi M., Amagai T. et al. Thymic anlage is colonized by progenitors restricted to T, NK, and dendritic cell lineages // J Immunol. 2005. - Vol. 174. - P. 2525-2532.

106. Metcalfe D.D., Baram D., Mekori Y.A. Mast cells // Physiol. Rev. -1997. Vol. 77. - P. 1033-1079.

107. Misery L. Langerhans cells in the neuro-immuno-cutaneous system // Neuroimmunobiology. 1998. - Vol. 89, N. 1-2. - P. 83-87.

108. Mocchegiani E., Fabris N. Age-related thymus involution: zinc reverses in vitro the thymulin secretion defect // Int. J. Immunopharmacol. -1995. Vol. 17, N. 9. - P. 745-749.

109. Moncada S., Palmer R.M., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology // Pharmacol. Rev. 1991. - Vol. 43.-P. 109-118.

110. Moulian N., Truffault F., Gaudry-Talarmain Y.M. In vivo and in vitro apoptosis of human thymocytes are associated with nitrotyrosine formation//Blood. 2001. - Vol. 97. - P. 3521-3530.

111. Nance D.M., Sanders V.M. Autonomic innervation and regulation of the immune system // Brain Behav Immun. 2007. - Vol. 21, N. 6. - P. 736-745.

112. Ohm J.E., Gabrilovich D.I., Sempowski G.D. et al. VEGF inhibits T-cell development and may contribute to tumor-induced immune suppression // Blood. 2003. - Vol. 101, N. 12. - P. 4878-4886.

113. Old J. M., Deane E. M. The detection of mature T- and B-cells during development of the lymphoid tissues of the tammar wallaby (Macropus eugenii) // J. Anat. 2003. - Vol. 203. - P. 123-131.

114. Olsen N.J., Olson G., Viselli S.M. et al. Androgen receptors in thymic epithelium modulate thymus size and thymocyte development // Endocrinology. -2001. Vol. 142, N. 3. -P. 1278-1283.

115. Palucka K.A., Taquet N., Sanchez-Chapuis F., Gluckman J.C. Dendritic cells as the terminal stage of monocyte differentiation // J Immunol. -1998.-Vol. 160.-P. 4587-4595.

116. Pryor W.A., Squadrito G.L. The chemistry of peroxynitrite: a product from the reaction of nitric oxide with superoxide // Am. J. Physiol. -1995. Vol. 268. - P. L699-L722.

117. Raab M., Yamamoto M., Rudd C.E. The T-cell antigen CD5 acts as a receptor and substrate for the protein-tyrosine kinase p56lck // Molecular and cell biology. 1994. - Vol. 14, N. 5. - P. 2862-2870.

118. Radi R., Beckman J.S., Bush K.M., Freeman B.A. Peroxynitrite oxidation of sulfhydryls: the cytotoxic potential of superoxide and nitric oxide // J. Biol. Chem. 1991. Vol. 266, P. 4244-4251.

119. Rezzani R., Rodella L., Milanesi S et al. Immunohistochemical characterization of thymic macrophages in normal and treated rats: a differential sensitivity to cyclosporine A // Int. J. Exp. Pathol. 1996. -Vol. 77,N. 5. -P. 191-196.

120. Ritter M.A., Palmer D.B. The human microenviroment: new approaches to functional analysis//Immunology. Vol. 11.-1999.—P. 13-21.

121. Rothenberg E.V., Dionne CJ. Lineage plasticity and commitment in T-cell development//Immunol. Rev. 2002. - Vol. 187. P. 96.

122. Rybaczyk L.A., Bashaw M.J., Pathak D.R. et al. An overlooked connection: serotonergic mediation of estrogen-related physiology and pathology // BMC Women's Health. 2005. - Vol. 5, N.12. - P. 14721482.

123. Salgo M.G., Squadrito G.L., Pryor W.A. Peroxynitrite causes apoptosis in rat thymocytes // Biochem Biophys Res Comnun. 1995. - Vol. 215. -P. 1111-1118.

124. Shortman K., Wu L. Early T lymphocyte progenitors // Annu. Rev.Immunol. 1996. - Vol. 14. - P. 29.

125. Six E.M., Bonhomme D., Monteiro M. et al. A human postnatal lymphoid progenitor capable of circulating and seeding the thymus // The Journal of Experimental Medicine. 2007. - Vol. 204, N. 13. - P. 3085-3093.

126. Soga H., Nakamura M., Yagi H. et al. Heterogeneity of mouse thymic macrophages: I. Immunohistochemical analysis // Arch. Histol. Cytol. -1997. Vol. 60, N.l. - P. 53-63.

127. Steinman G.G. Changes in the human thymus during aging // Curr Top Pathol. 1986. - Vol. 75. - P. 43-88.

128. Steinman G.G., Klaus B., Muller-Hermelink H.K. The involution of the aging human thymic epithelium is independent of puberty. A morphometric study // Scand J Immunol. 1985. - Vol. 22, N. 5. - P. 563-575.

129. Steinman R.M., Adams J.C., Cohn Z.A. Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice. IV. Identification and distribution in mouse spleen // J Exp Med. 1975. - Vol. 141. - P. 804820.

130. Suzuki G., Sawa H., Kobayashi Y. et al. Pertussis toxin-sensitive signal controls the trafficking of thymocytes across the corticomedullary junction in the thymus // J Immunol. 1999. - Vol. 162. - P. 59815985.

131. Takeoka Y., Chen S.Y., Yago H. et al. The murine thymic microenvironment: changes with age // Int. Arch. Allergy Immunol. — 1996.-Vol. 111, N. l.-P. 5-12.

132. Terra R., Labrecque N., Perreault C. Thymic and extrathymic T cell development pathways follow different rules // J Immunol. 2002. — Vol. 169.-P. 684-692.

133. Thompson H.L., Burbelo P.D., Metcalfe D.D. Regulation of adhesion of mouse bone marrow-derived mast cells to laminin // J. Immunol. 1990. -Vol. 145.-P. 3425-3431.

134. Thompson H.L., Thomas L., Metcalfe D.D. Murine mast cells attach to and migrate to laminin-, fibronectin-, and matrigelcoated surfaces in response to FceRI-mediated signals // Clin. Exp. Allergy. 1992. - Vol. 23.-P. 270-275.

135. Thornton A.D., Ravn P., Winslet M. et al. Angiogenesis inhibition with bevacizumab and the surgical management of colorectal cancer // Br J Surg. 2006. - Vol. 93, N. 12 - P. 1456-1463.

136. Varsano S., Lazarus S.C., Gold W;M. et al. Selective adhesion of mast cells to tracheal epithelial in vitro // J. Immunol. 1988. - Vol. 140. - P. 2184-2192.

137. Veikkola T., Alitalo K. VEGFs, receptors and angiogenesis // Semin Cancer Biol. 1999. - Vol. 9. - P. 211-220.

138. Vila J.M., Calvo J., Places L. et al. Role of two conserved cytoplasmic threonine residues (T410 and T412) in CD5 signaling // The Journal of Immunology. 2001. - Vol. 166. - P. 396-402.

139. Von Gaudecker B., Steinmann G.G., Hansmann M.L. et al. Immunohistochemical characterization of the thymic microenvironment.

140. A light and ultrastructural immunocytochemical study // Cell Tissue Res. 1986. - Vol. 244. - P. 403-412.

141. Vuorela P., Hatva E., Lymboussaki A. et al. Expression of vascular endothelial growth factor and placenta growth factor in human placenta // Biol Reprod. 1997. - Vol. 56. - P. 489-494.

142. Walter D.J., Bader M. A unique central tryptophan hydroxylaze isoform // Biochem Pharmacol. 2003. - Vol. 66, N. 9. - P. 1673-1680.

143. Wilkinson B., Owen J.J.T., Jenkinson E.J. Factors regulating stem cell recruitment to the fetal thymus // J Immunol. 1999. - Vol. 162. - P. 3873-3881.

144. Woodhead V.E., Binks M.H., Chain B.M. et al. From sentinel to messenger: an extended phenotypic analysis of the monocyte to dendritic cell transition // Immunology. 1998. - Vol .94, N. 4. - P. 552-559.

145. Yang Y., Contag C.H., Felsher D. et al. The E47 transcription factor negatively regulates CD5 expression during thymocyte development // PNAS.-2003.-Vol. 101, N. 11.-P. 3898-3902.