Возможности патогенетического лечения гонартроза с использованием аутогенных факторов роста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.15, кандидат наук Рябинин Станислав Викторович

• Рябинин Станислав Викторович
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Рябинин Станислав Викторович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Распространенность и патогенетические особенности артроза коленного сустава

1.2. Стандарты и инновации в диагностике и оценке эффективности лечения гонартроза

1.3. Современные консервативные методы лечения пациентов с деформирующим артрозом коленного сустава

1.4. Применение обогащенной тромбоцитами плазмы в лечении деформирующего остеоартроза коленного сустава

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн работы

2.2. Методы исследования

2.3. Клиническая характеристика пациентов групп сравнения при первичном обращении

2.4. Методы статистического анализа

Глава 3. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СТАНДАРТНОЙ И МОДИФИЦИРОВАННЫХ СХЕМ ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ С ОСТЕОАРТРОЗОМ КОЛЕННОГО СУСТАВА

3.1. Динамика субъективных болевых ощущений пациентов с гонартрозом по окончании курса терапии в группах сравнения

3.2. Результаты исследования динамики гомеостатических показателей у пациентов с гонартрозом в зависимости от схемы терапии

Глава 4. НОВЫЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ВЫБОРУ СХЕМ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ГОНАРТРОЗОМ НА ОСНОВЕ ПРОГНОСТИЧЕСКИХ МОДЕЛЕЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ

4.1. Схема терапии как фактор влияния на динамику устранения клинических проявлений гонартроза

4.2. Влияние индивидуальной выраженности изменений изученных показателей у пациентов с гонартрозом до начала лечения на эффективность терапии

4.3. Использование вероятностных методов анализа для сравнения эффективности различных схем терапии пациентов с гонартрозом

4.4. Варианты применения в клинической практике методов индивидуализированного выбора схемы терапии пациентов с гонартрозом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности патогенетического лечения гонартроза с использованием аутогенных факторов роста»

Актуальность темы исследования

По данным Всемирной организации здравоохранения в последние годы увеличилась частота встречаемости и тяжесть течения деструктивно-дистрофических заболеваний суставов [Косарева М.А., 2018]. Остеоартрозы (ОА) - группа патологий с разной этиологией, но схожей клинической симптоматикой, морфологическими характеристиками и патогенетическими нарушениями, наиболее характерными из которых являются поражения субхондральной кости, капсулы, периартикулярных мышц, структуры хряща [Kapoor М., 2015].

ОА является одной из главных причин нетрудоспособности, которые в 6,5 % случаев приводят к инвалидности пациентов [Ирисметов М.Э. и др., 2019]. Постоянный болевой синдром, причины которого при ОА до конца не изучены, способствует снижению качества жизни, увеличению риска социальной изоляции и депрессии у больных [Таскина Е.А. и др., 2016; Дубровин Г.М. и др., 2019; Siviero P. et б1., 2020].

Широкая распространенность заболевания в популяции требует особого внимания травматологов-ортопедов к этой категории пациентов. По данным за 2018 год частота встречаемости ОА коленных и/или тазобедренных суставов среди жителей России от 18 лет и старше составила 13%. Поражения коленного сустава составляют около четверти случаев от популяции пациентов, страдающих ОА [Галушко Е.А. и др., 2018]. По прогнозам ВОЗ, гонартроз в ближайшее десятилетие станет четвертой причиной инвалидности у женщин и восьмой причиной у мужчин в мире. Поэтому проблема эффективного лечения пациентов с гонартрозом касается не только медицинских, но и социально-экономических аспектов [Косарева М.А. и др., 2018].

Актуальность поиска новых подходов к терапии ОА обусловлена многофакторностью патогенетических механизмов, отсутствием взаимосвязи между рентгенологической стадией заболевания и его

клиническими проявлениями, обращением пациентов за помощью на поздних этапах и отсутствием четких критериев этиотропной фармакотерапии [Елисеева Л.Н. и др., 2019].

Степень разработанности темы исследования

До настоящего времени приоритет при выборе терапии пациентов с гонартрозом отдается симптоматическому лечению нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) [Журавлева М.В. и др., 2016; Алексеева Л.И. и др., 2019]. Несмотря на клиническую эффективность, применение НПВП имеет ограничения. В 25% случаев терапия приводит к развитию нежелательных лекарственных реакций, а у 5% больных может представлять угрозу жизни. Длительное применение НПВП нередко усугубляет течение ОА [Чичасов Н.В., 2013].

Для уменьшения дозы или полной отмены НПВП в состав комплексной терапии ОА включают хондропротекторы - глюкозамин и хондроитин сульфат [Пешехонова Л.К. и др., 2019]. При неэффективности НПВП и локальных формах ОА оправданы внутрисуставные инъекции препаратов гиалуроновой кислоты (ГК) [Кушнир В.А. и др., 2018; Стребкова Е.А. и др., 2019]. Они способны стимулировать выработку эндогенной ГК, оказывать противовоспалительное, регенеративное действия и хондропротекторный эффект [Петухов А.И. и др., 2018; Reitmger S. et б1., 2013; Elmorse S. et Б1., 2014].

Стимулирование выработки эндогенной ГК возможно осуществить и путем внутрисуставного введения аутоплазмы крови пациента, обогащенной тромбоцитами (АутоБоТП) [Лазишвили Г.Д. и др., 2015]. Тромбоцитарные аутогенные факторы роста, в частности, трансформирующий фактор роста бета ТФР-Р, позволяют достичь подавления процессов деструкции в суставе. При использовании АутоБоТП в пораженных тканях достигается повышенная концентрация тромбоцитарных анаболических цитокинов, плазменных факторов и

адгезивных молекул, позволяющих стимулировать их регенерацию [Gobby A., 2012; Braun H.J., 2014; Айрапетов Г.А., 2019].

Повышению эффективности консервативного лечения пациентов с ОА с помощью АутоБоТП посвящено большое количество научных и клинических исследований [Chen W. H. et al.,, 2014; Плигина Е.Г., 2015; Лазишвили Г.Д. и др., 2016; Маланин Д.А. и др., 2017; Теплов О.В.и др., 2017; Панов А.А.и др., 2018; Tavassoli M. et al., 2019; Wu Q. et al., 2020]. Однако вопрос выбора критериев для назначения конкретному пациенту определенной схемы терапии, объема и длительности курса лечения до сих пор сохраняет статус научной дискуссии, требует уточнения и поверки клинической практикой.

Цель исследования - разработать дифференцированный подход к выбору схем патогенетической терапии пациентов с гонартрозом, включающий использование аутогенных тромбоцитарных факторов роста.

Задачи исследования

1. Провести исследование клинической эффективности стандартной схемы терапии пациентов с деформирующим остеоартрозом коленного сустава 2-3 стадии с учетом динамики изменения клинико-функциональных характеристик, показателей общего гомеостаза и физико-химических свойств синовиальной жидкости.

2. Дать сравнительную оценку эффективности стандартной и модифицированных схем терапии пациентов с гонартрозом, дополненных применением богатой тромбоцитами аутоплазмы и препарата гиалуроновой кислоты в ближайший и отдаленный периоды после окончания курса лечения.

3. Выявить значимые клинико-функциональные и лабораторные показатели у пациентов с гонартрозом для планирования персонифицированных схем терапии.

4. Разработать дифференцированный подход к выбору индивидуальных схем лечения пациентов с гонартрозом и применить его в клинической практике.

5. Обосновать эффективность предложенного дифференцированного подхода к выбору персонифицированной терапии пациентов с гонартрозом с позиций доказательной медицины.

Научная новизна исследования

Выявлены значимые клинико-функциональные характеристики, лабораторные показатели гомеостаза и состава синовиальной жидкости для выбора эффективных индивидуальных схем терапии пациентов с гонартрозом (Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2020620330 от 20.02.2020 «Клинико-лабораторные показатели сравнительной эффективности схем терапии гонартроза»).

Впервые разработан дифференцированный подход к выбору персонифицированной терапии пациентов с гонартрозом, включающий использование аутогенных тромбоцитарных факторов роста (Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2020614433 от 8.04.2020 «Дифференцированное назначение курса терапии гонартроза»).

Теоретическая и практическая значимость работы

Выявлено повышение эффективности терапии пациентов с гонартрозом при дополнительном включении в стандартную схему лечения интраартикулярного введения АутоБоТП и комбинации АутоБоТП с препаратами гиалуроновой кислоты, что выразилось в снижении интенсивности болевого синдрома, улучшении функции

коленного сустава, нормализации величины поверхностного натяжения и вязкости синовиальной жидкости, нормализации содержания в ней ионов кальция и фосфат-ионов.

Рассчитаны коэффициенты вероятности изменения показателей клинического и биохимического статуса пациентов с гонартрозом в динамике в зависимости от первоначальной индивидуальной выраженности этих характеристик и разных схем лечения, что позволило разработать и применить дифференцированный подход к выбору схемы терапии конкретного пациента.

Методология и методы исследования

Методология диссертационного исследования построена на изучении и обобщении данных публикаций, посвященных вопросам лечения пациентов с остеоартрозом коленного сустава с использованием схем консервативной терапии, оценке степени разработанности и актуальности темы. В соответствии с поставленной целью и задачами был разработан план выполнения всех этапов диссертационной работы; выбраны объекты и комплекс современных методов исследования. Объектами исследования стали пациенты с гонартрозом 2-3 стадии. Исследование было проведено в группах, сформированных с использованием стратифицированной рандомизации. В процессе работы использованы клинические, биохимические, статистические методы исследования. Математическую обработку данных проводили с использованием релевантных методов статистического анализа медико-биологических данных.

Положения, выносимые на защиту

1. Эффективность стандартной терапии пациентов с гонартрозом 2-3 стадии в ближайшие сроки наблюдения сравнима с модифицированными схемами, дополненными внутрисуставными инъекциями АутоБоТП и комплексом АутоБоТП в сочетании с препаратом гиалуроновой кислоты.

При этом она полностью нивелируется в течение полутора месяцев после окончания курса лечения и не оказывает значимого влияния на физико-химические свойства синовиальной жидкости пациентов.

2. Комплексная терапия пациентов с гонартрозом, включающая дополнительное интраартикулярное введение АутоБоТП или сочетание её с препаратом гиалуроновой кислоты, оказывает пролонгированный клинический эффект, сохраняющийся не менее полугода после окончания курса терапии.

3. Методы вероятностного анализа в форме построения дерева решений, позволяют разработать дифференцированный подход и выбрать оптимальную схему терапии для конкретного пациента с учетом проявлений индивидуальной выраженности клинических, функциональных нарушений и изменений физико-химических свойств синовиальной жидкости.

Степень достоверности результатов работы

Достоверность результатов работы основана на достаточном по количеству клиническом материале, современных методах исследования и обработке данных с помощью описательной статистики с использованием вариационного, дисперсионного многофакторного анализа с применением критериев доказательной медицины.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на: научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 75-летию профессора В.Г. Нинеля «Вклад молодых ученых в развитие травматологии, ортопедии и нейрохирургии», 27 ноября 2014г., г. Саратов; межрегиональной конференции с международным участием «Актуальные вопросы травматологии, ортопедии и комбустиологии», 5-6 декабря 2014 г., г. Воронеж; межрегиональной научно-практической конференции

молодых ученых и специалистов с международным участием «Актуальные вопросы артрологии. Проблемы дифференциальной диагностики, лечения и реабилитации», 5 февраля 2015 г., г.Ростов-на-Дону; межрегиональной научно-практической конференции «Проблемы и инновации в травматологии, ортопедии и комбустиологии», посвященной памяти Заслуженного врача России А.Н. Летникова, 11 декабря 2015 г., г. Воронеж; всероссийской научно-практической конференции, посвященной 75-летию профессора А.П. Барабаша «Классика и инновации в травматологии и ортопедии», 29-30 июня 2016 г., г. Саратов; межрегиональной научно-практической конференции «Организационные и клинические вопросы оказания помощи больным в травматологии и ортопедии», 1-2 декабря 2017 г., г. Воронеж; региональной образовательной школе Ассоциации травматологов-ортопедов России «Ортобиология - новые принципы и возможности сочетанной терапии при заболеваниях и травмах опорно-двигательного аппарата», 25 октября 2019, г. Воронеж.

Внедрение результатов исследования

Основные положения диссертационной работы внедрены в практическую деятельность травматологического, ортопедического и ревматологического отделений бюджетного учреждения здравоохранения Воронежской области «Воронежская областная клиническая больница № 1», травматологического отделения бюджетного учреждения здравоохранения Воронежской области «Воронежская городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 1», медицинского центра «Газпроектинжиниринг».

Материалы работы используются при обучении студентов и ординаторов на кафедре травматологии и ортопедии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Воронежский государственный медицинский университет

имени Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проведен анализ доступных источников отечественной и иностранной литературы, составлен план и разработан дизайн исследования, проведен клинический набор и лечение пациентов. Лично выполнена систематизация полученного материала, сформированы сводные таблицы и проведен статистический анализ данных, выстроена доказательная база исследования. Разработаны база данных и программа для ЭВМ. Соискатель лично изложил основные положения исследования, сформулировал выводы и практические рекомендации.

Связь темы диссертации с планом основных научно-исследовательских работ университета

Работа осуществлена в рамках комплексной темы кафедры травматологии и ортопедии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации - «Возможности использования аутогенных факторов роста для нормализации процессов гистогенеза, лечение больных с дефектами костной и хрящевой тканей с применением богатой тромбоцитами аутоплазмы» номер государственной регистрации: АААА-А17-117120840051-6.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 14.01.15 - Травматология и ортопедия: экспериментальная и клиническая разработка методов лечения заболеваний и повреждений опорно -двигательной системы и внедрение их в клиническую практику.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертационного исследования опубликовано 11 печатных работ, из которых 6 статей в изданиях, включенных в список рекомендуемых ВАК Минобрнауки России для публикации результатов кандидатских и докторских диссертаций. Получено 1 свидетельство РФ о государственной регистрации базы данных и 1 свидетельство РФ о государственной регистрации программы для ЭВМ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 154 источника, из них 99 отечественных и 55 иностранных. Фактический материал представлен в 28 таблицах. Работа иллюстрирована 37 рисунками.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Распространенность и патогенетические особенности артроза коленного сустава

Остеоартроз - хроническое прогрессирующее заболевание суставов, приводящее к структурно-метаболическим изменениям суставного хряща, к его деструкции и дистрофии. Поздние стадии заболевания характеризуются разрушением поверхности хрящевого покрова суставов, появлением остеофитов, нарушением организации субхондральной костной ткани [58].

Артроз коленного сустава выделен МКБ-10 в отдельную диагностическую группу: M17 - гонартроз. Тяжесть клинических проявлений данного заболевания обусловлена суставным синдром, включающим болевые ощущения, деформацию сустава, ограничение его подвижности и нарушение функции, что приводит к снижению качества жизни, работоспособности, ограничению переносимости физической нагрузки и инвалидизации пациента [33]. В организме человека коленный сустав относится к числу крупных суставов, испытывает значительную статико-динамическую механическую нагрузку и обладает сложным анатомическим строением.

Патологические состояния коленного сустава травматического генеза составляют до 70 % от всех травм опорно-двигательного аппарата [128]. Одной из частых причин гонартроза являются травмы [29, 63]. Травмы возникают в быту, на производстве, на улице, в результате дорожно-транспортных происшествий и т.д. Особенно актуальна это проблема для людей, ведущих активный образ жизни и спортсменов. Следует отметить, что даже незначительное повреждение может вызвать нарушение трофики и иннервации сустава, что провоцирует дегенеративные процессы и развитие артроза [63].

Механизм развития посттравматического и других вторичных артрозов на конечных стадиях схож. Хрящ теряет свою упругость, эластичность, становится шероховатым, в нем появляются трещины с обнажением костной ткани. Снижение амортизационных свойств хрящевой ткани при давлении на суставные поверхности эпифизов костей влечет за собой их уплотнение (субхондральный склероз) и как следствие, образование участков «обедненного кровоснабжения», остеосклероза, кистозной перестройки. В это время, по краям поверхностей сустава запускается процесс компенсаторного разрастания хрящевой ткани, приводящего к её окостенению, формированию краевых остеофитов.

К стойкому ограничению функции сустава и снижению качества жизни приводят даже малые по размеру хондромаляции, способствующие повреждению хрящевой ткани [116]. В научных публикациях высказаны мнения о том, что механический стресс, сопровождающий чрезмерную нагрузку на сустав, является основным фактором этиопатогенеза остеоартроза. В последнее время в научных кругах акцентируется внимание на особенностях метаболизма хрящевой ткани и синовиальной жидкости, определяющего особенности биохимического баланса, необходимого для нормальной работы сустава. Для коррекции баланса в работе коленного сустава предлагается контролировать ряд параметров его работы. В частности, уровень активности ингибиторов металлопротеиназ, лейкемического ингибирующего фактора, биохимических элементов, оксида азота и других биохимических параметров могут являться индикаторами функционального состояния коленного сустава [36].

Важную роль играет и синовиальная жидкость выполняющая ряд функций: создание пленки на суставных поверхностях, понижающей нагрузку на них; перенос питательных веществ из синовиальной оболочки, имеющей обильное кровоснабжение, в хрящевую ткань.

Основным клиническим симптомом при ОА является боль - главный фактор снижения качества жизни и основная причина обращения больных

за медицинской помощью [154]. Боль носит «механический» характер, усиливается во время ходьбы, при подъеме и спуске по ступенькам, долгом стоянии и уменьшается в покое. При движениях у пациента происходит хруст в суставах, болезненное ограничение сгибания, а позже и разгибания в суставе. При пальпации наблюдается локальная болезненность, особенно в области внутренней части сустава в проекции суставной щели. Отмечаются атрофические изменения квадрицепса бедра и краевые костные разрастания хрящевой ткани коленного сустава. Ограничения в движении развиваются постепенно, усиливаясь в периоды обострения.

Этиология болевого синдрома коленного сустава является предметом дискуссии на протяжении длительного времени. В работах [129, 147] показано, что источники боли при остеоартрозе разнообразны: синовиальная оболочка, капсула, связочный аппарат, периартикулярные мышцы, субхондральная кость и другие.

В качестве источника болевых ощущений выделяют изменения, возникающие в субхондральной кости и хряще, синовиальной оболочке и мышечно-связочном аппарате [22, 90, 130]. Кроме того, причиной возникновения болей могут быть поражения околосуставных структур: теносиновиты, бурситы, заболевания периферического «сосудистого русла». В тоже время боль - самый многообразный по субъективному восприятию признак заболевания, который определяется степенью изменений в суставе, а также эмоциональным состоянием и социальным статусом больного. В ряде работ рассмотрено несоответствие клинических и рентгенологических данных [116]. В последние годы наблюдается отчетливая тенденция к увеличению частоты остеоартроза в популяции, что во многом связано с увеличением продолжительности жизни населения [6, 55] и числа людей, активно занимающихся спортом [56, 117].

Остеоартроз принадлежит к числу распространенных заболеваний костномышечной системы, наблюдается приблизительно у 27 миллионов взрослых в США и более 39 миллионов в Европе [142]. В России

дегенеративными поражениями крупных суставов болеют около 15 миллионов человек [19]. Остеоартроз встречается у каждого третьего пациента в возрасте 45-64 лет и у 60-70% лиц старше 65 лет, чаще у женщин, что может быть связано с наступлением менопаузы [11, 26]. За последние годы распространенность остеоартроза увеличилась на 48%. Увеличение частоты остеоартроза обусловлено, прежде всего, быстрым старением популяции и пандемией ожирения [2]. Ежегодно более чем на 20% отмечается рост первичной заболеваемости. Однако эти данные не отражают реальную картину распространенности данной патологии, поскольку за медицинской помощью обращаются далеко не все больные. ОА является одной из главных причин нетрудоспособности, которые в 6,5% случаев приводят к инвалидности [33]. По данным ООН, к 2050 г. люди старше 60 лет будет составлять более 20% населения мира, 15% из которых будет иметь симптоматический ОА, и одна треть пациентов из этого количества будет сильно инвалидизирована. Это означает, что к 2050 г. от ОА будет страдать 130 млн. человек во всем мире, из которых 40 млн. будут иметь тяжелую степень заболевания [92]. По локализации дегенеративных поражений на коленный сустав приходится около 33% пациентов, что обусловлено его анатомической и функциональной особенностями [19]. Cимптоматический гонартроз выявляется в возрасте старше двадцати шести лет у 5% населения, у 17% - в возрасте старше сорока пяти лет и, примерно у 23% населения в возрасте старше шестидесяти лет [26]. Наблюдающееся выраженное нарушение функции суставов приводит к аномалиям ходьбы, требует посторонней помощи или добавочной опоры, существенно понижает трудоспособность и качество жизни, значительно превосходя другие классы заболеваний. Гонартроз, как и заболевания сердца, алкогольная зависимость, депрессия и сахарный диабет, входит в число факторов, определяющих долговременное нарушение здоровья. Данное заболевание оказывает отрицательное

психологическое влияние не только на самих пациентов, но и на их родственников.

1.2. Стандарты и инновации в диагностике и оценке эффективности лечения гонартроза

В Российской Федерации в соответствии с приказом № 1498н от 24 декабря 2012 года «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при гонартрозе и сходным с ним клинических состояниях» при обращении пациента с жалобами на боли и/или нарушение функции коленного сустава проводится: прием (осмотр, консультация) врача травматолога-ортопеда, общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, рентгенография коленного сустава в двух проекциях, при необходимости назначение ультразвукового исследования, магнитно-резонансной томографии, компьютерной томографии, прием (осмотр, консультация) врачей других специальностей.

Осмотр травматолога-ортопеда включает в себя: выяснение жалоб пациента, возможной причины и давности их появления, факторов, провоцирующих появление и/или усиление болей, наличие сопутствующей соматической патологии и травм опорно-двигательного аппарата в анамнезе, перенесенные оперативные вмешательства, наличие индивидуальной непереносимости каких-либо медикаментов. Для полноты клинической картины целесообразно учитывать характер трудовой деятельности, уровень физической активности. Визуально специалист оценивает походку пациента, наличие деформаций конечностей и суставов. Специальный статус формируется при физикальном обследовании коленного сустава, включающем осмотр состояния кожных покровов, формы сустава, пальпаторном определении точек болезненности, наличия выпота (синовита) в суставе. При этом оценивают объем движений, состояние связочного аппарата. На рентгенограмме

определяют наличие краевых костных разрастаний, которые могут привести к существенным изменениям в четырехглавой мышце бедра.

Ограниченность в движениях проявляется не сразу, а постепенно, усиливаясь в момент обострения [32]. Периодически, при длительном болевом синдроме, могут наблюдаться признаки воспалительного процесса (синовита), изменяются болевые ощущения. Боль усиливается, появляется в покое, наблюдается утренняя скованность в суставе продолжительностью до получаса и более. При этом в области сустава отмечается отек, положительный симптом «баллотирования надколенника» и в некоторых случаях наблюдается локальное повышение температуры. На поздних стадиях остеоартроза коленного сустава появляется вальгусная или варусная деформация пораженной конечности.

Гонартроз является хроническим постепенно усиливающимся заболеванием, с периодами обострения и ремиссии [42, 80].

В диагностике гонартроза общепринятыми до настоящего времени остаются рентгенологический и ультразвуковой методы. Традиционно используют рентгенологическую классификацию Kellgren и Lawrence предложенную в 1957 году [126].

Выделяют четыре стадии гонартроза: «I - сомнительная или начальных изменений: незначительные остеофиты, возможно появление линейного субхондрального склероза; II - минимальные изменения: отчётливо выраженные остеофиты, субхондральный склероз; III -умеренные изменения: умеренное сужение суставной щели, выраженный субхондральный склероз; IV - тяжёлая или выраженных изменений: выраженное сужение суставной щели до практически полного ее отсутствия, выраженный субхондральный склероз, деформация прилегающих эпифизов костей, грубые остеофиты».

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рябинин Станислав Викторович, 2020 год

» -

Стандартная СтТ + СтТ + АутоБоТП

терапия (СтТ) АутоБоТП + пр.ГК

Схема терапии

Рисунок 20 - Доверительный 95% интервал динамики величины поверхностного натяжения синовиальной жидкости у пациентов с гонартрозом через 6 недель после прохождения курса лечения при различных схемах терапии

Выбор терапии оказывал значимое влияние на динамику содержания ионов кальция и фосфат-ионов в синовиальной жидкости, а также на их соотношение (Таблица 21).

Таблица 21 - Дисперсионный анализ влияния схемы терапии на

2+ 3

выраженность динамики соотношения ионов Са / РО4 в синовиальной жидкости у пациентов с гонартрозом через 6 недель после прохождения курса лечения

Источник Сумма квадратов Степени свободы Среднеквадратичная ошибка Отношение Фишера Уровень значимости

Модель 5503,79 2 2751,89 16,53 0,0000

Остаток 9990,57 60 166,51

Итого (общая дисперсия) 15494,4 62

2+

К шестой неделе после окончания курса соотношение ионов Са / РО4 - в синовиальной жидкости оказалось выше, чем до начала лечения в группе пациентов прошедшей стандартный курс только на 10% (Рисунок 21), тогда как в двух других группах улучшение продолжало удерживаться на уровне двадцать и более процентов.

и

сА

О Рц

л

К + К ^

«

е

и

а

и

и м а

к

и

«

а С

и о к о

и

к

е

а

о к

т

о о о

ти

о о и ч и

* «

о к

А

«

а и

ра о

о

+24% •

_ +20% •

•

+1 0% •

Стандартная СтТ +

терапия (СтТ) АутоБоТП

Схема терапии

СтТ + АутоБоТП + пр.ГК

Рисунок 21 - Доверительный 95% интервал динамики соотношения

2+

2+

ионов Са / РО4 - в синовиальной жидкости у пациентов с гонартрозом через 6 недель после прохождения курса терапии

Таким образом, представленные в этом разделе диссертационного исследования результаты расчетов значимости выбора схемы терапии на выраженность положительной динамики изучаемых показателей пациентов с гонартрозом коленного сустава свидетельствуют об однозначной трактовке в пользу усиления курса стандартной терапии внутрисуставными инъекциями богатой тромбоцитами аутоплазмы или сочетания АутоБоТП с препаратом гиалуроновой кислоты. По степени выраженности положительного влияния практически по всем показателям использованные в работе наборы фармакотерепевтических средств располагаются, в плане выраженности положительного клинического эффекта, в такой последовательности: на третьем месте - стандартная терапия, на втором - стандартная схема, дополненная инъекциями АутоБоТП, на первом - стандартная терапия дополненная инъекциями АутоБоТП и препаратом СИНВИСК. Проверка гипотезы статистической значимости выраженности динамики клинических и лабораторных показателей подтвердила отличия стандартной терапии от дополненныхвариантов лечебных воздействий, однако подтверждение значимости различий стандартной терапии в сочетании с инъекциями богатой тромбоцитами плазмы и сочетания стандартной терапии с инъекциями АутоБоТП и гиалуронатов (СИНВИСК) мы не получили. Различия между этими двумя вариантами лечения носили характер тенденций.

4.2.Влияние индивидуальной выраженности изменений, изученных показателей у пациентов с гонартрозом до начала лечения, на эффективность терапии

В предыдущем разделе главы показана значимость выбора терапии для получения выраженного и длительного клинического эффекта и поддержания уровня лабораторных показателей в приближенном к референсным значениям диапазоне. Однако многофункциональные связи и зависимости, характерные для поддержания гомеостатических функций, не

позволяют рассматривать как значимую единственную гипотезу о влиянии набора фармакотерапевтических средств на эффективность лечения. Существенный вклад в результативность лечения вносит состояние пациента в период начала наблюдения - до начала курса терапии. В третьей главе приведены данные об отсутствии статистически значимых различий в уровне изученных показателей между группами пациентов до начала лечения. Тем не менее, этот факт не отменяет наличия индивидуальных различий у пациентов внутри каждой из групп.

Для проверки значимости влияния индивидуальных характеристик пациентов на динамику восстановления функций и лабораторных показателей коленного сустава при гонартрозе был выбран корреляционный анализ, позволяющий сделать заключения о наличии взаимосвязей исходного уровня показателей и величины изменения этих показателей в процессе лечения. В этой части исследования был взят общий массив пациентов для начала лечения без разделения на группы. Поскольку в случае выявления направления взаимного влияния показателей абсолютные значения не имеют решающего значения, было решено пренебречь указанием на схему лечения. То, что схема лечения достоверно влияет на динамику показателей, подтверждено расчетами в предыдущем разделе главы.

Согласно таблице критических значений корреляции Пирсона, при объеме выборки 60 значений статистически значимыми коэффициентами корреляции являются те, абсолютные значения которых 0,25 и выше, в граф включены только корреляционные связи, статистическая значимость которых выше 95%.

На Рисунке 22 представлен граф влияния на динамику объема безболевых пассивных движений в коленном суставе пациентов с гонартрозом исследованных в работе показателей, величина которых зафиксирована до начала лечения.

Установлено, что наилучшим образом восстановление происходит

2+

при изначально более высоком уровне ионов Са в синовиальной жидкости (г= + 0,27), в то же время высокий индекс массы тела пациентов, 3 стадия заболевания по Келлгрену-Лоуренсу, существенная тяжесть гонартроза по величине суммарного индекса WOMAC и величине альгофункционального индекса Лекена, а также наибольшие значения величины поверхностного натяжения синовиальной жидкости сопряжены с незначительным прогрессом в увеличении объема безболевых пассивных движений в коленном суставе.

больше при наибольшем значении: положительная корреляция (+г) наибольшем значении:

поло-.т-ителтноя корреляция (+г)

больше при наименьшем значении: отрицательная корреляция (-г) индекса массы тела (г = - 0,39)

рентгенологической стадии заболевания по Келлгрену -Лоуренсу (г = - 0,46)

уровня суммарного индекса МОМАС (г = - 0,28)

уровня Альгофункционального индекса Лекена (г = - 0,34)

уровня поверхностного натяжение синовиальной жидкости (г = - 0,26)

Рисунок 22 - Схема корреляционных связей динамики объема движений в коленном суставе через шесть недель после курса лечения и уровня исследованных показателей до начала лечения

Полученные результаты согласуются с патогенетическими предпосылками: более тяжелое состояние пациента до начала лечения может стать причиной замедленной динамики восстановления функции и объема движений в коленном суставе.

На Рисунке 23 представлен граф взаимовлияний, составленный по результатам множественного корреляционного анализа уровня

исследованных показателей до начала лечения на динамику выраженности тяжести гонартроза к сроку наблюдения шесть недель после окончания курса терапии.

Динамика ярче выражена при наибольшем значении: положительная корреляция (+г)

возраста пациента (г = 0,84)

длительности заболевания (г = 0,86)

величины индекса Лекена (Г = 0,57)

величины ВАШ (г = 0,77)

уровня С-реактивного белка (г = 0,76)

Динамика ярче выражена при наименьшем значении: отрицательная корреляция (-г)

пола пациента (Г = - 0,71)

индекса массы тела (г = - 0,34)

поверхностного натяжения синовиальной жидкости (г = - 0,69)

Рисунок 23 - Схема корреляционных связей динамики выраженности тяжести гонартроза (суммарный индекс WOMAC) через шесть недель после курса лечения и уровня исследованных показателей до начала лечения

Из рисунка видно, что у более пожилых и длительно болеющих пациентов возможно более значительное улучшение по показателю выраженности гонартроза (г = 0,84 и г = 0,86 соответственно). Вывод о лучшей динамике этого показателя через шесть месяцев после окончания курса лечения справедлив и для пациентов с изначально высокими значениями величины индекса Лекена (г = 0,57) и величины ВАШ (г = 0,77), а также биохимического показателя - уровня С-реактивного белка (г = 0,76). Можно предположить, что компенсаторные возможности организма пациентов позволяют улучшить статус по показателю общей тяжести гонартроза с изначально более низкими показателями,

поименованными выше, в случае использования действующих на эти проявления заболевания лечебных воздействий.

При этом мужской пол (г = - 0,71), высокий индекс массы тела (г = - 0,34), увеличенное количество лейкоцитов по данным общего анализа крови (г = - 0,68) высокие значения поверхностного натяжения синовиальной жидкости (г = - 0,69) способствуют замедленной динамике устранения выраженности проявлений гонартроза по шкале WOMAC.

На динамику уровня С-реактивного белка уровень показателей до начала лечения оказывал следующие эффекты (Рисунок 24).

больше при наименьшем значении: отрицательная корреляция (-г)

уровня СОЭ до лечения (г = - 0,59)

уровня лейкоцитов до лечения (г = - 0,36)

поверхностного натяжения синовиальной жидкости (г = - 0,76)

Рисунок 24 - Схема корреляционных связей снижения уровня С-реактивного белка через шесть недель после курса лечения и уровня исследованных показателей до начала лечения

В наилучшей степени этот показатель приближался к уровню нормы у более пожилых (г = 0,93) и длительно болеющих (г = 0,63) пациентов. В этом случае значительный индекс массы тела был сопряжен с хорошей величиной динамики восстановления нормального уровня С-реактивного белка, что может быть сопряжено с гормональным фоном, обусловленном наличием жировой ткани. При изначально более выраженных болевых

больше при наибольшем значении: положительная корреляция (+г)

возраста пациента (г = 0,93)

длительности заболевания (г = 0,63)

индекса массы тела (г = 0,81)

величины ВАШ в покое (г = 0,91)

Т+"

уровня Са в синовиальной жидкости (г = 0,27)

ощущениях по величине шкалы ВАШ тренд величины изменения показателя в сторону нормы был наибольшим. Такое распределение взаимозависимостей можно объяснить более ярким восприятием уменьшения болевых ощущений пациентами с изначально резко выраженным болевым синдромом. Динамика снижения уровня С-реактивного белка также является показателем выраженности явлений воспаления и болевых реакций.

Изначально высокая скорость оседания эритроцитов (г = - 0,59) и числа лейкоцитов (г = - 0,36) была сопряжена с замедленной динамикой восстановления нормального уровня С-реактивного белка. По данным расчетов высокие цифры величины поверхностного натяжения синовиальной жидкости были сопряжены с замедленной динамикой приближения к норме уровня С-реактивного белка.

Для показателя динамики вязкости синовиальной жидкости выявлены следующие закономерности (Рисунок 25).

Динамика ярче выражена при наибольшем значении: положительная корреляция (+г)

величина суммарного индекса WOMAC (г = 0,70)

соотношения ионов

2+ э

Са / РО43" (г = 0,93)

объема безболевых пассивных движений (г = - 0,34)

Динамика ярче выражена при наименьшем значении: отрицательная корреляция (-г)

наличия травм коленного сустава (г = - 0,75)

Рисунок 25 - Схема корреляционных связей динамики вязкости синовиальной жидкости через шесть недель после курса лечения и уровня исследованных показателей до начала лечения

Положительная корреляция связывает динамику показателя с величиной суммарного индекса WOMAC (г = 0,70) соотношения ионов

2+ -5

Са / РО43- (г = 0,93).

Отрицательная корреляция выявлена с наличием в анамнезе травм коленного сустава (г = - 0,75) и незначительным объемом безболевых пассивных движений (г = - 0,34) до начала лечения.

Для динамики величины поверхностного натяжения синовиальной жидкости установлены следующие корреляционные связи (Рисунок 26).

больше при наименьшем значении: отрицательная корреляция (-г)

длительности заболевания _(г = - 0,74)_

индекса массы тела _(г = - 0,85)_

оценки боли по ВАШ (г = - 0,95) и индексу Лекена (г = - 0,66)

уровня С-реактивного белка (г = - 0,74)

2+

Уровня ионов Са (г = - 0,69)

Рисунок 26 - Схема корреляционных связей динамики поверхностного натяжения синовиальной жидкости через шесть недель после курса лечения и уровня исследованных показателей до начала лечения

Статистически значимых положительных корреляционных связей у этого показателя с другими, регистрируемыми у пациентов не выявлено.

Отрицательные корреляционные связи, то есть наличие тенденций к наиболее значимому вектору движения величины показателя к уровню нормы - увеличению в результате получения курсового лечения, при

наличии наиболее низких значениях показателей в период первичного обследования до начала лечения выявлены для следующих показателей.

Набольшая длительность заболевания (г = - 0,74), невысокий индекс массы тела (г = - 0,85), слабо выраженные болевые ощущения по ВАШ и индексу Лекена (г = - 0,95 и г = - 0,66 соответственно). Из лабораторных

показателей отрицательные корреляционные связи выявлены с уровнем

2+

С-реактивного белка (г = - 0,74) и концентрацией ионов Са (г = - 0,69) -при исходно более низком уровне этих показателей динамика увеличения поверхностного натяжения синовиальной жидкости выражена в наибольшей степени.

Для показателя, исследования которого на сегодняшний день в небольшом объеме обсуждены в опубликованных результатах научных

2+ 3

работ, а именно соотношению ионов Са / РО4 в синовиальной жидкости мы выявили описанные ниже взаимосвязи (Рисунок 27).

Динамика ярче выражена при наибольшем значении: положительная корреляция (+г)

величина суммарного индекса WOMAC (г = 0,41)

Динамика ярче выражена при наименьшем значении: отрицательная корреляция (-г)

возраста пациента (г = -0,29)

длительности заболевания (г = -0,29)

индекса массы тела (г = -0,34)

количества лейкоцитов (г = -0,82)

Рисунок 27 - Схема корреляционных связей динамики соотношения

2+

ионов Са / РО43- в синовиальной жидкости через шесть недель после курса лечения и уровня исследованных показателей до начала лечения

Положительная динамика этого показателя в результате полученного лечения, то есть его снижение при изначально низких величинах коррелирует со снижением величины суммарного индекса WOMAC (г = 0,41), снижением величины индекса Лекена (г = 0,57) а также с высокой степенью вязкости синовиальной жидкости (г = 0,93).

Таким образом, в настоящем разделе работы показано, что индивидуальный уровень показателя до начала лечения, может оказывать существенное влияние на успех восстановления функций и приближения лабораторных показателей к коридору референсных значений. Этот факт необходимо учитывать при выборе схемы терапии. Значимые показатели легли в основу разработанной нами базы данных «Клинико-лабораторные показатели сравнительной эффективности схем терапии гонартроза» (Свидетельство о государственной регистрации № 2020620330 от 20.02.2020).

В нашей работе установлено, что у пациента при первичном обращении может быть зарегистрирован в большей или меньшей степени отклоняющийся от уровня нормы конкретный показатель, что будет сопряжено с необходимостью коррекции уровня одного или нескольких показателей у пациента, при этом коррекция в сторону улучшения состояния в целом окажется весьма расплывчатым понятием. Факт необходимости учета уровня индивидуальных клинических характеристик пациента послужил предпосылкой расчетов, результаты которых представлены в следующем разделе главы.

4.3. Использование вероятностных методов анализа для сравнения эффективности различных схем терапии пациентов с гонартрозом

Проблема прогнозирования эффективности лечебных воздействий имеет много вариантов решения, при этом окончательной общепризнанной схемы не существует и, вероятно, никогда не будет разработано. Тем не

менее, использование элементов прогнозирования достаточно часто используется в научных работах, некоторые варианты схем и методик построения прогнозов лечебных воздействий переданы в клиническую практику в качестве инструмента для составления плана лечения.

В этом разделе нашего исследования мы использовали теорему Байеса для расчета вероятности реализации событий, в качестве которых были выбраны показатели, динамика которых подробно исследована в предыдущих разделах работы, а именно: объем увеличения движений в коленном суставе, снижение выраженности проявлений гонартроза по величине суммарного индекса WOMAC, объем снижения уровня С-реактивного белка, увеличения вязкости и/или поверхностного

натяжения синовиальной жидкости, снижения величины комплексного

2+ 3

показателя соотношения ионов Са / РО4 в синовиальной жидкости.

Был взят вариант использования теоремы Байеса, позволяющий рассчитать условную вероятность наступления события улучшения динамики одного из поименованных в предыдущем абзаце показателей пациентов с гонартрозом при условии выбора одной из трех использованных в работе схем лечения.

Нами рассчитаны средние значения динамики улучшения показателей через шесть недель после окончания курса терапии в группах пациентов, получавших ту или иную схему терапии. Также известно, что индивидуальные клинические и лабораторные характеристики пациентов могут существенно разниться внутри группы исследования, каждый пациент имеет одни симптомы, выраженные в наибольшей степени, тогда как другие симптомы могут быть минимально представлены и не доставлять пациенту особого беспокойства. Если достижение определенного процента динамики улучшения показателя представить в терминологии теоремы Байеса как шанс, то построение узла шансов с указанием вероятностей исходов каждого из условных шансов можно

использовать как надежный инструмент построения тактики лечения в зависимости от индивидуальных клинических и лабораторных характеристик пациентов.

Вероятность наступления события А, под которыми понимали процент улучшения показателя, при наступлении события В, под которым понимали одну из использованных схем терапии гонартроза, вычисляли по общеизвестной формуле [135]: Рг (А | В) = Рг (В | А) х Рг (А) / Рг (В), где Рг (А | В) = вероятность события А, учитывая, что В уже состоялось; Рг (А) = Вероятность события.

Результаты расчетов соотношение шансов вероятности увеличения объема движений в коленном суставе через шесть недель после курса лечения при использовании различных схем терапии представлены на Рисунке 28.

Из данных рисунка 28 видно, что по данным наблюдений набольшее среднее значение увеличения объема безболевых движений в коленном суставе наблюдалось в группе пациентов, где использована комплексная схема терапии, включающая стандартный набор препаратов в сочетании с АутоБоТП и гиалуронатами, что показано и в предыдущих разделах работы. При этом вероятностные методы позволили установить, что при использовании этой схемы терапии вероятность увеличения объема безболевых пассивных движений в коленном суставе менее, чем на 5% равна 11% (р = 0,11).

При использовании только стандартной терапии такая величина динамики показателя вероятна в 50% случаев (р = 0,50), при усилении стандартной терапии только инъекциями АутоБоТП в 17 % случаев (р = 0,17). Шансы достичь увеличения показателя на 10% и более для использованных схем терапии распределены следующим образом: стандартная схема - 25% вероятности, стандартная в сочетании с АутоБоТП - 50% вероятности, стандартная в сочетании с АутоБоТП и гиалуронатами - 56% вероятности.

Стандартная терапия (СтТ)

СтТ + АутоБоТП

СтТ +АутоБоТП+препарат ГК

Рисунок 28 - Соотношение шансов вероятности увеличения объема безболевых пассивных движений в коленном суставе через шесть недель после курса лечения при использовании различных схем терапии

Клиническая интерпретация полученных результатов может быть следующей. Если одной из основных жалоб пациента является снижение объема безболевых пассивных движений в коленном суставе и именно этот показатель пациент рассматривает как индикатор успешного исхода лечения, то при построении плана лечения такому пациенту целесообразнее дополнить стандартную схему терапии инъекциями АутоБоТП и гиалуронатов. Вероятность достижения существенного, более 10% от исходного уровня, увеличения объема движений в коленном суставе при использовании усиленной схемы терапии в пять раз превышает эффективность стандартной терапии. В случае отсутствия акцентирования внимания пациента на объеме безболевых пассивных движений в коленном суставе возможно назначение только стандартной схемы терапии исходя из фармакоэкономических предпосылок как наименее финансово емких.

На Рисунке 29 представлено дерево решениий для шансов уменьшения проявлений гонартроза по величине суммарного индекса WOMAC.

Представленные на Рисунке 29 данные свидетельствуют, что математическое ожидание снижения величины индекса WOMAC в группе с использованием стандартной терапии составило 34,3%, при этом шанс динамики показателя в объеме менее 30 % возможен в 17% (р = 0,17), наиболее высока вероятность для этой группы улучшения показателя в диапазоне от 30 % до 40 % (р = 0,17), результата, превышающего 40% снижения проявлений гонартроза по величине суммарного индекса WOMAC составляет только 25 % (р = 0,25).

Диапазоны изменений величины динамики показателя, которые в данном случае мы рассматривали как событие, шанс которого необходимо рассчитать, различны для групп исследования, и выбраны на основании расчета центров тяжести кластеров - центроидов. Центроид представлял собой вектор, элементы которого в наибольшей степени приближены к средним значениям величин признаков, вычисленных по всем записям кластера.

Стандартная терапия (СтТ)

СтТ +АутоБоТП

СтТ +АутоБоТП+препарат ГК

Рисунок 29 - Соотношение шансов вероятности уменьшения проявлений гонартроза по величине суммарного индекса WOMAC через шесть недель после курса лечения при использовании различных схем терапии

В группе пациентов, получавших стандартную терапию в сочетании с АутоБоТП среднее значение величины динамики составляет 44,2%. Выделены диапазонов изменений: менее 40% динамики, от 40%до 50% динамики и более 50% динамики. Вероятность шансов попадания в кластеры соответственно р = 0,38; р = 0,29; р = 0,33.

Наибольшее математическое ожидание динамики снижения величины суммарного индекса WOMAC отмечено для группы комплексной терапии с дополнительным включением АутоБоТП и гиалуронатов - 46,1%. Шансы попадания в выделенные для этой группы центроидов, а именно менее 45%, от 45 % до 55 % и более 55 % динамики величины показателя к шестой неделе после окончания курса лечения практически одинаковы, шанс попадания в каждый из диапазонов составляет 33% (р = 0,33).

С клинической точки зрения при наиболее высоких значениях у пациента до начала лечения именно величины суммарного индекса WOMAC и клинической необходимости выделения этого показателя в качестве наиболее значимого для успеха терапии следует выбирать комплексную терапию с АутоБоТП и гиалуронатами, результаты которой для этого показателя могут быть улучшены в два раза.

В случае достаточности результата улучшения в пределах 10-14% от уровня в период до начала лечения можно выбрать курс стандартной терапии с добавлением интраартикулярных инъекций только АутоБоТП по предложенной нами схеме. В группе пациентов, получивших именно этот курс терапии, шанс достижения заданного уровня динамики улучшения показателя составлял 83% (р = 0,33 и р = 0,50).

Графическое представление узла шансов для динамики уровня С-реактивного белка по результатам исследования его содержания в венозной крови через шесть недель после окончания курса лечения представлен на рисунке 30.

Стандартная терапия (СтТ)

СтТ + АутоБоТП

СтТ +АутоБоТП+препарат ГК

Рисунок 30 - Соотношение шансов вероятности снижения уровня С-реактивного белка через шесть недель после курса лечения при использовании различных схем терапии

Величина ожидаемого снижения уровня С-реактивного белка в группе пациентов с гонартрозом, получивших предусмотренный стандартом объем медикаментозной поддержки, составляла в среднем 8,0%.

Распределение шансов достижения величин улучшения укладывалось в следующие центроиды кластеров: достижение менее 6% динамики было характерно для 13 долей от численности группы пациентов, от 6 % до 10 % для 71 доли и более 10% для 17 долей от численности группы.

В группе пациентов, получавших дополнительно к стандартной терапии инъекции АутоБоТП, математическое ожидание величины динамики показателя к сроку наблюдения 6 недель после окончания курса составило 12%. Распределение шансов внутри группы было следующим: менее 10% улучшения с шансом р = 0,17, от 10 % до 14 % с шансом р = 0,33 и более 14% с шансом р = 0,50.

Наибольшая динамика снижения уровня С-реактивного белка, зарегистрированного до начала курса лечения, отмечена в группе пациентов, получивших комплексную терапию с дополнением к стандарту инъекций АутоБоТП и гиалуронатов.

Общая величина для группы составила 23% снижения значения показателя к сроку через шесть недель после окончания курса терапии. Распределение шансов по центроидам следующее. У 17% пациентов от численности группы зарегистрирована динамика снижения в объеме менее 20 % от уровня до начала лечения (р = 0,17). Динамика приближения к уровню нормы в объеме от 20 % до 25 % зарегистрирована для наибольшей доли от численности группы (р = 0,63), наилучших результатов с динамикой более 25% достиг 21 % пациентов (р = 0,21).

В нашем исследовании установлено, что в период до начала курса терапии средние значения уровня С-реактивного белка колебались в пределах от 4,11 Мг/л до 4,79 Мг/л, что соответствует наличию вялотекушего воспалительного процесса, в большинстве источников указывают цифру 5,00 Мг/л как критическую для оценки перехода

вялотекущего процесса в более тяжелые формы воспаления. В случае, когда у пациента при обращении за помощью по поводу назначения лечения гонартроза уровень С-реактивного белка будет превышать величину 5,00 Мг/л, выбор комплексной терапии, сочетающей стандартную схему с инъекциями АутоБоТП и гиалуронатов даст шанс снизить величину показателя и удерживать его на уровне 3,75 Мг/л на протяжении как минимум шести недель после окончания курса терапии.

Наибольший интерес в нашем исследовании представляет изучение объективного, количественного лабораторного показателя, отражающего функциональное состояние коленного сустава - вязкости синовиальной жидкости. В работе показано, что в период до начала лечения показатель снижен относительно норм, установленных в работах других исследователей.

На Рисунке 31 представлены узлы шансов вероятности увеличения вязкости синовьи через шесть недель после прохождения курса терапии.

Из данных Рисунка 31 следует, что вязкость синовьи увеличилась при использовании каждой из использованных схем терапии, минимальная величина роста показателя к шестой неделе, после окончании курса установлена в группе пациентов с гонартрозом, получавших только предусмотренный стандартом набор медикаментов - 21% от уровня до начала лечения.

Распределение шансов тренда возвращения показателей к уровню нормы следующее: менее 18 % роста величины показателя шанс равен 0,10.

Для увеличения относительно уровня до начала лечения в диапазоне от 19 % до 23 % шанс равен 0,54, динамика улучшения, превышающая 23% имеет шанс 0,46. В группе пациентов, получивших дополнительно к стандарту внутрисуставные инъекции АутоБоТП, математическое ожидание величины повышения вязкости синовиальной жидкости составило 27%.

Стандартная терапия (СтТ)

СтТ + АутоБоТП

СтТ +АутоБоТП+препарат ГК

Рисунок 31 - Соотношение шансов вероятности увеличения вязкости синовиальной жидкости через шесть недель после курса лечения при использовании различных схем терапии

При этом шанс того, что показатель будет увеличен не более чем на 25%, составил 0,38 из единицы. Вероятность достичь величину динамики показателя в диапазоне от 25 % до 30 % составляла 0,46 из единицы, и улучшение значения показателя более чем на 30% имело шанс 0,17 из единицы.

Наибольшая ожидаемая величина повышения вязкости синовии в размере 38% от уровня до начала лечения отмечена в группе пациентов, получавших комплексное лечение, включавшее дополнительно к стандарту внутрисуставные инъекции АутоБоТП и гиалуронатов.

Наибольшая величина шанса (р = 0,46) соответствовала коридору улучшения от 35 % до 40 % от уровня до начала лечения. Шансы улучшения показателя ниже 35 % и выше 40% составляли соответственно 0,25 и 0,29.

Дерево шансов для ожидаемой величины увеличения поверхностного натяжения синовии при использовании различных схем терапии гонартроза коленного сустава представлено на Рисунке 32.

Из данных Рисунка 32 следует, что средние значения динамики роста величины показателя, отражающего поверхностное натяжение синовиальной жидкости колебались в группах исследования от 1%, что граничит со статистической погрешностью, до 12%, что можно интерпретировать как значение, находящееся в допустимом физиологическом коридоре индивидуальных колебаний величины показателя.

Таким образом, поверхностное натяжение синовиальной жидкости, с точки зрения клинической интерпретации полученных данных, можно отнести к наименее подверженному воздействию терапии лабораторному показателю. Тем не менее, особенности его изменения в группах пациентов, получивших лечение по представленным в работе схемам, выделить можно.

Стандартная терапия (СтТ)

СтТ + АутоБоТП

СтТ +АутоБоТП+препарат ГК

Рисунок 32 - Соотношение шансов вероятности роста величины поверхностного натяжения в синовиальной жидкости через шесть недель после курса лечения при использовании различных схем терапии

По результатам расчетов для группы пациентов с гонартрозом, получивших только стандартный набор фармакотерапевтических средств, распределение шансов приближения значения величины к уровням нормы, указанном в источниках научно-медицинской литературы следующее.

Вероятность улучшить показатель менее чем на 1% относительно уровня, зарегистрированного до начала лечения по результатам расчета узла шансов составляет 34% (р = 0,34). Шанс наблюдения динамики в размере от 1% до 2% составляет 61% (р = 0,61), вероятность роста величины поверхностного натяжения синовиальной жидкости более чем на 2% составляет 0,05.

Согласно дереву решений, полученному по результатам расчетов для группы пациентов, получавшей в дополнение к стандартному набору медикаментов интраартикулярные инъекции АутоБоТП, математическое ожидание увеличения значения поверхностного натяжения синовьи к сроку наблюдения через шесть месяцев после окончания курса терапии составляет 7% от уровня до начала лечения. Шанс улучшения показателя менее, чем на 5% составляет 0,05, более, чем на 8 % - 0,25. Вероятность динамики показателя в размере от 5% до 8% приходится на оставшуюся долю пациентов этой группы.

Несколько выше шансы повышения величины поверхностного натяжения синовьи были у пациентов группы, получавшей комплекс СтТ +АутоБоТП+препарат ГК. Здесь среднее значение величины динамики в сторону нормы, указанной в результатах других исследователей через шесть недель после окончания курса терапии, составляет 12%. Наибольшая величина шанса (р = 0,57) соответствует диапазону динамики роста величины поверхностного натяжения синовиальной жидкости от 9% до 13%. Шанс получить наименьшие и наибольшие значения для этой группы пациентов составляет соответственно 0,10 и 0,33.

Следующий лабораторный диагностический показатель, для которого проведены подробные расчеты и построено дерево решений с использованием отношения шансов - соотношение в синовиальной

2+ ■--3-

жидкости ионов Са / РО4 - (Рисунок 33), имел достаточно выраженную динамику снижения в группах исследования к шестой неделе после окончания курса терапии.

В группе пациентов, получивших стандартную базовую терапию, среднее значение снижения уровня показателя относительно уровня до начала лечения составило 10%.

Диапазоны распределения возможных коридоров значений согласно вычисленным центроидам следующие: менее 8% динамики, от 8% до 12% и более 12 % динамики. Шансы попадания в эти коридоры соответственно: 0,38 - нижний диапазон; 0,52 - средний диапазон и 1,00 - наибольший диапазон динамики снижения величины соотношения иона кальция и фосфат-иона относительно уровня до начала терапии.

В группе пациентов, получавших комплекс СтТ + АутоБоТП среднее значения шанса динамики величины показателя в сторону предложенных в литературе норм, составляет 24%.

Шанс снижения значения показателя менее 22% относительно уровня до начала лечения выявлен при расчетах для 58% пациентов группы. Равные шансы (р = 0,21) получены по расчетам для попадания в диапазон значений от 22% до 26% динамики показателя и более 26% динамики показателя.

Эта схема терапии показала наилучшие возможности влияния на

2+ 3

показатель соотношения Са / РО4 в синовиальной жидкости через шесть недель после курса лечения. В группе пациентов, получавшей расширенный комплекс терапии СтТ +АутоБоТП+препарат ГК, результат несколько скромнее в сравнении с описанной выше группой, средняя

2+ 3-

величина снижения соотношения ионов Са / РО43- в синовии составляет 20%. Выделены следующие диапазоны динамики показателя: менее 18 % (р = 0,46), от 18% до 22% (р = 0,25), более 22% (р = 0,29).

Стандартная терапия (СтТ)

СтТ + АутоБоТП

СтТ +АутоБоТП+препарат ГК

Рисунок 33 - Соотношение шансов вероятности снижения

2+ ,

соотношения ионов Са / РО4 - в синовиальной жидкости через шесть недель после курса лечения при использовании различных схем терапии

Таким образом, метод построения дерева решений, опирающийся на расчеты вероятности наступления события, представляющий в нашем случае динамику исследованных показателей в сторону достижения нормы, при условии, что другое событие, в нашем случае выбор определенной схемы терапии, произошло, позволяет выбрать наиболее оптимальный вариант при составлении плана лечения персонально для каждого пациента в зависимости от выраженности клинической симптоматики и изменения уровня лабораторных показателей до начала курса терапии, а также учесть вектор жалоб и пожеланий пациента.

Патогенетическая терапия гонартроза, включающая интраартикулярное введение богатой тромбоцитами аутоплазмы и сочетание её с препаратом гиалуроновой кислоты, позволяет восстановить уровень показателей синовиальной жидкости до референсных значений практически здоровых лиц. Это, в свою очередь, выражается в пролонгированном, до полугода, устранении клинических проявлений и жалоб пациентов на болевые ощущения и ограничения объема движений в коленном суставе.

4.4. Варианты применения в клинической практике методов индивидуализированного выбора схемы терапии пациентов с гонартрозом

Результаты анализа клинического материала, использованного для построения доказательной базы настоящего диссертационного исследования, с позиций доказательной медицины позволил сформулировать ряд правил для составления плана лечения вновь поступающего пациента.

В предыдущих разделах собственных исследований показано, что при обследовании пациентов до начала лечения статистически значимых различий между группами пациентов по исследуемым показателям не было. Это позволяет сформулировать диапазоны глубины изменений параметров, которые необходимо восстановить у конкретного пациента.

Для построения таблицы бальной оценки выраженности индивидуальных отклонений от уровня популяции были взяты средние значения всех 63 пациентов, включенных в исследование.

Индивидуальное отклонение показателя от нормы, не превышающие среднего значения выборки, считали незначительным, присваивали пациенту один балл по этому показателю. Изменения в размере до 15% от среднего значения выборки в сторону отклонения от указанных в результатах других исследований считали умеренными, пациенту присваивали два балла. При отклонениях в сторону ухудшения показателя более чем на 15% считали существенными, в этом случае присваивали три балла. Числовые значения диапазонов изменений и величина их бальной оценки представлены в Таблице 22.

Таблица 22 - Средние значения величин показателей до начала

лечения и оценка в баллах индивидуальных отклонений

Наименование показателя Среднее значение выборки (П=63) Незначительные нарушения (1 балл) Умеренные нарушения (2 балла) Значительные нарушения (3 балла)

Объем безболевых

пассивных движений в коленном суставе (градусы) 122 больше 122 122-101 меньше 101

Суммарный индекс WOMAC (баллы) 80,1 меньше 80,1 80,1-92,1 больше 92,1

С-реактивный белок (Мг/л) 5,2 меньше 5,2 5,2-6,5 больше 6,5

Вязкость СЖ (мП-с) 13,5 больше 13,5 13,5 - 11,5 меньше 11,5

Поверхностное натяжение (мН/м) 45,7 больше 45,7 45,7-38,8 меньше 38,8

2+ э Са /РО4 (усл.ед) 1,37 меньше 1,37 1,37-1,50 больше 1,50

Для каждого пациента были рассчитаны индивидуальные коэффициенты степени изменений показателей, представляющие собой сумму баллов изменений по каждому из пяти приведенных в Таблице 22 показателей. Установлено, что контингент пациентов по степени

нарушений выбранных показателей, являющихся отражением клинической тяжести течения заболевания на момент обращения пациентов за помощью, можно распределить на три части следующим образом (Рисунок 34).

Рисунок 34 - Распределение контингента пациентов по выраженности тяжести клинических проявлений гонартроза на основе бальной оценки выбранных показателей

На основе клинических проявлений и анализа клинико-лабораторных показателей пациентов в нашей работе было принято выраженными нарушениями считать величину суммы набранных баллов более 15.

Максимальное количество баллов на основе оценки пяти показателей выявлено у двух пациентов, оно составило 18 баллов. В общей сложности более 15 баллов зафиксировано у 25,4% пациентов (16 человек). Умеренные изменения, составившие от 10 до 15 баллов, зафиксировано у 42,9% контингента пациентов (27 человек). Сумма нарушений менее десяти баллов отмечена у 31,7% контингента наблюдения (20 человек).

Ретроспективный анализ показал, что, несмотря на отсутствие статистически значимых различий в абсолютных величинах исследованных показателей в группах наблюдения до начала лечения,

наиболее яркая динамика положительных изменений у пациентов, набравших по разработанной нами шкале более 15 баллов отмечена в случае, если такие пациенты получали комплексное лечение, включавшее стандартную терапию в сочетании АутоБоТП и препаратом гиалуроновой кислоты. При этом пациенты, имевшие минимальные баллы нарушений до начала лечения, показывали удовлетворительные и длительно сохраняющиеся клинические результаты и в группе, получавшей лечение только по стандартной схеме.

Таким образом, было сформулировано общее правило, положенное в основу расчетов с помощью программы для ЭВМ «Дифференцированное назначение курса терапии гонартроза» (свидетельство о государственной регистрации № 2020614433 от 08.04.2020).

Алгоритм работы программы следующий. При обращении пациента с гонартрозом необходимо оценить абсолютные величины показателей, указанные в Таблице 22. Далее внести результаты измерений в память компьютера посредством форм пользовательского интерфейса.

Программа рассчитывает в баллах степень выраженности изменений показателей, выдает в форме отчета сумму баллов и рекомендации по выбору одной из трех проверенных в нашей работе схем терапии.

Если сумма нарушений не более десяти баллов, то рекомендована стандартная схема терапии, поскольку предполагается удовлетворительный клинический результат, сохраняющийся достаточно длительное время. Такая схема является наименее финансово затратной и трудоёмкой.

Если сумма нарушений находится в диапазоне от 10 до 15 баллов, то рекомендован выбор схемы терапии, включающей стандартный комплекс лекарственных средств с добавлением интраартикулярного введения АутоБоТП.

Если сумма нарушений превышает 15 баллов, то необходимо назначить пациенту усиленную схему, сочетающую стандартную терапию АутоБоТП и препарат гиалуроновой кислоты.

Правило было апробировано на вновь поступающих на лечение пациентах с хорошим клиническим эффектом. Клинические примеры работы по предложенному нами алгоритму приведены ниже.

Клинический случай № 1.

Пациентка К.Р., возраст 55 лет.

Обратилась с жалобами на усиление болезненности правого коленного сустава при нагрузке и в покое, снижение подвижности, отечность.

Анамнез заболевания: травмы правого коленного сустава отрицает. Впервые боли в области коленного сустава появились около 10 лет назад. Лечилась периодически консервативно (НПВП, физиолечение, хондропротекторы, мази с НПВП местно и д.р.). Последние три года в лечении применяли внутрисуставные инъекции глюкокортикостероидов (3-5 инъекций в год). Последний год отмечает неэффективность проводимого лечения, усиление болей при движении, физических нагрузках и в покое. Периодически беспокоят ночные боли. Принимает НПВП по мере необходимости самостоятельно.

Локальный статус: передвигается самостоятельно при помощи трости, прихрамывая на правую ногу. Кожные покровы в области правого коленного сустава чистые, обычной окраски. Визуально контуры сустава сглажены. Пальпация правого коленного сустава диффузно болезненна. Связочный аппарат стабилен: симптомы «выдвижного ящика» отрицательные, активное растяжение боковых связок болезненно. Симптом «баллотирования надколенника» положительный.

На рентгенограмме (Рисунок 35) выраженные остеофиты, сужение суставной щели, деформация суставных поверхностей. Рентгенологическая стадия остеоартроза III (по Келлгрену - Лоуренсу). Пателлофеморальный артроз.

прямая проекция боковая проекция

Рисунок 35 - Рентгенограмма правого коленного сустава пациентки К.Р., возраст 55 лет (1 - деформация суставных поверхностей; 2 -пателлофеморальный артроз; 3 - выраженные остеофиты)

Согласно приведенным в Таблице 23 данным, сумма нарушений у пациентки К.Р. составляет 16 баллов.

Таблица 23 - Результаты клинико-лабораторных исследований параметров пациентки К.Р. и оценка в баллах индивидуальных отклонений до начала лечения:

Параметр Абсолютные единицы Баллы

Объем безболевых пассивных движений (градусы) 109 3

Суммарный индекс WOMAC (баллы) 127 3

С - реактивный белок (Мг/л) 6,8 3

Вязкость СЖ (Па-с) 11,2 3

Поверхностное натяжение (мН/м) 42,5 2

Са2+/РО43- (усл.ед) 1,46 2

Сумма нарушений в баллах 16

Исходя из разработанного нами алгоритма выбора схемы терапии, ей следует назначить комплексное лечение, включающее стандартный набор

лекарственных препаратов в сочетании с интраартикулярными инъекциями АутоБоТП и препарата гиалуроновой кислоты.

В Таблице 24 представлены результаты клинико-лабораторных исследований параметров пациентки К.Р. через 6 и 24 недели после прохождения лечения.

Таблица 24 - Результаты клинико-лабораторных исследований параметров пациентки К.Р. после прохождения курса лечения

Параметр Через 6 недель Через 24 недели

Объем безболевых пассивных движений (градусы) 130 126

Суммарный индекс WOMAC (баллы) 52 56

С - реактивный белок (Мг/л) 5,2 5,6

Вязкость СЖ (Па-с) 18 не определяли

Поверхностное натяжение (мН/м) 58,5

Са2+/РО43- (усл.ед) 1,11

Исследование свойств синовиальной жидкости через полгода после окончания курса лечения не проводили, поскольку клинических показаний к такому исследованию не было. Пациентка чувствует себя удовлетворительно.

Клинический случай № 2.

Пациент А.С., возраст 54 года.

Обратился с жалобами на усиление болезненности правого коленного сустава при нагрузке и в покое, снижение подвижности, отечность.

Анамнез заболевания: травмы правого коленного сустава (около 25 лет назад: гемартроз правого коленного сустава дважды, частичное повреждение внутренней боковой связки), лечение консервативное (пункции коленного сустава, гипсовая иммобилизация). Восемь лет назад артроскопическая резекция внутреннего мениска. В течение трех лет отмечает появление и усиление болей в области правого коленного сустава при физических нагрузках, движениях, во время длительного сидения.

Последняя внутрисуставная инъекция в правый коленный сустав пять лет назад (препарат гиалуроновой кислоты, курс лечения 5 недель № 5). Полгода назад проходил курс консервативного лечения (НПВП, физиолечение, хондропротекторы, мази с НПВП местно и д.р.), значительных улучшений не отмечает.

Локальный статус: передвигается самостоятельно. Кожные покровы в области правого коленного сустава чистые, обычной окраски. Визуально деформации не выявлено, контуры сустава незначительно сглажены. Пальпация правого коленного сустава болезненна в проекции суставной щели по внутренней поверхности. Связочный аппарат стабилен: симптомы «выдвижного ящика» отрицательные, активное растяжение боковых связок безболезненно. Симптом «баллотирования надколенника» слабоположительный.

На рентгенограмме (Рисунок 36) умеренные остеофиты, незначительное снижение суставной щели. Рентгенологическая стадия остеоартроза II (по Келлгрену - Лоуренсу). Пателлофеморальный артроз.

прямая проекция

Рисунок 36 - Рентгенограмма правого коленного сустава пациента А.С., возраст 54 года (1 - умеренное снижение суставной щели; 2 - пателлофеморальный артроз; 3 - умеренные остеофиты)

Согласно приведенным в Таблице 25 данным, сумма нарушений у пациента А.С. составляет 11 баллов.

Таблица 25 - Результаты клинико-лабораторных исследований параметров пациента А.С. и оценка в баллах индивидуальных отклонений до начала лечения

Параметр Абсолютные единицы Баллы

Объем безболевых пассивных движений (градусы) 112 2

Суммарный индекс WOMAC (баллы) 85 2

С - реактивный белок (Мг/л) 5,1 1

Вязкость СЖ (Па-с) 12,3 2

Поверхностное натяжение (мН/м) 39,7 2

Са2+/РО43- (усл.ед) 1,39 2

Сумма нарушений в баллах 11

Согласно разработанному нами алгоритму выбора схемы терапии пациенту следует назначить комплексное лечение, включающее стандартный набор лекарственных препаратов в сочетании с интраартикулярными инъекциями АутоБоТП.

В Таблице 26 представлены результаты клинико-лабораторных исследований параметров пациента А.С. через 6 и 24 недели после прохождения лечения.

Таблица 26 - Результаты клинико-лабораторных исследований параметров пациента А.С. после прохождения этапов лечения

Параметр Через 6 недель Через 24 недели

Объем безболевых пассивных движений (градусы) 145 136

Суммарный индекс WOMAC (баллы) 52 64

С - реактивный белок (Мг/л) 3,7 4,2

Вязкость СЖ (Па-с) 16,4 не определяли

Поверхностное натяжение (мН/м) 49,5

Са2+/РО43- (усл.ед) 1,18

Исследование свойств синовиальной жидкости через полгода после окончания курса лечения не проводили, поскольку клинических показаний

к такому исследованию не было. Пациент чувствует себя удовлетворительно.

Клинический случай № 3.

Пациент Д.Р., возраст 56 лет.

Обратился с жалобами на усиление болезненности правого коленного сустава при нагрузке и в покое, снижение подвижности, отечность.

Анамнез заболевания: травмы правого коленного сустава отрицает. Боли в области сустава беспокоят периодически в течении 3х лет, лечился самостоятельно (мази с НПВП местно, курсовой прием хондропротекторов), в последние 6 месяцев отмечает появление постоянного болевого синдрома при ходьбе, при движениях в суставе после занятия спортом. Два месяца назад проходил курс консервативного лечения (НПВП, физиолечение, мази с НПВП местно и д.р.), значительных улучшений не отмечает.

Локальный статус: передвигается самостоятельно. Кожные покровы в области правого коленного сустава чистые, обычной окраски. Визуально деформации не выявлено. Пальпация правого коленного сустава безболезненна. Связочный аппарат стабилен: симптомы «выдвижного ящика» отрицательные, активное растяжение боковых связок безболезненно. Симптом «баллотирования надколенника» отрицательный.

На рентгенограмме (Рисунок 37) Умеренные остеофиты, незначительное снижение суставной щели. Рентгенологическая стадия остеоартроза II (по Келлгрену - Лоуренсу). Пателлофеморальный артроз.

Рисунок 37 - Рентгенограмма правого коленного сустава пациента Д.Р., возраст 56 лет (1 - умеренное снижение суставной щели; 2 - пателлофеморальный артроз; 3 - умеренные остеофиты)

Согласно приведенным в Таблице 27 данным, сумма нарушений у пациента Д.Р. составляет 6 баллов.

Таблица 27 - Результаты клинико-лабораторных исследований параметров пациента Д.Р. и оценка в баллах индивидуальных отклонений до начала исследования

Параметр Абсолютные единицы Баллы

Объем безболевых пассивных движений (градусы) 128 1

Суммарный индекс WOMAC (баллы) 78 1

С - реактивный белок (Мг/л) 4,9 1

Вязкость СЖ (Па-с) 14,2 1

Поверхностное натяжение (мН/м) 44,6 1

Са2+/РО43- (усл.ед) 1,17 1

Сумма нарушений в баллах 6

Согласно разработанному нами алгоритму выбора схемы терапии данному пациенту для достижения положительной клинической динамики достаточно провести курс стандартной терапии.

В Таблице 28 представлены результаты клинико-лабораторных исследований параметров пациента Д.Р. через 6 и 24 недели после прохождения лечения.

Таблица 28 - Результаты клинико-лабораторных исследований параметров пациента Д.Р. после прохождения этапов лечения

Параметр Через 6 недель Через 24 недели

Объем безболевых пассивных движений (градусы) 145 130

Суммарный индекс WOMAC (баллы) 44 36

С - реактивный белок (Мг/л) 3,1 3,8

Вязкость СЖ (Па-с) 18,6 не определяли

Поверхностное натяжение (мН/м) 51,5

Са2+/РО43- (усл.ед) 1,21

Исследование свойств синовиальной жидкости через полгода после окончания курса лечения не проводили, поскольку клинических показаний к такому исследованию не было. Пациент чувствует себя удовлетворительно.

Таким образом, разработанный алгоритм индивидуализированного выбора схемы терапии гонартроза позволяет получить хороший клинический результат при соблюдении требований протокола лечения и оптимизации фармакоэкономических показателей.

Каждая из проанализированных в нашем исследовании схем терапии имеет разный по количеству и стоимости фармакологический набор препаратов, не одинаковый по продолжительности курс терапии, и как следствие - разную стоимость лечения. Следует также отметить, что схемы комплексной терапии, предусматривающие интраартикулярное введения АутоБоТП и препарата гиалуроновой кислоты, подразумевают

высокую квалификацию врача, то есть увеличивается не только экономическая, но и кадровая составляющая курса лечения.

В то же время в нашем исследовании с позиций доказательной медицины показана возможность достижения удовлетворительного клинического результата не только в зависимости от усиления схемы терапии, но и в зависимости от грамотного использования индивидуального подхода к каждому пациенту. Разработанный вспомогательный инструментарий в форме алгоритма дифференцированного выбора схемы терапии, реализованный в программе для ЭВМ, позволит индивидуализировать план терапии пациентов в зависимости от исходного состояния в момент обращения за помощью.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема выбора тактики лечения гонартроза приобретает особую значимость в связи с существенным ростом частоты встречаемости дегенеративно-дистрофических заболеваний крупных суставов человека.

Известно, что около трети пациентов, обратившихся за помощью по поводу заболеваний опорно-двигательного аппарата в возрасте от 45 до 64 лет страдают остеоартрозом, в старших возрастных группах частота встречаемости патологии возрастает до 70%.

Лечение остеоартроза коленных суставов имеет свои особенности, связанные с обращением пациентов на поздних этапах заболевания, отсутствием этиотропной фармакотерапии, приоритетным остается симптоматическое лечение с применением нестероидных противовоспалительных средств.

В клинических исследованиях последних лет дискутируется вопрос об эффективности включения в схемы терапии пациентов с гонартрозом разрешенных стандартами препаратов гиалуроновой кислоты.

С целью стимуляции выработки эндогенных гиалуронатов используют тромбоцитарные аутогенные факторы роста, в частности трансформирующий фактор роста бета (ТФР-Р) и инсулиноподобный фактор роста-1.

Однако сведения о схемах применения поименованных выше препаратов отрывочны, до настоящего времени нет четких клинических рекомендаций по дозировке, кратности введения, индивидуальных особенностях эффективности для пациента сочетанного включения в фармакотерапию препаратов гиалуроновой кислоты и АутоБоТП.

С учетом вышеизложенного проблема разработки новых схем терапии и персонифицированных подходов к выбору её схем у пациентов с гонартрозом, включающих использование аутогенных тромбоцитарных

факторов роста и препарата гиалуроновой кислоты представляется чрезвычайно актуальной.

Ближайшие и отдаленные результаты исследования предусмотренной стандартами схемы фармакотерапии гонартроза и двух модифицированных и предложенных нами, а именно добавление интраартикулярных инъекций АутоБоТП или сочетания её с препаратом гиалуроновой кислоты показали следующее.

Установлено, что наибольший эффект в устранении болевых ощущений, одного из компонентов патогенетического комплекса гонартроза, достигнут при использовании схемы лечения, сочетающей стандартную терапию с АутоБоТП и гиалуронатами. Подтвержден дифференцированный эффект поэтапной редукции выраженности боли по ВАШ.

При этом в ближайший период после прохождения курса лечения -через три недели, все три использованные схемы терапии показали практически одинаковый результат. При использовании схемы, включающей только стандартную терапию выраженность боли составляла 15,01 балла, при добавлении к ней АутоБоТП эффект был практически аналогичен - 15,40. При добавлении к стандартной схеме АутоБоТП и препарата гиалуроновой кислоты выраженность боли была минимальной на этом сроке наблюдения, составляла 14,72 балла. Однако статистически значимых различий между показателями в трех группах наблюдения не выявлено.

По результатам наших исследований установлено, что темпы возврата выраженности болевых ощущений оказались различными в зависимости от схемы использованной терапии. В группе, где использован только стандартный набор медикаментов, выраженность болевых ощущений быстро возвращалась к уровню, зафиксированному до начала лечения, в группах пациентов, где использованы усиленные схемы терапии картина была иная. Так, к 24-й неделе (полгода после окончания курса

терапии) наблюдения в группе с использованием только стандартной терапии выраженность боли по ВАШ составила 26,87±3,36, что на 11,86 балла больше, чем на 3-й неделе после окончания курса терапии. В группе с добавлением к стандартной схеме только АутоБоТП прирост показателя составил 10,31 балла, в группе стандартной терапии с АутоБоТП и гиалуронатами только 1,68 балла в сравнении с показателями на 3-й неделе наблюдения. Статистическая значимость различий этого показателя наблюдается во всех группах.

Аналогичная динамика по срокам наблюдения характерна и для выраженности болевых ощущений по ВАШ при движении по ровной поверхности, а так же для выраженности болевых ощущений, измеренных с помощью шкал WOMAC и альгофункционального индекса Лекена.

Уровень маркеров воспаления наиболее существенно снизился относительно показателей зафиксированных до начала лечения у пациентов третьей группы при использовании комбинации стандартной терапии, АутоБоТП и препарата гиалуроновой кислоты: СОЭ на 23%, на такую же величину снизилось значение С-реактивного белка - 23%. Тогда как в первой и второй группах эти параметры соответственно снизились менее выраженно: СОЭ - 13% и 15%, С-реактивный белок - 8% и 12%.

Вязкость синовиальной жидкости у пациентов третьей группы через 6 недель после окончания курса лечения повысилась на 39%, а во второй группе на 35%, тогда как у пациентов первой группы не изменилась.

Поверхностное натяжение синовиальной жидкости у пациентов третьей группы через 6 недель после окончания курса лечения повысилась на 20% относительно ее значения наблюдающегося до лечения, как и во второй группе, тогда как у пациентов первой группы не изменилась.

У пациентов всех групп в синовиальной жидкости наблюдается увеличение концентрации фосфат-ионов и снижение содержания ионов

кальция по сравнению с уровнем до лечения и, как следствие, уменьшение

2+ 3 соотношения Са / РО43-.

Нами установлено, что эффективность трех использованных схем лечения в отдаленные сроки наблюдения - через полгода после окончания курса терапии, различна. Улучшение динамики по некоторым из изученных параметров разнится в группах исследования более чем на 25%. Однако на основании только динамики средних значений показателей сложно с большой точностью ориентироваться в предпочтении той или иной схемы, тем более давать однозначные рекомендации по использованию только такой комбинации лекарственных препаратов. В каждой из трех групп исследования были пациенты, динамика улучшения показателей состояния которых была выражена максимально, наряду с этим у части пациентов динамика изменений составляла не более 5-7% и находилась на уровне статистической погрешности. Поэтому следующим этапом нашего исследования стало использование более точных статистических методов, позволяющих оценить выраженность влияния выбранных схем лечения на каждый из исследованных показателей.

Для детального статистического анализа выбрали показатели, характеризующие клинические и биохимические проявления гонартроза и эффективность терапии: изменения величины суммарного индекса WOMAC, объем безболезненных пассивных движений в коленном суставе, уровень С-реактивного белка, как косвенного показателя выраженности воспалительной реакции, а также физико-химические свойства синовиальной жидкости.

Для оценки статистической значимости влияния схемы лечения на выраженность динамики каждого изученного параметра в качестве основного метода мы выбрали дисперсионный анализ.

Схема оценки влияния выбора терапии была выстроена следующим образом. Сначала рассчитывали в процентах величину изменений показателя каждого пациента в период через 6 недель после окончания курса лечения по отношению к уровню этого показателя при первичном обращении за помощью по поводу гонартроза. Показатель обозначали как

динамика улучшений по результатам наблюдения за эффективностью терапии.

Далее выполняли процедуру парного дисперсионного анализа, при котором в качестве зависимой переменной выступала величина динамики клинического или лабораторного показателя, в качестве влияющей переменной - схема терапии. При этом схему терапии обозначали цифрой в соответствии с полученным в предыдущей главе рейтингом: 1 -стандартная терапия, 2 - стандартная терапия, усиленная включением АутоБоТП, 3 - стандартная терапия в сочетании АутоБоТП и препаратом гиалуроновой кислоты.

Установлено, что выбор схемы терапии статистически значимо влияет на эффективность увеличения объема движений в коленном суставе с вероятностью более 99% (р=0,002).

С помощью дисперсионного анализа установлено статистически значимое влияние схемы терапии на результат изменения уровня С-реактивного белка в плазме крови.

В группе пациентов, где использована схема, включающая помимо стандартного набора еще и АутоБоТП и гиалуронаты эффективность терапии оказалась почти в четыре раза лучше по этому показателю (8% улучшения по отношению к уровню до начала лечения в группе стандартной терапии против 23% в группе комплексного лечения).

В группе пациентов, получавших дополнительно к стандарту только АутоБоТП результат существенно лучше, чем при использовании только стандартной терапии, но в два раза хуже комплексной схемы - 12%. Однако крайние значения коридоров 95% доверительного интервала в группах с дополнительным назначением АутоБоТП или её сочетания с гиалуронатами оказались на одном уровне, что позволяет говорить лишь о тенденции улучшения результата, но не о его статистической значимости между обеими группами, в которых использована усиленная схема терапии.

Таким образом, результаты расчетов значимости выбора схемы терапии на выраженность положительной динамики изучаемых показателей пациентов с гонартрозом коленного сустава свидетельствуют об однозначной трактовке в пользу усиления курса стандартной терапии внутрисуставными инъекциями богатой тромбоцитами аутоплазмы или сочетания АутоБоТП с протезом синовиальной жидкости - препаратом гиалуроновой кислоты СИНВИСК. По степени выраженности положительного влияния практически по всем показателям схемы лечения располагаются в последовательности: на третьем месте стандартная схема терапии, на втором стандартная схема дополненная инъекциями АутоБоТП, на первом стандартная схема дополненная инъекциями АутоБоТП и препаратом СИНВИСК. Проверка гипотезы статистической значимости выраженности динамики клинических и лабораторных показатели подтвердила отличия стандартной терапии от дополненных схем, однако подтверждение значимости различий схем стандартная терапия в сочетании с инъекциями богатой тромбоцитами плазмы и сочетания стандартной терапии с инъекциями АутоБоТП и гиалуронатов мы не получили. Различия между этими двумя схемами носили характер тенденций.

Следующий этап исследования был посвящен проблемам прогнозирования эффективности лечебных воздействий. Построение моделей прогноза эффективности той или иной схемы терапии имеет много вариантов решения, при этом окончательной общепризнанной схемы не существует и, вероятно, никогда не будет разработано. Тем не менее, использование элементов прогнозирования достаточно часто используется в научных работах, некоторые варианты схем и методик построения прогнозов лечебных воздействий переданы в клиническую практику в качестве инструмента для составления плана лечения.

Мы использовали теорему Байеса для расчета вероятности реализации событий, в качестве которых были выбраны показатели,

динамика которых подробно исследована в предыдущих разделах работы, а именно: объем увеличения движений в коленном суставе, снижение выраженности проявлений гонартроза по величине суммарного индекса WOMAC, объем снижения уровня С-реактивного белка, увеличения вязкости и/или поверхностного натяжения синовиальной жидкости, снижения величины комплексного показателя соотношения ионов Са /РО4 - в синовиальной жидкости.