Возможности жидкой биопсии в совершенствовании прогноза течения распространенных эпителиальных злокачественных опухолей яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Генинг Снежанна Олеговна

• Генинг Снежанна Олеговна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Генинг Снежанна Олеговна

ОГЛАВЛЕНИЕ

С.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология рака яичников

1.2. Циркулирующие опухолевые клетки в прогрессировании рака 14 яичников

1.3. Изменение свойств опухолевой клетки в процессе 19 эпителиально-мезенхимального перехода и его клиническое значение

1.4. Роль стволовых свойств в судьбе циркулирующей опухолевой 27 клетки

1.5. Длинные некодирующие РНК в прогрессировании рака яичников

1.6. Циркулирующие медиаторы воспаления в прогрессировании рака 36 яичников

ГЛАВА 2.МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Определение количества циркулирующих опухолевых клеток 45 различного фенотипа

2.2.1. Подсчет ЦОК эпителиального и мезенхимального фенотипов в 45 крови

2.2.2. Подсчет ЦОК стволового фенотипа в крови

2.2.3.Подсчет ЦОК стволового фенотипа в асцитической жидкости

2.3. Определение экспрессии генов в циркулирующих опухолевых 51 клетках

2.3.1.Выделение ЦОК из крови с использованием магнитных частиц

2.4. Определение экспрессии длинных некодирующих РНК, свободно 54 циркулирующих в крови

2.5. Определение содержания цитокинов, циркулирующих в крови

2.6. Статистическая обработка полученных данных

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований

3.1. Клинические характеристики пациенток

3.2. Подсчет ЦОК различного фенотипа

3.3. Стволовоподобные опухолевые клетки и цитокины в асците и 75 крови

3.4. Экспрессия маркеров TGFbeta, CXCL2, VEGFA, ERCC1 в 79 популяциях ЦОК эпителиального и мезенхимального фенотипа

3.5. Свободно-циркулирующие lncRNA сыворотки крови

3.6. Цитокины сыворотки крови 91 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 97 Заключение 109 Выводы 112 Практические рекомендации 113 Перспективы дальнейшей разработки темы 113 Список сокращений 114 Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности жидкой биопсии в совершенствовании прогноза течения распространенных эпителиальных злокачественных опухолей яичников»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Рак яичников (РЯ) является одним из десяти злокачественных новообразований с наиболее высокими стандартизированными показателями заболеваемости и смертности среди женщин в мире (Сухарева И.А.,Заурова М.Б., Середа Е.В., ЭнзельД.А., 2021) [10]. К 2040 году ожидается увеличение числа заболевших РЯ в мире почти на 50,0% (Ferlay J., 2018) [85]. Заболеваемость РЯ в РФ повысилась на 4,66% с 2008г. по 2018г., и в 2018 г. стандартизированный показатель составил 11,14 на 100 тыс. населения - один из самых высоких в мире, в то же время ожидаемая продолжительность жизни достигла своего исторического максимума в 76,2 лет (Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2019) [8]. При первичной диагностике в РФ у 58,0% пациенток обнаруживаются III или IV стадии болезни, а летальность на первом году с момента установления диагноза составляет 21,3% (Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2019) [7]. Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) больных РЯ даже в развитых странах варьируется от 36,0 до 46,2% (Arnold M., Rutherford M.J., Bardot A. et al., 2019) [173].

Несмотря на различия в гистологических и молекулярно-генетических характеристиках, лечение всех подтипов эпителиального РЯ основывается на циторедуктивнойхирургии и полихимиотерапии (XT) с включением препаратов платины. При этом у 70,0% пациенток развивается рецидив заболевания в первые три года после постановки диагноза даже в случае выполнения циторедуктивной операции в оптимальном объеме и получения 6 курсов стандартной химиотерапии (XT) первой линии по схеме карбоплатин+паклитаксел (Сыркашев Е.М., Солопова А.Е., 2021; Ledermann J.A., Raja F.A., Fotopoulou C.et al., 2013) [11, 151]. Учитывая все вышеизложенное, чрезвычайно актуальным в ведении пациенток с распространенным раком яичников является поиск прогностических биологических маркеров. Один из методов, предоставляющих максимальное количество возможностей оценки прогноза течения данной патологии является метод жидкой биопсии.

Рак яичников не относится к числу опухолей, при которых данный метод прочно входит в клиническую практику и является основанием для выбора терапии, однако есть предпосылки к его применению (Ignatiadis M., Lee M., Jeffrey S.S., 2015) [107]. Во-первых, опухоли яичников труднодоступны, и взятие биопсии первичной опухоли несет хирургические и анестезиологические риски. В связи с этим неоадъювантное лечение часто проводится на основе цитологического анализа, который при использовании стандартных методов дает скудную информацию об опухоли. Во-вторых, рак яичников часто диагностируется на распространенной стадии, при наличии более чем одного очага поражения. Компоненты различных очагов - клетки, ДНК, РНК, экзосомы, белки - способны одновременно, активно или пассивно, попадать в системный кровоток и быть доступными для анализа (Жабина А.С., 2021; Asante D.B., Calapre L., Ziman M., 2020) [3, 129]. Классическая биопсия ткани не может обеспечить столь полное представление о спектре опухолевой гетерогенности в организме пациентки. В-третьих, малоинвазивность метода позволяет забирать образцы в динамике в процессе лечения и наблюдения. В настоящее время таким образом мониторируют маркер СА-125, но изолированное его повышение в ходе наблюдения не является показанием к старту терапии.

Для данного исследования был выбран аспект прогностической значимости маркеров различной природы, их ассоциаций с уже известными факторами риска прогрессирования, с платиночувствительностью первого рецидива или прогрессирования, безрецидивной и общей выживаемостью пациенток. Выбранная тема представляется актуальной в свете вышеописанных эпидемиологических показателей, трудностей терапии и потенциальной клинической пользы от применения жидкой биопсии при раке яичников.

Степень научной разработанности темы. Опухолевые стволовые клетки, наличие которых доказано в первичных опухолях и в метастатических очагах, определяют высокую туморогенность, агрессивность и устойчивость новообразования к химиотерапии (Fulawka L., Donizy P., Halon A., 2014; O'Connor M.L., Xiang D., Shigdar S. et al., 2014; Sosa M.S., Bragado P., Aguirre-Ghiso J.A.,

2014; Tomasetti C., Volgestein B., 2015) [35, 87, 203, 234]. Субпопуляция опухолевых клеток ALDH+CD44+, происходящих из асцитическои жидкости, обеспечивает стволовость, метастазирование и метаболическое переключение сигналов STAT3/AKT/NF-kB/IL-8 при раке яичников (Jiang Y.X., Siu M.K., Wang J.J. et al., 2020) [25]. Различные популяции EpCAM положительных клеток в асцитическои жидкости у больных раком яичников связаны со степенью канцероматоза (КаИгородова Е.В., Ковалев O.B., Чернышова А. Л. и др., 2021) [1]. Цитокины способны как стимулировать, так и подавлять прогрессию злокачественнои опухоли в зависимости от концентрации и от участия в различных типах защитных реакций (Luo Z.,Wang Q., Lau W.B. et al., 2016; Almahmoudi R., Salem A., Murshid S. et al., 2019; Conlon K.C.,Miljkovic M.D., Waldmann T.A., 2019) [56, 118, 237].

Цель исследования: усовершенствовать прогнозирование течения болезни у пациенток с эпителиальными злокачественными опухолями яичников с помощью исследованияклеточных маркеров методом жидкой биопсии.

Задачи исследования:

1. Оценить количество циркулирующих опухолевых клеток различного фенотипа (эпителиального, мезенхимального, стволового) у пациенток с раком яичников до и после 3 курсов платиносодержащей химиотерапии первой линии.

2. Оценить прогностическую значимость экспрессии мРНКTGFbeta, VEGF, ERCC1 и CXCL2 в эпителиальных и мезенхимальныхциркулирующих опухолевых клеток пациенток с раком яичников до и после 3 курсов платиносодержащей химиотерапии первой линии.

3. Оценить количество опухолевых клеток с признаками стволовости в асцитической жидкости пациенток с раком яичников до начала лечения.

4. Оценить прогностическую значимость свободно циркулирующих в крови длинных некодирующих РНК (lncRNA) MALAT1, HOTAIR, PVT1, а также уровни цитокинов IL-17, IL-18 у пациенток с раком яичников до и после 3 курсов платиносодержащей химиотерапии первой линии.

Научная новизна. Впервые оценена численность, прогностический потенциал и динамика в процессе химиотерапии популяций циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) эпителиального, мезенхимального, стволового фенотипов (СБ45 -/ЕрС АМ+/СК+, СБ45-/ЕрСЛМ+/У1шеп11п-, СБ45-/БрСЛМ-/Утепйп+, СБ45-/СК-/У1шепИп+, СБ45-/У1шепИп+, СБ45-/СБ44+, СБ45-/СБ133+, СБ45-/СБ44-/СБ133+, СБ45-/СБ44+/СБ133-, СБ45-/СБ44+/СБ133+, CD45-/ALDHhigh, CD45-/ALDHveryhigh, CD45-/CD44+/ALDHhigh, СБ45-/CD44+/ALDHveryhigh, CD45+/ALDHhigh и CD45+/ALDHveryhigh) у пациенток с раком яичников.

Впервые оценена численность и прогностический потенциал популяций опухолевых клеток стволовых фенотипов CD45-/CD44+, CD45-/CD133+, CD45-/CD44-/CD133+, CD45-/CD44+/CD133-, CD45-/CD44+/CD133+ в асците пациенток с раком яичников до лечения.

Впервые оценены корреляционные взаимосвязи между численностью популяций стволово-подобных опухолевых клеток (СОК) в асците состволово-подобными опухолевыми клетками (СОК) в крови и уровнями цитокинов в асците и крови у пациенток с раком яичников до лечения.

Впервые оценена экспрессия онкогенов ТОБЬе1а, УЕОБ, ЕЯСС1 и CXCL2 в циркулирующих опухолевых клетках пациенток с раком яичников до и после 3 курсов платиносодержащей химиотерапии первой линии.

Впервые изучена экспрессия свободно циркулирующих в крови lncRNA-MALAT1, HOTAIR, РУТ1 и показана прогностическая значимость экспрессии MALAT1 в плане чувствительности к платиносодержащей химиотерапии у пациенток с раком яичников.

Теоретическая и практическая значимость. Двухкратный анализ периферической крови у пациенток с раком яичников в ходе первой линии терапии дает ценную информацию о прогнозе заболевания. Низкое содержание длинной некодирующей РНК MALAT1 в крови до лечения связано с невозможностью выполнить хирургическое вмешательство в ходе первой линии терапии. Учитывая отсутствие четких критериев резектабельностирака яичников

и точных методов оценки перитонеальногокарциноматоза, анализ на MALAT1 может быть использован как метод дополнительной диагностики для принятия решения о лечебной тактике в рамках первичного мультидисциплинарного консилиума. Большое количество агрессивных стволово-подобных опухолевых клеток CD133+ALDHveryhigh в крови до лечения, а также высокая экспрессия маркера платинорезистентности ERCC1 в Е-кадгерин+циркулирующих опухолевых клетках и низкая экспрессия фактора иммунного ответа СХСЬ2 в виментин+циркулирующих опухолевых клеткахможет быть предиктором раннего рецидава, что при раке яичников приравнивается к отсутствию чувствительности опухоли к платиновым препаратам. Пациенткам с такими результатами анализов необходимо настоятельно рекомендовать участие в клинических исследованиях с применением альтернативных схем терапии уже в рамках первой линии лечения. В свете последних литературных данныхоб эффективности повторных операций у пациенток с рецидивом рака яичников, при неблагоприятных результатах тестирования также следует рекомендовать укороченные интервалы наблюдения по окончании первичного лечения и интенсификацию применения ПЭТ-КТ для выявления рецидива в тот момент, когда он резектабелен. Кроме того, для пациенток с неблагоприятным прогнозом крайне важно четко определить показания к поддерживающей терапии для продления выживаемости без прогрессирования. С этой целью помимо стандартного обследования также следует рекомендовать выполнение ПЭТ-КТ после первой линии химиотерапии, а также расширенный анализ мутаций генов BRCA(с применением секвенирования, а не ПЦР). Высокое содержание в крови лейкоцитов и ^-18 до лечения связано с неблагоприятным течением болезни и, очевидно, обосновано выраженностью опухоль-ассоциированного системного воспаления. Для таких женщин особое внимание следует уделить поддерживающей терапии и вмешательствам по профилактике раковой кахексии, которая возникает по причине системного воспаления и существенно снижает продолжительность жизни пациентки. На основании полученных результатов создан алгоритм обследования пациенток с эпителиальным раком яичников. В работу гинекологического отделения ГУЗ

«Областной клинический онкологический диспансер» г. Ульяновска с целью оценки возможной платинорезистентности внедрено определение в крови свободно-циркулирующей MALAT1.

Методология и методы исследования.

Методологическая часть исследования включает в себя совокупность методов, характеризующих эмпирические и теоретические уровни познания. Теоретические методы основаны на изучении научной литературы, публикаций по проблеме распространенного рака яичников, системно-структурной организации исследования, а также сравнительно-сопоставительный анализ. Эмпирические методы включают в себя метод экспертных оценок и динамического измерения, метод описания и перевода полученных результатов в таблицы и диаграммы.

Положения, выносимые на защиту:

1. Большое количество (более 6 клеток на 1 мл крови) стволово-подобных CD133+ALDHveryhigh циркулирующих опухолевых клеток до лечения, высокая экспрессия ERCC1 в эпителиальных циркулирующих опухолевых клеток и низкая экспрессия СХСЬ2 в мезенхимальных циркулирующих опухолевых клетках во время лечения могут быть использованы для определения группы неблагоприятного прогноза при раке яичников, так как связаны с меньшей длительностью выживаемости без прогрессирования в многофакторном анализе.

2. Уровень свободно-циркулирующей MALAT1 в крови до и во время химиотерапии при раке яичников выше у пациенток с резектабельной и химиочувствительной опухолью, чем с нерезектабельным и нехимиочувствительным заболеванием, соответственно. В кластере пациенток с высоким числом лейкоцитов и уровнем 1Ь-18 в крови до лечения ОВ и ВБП ниже, чем в кластере, где данные показатели ниже.

3. У пациенток с раком яичников с асцитом на момент постановки диагноза выше количество эпителиальных циркулирующих опухолевых клеток до лечения и ниже количество мезенхимальных циркулирующих опухолевых клеток во время лечения, чем у пациенток без асцита. Количество опухолевых клеток в жидких

средах организма связано с содержанием в крови и асците VEGF, IL-1ß, IL-10, IL-18, IL-4: уровень IL-4 в асците отрицательно коррелирует с числом CD44+ в асците и положительно - с CD44+ в крови; уровень IL-18 в асците отрицательно коррелирует с числом CD133+ в асците и положительно - с CD133+ в крови; уровень VEGF в асците отрицательно коррелирует с числом CD44+CD133+ в асците и положительно - с CD44+CD133+ в крови; содержание IL-10 в асците отрицательно коррелирует с числом CD133+ и положительно - с числом CD44+ в асците; содержание в асците IL-1ß положительно коррелирует с числом ALDHhigh клеток в крови и отрицательно - с числом CD133+ в асците.

Степень достоверности и апробация результатов исследования. Достоверность полученных результатов основывается на достаточном объеме клинического материала, высоком методологическом уровне исследований: клинических, иммунологических. Статистическая обработка полученных результатов (непараметрические критерии Манна-Уитни, Вилкоксона), взаимосвязи (непараметрический коэффициент Спирмена линейная регрессия, биномиальная регрессия), группирование (факторный анализ методом главных компонент, кластерный анализ), предиктивная ценность (однофакторный и многофакторный регрессионный анализ Кокса для ВБП и общей выживаемости (правое однократное цензурирование) подтверждаетихобоснованность.

Основные положения иссертации были обсуждены и доложены на: V и VI Петербургском международном онкологическом форуме«Белыеночи»(Санкт-Петербург,2019, 2020);V Всероссийской конференции по молекулярной онкологии (Москва, 2019); XXIV Российском онкологическом конгрессе(Москва, 2020); (Immuno-Oncology Congress of the European-Society-for-Medical-Oncology (Geneva, Switzerland, 2019); Virtual Congress on Molecular Analysis for Precision Oncology (Lugano-Switzerland, 2020); American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting (USA, 2021); 55THANNUAL SCIENTIFIC MEETING-ESCI virtual meeting 2021 (Netherlands, 2021); ESMO Congress 2021 (Paris, France, 2021).

Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании сотрудников кафедры онкологии и лучевой диагностки медицинского факультета

Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Ульяновский государственный университет» Института медицины, экологии и физической культуры Министерства образования и науки Российской Федерации от 28.03.2022, протокол №8.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность гинекологического отделения ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер» г. Ульяновска, а также вучебный процесс на кафедре онкологии и лучевой диагностики медицинского факультета Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ульяновский государственный университет» Института медицины, экологии и физической культуры Министерства образования и науки Российской Федерации.

Личный вклад автора. Автором полностью выполнена клинико-лабораторная оценка полученных в исследовании результатов. Анализ данных литературы по теме диссертации, статистическая обработка полученных результатов исследования, написание диссертации также выполнены лично автором.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Всоответствии с формулой специальности 3.1.6 - онкология, лучевая терапия (медицинские науки), область диссертационного исследования соответствует пункту 2. Исследования по изучению этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии и др.).

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 17 печатных работ, из которых 8 в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РоссийскойФедерации, 2-в рецензируемых изданиях Web of Science и Scopus. Получен1патентнаизобретение.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения

результатов, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, списка сокращений. Работа иллюстрирована 23 рисунками и 27 таблицами. Библиографический указатель включает 11 отечественных и 230 зарубежных источника.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология рака яичников

Значения эпидемиологических показателей рака яичников неравномерно распределяются по странам и регионам. Наибольшая заболеваемость РЯ наблюдается в странах Центральной и Восточной Европы (стандартизированный по возрасту показатель заболеваемости 10,7 на 100 тыс.), в том числе Польше, Венгрии, Словакии, Беларуси, а также Российской Федерации, где показатель заболеваемости в 2020 г. достиг 10,2 на 100 тыс. - гораздо выше среднего общемирового [85]. В Ульяновской области заболеваемость в 2019 г. составила 9,02 на 100 тыс.

Заболеваемость РЯ в РФ повысилась на 4,38% с 2009 г. по 2019 г. В 2019 г. в РФ средний возраст больных при установлении диагноза составил 59 лет [7], в то же время ожидаемая продолжительность жизни в 2018 г. достигла своего исторического максимума в 76,2 лет [204]. Несмотря на то, что РЯ находится лишь на девятом месте в структуре заболеваемости злокачественными опухолями женского населения России, стандартизированный показатель смертности от данного заболевания крайне высок - 5,3 на 100 тыс. в 2020 г. при среднем общемировом 4,2 на 100 тыс. В Ульяновской области в 2019 г. смертность от РЯ была выше среднего уровня по РФ (4,89 на 100 тыс.), а именно 5,39 на 100 тыс. В период с 2009 по 2019 гг. смертность от РЯ в России в целом значительно снизилась, однако в последние три года остается на стабильном уровне.

В возрастной группе 50-59 лет РЯ занимает второе место по смертности женщин от ЗНО после РМЖ. Это очень высокая доля смертности, учитывая огромную разницу в числе заболевших РМЖ и РЯ. Также смертность от РЯ высока в группе женщин в возрасте 40-49 лет (третье место в структуре смертности от онкопатологии в данной группе). При этом все попытки разработать скрининговые тесты для рака яичников пока не увенчались успехом: неинвазивные и малоинвазивные методы, такие, как УЗИ гениталий и

определение СА-125, не обладают достаточной специфичностью. Летальность на первом году с момента установления диагноза РЯ составляет 21,3% [8].

1.2 Циркулирующие опухолевые клетки в прогрессировании рака яичников

Клетки паренхимы рака яичников и других ЗНО способны покидать опухолевый очаг, в котором они возникли, и поступать в системный кровоток. С момента проникновения в просвет сосуда такие клетки называют циркулирующими опухолевыми клетками (ЦОК). ЦОК в крови онкологических пациентов обнаружили еще в 1869 году [26], однако большой интерес к ним появился в последнее десятилетие с развитием лабораторных технологий. Хотя количество ЦОК обычно возрастает прямо пропорционально стадии заболевания, первое появление опухолевых клеток в кровотоке - раннее событие: оно может происходить еще до того, как опухоль определяется гистологически [73].

В кровеносном русле ЦОК находятся в виде единичных клеток или в виде кластеров, состоящих только из ЦОК (гомотипичные кластеры) либо включающих также клетки стромы опухоли и ее межклеточный матрикс (гетеротипичные кластеры) [107]. Период полужизни опухолевых клеток в крови измеряется минутами или часами, однако новые клетки постоянно отщепляются от ткани и поступают в кровоток [43].

Выделение и анализ ЦОК представляют интерес для клинической практики как методы жидкой биопсии, с соответствующими целями и задачами (прогностической, предиктивной и др.) [57]. С точки зрения биологии канцерогенеза ЦОК можно назвать наиболее «опасным» компонентом опухоли в периферической крови, поскольку жизнеспособная ЦОК может совершить экстравазацию, а затем дать начало метастатическим и рецидивным очагам в рамках гематогенной диссеминации. Однако это происходит далеко не всегда: лишь 0,2% ЦОК выживают в непривычных условиях кровотока [22], и, вероятно, еще меньшая доля клеток успешно располагается в преметастатической нише и начинает пролиферировать.

До настоящего момента точно не известно, какие факторы являются определяющими в судьбе ЦОК. Безусловно, периферическая кровь создает множество источников стресса для клетки, больше адаптированной к микроокружению опухолевой ткани: это физические факторы, например, напряжение сдвига; оксидативный стресс; недостаток факторов роста и цитокинов; аноикис - гибель в отсутствие субстрата для прикрепления [163]. Взаимодействие ЦОК с компонентами крови может как снижать, так и повышать выживаемость первых, изменять их профиль экспрессии генов, способность к выходу из сосуда в ткани и метастазированию [86]. Например, ЦОК и нейтрофилы при помощицитокиновойсигнализации способны объединяться в кластеры (нейтрофилы секретируют TNF-a, ГЬ-1р, 1Ь-6, а ЦОК экспрессируют рецепторы к ним; в то же время ЦОК секретируют G-CSF, TGF-P3 и 1Ь-15, рецепторы к которым имеются на нейтрофилах). В подобном кластере ЦОК приобретают более агрессивные, туморогенные свойства [149].

Если ЦОК смогла достигнуть органа-мишени и не погибнуть в нем, велик шанс того, что она будет персистировать в дормантном состоянии, не продвигаясь по стадиям клеточного цикла. Продолжительность дормантного состояния определяется комбинацией свойств самой клетки, ее нового микроокружения и состояния иммунологического надзора в нем [122]. Длительно персистирующие в состоянии дормантности клетки могут стать основой развития отдаленного рецидива болезни, если дожидаются наступления благоприятных окружающих условий. В данном случае работает классическая гипотеза «семени и почвы» («БееёапёБоП»), предложенная Стефаном Педжетом в 1889 г. [164], которая гласит, что развитие метастаза определяется характеристиками как атипичной клетки, так и среды, в которую она попала. Интересно, что ЦОК могут статьисточником и локального рецидива, поскольку "почва" первичного очага часто благоприятна, и клетки возвращаются обратно (само-обсеменение опухоли) [ 186]. Большое значение в привлечении клеток в тот или иной орган отводится цитокинам: некоторые секретируемые опухолью цитокины могут функционировать как хемоаттрактанты для ЦОК [41]. Роль цитокинов в частности и микроокружения

«почвы» в целом связывает судьбу ЦОК с феноменом опухоль-ассоциированного воспаления, которое способствует опухолевой прогрессии (рис. 1).

- ЦОК

Рисунок 1. - Возможные варианты судьбы циркулирующей опухолевой клетки (ЦОК). После отщепления от опухолевой массы - пассивного вследствие неполноценности межклеточных контактов в опухоли и стенок опухолевых кровеносных сосудов, либо активного вследствие агрессивных свойств самой клетки - жизненный цикл ЦОК может развиваться пятью путями. Наиболее часто ЦОК погибает в кровотоке (1) из-за физических сил потока крови (shearstress), аноикиса, воздействия биологически активных веществ, негативного взаимодействия с клетками крови. Кроме того, попав из кровотока в ткани с нормально функционирующим иммунологическим надзором (2), бывшая ЦОК также погибнет, будучи распознана как источник неоантигенов. Остальные возможные сценарии развиваются при наличии более или менее благоприятной метастатической ниши. При самообсеменении (3) нишей является орган-источник, куда ЦОК возвращается снова и может давать начало отличному от существующих опухолевому клону, если за период циркуляции клетка приобрела новые особенности. Клиническим последствием может быть локальная прогрессия опухоли. При попадании в благоприятную нишу (4), которую могут создавать клеточные и неклеточные компоненты микроокружения ткани (толерантные иммунные клетки; цитокины, запускающие проопухолевыесигналинги; необходимые метаболические условия и др.), бывшая ЦОК пролиферирует и формирует метастатическую опухоль. Клиническим последствием становится ранний рецидив или прогрессирование с формированием нового очага. Если ниша недостаточно благоприятна для пролиферации, но и не элиминирует атипичную клетку, то может наступать состояние дормантности опухолевой клетки (например, за счет обратимой аутофагии) (5). В случае возникновения благоприятных условий клетка приступи к пролиферации. Клиническим последствием последнего сценария может быть отдаленный рецидив заболевания.

Исследование ЦОК принципиально может быть как количественным, так и качественным. Прогностическая ценность количественного подсчета ЦОК продемонстрирована для рака молочной железы (РМЖ), немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), колоректального рака (КРР) и других злокачественных опухолей [171, 172]. В крови пациенток с эпителиальным раком яичников ЦОК были впервые зарегистрированы в 2003г.; в зависимости от метода детекции, количество ЦОК-позитивных пациенток с РЯ в различных исследованиях варьируется от 18,0 до 88,0% [169, 170]. Число ЦОК также возрастает при распространенных стадиях рака яичников и низкой дифференцировке первичной опухоли [218]. Циркулирующие опухолевые клетки при РЯ были обнаружены даже после выполнения оптимальной циторедуктивной операции, что может служить критерием наличия минимальной остаточной болезни, поскольку общая выживаемость (ОВ) таких пациенток оказалась ниже, чем ЦОК-отрицательных [156]. Кроме того, повышение количества ЦОК в крови пациенток РЯ после окончания платиносодержащей терапии ассоциировано со снижением выживаемости без прогрессирования (ВБП) [114]. Прогностическая значимость ЦОК при РЯ продемонстрирована в мета-анализах [62, 228].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Генинг Снежанна Олеговна, 2022 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гетерогенность EpCAM-положительных клеток в асцитической жидкости low-grade серозной карциномы яичников: клинический случай / E.B. Кайгородова, O.B. Ковалев, А.Л. Чернышова и др. // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2021. - Т. 17 (4). - С. 90-95.

2. Длинные некодирующие РНК, ассоциированные с канцерогенезом: биологическое значение и перспективы применения в диагностике / О.И. Кит, Е.Ю. Кириченко, Ю.Г. Кириченко и др. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2016. - Т. 61. - №1. - С. 13-16.

3. Жабина, А.С. Расширение возможностей клинического применения циркулирующей опухолевой днк(цоднк) // Практическая онкология. - 2021. - Т. 22, № 1. - С. 41-47.

4. Зубцов, Д.А. Комплексный способ определения циркулирующих опухолевых клеток в крови больных раком молочной железы / Д.А. Зубцов, Ж.И.Зубцова, Е.В. Легченко, А.В. Лавров, Д.В. Гольдштейн // Патент на изобретение RU 2522923 C1, Опубл. Бюлл. - 20.07.2014. - 14 с.

5.Имянитов, Е.Н. Молекулярная диагностика в онкологии / Е.Н. Имянитов // Медицинский академический журнал. - 2016. - Т. 16. - № 2. - С. 32-41.

6.Имянитов, Е.Н. Современные представления о молекулярных мишенях в опухолях лёгкого // Практическая онкология. - 2018. - Т.19. - № 2. - C. 93-104.

7.Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2019. - 250 с.

8.Каприн, А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена- филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. - 236 с.

9. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака яичников, первичного рака брюшины и рака маточных труб / С.А. Тюляндин, Л.А.

Коломиец, К.Ю. Морхов и др. // Злокачественные опухоли. - 2021. - № 3s2-1 (10). - C. 183-195.

10. Сухарева, И.А. Рак яичников: современный взгляд на проблему, эпидемиологическая картина, факторы риска и меры профилактики / И.А. Сухарева, М.Б. Заурова, Е.В. Середа, Д.А. Энзель // MODERN SCIENCE. - 2021. -№ 10-1. - С. 242-248.

11.Сыркашев, Е.М. Прогнозирование субоптимальнойциторедукции распространенного рака яичников / Е.М. Сыркашев, А.Е. Солопова // Врач. -2021. - №1. - С. 23-28.

12.A panel of 7 prognosis-related long non-coding RNAs to improve platinum-based chemoresistance prediction in ovarian cancer / J. Song, W. Zhang, S. Wang et al. // Int. J. Oncol. - 2018. - V. 53 (2). - P.866-876.

13. Adipocytes promote ovarian cancer metastasis and provide energy for rapid tumor growth / K.M. Nieman, H.A. Kenny, C.V. Penicka et al. // Nature Medicine. - 2011. -V. 17 (11). - P. 1498-1503.

14. Aldehyde dehydrogenase 1A1 up-regulates stem cell markers in benzo[a]pyrene-induced malignant transformation of BEAS-2B cells / Y. Liu, R. Lu, J. Gu et al. // Environmental Toxicology and Pharmacology. - 2016. - V. 45. - P. 241-250.

15. ALDH1A1 Maintains Ovarian Cancer Stem Cell-Like Properties by Altered Regulation of Cell Cycle Checkpoint and DNA Repair Network Signaling / E. Meng, A. Mitra, K. Tripathi et al. // PLoS ONE. - 2014. - V. 9 (9). -P. e107142.

16. ALDH1-High Ovarian Cancer Stem-Like Cells Can Be Isolated from Serous and Clear Cell Adenocarcinoma Cells, and ALDH1 High Expression Is Associated with Poor Prognosis / T. Kuroda, Y. Hirohashi, T. Torigoe et al. // PLoS ONE. - 2013. - V. 8 (6). - P. e65158.

17. Altered long noncoding RNAs and survival outcomes in ovarian cancer: A systematic review and meta-analysis (PRISMA Compliant) / L. Ning, Y.C. Hu, S. Wang, J.H. Lang // Medicine. - 2018. - V. 97 (320. -P. e11481.

18. Amplification of PVT1 Contributes to the Pathophysiology of Ovarian and Breast Cancer / Y. Guan, W.L. Kuo, J.L. Stilwell et al. // Clinical Cancer Research. - 2007. -V. 13 (19). - P. 5745-5755.

19. An immune-related seven-lncRNA signature for head and neck squamous cell carcinoma / Y. Chen, T.Q. Luo, S.S. Xu et al. // Cancer Medicine. - 2021. - V. 10 (7). -P. 2268-2285.

20. Analysis of Circulating Tumor Cells in Ovarian Cancer and Their Clinical Value as a Biomarker / X. Zhang, H. Li, X. Yu et al. // Cellular Physiology and Biochemistry. -2018. - V. 48 (5). - P. 1983-1994.

21. Analysis of Epithelial and Mesenchymal Markers in Ovarian Cancer Reveals Phenotypic Heterogeneity and Plasticity / R. Strauss, Z.Y. Li, Y. Liu et al. // PLoS ONE. - 2011. - V. 6 (1). - P. e16186.

22. Analysis of Hierarchical Organization in Gene Expression Networks Reveals Underlying Principles of Collective Tumor Cell Dissemination and Metastatic Aggressiveness of Inflammatory Breast Cancer / S. Tripathi, M.K. Jolly, W.A. Woodward et al. // Frontiers in Oncology. - 2018. - V. 8. - P. 244.

23. Analysis of Plasma Cell-Free DNA by Ultradeep Sequencing in Patients With Stages I to III Colorectal Cancer / T. Reinert, T.V. Henriksen, E. Christensen et al. // JAMA Oncology. - 2019. - V. 5 (8). - P. 1124.

24. Apostoli, A.J. Clonal evolution and tumor-initiating cells: New dimensions in cancer patient treatment / A.J. Apostoli, L. Ailles // Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. - 2016. - V. 53 (1). - P. 40-51.

25. Ascites-derived ALDH+CD44+ tumour cell subsets endow stemness, metastasis and metabolic switch via PDK4-mediated STAT3/AKT/NF-kappaB/IL-8 signalling in ovarian cancer / Y.X. Jiang, M.K. Siu, J.J. Wang et al. // Br J Cancer. - 2020. - V. 123 (2). P. 275-287.

26. Ashworth, T.R. A Case of Cancer in Which Cells Similar to Those in the Tumours Were Seen in the Blood after Death / T.R. Ashworth // The Medical Journal of Australia. - 1869. - V. 14. - P. 146-147.

27. Association between p53 protein phosphorylated at serine 20 expression and ovarian carcinoma stem cells phenotype: correlation with clinicopathological parameters of ovarian cancer / J. Bar, P. Grelewski, I. Deszcz et al. // Neoplasma. - 2019. - V. 66 (5). -P. 801-809.

28. Association of Circulating Tumor DNA and Circulating Tumor Cells After Neoadjuvant Chemotherapy With Disease Recurrence in Patients With Triple-Negative Breast Cancer: Preplanned Secondary Analysis of the BRE12-158 Randomized Clinical Trial / M. Radovich, G. Jiang, B.A. Hancock et al. // JAMA Oncology. - 2020. - V. 6 (9). - P. 1410.

29. Autocrine CCL5 Signaling Promotes Invasion and Migration of CD133 + Ovarian Cancer Stem-Like Cells via NF-KB-Mediated MMP-9 Upregulation / H. Long, R. Xie, T. Xiang et al. // STEM CELLS. - 2012. - V. 30 (10). - P. 2309-2319.

30.Batlle, E. Cancer stem cells revisited / E. Batlle, H. Clevers // Nature Medicine. -2017. - V. 23 (10). - P. 1124-1134.

31. Bell, C.C. Principles and mechanisms of non-genetic resistance in cancer / C.C. Bell, O. Gilan // British Journal of Cancer. - 2020. - V. 122 (4). - P. 465-472.

32. Bonnet, D.Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell / D. Bonnet, J.E. Dick // Nature Medicine. - 1997. - V. 3 (7). - P. 730-737.

33. Burrell, R.A. Tumour heterogeneity and the evolution of polyclonal drug resistance / R.A. Burrell, C. Swanton // Molecular Oncology. - 2014. - V. 8 (6). - P. 1095-1111.

34. Cancer stem cells contribute to angiogenesis and lymphangiogenesis in serous adenocarcinoma of the ovary / S. Krishnapriya, C. Sidhanth, P. Manasa et al. // Angiogenesis. - 2019. - V. 22 (3). - P. 441-455.

35. Cancer stem cells: A contentious hypothesis now moving forward / M.L. O'Connor, D. Xiang, S. Shigdar et al. // Cancer Lett. - 2014. - V. 344 (2). P.180-187.

36. CD133 expression associated with poor prognosis in ovarian cancer / J. Zhang, X. Guo, D.Y. Chang et al. // Modern Pathology. - 2012. - V. 25 (3). - P. 456-464.

37. CD133 Promotes Adhesion to the Ovarian Cancer Metastatic Niche / L. Roy, A. Bobbs, R. Sattler et al. // Cancer Growth and Metastasis. - 2018. - V.11. - P. 117906441876788.

38. CD74 and CD44 Expression on CTCs in Cancer Patients with Brain Metastasis / D. Loreth, M. Schuette, J. Zinke et al // International Journal of Molecular Sciences. -2021. - V. 22 (13). - P. 6993.

39. Characteristics and survival of ovarian cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy but not undergoing interval debulking surgery / Y.L. Liu, O.T. Filippova, Q. Zhou et al. // Journal of Gynecologic Oncology. - 2020. - V. 31 (1). - P. e17.

40. Chemokine profiling in serum from patients with ovarian cancer reveals candidate biomarkers for recurrence and immune infiltration / A. Mlynska, G. Salciuniene, K. Zilionyte et al. // Oncol Rep. - 2019. - V. 41 (2). - P.1238-1252.

41. Cheng, R. Periodontal inflammation recruits distant metastatic breast cancer cells by increasing myeloid-derived suppressor cells / R. Cheng, S. Billet, C. Liu // Oncogene. -2020. - V. 39 (7). - P. 1543-1556.

42.Chirshev, E. Epithelial/mesenchymal heterogeneity of high-grade serous ovarian carcinoma samples correlates with miRNA let-7 levels and predicts tumor growth and metastasis / E. Chirshev, N. Hojo, A. Bertucci // Molecular Oncology. - 2020. - V. 14 (11). - P. 2796-2813.

43. Circulating Tumor Cell Clusters Are Oligoclonal Precursors of Breast Cancer Metastasis / N. Aceto, A. Bardia, D.T. Miyamoto et al. // Cell. - 2014. - V. 158 (5). - P. 1110-1122.

44. Circulating Tumor Cells Characterization Revealed TIMP1 as a Potential Therapeutic Target in Ovarian Cancer / M. Abreu, P. Cabezas-Sainz, L. Alonso-Alconada et al. // Cells. - 2020. - V. 9 (5). - P. 1218.

45. Circulating tumor cells predict progression free survival and overall survival in patients with relapsed/recurrent advanced ovarian cancer / A. Poveda, S.B. Kaye, R. McCormack et al. // Gynecologic Oncology. - 2011. - № 3 (122). - C. 567-572.

46. Circulating Tumor Cells With Epithelial-to-mesenchymal Transition Phenotypes Associated With Inferior Outcomes in Primary Breast Cancer / M. Mego, M. Karaba, G. Minarik et al. // Anticancer Research. - 2019. - V. 39 (4). - P. 1829-1837.

47. Cisplatin induces steness in ovarian cancer / A. Wiechert, C. Saygin, P.S. Thiagarajan et al. // Oncotarget. - 2016. - V. 7 (21). - P. 30511-30522.

48. Clarke, M.F. Clinical and Therapeutic Implications of Cancer Stem Cells / M.F. Clarke // New England Journal of Medicine. - 2019. - V. 380 (23). - P. 2237-2245.

49. Clinical relevance of circulating tumor cells in ovarian, fallopian tube and peritoneal cancer / M. Banys-Paluchowski, T. Fehm, H. Neubauer et al. // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2020. - V. 301 (4). - P. 1027-1035.

50. Clinical Trials in Recurrent Ovarian Cancer / M. Friedlander, E. Trimble, A. Tinker et al. // International J. of Gynecologic Cancer. - 2011. - V. 21 (4). - P. 771-775.

51. Co-expression of CD44/MyD88 is a poor prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer / Y. Zhu, H. Zhang, G. Zhang et al. // Annals of Translational Medicine.

- 2019. - V. 7 (5). - P. 91-91.

52. Colombo N. ESMO-ESGO consensus conference recommendations on ovarian cancer: pathology and molecular biology, early and advanced stages, borderline tumours and recurrent disease / N. Colombo, C. Sessa, A. du Bois // Annals of Oncology. - 2019.

- V. 30 (5). - P. 672-705.

53. Comparison of circulating tumor cell (CTC) detection rates with epithelial cell adhesion molecule (EpCAM) and cell surface vimentin (CSV) antibodies in different solid tumors: a retrospective study / Y. Gao, W.H. Fan, Z. Song et al. // PeerJ. - 2021. -№ 9. - P. e10777.

54. Comparison of the Genomic Profile of Cancer Stem Cells and Their Non-Stem Counterpart: The Case of Ovarian Cancer / E.L. Mazzoldi, A. Pasto, G. Pilotto et al. // Journal of Clinical Medicine. - 2020. - V. 9 (2). - P. 368.

55. Comprehensive Analysis of Long Non-Coding RNAs in Ovarian Cancer Reveals Global Patterns and Targeted DNA Amplification / R. Akrami, A. Jacobsen, J. Hoell et al. // PLoS ONE. - 2013. - V. 8 (11). - P. e80306.

56. Conlon, K.C. Cytokines in the Treatment of Cancer / K.C. Conlon, M.D. Miljkovic, T.A. Waldmann // J. Interferon. Cytokine. Res. - 2019. - V. 39 (1). P. 6-21.

57. Costa, C. Methodology for the Isolation and Analysis of CTCs /C. Costa, A.B. Davila-Ibanez // Adv. Exp. Med. Biol. - 2020. - V. 1220. - P. 45-59.

58. Critical questions in ovarian cancer research and treatment: Report of an American Association for Cancer Research Special Conference / R.C. Jr. Bast, U.A. Matulonis, A.K. Sood et al. // Cancer. - 2019. - V. 125 (12). - P. 1963-1972.

59. Critical role of Wnt/ß-catenin signaling in driving epithelial ovarian cancer platinum resistance / A.B. Nagaraj, P. Joseph, O. Kovalenko et al. // Oncotarget. - 2015. - V. 6 (27). - P. 23720-23734.

60. CTC-Derived Models: A Window into the Seeding Capacity of Circulating Tumor Cells (CTCs) / T. Tayoun, V. Faugeroux, M. Oulhen et al. // Cells. - 2019. - V. 8 (10). -P. 1145.

61. Cui, L. Expression of long non-coding RNA HOTAIR mRNA in ovarian cancer / L. Cui, X.Y. Xie, H. Wang // Sichuan Da XueXue Bao. Yi Xue Ban - Journal of Sichuan University. Medical Science Edition. - 2013. - V. 44 (1). - P. 57-59.

62. Cui, L. Prognostic value of circulating tumor cells and disseminated tumor cells in patients with ovarian cancer: a systematic review and meta-analysis / L. Cui, J. Kwong, C.C. Wang // Journal of Ovarian Research. - 2015. - № 8. - P. 38.

63. Current insights into the metastasis of epithelial ovarian cancer - hopes and hurdles / M. Yousefi, S. Dehghani, R. Nosrati et al. // Cellular Oncology. - 2020. - V. 43 (4). - P. 515-538.

64. Dai, Q. LncRNA MALAT1 Regulates the Cell Proliferation and Cisplatin Resistance in Gastric Cancer via PI3K/AKT Pathway / Q. Dai, T. Zhang, C. Li // Cancer Management and Research. - 2020. - V. 12. - P. 1929-1939.

65. Dar, S. Bioenergetic Adaptations in Chemoresistant Ovarian Cancer Cells / S. Dar, J. Chhina, I. Mert // Scientific Reports. - 2017. - V. 7 (1). - P. 8760.

66. De Smedt, L. Expression profiling of budding cells in colorectal cancer reveals an EMT-like phenotype and molecular subtype switching / L. De Smedt, S. Palmans, D. Andel // British Journal of Cancer. 2017. - V. 116 (1). - P. 58-65.

67. Decoding critical long non-coding RNA in ovarian cancer epithelial-to-mesenchymal transition / R. Mitra, X. Chen, E.J. Greenawalt et al. // Nature Communications. - 2017. - V. 8 (1). -P. 1604.

68. Development and validation for prognostic nomogram of epithelial ovarian cancer recurrence based on circulating tumor cells and epithelial-mesenchymal transition / J. Yang, J. Ma, Y. Jin et al. // Scientific Reports. - 2021. - V. 11 (1). - P. 6540.

69. Dissimilar tumor cell populations in ascitic fluid of ovarian cancer patients / E.V. Kaigorodova, N.V.Fedulova, M.O.Ochirov et al. // Bulletin of Siberian Medicine. -2020. - V. 19 (1). - P. 50-58.

70. Downregulated lincRNA HOTAIR expression in ovarian cancer stem cells decreases its tumorgeniesis and metastasis by inhibiting epithelial-mesenchymal transition / J. Wang, D. Chen, X. He et al. // Cancer Cell International. - 2015. - V. 15 (1). - P. 24.

71. Elevated serum interleukin-37 level is a predictive biomarker of poor prognosis in epithelial ovarian cancer patients / J. Huo, J. Hu, G. Liu et al. // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2017. - V. 295 (2). - P. 459-465.

72. Emerging role of exosome-derived long non-coding RNAs in tumor microenvironment / Z. Sun, S. Yang, Q. Zhou et al. // Molecular Cancer. - 2018. - V. 17 (1). - P. 82.

73. EMT and Dissemination Precede Pancreatic Tumor Formation / A.D. Rhim, E.T. Mirek, N.M. Aiello et al. // Cell. - 2012. - V. 148 (1-2). - P. 349-361.

74. EMT Inducers Catalyze Malignant Transformation of Mammary Epithelial Cells and Drive Tumorigenesis towards Claudin-Low Tumors in Transgenic Mice / A.P.Morel, G.W.Hinkal, C.Thomas et al. // PLoS Genetics. - 2012. - V. 8 (5). - P. e1002723.

75. EMT transcription factors snail and slug directly contribute to cisplatin resistance in ovarian cancer / A.M. Haslehurst, M. Koti, M. Dharsee et al. // BMC Cancer. - 2012. -V. 12 (1). - P. 91.

76. EMT: 2016 / M.A. Nieto, R.Y.Huang, R.A. Jackson, J.P. Thiery // Cell. - 2016. - V. 166 (1). - P. 21-45.

77.EMT-like circulating tumor cells in ovarian cancer patients are enriched by platinum-based chemotherapy / I. Chebouti, S. Kasimir-Bauer, P. Buderath et al. // Oncotarget. - 2017. - V. 30 (8). - P. 48820-48831.

78. Epithelial-mesenchymal transition can suppress major attributes of human epithelial tumor-initiating cells / T. Celiá-Terrassa, O. Meca-Cortés, F. Mateo et al. // Journal of Clinical Investigation. - 2012. - V. 122 (5). - P. 1849-1868.

79. ERCC1-expressing circulating tumor cells as a potential diagnostic tool for monitoring response to platinum-based chemotherapy and for predicting post-therapeutic outcome of ovarian cancer / I. Chebouti, J.D. Kuhlmann, P. Buderath et al. // Oncotarget. - 2017. - V. 15 (8). - P. 24303-24313.

80. ERCC1-Positive Circulating Tumor Cells in the Blood of Ovarian Cancer Patients as a Predictive Biomarker for Platinum Resistance / J.D. Kuhlmann, P. Wimberger, A. Bankfalvi et al. // Clinical Chemistry. - 2014. - V. 60 (10). -P. 1282-1289.

81. Exosomes Promote Ovarian Cancer Cell Invasion through Transfer of CD44 to Peritoneal Mesothelial Cells / K. Nakamura, K. Sawada, Y. Kinose et al. // Molecular Cancer Research. - 2017. - V. 15 (1). - P. 78-92.

82. Expression of aldehyde dehydrogenase and CD133 defines ovarian cancer stem cells / I. Kryczek, S. Liu, M. Roh et al. // International Journal of Cancer. - 2012. - V. 130 (1). - P. 29-39.

83. Expression of CD133-1 and CD133-2 in ovarian cancer / G. Ferrandina, G. Bonanno, L. Pierelli et al. // International Journal of Gynecologic Cancer. - 2008. - V. 18 (3). - P. 506-514.

84. Fang, L. Systematic analysis reveals a lncRNA-mRNA co-expression network associated with platinum resistance in high-grade serous ovarian cancer / L. Fang, H. Wang, P. Li // Investigational New Drugs. - 2018. - V. 36 (2). - P. 187-194.

85.Ferlay, J. Global Cancer Observatory: Cancer Today / J. Ferlay. - Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. 2018.

86. Fluids and their mechanics in tumour transit: shaping metastasis / G. Follain, D. Herrmann, S. Harlepp et al. // Nature Reviews Cancer. - 2020. - V. 20 (2). - P. 107-124.

87.Fulawka, L. Cancer stem cells--the current status of an old concept: literature review and clinical approaches /L. Fulawka, P. Donizy, A. Halon // Biol Res. - 2014. - V. 47 (1). - P.66.

88. Functional genomics identifies five distinct molecular subtypes with clinical relevance and pathways for growth control in epithelial ovarian cancer / T.Z. Tan, Q.H. Miow, R.Y. Huang et al. // EMBO Molecular Medicine. - 2013. - V. 5 (7). - P. 10511066.

89. Functional prediction of long non-coding RNAs in ovarian cancer-associated fibroblasts indicate a potential role in metastasis / F. Vafaee, E.K. Colvin, S.C. Mok et al. // Scientific Reports. - 2017. - V. 7 (1). - P. 10374.

90. Gene expression profiling of single circulating tumor cells in ovarian cancer -Establishment of a multi-marker gene panel / C. Blassl, J.D. Kuhlmann, A. Webers et al. // Molecular Oncology. - 2016. - V. 10 (7). - P. 1030-1042.

91. Genetic variants of lncRNA HOTAIR and risk of epithelial ovarian cancer among Chinese women / H. Wu, X. Shang, Y. Shi et al. // Oncotarget. 2016. - V. 7 (27). - P. 41047-41052.

92. Glasgow prognostic score is an independent marker for poor prognosis with all cases of epithelial ovarian cancer / E. Obermayr, D.C. Castillo-Tong, D.Pils et al. // Cancer Medicine. - 2016. - V. 5 (6). - P. 1074-1080.

93.Glycosylation in Cancer: Interplay between Multidrug Resistance and Epithelial-to-Mesenchymal Transition? / L.M. da Fonseca, V.A. da Silva, L. Freire-de-Lima et al. // Frontiers in Oncology. - 2016. - №6. - P.158.

94. Gonzalez, D.M. Signaling mechanisms of the epithelial-mesenchymal transition / D.M. Gonzalez, D. Medici // Science Signaling. - 2014. - V. 7 (344). - P.re8.

95. Guidelines and definitions for research on epithelial-mesenchymal transition / J. Yang, P. Antin, G. Berx et al. // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2020. - V. 21 (6). - P. 341-352.

96.Gutschner, T. The hallmarks of cancer: A long non-coding RNA point of view / T. Gutschner, S. Diederichs // RNA Biology. - 2012. - V. 9 (6). - P. 703-719.

97. Hanahan, D. Hallmarks of Cancer: The Next Generation / D. Hanahan, R.A. Weinberg // Cell. - 2011. - V. 144 (5). - P. 646-674.

98. Heterogeneity of Circulating Tumor Cells in Neoadjuvant Chemotherapy of Breast Cancer / E.V. Kaigorodova, O.E. Savelieva, L.A.Tashireva et al. // Molecules. - 2018. -V. 23 (4). - P. 727.

99. HOTAIR and its surrogate DNA methylation signature indicate carboplatin resistance in ovarian cancer / A.E. Teschendorff, S.H. Lee, A. Jones et al. // Genome Medicine. - 2015. - V. 7 (1). - P. 108.

100. HOTAIR Interacting with MAPK1 Regulates Ovarian Cancer skov3 Cell Proliferation, Migration, and Invasion / T. Yiwei, H. Hua, G. Hui et al. // Medical Science Monitor. - 2015. - V. 21. - P. 1856-1863.

101. HOTAIR is a potential target for the treatment of cisplatin-resistant ovarian cancer / Y. Wang, H. Wang, T. Song et al. // Molecular Medicine Reports. - 2015. - V. 12 (2). -P. 2211-2216.

102. Hu, L. Ovarian cancer stem-like side-population cells are tumourigenic and chemoresistant / L. Hu, C. McArthur, R.B. Jaffe // British Journal of Cancer. - 2010. -V. 102 (8). - P. 1276-1283.

103. Hudson, L.G. Phenotypic plasticity of neoplastic ovarian epithelium: unique cadherin profiles in tumor progression / L.G. Hudson, R. Zeineldin, M.S. Stack // Clinical & Experimental Metastasis. - 2008. - V. 25 (6). - P. 643-655.

104. Hyaluronan-CD44 Interaction Activates Stem Cell Marker Nanog, Stat-3-mediated MDR1 Gene Expression, and Ankyrin-regulated Multidrug Efflux in Breast and Ovarian Tumor Cells / L.Y. Bourguignon, K. Peyrollier, W. Xia, E. Gilad // Journal of Biological Chemistry. - 2008. - V. 25 (283). - P. 17635-17651.

105. Hypoxia enhances migration and invasion in glioblastoma by promoting a mesenchymal shift mediated by the HIF1a-ZEB1 axis / J.V. Joseph, S. Conroy, K. Pavlov et al. // Cancer Letters. - 2015. - V. 359 (1). - P. 107-116.

106. Hypoxia-induced cancer stemness acquisition is associated with CXCR4 activation by its aberrant promoter demethylation / N. Kang, S.Y. Choi, B.N. Kim et al. // BMC Cancer. - 2019. - V. 19 (1). - P. 148.

107.Ignatiadis, M. Circulating Tumor Cells and Circulating Tumor DNA: Challenges and Opportunities on the Path to Clinical Utility / M. Ignatiadis, M. Lee, S.S. Jeffrey // Clinical Cancer Research. - 2015. - V. 21 (21). - P. 4786-4800.

108. Impact of serum interleukin-18 level as a prognostic indicator in patients with epithelial ovarian carcinoma / J. Akahiro, R. Konno, K. Ito et al. // International Journal of Clinical Oncology. - 2004. - V. 9 (1). - P. 42-46.

109. Impeding Circulating Tumor Cell Reseeding Decelerates Metastatic Progression and Potentiates Chemotherapy /C. Qian, A. Worrede-Mahdi, F. Shen et al. // Molecular Cancer Research. - 2018. - V. 16 (12). - P. 1844-1854.

110. Improved ovarian cancer EMT-CTC isolation by immunomagnetic targeting of epithelial EpCAM and mesenchymal N-cadherin / J.W. Po, A. Roohullah, D. Lynch et al. // Journal of Circulating Biomarkers. - 2018. - № 7. - P. 184945441878261.

111. In Ovarian Cancer Multicellular Spheroids, Platelet Releasate Promotes Growth, Expansion of ALDH+ and CD133+ Cancer Stem Cells, and Protection against the Cytotoxic Effects of Cisplatin, Carboplatin and Paclitaxel / N. Casagrande, C. Borghese, F. Agostini et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - V. 22 (6). - P. 3019.

112. Inflammation is a key contributor to ovarian cancer cell seeding / D. Jia, Y. Nagaoka, M. Katsumata, S. Orsulic // Scientific Reports. - 2018. - V. 8 (1). - P. 12394.

113. Influence of Circulating Tumour Cells on Production of IL-1a, IL-1ß and IL-12 in Sera of Patients with Primary Diagnosis of Breast Cancer Before Treatment / T. Vilsmaier, B. Rack, A. König et al. // Anticancer Research. - 2016. - V. 36 (10). - P. 5227-5236.

114. Influence of platinum-based chemotherapy on disseminated tumor cells in blood and bone marrow of patients with ovarian cancer / P. Wimberger, M. Heubner, F. Otterbach et al. // Gynecologic Oncology. - 2007. - V. 107 (2). - P. 331-338.

115. Inhibition of PI3K/Akt/mTOR signaling pathway alleviates ovarian cancer chemoresistance through reversing epithelial-mesenchymal transition and decreasing cancer stem cell marker expression / J. Deng, X. Bai, X. Feng et al. // BMC Cancer. -2019. - V. 19 (1). - P. 618.

116. Integrated digital pathology and transcriptome analysis identifies molecular mediators of T-cell exclusion in ovarian cancer / M. Desbois, A.R. Udyavar, L. Ryner et al. // Nature Communications. - 2020. - V. 11 (1). - P. 5583.

117. Interleukin-17 is associated with expression of programmed cell death 1 ligand 1 in ovarian carcinoma / A. Aotsuka, Y. Matsumoto, T. Arimoto et al. // Cancer Science. -2019. - V. 110 (10). - P. 3068-3078.

118. Interleukin-17F Has Anti-Tumor Effects in Oral Tongue Cancer / R. Almahmoudi, A. Salem, S. Murshid et al. // Cancers (Basel). - 2019. - V. 11 (5). P. 650.

119. Isolation and Characterization of Tumor Cells from the Ascites of Ovarian Cancer Patients: Molecular Phenotype of Chemoresistant Ovarian Tumors / A. Latifi, R.B. Luwor, M. Bilandzic et al. // PLoS ONE. - 2012. - V. 7 (10). - P. e46858.

120.Kalluri, R. The basics of epithelial-mesenchymal transition / R. Kalluri, R.A. Weinberg // Journal of Clinical Investigation. - 2009. - V.119, № 6. - P. 1420-1428.

121.Kiesslich, T. Epigenetic control of epithelial-mesenchymal-transition in human cancer / T. Kiesslich, M. Pichler, D. Neureiter // Molecular and Clinical Oncology. -2013. - V. 1 (1). - P. 3-11.

122. Klein, C.A. Framework models of tumor dormancy from patient-derived observations / C.A. Klein // Current Opinion in Genetics & Development. - 2011. - V. 21 (1). - P. 42-49.

123.Klymenko, Y. Heterogeneous Cadherin Expression and Multicellular Aggregate Dynamics in Ovarian Cancer Dissemination // Neoplasia. - 2017. - V. 19 (7). - P. 549563.

124. Knockdown of long non-coding RNA HOTAIR increases cisplatin sensitivity in ovarian cancer by inhibiting cisplatin-induced autophagy / Y. Yu, X. Zhang, H. Tian et al. // Journal of B.U.ON.: official journal of the Balkan Union of Oncology. - 2018. - V. 23 (5). - P. 1396-1401.

125.Lheureux, S. Epithelial ovarian cancer: Evolution of management in the era of precision medicine / S. Lheureux, M. Braunstein, A.M.Oza // CA Cancer. J. Clin. -2019. - V. 69 (4). - P.280-304.

126. Liquid Biopsies: Applications for Cancer Diagnosis and Monitoring / I. Martins, I.P. Ribeiro, J. Jorge et al. // Genes. 2021. - V. 12 (3) - P. 349.

127. Liquid Biopsy as Novel Tool in Precision Medicine: Origins, Properties, Identification and Clinical Perspective of Cancer's Biomarkers / D. Fernández-Lázaro, J.L. García Hernández, A.C. García et al. // Diagnostics. - 2020. - V. 10 (4). - P. 215.

128. Liquid Biopsy for the Management of Patients with Colorectal Cancer /T. Yamada, A. Matsuda, M. Koizumi et al. // Digestion. - 2019. - V. 99 (1). - P. 39-45.

129. Liquid biopsy in ovarian cancer using circulating tumor DNA and cells: Ready for prime time? / D.B. Asante, L. Calapre, M. Ziman, et al. // Cancer Lett. - 2020. - V.468. - P.59-71.

130. Liquid biopsy: Circulating exosomal long noncoding RNAs in cancer / N. Jiang, J. Pan, S. Fang et al. // ClinicaChimica Acta. - 2019. - V. 495. - P. 331-337.

131. Liu, E. Carboplatin-docetaxel-induced activity against ovarian cancer is dependent on up-regulated lncRNA PVT1 / E. Liu, Z. Liu, Y. Zhou // International Journal of Clinical and Experimental Pathology. - 2015. - V. 8 (4). - P. 3803-3810.

132. Liu, Y.X. Cao Characteristics and Significance of the Pre-metastatic Niche / Y. Liu, // Cancer Cell. - 2016. - V. 30 (5) - P. 668-681.

133.Lnc RNA HOTAIR functions as a competing endogenous RNA to regulate HER2 expression by sponging miR-331-3p in gastric cancer / X.H. Liu, M. Sun, F.Q. Nie et al.// Molecular Cancer. - 2014. - V. 13 (1). - P. 92.

134. LncRNA HOTAIR promotes cisplatin resistance in gastric cancer by targeting miR-126 to activate the PI3K/AKT/MRP1 genes / J. Yan, Y. Dang, S. Liu et al. // Tumor Biology. - 2016. - V. 37 (12). - P. 16345-16355.

135. lncRNA MALAT1 binds chromatin remodeling subunit BRG1 to epigenetically promote inflammation-related hepatocellular carcinoma progression / M. Huang, H. Wang, X. Hu, X. Cao // OncoImmunology. - 2019. - V. 8 (1). - P. e1518628.

136. Long noncoding RNA expression signature to predict platinum-based chemotherapeutic sensitivity of ovarian cancer patients / R. Liu, Y. Zeng, C.F. Zhouet al. // Scientific Reports. - 2017. - V. 7 (1). - P. 18.

137. Long Noncoding RNA MALAT1 Controls Cell Cycle Progression by Regulating the Expression of Oncogenic Transcription Factor B-MYB / V. Tripathi, Z. Shen, A. Chakraborty et al. // PLoS Genetics. - 2013. - V. 9 (3). - P. e1003368.

138. Long non-coding RNA PVT1-mediated miR-543/SERPINI1 axis plays a key role in the regulatory mechanism of ovarian cancer / C. Qu, C. Dai, Y. Guo et al. // Bioscience Reports. - 2020. - V. 40 (6). - P. BSR20200800.

139. Long Noncoding RNAs as New Architects in Cancer Epigenetics, Prognostic Biomarkers, and Potential Therapeutic Targets / D. Meseure, K. DrakAlsibai, A. Nicolas et al. // BioMed Research International. - 2015. - V. 2015. - P. 1-14.

140. LY75 Suppression in Mesenchymal Epithelial Ovarian Cancer Cells Generates a Stable Hybrid EOC Cellular Phenotype, Associated with Enhanced Tumor Initiation, Spreading and Resistance to Treatment in Orthotopic Xenograft Mouse Model / S. Mehdi, E. Macdonald, K. Galpin et al. // International Journal of Molecular Sciences. -2020. - V. 21 (14). - P. 4992.

141.Mader, S. Liquid Biopsy: Current Status and Future Perspectives / S. Mader, K. Pantel // Oncology Research and Treatment. - 2017. - V. 40 (7-8). -P. 404-408.

142. MALAT1 overexpression promotes the growth of colon cancer by repressing P-catenin degradation / X. Zheng, J. Ren, B. Peng et al. // Cellular Signalling. - 2020. - V. 73. - P. 109676.

143. MALAT1 promotes the proliferation and metastasis of gallbladder cancer cells by activating the ERK/MAPK pathway /X.S. Wu, X.A. Wang, W.G. Wu et al. // Cancer Biology & Therapy. - 2014. - V. 15 (6). - P. 806-814.

144.Marusyk, A. Intra-tumour heterogeneity: a looking glass for cancer? / A. Marusyk, V. Almendro, K. Polyak // Nature Reviews Cancer. - 2012. - V. 12 (5). - P. 323-334.

145. Mechanism for the Decision of Ovarian Surface Epithelial Stem Cells to Undergo Neo-Oogenesis or Ovarian Tumorigenesis / J. Xu, T. Zheng, W. Hong // Cellular Physiology and Biochemistry. - 2018. - V. 50 (1). - P. 214-232.

146. Molecular phenotyping of human ovarian cancer stem cells unravels the mechanisms for repair and chemoresistance / A.B. Alvero, R. Chen, H.H. Fu et al. // Cell Cycle. - 2009. - V. 8 (1). - P. 158-166.

147. Molecular Profiling and Prognostic Relevance of Circulating Tumor Cells in the Blood of Ovarian Cancer Patients at Primary Diagnosis and After Platinum-Based Chemotherapy / B. Aktas, S. Kasimir-Bauer, M. Heubner et al. // International Journal of Gynecological Cancer. - 2011. - V. 21 (5). - P. 822-830.

148. Neutrophil Granulocytes in Ovarian Cancer - Induction of Epithelial-To-Mesenchymal-Transition and Tumor Cell Migration / C. Mayer, S. Darb-Esfahani, A.S. Meyer et al. // Journal of Cancer. - 2016. - V. 7 (5). - P. 546-554.

149. Neutrophils escort circulating tumour cells to enable cell cycle progression / B.M. Szczerba, F. Castro-Giner, M. Vetter et al. // Nature. - 2019. - V. 566 (7745). - P. 553557.

150. Neutrophils suppress tumor-infiltrating T cells in colon cancer via matrix metalloproteinase-mediated activation of TGFß/ M. Germann, N. Zangger, M.O. Sauvain et al. // EMBO Molecular Medicine. - 2020. - V. 12 (1). -P. e10681

151. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / J.A. Ledermann, F.A. Raja, C. Fotopoulou et al. // Ann Oncol. - 2013. - V.24, Suppl 6. - P.vi24-32.

152. NFkB Promotes Ovarian Tumorigenesis via Classical Pathways That Support Proliferative Cancer Cells and Alternative Pathways That Support ALDH + Cancer Stem-like Cells / C.D. House, E. Jordan, L. Hernandez et al. // Cancer Research. - 2017. - V. 77 (24). - P. 6927-6940.

153. NF-kB-HOTAIR axis links DNA damage response, chemoresistance and cellular senescence in ovarian cancer / A.R. Öze§, D.F. Miller, O.N. Öze§ et al. // Oncogene. -2016. -V. 35 (41). - P. 5350-5361.

154. Niraparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer / A. González-Martín, B. Pothuri, I. Vergote et al. // New England Journal of Medicine. -2019. - V. 381 (25). - P. 2391-2402.

155.Nowell, P. The clonal evolution of tumor cell populations / P. Nowell // Science. 1976. - V. 194 (4260). - P.23-28.

156.Obermayr, E. Molecular characterization of circulating tumor cells in patients with ovarian cancer improves their prognostic significance - A study of the OVCAD consortium / E. Obermayr // Gynecologic Oncology. - 2013. - № 1 (128). C. 15-21. 157.Ombrato, L. The EMT Universe: Space between Cancer Cell Dissemination and Metastasis Initiation / L. Ombrato, I. Malanchi // Critical Reviews in Oncogenesis. -2014. - V. 19 (5). - P. 349-361.

158. Ovarian cancer stem cells and macrophages reciprocally interact through the WNT pathway to promote pro-tumoral and malignant phenotypes in 3D engineered microenvironments / S. Raghavan, P. Mehta, Y. Xie et al. // Journal for ImmunoTherapy of Cancer. - 2019. - V. 7 (1). - P. 190.

159. Ovarian cancer stem cells promote tumour immune privilege and invasion via CCL5 and regulatory T cells / Y. You, Y. Li, M. Li et al. // Clinical and Experimental Immunology. - 2017. - V.191, № 1. - P. 60-73.

160. Ovarian hormones through Wntsignalling regulate the growth of human and mouse ovarian cancer initiating lesions / P.B. Nagendra, J. Goad, S. Nielsen et al. // Oncotarget. - 2016. - V. 7 (40). - P. 64836-64853.

161. Ovarian surface epithelium at the junction area contains a cancer-prone stem cell niche / A. Flesken-Nikitin, C.I. Hwang, C.Y. Cheng et al. // Nature. - 2013. - V. 495 (7440). - P. 241-245.

162. Overexpression of long non-coding RNA PVT1 in ovarian cancer cells promotes cisplatin resistance by regulating apoptotic pathways / E. Liu, Z. Liu, Y. Zhou et al. // International Journal of Clinical and Experimental Medicine. - 2015. - V. 8 (11). - P. 20565-20572.

163. Oxidative stress inhibits distant metastasis by human melanoma cells / E. Piskounova, M. Agathocleous, M.M. Murphy et al. // Nature. - 2015. - V. 527 (7577). -P.186-191.

164. Paget's "Seed and Soil" Theory of Cancer Metastasis: An Idea Whose Time has Come / M. Akhtar, A. Haider, S. Rashid, ADMH. Al-Nabet // Advances in Anatomic Pathology. - 2019. - V. 26 (1). - P. 69-74.

165.Pardini, B. MicroRNAs and Long Non-Coding RNAs and Their Hormone-Like Activities in Cancer / B. Pardini, G.Calin // Cancers. - 2019. - V. 11 (3). - P. 378.

166. Phase II trial of the mTOR inhibitor, temsirolimus and evaluation of circulating tumor cells and tumor biomarkers in persistent and recurrent epithelial ovarian and primary peritoneal malignancies: A Gynecologic Oncology Group study / K. Behbakht, M.W. Sill, K.M. Darcy et al. // Gynecologic Oncology. - 2011. - V. 123 (1). - P. 19-26.

167. Phenotypic Switch in Blood: Effects of Pro-Inflammatory Cytokines on Breast Cancer Cell Aggregation and Adhesion / Y. Geng, S. Chandrasekaran, J.W. Hsu et al. // PLoS ONE. - 2013. - V. 8 (1). - P. e54959.

168. Predictive Blood-Based Biomarkers in Patients with Epithelial Ovarian Cancer Treated with Carboplatin and Paclitaxel with or without Bevacizumab: Results from GOG-0218 / A. Alvarez Secord, K. Bell Burdett, K. Owzar et al. // Clinical Cancer Research. - 2020. - V. 26 (6). - P. 1288-1296.

169. Preoperative detection of peripherally circulating cancer cells and its prognostic significance in ovarian cancer / P.L. Judson, M.A. Geller, R.L. Bliss et al. // Gynecologic Oncology. - 2003. - V. 91 (2). - P. 389-394.

170. Prognostic analysis of invasive circulating tumor cells (iCTCs) in epithelial ovarian cancer / M.L. Pearl, Q. Zhao, J. Yang et al. // Gynecologic Oncology. - 2014. -V. 134 (3). - P. 581-590.

171. Prognostic and clinicopathological significance of circulating tumor cells detected by RT-PCR in non-metastatic colorectal cancer: a meta-analysis and systematic review / C. Yang, K. Zou, L. Zheng, B. Xiong // BMC Cancer. - 2017. - V. 17 (1). - P. 725.

172. Prognostic Relevance of Viable Circulating Tumor Cells Detected by EPISPOT in Metastatic Breast Cancer Patients / J.M. Ramirez, T. Fehm, M. Orsini et al. // Clinical Chemistry. - 2014. - V. 60 (1). - P. 214-221.

173. Progress in cancer survival, mortality, and incidence in seven high-income countries 1995-2014 (ICBP SURVMARK-2): a population-based study / M. Arnold, M.J. Rutherford, A. Bardot et al. // The Lancet Oncology. - 2019. - V. 20 (11). - P. 1493-1505.

174. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells / M. Al-Hajj, M.S. Wicha, A. Benito-Hernandez et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences.- 2003. - V. 100 (7). - P. 3983-3988.

175. Prospective Identification of Tumorigenic Prostate Cancer Stem Cells / A.T. Collins, P.A. Berry, C. Hyde et al. // Cancer Research. - 2005. - V. 65 (23). - P. 1094610951.

176. PVT1 dependence in cancer with MYC copy-number increase / Y.Y. Tseng, B.S. Moriarity, W. Gong et al. // Nature. - 2014. - V. 512 (7512). - P. 82-86.

177. Quantitative Proteomics Analysis Reveals Novel Insights into Mechanisms of Action of Long Noncoding RNA Hox Transcript Antisense Intergenic RNA (HOTAIR) in HeLa Cells / P. Zheng, Q. Xiong, Y. Wu et al. // Molecular & Cellular Proteomics. -2015. - V. 14 (6). - P. 1447-1463.

178. Response rates to second-line platinum-based therapy in ovarian cancer patients challenge the clinical definition of platinum resistance / K. Lindemann, B. Gao, C. Mapagu et al. // Gynecologic. Oncology. - 2018. - V. 150 (2). - P. 239-246.

179. Retrospective Analysis Of Comparative Outcomes In Recurrent Platinum-Sensitive Ovarian Cancer Treated With Pegylated Liposomal Doxorubicin (Lipo-Dox) And Carboplatin Versus Paclitaxel And Carboplatin / C.S. Weng, C.C. Wu, T.C. Chen, et al. // Cancer Management and Research. - 2019. - V. 11. - P. 9899-9905.

180. Reymond, N. Crossing the endothelial barrier during metastasis / N. Reymond, B.B. d'Ägua A.J. Ridley // Nature Reviews Cancer. - 2013. - V. 13 (12). - P. 858-870.

181. RNA Biomarkers: Frontier of Precision Medicine for Cancer / X. Xi, T. Li, Y. Huang et al. // Non-Coding RNA. - 2017. - V. 3 (1). - P. 9.

182. Roque, R. Epithelial-mesenchymal interconversions in ovarian cancer: The levels and functions of E-cadherin in intraabdominal dissemination / R. Roque, F. Costa Sousa, M. Figueiredo-Dias // Oncology Reviews. - 2020. - V. 4 (2). - P.475

183. Saini, M.Circulating Tumor Cell-Neutrophil Tango along the Metastatic Process / M. Saini, B.M. Szczerba, N. Aceto // Cancer Research. - 2019. - V. 79 (24). - P. 60676073.

184. Sarkar, S. Comparison of VEGF-A secretion from tumor cells under cellular stresses in conventional monolayer culture and microfluidic three-dimensional spheroid models / S. Sarkar, C.-C. Peng, Y.-C. Tung // PLOS ONE. - 2020. - V. 15 (11). - P. e0240833.

185. Scheel, C. Cancer stem cells and epithelial-mesenchymal transition: Concepts and molecular links / C. Scheel, R.A. Weinberg // Seminars in Cancer Biology. - 2012. - V. 22 (5-6). -P. 396-403.

186. Self-seeding circulating tumor cells promote the proliferation and metastasis of human osteosarcoma by upregulating interleukin-8 / T. Liu, Q. Ma, Y. Zhang et al. // Cell Death & Disease. - 2019. - V. 10 (8). - P. 575.

187. Senescence-associated reprogramming promotes cancer stemness / M. Milanovic, D.N.Y. Fan, D. Belenki et al. // Nature. - 2018. - V. 553 (7686). - P. 96-100. 188.SenGupta, S. Parent The Recruitment of Neutrophils to the Tumor Microenvironment Is Regulated by Multiple Mediators / S. SenGupta, L.E. Hein, C.A. // Frontiers in Immunology. - 2021. - V. 12. - P. 734188.

189. Serum cytokines and CXCR2: potential tumour markers in ovarian neoplasms / D.C. Micheli, M.P. Jammal, A. Martins-Filho et al. // Biomarkers. - 2020. - V. 25 (6). -P. 474-482.

190. Serum IL-6 and IL-8 Correlate with Prognostic Factors in Ovarian Cancer / M.M.M. Sanguinete, P.H. Oliveira, A. Martins-Filho et al. // Immunological Investigations. - 2017. - V. 46 (7). - P. 677-688.

191. Shackleton, M. Normal stem cells and cancer stem cells: similar and different / M. Shackleton // Seminars in Cancer Biology. - 2010. - V. 20 (2). - P. 85-92.

192. Shih, I.-M.Ovarian Tumorigenesis / I.-M. Shih, R.J. Kurman // The American Journal of Pathology. - 2004. - V. 164 (5). - P. 1511-1518.

193.Shiwarski, D.J. To "Grow" or "Go": TMEM16A Expression as a Switch between Tumor Growth and Metastasis in SCCHN / D.J. Shiwarski // Clinical Cancer Research. - 2014. - V. 20 (17). - P. 4673-4688.

194. Short-Term Circulating Tumor Cell Dynamics in Mouse Xenograft Models and Implications for Liquid Biopsy / A.L. Williams, J.E. Fitzgerald, F. Ivich et al. // Frontiers in Oncology. - 2020. - V. 10. - P. 601085.

195. Silva, I.A. Aldehyde Dehydrogenase in Combination with CD133 Defines Angiogenic Ovarian Cancer Stem Cells That Portend Poor Patient Survival / I.A. Silva // Cancer Research. - 2011. - V. 71 (11). - P. 3991-4001.

196. Singh, S. Aldehyde dehydrogenases in cellular responses to oxidative/ electrophilicstress / S. Singh // Free Radical Biology and Medicine. - 2013. - V. 56. - P. 89-101.

197.Sipak-Szmigiel, O. Serum and peritoneal fluid concentrations of soluble human leukocyte antigen, tumor necrosis factor alpha and interleukin 10 in patients with selected ovarian pathologies / O. Sipak-Szmigiel // Journal of Ovarian Research. - 2017.

- V.10 (1). - P. 25.

198. Small Extracellular Vesicles Released from Ovarian Cancer Spheroids in Response to Cisplatin Promote the Pro-Tumorigenic Activity of Mesenchymal Stem Cells / N. Vera, S. Acuna-Gallardo, F. Grünenwald et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - V. 20 (20). - P. 4972.

199. Snail is critical for tumor growth and metastasis of ovarian carcinoma / H. Jin, Y. Yu, T. Zhang et al. // Int J Cancer. - 2010. - V. 126 (9). - P.2102-2111

200. Snail promotes ovarian cancer progression by recruiting myeloid-derived suppressor cells via CXCR2 ligand upregulation / M. Taki, K. Abiko, T. Baba et al. // Nature Communications. - 2018. - V. 9 (1). - P. 1685.

201. Snail, Slug, and Smad-interacting protein 1 as novel parameters of disease aggressiveness in metastatic ovarian and breast carcinoma: Cadherin Regulation in Ovarian and Breast CA / S. Elloul, M.B. Elstrand, J.M. Nesland et al. // Cancer. - 2005.

- V. 103 (8). - P. 1631-1643.

202. Sole, C. The circulating transcriptome as a source of cancer liquid biopsy biomarkers / C. Sole // Seminars in Cancer Biology. - 2019. - V. 58. - P. 100-108.

203. Sosa, M.S. Mechanisms of disseminated cancer cell dormancy: an awakening field / M.S. Sosa, P. Bragado, J.A. Aguirre-Ghiso // Nat Rev Cancer. - 2014. - V. 14 (9). - P. 611-622.

204.Starodubov, V.I. The burden of disease in Russia from 1980 to 2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 / L.B Marczak, E.Varavikova, B. Bikbov // Lancet. 2018. - V. 392 (10153). - P. 1138-1146.

205. Stem and Progenitor-Like Cells Contribute to the Aggressive Behavior of Human Epithelial Ovarian Cancer / S.A. Bapat, A.M. Mali, C.B. Koppikar, N.K. Kurrey // Cancer Research. - 2005. - V. 65 (8). - P. 3025-3029.

206. Stem Cell Plasticity and Dormancy in the Development of Cancer Therapy Resistance / M.L. De Angelis, F. Francescangeli, F. La Torre, A. Zeuner // Frontiers in Oncology. - 2019. - №9. - P. 626.

207. Stem-like Human Breast Cancer Cells Initiate Vasculogenic Mimicry on Matrigel / Y. Izawa, K. Kashii-Magaribuchi, K. Yoshida et al. // Acta Histochemica et Cytochemica. - 2018. - V. 51 (6). - P. 173-183.

208. Stewart, J.M. Phenotypic heterogeneity and instability of human ovarian tumor-initiating cells // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2011. - V. 108 (16). - P. 6468-6473.

209. Sub-Sets of Cancer Stem Cells Differ Intrinsically in Their Patterns of Oxygen Metabolism / L. Gammon, A. Biddle, H.K. Heywood et al. // PLoS ONE. - 2013. - V. 8 (4). - P. e62493.

210. Sun, Y.-F. Circulating Tumor Cells from Different Vascular Sites Exhibit Spatial Heterogeneity in Epithelial and Mesenchymal Composition and Distinct Clinical Significance in Hepatocellular Carcinoma / Y.F. Sun, W. Guo, Y. Xu et al. // Clinical Cancer Research. - 2018. - V. 24 (3). - P. 547-559.

211. Surface markers of cancer stem-like cells of ovarian cancer and their clinical relevance / A. Klemba, J.K. Purzycka-Olewiecka, G. Wcislo et al. // WspolczesnaOnkologia. - 2018. - № 1. - P. 48-55.

212. Targeting c-MYC in Platinum-Resistant Ovarian Cancer / J.M. Reyes-González, G.N. Armaiz-Peña, L.S. Mangala et al. // Molecular Cancer Therapeutics. - 2015. - V. 14 (10). - P. 2260-2269.

213.Tassan, J.-P. Asymmetric Cell Division in Development, Differentiation and Cancer / editors J.-P. Tassan, J.Z. Kubiak // Results and Problems in Cell Differentiation book series (RESULTS, vol. 61). Cham: Springer International Publishing : Imprint: Springer, 2017. - 421 p.

214.Teeuwssen, M. WntSignaling in OvarianCancerStemness, EMT, and TherapyResistance/ M. Teeuwssen, R. Fodde // Journal of Clinical Medicine. - 2019. -V. 8 (10). - P. 1658.

215. TGF-P Family Signaling Pathways in Cellular Dormancy / C. Prunier, D. Baker, P. Ten Dijke, L. Ritsma // Trends in Cancer. - 2019. - V. 5 (1). - P. 66-78.

216. TGF01 in fibroblasts-derived exosomes promotes epithelial-mesenchymal transition of ovarian cancer cells / W. Li, X. Zhang, J. Wang et al. // Oncotarget. - 2017.

- V. 8 (56). - P. 96035-96047.

217. Thakur, B. Cisplatin triggers cancer stem cell enrichment in platinum-resistant cells through NF-KB-TNFa-PIK3CA loop / B. Thakur, P. Ray // Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. - 2017. - V. 36 (1). - P. 164.

218. The added value of circulating tumor cells examination in ovarian cancer staging / K. Kolostova, R. Matkowski, M. J^dryka et al. // American Journ al of Cancer Research.

- 2015. - V. 5 (11). - P. 3363-3375.

219. The cadherin switch in ovarian high-grade serous carcinoma is associated with disease progression / L. Quattrocchi, A.R. Green, S. Martin et al. // VirchowsArchiv. -2011. - V. 459 (10. - P. 21-29.

220. The Cancer Genome Atlas Research Network Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma / D. Bell, A. Berchuck, M. Birrer // Nature. - 2011. - V. 474 (7353). -P. 609-615.

221. The Cancer Stem Cell Niche in Ovarian Cancer and Its Impact on Immune Surveillance / S. Jain, S.L. Annett, M.P. Morgan, T. Robson // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - V. 22 (8). - P. 4091.

222. The E-Cadherin and N-Cadherin Switch in Epithelial-to-Mesenchymal Transition: Signaling, Therapeutic Implications, and Challenges / C.Y. Loh, J.Y. Chai, T.F. Tang et al. // Cells. 2019. - V. 8 (10). - P. 1118.

223. The epigenetic/noncoding origin of tumor dormancy / F. Crea, N.R. Nur Saidy, C.C. Collins, Y. Wang // Trends in Molecular Medicine. - 2015. - V. 21 (4). - P. 206211.

224. The impact of second to sixth line therapy on survival of relapsed ovarian cancer after primary taxane/platinum-based therapy /L.C. Hanker, S. Loibl, N. Burchardi et al. // Annals of Oncology. - 2012. - V. 23 (10). - P. 2605-2612.

225. The Lancet Oncology Cancer detection: the quest for a single liquid biopsy for all // Lancet Oncology. - 2020. - V. 21 (60. - P. 733.

226. The Long Noncoding RNA HOTAIR Contributes to Cisplatin Resistance of Human Lung Adenocarcinoma Cells via downregualtion of p21WAF1/CIP1 Expression / Z. Liu, M. Sun, K. Lu et al. // PLoS ONE. - 2013. - V. 8 (10). - P. e77293.

227. The Long-Term Prognostic Significance of Circulating Tumor Cells in Ovarian Cancer - A Study of the OVCAD Consortium / E. Obermayr, D.C. Castillo-Tong, D. Pils et al. // Cancers. 2021. - V. 13 (11). - P. 2613.

228. The Predictive Value of Circulating Tumor Cells in Ovarian Cancer: A Meta Analysis / L. Zeng, X. Liang, Q. Liu, Z. Yang // International Journal of Gynecologic Cancer. - 2017. - V. 27 (6). - P. 1109-1117.

229. The prognostic impact of cancer stem-like cell biomarker aldehyde dehydrogenase-1 (ALDH1) in ovarian cancer: A meta-analysis / I. Ruscito, S. Darb-Esfahani, H. Kulbe et al. // Gynecologic Oncology. - 2018. - V. 150 (1). - P. 151-157.

230.The reactome pathway knowledgebase / B. Jassal, L. Matthews, G. Viteri et al. // Nucleic Acids Res. - 2020 . - V. 48 (D1). - P. D498-D503.

231. The role of surgery in advanced epithelial ovarian cancer / M. Martín-Cameán, E. Delgado-Sánchez, A. Piñera et al. // Ecancer medical science. - 2016. - V.10. - P. 666.

232. The T cell differentiation landscape is shaped by tumour mutations in lung cancer / E. Ghorani, J.L. Reading, J.Y. Henry et al. // Nature Cancer. - 2020. - V. 1 (5). - P. 546561.

233.Thiery J.P. Epithelial-Mesenchymal Transitions in Development and Disease / J.P. Thiery, H. Acloque, R.Y. Huang, M.A. Nieto // Cell. - 2009. - V. 139 (5). - P. 871-890.

234. Tomasetti, C. Cancer etiology. Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions / C. Tomasetti, B. Vogelstein // Science. - 2015. - V. 347 (6217). P. 78-81.

235. Transient depletion of p53 followed by transduction of c-Myc and K-Ras converts ovarian stem-like cells into tumor-initiating cells / T. Motohara, S. Masuko, T. Ishimoto et al. // Carcinogenesis. - 2011. - V. 32 (11). - P. 1597-1606.

236. TRPM2 modulates neutrophil attraction to murine tumor cells by regulating CXCL2 expression / M. Gershkovitz, T. Fainsod-Levi, T. Zelter et al. // Cancer Immunology, Immunotherapy. - 2019. - V. 68 (1). - P. 33-43.

237. Tumor microenvironment: The culprit for ovarian cancer metastasis? / Z. Luo, Q. Wang, W.B. Lau et al. // Cancer Lett. 2016 Jul 28;377(2):174-82.

238. Tumor-associated macrophages drive spheroid formation during early transcoelomic metastasis of ovarian cancer / M. Yin, X. Li, S. Tan et al. // Journal of Clinical Investigation. - 2016. - V. 126 (11). - P. 4157-4173.

239. VEGFA activates an epigenetic pathway upregulating ovarian cancer-initiating cells / K. Jang, M. Kim, C.A. Gilbert et al. // EMBO Molecular Medicine. - 2017. - V. 9 (3). - P. 304-318.

240. Who are the long-term survivors of high grade serous ovarian cancer? / C. Hoppenot, M.A. Eckert, S.M. Tienda, E. Lengyel // Gynecologic Oncology. - 2018. - V. 148 (1). - P. 204-212.

241. WNT signaling inducing activity in ascites predicts poor outcome in ovarian cancer / A. Kotrbova, P. Ovesna, T. Gybel' et al. // Theranostics. - 2020. - V. 10 (2). - P. 537-552.