«Возможности прогнозирования течения ишемической болезни сердца после обострения у больных старше 75 лет. Роль факторов воспаления и их генетического полиморфизма» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Зубова Екатерина Андреевна

• Зубова Екатерина Андреевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Зубова Екатерина Андреевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Особенности течения и ведения острого коронарного синдрома у больных пожилого возраста

1.1.1 Особенности острого коронарного синдрома у пожилых больных

1.1.2 Инвазивное лечение острого коронарного синдрома в пожилом возрасте

1.1.3 Медикаментозное лечение у пожилых больных острым коронарным синдромом

1.2. Синдром старческой астении и острый коронарный синдром

1.2.1. Патогенез старческой астении

1.2.2. Выявление старческой астении

1.2.3. Синдром старческой астении и острый коронарный синдром

1.3. Роль генетического полиморфизма факторов воспаления, регуляции липидов в развитии осложнений

1.4. Риск развития кровотечений у больных острым коронарным синдромом пожилого возраста

1.5. Риск развития ишемических исходов у больных острым коронарным синдромом пожилого возраста

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. План исследования

2.1.1. Неблагоприятные исходы, фиксировавшиеся в данной работе

2.2. Методология исследования

2.2.1. Выявление синдрома старческой астении

2.2.2. Параметры лабораторного исследования

2.2.3. Генетическое исследование

2.2.4. Инструментальное обследование

2.2.5. Коронарная ангиография

2.3. Статистическая обработка результатов исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Сравнение клинических, ангиографических, лабораторных и инструментальных параметров больных в зависимости от возраста

3.1.1 Клинические характеристики больных в зависимости от возраста

3.1.2 Сравнение лабораторных параметров в зависимости от возраста

3.1.3. Сравнение результатов ангиографического исследования в зависимости от возраста

3.2. Синдром старческой астении у больных острым коронарным синдромом

3.3. Частота аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов TNF и ANXA2 в разных возрастных группах

3.4. Анализ факторов, ассоциированных с кровотечениями и возможность применения существующих шкал геморрагического риска

3.4.1. Частота и источники кровотечений

3.4.2. Факторы, ассоциированные с кровотечениями

3.4.3. Сравнение шкал оценки геморрагического риска

3.5. Анализ исходов заболевания при длительном наблюдении

3.5.1. Смерть от любой причины

3.5.2. Коронарный неблагоприятный исход

3.5.3. Первый неблагоприятный исход (смерть от любой причины, нефатальные ишемические события, осложненный периферический атеросклероз, кровотечения)

3.5.4. Оценка возможности использования стандартных шкал ишемического риска

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Особенности течения и ведения острого коронарного синдрома у пожилых больных

4.2 Оценка ассоциации синдрома старческой астении с течением заболевания

4.3 Генетические особенности у пожилых больных острым коронарным синдромом

4.4 Анализ данных о кровотечениях у больных старшей возрастной группы. Возможность применения шкал геморрагического риска

4.5. Данные о неблагоприятных исходах у больных старшей возрастной группы. Возможность применения стандартных шкал оценки риска

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Возможности прогнозирования течения ишемической болезни сердца после обострения у больных старше 75 лет. Роль факторов воспаления и их генетического полиморфизма»»

ВВЕДЕНИЕ

До настоящего времени в Российской Федерации сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной гибели и инвалидизации больных, половина из которых - следствие осложнений коронарного атеросклероза [5]. Клинически такие осложнения либо проявляются внезапной гибелью больного, либо развивается так называемый острый коронарный синдром (ОКС) - симптомокомплекс, позволяющий заподозрить развитие коронарной катастрофы и госпитализировать больного для проведения активного лечения. Главным содержанием такого лечения является восстановление коронарного кровотока. Существенные изменения в общественном здравоохранении, связанные с реализацией программы «Здоровье», привели к созданию в нашей стране сети сосудистых центров, в которых возможно проведение хирургической (прежде всего малоинвазивной) реваскуляризации. Инвазивное лечение создает возможности для снижения коронарной смертности, но и сопряжено с определенными рисками и высокими экономическими затратами. В то же время продление жизни ведет к увеличению количества больных пожилого возраста. Демографической ситуации в России присущи те же тенденции, что и во всем мире, на фоне роста ожидаемой продолжительности жизни, которая увеличилась с 67,61 лет в 2007 году до 70,93 года в 2014, а в 2015 достигла исторического максимума 71,39 года [19]. Закономерности течения и прогноза у больных старшей возрастной группы могут отличаться от других возрастных групп. В этих условиях прогнозирование течения ишемической болезни сердца (ИБС) после эпизода обострения у пожилых больных по набору клинических, инструментальных, биохимических и генетических показателей имеет огромное значение, так как позволяет спланировать наиболее оптимальное лечение конкретного больного.

Одним из множества направлений в изучении ИБС является поиск факторов, способных прогнозировать течение болезни, а, значит, и участвующих

в патогенезе заболевания. Часть из них хорошо изучена. Это, прежде всего, нарушения липидного и углеводного обмена, воспалительные маркеры, факторы системы гемостаза.

Наличие тяжелой сопутствующей патологии у больных гериатрической группы часто ставит под вопрос целесообразность инвазивного лечения. Затрудняет проведение интервенционных процедур у этих больных и необходимость длительного приема двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ) на фоне возрастающего риска кровотечений. Для этих больных характерна также низкая приверженность к патогенетическому лечению [77].

Еще один важный подход реализуется при изучении полиморфизма так называемых кандидатных генов. Данный подход основывается на представлениях о том, что небольшая вариабельность структуры гена, не приводящая к нарушению функции кодируемого белка, может обуславливать вариабельность экспрессии белка. В том случае, если генетическая вариабельность ассоциирована с различиями в течении заболевания, высоковероятным считается участие в патогенезе болезни соответствующего белка. В отношении ОКС наибольший интерес вызывают гены, кодирующие факторы регуляции липидного обмена и воспаления, поскольку именно воспалительная реакция, по современным представлениям лежит в основе манифестации атеротромбоза [119]. Следует отметить, что вклад генетических факторов в развитие, прогрессирование, и прогноз течения ИБС к настоящему времени изучен недостаточно. Известно, что аллельный полиморфизм генов цитокинов и медиаторов в конечном итоге влияет на экспрессию самих белков, определяя тем самым исход сердечно-сосудистой катастрофы.

Возраст является некорректируемым фактором риска прогрессирования и тяжелого течения обострений ИБС. Больных старшей возрастной группы отличает полиморбидность, за счет сочетания с сахарным диабетом 2 типа, сердечной недостаточностью, дисциркуляторной энцефалопатией, нетипичная

клиническая картина ОКС [111], а также более высокий риск осложнений и смерти.

Таким образом, крайне важным остается поиск факторов риска неблагоприятных исходов (НИ) обострений ИБС у больных старшей возрастной группы, включая риск осложнений антитромботической терапии - кровотечений. Это должно позволить индивидуализировать тактику инвазивного и медикаментозного лечения.

Наконец, важным моментом, требующим специального изучения, является тот факт, что большинство закономерностей течения ОКС изучено в других странах, где могут иметься принципиальные отличия в так называемой «реальной» клинической практике. В нашей стране проведение подобных исследований является актуальными.

Степень разработанности темы

Изучению течения ОКС в настоящее время посвящено множество различных исследований, однако пожилые больные с присущими им функциональными особенностями как правило исключаются из клинических испытаний. До сих пор ведутся споры о преимуществах инвазивной тактики ведения у данной группы больных. С целью оценки преимуществ инвазивной тактики у пожилых больных было специально спланировано исследование After Eighty [137], в которое включены только пациенты ОКС без подъема сегмента ST. Исследование показало преимущества инвазивной стратегии в группе больных старше 80 лет, при отсутствии разницы по частоте кровотечений.

Цель исследования

Целью исследования является изучение клинико-инструментальных и генетических факторов, ассоциированных с течением ишемической болезни сердца после эпизода обострения у больных пожилого возраста в условиях реальной клинический практики.

Задачи исследования

1. Сравнить клинические, ангиографические, лабораторные и инструментальные параметры, а также данные о лечении больных с острым коронарным синдромом в возрасте 75 лет и старше с более молодой группой больных.

2. Оценить вклад синдрома старческой астении в течение острого коронарного синдрома

3. Изучить возможную ассоциацию полиморфных вариантов генов фактора некроза опухоли и аннексина А2 с течением ишемической болезни сердца у больных старше 75 лет

4. Исследовать факторы, ассоциированные с кровотечениями и изучить возможность применения существующих шкал геморрагического риска больных старше 75 лет

5. Выявить факторы риска неблагоприятных исходов и оценить прогностическую ценность шкал определения ишемического риска у больных 75 лет и старше

Научная новизна

Впервые после реорганизации системы кардиологической помощи больным с острым коронарным синдромом в рамках проспективного многоцентрового исследования проведен анализ факторов, определяющих клиническое течение заболевания у больных пожилого и старческого возраста.

Впервые изучена ассоциация генетического полиморфизма генов TNF и ANXA2 с исходами острого коронарного синдрома у пожилых больных. Установлено, что c с возрастом роль генетических факторов утрачивает свое значение, однако эффективность чрескожного коронарного вмешательства может зависеть от генотипа больного. Кроме того, впервые выявлена ассоциация полиморфизма гена ANXA2 с синдромом старческой астении.

Впервые в реальной клинической практике после внедрения системы инвазивных сосудистых центров оценено значение традиционных факторов риска, ассоциированных с кровотечениями и ишемическими неблагоприятными

исходами у больных старше 75 лет. Проведена оценка возможности применения действующих шкал ишемического и геморрагического риска у больных старше 75 лет. На материалах исследования разработана шкала оценки риска ишемических событий у больных старше 75 лет.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость заключается в оценке значения генетических факторов в определении риска неблагоприятного исхода у пациентов с острым коронарным синдромом старшего возраста. Кроме того, оценена роль таких клинических факторов, специфичных для больных старших возрастных групп, как синдром старческой астении и наличие аортального стеноза. Продемонстрированы существенные возрастные различия в прогностической и диагностической значимости различных клинических факторов риска, выявлен ряд факторов, имеющих более существенное значение у больных старшего возраста.

Практическая значимость работы определяется валидацией отечественного опросника «Возраст не помеха» как способа скрининга синдрома старческой астении, применимого в том числе и в практике ведения пожилых пациентов с ишемической болезнью сердца. В работе было проведено также тестирование прогностической ценности наиболее применимых шкал оценки геморрагического и ишемического риска у пациентов старших возрастных групп. Предложено использование для старшей возрастной группы отечественной шкалы оценки риска кровотечений при остром коронарном синдроме. Эти данные могут учитываться при персонифицированном ведении больных острым коронарным синдромом старшего возраста.

Методология и методы исследования

Для решения поставленных задач на базе ГБУЗ «Городская клиническая больница №51 ДЗ г. Москвы» в условиях реальной клинической практики было

проведено открытое наблюдательное проспективное исследование. Когорта больных формировалась путем включения в исследование последовательно госпитализированных в стационар пациентов с диагнозом «острый коронарный синдром», которым было показано проведение ЧКВ, вне зависимости от того, было оно проведено или нет. Протокол исследования предполагал проспективное наблюдение за пациентами в течение 1 года с регистрацией на визитах наблюдения всех случаев смерти (первичная конечная точка исследования), неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и кровотечений (вторичные конечные точки). В рамках исследования проводилось стандартное обследование и лечение пациентов в соответствии с действующими порядками ведения больных, стандартами и клиническими рекомендациями. Дополнительная информация для оценки риска неблагоприятных исходов была получена при генетическом исследовании и путем скрининга больных старших возрастных групп на наличие синдрома старческой астении.

Положения, выносимые на защиту

1. Среди больных острым коронарным синдромом в возрасте 75 лет и старше преобладали женщины, чаще выявлялась артериальная гипертония, анамнез ишемической болезни сердца, мерцательной аритмии, нарушение функции почек, приобретенные пороки сердца, в том числе аортальный стеноз, анемия, фиксировалось многососудистое поражение коронарного русла и меньше была частота курения и проведения чрескожного коронарного вмешательства по сравнению с группой более молодых больных.

2. Синдром старческой астении фиксировался у 39% больных, у которых чаще встречалось нарушение толерантности к глюкозе при одинаковой частоте сахарного диабета, увеличение уровня креатинина, чаще имелся анамнез имплантации постоянного электрокардиостимулятора в анамнезе. Синдром старческой астении ассоциировался с большей частотой коронарных и любых первых неблагоприятных исходов и кровотечений, в том числе

клинически значимых и серьезных. Наличие синдрома старческой астении ассоциировано с полиморфизмом гена аннексина А2.

3. Полиморфизм генов фактора некроза опухоли и аннексина А2 у больных острым коронарным синдромом в возрасте 75 лет и старше не коррелировал с различиями в частоте развития неблагоприятных исходов в течение года наблюдения. Больший срок дожития до коронарного неблагоприятного исхода отмечался у подвергнутых чрескожному коронарному вмешательству вне зависимости от генотипа фактора некроза опухоли, при этом у носителей редкого аллеля А, не подвергнутых вмешательству, время до развития коронарного неблагоприятного исхода было минимальным. У гомозиготных носителей аллеля С гена аннексина А2 время дожития до коронарного неблагоприятного исхода, смерти от любой причины было максимальным на фоне проведения чрескожного коронарного вмешательства, у носителей аллеля А вмешательство не приводило к увеличению времени дожития до неблагоприятного исхода.

4. У больных острым коронарным синдромом в возрасте 75 лет и старше частота малых кровотечений и кровотечений 3-го типа по критериям BARC была достоверно выше по сравнению с более молодой группой. С их риском были ассоциированы трехкомпонентная антитромботическая терапия, факт проведения чрескожного коронарного вмешательства в индексную госпитализацию, сниженный уровень гемоглобина и клиренса креатинина. Шкалы геморрагического риска CRUSADE, ACTION-ICU, ACUITY-HORIZONS, BleeMACS, PARIS, ORBIT, TIMI у этих больных уступали отечественной шкале ОРАКУЛ.

5. Независимыми предикторами смерти от любой причины в течение года наблюдения явились наличие аортального стеноза, непроведение чрескожного коронарного вмешательства в период индексной госпитализации, наличие мерцательной аритмии, острая сердечная недостаточность и повышенный уровень глюкозы при поступлении и

гиперурикемия, коронарного неблагоприятного исхода - наличие аортального стеноза, периферического атеросклероза, мерцательной аритмии, серьезных кровотечений и синдрома старческой астении, а в отношении любого первого неблагоприятного исхода - аортальный стеноз, мерцательная аритмия, синдром старческой астении и гиперурикемия. Полученные в результате исследования модели риска, разработанные для пожилых больных острым коронарным синдромом, обладали большей предсказательной ценностью по сравнению со шкалами GRACE, TIMI, TIMI dynamic, РЕКОРД, PAMI и CADILLAC.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов подтверждена достаточным числом включенных в исследование больных с применением современных методов инструментального, лабораторного и генетического обследования и соответствующего статистического анализа. Итоговые результаты согласуются с известными на сегодняшний день представлениями о данном вопросе.

Личный вклад автора

Автором была проведена самостоятельная работа по анализу данных, представленных в литературе по данному вопросу, были сформулированы цели и задачи диссертационной работы. Автором также проводилось включение пациентов в исследование, сбор анамнеза, образцов для лабораторного и генетического исследования, занесение информации в базу данных. Автор самостоятельно проводила наблюдение в течение всего периода наблюдения, осуществляла контакт с пациентами по телефону, а также проводила контрольные визиты пациентов в клинику. Автор самостоятельно провела статистическую и обработку результатов исследования, проанализировала полученные результаты, подготовила публикации результатов работы, сформулировала выводы и положения, выносимые на защиту, разработала практические рекомендации.

Все материалы диссертационной работы были доложены на XI Всероссийском форуме «Вопросы неотложной кардиологии-2018» (Москва, 2018 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (Екатеринбург, 2019 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (Казань, 2020 г.).

Апробация диссертации состоялась на научной конференции кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ 5.04.2021 (протокол №2).

Внедрение результатов исследования

Методологические подходы диссертационного исследования внедрены в протоколы ведения кардиологических больных в ГБУЗ «ГКБ№51 ДЗМ», а также в учебный процесс кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ.

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 5 печатных работ, из них 3 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикации результатов диссертационного исследования, 2 статьи - в научных изданиях, индексируемых в базе данных SCOPUS.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав, включающих обзор литературы, описание материала и методов исследования, изложение полученных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 139 страницах машинописного текста, иллюстрирована 9 рисунками, 39 таблицами. Библиографический список содержит 156 источников, из них 135 иностранных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Анализ филологических, социальных, медицинских литературных источников говорит о том, что представители различных научных направлений в течение последних 50 лет пытаются определить границы понятий «старость» и «пожилой возраст», однако этот вопрос по настоящее время остается открытым [3]. Всемирной организацией здравоохранения предложена следующая классификация возрастных групп: 60-74 года пожилой возраст, 75-89 лет старческий возраст, старше 90 лет долгожители. Представляется очевидным, что нельзя всех людей старше 60 лет отнести к категории «пожилой» и «старый». В некоторых публикациях «пожилыми» считаются больные старше 65 лет [156], в то же время зачастую к этой категории относят лишь больных старше 80 лет [19]. Согласно федеральному закону о «Социальном обслуживании пожилых и инвалидов», к пожилой группе относят женщин старше 55 лет и мужчин старше 60 лет. Вместе с ростом продолжительности жизни во 2-ой половине XX века стало ясно, что группа возрастных больных крайне неоднородна [17].

Благодаря явлению лечебно-профилактических мероприятий, проводимым в рамках программ по борьбе с ССЗ, изменилась и возрастная структура населения, увеличилась продолжительность жизни, а соответственно и численность населения пожилого возраста [110]. Выросла доля населения старше трудоспособного возраста. В январе 2017 года распределение групп населения было следующим: 26,8 млн чел. (18,3%), 83,2 млн (56,7%) и 36,7 млн чел. (25%), если возможный прогноз реализуется, то к 1 января 2051 г. группы распределятся следующим 25,1 млн чел. (17,8%), 67,6 млн (47,7%) и 48,8 млн чел. (34,5%) [14].

За последние десятилетия отмечается увеличение доли людей пожилого и старческого возраста среди больных ИБС, что наряду с возрастной предрасположенностью, в определенной мере, связано с увеличением численности лиц пенсионного возраста в демографической структуре общества [48]. При этом, несмотря на снижение смертности во многих странах, начавшееся в последние годы, от ИБС в Европе умирают 1.8 миллионов человек в год, что

составляет 20% от общей смертности [70], что, по-видимому является следствием более частой встречаемости этого заболевания в старших возрастных группах.

Согласно отчету Американской Ассоциации Сердца, в 2015 г в возрастной группе 40-59 лет среди мужчин распространённость ИБС составляла 6,3%, а среди женщин - 5,6%, тогда как у больных 60-79 лет ИБС встречалась у 19,9% мужчин и 9,7% женщин [103]. Среди больных поступающих в стационары с диагнозом ОКС более трети в возрасте старше 75 лет, они же обуславливают более 50% внутрибольничной смертности [22].

В соответствии с увеличением продолжительности жизни и увеличением численности населения старше трудоспособного возраста в ближайшие 30 лет можно ожидать и рост распространенности ИБС. Так в США, согласно прогнозам, регистрация новых случаев ИБС увеличится на 26%. Ожидается, что к 2040 году чаще будет регистрироваться ИБС в возрастной группе 75-84 года, а в группе <65 лет останется на неизменном уровне [103].

Для больных старшей возрастной группы характерно стертое субклиническое течение нарушений коронарного кровотока, а ИБС зачастую начинается с инфаркта миокарда (ИМ). При этом, атипичный характер заболевания может существенно ухудшить прогноз за счет того, что больной лечение получил позже. Так при анализе многонационального проспективного наблюдательного исследования GRACE, проведенного в четырнадцати странах, было показано, что из 20 881 1763 не имели боли в груди, у 23,8% из них изначально не был установлен диагноз ОКС. Эти больные реже получали лекарства с доказанной эффективностью. Смертность в течение госпитализации у них также была выше [38].

Частота ИМ также прогрессивно увеличивается соответственно возрасту. В США в группе больных 60-79 лет частота ИМ составила 11,3 % у мужчин и 4.2% у женщин, в то время как у больных 40-59 лет всего 3,3% и 1,8% соответственно [103]. Частота инфарктов возрастает в связи с изменениями, затрагивающими

сердечно-сосудистую систему и соответствующими возрасту [83], а также с распространенностью факторов риска (ФР).

Существуют модифицируемые факторы сердечно-сосудистого риска такие как курение, артериальная гипертония, гиподинамия, метаболические нарушения. Риск развития ССЗ при наличии данных факторов риска продемонстрирован во многих эпидемиологических исследованиях [13]. В настоящее время важным направлением кардиологии стала оценка влияния ФР на заболеваемость и смертность от ИБС во всех возрастных группах, в том числе и в старшей, а не только изучение этиологических и патогенетических факторов прогрессирования атеросклероза.

Повышение распространенности ФР привело к распространенности ИБС и увеличению частоты ИМ. У большого количества больных встречается их сочетание. Среди больных, госпитализированных по поводу ИМ, в возрасте >55 лет распространенность >1 ФР составила 90,7% у мужчин и 92,3% у женщин, >2 ФР - 69,9% и 70,1%, и >3 ФР - 37,5% и 38,0%, соответственно [88]. Риск заболеваемости и смертности от ИБС повышался при наличии более 2 х ФР. Ранее отмечено, что сочетание 2-3 ФР увеличивало риск смерти от ИБС в несколько раз [108].

Обнаружено, что повышенный уровень холестерина и артериального давления (АД) у мужчин в возрасте 35-44 лет увеличивают риск возникновения коронарного события до 15%. В то время как в возрастной группе 45-64 лет риск составляет 15-30%, в возрастной группе лиц >65 лет - 30%, соответственно [141]. Однако вклад самих модифицируемых ФР при этом с возрастом уменьшается. Снижение уровня холестерина на 10% ассоциируется с 54% снижением риска у мужчин в возрасте 40 лет. При этом аналогичное снижение уровня холестерина в возрастной группе 70 лет ассоциировалось лишь с 20% снижением [86].

Распространенность ФР у лиц, страдающих ССЗ, в т. ч. ИБС или нарушением мозгового кровообращения (НМК) в анамнезе, изменяется с возрастом. Среди мужчин и женщин в возрасте 40-59 лет распространенность

курения была выше, чем у лиц в возрасте 60-79 лет, и составила 39,7% против 10,1% среди мужчин, а также 23,5% против 10% среди женщин. Частота гиперхолестеринемии (>5,0 ммоль/л) была несколько ниже среди мужчин и женщин в возрасте 40-59 лет. Распространенность ожирения и АГ была выше среди лиц старшей возрастной группы, и составила 41,5% и 21,7% среди мужчин и 51,6% и 19,1 среди женщин, соответственно [139].

1.1. Особенности течения и ведения острого коронарного синдрома у

больных пожилого возраста

Возраст является не только немодифицируемым фактором риска осложнений атеросклероза, он остается независимым предиктором НИ у больных ОКС. В то же время, больные пожилого возраста редко включаются в клинические исследования [87], что связано, прежде всего, с наличием сопутствующих заболеваний и снижением мнестико-интеллектуальных функций у этих больных [155].

1.1.1 Особенности острого коронарного синдрома у пожилых больных

Среди больных ОКС доля больных старших возрастных групп выше, чем в популяции в целом. В недавно опубликованном регистре больных ОКС без подъема ST более 35% больных были старше 75 лет. Эти данные подчеркивают растущее значение исследований, которые проводятся в старшей возрастной группе. Более того, были обнаружены значительные различия в используемых методах лечения: у больных старших возрастных групп инвазивная стратегия использовалась в 39% случаев, у более молодых больных - в 56%. Уровень

смертности в течении 30 дней среди пожилых больных оказался почти в четыре раза выше, чем у более молодого населения [89].

Больные пожилого возраста составляют лишь 9% от всего числа больных, включенных в клинические испытания, и только около 50% исследований регистрируют больных в возрасте старше 75 лет. Данные о коронарной реперфузии у больных пожилого возраста ОКС ограничены и включают в основном анализ небольших дополнительных к основным протоколам исследований [78].

Синдром старческой астении, полипрагмазия и особенности, присущие только больным пожилого возраста делают стратификацию риска и лечение еще одной сложной, но жизненно важной задачей для достижения оптимального результата [140]. Все это заставляет предполагать, что «классические» способы оценки риска у таких больных могут быть неприменимы.

Усугубляют прогноз ОКС у пожилых больных такие факторы как наличие тяжелой сопутствующей патологии, перенесенные ранее ИМ, нетипичная клиническая картина заболевания, а также тактика хирургической реваскуляризации данной группы больных.

Наиболее актуальными коморбидными состояниями, имеющими клиническое значение, у пожилых больных ОКС являются: хроническая сердечная недостаточность (ХСН), мерцательная аритмия, анамнез инсульта [31], наличие клапанной патологии, сахарный диабет (СД), хроническая болезнь почек (ХБП) [142], диффузные заболевания печени, опухолевые заболевания, хроническая обструктивная болезнь лёгких, алиментарная недостаточность и некоторые другие заболевания. Наличие тяжелой сопутствующей патологии патология является неблагоприятным фактором, значительно ухудшает прогноз и предрасполагает к развитию осложнений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зубова Екатерина Андреевна, 2022 год

- /

-

- ......."7 /

- /

- / 7 Р/ ЛЫС = 0,715 Р < 0,001

3.5.3. Первый неблагоприятный исход (смерть от любой причины, нефатальные ишемические события, осложненный периферический

атеросклероз, кровотечения)

Проведен анализ клинических характеристик больных в зависимости от наступления НИ (включая клинически значимые кровотечения (2-5-го типов по критериям БЛЯС), т.е. все смерти, повторные ОКС, инсульты, осложненный атеросклероз, ХСН и кровотечения). Данные представлены в Таблице 3.31.

Таблица 3.31 Клиническая характеристика пожилых больных в зависимости

от наступления любого первого НИ (включая клинически значимые кровотечения 2-5-го типов по критериям БЛЯС), т.е. все смерти, повторные ОКС, инсульты, осложненный атеросклероз, ХСН и кровотечения)

Показатель Без НИ (п=185) С НИ (п=148) р

Мужчины / Женщины п (%) 60 (32,4%)/125 (67,6%) 55 (37,2%)/93 (62,8%) 0,417

Возраст при включении, лет 81,24±4,841 81,62±4,854

ОКСШТ п (%) 52 (28,6%) 45 (31,5%) 0,626

ИБС в анамнезе, п (%) 155 (83,8%) 134 (90,5%) 0,075

АГ в анамнезе, п (%) 180 (97,3%) 142 (95,9%) 0,548

Достижение целевого уровня АД 75 (40,5%) 65 (43,9%) 0,604

Клапанные пороки, п (%) 27 (14,6%) 30 (20,4%) 0,188

Стеноз аортального клапана 2-3 (%) 10 (5,5%) 16 (13,8%) 0,019

МА в анамнезе, п (%) 57 (30,8%) 66 (44,6%) 0,012

Аритмии в анамнезе п (%) 19 (10,3%) 26 (17,6%) 0,075

Атриовентрикулярные блокады в анамнезе, п (%) 9 (4,9%) 16 (10,9%) 0,058

Блокады ножек п.Гиса, п (%) 22 (11,9%) 21 (14,3%) 0,622

ПЭКС, п (%) 3 (1,6%) 8 (5,5%) 0,067

Инсульт в анамнезе, п (%) 30 (16,3%) 28 (19,0%) 0,562

ХСН до настоящей госпитализации, п (%) 125 (67,6%) 109 (73,6%) 0,278

ОСН при поступлении, п (%) 44 (25,4%) 49 (35,3%) 0,063

Атеросклероз периферических артерий, п (%) 30 (16,2%) 34 (23,4%) 0,123

Сахарный диабет, п (%) 44 (23,8%) 35 (23,6%) 1,000

НТГ, п (%) 21 (11,6%) 16 (11,2%) 0,442

Гиперлипидемия, п (%) 113 (61,1%) 86 (58,9%) 0,735

ХОБЛ, п (%) 11 (6,0%) 2 (1,4%) 0,044

Бронхиальная астма, п (%) 6 (3,3%) 7 (4,8%) 0,574

Апноэ сна, п (%) 1 (0,5%) 0 (0%) 1,000

Отягощенный аллергоанамнез, п (%) 33 (17,9%) 15 (10,3%) 0,059

ЯБ желудка и 12п.к., п (%) 23 (12,5%) 21 (14,3%) 0,745

Эрозивный гастрит, п (%) 18 (9,8%) 20 (13,6%) 0,301

Заболевания печени, п (%) 8 (4,4%) 9 (6,1%) 0,618

Остеоартроз, п (%) 121 (65,8%) 79 (54,5%) 0,041

Заболевания щитовидной железы, п (%) 36 (19,6%) 19 (13,0%) 0,137

Подагра, п (%) 7 (3,8%) 5 (3,5%) 1.000

Болезни крови, п (%) 41 (22.3%) 20 (13.7%) 0.063

ЖКК в анамнезе п (%) 21 (11.6%) 10 (7.1%) 0.253

Заболевания почек в анамнезе, п (%) 86 (46,7%) 71 (48,6%) 0.741

Онкологические заболевания в анамнезе, п (%) 32 (17,5%) 17 (11,6%) 0,162

Употребление алкоголя, п (%) 36 (19.8%) 27 (18,8%) 0,888

Курение, п (%) 43 (17,8%) 12 (14.1%) 0.753

Антитромботическая терапия (выписка)

Нет терапии, n (%) 3 (1,7%) 2 (1,8%) 0,841

АСК n (%) 4 (2,2%) 4 (3,7%) 0,749

Клопидогрел n (%) 4 (2,2%) 2 (1,8%) 0,581

АСК+тикагрелор, n (%) 50 (27,6%) 32 (29,4%) 0,256

АСК+клопидогрел, n (%) 13 (7,2%) 7 (6,4%) 0,381

АСК+ клопидогрел+АК n (%) 17 (9,4%) 9 (8,3%) 0,294

АСК+тикагрелор+АК n (%) 0 (0%) 1 (0,9%) 0,263

АК+ клопидогрел n (%) 13 (7,2%) 7 (6,4%) 0,381

АК+ АСК n (%) 1 (0,6%) 1 (0,9%) 0,874

АК+ тикагрелор, n (%) 0 (0,0%) 1 (0,9%) 0,263

Антикоагулянт, n (%) 3 (1,7%) 2 (1,8%) 0,841

ЧКВ при индексной 102 (55,1%) 63 (42,6%) 0,027

госпитализации, п (%)

Лабораторные параметры при поступлении в стационар

Нв, *109/л 127,46±16,270 124,31±18,991 0,108

Гематокрит, % 38,7571±7,413 37,0411±6,675 0,033

Лейкоциты, *1012/л 9,60±10,170 9,5260±3, 235 0,928

Тромбоциты, тысЕд/мкл 227,65±92,058 217,425±83,205 0,300

Глюкоза, ммоль/л 8,211±2,780 9,02±4,184 0,039

Холестерин ЛНП, ммоль/л 2,77±1,01 3,07±1,265 0,112

Холестерин ЛВП, ммоль/л 1,15±,0,453 1,16±0,302 0,792

Триглицериды, ммоль/л 1,42±1,014 1,38±0,964 0,688

Мочевая кислота, ммоль/л 431,22±138,308 514,58±186,686 0,004

Креатинин, мкмоль/л 102,92±28,888 115,84±51,397 0,005

КК по Кокрофту-Голту, мл/мин 49,42±15,924 47,29±15,632 0,435

Эхокардиография

Толщина МЖП в диастолу,мм 12,61±2,456 13,42±2,405 0,006

Толщина ЗСЛЖ в диастолу,мм 11,57±2,110 12,4500±2,137 0,001

КДО ( 4х кам), мл 94,19±35,132 92,84±32,993 0,743

КСО ( 4 х кам),мл 52,28 ±149,701 44,89±25,425 0,602

ФВ ЛЖ,% 59,63±25,666 53,75±14,922 0,026

ЛП размер,мм 39,84±5,191 41,43±5,945 0,016

ЛП обьем,мм3 81,04±32,225 89,77±32,726 0,025

ПЖ,мм 30,94±5,372 30,80±3,929 0,806

Всего больных, у которых не были зарегистрированы НИ, было 185, больных с НИ было 148. При анализе клинических характеристик у больных с НИ статистически значимо чаще встречался аортальный стеноз. В группе с НИ было больше больных с МА. При анализе лабораторных показателей в группе с НИ несколько выше был уровень мочевой кислоты и креатинина. При анализе эхокардиографических параметров выявлены статистически значимые отличия в толщине стенок ЛЖ, толщине МЖП в диастолу, они были больше у больных с НИ.

Для оценки факторов риска развития любого НИ (т.е. все смерти, повторные ОКС, инсульт, осложненный атеросклероз, ХСН и кровотечения) проведен однофакторный и многофакторный анализ. Данные представлены в Таблице 3.32.

Таблица 3.32 Результаты однофакторного и многофакторного анализа

Факторы Нежелательные явления

Однофакторный анализ Многофакторный анализ

ОШ [95% ДИ] Р ОШ [95% ДИ] Р

Аортальный стеноз 2,272 [1,149-4,492] 0,018 2,336 [1,471-4,183] 0,031

Мерцательная аритмия 1,807 [1,153-2,835] 0,010 1,551 [1,193-1,984] 0,015

ХОБЛ 0,217 [0,047-0,995] 0,049 0,000 [0,000] 0,999

Остеоартроз 0,623 [0,399-0,974] 0,038 0,941 [0,374-2,368] 0,898

ЧКВ при индексной госпитализации 0,603 [0,390-0,933] 0,023 1,166 [0,487-2,790] 0,731

Наличие ССА 1,79 [1,068-3,001] 0,027 3,124 [1,206-8,097] 0,019

Мочевая кислота 1,003 [1,001-1,006] 0,005 1,003 [1,000-1,006] 0,018

Креатинин 1,009 [1,003-1,016] 0,007 1,008 [0,991-1,026] 0,337

При однофакторном анализе в развитии любого НИ явились значимыми АС, МА, остеоартроз, ХОБЛ, ССА, а также повышение уровня мочевой кислоты и креатинина. При проведении многофакторного анализа значимыми явились наличие АС, МА, ССА и повышение уровня мочевой кислоты.

При проведении линейной регрессии на основании коэффициентов регрессии уравнение расчета риска было следующим:

Уравнение: Риск любого НИ= 0,156*АС+0,Ш*МА+0Д79*Повышение МК+0,210*ССА.

Площадь под кривой составила 0,700 +0,052 (Рисунок 5).

Риск первого НИ

100 80 60 40 20 0

0 20 40 60 80 100 100-Специфичность

Рисунок 5 - ЯОС-кривая в отношении модели предсказания любого первого НИ. Чувствительность 70.5 %, специфичность 59%.

Таблица 3.33 Шкалы оценки риска наступления НИ у больных пожилого

возраста

Параметр Баллы

Коронарные НИ Смерть от любой причины Любой первый НИ

Старческая астения 2 2

Аортальный стеноз 4 4 1,5

Мерцательная аритмия 3 2 1

Кровотечение 3-5 типов по BARC 1

Периферический атеросклероз 3

Повышение уровня мочевой кислоты 1 2

Глюкоза при поступлении >7,8 ммоль/л 1

ОСН при поступлении 3

ЧКВ в связи с индексным событием -3

Оценка риска 1-2 балла - риск низкий 3 и более - высокий 1-3 балла - риск низкий 4—5 высокий 6 и выше - очень высокий 0 низкий риск 1-1,5 балла -промежуточный 2 и более - высокий

Были сформированы шкалы для оценки риска коронарного НИ, смерти от любой причины, любого первого НИ.

3.5.4. Оценка возможности использования стандартных шкал

ишемического риска

Нами оценена возможность применения действующих шкал для оценки риска ишемических НИ у больных 75 лет и старше. Как видно из Таблицы 3.34, среднее количество баллов по действующим шкалам оценки риска ожидаемо значимо выше в группе больных 75 лет и старше. Так, среднее количество баллов по наиболее часто используемой шкале GRACE у больных моложе 75 лет составило 130.3 +26.69, в то время как в группе больных пожилого возраста 170.6+ 20.75.

Таблица 3.34 Среднее количество баллов по действующим шкалам оценки

риска у больных моложе 75 лет и 75 лет и старше

Шкала Больные моложе 75 лет Больные > 75 лет Р

GRACE 130,3 +26,69 170,6+ 20,75 <0,0001

TIMI 2,3+1,30 4,7+0,72 <0,0001

TIMI dynamic 2,4+1,45 5,0+1,16 <0,0001

РЕКОРД 1,2+0,94 2,0+0,96 <0,0001

PAMI 3,0+2,46 8,9+1,87 <0,0001

CADILLAC 3,0+2,77 7,0+2,52 <0,0001

С помощью ЯОС-анализа была проведена оценка диагностической ценности исследуемых шкал по отношению к риску смерти от любой причины, коронарных событий и комбинированной конечной точки. Как видно из Таблицы 3.35, все применяемые шкалы имеют более низкую диагностическую ценность в группе пожилых больных при расчете риска смерти и коронарных исходов. Наибольшей диагностической ценностью по отношению к оценке риска смерти от любой причины обладает отечественная шкала РЕКОРД, хотя ее значимость у больных старших возрастных групп несколько ниже, чем у больных моложе 75 лет. У пожилых больных для оценки риска смерти данная шкала обладает лучшей

предсказательной способность по сравнению со шкалой GRACE (p=0.0435), TIMI (p=0.008) и TIMI dynamic (p=0.0048). В определении риска коронарных НИ наибольшей ценностью у больных старше 75 лет обладают шкалы РЕКОРД и CADILLAC. Шкала РЕКОРД при этом имеет достоверно большую ценность, чем шкала TIMI (p=0.0494).

Ни одна из тестируемых шкал не обладала достаточной диагностической ценностью при расчете риска комбинированной конечной точки атеротромботических и геморрагических событий.

Таблица 3.35 Сопоставление площади под ROC-кривой для прогнозирования неблагоприятных событий у пожилых больных с помощью стандартных шкал в сопоставлении с прогностическими шкалами нашего

исследования

Шкала Коронарный НИ Смерть от любой причины Любой первый НИ

GRACE 0,547 [0,486 - 0,606]* 0,575 [0,507 - 0,641]* 0 ,527 [0,461 - 0,593]*

TIMI 0,539 [0,482 - 0,594]* 0,521 [0,467 - 0,575]* 0,524 [0,463 - 0,585]*

TIMI dynamic 0,578 [0,519 - 0,635]* 0,542 [0,458 - 0,598]* 0,542 [0,478 - 0,606]*

РЕКОРД 0,631 [0,569 - 0,689] 0,691 [0,634 - 0,744] 0,518 [0,455 - 0,581]*

PAMI 0,603 [0,542 - 0,662] 0,659 [0,601 - 0,713]* 0,545 [0,486 - 0,604]*

CADILLAC 0,668 [0,583 - 0,746] 0,628 [0,547 - 0,704]* 0,513 [0,450 - 0,676]*

Шкалы для пожилых 0,715 [0,652 - 0,779] 0,782 [0,720 - 0,844] 0,700 [0,604 - 0,795]

Примечание: *p <0,05 по сравнению с моделью расчета риска наших шкал для пожилых больных, перенесших ОКС.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Особенности течения и ведения острого коронарного синдрома у

пожилых больных

Итак, нами проанализированы особенности течения и ведения ОКС в группе больных 75 лет и старше в сравнении с остальными больными. Граница в 75 лет нами была выбрана по следующим соображениям. Именно этот возраст оказался критическим с точки зрения изменения соотношения риска и пользы во многих клинических исследованиях. Так, в исследовании RE-LY именно у больных старше 75 лет риск кровотечения сводил на нет профилактическое действие в отношении тромбоэмболического инсульта у больных МА [85]. В литературном обзоре, посвященном применению прямых оральных антикоагулянтах у пожилых больных, в отдельную группу также были выделены больные старше 75 лет [133].

По результатам нашего исследования у больных старшей возрастной группы ожидаемо чаще регистрировалась артериальная гипертензия, ИБС в анамнезе, ИМ в анамнезе, МА, сердечная недостаточность в анамнезе, нарушения проводимости сердца. Сходные данные получены и в исследовании LONGEVO-SCA, проведенном в Испании. В исследование включались больные старше 75 лет, госпитализированные с диагнозом острый коронарный синдром. Средний возраст больных составил 84.3 года, в данном исследовании процент больных с артериальной гипертонией составил 86,2%, сахарным диабетом 39,6%, дислипидемией 63,8%, периферическим атеросклерозом 13,8%, инфарктом миокарда в анамнезе 35,2%, хронической сердечной недостаточностью 17,9%, МА в анамнезе 20,1% [95]. В исследовании Takuya Nagata c соавт., изучавшем исходы у пожилых больных, которым применялась ранняя инвазивная стратегия, были включены 199 больных в возрасте до 80 лет и 71 больной в возрасте старше 80 лет. В группе больных до 80 лет было больше больных мужского пола 72%, в то время как в группе старше 80 лет было всего 49% мужчин. Также у больных

старшей возрастной группы был выше класс по при поступлении. По

частоте встречаемости сахарного диабета, перенесенного инфаркта миокарда, уровня АД группы не отличались между собой [106].

Анемия широко распространена среди больных пожилого возраста. Известно, что после 50 лет распространенность анемии быстро растет, и в возрасте 85 лет и старше ее распространенность составляет 20%. В целом возрасте старше 65 лет анемией страдают 11,0% мужчин и 10,2% [73]. В нашем исследовании больные старше 75 лет имели более низкий уровень гемоглобина по сравнению с более молодой группой. По данным исследований, в возрасте 80 лет средний уровень СКФ в зависимости от формулы расчёта составляет 50-80 мл/мин против 120 мл/мин у людей 20-40 лет[105]. Это подтверждается и в нашем исследовании, СКФ также была значительно ниже у больных старше 75 лет по сравнению с молодыми.

Наиболее частой формой ОКС у больных пожилого возраста является ОКСБПST и нестабильная стенокардия, в то время как только 30% больных имеют ОКСПST [101]. В нашем исследовании среди больных старше 75 лет также большую часть (69,3%) составили больные с ОКСБШ^

Разнятся данные исследований и о тактике инвазивного лечения больных пожилого возраста, с одной стороны, известно, что интервенционное лечение улучшает прогноз у пожилых больных, с другой стороны, увеличивает частоту кровотечений, как в период госпитализации, так и после выписки, что связано с необходимостью приема двойной антиагрегантной терапии. В исследовании ACSIS многофакторный анализ показал, что среди больных в возрасте более 80 лет использование реваскуляризации ассоциировалось с более низким риском смерти через 1 год, но не через 30 дней, по сравнению с отсутствием ангиографии [39].

Преимущества инвазивной тактики лечения известны давно, однако вопрос целесообразности такого лечения в группе пожилых больных остается открытым. Пожилые больные традиционно реже подвергаются интервенционному лечению.

Так, в хорошо известном регистре GRACE коронарография была выполнена 67% больным моложе 70 лет, а больным более старшего возраста лишь в 33% [55]. В исследовании TRIANA включались больные старше 75 лет и были рандомизированы в группу ЧКВ или проведения тромболизиса. Средний возраст в исследовании составил 81 год. Первичная конечная точка зарегистрирована у 25 больных в группе ЧКВ (18.9%) и у 34 больных (25.4%). Объединенный анализ TRIANA и двух других исследований показал, что стратегия ЧКВ имеет преимущества перед тромболизисом у больных старше 75 лет в снижении риска смерти, повторного инфаркта и инсульта в течение 30 дней [40].

В исследование, проведенное S. B. Barywani с соавт, включили 353 больного в возрасте старше 80 лет, госпитализированных с диагнозом ОКС, среди них 182 больным было выполнено ЧКВ, 171 больному проводилась консервативная терапия. В когорте больных, получивших интервенционное лечение, смертность от всех причин составила 46,2% (84 случая) и 89.5% (153 случая), у больных которым не проводилось ЧКВ. Таким образом, у пожилых больных ОКС в повседневной клинической практике проведение ЧКВ, ассоциировано со снижением общей смертности в течение 5 лет [35]. В нашем исследовании частота отказов от коронароангиографии при ОКС с подъемом сегмента ST составила 38%, в то время как в группе больных моложе 75 лет процент отказов составил 7,8%. Полученные данные наиболее вероятно связаны с недостаточной информированностью пожилого населения о внедрении современных методик в терапии ОКС.

В исследование MOSCA были включены 106 коморбидных больных ОКСБГОТ в возрасте старше 70 лет. Больные были распределены на 2 группы -инвазивной и консервативной стратегии. В группе инвазивной стратегии исходы (повторный инфаркт и реваскуляризация) были лучше через 3 месяца наблюдения, однако эта корреляция снижалась со временем наблюдения. Через 2,5 года различий по частоте НИ между группами выявлено не было [125].

В проспективном когортном исследовании, включавшем 4525 больных ОКСПЗТ, 600 больных были старше 80 лет. В группе «пожилых» госпитальная летальность составила 17%, против 4% у больных моложе 80 лет, а трехлетняя 48% и 11% соответственно. Частота проведения ЧКВ была значимо выше в группе более молодых больных - 98%, а в группе больных старше 80 лет - 83%. Среди больных, подвергнутых инвазивному лечению, госпитальная летальность составила 13% в группе старше 80 лет и 3,4% в группе более молодых больных, трехлетняя выживаемость в группе возрастных больных, перенесших ЧКВ, составила 58% [82].

По данным нашего исследования инвазивные процедуры значительно реже выполнялась больными пожилого возраста. Частота многососудистого поражения была одинаковой в обеих подгруппах. Определяющим параметром во времени дожития до конечной точки смерть было проведение ЧКВ, при том в группе больных пожилого возраста эта тенденция сохранялась.

4.2 Оценка ассоциации синдрома старческой астении с течением

заболевания

Существует много вариантов оценки ССА. Как видно из таблицы 1.1 многие опросники содержат задания, неприменимые для больных с острым коронарным синдромом. В связи с этим, для оценки наличия старческой астении нами был выбран разработанный на отечественном материале опросник «Возраст не помеха».

Частота встречаемости ССА в нашем исследовании (39%) соответствовала тому, что описано в большинстве исследований. Так, по данным метаанализа 2019 г [56] частота этого синдрома колебалась от 20 до 48 %, что существенно выше, чем в целом в когорте пожилых больных [46]. Больные с ССА нашего

исследования ожидаемо чаще страдали нарушением толерантности к глюкозе и остеоартрозом.

Данные о генетике больных с ССА значительно ограничены. В исследовании ELSA сильная ассоциация с ССА была выявлена у носителей rs1800629 гена TNF [99]. В нашем исследовании у носителей различных генотипов гена TNF статистически значимых различий в зависимости от наличия ССА выявлено не было. Ген ANXA2 у больных с ССА ранее не изучался. В нашем исследовании у носителей аллеля А определилась независимая корреляция с ССА, что показано нами впервые. Поскольку продукт экспрессии данного гена является участником регуляции липидного обмена, этот факт указывает на возможное участие этой системы в развитии ССА.

В проспективном исследовании в 44 испанских стационарах включали больных старше 80 лет с ОКСБГОТ Старческая астения оценивалась по шкале FRAIL. Среди 535 больных 207 (38.7%) были женщинами. Средний возраст составил 84.8±4.0 года, как у мужчин, так и у женщин. Поражение коронарных сосудов в анамнезе чаще встречалось у мужчин (146, 44.9%) чем у женщин (46, 22.2%), р < 0.001. ССА чаще встречался среди мужчин (65, 20.2%), чем среди женщин (77, 37.8%), р < 0.001. Женский пол был независимым предиктором смерти и госпитализации в течение 6 месяцев. У мужчин преастения (ОР3.47, 95%ДИ 1.22-9.89) и старческая астения (ОР 3.19, 95%ДИ 1.08-9.43) были независимо ассоциированы с более высокой смертностью. У женщин независимо ассоциированным с риском общей смертности оказалось только наличие ССА, но не преастения (ОР 5.68, 95% ДИ 1.91-16.18) по сравнению с больными с преастенией и крепкими больными. Наличие ССА увеличивало риск повторной госпитализаций у мужчин, (ОР 3.34, 95% ДИ 1.79-6.22), но не у женщин [143]. В нашем исследовании практически не было выявлено статистически значимых различий у больных с ССА и преастенией в зависимости от пола, кроме нарушенной толерантности к углеводам, которая чаще была выявлена у женщин с ССА. Мы также сравнили частоту НИ в зависимости от наличия ССА и пола

больного, частота смерти от любой причины не отличалась у мужчин и женщин с ССА, у мужчин с ССА была выше частота любого первого НИ и клинически значимых кровотечений (2-5 типов по BARC), а у женщин с ССА была выше частота коронарного НИ.

В ранее проведенных исследованиях установлено, что ССА связан с повышенным риском сердечно-сосудистых событий у больных после ОКСПЗТ и ЧКВ с учетом рисков по Фрамингемской шкале и уровня натрийуретического пептида [97]. Данные об исходах ОКСБГОТ проанализированы только в двух небольших исследованиях.

В исследовании N. Ekestad c соавт., включившем 307 больных, из которых 149 (48,5%) имели ССА, была установлена четкая и независимая ассоциация между наличием ССА и риском смерти в течение 1 года [59]. В то же время в исследовании, J. Sanchis с соавт., включившем 342 больных старше 65 лет, старческая астения обладала наилучшей предсказательной способностью НИ, в первую очередь, смерти. Длительность наблюдения составила 30 месяцев. [123].

В исследовании TRILOGY ACS были включены 237 больных с ССА и 1147 больных с преастенией. ССА оценивали по шкале FRAILITY. В группе больных с ССА была выше частота кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда и инсульта по сравнению с «крепкими» больными (39,7% против 23,1%, ОР 1.76, 95% ДИ, 1.36-2.28, р<0.001) и смерти от всех причин (30.2% против 15%, ОР 1.98, 95% ДИ 1.47-2.68, р<0.001), сходные данные получены и у больных с преастенией (29.2% против 23.1%, ОР 1.39, 95% ДИ 1.19-1.61, р<0.001) и (21.7% против 15%, ОР 1.45, 95% ДИ 1.22-1.73, р<0.001) соответственно [150]. Увеличения частоты кровотечений у больных с ССА и преастенией не наблюдалось [150]. В исследование LONGEVO-SCA включались больные ОКСБШТ старше 80 лет. Оценивалось влияние инвазивной стратегии для предупреждения сердечной смерти, повторного ИМ или новых случаев реваскуляризации в течение 6 месяцев. Из 531 больного 145 (27.3%) имели ССА. Средний возраст составил 84.3 года. Большинство больных подвергалось инвазивному лечению (407/531 76.6%).

Большая часть сердечно сосудистых катастроф произошла у больных, которые лечились консервативно (ОР 2.32, 95%ДИ 1.26-4.29, p=0.03). Это связь была значимой у «крепких» больных (ОР 3.85, 95% ДИ 2.13-6.95, p=0.001), но не была значима у больных с ССА (ОР 1.40, 95% ДИ 0.72-2.75, p=0.325) [93].

Значение ССА для больных ОКС было изучено в проспективном и наблюдательном исследовании, включавшем 285 больных ОКС 75 лет и старше из 3 госпиталей Испании. Оценка наличия ССА проводилась с использованием калькулятора SHARE-FI. Первичной конечной точкой была смерть или нефатальный ИМ в течение 1 года наблюдения. Были также изучены общая смертность, повторный ИМ, сочетание смерти, повторного ИМ и инсульта, большие кровотечения и показатели регоспитализации. Больные с ССА были старше (109, 38.2%), имели более высокий индекс коморбидности (Charlson Comorbidity Index) и более высокие риски по шкалам GRACE и CRUSADE. При многофакторном анализе, включающем оценку GRACE, CRUSADE максимальный уровень креатинина, стентирование инфаркт-ответственной артерии, полноту реваскуляризации, двойную антитромбоцитарную терапию при выписке, старческая астения была независимым предиктором смерти и повторного инфаркта (2.81, 95% ДИ 1.16-6.78) и общей смертности. (3.07, 95% ДИ 1.35-6.98) [23].

В нашем исследовании различий в частоте смертельных исходов у больных с критериями ССА и преастенией выявлено не было. В то же время, частота любого НИ, повторного ОКС, кардиоваскулярного НИ была выше в группе больных с ССА, а частота НИ у крепких больных и больных с преастенией не отличалась между собой.

В исследовании FRASER изучали ассоциацию ССА с риском кровотечений у больных, перенесших ОКС. В исследование было включено 346 больных в возрасте старше 70 лет. В результате исследования было выявлено, что добавление ССА к показателям оценки риска кровотечения не привело к значительному улучшению способности прогнозировать кровотечения 3-5 типов

по критериям BARC. Также ни шкалы риска, ни оценка ССА не предсказывали кровотечения 2-го типа по BARC [114]. В нашем исследования у больных с ССА была выше частота всех кровотечений, в том числе серьезных.

4.3 Генетические особенности у пожилых больных острым коронарным

синдромом

Факторы, участвующие в процессах воспаления, по-видимому, играют важную роль в патогенезе ИБС и ОКС. Показано, что очень существенным фактором, определяющим уровень экспрессии провоспалительных цитокинов, прогрессирование атеросклероза и дестабилизацию атеросклеротической бляшки, является фактор некроза опухоли альфа (ФНО) [153]. Активность ФНО во многом определяется носительством определенных полиморфных вариантов гена фактора некроза опухоли (TNF). Ген TNF относится к числу генов главного комплекса гистосовместимости. Известно, что некоторые редкие варианты гена могут быть ассоциированы с развитием системных воспалительных заболеваний [79]. Показана ассоциация полиморфизма гена TNF с развитием сахарного диабета, формированием метаболического синдрома. Есть и ряд работ, касающихся ассоциации различных форм атеросклероза с полиморфизмом гена TNF, однако среди них практически нет данных проспективных исследований, рассматривающих течение ИБС и риск развития осложнений.

В индийской популяции для генотипа АА полиморфного варианта A-308G гена TNF было показано существенное, хотя и недостоверное увеличение частоты в группе больных ОКС по сравнению с контролем (%2=3,213, p=0,073; ОШ 1,515). В исследовании, проведенном в Греции, была показана ассоциация носительства аллеля А полиморфного варианта А-308G гена TNF с 2-кратным увеличением риска ОКС. У больных с отягощенным семейным анамнезом по ИБС частота аллеля А этого полиморфного варианта также оказалась достоверно выше [52].

Другие полиморфные маркеры гена TNF (T-1031C, C-857T и C-863A) не демонстрируют ассоциации с развитием атеросклероза, что было показано в метаанализе, включившем более 14000 больных [134].

Ассоциация уровня и активности ФНО с развитием различных форм ОКС может быть объяснена участием этого фактора в регуляции активности внутрисосудистого воспаления. Именно процессы внутрисосудистого воспаления могут иметь значение для дестабилизации атеросклеротической бляшки, лежащей в основе ОКС. В эксперименте показано существенное увеличение экспрессии адгезивных молекул IRAK-M, Toll-подобного рецептора 4 типа и интерлейкина-10 при увеличении плазменного уровня ФНО. Вышеперечисленные факторы могут приводить к активации моноцитов, которые могут участвовать в стимуляции местного воспаления [53].

Другим возможным механизмом ассоциации активации ФНО с развитием ОКС является взаимосвязь этого фактора с инсулинорезистентностью. Известно, что увеличение экспрессии ФНО ассоциировано со снижением чувствительности тканей к инсулину.

Таким образом, давно ведется поиск новых маркеров, способных достоверно определять прогноз у больных, перенесших обострение ИБС. Особенно это касается больных старшей возрастной группы. В последнее время накапливается все больше данных о том, что аллельный полиморфизм генов цитокинов вносит существенный вклад в экспрессию конечных продуктов самих белков, что может в свою очередь влиять на исход сердечно-сосудистой катастрофы. Одним из таких генов является TNF. В работах, проведенных ранее было установлено, что носители аллеля А имели худший прогноз по сравнению с носителями генотипа GG. Так, по данным исследования ОРАКУЛ I было показано, что носительство редкого аллеля A полиморфного маркера G (-308)A гена TNF ассоциировано с более частым развитием НИ у больных, перенесших обострение ИБС [6].

В данном фрагменте работы мы показали, что закономерности, характерные для всех больных ОКС, выполняются и в пожилой группе больных - у носителей генотипа AG также смертность была значительно выше по сравнению с носителями генотипа GG.

4.4 Анализ данных о кровотечениях у больных старшей возрастной группы. Возможность применения шкал геморрагического риска

Наиболее частым осложнением терапии ОКС у пожилых больных являются кровотечения. Проблема кровотечений, учитывая необходимость приема антитромбоцитарной терапии, а иногда и ее сочетания с антикоагулянтной терапией, оказывается крайне актуальной у больных старшей возрастной группы. Кровотечения распространены у больных с ишемической болезнью сердца и связаны с повышенной смертностью. Среди клинических факторов, повышающих риск кровотечения, возраст, по-видимому, является основным определяющим фактором независимо от клинической картины [50]. Больные старшей возрастной группы также чаще страдают сопутствующими заболеваниями, достоверно увеличивающими риск кровотечения - анемией, хронической болезнью почек, заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

По данным исследования, проведенного W. Wanha в 2016 году, у больных пожилого возраста был повышен риск кровотечений, требующих переливания крови, и более высокий риск смерти при 12-месячном наблюдении [148] .

В нашем исследовании у 343 больных 75 лет и старше в течение 1 года после ОКС было зарегистрировано 25 (7,8%) клинически значимых кровотечений (BARC 2-5), у 646 больных моложе 75 лет 32 (4,9%) эпизода таких кровотечений (р=0,065). Учитывая значимость данного осложнения именно у пожилой группы, нами для сопоставления результатов был проведен систематический анализ литературы. Сравнение частоты значимых кровотечений в течение 1 года

наблюдения у больных ОКС в возрастных группах моложе и старше 75 лет было проведено при метаанализе данных литературы. В базе данных РиЬМеё были отобраны публикации за 5 лет (2013-2020 гг.) по ключевым словам: «ОКС», «кровотечения», «старческий». Пригодными для анализа по сроку наблюдения и тяжести кровотечений оказались 7 исследований из базы РиЬМеё, а также больные, включенные в исследование в ГКБ 51. Всего в метаанализ включено 34503 больных - 27545 больных моложе 75 лет и 6958 больных 75 лет и старше (Таблица 4.1).

Таблица 4.1 Метаанализ риска значимых кровотечений в течении 1 года после эпизода ОКС у больных 75 лет и старше в сравнении с более молодыми

Исследование Больные 75 лет и старше (кровотечений/ больных) Больные моложе 75 лет (кровотечений/ больных) Относительный риск [95% ДИ] Разница абсолютных рисков [95% ДИ]

Stahli BE et al. [132] 19/481 57/1687 1,169 [0,703 - 1,945] 0,00571 [0,0137 - 0,0251

Tropical [131] 37/370 111/2240 2,018 [1,414 - 2,879] 0,0504 [0,0186 - 0,0823]

BleeMacs [65] 190/3376 299/12025 2,263 [1,895 - 2,704] 0,0314 [0,0232 - 0,0397]

GEPRESS [51] 13/311 11/742 2,820 [1,277 - 6,225] 0,0270 [0,00309 - 0,0509]

Gerotarget [113] 29/528 72/1189 0,907 [0,597 - 1,379] -0,00563 [0,0293 - 0,0181]

Когорта ГКБ 51 25/343 32/646 1,471 [0,887 - 2,442] 0,0234 [0,00885 - 0,0556]

Swiss ACS Bleeding Cohort [81] 31/466 71/1682 1,576 [1,047 - 2,373] 0,0243 [0,000270 - 0,0489]

TRILOGY ACS [121] 60/1083 116/7243 3,459 [2,550 - 4,693] 0,0394 [0,0255 - 0,0533]

Всего (фиксированный эффект) 404/6958 769/27454 1,970 [1,752 - 2,214] 0,0287 [0,0227 - 0,0346]

Z, P 9,501, p<0,001

Всего (случайный эффект) 404/6958 769/27454 1,808 [1,337 - 2,445] 0,0247 [0,0136 - 0,0358]

Z, p 4,363, p<0,001

Частота значимых кровотечений у больных моложе 75 лет составила 3,46% [2,462 - 4,632], у лиц 75 лет и старше 5,96% [5,010 - 7,000]. Риск значимых кровотечений в возрасте старше 75 лет возрастал в 1,97 раза 95% ДИ [1,752 -2,214] (рис. 6), p <0,001 (тест на гетерогенность Q = 18,1518; p = 0,0113, I =61,44%, 95%ДИ 16,56 - 82,18). Различие в абсолютном риске составило 0,0287 [95%ДИ от 0,0227 до 0,0346] (рисунки 6 и 7). Систематической ошибки отбора данных нет (Egger's тест Intercept -1,1026, 95% ДИ -4,1606 -1,9554, р = 0,4116; Begg's тест, Kendall's Tau -0,07143, p = 0,8046).

Stahli BE

Tropical

BleeMacs

GEPRESS

Gerotarget

Когорта ГКБ 51

Swiss ACS Bleeding Cohort

TRILOGY ACS

Total (fixed effects) Total (random effects)

-0,1 0,0 0,1 Различия в рисках

Рисунок 6 - Риск клинически значимых кровотечений (2-5 типов по критериям BARC) в течение 1 года после ОКС у больных до 75 лет и 75 лет и

старше

Разница рисков

Рисунок 7 - Симметричность распределения результатов метаанализа риска кровотечений у больных 75 лет и старше в сравнении с более молодой группой

Было проведено также сравнение риска кровотечений при лечении клопидогрелом и новыми антиагрегантами (тикагрелором и прасугрелем). В когорте больных настоящего исследования при лечении тикагрелором в составе двойной антитромботической терапии значимые кровотечения в течение года лечения отмечались у 13,9% больных старше 74 лет, при лечении клопидогрелом -у 6,3% больных. Риск кровотечений достоверно не отличался - 0,658 [95%ДИ 0,221 - 1,095].

Также проведено сопоставление безопасности терапии при лечении клопидогрелом и «новыми» антиагрегантами после выписки больных из стационара. В метаанализ были включены данные 8 исследований (в том числе когорта больных ГКБ 51), включающие 5830 больных старше 75 лет, принимающих тикагрелор или прасугрел и 3322 больных, получавших клопидогрел в составе двойной терапии (Таблица 4.2).

Таблица 4.2. Мета-анализ риска значимых кровотечений в течении 1 года после эпизода ОКС у больных 75 лет и старше на фоне терапии клопидогрелом и «новыми» антиагрегантами.

Исследование Клопидогрел (кровотечений/ больных) Тикагрелор или прасугрел (кровотечений/ больных) Относительный риск [95%ДИ] Вес (%)

Фиксированный Случайный

The Elderly ACS-2 [128] 20/730 29/713 0,674 [0,385 -1,180] 14,52 14,56

Huidong Wang [146] 6/100 8/100 0,750 [0,270 -2,083] 4,37 7,96

TRILOGY ACS [47] 33/1027 27/1033 1,229 [0,745 -2,029] 18,14 15,68

Swiss ACS Bleeding Cohort [81] 27/409 4/57 0,941 [0,342 -2,590] 4,44 8,05

Когорта ГКБ 51 11/174 8/79 0,624 [0,261 -1,492] 6,01 9,67

BleeMacs [72] 14/131 162/3071 2,026 [1,208 -3,398] 17,04 15,37

POPular AG [66] 36/506 52/475 0,650 [0,433 -0,975] 27,64 17,53

CHANGE DAPT [154] 9/245 21/302 0,528 [0,246 -1,132] 7,84 11,17

Всего (фиксированный эффект) 156/3322 311/5830 0,857 [0,694 -1,058] z=-1,435 p= 0,151 100,00 100,00

Всего (случайный эффект) 156/3322 311/5830 0,872 [0,610 -1,247] z=-0,749, p=0,454 100,00 100,00

На фоне терапии, включающей клопидогрел, частота кровотечений составила 4,6%, на фоне терапии с использованием «новых» антиагрегантов -5,3%. Риск значимых кровотечений достоверно не отличался - ОШ 0,857 95%ДИ [0,694 - 1,058] (тест на гетерогенность Q=9,22; р = 0,1006; I2 45,77%) (рисунки 8 и 9). Систематических ошибок отбора дынных не выявлено (тест Egger's Intercept

-0,7549, 95% ДИ от -5,4296 до 3,9197, р = 0,7064; тест Begg's Kendall's Tau 0,1429, р = 0,6207)

The Elderly ACS-2

Huidong Wang

TRILOGY ACS

Swiss ACS Bleeding Cohort

Когорта ГКБ 51

BleeMacs

POPular AG

CHANGE DAPT

Total (fixed effects) Total (random effects)

0,1

1 10 Относительный риск

Рисунок 8 - Риск значимых кровотечений на фоне терапии клопидогрелом или новыми ингибиторами P2Y12-рецепторов у больных старше 75 лет

Относительный риск

Рисунок 9 - Симметричность распределения результатов метаанализа риска кровотечений у больных ОКС 75 лет и старше на фоне терапии клопидогрелом и ингибиторами Р2У12-рецепторов

Таким образом, риск значимых кровотечений после ОКС существенно возрастает у больных в возрасте 75 лет и старше. В этой возрастной группе риск кровотечений при применении в составе двойной антитромботической терапии клопидогрела или тикагрелора и прасугрела в реальной клинической практике существенно не отличается.

Оценка риска кровотечений у больных старше 75 лет имеет огромное значение в связи с уязвимостью данной группы больных. Однако вопрос, могут ли стандартные шкалы быть использованы у больных старшей возрастной группы, до сих пор остается открытым. Данные о валидации шкал у больных старшей возрастной группы крайне ограничены. В исследование Albert Ariza-Sole c шавт. было включено 2036 больных, из них 369 (18.1%) старше 75 лет. Авторы оценили возможность применения в группе больных старше 75 лет трех часто используемых шкал: CRUSADE, ACTION и Mehran. По результатам исследования все три шкалы обладали худшей предсказательной по сравнению с группой более молодых больных. Площадь под ROC кривой для шкал CRUSADE, Mehran, ACTION составила 0.63, 0.67,0.58 у больных старше 75 лет, и 0.81, 0.73 и 0.75 у больных моложе 75 лет соответственно [28].

В исследовании Rita Pavasini c соавт. было включено 346 больных старше 70 лет. Авторы оценили возможность применения стандартных шкал PARIS, PRECISE -DAPT и BleeMACS c целью оценки возможности прогнозирования кровотечений. Учитывались серьезные кровотечения (3-5 типа по BARC) [114].

4.5. Данные о неблагоприятных исходах у больных старшей возрастной

группы. Возможность применения стандартных шкал оценки риска

Действующими рекомендациями для оценки прогноза у больных ОКС предусмотрено использование шкалы GRACE [11]. По нашим данным у больных 75 лет и старше для оценки летального исхода площадь под ROC кривой

составила 0.575, а в группе больных моложе 75 лет - 0.794. Сходные данные получены и для прогнозирования коронарных событий. Исходя из полученных данных видно, что шкала GRACE обладает хорошей предсказательной способностью для прогнозирования риска смерти и коронарных событий у больных моложе 75 лет, в то время как в группе больных 75 лет и старше предсказательная способность ее крайне низкая.

Шкала TIMI была разработана в период, когда тактика инвазивной и медикаментозной стратегии лечения ОКС была совершенно иной. Этим можно объяснить низкую предсказательную способность шкалы в обеих группах как для предсказания риска смерти, так и для повторных коронарных событий.

Шкала TIMI dynamic разработана для больных с инфарктом миокарда с подъемом ST. Данная шкала показала хорошую предсказательную способность для оценки риска смерти у больных моложе 75 лет, однако в группе больных старше 75 лет не доказала своих прогностических возможностей. Что касается оценки прогноза повторных ишемических событий, шкала обладала низкой предсказательной способностью в обеих подгруппах.

Шкалы PAMI и СADILLAC доказали свою предсказательную способность в отношении риска смерти у больных моложе 75 лет, в то время как в группе больных старше 75 лет, так же как и остальные шкалы, не были эффективны. Наилучшей предсказательной способностью в группе больных старше 75 лет обладала шкала РЕКОРД, разработанная на основании данных одноименного регистра.

Все существующие для оценки прогноза ишемических событий шкалы разработаны на основании материалов одноименных исследований, средний возраст больных в которых был 65 лет. В связи с чем, не учитываются особенности, присущие больным старшей возрастной группы.

На материалах данного исследования разработаны шкалы для раздельной оценки риска коронарных событий, смерти от любой причины и первого неблагоприятного исхода у больных 75 лет и старше. В разработанных нами

шкалах учтены параметры, увеличивающие риск НИ у больных пожилого возраста, такие как ССА, аортальный стеноз, мерцательная аритмия, кровотечения, периферический атеросклероз, повышение уровня мочевой кислоты, повышение уровня глюкоза более 7.8 ммоль/л, ОСН при индексной госпитализации, ЧКВ в связи с индексным событием. По сравнению с существующими шкалами видны принципиальные отличия в оцениваемых параметрах.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Итак, в настоящем исследовании были изучены особенности течения ишемической болезни сердца после развития эпизода ее обострения у больных, которым к моменту индексной госпитализации исполнилось 75 лет. В отличие от более молодой группы, здесь преобладали женщины, фиксировалось значительное число сопутствующих заболеваний (гипертонической болезни, мерцательной аритмии, нарушение функции почек, анемии, приобретенные пороки сердца). У них фиксировалось более тяжелое поражение коронарного русла и существенно меньшая частота проведения чрескожных вмешательств на коронарных артериях. Одной из ключевых проблем пожилого возраста является развитие синдрома старческой астении. Мы обнаружили, что частота развития этого синдрома у больных ОКС в возрастной группе 75 лет и старше составляет почти 40%. В течение года наблюдения коронарные НИ и кровотечения развивались у таких больных ожидаемо чаще. Мы также обнаружили, что генетический полиморфизм регулятора функции PCSK9 - аннексина А2 - может быть ассоциирован с развитием данного синдрома. Хотя в целом, что было ожидаемо, в пожилой группе значение вариабельности генов, кодирующих фактор некроза опухоли и аннексина А2 с точки зрения развития НИ в течение года наблюдения найдено не было, однако, время до развития коронарного было меньшим у носителей редкого аллеля А гена TNF, не подвергнутых ЧКВ, а у гомозиготных носителей дикого аллеля C гена ANXA2 на фоне проведения ЧКВ время дожития до коронарного НИ и смерти от любой причины достоверно большим по сравнению с носителями редкого аллеля.

Анализ частоты развития кровотечений у пожилых в сравнении с более молодыми больными ОКС показал большую частоту малых кровотечений и кровотечений 3-го типа по BARC. Независимыми факторами риска развития этого осложнения оказались применение трехкомпонентной антитромботической терапии, проведение ЧКВ, исходная анемия и сниженная функция почек. В то же время, стандартные шкалы геморрагического риска, за исключением

отечественной шкалы ОРАКУЛ, обладали невысокой прогностической ценностью.

Нами также проанализированы факторы, с помощью которых можно отобрать больных наиболее высокого риска неблагоприятных исходов. Оказалось, что в зависимости о того, какой именно исход мы прогнозировали, набор факторов и их значимость существенно различались. Так, например, независимыми предикторами смерти от любой причины в течение года наблюдения явились наличие аортального стеноза, непроведение ЧКВ в период индексной госпитализации, наличие мерцательной аритмии, повышенный уровень глюкозы при поступлении и гиперурикемия. При предсказании развития коронарных НИ такими оказались наличие аортального стеноза, периферического атеросклероза, серьезных кровотечений и синдрома старческой астении. А при анализе в отношении первого НИ ими оказались АС, ССА, МА и гиперурикемия. Именно этот факт лежит в основе невысокой предсказательной ценности имеющихся на сегодняшний день шкал риска, таких как GRACE, TIMI, TIMI dynamic, РЕКОРД, PAMI и CADILLAC в сопоставлении с полученными на нашем материале моделями риска. Безусловно, требуется дальнейшие исследования этой сложной категории больных, однако учет факта наличия синдрома старческой астении, распространение реваскуляризации на большую часть таких больных и использование специально валидированных для пожилых шкал риска должно существенно улучшить результаты ведения таких больных.

111 ВЫВОДЫ

1. Среди пожилых больных острым коронарным синдромом преобладали женщины, чаще выявлялись артериальная гипертензия, анамнез ишемической болезни сердца, мерцательной аритмии, нарушение функции почек, приобретенные пороки сердца, в том числе аортальный стеноз, анемия, фиксировалось многососудистое поражение коронарного русла и меньше была частота курения и проведения чрескожного коронарного вмешательства по сравнению с группой более молодых больных.

2. Синдром старческой астении, который обнаруживается у 39% пожилых больных острым коронарным синдромом, ассоциирован с большей частотой коронарных исходов, всех клинически значимых кровотечений, а также любого первого неблагоприятного события. Носительство аллеля А гена ANXA2 ассоциировано с синдромом старческой астении.

3. Частота неблагоприятных исходов у носителей разных вариантов генов TNF и ANXA2 у пожилых больных острым коронарным синдромом достоверно не отличалась, однако у носителей аллеля А гена TNF срок до развития коронарного неблагоприятного исхода был меньше у больных без чрескожного коронарного вмешательства. У гомозиготных носителей аллеля C гена ANXA2 на фоне проведения чрескожного коронарного вмешательства время дожития до коронарного неблагоприятного исхода и смерти от любой причины было больше по сравнению с носителями редкого аллеля и теми, у кого чрескожное коронарное вмешательство не проводилось.

4. Основными факторами риска, ассоциированными с развитием кровотечений, в группе больных 75 лет и старше стали применение «тройной» антитромботической терапии, проведение чрескожного коронарного вмешательства, сниженный уровень гемоглобина и клиренса креатинина. Предсказующая ценность шкал CRUSADE, ACTION-ICU,

ACUITY-HORIZONS, BleeMACS, PARIS, ORBIT, TIMI уступала отечественной шкале ОРАКУЛ.

5. Аортальный стеноз, непроведение чрескожного коронарного вмешательства в период индексной госпитализации, наличие мерцательной аритмии, острой сердечной недостаточности, повышенного уровня глюкозы при поступлении и гиперурикемия были независимыми факторами риска смерти от любой причины в течение года наблюдения. Аортальный стеноз, атеросклероз периферических артерий, серьезные кровотечения и синдром старческой астении были факторами риска коронарного неблагоприятного исхода; аортальный стеноз, мерцательная аритмия, синдром старческой астении и гиперурикемия - факторами риска первого неблагоприятного исхода. Модели риска, учитывающие данные факторы, обладали большей предсказательной ценностью по сравнению со шкалами GRACE, TIMI, TIMI dynamic, РЕКОРД, PAMI и CADILLAC.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных острым коронарным синдромом пожилого возраста для уточнения прогноза заболевания рекомендуется учитывать признаки синдрома старческой астении, уровень мочевой кислоты, наличие аортального стеноза в дополнение к другим клиническим факторам.

2. При необходимости определения вероятности развития геморрагических осложнений у больного острым коронарным синдромом пожилого возраста рекомендуется использовать шкалу ОРАКУЛ.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

1. Дальнейшие исследования в рамках данной тематики могут быть связаны с оценкой эффективности и безопасности различных видов медикаментозной терапии у больных ОКС старших возрастных групп, влиянию синдрома старческой астении на приверженность лечению.

2. Полученные данные позволяют планировать разработку персонифицированных протоколов ведения больных старшего возраста с синдромом старческой астении.

3. Необходимо проведение исследований по уточнению диагностической и прогностической значимости различных факторов риска у больных ОКС пожилого и старческого возраста.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АК - аортальный клапан

АСК - ацетилсалициловая кислота

ДАТ - двойная антитромбоцитарная терапия

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

ЖКК - желудочно-кишечное кровотечение

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

КДО - конечный диастолический объем

КДР - конечный диастолический размер

КСО - конечный систолический объем

КСР - конечный систолический размер

ЛЖ - левый желудочек

ЛВП - липопротеины высокой плотности

ЛНП - липопротеины низкой плотности

МА - мерцательная аритмия

МЖП - межжелудочковая перегородка

НИ - неблагоприятный исход

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

ОКС - острый коронарный синдром

ОКСБШТ - острый коронарный синдром без подъема сегмента ST

ОКСПБТ - острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST

ОСН - острая сердечная недостаточность

ПЭКС - постоянный электрокардиостимулятор

СД - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССА - синдром старческой астении

ТЛБАП - транслюминальная балонная ангиопластика

ФНО - фактор некроза опухоли

ХБП - хроническая болезнь почек

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство

ЯБ - язвенная болезнь

ЛЫХЛ2 - ген аннексина А2

ГШ - ген фактора некроза опухоли

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аверкова А. О., Бражник В. А., Спешилов Г. И., Рогожина А. А., Королева О. С., Зубова Е. А., Затейщиков Д. А. Ассоциация полиморфизма гена аннексина А2 с особенностями коронарной анатомии у больных с острым коронарным синдромом. // Кремлевская медицина. Клинический вестник -- 2018 №4. -- C. 1620.

2. Андропова О. В., Алексеева Л. А., Минушкина Л. О. Возможности медикаментозной терапии у больных с кальцинированным аортальным стенозом // Российский медицинский журнал -- 2017. -- T. 23, № 1. -- C. 41-45.

3. Блехарская Е.В. Пожилой возраст как переходный этап жизненного пути человека // Педагогическое образование в России -- 2017. № 12. -- C. 36-43.

4. Бражник В. А., Минушкина Л. О., Рогожина А. А., Аверкова А. О., Зубова Е. А., Королева О. С., Чичкова М. А., Хасанов Н. Р., Космачева Е. Д., Боева О. И., Спешилов Г. И., Гулиев Р. Р., Затейщиков Д. А. Гиполипидемическая терапия у больных с острым коронарным синдромом в реальной клинической практике: возможная роль фармакогенетических взаимодействий // Медицинский вестник Северного Кавказа. -- 2019. -- T. 14, № 3. -- C. 442-447.

5. Вишневский А. Г., Андреев Е. М., Тимонин С. А. Смертность от болезней системы кровообращения и продолжительность жизни в России // Демографическое обозрение. -- 2016. № 3. -- C. 6-34.

6. Затейщиков Д. А., Пушков А. А., Никитин А. Г., Бровкин А. Н., Евдокимова М.

A., Бакланова Т. Н., Терещенко С. Н., Джаиани Н. А., Акатова Е. В., Глезер М. Г., Галявич А. С., Козиолова Н. А., Ягода А. В., Боева О. И., Хоролец Е. В., Шлык С.

B., Волкова Э. Г., Константинов В. О., Носиков В. В., Благодатских К. А. Ассоциация генов TNF И LTA с осложнениями атеросклероза у больных, перенесших обострение ишемической болезни сердца // Клиническая практика. -2013. -- T. 4 (1). -- C. 4-11.

7. Котовская Ю. В., Розанов А. В., Курашев Д. Х., Ткачева О. Н. Сердечная недостаточность и синдром старческой астении // Медининский совет -- 2018. № 16. -- C. 72-79.

8. Котовская Ю. В., Курашев Д. Х., Темненко Н. А., Гароян В. О., Хабибуллои Н. Н., Щербакова В. Л., Ткачева О. Н. Стеноз аортального клапана у больных пожилого и старческого возраста // Русский медицинский журнал. -- 2017. № 25. -- C. 1833-1836.

9. Плоткин В. Я. И., Т.Э. Воронель, В.Л. Зарипова, З.А. Азанчевская, С.В. Хромов-Борисов, Н.Н. Острый период инфаркта миокарда генетическая предрасположенность. // Вестник Санкт- Петербургского Университета. -- 2004. № 3. -- C. 11-21.

10. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. / Реброва О. Ю.: Медиа Сфера, 2002. -- 312 с.

11. Руда М. Я., Аверков О. В., Панченко Е. П., Явелов И. С. Рекомендации Общества специалистов по неотложной кардиологии. Диагностика и лечение больных c острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST электрокардиограммы // Кардиология. -- 2017. -- T. 4, № 57(11). -- C. 94-104.

12. Рыдловская А. В., Симбирцев А. С. Функциональный полиморфизм гена TNF A и патология // Цитокины и воспаление. -- 2005. № 3. -- C. 4-10.

13. Самородская И. В., Болотова Е. В., Тимофеева Ю. К. Распространенность факторов риска и программы профилактики сердечно-сосудистых заболеваний среди сельского населения. // Профилактическая медицина -- 2016. № 19(6). -- C. 21-25.

14. Синица А. Л. Численность населения в трудоспособном возрасте в России и возможные ответы на ее снижение // Национальные интересы: приоритеты и безопасность. -- 2017. -- T. 13, № 11. -- C. 2005-2017.

15. Тепляков А. Т., Шилов С. Н., Березикова Е. Н., Яковлева Н. Ф., Торим Ю. Ю., Кистенева И. В., Кузнецова А. В., Воронина Е. Н., Маянская С. Д., Карпов Р. С. Клинико-генетические детерминанты генов ФНО-ос, ИЛ-1/3 и ИЛ-1Ра в

инициации и развитии хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца. // Сибириский журнал клинической и экспериментальной медицины -- 2009. -- T. 1. -- C. 40-48.

16. Ткачева О. Н., Рунихина Н. К., Остапенко В. С. Валидация опросника для скрининга синдрома старческой астении в амбулаторной практике // Успехи геронтологии,. -- 2017. № 2. -- C. 236-242.

17. Ткачева О. Н., Котовская Ю. В., Остапенко В. С., Шарашкина Н. В. Старческая астения: что необходимо знать о ней врачу первичного звена? // Российский медицинский журнал. -- 2017. № 25.

18. Ткачева О. Н., Рунихина Н. К., Остапенко В. С., Шарашкина Н. В., Мхитарян Э. А., Онучина Ю. С., Лысенков С. Н. Валидация опросника для скрининга синдрома старческой астении в амбулаторной практике // Успехи геронтологии. -2017. -- T. 30, № 2. -- C. 236-242.

19. Ткачева О. Н., Котовская Ю. В., Феоктистова К. В., Остапенко В. С., Осадчий И. А., Хохлунов С. М., Рунихина Н. К., Дупляков Д. В. Острый коронарный синдром в старческом возрасте: статус проблемы и нерешенные вопросы // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -- 2017. № 16(3). -- C. 62-67.

20. Шевченко А. В. Г., О.В. Коненков, В.И. Толкачева, О.М., Ромащенко А. Г. М., В.Н. Воевода, М.И. Анализ полиморфизма трех позиций промоторного региона гена TNF-a у больных с ишемической болезнью сердца, нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда. // Кардиология. -- 2010. № 2. -- C. 9-14.

21. Эрлих А. Д. Возможность отбора больных для первичного инвазивного вмешательства при ОКС с подъемом сегмента ST при помощи модифицированной шкалы «РЕКОРД». // Трудный пациент -- 2013. -- T. 11, № 7. -- C. 36-40.

22. Alexander K. P., Newby L. K., Cannon C. P., Armstrong P. W., Gibler W. B., Rich M. W., Van de Werf F., White H. D., Weaver W. D., Naylor M. D., Gore J. M., Krumholz H. M., Ohman E. M. Acute coronary care in the elderly, part I: Non-ST-segment-elevation acute coronary syndromes: a scientific statement for healthcare

professionals from the American Heart Association Council on Clinical Cardiology: in collaboration with the Society of Geriatric Cardiology // Circulation. -- 2007. -- May 15. -- T. 115, № 19. -- C. 2549-69.

23. Alonso Salinas G. L., Sanmartin M., Pascual Izco M., Rincon L. M., Pastor Pueyo P., Marco Del Castillo A., Garcia Guerrero A., Caravaca Perez P., Recio-Mayoral A., Camino A., Jimenez-Mena M., Zamorano J. L. Frailty is an independent prognostic marker in elderly patients with myocardial infarction // Clin Cardiol. -- 2017. -- Oct. -T. 40, № 10. -- C. 925-931.

24. Amin S. T., Morrow D. A., Braunwald E., Sloan S., Contant C., Murphy S., Antman

E. M. Dynamic TIMI risk score for STEMI // J Am Heart Assoc. -- 2013. -- Jan 29. -- T. 2, № 1. -- C. e003269.

25. Angeli F., Cavallini C., Verdecchia P., Morici N., Del Pinto M., Petronio A. S., Antonicelli R., Murena E., Bossi I., De Servi S., Savonitto S. A risk score for predicting 1-year mortality in patients >/=75 years of age presenting with non-ST-elevation acute coronary syndrome // Am J Cardiol. -- 2015. -- Jul 15. -- T. 116, № 2. -- C. 208-13.

26. Antman E. M., Cohen M., Bernink P. J., McCabe C. H., Horacek T., Papuchis G., Mautner B., Corbalan R., Radley D., Braunwald E. The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI: A method for prognostication and therapeutic decision making // Jama. -- 2000. -- Aug 16. -- T. 284, № 7. -- C. 835-42.

27. Antonicelli R., Olivieri F., Cavallone L., Spazzafumo L., Bonafe M., Marchegiani

F., Cardelli M., Galeazzi R., Giovagnetti S., Perna G. P., Franceschi C. Tumor necrosis factor-alpha gene -308G>A polymorphism is associated with ST-elevation myocardial infarction and with high plasma levels of biochemical ischemia markers // Coron Artery Dis. -- 2005. -- Dec. -- T. 16, № 8. -- C. 489-93.

28. Ariza-Solé A., Formiga F., Lorente V., Sánchez-Salado J. C., Sánchez-Elvira G., Roura G., Sánchez-Prieto R., Vila M., Moliner P., Cequier A. Efficacy of bleeding risk scores in elderly patients with acute coronary syndromes // Rev Esp Cardiol (Engl Ed). -- 2014. -- Jun. -- T. 67, № 6. -- C. 463-70.

29. Aronow W. S. Prevalence of presenting symptoms of recognized acute myocardial infarction and of unrecognized healed myocardial infarction in elderly patients // Am J Cardiol. -- 1987. -- Nov 15. -- T. 60, № 14. -- C. 1182.

30. Aukrust P., Sandberg W. J., Otterdal K., Vinge L. E., Gullestad L., Yndestad A., Halvorsen B., Ueland T. Tumor necrosis factor superfamily molecules in acute coronary syndromes // Ann Med. -- 2011. -- Mar. -- T. 43, № 2. -- C. 90-103.

31. Avezum A., Makdisse M., Spencer F., Gore J. M., Fox K. A., Montalescot G., Eagle K. A., White K., Mehta R. H., Knobel E., Collet J. P. Impact of age on management and outcome of acute coronary syndrome: observations from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) // Am Heart J. -- 2005. -- Jan. -- T. 149, № 1. -- C. 67-73.

32. B. L. Goodwin L. C. P., M. M. Levy, L. P. Solomonson, D. C. Eichler. Tumor necrosis factor-a reduces argininosuccmate synthase expression and nitric oxide production in aortic endothelial cells // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. -- 2007. № 293. -- C. 1115-1121.

33. Baber U., Mehran R., Giustino G., Cohen D. J., Henry T. D., Sartori S., Ariti C., Litherland C., Dangas G., Gibson C. M., Krucoff M. W., Moliterno D. J., Kirtane A. J., Stone G. W., Colombo A., Chieffo A., Kini A. S., Witzenbichler B., Weisz G., Steg P. G., Pocock S. Coronary Thrombosis and Major Bleeding After PCI With Drug-Eluting Stents: Risk Scores From PARIS // J Am Coll Cardiol. -- 2016. -- May 17. -- T. 67, № 19. -- C. 2224-2234.

34. Baptista S. B., Farto e Abreu P., Loureiro J. R., Thomas B., Nedio M., Gago S., Ferreira R. PAMI risk score for mortality prediction in acute myocardial indarction treated with primary angioplasty // Rev Port Cardiol. -- 2004. -- May. -- T. 23, № 5. -C. 683-93.

35. Barywani S. B., Li S., Lindh M., Ekelund J., Petzold M., Albertsson P., Lund L. H., Fu M. L. Acute coronary syndrome in octogenarians: association between percutaneous coronary intervention and long-term mortality // Clin Interv Aging. -- 2015. -- T. 10. -C. 1547-53.

36. Bazzoni F., Beutler B. The tumor necrosis factor ligand and receptor families // N Engl J Med. -- 1996. -- Jun 27. -- T. 334, № 26. -- C. 1717-25.

37. Biljak V. R., Honovic L., Matica J., Kresic B., Vojak S. S. The role of laboratory testing in detection and classification of chronic kidney disease: national recommendations // Biochem Med (Zagreb). -- 2017. -- Feb 15. -- T. 27, № 1. -- C. 153176.

38. Brieger D., Eagle K. A., Goodman S. G., Steg P. G., Budaj A., White K., Montalescot G. Acute coronary syndromes without chest pain, an underdiagnosed and undertreated high-risk group: insights from the Global Registry of Acute Coronary Events // Chest. -- 2004. -- Aug. -- T. 126, № 2. -- C. 461-9.

39. Buber J., Goldenberg I., Kimron L., Guetta V. One-year outcome following coronary angiography in elderly patients with non-ST elevation myocardial infarction: real-world data from the Acute Coronary Syndromes Israeli Survey (ACSIS) // Coron Artery Dis. -- 2013. -- Mar. -- T. 24, № 2. -- C. 102-9.

40. Bueno H., Betriu A., Heras M., Alonso J. J., Cequier A., Garcia E. J., Lopez-Sendon J. L., Macaya C., Hernandez-Antolm R. Primary angioplasty vs. fibrinolysis in very old patients with acute myocardial infarction: TRIANA (TRatamiento del Infarto Agudo de miocardio eN Ancianos) randomized trial and pooled analysis with previous studies // Eur Heart J. -- 2011. -- Jan. -- T. 32, № 1. -- C. 51-60.

41. Cauley J. A., Lui L. Y., Barnes D., Ensrud K. E., Zmuda J. M., Hillier T. A., Hochberg M. C., Schwartz A. V., Yaffe K., Cummings S. R., Newman A. B. Successful skeletal aging: a marker of low fracture risk and longevity. The Study of Osteoporotic Fractures (SOF) // J Bone Miner Res. -- 2009. -- Jan. -- T. 24, № 1. -- C. 134-43.

42. Cayla G., Cuisset T., Silvain J., Henry P., Leclercq F., Carrie D., Etienne C. S., Belle L., Range G., Pouillot C., Varenne O., Van Belle E., Boueri Z., Motreff P., Elhadad S., Delarche N., El Mahmoud R., Vicaut E., Collet J. P., Montalescot G., investigators A. Platelet function monitoring in elderly patients on prasugrel after stenting for an acute coronary syndrome: design of the randomized antarctic study // Am Heart J. -- 2014. -- Nov. -- T. 168, № 5. -- C. 674-81.

43. Choudhry N. K., Levin R., Winkelmayer W. C. Statins in elderly patients with acute coronary syndrome: an analysis of dose and class effects in typical practice // Heart. -2007. -- Aug. -- T. 93, № 8. -- C. 945-51.

44. Christensen M. V., H0gdall C. K., Jochumsen K. M., H0gdall E. V. S. Annexin A2 and cancer: A systematic review // Int J Oncol. -- 2018. -- Jan. -- T. 52, № 1. -- C. 5-18.

45. Clegg A., Young J., Iliffe S., Rikkert M. O., Rockwood K. Frailty in elderly people // Lancet. -- 2013. -- Mar 2. -- T. 381, № 9868. -- C. 752-62.

46. Collard R. M., Boter H., Schoevers R. A., Oude Voshaar R. C. Prevalence of frailty in community-dwelling older persons: a systematic review // J Am Geriatr Soc. -- 2012. -- Aug. -- T. 60, № 8. -- C. 1487-92.

47. Cornel J. H., Ohman E. M., Neely B., Jakubowski J. A., Bhatt D. L., White H. D., Ardissino D., Fox K. A. A., Prabhakaran D., Armstrong P. W., Erlinge D., Tantry U. S., Gurbel P. A., Roe M. T. Relationship of Platelet Reactivity With Bleeding Outcomes During Long-Term Treatment With Dual Antiplatelet Therapy for Medically Managed Patients With Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes // Journal of the American Heart Association. -- 2016. -- T. 5, № 11. -- C. e003977.

48. Dai X., Busby-Whitehead J., Alexander K. P. Acute coronary syndrome in the older adults // J Geriatr Cardiol. -- 2016. -- Feb. -- T. 13, № 2. -- C. 101-8.

49. Dallacasagrande V., Hajjar K. A. Annexin A2 in Inflammation and Host Defense // Cells. -- 2020. -- Jun 19. -- T. 9, № 6.

50. Darmon A., Ducrocq G. Ischaemic and bleeding risk assessment after myocardial infarction: combination is the key // Heart. -- 2019. -- Aug. -- T. 105, № 15. -- C. 11381139.

51. De Rosa R., Palmerini T., De Servi S., Belmonte M., Crimi G., Cornara S., Calabro P., Cattaneo M., Maffeo D., Toso A., Bartorelli A., Palmieri C., De Carlo M., Capodanno D., Genereux P., Angiolillo D., Piscione F., Galasso G. High on-treatment platelet reactivity and outcome in elderly with non ST-segment elevation acute coronary

syndrome - Insight from the GEPRESS study // Int J Cardiol. -- 2018. -- May 15. -- T. 259. -- C. 20-25.

52. Dedoussis G. V., Panagiotakos D. B., Vidra N. V., Louizou E., Chrysohoou C., Germanos A., Mantas Y., Tokmakidis S., Pitsavos C., Stefanadis C. Association between TNF-alpha -308G>A polymorphism and the development of acute coronary syndromes in Greek subjects: the CARDIO2000-GENE Study // Genet Med. -- 2005. --Jul-Aug. -- T. 7, № 6. -- C. 411-6.

53. del Fresno C., Soler-Rangel L., Soares-Schanoski A., Gomez-Pina V., GonzalezLeon M. C., Gomez-Garcia L., Mendoza-Barbera E., Rodriguez-Rojas A., Garcia F., Fuentes-Prior P., Arnalich F., Lopez-Collazo E. Inflammatory responses associated with acute coronary syndrome up-regulate IRAK-M and induce endotoxin tolerance in circulating monocytes // J Endotoxin Res. -- 2007. -- T. 13, № 1. -- C. 39-52.

54. Demougeot L., van Kan G. A., Vellas B., de Souto Barreto P. Frailty Detection with the Gérontopole Frailty Screening Tool (GFST) // J Frailty Aging. -- 2013. -- T. 2, № 3. -- C. 150-2.

55. Devlin G., Gore J. M., Elliott J., Wijesinghe N., Eagle K. A., Avezum A., Huang W., Brieger D. Management and 6-month outcomes in elderly and very elderly patients with high-risk non-ST-elevation acute coronary syndromes: The Global Registry of Acute Coronary Events // Eur Heart J. -- 2008. -- May. -- T. 29, № 10. -- C. 1275-82.

56. Dou Q., Wang W., Wang H., Ma Y., Hai S., Lin X., Liu Y., Zhang X., Wu J., Dong B. Prognostic value of frailty in elderly patients with acute coronary syndrome: a systematic review and meta-analysis // BMC Geriatr. -- 2019. -- Aug 15. -- T. 19, № 1. -- C. 222.

57. Ducrocq G. [Elderly patients with coronary artery disease are at high bleeding risk] // Ann Cardiol Angeiol (Paris). -- 2018. -- Dec. -- T. 67, № 6. -- C. 401-403.

58. Eagle K. A., Lim M. J., Dabbous O. H., Pieper K. S., Goldberg R. J., Van de Werf F., Goodman S. G., Granger C. B., Steg P. G., Gore J. M., Budaj A., Avezum A., Flather M. D., Fox K. A. A validated prediction model for all forms of acute coronary

syndrome: estimating the risk of 6-month postdischarge death in an international registry // Jama. -- 2004. -- Jun 9. -- T. 291, № 22. -- C. 2727-33.

59. Ekerstad N., Swahn E., Janzon M., Alfredsson J., Lofmark R., Lindenberger M., Andersson D., Carlsson P. Frailty is independently associated with 1-year mortality for elderly patients with non-ST-segment elevation myocardial infarction // Eur J Prev Cardiol. -- 2014. -- Oct. -- T. 21, № 10. -- C. 1216-24.

60. Fischer M. J., Ho P. M., McDermott K., Lowy E., Parikh C. R. Chronic kidney disease is associated with adverse outcomes among elderly patients taking clopidogrel after hospitalization for acute coronary syndrome // BMC Nephrol. -- 2013. -- May 20. -- T. 14. -- C. 107.

61. Fox K. A. Antithrombotic therapy in acute coronary syndromes: key notes from ESSENCE and TIMI 11B // Semin Hematol. -- 2001. -- Apr. -- T. 38, № 2 Suppl 5. -C. 67-74.

62. Fried L. P., Cohen A. A., Xue Q.-L., Walston J., Bandeen-Roche K., Varadhan R. The physical frailty syndrome as a transition from homeostatic symphony to cacophony // Nature Aging. -- 2021. -- 2021/01/01. -- T. 1, № 1. -- C. 36-46.

63. Fried L. P., Tangen C. M., Walston J., Newman A. B., Hirsch C., Gottdiener J., Seeman T., Tracy R., Kop W. J., Burke G., McBurnie M. A. Frailty in older adults: evidence for a phenotype // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. -- 2001. -- Mar. -- T. 56, № 3. -- C. M146-56.

64. Gander M. L., Fischer J. E., Maly F. E., von Kanel R. Effect of the G-308A polymorphism of the tumor necrosis factor (TNF)-alpha gene promoter site on plasma levels of TNF-alpha and C-reactive protein in smokers: a cross-sectional study // BMC Cardiovasc Disord. -- 2004. -- Oct 14. -- T. 4. -- C. 17.

65. Garay A., Ariza-Solé A., Formiga F., Raposeiras-Roubín S., Abu-Assi E., Sánchez-Salado J. C., Lorente V., Alegre O., Henriques J. P. S., D'Ascenzo F., Saucedo J., González-Juanatey J. R., Wilton S. B., Kikkert W. J., Nuñez-Gil I., Song X., Alexopoulos D., Liebetrau C., Kawaji T., Moretti C., Huczek Z., Nie S. P., Fujii T., Correia L., Kawashiri M. A., García-Acuña J. M., Southern D., Alfonso E., Terol B.,

Zhang D., Chen Y., Xanthopoulou I., Osman N., Möllmann H., Shiomi H., Giordana F., Gaita F., Kowara M., Filipiak K., Wang X., Yan Y., Fan J. Y., Ikari Y., Nakahashi T., Sakata K., Yamagishi M., Kalpak O., Kedev S., Cequier A. Prediction of PostDischarge Bleeding in Elderly Patients with Acute Coronary Syndromes: Insights from the BleeMACS Registry // Thromb Haemost. -- 2018. -- May. -- T. 118, № 5. -- C. 929938.

66. Gimbel M., Qaderdan K., Willemsen L., Hermanides R., Bergmeijer T., de Vrey E., Heestermans T., Tjon Joe Gin M., Waalewijn R., Hofma S., den Hartog F., Jukema W., von Birgelen C., Voskuil M., Kelder J., Deneer V., ten Berg J. Clopidogrel versus ticagrelor or prasugrel in patients aged 70 years or older with non-ST-elevation acute coronary syndrome (POPular AGE): the randomised, open-label, non-inferiority trial // The Lancet. -- 2020. -- 2020/04/25/. -- T. 395, № 10233. -- C. 1374-1381.