"Возможности применения ксенонокислородной газовой смеси в лечении хронического болевого синдрома у онкологических пациентов" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Сарманаева Регина Рашитовна

• Сарманаева Регина Рашитовна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Сарманаева Регина Рашитовна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Цель работы

Научная новизна исследования

Теоретическая и практическая значимость работы

Положения, выносимые на защиту

Реализация результатов исследования

Степень достоверности и апробации результатов

Публикации

ГЛАВА 1. ХРОНИЧЕСКИЙ БОЛЕВОЙ СИНДРОМ В ОНКОЛОГИИ. КСЕНОН: ИНЕРТНЫЙ ГАЗ, АНЕСТЕТИК, АНАЛЬГЕТИК, АДАПТОГЕН?

1.1. Хронический болевой синдром онкологического генеза

1.1.1. Определение, распространенность ХБС в онкологии

1.1.2. Патогенез онкологической боли

1.1.3. Антиноцицептивная система

1.1.4. Плохо контролируемый ХБС. Варианты разрешения проблемы

1.2. Ксенон

1.2.1. Открытие и начало использования ксенона в медицине

1.2.2. Экспериментальные исследования эффектов ксенона

1.2.3. Ксенон в анестезиологической практике

1.2.4. Применение ксенона в других областях медицины

1.2.5. Ксенон в терапии болевых синдромов

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА СОБСТВЕННОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика пациентов

2.1.1. Критерии соответствия условиям исследования

2.1.2. Распределение пациентов по группам

2.1.3. Исходные характеристики включенных в исследование пациентов

2.2. Характеристика методов диагностики и анализа полученных результатов

2.2.1. Описание дизайна исследования

2.2.2. Оценка безопасности

2.2.3. Оценка эффективности

2.2.4. Статистическая модель и методы анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Оценка параметров эффективности

3.1.1 Оценка основного параметра эффективности

3.1.2. Оценка вторичных конечных точек эффективности

3.2. Оценка параметров безопасности

3.2.1. Нежелательные явления

3.2.2. Оценка лабораторных и инструментальных данных

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ И ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ

4.1. Анализ эффективности ксенонокислородной смеси

4.2. Анализ безопасности курса ксенонотерапии

4.3. Резюме

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение

Приложение

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Хронический болевой синдром (ХБС) в онкологии остается серьезной проблемой, несмотря на наличие широкого ассортимента анальгетиков. Основными группами обезболивающих препаратов, применяемых в РФ при хронических болевых синдромах, являются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и опиоидные анальгетики [J. Strawson., 2018; M. Fallon, R. Giusti, F. Aielli et al.,2018]. При наличии невропатического компонента боли назначаются габапентиноиды, трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина. Тем не менее, нередки ситуации, когда этих препаратов недостаточно для полноценного обезболивания пациента. Около 15-20 % онкологических пациентов с сильными болевыми синдромами на фоне опиоидных анальгетиков не достигают приемлемого уровня обезболивания, даже при ротации препаратов и применении коанальгетиков и адъювантов [A. Reddy, S. Yennurajalingam et al., 2013].

Анализ отечественной и зарубежной литературы показал, что существующие методы лечения ХБС средней и тяжелой степени у онкологических больных не в полной мере удовлетворяют современным требованиям, предъявляемым к безопасности и комфортности анальгезии. Поэтому поиск иных методов и возможностей воздействия на пути проведения ноцицептивной информации, отличных от широко применяемых, таких, как воздействие на опиоидные рецепторы и циклооксигеназу, ингибирование обратного захвата норадреналина и серотонина является актуальным. Одним из весьма значимых механизмов воздействия на боль является блокада ионотропных рецепторов глутамата, селективно связывающих N-метил-Э-аспартат (NMDA-рецепторы). К наиболее известным антагонистам NMDA- рецепторов,

демонстрирующим анальгетический эффект относятся метадон, кетамин, закись азота и др. В настоящее время они не получили широкого распространения для терапии ХБС в России. Это связано с рядом объективных причин: некоторые из них (например, метадон) относятся к препаратам из списка I Перечня наркотических препаратов, психотропных веществ и их прекурсоров, оборот которых в РФ запрещен. Кетамин является средством для неингаляционного наркоза, он весьма эффективен для терапии сильной опиоидрезистентной боли, но специфические нежелательные явления (психозы, галлюцинации и др.), требующие постоянного контроля за состоянием пациента, делают невозможным его применение в амбулаторных условиях. [M. T. Fallon, A. Wilcock, C. A. Kelly et al. 2018; Brockett-Walker, 2019]. Закись азота относится к препаратам для ингаляционного наркоза; анальгетический эффект реализуется только в начальной (анальгетической) стадии наркоза, что также делает маловероятным ее применение в амбулаторных условиях. Инертный газ ксенон - антагонист NMDA-рецепторов, зарегистрирован и разрешен в качестве ингаляционного анестетика для клинического применения в Российской Федерации с 1999г. [Буров Н. Е., Николаев Л. Л., Потапов В. Н. и др. 2008]. Он, проявляя хорошие анальгетические свойства в субгипнотических дозах, обладает минимальным влиянием на различные органы и системы организма, что в совокупности позволяет рассматривать его как препарат для терапии болевого синдрома [М. Л. Кукушкин и др. 2016; TF Holsträter, M Georgieff, KJ Föhr et al., 2011]. Анальгетический эффект ксенона применяется в различных областях медицины (кардиология, стоматология и др.) достаточно активно, тем не менее его потенциал для терапии хронической боли онкологического генеза изучен недостаточно [DA Winkler, A Thornton, G Farjot et al., 2016; O. Arola, A. Saraste, R. Laitio et al. 2017]. Для оценки возможности и целесообразности применения газовой ксенонокислородной смеси у онкологических пациентов для терапии хронической боли нами было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ингаляционной 50% смеси двух газов (ксенона и кислорода) общим объемом 4 л у

пациентов с хроническим болевым синдромом средней и тяжелой степени выраженности, обусловленным злокачественным новообразованием. Полученные результаты подвергнуты научному анализу, объективизированы степень анальгетического эффекта, частота и выраженность нежелательных явлений, проведена оценка удовлетворенности терапией пациентами, на основании чего сформулированы показания и противопоказания к применению ксенонокислородной газовой смеси при терапии ХБС онкологического генеза, обоснованы возможные осложнения и разработаны меры по их предотвращению.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Возможности применения ксенонокислородной газовой смеси в лечении хронического болевого синдрома у онкологических пациентов"»

Цель работы

Повышение эффективности противоболевой терапии у онкологических пациентов с хроническим болевым синдромом путем применения ингаляций 50% смеси двух газов (ксенона и кислорода).

Задачи исследования

1. Оценить анальгетический потенциал ингаляций 50% смеси двух газов (ксенона и кислорода) относительно плацебо у онкологических пациентов с хроническим болевым синдромом средней и тяжелой степени выраженности.

2. Оценить влияние ингаляций 50% смеси двух газов (ксенона и кислорода) на среднесуточные дозы анальгетиков, применяемых пациентами до и после 7-дневного курса терапии.

3. Провести анализ ранжирования пациентов по степени снижения интенсивности боли в ответ на лечение.

4. Оценить общую удовлетворенность пациентов курсом ингаляций 50% смеси двух газов (ксенона и кислорода).

5. Оценить безопасность ингаляций 50% смеси двух газов (ксенона и кислорода), а именно, влияние на основные параметры жизнедеятельности, частоту и выраженность нежелательных явлений (НЯ).

6. Разработать показания и противопоказания к применению ксенонокислородной газовой смеси при лечении ХБС онкологического генеза.

Научная новизна исследования

Данная работа является первым научно-практическим исследованием, в которой были применены ингаляции 50% смеси двух газов (ксенона и кислорода) для повышения эффективности противоболевой терапии у онкологических пациентов с хроническим болевым синдромом.

Проведенное исследование выявило новые возможности применения инертного газа ксенона как эффективного анальгетика с хорошим профилем безопасности при хронических болевых синдромах онкологического генеза. Полученные результаты показали, что применение антагониста ММОА-рецепторов ксенона в сочетании с кислородом у онкологических пациентов позволяет снизить дозы опиоидов (опиоидсберегающий эффект), уменьшая их побочные эффекты, а в целом снижая лекарственную нагрузку. Кроме того, продемонстрирован отсроченный анальгетический эффект курса ингаляций ксенонокислородной смесью.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость исследования состоит в обосновании применения ингаляций 50% смеси двух газов (ксенона и кислорода) с целью обезболивания у онкологических пациентов с ХБС средней и тяжелой степени. Анализ полученных результатов показал, что метод ингаляций 50% смеси двух газов (ксенона и кислорода) в сочетании с «классическими анальгетиками» позволяет

обеспечивать хороший уровень обезболивания даже в тех ситуациях, когда ранее назначенная схема обезболивания не давала возможность достичь этого без эскалации доз препаратов.

Практическая значимость работы определяется созданием эффективного и безопасного метода обезболивания онкологических пациентов с хроническим болевым синдромом. На основании полученных результатов разработан и внедрен в МНИОИ им. П.А.Герцена - филиал НМИЦ радиологии Минздрава России метод применения ксенонокислородной смеси для терапии хронического болевого синдрома онкологического генеза средней и тяжелой степени. Получен патент N2695350 на «Способ купирования болевых синдромов, обусловленных злокачественными новообразованиями» от 23 июля 2018 г.

Результаты работы положены в основу регистрационного досье, поданного в Минздрав РФ для регистрации препарата Ксенокс 50, в соответствии с которым выдано регистрационное удостоверение лекарственного препарата ЛП- 006493.

Положения, выносимые на защиту

1. В терапии хронического болевого синдрома целесообразно применять препараты разных фармакологических групп, в том числе антагонисты NMDA-рецепторов.

2. Газовый анестетик, антагонист NMDA- рецепторов ксенон демонстрирует хороший анальгетический эффект не только при анестезии, но и в терапии хронического болевого синдрома средней и тяжелой степени выраженности у онкологических пациентов.

3. Применение курса ингаляций 50% смеси ксенона и кислорода у онкологических пациентов с хроническим болевым синдромом позволяет снизить его выраженность на треть, а также уменьшить дозы исходно применяемых опиоидных и неопиоидных анальгетиков при минимальных побочных эффектах.

4. Курсовое применение ксенонокислородной смеси не влияет на основные параметры жизнедеятельности (частоту сердечных сокращений (ЧСС),

артериальное давление (АД), частоту дыхательных движений (ЧДД)), а также показатели клинического и биохимического анализов крови.

5. Разработанный способ купирования болевых синдромов безопасен и эффективен у онкологических пациентов с умеренной и сильной болью, что обеспечивает хорошее качество жизни пациентов и способствует продолжению противоопухолевого лечения.

Реализация результатов исследования

Разработанный в результате проведенного исследования способ терапии хронического болевого синдрома онкологического генеза путем ингаляций 50% смеси двух газов (ксенона и кислорода) успешно внедрен в практику повседневной работы Центра паллиативной помощи онкологическим больным МНИОИ им. П.А. Герцена. Теоретические и практические выводы работы применяются в учебном процессе на кафедре онкологии и паллиативной медицины им. А.И.Савицкого РМАНПО Минздрава Российской Федерации.

Степень достоверности и апробации результатов

Достоверность полученных результатов была достигнута с помощью

многофункционального анализа, с применением современных математических методов и общепринятых компьютерных программам обеспечения (электронные ресурсы и стандартный статистический пакет), порядок и точность оформления всех первичных документов соблюдались согласно установленному порядку.

Основные положения работы доложены и обсуждены на научных

конференциях и конгрессах:

1. Школа онкологов и радиологов 2019 (Краснодар, 2019)

2. Первый приволжский онкологический конгресс (Уфа, 2019)

3. Второй международный форум онкологии и радиологии (Москва,

2019)

4. Школа онкологов и радиологов 2019 (Воронеж, 2019)

5. V Ежегодная конференция с международным участием «Развитие паллиативной помощи взрослым и детям» (Москва, 2019)

6. X международный междисциплинарный конгресс Manage pain (Москва, 2019)

7. Доступная онкология - достижения и перспективы (Курск, 2019)

8. 24 ежегодная научная сессия института фармакологии имени А.В. Вальдмана (Санкт- Петербург 2020)

9. III Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы онкологии: клинические и организационные аспекты» (Москва, 2020)

10. Третий международный форум онкологии и радиологии (Москва, 2020)

11. Школа онкологов и радиологов 2020 (Нижний Новгород, 2020)

12. VII Всероссийская научно-практическая конференция "Анестезиология и интенсивная терапия в онкологии. Современные тенденции, проблемы и перспективы" (Москва, 2020)

13. Третий приволжский онкологический конгресс (Уфа, 2021).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 3 печатные работы, все статьи в журналах, рекомендованных ВАК Российской Федерации, получен 1 патент на изобретение № 2695350 от 23 июля 2019 г. «Способ купирования болевых синдромов, обусловленных злокачественными новообразованиями».

Абузарова Г.Р, Хороненко В.Э., Сарманаева Р.Р., Кузнецов С.В. Возможности инертного газа ксенона в эксперименте и клинической практике. Обзор литературы //Российский журнал боли. 2019;17(4): 54-59.

Абузарова Г.Р, Хороненко В.Э., Сарманаева Р.Р., Бычкова Н.М., Кузнецов С.В. Возможности ксенонотерапии у онкологической пациентки с тяжелым хроническим болевым синдромом (клиническое наблюдение) // Медицинский совет. 2020; 9:265-270.

Абузарова Г.Р, Хороненко В.Э., Сарманаева Р.Р., Кузнецов С.В. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ингаляций ксеноном в терапии хронической боли в онкологии// Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2020; 4:67-76 [3,8,9].

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав с результатами собственных исследований и заключения, списка сокращений и указателя использованной литературы, включающего 114 источников, из них 29 отечественных и 85 зарубежных. Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, имеет классическую структуру изложения материала, иллюстрирована 22 таблицами и 10 рисунками.

Работа выполнена в МНИОИ им. П.А.Герцена - филиале ФГБУ «НМИЦ радиологии» МЗ России (директор - академик РАН, профессор А.Д. Каприн).

ГЛАВА 1. ХРОНИЧЕСКИЙ БОЛЕВОЙ СИНДРОМ В ОНКОЛОГИИ. КСЕНОН: ИНЕРТНЫЙ ГАЗ, АНЕСТЕТИК, АНАЛЬГЕТИК, АДАПТОГЕН?

1.1. Хронический болевой синдром онкологического генеза

1.1.1. Определение, распространенность ХБС в онкологии

Боль — неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с истинным или потенциальным повреждением ткани или описываемое в терминах такого повреждения. Это определение было предложено Международной ассоциацией по изучению боли (IASP) в 1986г. Боль в онкологической практике является одной из самых распространенных жалоб со стороны пациентов. Сколько онкологических пациентов нуждается в обезболивании в Российской Федерации сказать сложно, ввиду того что специальных исследований по данной проблеме не было. Согласно методике, предложенной ВОЗ 80% онкологических пациентов умерших от злокачественных новообразований (ЗНО) за предшествующий год, нуждаются в опиоидных анальгетиках. Однако, в обезболивании нуждаются не только паллиативные пациенты в терминальной стадии, но и больные, получающие противоопухолевое лечение, а также часть пациентов, находящихся в ремиссии [85,91,98]. Таким образом, очевидно, что общее число онкологических пациентов с хроническим болевым синдромом (ХБС) значительно выше. В работе Г.Р. Абузаровой приводятся данные о том, что в 2011 году при смертности от ЗНО в нашей стране на уровне 290 тысяч, в обезболивании нуждались 493 тысячи онкологических пациентов [6]. Эти данные сопоставимы с результатами Газизова А.А., который установил, что 16% от общего количества онкологических пациентов нуждаются в обезболивании [16]. Таким образом, исходя из статистических данных 2018 года в Российской

Федерации, что на учете у онкологов состояло 3 762 218 пациентов [18], то количество пациентов с болевыми синдромами составит около 600 тысяч пациентов.

1.1.2. Патогенез онкологической боли

Патогенез онкологической боли отличается от неонкологической. Патофизиологической особенностью онкологической боли является способность болевых рецепторов возбуждаться не только в ответ на взаимодействие с воспалительными алгогенами, как при неонкологических болевых синдромах, но и при взаимодействии с продуктами метаболизма опухолевых клеток, медиаторами повреждения и др., что способствует усиленному проведению болевых сигналов и более быстрой хронизации. Хронизация онкологической боли обусловлена наличием постоянного источника боли, который при прогрессировании опухолевого процесса вызывает усиление раздражения болевых рецепторов, это приводит к активной болевой стимуляции в центральной нервной системы (ЦНС) и возникновению стойкого патологического очага гиперактивных нейронов, что вызывает диссонанс в работе антиноцицептивной и ноцицептивной систем [6]. Хронический болевой синдром не выполняет защитной функции, как острая боль, наоборот он дезадаптирует работу систем организма. Это и послужило поводом выделить хронический болевой синдром в самостоятельную нозологическую единицу, и кодировать по международной классификаций болезней (МКБ) самостоятельным патологическим процессом.

1.1.3. Антиноцицептивная система

Контроль проведения болевой импульсации в организме осуществляется антиноцицептивной системой, которая состоит из опиоидергической, серотонинергической, норадренергической, каннабиоидной, глутаматергической,

пуринергической и др. систем [6,24]. Опиоидергическая система образована нейронами, на мембране которых расположены опиоидные рецепторы. Они гетерогенны, на данный момент выделяют мю-, дельта-, каппа-, сигма- и эпсилон-рецепторы. При активации первых трех типов развивается анальгезия. Роль опиоидергической системы для контроля болевых синдромов онкологического генеза главенствующая. Основой анальгетической терапии при сильных болях являются препараты, воздействующие на опиоидные рецепторы (морфин, оксикодон, трамадол, бупренорфин и др). Однако опиоидные препараты при длительном применении сами могут усиливать боль. Длительное применение морфина пациентами иногда приводит к развитию такого нежелательного явления, как гипералгезия. Постоянная стимуляция мю- рецепторов приводит к активации NMDA рецепторов и/или ингибированию спинальных тормозных ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) -ергических нейронов, что и вызывает гипералгезию. В таком случае дальнейшее применение опиоидов становится невозможным [6,24].

Немаловажную роль в формировании антиноцицептивной системы играет серотонинергическая система, нейроны которой сосредоточены в большом ядре шва и парагигантоклеточном ядре ствола мозга. На сегодняшний день выделено 7 групп серотониновых рецепторов: 5-ИЛ- 5-КГ7, кроме того, существует множество подтипов в каждой из групп. Ингибирование ноцицептивных нейронов в спинном мозге происходит при активации серотониновых рецепторов 5-КПВ или 5-ИГЮ [24,114].

Норадренергическая система также является частью антиноцицептивной системы и оказывает свое анальгетическое действие посредством специфических нейронов ядер ретикулярной формации, чувствительных к норадреналину. Норадренергическая система воздействует на невропатический тип боли, на которую опиоиды оказывают слабое влияние [72].

ГАМК-ергическая система контролирует процессы переработки информации на разных уровнях ЦНС, избирательно модулируя силу

передаваемых сигналов. Важно отметить, что с помощью ГАМК-ергических рецепторов происходит снижение нейрональной активности, а в случае недостаточного ГАМК-ергического торможения - повышение нейрональной возбудимости [22].

Каннабиноидные рецепторы и их эндогенные лиганды присутствуют на супраспинальном, спинальном и периферическом уровнях нервной системы (в гиппокампе, в коре головного мозга, подкорковых узлах, стриатуме, мозжечке и спинном мозге), а также обнаруживаются в селезёнке, поджелудочной железе, яичниках и в других железистых тканях (СВ2 рецепторы). Каннабиноиды подавляют поведенческие реакции, угнетают ноцицептивную передачу посредством активации подтипов каннабиноидных рецепторов СВ 1 и СВ 2. Тетрагидроканнабинол уменьшает циркулирование ацетилхолина, в частности в гиппокампе, что приводит к уменьшению его активности и снижению выработки серотонина, что усиливает антиноцицепцию [42,68].

В последние годы появились публикации о влиянии пуринергической системы на боль. Пиримидиновые нуклеотиды стали рассматривать как одно из направлений терапии острой и хронической боли, а именно ее невропатического компонента [23,80].

1.1.4. Плохо контролируемый ХБС. Варианты разрешения проблемы

Проблема терапии боли у онкологических пациентов существует очень давно. Неконтролируемый в полной мере ХБС является причиной плохого сна и отсутствия аппетита, угнетения психоэмоционального состояния и снижения физической активности, которые в совокупности приводят к астенизации организма, иммунодефицитным состояниям, снижению качества жизни [19,73] Последние 35 лет обезболивание у онкологических пациентов проводится согласно рекомендациями Всемирной Организации здравоохранения (ВОЗ), для подбора анальгетиков применяется трехступенчатая лестница обезболивания, в

соответствии с которой анальгетик подбирается индивидуально в зависимости от интенсивности болевого синдрома. Новые рекомендации ВОЗ от 2018 года (как и прежние от 1986 и 1996гг) предлагают в качестве основных препаратов для терапии болевого синдрома средней и сильной степени интенсивности опиоидные анальгетики, которые предпочтительно должны применяться в неинвазивных формах (таблетки, свечи, пластыри, раствор для приема внутрь и пр.) [2,4,7,57,103]. И если 30 лет назад основным наркотическим анальгетиком был морфин, то в течение последних десятилетий были синтезированы новые молекулы опиоидов, анальгетический эффект которых зачастую превосходит морфин, кроме того, предполагается использовать весьма большой перечень адъювантных препаратов и коанальгетиков [5]. Но несмотря на имеющееся в настоящее время множество опиодных препаратов и адьювантных средств проблема подбора анальгетической терапии не решена [1,101]. При применении трехступенчатой лестницы обезболивания ВОЗ около 70-90% онкологических пациентов достигают адекватного обезболивания [26,49,69]. Остальным пациентам (10-30%) требуется ротация опиоидного анальгетика, в основном из-за неконтролируемой боли (52,3%), неблагоприятных опиоидных реакций (22,1%), их сочетания (4,8%) и дисфагии (20,8%). При смене опиоида снижение интенсивности болевого синдрома наблюдается примерно у 51% пациентов, а полноценный контроль над опиоид-ассоциированными побочными эффектами достигается у 43,5% пациентов. Облегчение токсичности, вызванной опиоидами, варьирует в зависимости от тяжести нежелательных явлений [50]. Одним из наиболее распространенных и плохо корригируемых НЯ при применении опиоидов является опиоид-индуцированные запоры, которые зачастую ограничивают возможность дальнейшей эскалации дозы опиоидов [59,84].

В связи с вышеизложенным, появление новых оригинальных обезболивающих препаратов с иными, чем у опиоидов, механизмами действия, позволило бы расширить арсенал анальгетиков в целом, а также улучшить качество жизни пациентов с трудноуправляемой болью. Одним из основных

патогенетических механизмов хронических болевых синдромов является феномен центральной сенситизации [6], в развитии и поддержании которого ключевую роль играет глутаматергическая система. С этой точки зрения особый интерес представляют блокаторы ММОА- рецепторов.

Выделяют следующие типы антагонистов ММОА- рецепторов:

1) конкурентные - блокирующие место связи рецептора с глутаматом;

2) глициновые антагонисты;

3) неконкурентные антагонисты аллостерического действия -связывающиеся с аллостерическими сайтами;

4) неконкурентные антагонисты прямого действия - блокирующие сам ионный канал.

К наиболее часто применяемым антагонистам ММОА- рецепторов с анальгетическим эффектом относятся препараты из группы блокаторов ионного канала: кетамин, ксенон, закись азота и метадон. Однако их использование в нашей стране очень ограничено. Метадон относится к списку препаратов, оборот которых в России в медицинских целях запрещен. Закись азота проявляет свои анальгетический свойства только в начальной (анальгетической) стадии наркоза, когда пациент погружается в глубокий сон, что требует мониторинга витальных функций организма. Кетамин - весьма эффективный ММОА- блокатор в большинстве случаев, но при его применении часто развиваются побочные эффекты со стороны центральной нервной системы (ЦНС), требующие постоянного наблюдения, поэтому используется только в условиях анестезиологического или реанимационного отделений, применение его в рутинной клинической практике у амбулаторных пациентов невозможно [37, 38, 41,88]. Кроме того, препарат имеет в нашей стране только парентеральную форму (за рубежом выпускается в таблетках) [58].

Исходя из вышеизложенного из всех перечисленных препаратов группы антагонистов ММОА- рецепторов наиболее интересным, с точки зрения широкого применения, является инертный газ ксенон. Его анальгетический эффект был

доказан в многочисленных исследованиях и не вызывает сомнений. Более того, благодаря множеству его положительных терапевтических эффектов, он широко применятся в кардиологии, неврологии, спортивной медицине, наркологии и других областях медицины.

1.2. Ксенон

1.2.1. Открытие и начало использования ксенона в медицине

Ксенон относится к группе инертных «благородных» газов. Свое название получил от греческого слова «незнакомец», из-за низкой его концентрации в атмосферном воздухе. Был впервые открыт шотландским ученым, лауреатом Нобелевской премии по химии W. Ramsay и его учеником M. W. Travers. В последующие годы ксенон заинтересовал многих исследователей. A.R. Behnke (младший) в ходе изучения различных дыхательных смесей, часть из которых включала ксенон, еще в 1939 году пришел к выводу, что ксенон обладает обезболивающим эффектом [70], но в те годы этот факт остался без внимания. В 1946 году Lawrence J. H., Loomis W. F. опубликовали данные о наркотическом эффекте ксенона. А в 1951 году, впервые в мире C. Cullen и E. Gross провели ксеноновый наркоз у человека [55]. В СССР первый наркоз с применением ксенона был проведен профессором В. П. Смольниковым в 1962 г. [29]. Хотя ксеноновый наркоз безопасен широкого применения эта методика в то время в медицинской практике не нашла, что было связано со сложностью его промышленной добычи. Только после изобретения новой системы рециклинга при производстве инертных газов появилась возможность получать ксенон в больших объемах, что позволило полноценно приступить к изучению, а также применению ксенона в различных областях медицины [12,13]. В нашей стране наиболее активно изучением ксенона и внедрением его в медицинскую практику

занимался профессор Н. Е. Буров. Его многочисленные исследования послужили основой для внедрения ксенонового наркоза, а также способствовали получению официального разрешения на медицинское применение ксенона в качестве средства для наркоза [12,13].

1.2.2. Экспериментальные исследования эффектов ксенона

Ксенон имеет низкий коэффициент распределения «кровь/газ», который составляет 0,115 [61], что существенно ниже коэффициента других современных ингаляционных анестетиков. Это уникальное свойство ксенона способствует быстрой абсорбции и скорому возникновению анальгетического и анестетического эффектов, а также немедленному их исчезновению после прекращения ингаляции ксеноном. Ксенон - инертный газ, вследствие чего он не подвергается биотрансформации в организме и элиминируется через легкие в неизменном виде [89]. Этим объясняется низкая его токсичность, которая была подтверждена в многочисленных работах. В 1956 году Bracken А. и соавт. для оценки влияния ксенона на организм кроликов проводили им ингаляции газовой ксенонокислородной смесью с концентрацией ксенона 70% или 85% в течение двух суток, при этом признаков токсичности обнаружено не было [40].

Буров Н.Е. и соавт. опубликованы результаты отечественного экспериментального исследования по изучению эффективности и безопасности применения ксенона. Исследование включало в себя два этапа, проводилось на мышах и крысах, которые получали ксенонкислородную газовую смесь с различными концентрациями ксенона от 50% до 90 %, в течение разного периода времени. На первом этапе проводилась ингаляция у грызунов газовой смесью ксенона и кислорода в соотношении 50:50 или 60:40, при этом признаков заторможенности не зафиксировано. При повышении концентрации ксенона в смеси до 70-80% наблюдалось угнетение двигательной активности, с последующим их засыпанием, а вскоре они переставали реагировать на болевые

раздражители. Повышение же концентрации ксенона до 90%, обуславливало снижение содержания кислорода до 10%, это приводило к быстрому засыпанию мышей и крыс, кроме того, развивались цианоз и судороги, что, очевиднее всего, связано с развитием гипоксии на фоне экстремально низкого содержания кислорода во вдыхаемой смеси.

Второй этап этой экспериментальной работы заключался в оценке потенциальной токсичности ксенонокислородной смеси, содержащей 80% ксенона, так как эта концентрация является максимально допустимой для применения в клинической практике. Последующее повышение концентрации ксенона неизбежно ведет к гипоксии. Грызуны вдыхали исследуемую газовую смесь в течение 1ч и 3 ч. После чего часть животных умерщвляли и проводили последующую патоморфологическую оценку. Часть животных были оставлены под наблюдением в течение 14 дней, в ходе которого не было зафиксировано случаев преждевременной гибели, а после патоморфологического исследования никаких изменений в органах и системах обнаружено не было. Кроме того, оценивалась токсичность ксенона у крыс при ингаляции ксенонокислородной смеси в соотношении 80:20 в течение 1-3 ч 3 раза в неделю на протяжении 4 недель. Была показана хорошая переносимость у лабораторных крыс, вдыхавших ксенонокислородную смесь в ходе 4-недельного эксперимента, а также отсутствие в организме животных значимых патоморфологических изменений [14]. Вышеописанные исследования подтверждают низкую токсичность ксенона.

Наиболее изученным и часто применяемым медицинским свойством ксенона является его свойства как анестетика. Основной мишенью общих анестетиков для реализации наркотического эффекта является ГАМК - рецептор [94], но не для ксенона. Была проведена работа с включением позитронно-эмиссионного томографического (ПЭТ) - исследования для оценки воздействия ксенона на ГАМК-ергическую систему головного мозга с целью реализации, анестезирующего и анальгетического эффектов. Добровольцам вводился радиофармацевтический препарат 11С-флумазенил и проводилась анестезия

газовой смесью с содержанием ксенона 65%. В ходе исследования не было получено данных, подтверждающих влияние ксенона на ГАМК-ергическую систему головного мозга [93]. Ксенон, как и закись азота проявляют свои наркотические свойства путем блокады рецептора К-метил - Э-аспартата и в меньшей степени посредством воздействия на никотиновые рецепторы и двупоровые калиевые каналы [30,62]. На основании данных молекулярного моделирования и электрофизиологических измерений установлено, что механизм воздействия ксенона на ММОА - рецепторы состоит из конкурентного ингибирования ксенона за центры связывания агониста - глицина (глициновый антагонист) и непосредственной блокады ионного канала ММОА - рецептора (неконкурентный антагонист прямого действия), что позволяет сохранять ионные каналы в закрытом состоянии, а ММОА - рецептор в неактивированной форме [30].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сарманаева Регина Рашитовна, 2021 год

СО - -

95% ДИ - -

Плацебо мин. - -

макс. - -

Ме - -

МКД - -

р (с начальным уровнем) НП НП

р (между группами) НП НП

п 64 64

Визит 2 Утро Препарат М 44,61 24,45

исследования СО 15,59 19,23

95% ДИ 40,71-48,50 19,65-29,26

Оценка Оценка

Визит Группа пациентов Параметр интенсивности боли до процедуры (НОШ) интенсивности боли через 30 мин. после сеанса (НОШ)

мин. 20,00 0,00

макс. 80,00 70,00

Ме 40,00 20,00

МКД 30,00-60,00 10,00-42,50

р (с начальным уровнем) 0,000 0,002

п 60 60

М 51,25 46,00

СО 16,54 14,90

95% ДИ 46,98-55,52 42,15-49,85

Плацебо мин. 25,00 20,00

макс. 80,00 70,00

Ме 60,00 50,00

МКД 33,75-61,25 30,00-60,00

р (с начальным уровнем) 0,008 0,851

р (между группами) 0,033 * 0,000 *

п 8 8

М 54,38 41,88

Визит 2 Вечер Препарат СО 15,91 17,72

исследования 95% ДИ 41,07-67,68 27,06-56,69

мин. 30,00 15,00

макс. 80,00 70,00

Оценка Оценка

Визит Группа пациентов Параметр интенсивности боли до процедуры (НОШ) интенсивности боли через 30 мин. после сеанса (НОШ)

Ме 52,50 45,00

МКД 47,50-62,50 35,00-50,00

р (с начальным уровнем) 0,173 (0 0,802 (0

п 1 1

М 50,00 40,00

СО - -

95% ДИ - -

Плацебо мин. 50,00 40,00

макс. 50,00 40,00

Ме 50,00 40,00

МКД 50,00-50,00 40,00-40,00

р (с начальным уровнем) НП НП

р (между группами) НП НП

п 64 64

М 40,70 22,27

СО 14,85 18,34

Визит 3 Утро Препарат 95% ДИ 36,99-44,41 17,68-26,85

исследования мин. 15,00 0,00

макс. 70,00 60,00

Ме 40,00 15,00

МКД 30,00-50,00 10,00-40,00

Оценка Оценка

Визит Группа пациентов Параметр интенсивности боли до процедуры (НОШ) интенсивности боли через 30 мин. после сеанса (НОШ)

р (с начальным уровнем) 0,000 0,000

п 60 60

М 50,40 47,08

СО 16,65 15,90

95% ДИ 46,10-54,70 42,98-51,19

Плацебо мин. 20,00 20,00

макс. 80,00 80,00

Ме 60,00 50,00

МКД 33,00-60,00 30,00-60,00

р (с начальным уровнем) 0,000 0,189

р (между группами) 0,002 * 0,000 *

п 7 7

М 50,71 42,86

СО 6,07 6,99

95% ДИ 45,10-56,33 36,40-49,32

Визит 3 Вечер Препарат мин. 40,00 35,00

исследования макс. 60,00 55,00

Ме 50,00 40,00

МКД 50,00-52,50 40,00-45,00

р (с начальным уровнем) 0,001 (0 0,023 (0

Оценка Оценка

Визит Группа пациентов Параметр интенсивности боли до процедуры (НОШ) интенсивности боли через 30 мин. после сеанса (НОШ)

п 1 1

М 50,00 40,00

СО - -

95% ДИ - -

Плацебо мин. 50,00 40,00

макс. 50,00 40,00

Ме 50,00 40,00

МКД 50,00-50,00 40,00-40,00

р (с начальным уровнем) НП НП

р (между группами) НП НП

п 64 64

М 38,44 20,55

СО 15,66 18,33

95% ДИ 34,53-42,35 15,97-25,12

Препарат мин. 15,00 0,00

Визит 4 исследования макс. 75,00 70,00

Ме 35,00 10,00

МКД 28,75-50,00 10,00-40,00

р (с начальным уровнем) 0,000 0,000

Плацебо п 60 60

М 50,33 48,17

Оценка Оценка

Визит Группа пациентов Параметр интенсивности боли до процедуры (НОШ) интенсивности боли через 30 мин. после сеанса (НОШ)

СО 16,20 16,31

95% ДИ 46,15-54,52 43,95-52,38

мин. 20,00 20,00

макс. 80,00 70,00

Ме 60,00 50,00

МКД 35,00-60,00 30,00-60,00

р (с начальным уровнем) 0,000 0,021

р (между группами) 0,000 * 0,000 *

п 64 64

М 37,27 20,23

СО 15,76 18,70

95% ДИ 33,33-41,20 15,56-24,90

Препарат мин. 10,00 0,00

исследования макс. 80,00 70,00

Визит 5 Ме 32,50 10,00

МКД 25,00-50,00 5,00-40,00

р (с начальным уровнем) 0,000 0,000

п 60 60

Плацебо М 50,50 48,42

СО 16,23 16,84

95% ДИ 46,31-54,69 44,07-52,77

Оценка Оценка

Визит Группа пациентов Параметр интенсивности боли до процедуры (НОШ) интенсивности боли через 30 мин. после сеанса (НОШ)

мин. 20,00 20,00

макс. 80,00 80,00

Ме 55,00 52,50

МКД 35,00-61,25 30,00-60,00

р (с начальным уровнем) 0,001 0,031

р (между группами) 0,000 * 0,000 *

п 64 64

М 35,86 19,77

СО 16,20 19,42

95% ДИ 31,81-39,91 14,91-24,62

Препарат мин. 15,00 0,00

исследования макс. 80,00 70,00

Ме 30,00 10,00

Визит 6 МКД 20,00-46,25 5,00-40,00

р (с начальным уровнем) 0,000 0,000

п 60 60

М 50,75 49,33

Плацебо СО 16,05 16,40

95% ДИ 46,60-54,90 45,10-53,57

мин. 20,00 20,00

макс. 80,00 80,00

Оценка Оценка

Визит Группа пациентов Параметр интенсивности боли до процедуры (НОШ) интенсивности боли через 30 мин. после сеанса (НОШ)

Ме 60,00 55,00

МКД 35,00-60,00 30,00-60,00

р (с начальным уровнем) 0,003 0,003

р (между группами) 0,000 * 0,000 *

п 64 64

М 35,00 19,30

СО 16,04 19,04

95% ДИ 30,99-39,01 14,54-24,05

Препарат мин. 15,00 0,00

исследования макс. 80,00 70,00

Ме 30,00 10,00

МКД 20,00-50,00 5,00-40,00

Визит 7 р (с начальным уровнем) 0,000 0,000

п 60 60

М 50,50 49,17

СО 16,46 16,90

Плацебо 95% ДИ 46,25-54,75 44,80-53,53

мин. 20,00 20,00

макс. 80,00 80,00

Ме 60,00 57,50

МКД 35,00-61,25 30,00-60,00

Визит Группа пациентов Параметр Оценка интенсивности боли до процедуры (НОШ) Оценка интенсивности боли через 30 мин. после сеанса (НОШ)

р (с начальным уровнем) 0,000 0,003

р (между группами) 0,000 * 0,000 *

Примечание: количество наблюдений (п); среднее арис )метическое (М); стандартное отклонение

(СО);95% доверительный интервал для среднего (95% ДИ); минимальное значение (мин.); максимальное значение (макс.); медиана (Ме); межквартильный диапазон (МКД).

Таблица 2. Снижение интенсивности боли по НОШ после каждой

процедуры (Визит 1-7)

Визит Группа Параметр Снижение после каждой процедуры

п 64

М -22,50

СО 11,20

Препарат 95% ДИ -25,30--19,70

исследования мин. -50,00

макс. 0,00

Ме -20,00

МКД -30,00--10,00

Визит 1 Утро п 60

М -7,25

СО 6,27

95% ДИ -8,87--5,63

Плацебо

мин. -20,00

макс. 0,00

Ме -10,00

МКД -10,00-0,00

р (между группами) 0,000 *

Визит Группа Параметр Снижение после каждой процедуры

п 12

М -15,00

СО 7,69

Препарат 95% ДИ -19,88—10,12

исследования мин. -30,00

макс. -5,00

Ме -15,00

МКД -20,00--10,00

Визит 1 Вечер п 0

М -

СО -

Плацебо 95% ДИ -

мин. -

макс. -

Ме -

МКД -

р (между группами) НП

Визит 2 Утро Препарат п 64

исследования М -20,16

Визит Группа Параметр Снижение после каждой процедуры

СО 9,30

95% ДИ -22,48--17,83

мин. -50,00

макс. 0,00

Ме -20,00

МКД -25,00--10,00

п 60

М -5,25

СО 5,32

95% ДИ -6,62--3,88

Плацебо

мин. -20,00

макс. 0,00

Ме -5,00

МКД -10,00-0,00

р (между группами) 0,000 *

п 8

Визит 2 Вечер Препарат М -12,50

исследования СО 5,35

95% ДИ -16,97--8,03

Визит Группа Параметр Снижение после каждой процедуры

мин. -20,00

макс. -5,00

Ме -10,00

МКД -16,25--10,00

Плацебо п 1

М -10,00

СО -

95% ДИ -

мин. -10,00

макс. -10,00

Ме -10,00

МКД -10,00--10,00

р (между группами) НП

Визит 3 Утро Препарат исследования п 64

М -18,44

СО 8,81

95% ДИ -20,64--16,24

мин. -40,00

макс. 0,00

Визит Группа Параметр Снижение после каждой процедуры

Ме -15,00

МКД -25,00--10,00

п 60

М -3,32

СО 4,66

95% ДИ -4,52—2,11

Плацебо

мин. -15,00

макс. 0,00

Ме 0,00

МКД -6,25-0,00

р (между группами) 0,000 *

п 7

М -7,86

СО 3,93

Визит 3 Вечер Препарат 95% ДИ -11,50--4,22

исследования мин. -10,00

макс. 0,00

Ме -10,00

МКД -10,00--7,50

Визит Группа Параметр Снижение после каждой процедуры

Плацебо п 1

М -10,00

СО -

95% ДИ -

мин. -10,00

макс. -10,00

Ме -10,00

МКД -10,00--10,00

р (между группами) НП

Визит 4 Препарат исследования п 64

М -17,89

СО 8,06

95% ДИ -19,90—15,88

мин. -40,00

макс. 0,00

Ме -20,00

МКД -20,00--10,00

Плацебо п 60

М -2,17

Визит Группа Параметр Снижение после каждой процедуры

СО 3,61

95% ДИ -3,10—1,23

мин. -10,00

макс. 0,00

Ме 0,00

МКД -5,00-0,00

р (между группами) 0,000 *

Визит 5 Препарат исследования п 64

М -17,03

СО 8,49

95% ДИ -19,15—14,91

мин. -40,00

макс. 0,00

Ме -15,00

МКД -25,00--10,00

Плацебо п 60

М -2,08

СО 3,48

95% ДИ -2,98--1,18

Визит Группа Параметр Снижение после каждой процедуры

мин. -10,00

макс. 5,00

Ме 0,00

МКД -5,00-0,00

р (между группами) 0,000 *

Визит 6 Препарат исследования п 64

М -16,09

СО 7,43

95% ДИ -17,95--14,24

мин. -30,00

макс. 10,00

Ме -15,00

МКД -20,00--10,00

Плацебо п 60

М -1,42

СО 3,46

95% ДИ -2,31--0,52

мин. -20,00

макс. 0,00

Визит Группа Параметр Снижение после каждой процедуры

Ме 0,00

МКД 0,00-0,00

р (между группами) 0,000 *

Визит 7 Препарат исследования п 64

М -15,70

СО 6,89

95% ДИ -17,42--13,98

мин. -30,00

макс. 0,00

Ме -15,00

МКД -20,00--10,00

Плацебо п 60

М -1,33

СО 3,43

95% ДИ -2,22--0,45

мин. -15,00

макс. 5,00

Ме 0,00

МКД 0,00-0,00

Визит Группа Параметр Снижение после каждой процедуры

р (между группами) 0,000 *

Таблица 3. Оценка интенсивности боли: скрининг и наблюдение

Оценка

Визит Группа Параметр интенсивности боли (НОШ)

п 64

М 50,62

СО 14,73

Препарат 95% ДИ 46,94-54,31

исследования мин. 30,00

макс. 80,00

Ме 50,00

МКД 40,00-60,00

Визит 0 п 60

М 53,67

СО 15,70

Плацебо 95% ДИ 49,61-57,72

мин. 30,00

макс. 80,00

Ме 60,00

МКД 35,00-70,00

р (между группами) 0,285

Визит 8 Препарат п 64

исследования М 32,11

Оценка

Визит Группа Параметр интенсивности боли (НОШ)

СО 15,14

95% ДИ 28,33-35,89

мин. 10,00

макс. 70,00

Ме 30,00

МКД 20,00-41,25

р (с начальным уровнем) 0,000

п 60

М 50,00

СО 16,16

95% ДИ 45,83-54,17

Плацебо мин. 25,00

макс. 80,00

Ме 55,00