Возможности метода магнитно-резонансной томографии в оценке эффективности консервативной терапии хронической ишемии нижних конечностей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Масленникова Надежда Сергеевна

• Масленникова Надежда Сергеевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Масленникова Надежда Сергеевна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Эпидемиология и стандарты диагностики

1.2 Маркеры периферического атеросклероза

1.3 Магнитно-резонансная томография в исследовании кровотока и перфузии

1.4 Современные подходы к консервативному лечению ХИНК

1.5 Заключение

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Стандартное обследование

2.2.2 Динамическая контрастная магнитно-резонансная томография

2.2.3 Определение циркулирующих биомаркёров и уровня 02-микроглобулина

2.3 Ход исследования

2.4 Статистический анализ

Глава З.Результаты

3.1 Характеристики кровотока по данным УЗДГ у пациентов с ХИНК

3.2 Характеристика лодыжечно-плечевого индекса давления у пациентов с ХИНК

3.3 Нагрузочное тестирование и оценка качества жизни

3.4 Динамическая контрастная МРТ нижних конечностей

3.5 Концентрация циркулирующих биомаркеров

3.6 Сопоставление полученных данных

3.6.1 Сопоставление данных инструментального обследования и МРТ

3.6.2 Сопоставление результатов лабораторного обследования с данными инструментальных методов

3.7 Динамика наблюдения

Глава 4. Обсуждение результатов

Заключение

Выводы

Список литературы

Приложение

Список сокращений

NYHA - New York Heart Association FGF - фактор роста фибробластов

Tie2 - Рецептор тирозинкиназы 2 типа TNF - Фактор некроза опухоли

TNFR1 - Рецептор фактора некроза опухоли 1 типа

TNFR2 - Рецептор фактора некроза опухоли 2 типа

tPA - Тканевой активатор плазминогена

VEGFA - Эндотелиальный сосудистый фактор роста А

VEGFR-1 - Рецептор эндотелиального сосудистого фактора роста 1 типа

u-tPA - Тканевой активатор плазминогена урокиназного типа

АГ - Артериальнаяя гипертония

АПС - Аорто-подвздошный сегмент

АПФ - Ангиотензин-превращающий фермент

БЦА - Брахиоцефальные артерии

ВОЗ - Всемирная Ассоциация Здравоохранения

ВПА - Внутренная подвздошная артерия

ГБ - Гипертоническая болезнь

ДББХ - Дистанция безболевой ходьбы

ЗББА - Задняя большеберцовая артерия

ИБС - Ишемическая болезнь сердца

ИФА - Иммуноферментный анализ

КИНК - Критическая ишемия нижних конечностей

ЛПВП - Липопротеиды высокой плотности

ЛПИ - Лодыжечно-плечевой индекс

ЛПНП - Липоротеиды низкой плотности

МДХ - Максимальная дистанция ходьбы

МРА - Магнитно-резонансная ангиография

МРТ - Магнитно-резонансная томография

МСКТ - Мультиспиральная компьютерная томография

НЗ Незначимые различия

НПА - Наружная подвздошная артерия

ОБА - Общая бедренная артерия

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОХС - Общий холестерин сыворотки

ПАК - Пиковая активность кровотока

ПАКП - Пиковая активность кровотока в покое

ПАКН - Пиковая активность кровотока после нагрузки

ПБС - Подвздошно-бедренный сегмент

ПГЕ-1- Простагландин Е1

ПМП - Пиковая мышечная перфузия

ПМПП - Пиковая мышечная перфузия в покое

ПМПН - Пиковая мышечная перфузия после нагрузки

ПБА - Поверхностная бедренная артерия

ПББА - Передняя большеберцовая артерия

ПА - Подколенная артерия

ПХ - Перемежающаяся хромота

СД - Сахарный диабет

СКФ - Скорость клубочковой фильтрации

С-РБ - С-реактивный белок

ТГ - Триглицериды

УЗДС - Ультразвуковое дуплексное сканирование УЗИ - Ультразвуковое исследование ФДЭ III - Фосфодиэстераза III типа ФК - Функциональный класс

ХИНК - Хроническая ишемия нижних конечностей ЭДТА - Этилендиаминтетраацетат ЭКГ - Электрокардиограмма

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности метода магнитно-резонансной томографии в оценке эффективности консервативной терапии хронической ишемии нижних конечностей»

ВВЕДЕНИЕ

Сердечно-сосудистые заболевания уже несколько десятилетий занимают лидирующее место в структуре смертности в развитых странах. Прежде всего, речь идет об осложнениях ишемической болезни сердца (ИБС), однако, атеросклеротическое поражение других артериальных бассейнов и сопутствующие им осложнения также ассоциированы с высоким уровнем смертности и инвалидизации населения, нанося не только социальный, но и экономический ущерб. Распространенность стенозирующего атеросклероза артерий нижних конечностей в общей популяции по данным ряда эпидемиологических исследований составляет от 3 до 10%, возрастая до 15-20% в группе пациентов старше 70 лет. Распространенность перемежающейся хромоты (ПХ) в различных возрастных группах варьирует от 0,9 до 7,0%. Среди больных с ПХ после 5 лет наблюдения у 28,8% сохраняется болевой синдром, у 8,2% имеет место ампутация или реваскуляризация конечности, у 1,4% развиваются трофические язвы.

В настоящее время существующие консервативные методы лечения хронической ишемии нижних конечностей (ХИНК) весьма ограничены. Помимо стабилизации течения сопутствующих заболеваний - ИБС, сахарного диабета (СД), назначается гиполипидемическая и антиагрегантная терапия. Наряду с тренировочной ходьбой, одним из наиболее эффективных методов лечения больных с ХИНК, применяются различные вазоактивные препараты, основной из которых, препарат, обладающий максимальной доказательной базой, - ингибитор ФДЭШ цилостазол в России не зарегистрирован. Внутривенное назначение простагландина Е1 согласно ряду исследований увеличивает ДБХ и МДХ у пациентов с критической ишемией нижних конечностей (КИНК), однако, количество и дизайн подобных исследований не позволяет с уверенностью рекомендовать его для рутинного применения - в

Рекомендациях Европейского Общества Кардиологов 2011 года введение препарата больным с КИНК проходит под классом рекомендации 11б. Использование препарата у пациентов с ПХ признано малоэффективным, несмотря на проведенные исследования в данном направлении. Анализ эффективности консервативной терапии также затруднен в связи с имеющимися ограничениями существующих методов диагностики.

Для оценки эффективности консервативной терапии пациентов с ХИНК помимо определения ДБХ и МДХ, используют определение ЛПИ. Дуплексное сканирование позволяет оценить локализацию и степень стенозирования артерий, однако, метод не позволяет оценить мышечную перфузию, труден в интерпретации при наличии выраженного кальциноза артериальной стенки, не всегда способен адекватно визуализировать аорто-подвздошный сегмент, а также является оператор-зависимым. Проведение МСКТ и МРА позволяет визуализировать поражение сосудов, приблизительно оценить коллатеральный кровоток, однако, чувствительность и специфичность методов недостаточны для оценки состояния мелких артерий, не позволяют исследовать микроциркуляцию и оценить энергетический метаболизм мышц нижних конечностей. Для оценки мышечной перфузии перспективно использование динамической контрастной МРТ. Этот метод неинвазивен, не имеет лучевой нагрузки, обладает высокой чувствительностью в оценке тканевой микроциркуляции, высокой разрешающей способностью.

Широкое распространение и серьезные последствия ХИНК, снижение качества жизни и социальной активности пациентов приводят к необходимости разработки более тщательного подхода к комплексному обследованию данной группы больных с применением методик, позволяющих оценить состояние конечности, а также эффективность консервативного лечения с различных сторон. Для этого важен опрос пациента, уточнение изменений качества его жизни, оценка физикальных данных, динамики толерантности к физической

нагрузке, лабораторный данных, а также состояния мышечной перфузии, в том числе на фоне воздействия медикаментозными препаратами.

Цель исследования

Изучить возможности динамической контрастной МРТ в оценке перфузии мышц нижних конечностей и кровотока, а также динамику циркулирующих биомаркеров у пациентов с ХИНК II-III стадии по классификации Фонтейна-Покровского на фоне консервативной терапии.

Задачи исследования

1. Исследовать характеристики, полученные при помощи динамической контрастной МРТ нижних конечностей у пациентов с ХИНК II-III ст. по Фонтейну-Покровскому в сравнении с контрольной группой.

2. Выявить возможные признаки начального нарушения кровотока в нижних конечностях у пациентов с коронарным атеросклерозом.

3. Исследовать концентрацию циркулирующих биомаркёров (VEGF-A, урокиназы, ß2-микроглобулина) у пациентов с ХИНК и сопоставить полученные результаты с данными инструментальных исследований.

4. Сопоставить данные МРТ с основными характеристиками артериального кровотока и толерантностью к физической нагрузке у больных ХИНК II-III ст. по классификации Фонтейна-Покровского на фоне консервативной терапии. и определить возможные предикторы эффективного лечения.

Научная новизна

1. Впервые при помощи МРТ проведена оценка мышечной перфузии и артериального кровотока в нижних конечностях у пациентов с ХИНК , ИБС без ХИНК в сравнении со здоровыми лицами.

2. Впервые исследована значимость неинвазивного определения

мышечной перфузии и артериального кровотока в нижних конечностях методом МРТ в оценке результатов консервативной терапии у больных с ХИНК.

3. Впервые определена концентрация 02-микроглобулина у пациентов с ХИНК в сравнении с контрольной группой.

Практическая значимость

Для объективизации состояния мышц нижних конечностей и определения возможного положительного ответа на консервативную терапию пациентов с ХИНК П-Ш стадии информативным является проведение

комплексного неинвазивного обследования: оценки мышечной перфузии методом МРТ в сочетании с определением ряда других клинико-анамнестических, лабораторных факторов и инструментальных показателей. Оценить результаты консервативного лечения возможно по данным нагрузочной пробы на тредмиле и оценке качества жизни при помощи опросника.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология и стандарты диагностики

Сердечно-сосудистые заболевания уже несколько десятилетий занимают лидирующее место в структуре смертности в развитых странах. Прежде всего, речь идет об осложнениях ишемической болезни сердца, однако, атеросклеротическое поражение других артериальных бассейнов и сопутствующие им осложнения также ассоциированы с высоким уровнем смертности и инвалидизации населения, нанося не только социальный, но и экономический ущерб. 1

Хроническая ишемия нижних конечностей- медленно прогрессирующее заболевание, чаще всего вызванное облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей. В зависимости от степени поражения и уровня скомпрометированного артериального сегмента, заболевания может как сопровождаться клинической симптоматикой различной степени выраженности, так и протекать бессимптомно, часто манифестируя остро в виде развития тромботической окклюзии, критической ишемии и угрозы потери конечности. 2 Распространенность стенозирующего атеросклероза артерий нижних конечностей в общей популяции по данным ряда эпидемиологических исследований составляет от 3 до 10%, возрастая до 15-20% в группе пациентов старше 70 лет.34Распространенность облитерирующего атеросклероза в России достигает 7%, а в группе пациентов старше 65 лет- 15-30%. Ежегодный прирост пациентов с КИНК составляет 500 случаев на 1 миллион населения в год.5 Часто заболевание протекает в латентной форме или проявляется атипичной симптоматикой, что требует применения инструментальных методов диагностики. По данным Edinburgh Artery Study симптомы ПХ присутствовали лишь у 4,5% из более чем 1500 пациентов с подтвержденным атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей и сниженным

ЛПИ.6 В крупном исследовании PARTNERS было обследовано около 7000 человек (пациенты старше 70 лет, а также лица в возрасте 50-69 лет с факторами риска развития атеросклероза). Поражение периферических артерий было диагностировано у 29% обследованных, причем лишь у 5,5% пациентов впервые выявленное заболевание сопровождалось классической клинической картиной ПХ. Похожие данные были получены и в некоторых других крупных эпидемиологических исследованиях. 8 Атеросклероз артерий нижних конечностей при прогрессировании приводит к развитию КИНК, появлению болей в покое, трофических дефектов кожи и мягких тканей и выраженному снижению качества жизни9. Периферическая артериальная недостаточность, в том числе «бессимптомная», является независимым предиктором сердечнососудистой смертности и ассоциирована с повышенным риском острого инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, разрыва аневризмы аорты.10

По данным TASC II у 5-10% пациентов с бессимптомным или малосимптомным течением хронической ишемии нижних конечностей в течение пяти лет развивается клиническая картина критической ишемии нижних конечностей (III-IV стадии по классификации Фонтейна).11 20-25% пациентов с КИНК подвергаются ампутации пораженной конечности, 50-60% переносят реконструктивные сосудистые операции и/или эндоваскулярные вмешательства, остальные лечатся консервативно. В среднем через год лишь у 20-25% пациентов из всех трёх групп терапии не наблюдается прогрессирования заболевания.12

Являясь основной причиной нетравматических ампутаций, заболевания периферических артерий приводят к инвалидизации трудоспособного населения, представляя собой серьезную медицинскую и социальную проблему, в связи с чем остро стоит вопрос своевременной диагностики и совершенствования терапевтических подходов. Вовремя инициированное медикаментозное лечение, направленное на коррекцию факторов риска (прекращение курения, антитромбоцитарная, гиполипидемическая терапия, строгий контроль уровня

артериального давления при артериальной гипертонии и глюкозы крови при сопутствующем сахарном диабете) позволяет снизить риск прогрессирования

13

заболевания и развития осложнений. Однако в настоящее время первичная диагностика облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей проводится далеко не всегда, ввиду часто нечеткой клинической картины или её отсутствия и несколько большей ориентированности врача на прочие проявления атеросклеротической болезни14.

Измерение ЛПИ - неинвазивный метод, позволяющий определять наличие гемодинамически значимых стенозов магистральных артерий нижних конечностей с чувствительностью до 90% и специфичностью до 99% 15 . Измеренный однократно ЛПИ менее 0,8 или средняя результирующая трех измерений менее 0,9 имеет 95% прогностическую точность. Уровень ЛПИ также говорит о тяжести заболевания и ассоциирован с прогнозом для конечности- при ЛПИ менее 0,5 достоверно выше риск развития необходимости в ампутации конечности, а снижение ЛПИ более чем на 0,15 свидетельствует о снижении перфузии и прогрессировании атеросклеротического поражения.16 Измерение ЛПИ как скрининговый метод у пациентов группы высокого риска рекомендовано ведущими сосудистыми обществами, в частности, Европейским

17

Обществом Кардиологов. Однако, несмотря на рекомендации, в нашей стране в рутинную практику профилактических осмотров и диспансеризаций пациентов группы риска метод пока не вошёл по ряду причин, в том числе из-за необходимости оснащения первичного врачебного звена специальным оборудованием. У ряда пациентов измерение и интерпретация ЛПИ бывает затруднена ввиду выраженного кальциноза стенки артерии и ее несжимаемости при нагнетании манжеты, в данном случае необходимо прибегать к дополнительным, более дорогостоящим, методам исследования.

Ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗДС) артерий нижних конечностей- также широко применяемый метод диагностики периферического атеросклероза. Метод позволяет выявить анатомическую локализацию и

выраженность стеноза, а также оценить протяженность поражения. Для получения данных используют измерение степени сосуда по диаметру и площади поперечного сечения, а также критерии качественного и количественного анализа спектра допплеровского сдвига частот. Обладая высокой точностью, метод имеет ряд ограничений, например, невозможность достоверно оценить степень поражения кальцинированных сосудов, оператор-зависимость, затруднение оценки поражения артерий выше паховой связки. Основные методы инструментальной диагностики периферического атеросклероза и ограничения к их применению представлены в таблице 1.

Таблица 1 Основные ^ методы диагностики периферического атеросклероза

Исследование Возможности Ограничения

1 Измерение ЛПИ Быстрота, относительная простота Невозможность интерпретировать показатель при выраженном кальцинозе артериальной стенки

2 Дуплексное УЗ-исследование Установление анатомической локализации и степени выраженности поражения, пригоден для оценки функции шунтов Затруднение визуализации аорто-подвздошного сегмента, наличие УЗ-тени от кальцинированных стенок артерий, оператор-зависимость

3 Тредмил-тест, в том числе с постнагрузочным измерением ЛПИ Установление диагноза при нормальном ЛПИ в покое, установление индивидуальной переносимости нагрузки, оценка терапии Необходимость специального оборудования и навыков персонала, ограничение пациента в физической нагрузке вследствие сопутствующих заболеваний

4 КТ-ангиография Установление анатомической локализации и значимости стенозов, оценка состояния ранее установленных стентов и/или протезов, амбулаторное проведение. Относительная быстрота Снижение точности при кальцинозе стенок артерий, необходимость введения йод-содержащего препарата, лучевая нагрузка, дороговизна

5 МР-ангиография Установление анатомической локализации и значимости стенозов Неточность оценки внутристентовых поражений, невозможность выполнения при противопоказаниях к МРТ

6 Прямая ангиография Установление анатомической локализации и значимости стенозов, возможность одномоментного вмешательства, возможность выполнения в рамках государственных программ Стандартные осложения ангиографического вмешательства, необходимость специализированного оборудования и штата персонала

Ввиду того, что ПХ существенно снижает качество жизни пациентов, динамика проходимой дистанции, уровень лимитирующей нагрузки, а также субъективная оценка болевых ощущений и самочувствия в целом - важное звено не только первичной диагностики, но и оценки степени тяжести заболевания и эффективности лечения. Наиболее часто степень тяжести заболевания определяется по классификации Фонтейна-Покровского, представленной в главе

«Материалы и методы». Однако результаты консервативного лечения с её помощью оценить невозможно, так как зачастую прирост проходимой дистанции не приводит к изменению класса. Метод изучения качества жизни и эффективности лечения помощью разнообразных опросников широко применяется в различных исследованиях, в том числе и у пациентов с ХИНК и клиникой ПХ. В 1962 году ВОЗ был разработан опросник ROSE. Обладая высокой специфичностью (90-100%), опросник имел среднюю чувствительность (60-68%), и в 1992 году был модифицирован в Эдинбургский Опросник. Последний обладает как высокой чувствительностью, так и специфичностью (91,3% и 99,3% соответственно) в отношении диагностики ХИНК у пациентов из группы повышенного риска. 18В качестве метода исследования качества жизни и оценки эффективности лечения у пациентов с ХИНК используется опросник WIQ (Walking Impairment Questionnaire), разделенный по содержанию на три блока -блоки проходимой дистанции, скорости и возможности подниматься по ступеням. Пациенту предлагается оценить свои возможности преодолевать различные расстояния с различной скоростью и подниматься по ступеням по шкале от 0 до 4, где 0 - невозможность выполнить действие, а 4 - отсутствие проблем с его выполнением. 19 В дальнейшем высчитывается процент от максимального количества баллов, на основании которого и происходит оценка динамики

состояния пациента. Опросник достаточно хорошо показал себя в оценке как

20 21 консервативной терапии , так и хирургических методов лечения.

1.2 Маркеры периферического атеросклероза

В проводимых исследованиях выделен ряд биохимических маркеров, ассоциированных с атеросклерозом, такие как холестерин липопротеидов низкой плотности, С-реактивный белок, фибриноген, цистатин С и ряд других. Многие биомаркеры исследуются на возможную специфичность в отношении атеросклероза различной локализации, что позволило бы отбирать пациентов высокого риска на ранних стадиях заболевания на основании результатов анализа крови для проведения специализированного обследования и назначения

лечения. В частности, изолированно при периферическом атеросклероза

22

изучались ряд медиаторов воспаления - цитокины и хемокины , маркеры

23 24 25

эндотелиальной дисфункции , факторы ангиогенеза , окисленные

фосфолипиды 26 , маркеры оксидативного стресса 27 , ишемического и

28 29

реперфузионного повреждения, факторы коагуляции . Строгой

специфичности исследуемых факторов в отношении периферического атеросклероза выявлено не было, поскольку исследованные маркеры были ассоциированы с кардиоваскулярным риском в целом, что объясняется единой этиологией и патогенезом атеросклероза.

Проводилось изучение маркера воспаления - С-реактивного белка, повышенный его уровень у практически здоровых людей был ассоциирован с повышенным риском развития в будущем атеросклероза артерий нижних конечностей, что подтверждает одну из ключевых ролей воспаления в развитии и прогрессировании атеросклероза30. Также существует большое количество работ о С-РБ как предикторе общей сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. 31,32, 33 Помимо С-РБ у пациентов с периферическим атеросклерозом широко исследовались другие маркеры воспаления, такие как провоспалительный цитокин интерлейкин-6, растворимые молекулы адгезии, Е-селектин. Из всех провоспалительных цитокинов наиболее изучены провоспалительные и проатерогенные свойства интерлейкина-6,Эффекторные функции интерлейкина-6 заключаются в стимуляции дифференцировки моноцитов в макрофаги, регуляции экспрессии генов острофазных белков в гепатоцитах и макрофагах, стимуляции продукции макрофагами фактора некроза опухоли-а, стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток34. В небольшом исследовании у пациентов с ПХ уровень интерлейкина-6 был достоверно выше до и после физической нагрузки по сравнению с группой

35

контроля. В другом исследовании у пациентов с СД и атеросклерозом артерий нижних конечностей по сравнению с группой диабета без атеросклероза артерий нижних конечностей достоверно чаще встречался гомозиготный (ОО) генотип

гена интерлейкина-6, и также выше была концентрация свободного цитокина в плазме.36 Исследователи предположили, что генотип GG гена интерлейкина-6 ассоциирован с развитием периферического атеросклероза у пациентов с СД, увеличивая выработку интерлейкина-6 и стимулируемых им белков острой фазы, например, С-РБ. Также повышенная концентрация интерлейкина-6 была

37

обнаружена в группе пожилых пациентов со сниженным ЛПИ. Интерлейкин-6 также является независимым предиктором развития СД и эссенциальной артериальной гипертонии (АГ) - состояний, ассоциированных с атеросклерозом. Кроме того, интерлейкин-6 можно отнести к цитокинам, связанным с повышенным риском общей сердечно-сосудистой заболеваемости. По результатом семилетнего проспективного когортного исследования Health ABC выявлена связь интерлейкина-6 со всеми конечными точками в группе пациентов старшего возраста (ИБС, ишемический инсульт, застойная сердечная

38

недостаточность). Фактор некроза опухоли а - провоспалительный цитокин, влияющий на клетки сосудистого эндотелия. Фактор реализует свой эффект через два основных рецептора клеточной мембраны - TNFR1 и TNFR2, причем за проатерогенные свойства отвечает второй тип рецепторов.39 Он опосредует индуцированное взаимодействие эндотелиальных клеток с лейкоцитами, что облегчает процессы адгезии и миграции последних. У пациентов с ПХ и КИНК был продемонстрирован повышенный уровень рецептора второго типа по сравнению с контрольной группой. 40 Другие потенциальные маркеры периферического атеросклероза - это молекулы адгезии и селектины. Молекулы адгезии принимают участие в формировании атеросклеротического поражения и последующем разрыве бляшки. Е-селектин участвует в первичной адгезии лейкоцитов на местах воспаления, тогда как внутриклеточная и сосудистая молекула адгезии облегчают процесс миграции лейкоцитов в стенку сосуда. 41 В Edinburg Artery Study было показано, что С-РБ, интерлейкин-6 и внутриклеточная молекула адгезии-1 являются независимыми предикторами развития и прогрессирования атеросклероза артерий нижних конечностей в

течение двенадцати лет, причем более сильная связь была показана для интерлейкина- 6.42

Также в качестве предикторов развития периферического атеросклероза рассматривались факторы коагуляции, такие как фибриноген, Д-димер, фактор фон Виллебранда, тканевой активатор плазминогена, активатор плазминогена урокиназного типа (урокиназы). Фибриноген - маркер воспалительного ответа острой фазы, активатор тромбоцитов, один из основных факторов, определяющих вязкость крови, а также компонент атеросклеротической бляшки. У пациентов с нарушенным углеводным обменом повышенная концентрация фибриногена, Д-димера, фактора фон Виллебранда и активаторов плазминогена достоверно выше встречается в группе с сопутствующим значимым периферическим атеросклерозом.43 В ряде исследований было показано, что у пациентов с периферическим атеросклерозом и ишемией конечности нарушен каскад коагуляции, что выражается в повышенном уровне факторов свертывания крови.

Периферический атеросклероз ассоциирован с ишемией конечности разной степени выраженности и, соответственно, с процессом коллатерального артериогенеза. Степень выраженности коллатеральных сосудов определяет клиническую картину заболевания, таким образом, недостаточный коллатеральный кровоток выражается в более тяжелом проявлении ишемии конечности. Способностью регулировать коллатеральный артериогенез обладает целый ряд проангиогенных факторов и ингибиторов ангиогенеза.44

Сосудистый эндотелиальный фактор роста А (УЕОБ-А) - вероятно, наиболее важный проангиогенный фактор, принимающий участие как в физиологическом 45 , так и в патологическом ангиогенезе (например, при опухолевом росте).46 Действие УЕОБ-А реализуется через ряд рецепторов, прежде всего УЕОБК-1, а также косвенно через рецепторы тирозинкиназы 2 типа. Лигандами последних является в частности ангиопоэтин 2, выработка

которого регулируется VEGF.47 Изоформа VEGF165 - основной эндотелиальный фактор роста в человеческих тканях, стимулирующая под действием гипоксии ангиогенез и увеличивающая сосудистую проницаемость. Различные концентрации факторов ангиогенеза и их рецепторов могут служить маркерами периферической артериальной недостаточности и степени её тяжести. У пациентов с периферическим атеросклерозом достоверно выше концентрация в плазме крови ангиопоэтина-2, VEGF и растворимого Tie2 по сравнению с контрольной группой, причем по уровню VEGF было возможно отличить

48

пациентов с КИНК больных с ПХ.48 Как было упомянуто ранее, большинство маркеров являются предикторами сердечно-сосудистой заболеваемости в целом, ввиду общности патогенеза, однако, особенности периферического кровообращения и различия в экспрессии генов сосудистого эндотелия и гладкомышечных клеток сосудов наводят на мысли о существовании специфичного биомаркера или панели биомаркеров. Как было показано, эндотелий-зависимая вазодилатация и спазм гладкомышечных клеток в ответ на

49 50

ряд медиаторов различаются в артериях нижних конечностей и сердце. , Кроме того, существуют данные об отличиях в экспрессии генов в эндотелиальных клетках различной локализации и их гетерогенности.51

Одним из потенциальных маркеров периферического атеросклероза является 02-микроглобулин, который по имеющимся данным может претендовать на роль селективного предиктора развития и степени тяжести заболевания. 02-микроглобулин представляет собой негликозилированный полипептид молекулярной массой 11,7 кДа, состоящий из 99 аминокислотных остатков (Рис.1).

Рисунок 1 Структура р2-микроглобулина

в2-микроглобулин относится к первому классу молекул главного комплекса гистосовместимости клеточной мембраны всех эукариотических клеток, взаимодействуя с альфа цепью главного комплекса гистосовместимости

52

и стабилизируя её третичную структуру (Рис.2) .

Рисунок 2 р2-микроглобулин в структуре главного комплекса гистосовместимости

Поскольку в2-микроглобулиннековалентно связан с а-цепью и не имеет прямой связи с клеточной мембраной, свободная его форма высвобождается в

кровоток, а затем элиминируется почками. Уровень ß2-микроглобулина в плазме повышен у пациентов с почечной недостаточностью, амилоидозом почек на гемодиализе, при различных аутоиммунных, неопластических и инфекционных заболеваниях. 53 , 54 Поскольку ß2-микроглобулин, вероятно, играет роль в воспалительном и иммунном ответе, этим может объясняться его повышение при периферическом атеросклерозе. В исследовании Wilson et al. было показано, что измеренная методом иммуноферментного анализа концентрация ß2-микроглобулин в плазме и сыворотке достоверно выше у пациентов с периферическим атеросклерозом по сравнению с сопоставимой группой контроля. Плазменный уровень ß2-микроглобулина показал отрицательную корреляцию с уровнем ЛПИ. Логарифмически измененный уровень ß2-микроглобулина и курение являлись независимыми предикторами уровня ЛПИ в данном исследовании. Также была выявлена связь ß2-микроглобулина с расчетной скоростью клубочковой фильтрации, СД 2 типа, гиперлипидемией и индексом массы тела.55 В работе Kals et al. выявлена значимая связь уровня ß2-микроглобулина у пациентов с ХИНК с показателями артериальной жесткости (максимальная скорость пульсовой волны на аорте, индекс аугментации на аорте) независимо от прочих сердечно-сосудистых факторов риска.56

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Масленникова Надежда Сергеевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. Руководство для практикующих врачей под ред. Чазова Е.И., Карпова Ю.А. // М.: Литтерра, 2014 г. 2-е издание, гл.44.

2 Национальные рекомендации по ведению пациентов с сосудистой артериальной патологией (Российский согласительный документ). Часть 1, Периферические артерии. // М.: Изд-во НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 2010, стр. 1- 176.

-5

Criqui MH, Fronek A, Barrett-Connor E, Klauber MR, Gabriel S, Goodman D. The prevalence of peripheral arterial disease in a defined population. //Circulation 1985;71(3):510- 515.

4 Hiatt WR, Hoag S, Hamman RF. Effect of diagnostic criteria on the prevalence of peripheral arterial disease. The San Luis Valley Diabetes Study. //Circulation 1995;91(5):1472- 1479.

5Зудин А.М., Засорина М.А., Орлова М.А. Эпидемиологические аспекты хронической критической ишемии нижних конечностей. //Хирургия 2014; №10, стр. 91- 95.

6Fowkes FG, Housley E, Cawood EH, Macintyre CC, Ruckley CV, Prescott RJ. Eginburgh Artery Study: prevalence of asymptomatic and symptomatic peripheral arterial disease in the general population. //Int J Epidemiol. 1991 Jun;20(2):384- 92.

n

Hirsch AT, Criqui MH, Treat-Jacobson D, Regensteiner JG, Creager MA, Olin JW, Krook SH, Hunninghake DB, Comerota AJ, Walsh ME, McDermott MM, Hiatt WR. Peripheral Arterial Disease Detection, Awareness, and Treatment in Primary Care. //JAMA. 2001; 286(11):1317- 1324, doi: 10,1001/JAMA. 286, 11,1317.

o

Selvin E, Erlinger T. Prevalence of and Risk Factors for Peripheral Arterial Disease in the United States. //Circulation. 2004;110:738-743, originally published August 9, 2004 https://doi.org/ 10,1161/ 01,CIR. 0000137913, 26087,F0.

9McDermott MM, Liu K, Greenland P, et al. Functional decline in peripheral arterial disease: associations with the ankle brachial index and leg symptoms. //JAMA. 2004;292:453- 61.

10Newman AB, Shemanski L, Manolio TA, et al. Ankle-arm index as a predictor of cardiovascular disease and mortality in the Cardiovascular Health Study.The Cardiovascular Health Study Group. //ArteriosclerThrombVasc Biol. 1999;19:538- 45.

11The TASC Steering Committee. An update on methods for revascularization and expansion of the TASC lesion classification to include below-the-knee arteries: a supplement to the Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). //J EndovascTher. 2015;22:657-671, DOI: 10,1177/1526602815592206.

12

Setacci C, Ricco JB Guidelines for critical limb ischemia and diabetic foot-introduction. European Society for Vascular Surgery. //Eur J VascEndovasc Surg. 2011 Dec;42 Suppl 2:S1- 3.

13

Gornik HL, Creager MA. Contemporary management of peripheral arterial disease: I. Cardiovascular risk-factor modification. //Cleve Clin J Med. 2006;73 (Suppl 4):S30- 7.

14 Hirsch AT, Murphy TP, Lovell MB, et al. Gaps in public knowledge of peripheral arterial disease: the first national PAD public awareness survey. //Circulation. 2007;116:2086- 94.

15Dachun Xu, Jue Li, Liling Zou, Yawei Xu, Dayi Hu, Pagoto SL, Yunsheng Ma. Sensitivity and specificity of the ankle-brachial index to diagnose peripheral artery disease: a structured review.//Vasc Med. 2010 Oct;15(5):361- 9.

16 Schroder F, Diehm N, Kareem S, Ames M, Pira A, Zwettler U, Lawall H, Diehm C. A modified calculation of ankle-brachial pressure index is far more sensitive in the detection of peripheral arterial disease. //J VascSurg 2006;44: 531- 536.

17

ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery diseases.

//European Heart Journal. 2011; 32, 2851- 2906.

18

Regensteiner J, Steiner JF, Panzer RJ, Hiatt WR. Evaluation of Walking Impairment by Questionnaire in Patients with Peripheral Arterial Disease. // J of Vasc Med and Biol.1990;2:142- 52.

19Leng GC, Fowkes FG. The Edinburgh Claudication Questionnaire: an improved version of the WHO/Rose Questionnaire for use in epidemiological surveys.// JClinEpidemiol. 1992 0ct;45(10):1101- 1109.

20Талицкий К.А., Карпов Ю.А., Парфенова Е.В Терапевтический ангиогенез в лечении ишемии нижних конечностей. // Кардиология, 2007, № 12, Т. 47, стр. 81-86.

21Nicolai SP, Kruidenier LM, Rouwet EV, Graffius K, Prins MH, Teijink JA. The walking impairment questionnaire: an effective tool to assess the effect of treatment in patients with intermittent claudication. // J Vasc Surg. 2009 Jul; 50(1):89- 94.

22Murabito JM, Keyes MJ, Guo C.-Y., Keaney JF, Vasan RS, D'Agostino RB, Benjamin EJ. Cross-Sectional Relations of Multiple Inflammatory Biomarkers to Peripheral Arterial Disease: The Framingham Offspring Study.//Atherosclerosis 203,2 (2009): 509- 514.

23

Vitecek, J., Lojek, A., Valacchi, G., Kubala, L. Arginine-Based Inhibitors of Nitric Oxide Synthase: Therapeutic Potential and Challenges. //Mediators of Inflammation, 2012, 318087, http://doi.org/ 10,1155/2012/318087.

24

Brevetti G, Schiano V, Chiariello M. Cellular adhesion molecules and peripheral arterial disease. //Vasc Med. 2006;11:39-47.

25Findley CM, Mitchell RG, Duscha BD, Annex BH, Kontos CD. Plasma levels of soluble Tie2 and vascular endothelial growth factor distinguish critical limb ischemia

from intermittent claudication in patients with peripheral arterial disease. //J Am CollCardiol. 2008;52:387- 93.

26 Tsimikas S, Kiechl S, Willeit J, Mayr M, Miller ER, Kronenberg F, Xu Q, Bergmark C, Weger S, Oberhollenzer F, Witztum JL. Oxidized phospholipids predict the presence and progression of carotid and femoral atherosclerosis and symptomatic cardiovascular disease: five-year prospective results from the Bruneck study. //J Am Coll Cardiol. Vol. 47, Issue 11, P. 2219- 2228.

2 7

27 Loffredo L, Marcoccia A, Pignatelli P, Andreozzi P, Borgia MC, Cangemi R, Chiarotti F, Violi F. Oxidative-stress-mediated arterial dysfunction in patients with peripheral arterial disease. //Eur Heart J. 2007; 28 (5): 608- 612, doi:

10,1093/eurheartj/ehl533.

28

Vidula H, Tian L, Liu K, Criqui MH, Ferrucci L, Pearce WH, et al. Biomarkers of Inflammation and Thrombosis as Predictors of Near-Term Mortality in Patients with Peripheral Arterial Disease: A Cohort Study. //Ann Intern Med. 2008;148:85- 93, doi: 10,7326/0003-4819-148-2-200801150-00003.

29Lee AJ, MacGregor AS, Hau CM, Price JF, Rumley A, Lowe GDO, Fowkes FGR. The role of haematological factors in diabetic peripheral arterial disease: the Edinburgh Artery Study. //British Journal of Haematology. 1999;105:P.648- 654, doi: 10,1046/j.1365- 2141, 1999, 01382,x.

30

Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease. //Circulation. 1998;97:425- 8.

31

Folsom AR, Aleksic N, Catellier D, Juneja HS, Wu KK. C-reactive protein and incident coronary heart disease in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. //Am Heart J. 2002; 144: 233- 238.

32

Danesh J, Wheeler JG, Hirschfield GM, Eda S, Eiriksdottir G, Rumley A, Lowe GD, Pepys MB, Gudnason V. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart

disease. //NEnglJMed.2004; 350: 1387- 1397.

33

Панюгова Е.В., Александрова Е.Н., Насонов Е.Л., Карпов Ю.А. Атеросклеротическое поражение сосудов у больных со стабильным течением ишемической болезни сердца: связь с С-реактивным белком. //Кардиология, 2009, № 4, Т. 49, стр. 40- 45.

34 Chomarat P, Banchereau J, Davoust J, Palucka AK. IL-6 switches the differentiation of monocytes from dendritic cells to macrophages. //Nature Immunology. 2000; 1, 510 -514doi: 10,1038/82763.

35

Signorelli SS, Mazzarino MC, Di Pino L, Malaponte G, Porto C, Pennisi G, Marchese M, Pia Costa D, Diagrandi G, Celotta Vittorio V. High circulating levels of cytokines (IL-6 and TNFalpha), adhesion molecules (VCAM-1 and ICAM-1) and selectins in patients with peripheral arterial disease at rest and after a treadmill test. Vasc Med. 2003;Vol. 8(1):15- 19.

36 Libra M, Signorelli SS, Bevelacqua Y, Navolanic PM, Bevelacqua V, PoleselJ,Talamini R, Stivala F, Mazzarino MC, MalaponteG. Analysis of G(-174)C IL-6 polymorphism and plasma concentrations of inflammatory markers in patients with type 2 diabetes and peripheral arterial disease. //J ClinPathol. 2006;59(2):211-215, http://doi.org/ 10,1136/jcp. 2004,025452.

37 McDermott MM, Guralnik JM, Corsi A, Albay M, Macchi C, Bandinelli S, FerrucciL.Patterns of inflammation associated with peripheral arterial disease: the InCHIANTI study. //Am Heart J.2005;150(2):276- 281.

ЛО

Cesari M, Penninx BW, Newman AB, Kritchevsky SB, Nicklas BJ, Sutton-Tyrrell K, Rubin SM, Ding J, Simonsick EM, Harris TB, Pahor M. Inflammatory markers and onset of cardiovascular events: results from the Health ABC study. //Circulation.2003 ;108(19):2317- 2322.

39 Chandrasekharan UM, Mavrakis L, Bonfield TL, Smith JD, DiCorleto PE. Decreased atherosclerosis in mice deficient in TNF-a receptor-II (p75). //ArteriosclerThrombVasc Biol.2007;27(3):e16-e17.

40 Fiotti N, Giansante C, Ponte E, Delbello C, Calabrese S, Zacchi T, Dobrina A, Guarnieri G. Atherosclerosis and inflammation. Patterns of cytokine regulation in patients with peripheral arterial disease. //Atherosclerosis.1999;145(1):51- 60.

41Blankenberg S, Barbaux S, Tiret L. Adhesion molecules and atherosclerosis. //Atherosclerosis. 2003; 170: 191- 203.

42

Tzoulaki I, Murray GD, Lee AJ, Rumley A, Lowe GD, Fowkes FG. C-reactive protein, interleukin-6, and soluble adhesion molecules as predictors of progressive peripheral atherosclerosis in the general population: Edinburgh Artery Study. //Circulation. 2005;112:976- 83.

43Lee AJ, MacGregor AS, Hau CM, Price JF, Rumley A, Lowe GD, Fowkes FG. The role of haematological factors in diabetic peripheral arterial disease: the Edinburgh artery study. //Br J Haematol. 1999 Jun;105(3):648- 54.

44 Старостин И.В., Талицкий К.А., Булкина О.С., Парфенова Е.В., Карпов Ю.А. Коллатеральный кровоток в миокарде: роль фактора роста эндотелия сосудов. //Кардиология, 2012, №11, Т.52, стр. 49- 55.

45Талицкий К.А., Карпов Ю.А., Парфенова Е.В. Терапевтический ангиогенез в лечении ишемии нижних конечностей. //Кардиология, 2007, №4, Т.49, стр. 8185.

46Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress. //Endocr Rev.2004;25:581- 611.

47

Oh H, Takagi H, Suzuma K, Otani A, Matsumura M, Honda Y. Hypoxia and vascular endothelial growth factor selectively up-regulate angiopoietin-2 in bovine microvascular endothelial cells. //J Biol Chem.1999;274:15732- 9.

48 Findley CM, Mitchell RG, Duscha BD, Annex BH. //Plasma Levels of Soluble Tie2 and VEGF Distinguish Critical Limb Ischemia from Intermittent Claudication in Patients with Peripheral Arterial Disease. J Am CollCardiol. 2008 Jul 29; 52(5): 387393.

49Vanhoutte PM, Miller VM. Heterogeneity of endothelium-dependent responses in mammalian blood vessels. //J CardiovascPharmacol. 1985;7 Suppl 3:S12- 23.

50Luscher TF, Cooke JP, Houston DS, Neves RJ, Vanhoutte PM. Endothelium-dependent relaxations in human arteries. //Mayo ClinProc. 1987; 62:601- 6.

51Aird WC. Endothelial Cell Heterogeneity. //Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2012;2(1):a 006429, doi: 10,1101/cshperspect.a 006429.

52

Braciale TJ. Antigen processing for presentation by MHC class I molecules. //CurrOpinlmmunol. 1992; 4: 59- 62.

53

Alexanian R, Barlogie B, Fritsche H. Beta 2 microglobulin in multiple myeloma. //Am J Hematol. 1985; 20: 345- 351.

54Cooper EH, Plesner T. Beta-2-microglobulin review: its relevance in clinical oncology. //Med PediatrOncol. 1980; 8: 323- 334.

55WilsonAM, Kimura E, Harada RK, NairN,Narasimhan B, Meng X, Zhang F, Beck KR, OlinJW,Fungb ET, Cooke JP. 02-Microglobulin as a Biomarker in Peripheral Arterial Disease.Proteomic Profiling and Clinical Studies. //Circulation.2007; 116:13961403.

56 Kals J, Zagura M, Serg M, Kampus P, Zilmer K, Unt E, Lieberg J, Eha J, Peetsalu A, Zilmer M. ^-microglobulin, a novel biomarker of peripheral arterial disease, independently predicts aortic stiffness in these patients. //Scand J Clin Lab Invest. 2011 Jul;71(4):257- 63.

57

CookeJP, Wilson AM. Biomarkers of Peripheral Arterial Disease.//J Am CollCardiol. 2010 May 11; 55(19): 2017- 2023.

58Joosten MM, Pai JK, Bertoia ML, Gansevoort RT, Bakker SJ, Cooke JP, Rimm EB, Mukamal KJ. ß2-microglobulin, cystatin C, and creatinine and risk of symptomatic peripheral artery disease. //J Am Heart Assoc. 2014;3(4):e 000803, doi: 10,1161/JAHA. 114, 000803.

59Downing KP, Nead KT, Kojima Y, Assimes T, Maegdefessel L, Quertermous T, Cooke JP, Leeper NJ. The combination of 9p 21,3 genotype and biomarker profile improves a peripheral artery disease risk prediction model. //Vasc Med February 2014 vol. 19 no. 1 3- 8.

60Menke J, Larsen J. Meta-analysis: Accuracy of contrast-enhanced magnetic resonance angiography for assessing steno-occlusions in peripheral arterial disease. //Ann Intern Med. 2010 Sep 7;153(5):325- 34.

61Offerman, E. J., Koktzoglou, I., Glielmi, C., Sen, A. and Edelman, R. R. (2013), Prospective self-gated nonenhanced magnetic resonance angiography of the peripheral arteries. //MagnReson Med, 69: 158- 162, doi: 10,1002/mrm.24240.

62 Kaufman JA, McCarter D, Geller SC, Waltman AC. Two-dimensional time-offlight MR angiography of the lower extremities: artifacts and pitfalls. // AJR Am J Roentgenol 1998;171:129- 135.

63 Edelman R, Sheehan J, Dunkle E, Schindler N, Carr J,Koktzoglou I. Quiescent-Interval Single-Shot Unenhanced Magnetic Resonance Angiography of Peripheral Vascular Disease: Technical Considerations and Clinical Feasibility. //MagnReson Med. Apr 2010; 63(4): 951- 958.

64Hodnett PA, Koktzoglou I, Davarpanah AH, et al. Evaluation of Peripheral Arterial Disease with Nonenhanced Quiescent-Interval Single-Shot MR Angiography. //Radiology. 2011; 260:282- 293.

65 Fleckenstein JL, Canby RC, Parkey RW, Peshock RM. Acute effects of exercise on MR imaging of skeletal muscle in normal volunteers. // AJR Am J Roentgenol. 1988 Aug;151(2):231- 7.

66 Adzamli IK, Jolesz FA, Bleier AR, Mulkern RV, Sandor T. The effect of gadolinium DTPA on tissue water compartments in slow- and fast-twitch rabbit muscles //MagnReson Med. 1989 Aug;11(2):172- 81.

67CuenodaCA,BalvaybD.Perfusion and vascular permeability: Basic concepts and measurement in DCE-CT and DCE-MRI //Diagnostic and Interventional Imaging (2013) 94, 1187- 1204.

68Cuenod CA, Balvay D. Perfusion and vascular permeability: basic concepts and measurement in DCE-CT and DCE-MRI. //DiagnInterv Imaging. 2013 Dec; 94(12):1187- 204.

69Sourbron SP, Buckley DL. Tracer kinetic modelling in MRI: estimating perfusion and capillary permeability. // Phys. Med. Biol. 2012, 57(2), https://doi.org/ 10,1088/0031-9155/57/2/R1.

70Luo Y, Mohning KM, Hradil VP, Wessale JL, Segreti JA, Nuss ME, Wegner CD, Burke SE, CoxBF.Evaluation of tissue perfusion in a rat model of hind-limb muscle ischemia using dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging //J MagnReson Imaging. 2002 Sep;16(3):277- 8.

71

Heymann MA, Payne BD, Hoffman JI, Rudolph AM. Blood flow measurements with radionuclide-labeled particles. // ProgCardiovasc Dis. 1977 Jul-Aug;20(1):55- 79.

72Leppek R, Hoos O, Sattler A, Kohle S, Azzam S, Al Haffar I, Keil B, Ricken P, Klose KJ, Alfke H MR-Imaging of lower leg muscle perfusion. //Herz. 2004 Feb;29(1):32- 46.

73IsbellDC, Epstein FH, Zhong X, DiMaria JM, Berr SS, Meyer CH, Rogers WJ, Harthun NL, Hagspiel KD, Weltman A, Kramer CM. Calf Muscle Perfusion at Peak Exercise in Peripheral Arterial Disease: Measurement by First-Pass Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging. //J MagnReson Imaging. 2007 May ; 25(5): 1013- 1020.

74

Anderson JD, Epstein FH, Meyer CH, Hagspiel KD, Wang H, Berr SS, Harthun NL, Weltman A, DiMaria JM, West AM, Kramer CM. Multifactorial Determinants of Functional Capacity in Peripheral Arterial Disease Uncoupling of Calf Muscle Perfusion and Metabolism. //Journal of the American College of Cardiology. 2009;54(7):628- 635, doi: 10,1016/j.jacc. 2009, 01,080.

75Jiji RS, Pollak AW, Epstein FH, Antkowiak PF, Meyer CH, Weltman A, Lopez D, DiMaria JM, Hunter J, Christopher JM, Kramer CM. Reproducibility of rest and exercise stress contrast-enhanced calf perfusion magnetic resonance imaging in peripheral arterial disease. //Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. 2013;15(1): 14, doi: 10,1186/1532-429X-15-14.

76 Pollak AW, Meyer CH, Epstein FH, Jiji RS, Hunter JR, Dimaria JM, Christopher JM, Kramer CM. Arterial spin labeling MR imaging reproducibly measures peak-exercise calf muscle perfusion: a study in patients with peripheral arterial disease and healthy volunteers. //JACC Cardiovasc Imaging. 2012 Dec; 5(12):1224- 30.

77Lopez D, Pollak AW, Meyer CH, Epstein FH, Zhao L, Pesch AJ, Kramer CM. Arterial spin labeling perfusion cardiovascular magnetic resonance of the calf in peripheral arterial disease: cuff occlusion hyperemia vs exercise. //Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance, (2015). 17(1), 23, http://doi.org/ 10,1186/s12968-015-0128-y.

78Aschwanden M, Partovi S, Jacobi B, Fergus N, Schulte AC, Robbin MR, Bilecen D, Staub D. Assessing the end-organ in peripheral arterial occlusive disease— from contrast-enhanced ultrasound to blood-oxygen-level-dependent MR imaging. //Cardiovascular Diagnosis and Therapy. 2014,4(2), 165- 172, http://doi.org/ 10,3978/j.issn.2223- 3652, 2014, 03,02.

79Muller MD, Li Z, Sica CT, Luck JC, Gao Z, Blaha CA, Cauffman AE, Ross AJ, Winkler NJR, Herr MD, Brandt K, Wang J, Gallagher DC, Karunanayaka P, Vesek J, Leuenberger UA, Yang QX, Sinoway LI. Muscle oxygenation during

dynamic plantar flexion exercise: combining BOLD MRI with traditional physiological measurements. //Physiol Rep, 4 (20),2016, e13004, doi: 10,14814/phy 2,13004.

80Englund EK, LanghamMC, Ratcliffe SJ, Fanning M, Wehrli FW, MohlerER, Floyd TF. Multi-Parametric Assessment of Vascular Function in Peripheral Artery Disease: Dynamic Measurement of Skeletal Muscle Perfusion, BOLD Signal, and Venous Oxygen Saturation. //Circulation. Cardiovascular Imaging. 2015, 8(4), 0,1161/ CIRCIMAGING. 114,002673e002673, http ://doi. org/ 10,1161/CIRCIMAGING.

114,002673.

81

De Haro J, Acin F, Lopez-Quintana A, Florez A, Martinez-Aguilar E, Varela C. Meta- Analysis of randomized, controlled clinical trials in angiogenesis: gene and cell

therapy in peripheral arterial disease. //Heart Vessels. 2009 Sep;24(5):321- 8.

82

Talitskiy K, Stukalova O, Bulkina O, Parfyonova Ye, KarpovYu.Magnetic resonance imaging is useful for the estimation of therapeutic angiogenesis effect in patients with chronic limb ischemia. //JACC March 27, 2012 Volume 59, Issue 13.

83 West AM, Anderson JD, Epstein FH, Meyer CH, Hagspiel KD, Berr SS, Harthun NL, Weltman AL, Annex BH, Kramer CM. Percutaneous intervention in peripheral artery disease improves calf muscle phosphocreatine recovery kinetics: A pilot study. //Vasc Med. 2012 Feb;17(1):3- 9.

84Venkatesh BA, Nauffal V, Noda C, Fujii T, Yang PC, Bettencourt J, Ricketts EP, Murphy M, Leeper NJ, MD, Moye L, Ebert RF, Muthupillai R, Bluemke DA, Perin EC, Hirsch AT, MD, Lima JAC. Baseline assessment and comparison of arterial anatomy, hyperemic flow, and skeletal muscle perfusion in peripheral artery disease: The Cardiovascular Cell Therapy Research Network "Patients with Intermittent Claudication Injected with ALDH Bright Cells" (CCTRN PACE) study. // American Heart Journal. 2017Jan; 183:24- 34.

85

Gardner AW, Poehlman ET. Exercise Rehabilitation Programs for the Treatment of Claudication Pain. AMeta-analysis. //JAMA. 1995;274(12):975- 980.

86 Национальныерекомендацииповедениюпациентовсзаболеваниямиартерий нижнихконечностей (Российский согласительный документ). //М.: Изд-во НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 2013, с.1- 6.

87Pande RL, Hiatt WR, Zhang P, Hittel N, Creager MA, McDermott M. A pooled analysis of the durability and predictors of treatment response of cilostazol in patients

with intermittent claudication. //J Vasc Med 2010;15:181-188, 261.

88

Momsen AH, Jensen MB, Norager CB, Madsen MR, Vestersgaard-Andersen T, Lindholt JS. Drug therapy for improving walking distance in intermittent claudication: a systematic review and meta-analysis of robust randomised controlled studies. //Eur J VascEndovasc Surg. 2009;38:463-474, 262.

89 O'Donnell ME, Badger SA, Sharif MA, Young IS, Lee B, Soong CV. The vascular and biochemical effects of cilostazol in patients with peripheral arterial disease. //J VascSurg 2009;49:1226- 1234.

90 De Backer T, Vander Stichele R, Lehert P, Van Bortel L. Naftidrofuryl for intermittent claudication: meta-analysis based on individual patient data. //BMJ. 2009; 338:b 603.

91Society for Vascular Surgery Practice Guidelines for Atherosclerotic Occlusive Disease of the Lower Extremities Management of Asymptomatic Disease and Claudication edited by Conte MS and Pomposelli FB. //J Vasc Surg. 2015 May;61(5): 1382.

92

92Prostanoids for chronic critical leg ischemia. A randomized, controlled, open-label trial with prostaglandin-E1, The ICAI Study Group. //Ann Intern Med. 1999 Mar 2; 130(5):412- 21.

93

Ruffolo AJ, Romano M,Ciapponi A. Prostanoids for critical limb ischaemia. //Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1, Art. No.: CD 006544, DOI: 10,1002/ 14651858,CD 006544,pub 2.

94Di Minno G, Spadarella G, Cafaro G, Petutto M, Lupoli R, Di Minno A, de Gaetano G, Tremoli E. Systematic reviews and meta-analyses for more profitable

strategies in peripheral artery disease. //Annals of Medicine. 2014;46(7):475- 489, doi: 10,3109/ 07853890, 2014, 932618.

95 Lawall H, Pokrovsky A, Checinski P, Ratushnyuk A, Hamm G, Randerath O, Grieger F, Bentz JW. Efficacy and Safety of Alprostadil in Patients with Peripheral Arterial Occlusive Disease Fontaine Stage IV: Results of a Placebo Controlled Randomised Multicentre Trial (ESPECIAL). //Eur J VascEndovasc Surg. 2017 Feb 8, pii: S1078-5884(17)30043-6, doi: 10,1016/j.ejvs.2016,12, 035.

96 Robertson L, Andras A. Prostanoids for intermittent claudication. //Cochrane Database Syst Rev. 2013 Apr 30;(4):CD000986, doi: 10,1002/14651858,CD000986,pub 3.

97

Stucki G, Daltroy L, Liang MH, et al. Measurement properties of a self-administered outcome measure in lumbar spinal stenosis. //Spine 1996; 21: 796-803.

98

Старостин И.В., Талицкий К.А., Булкина О.С., Парфенова Е.В., Карпов Ю.А. Коллатеральный кровоток в миокарде: роль фактора роста эндотелия сосудов. //Кардиология. 2012, Т.52(11) -С.49-55/

ПРИЛОЖЕНИЕ Опросник качества жизни ФИО _

№ ИБ/АК

Дата Заполнения:

Вопрос Вариант

1. Как Вы охарактеризуете испытываемые болевые ощущения в общем, включая боль в ягодицах, мышцах ног? (1) Никаких (2) Незначительные (3) Умеренные (4) Сильные (5) Очень сильные

2. Как часто у Вас возникает боль в ягодичных мышцах и/или нижних конечностях? (1) Реже одного раза в неделю (2) Как минимуму раз в неделю (3) Ежедневно, боли продолжаются минимум по нескольку минут (4) Ежедневно, боли продолжаются большую часть дня (5) Постоянные боли

3. Как Вы охарактеризуете испытываемые болевые ощущения в ягодицах? (1) Никаких (2) Незначительные (3) Умеренные (4) Сильные (5) Очень сильные

4. Как Вы охарактеризуете испытываемые болевые ощущения в мышцах ног и стопах? (1) Никаких (2) Незначительные (3) Умеренные (4) Сильные (5) Очень сильные

5. Беспокоит ли Вас оненемие и/или покалывание в мышцах ног/ноги? (1) Не беспокоит (2) Незначительно (3) Умеренно (4) Сильно (5) Очень сильно

6. Беспокоит ли Вас слабость в ногах/ноге? (1) Не беспокоит (2) Незначительно (3) Умеренно (4) Сильно (5) Очень сильно

7. Бывают ли у вас проблемы с равновесием? (1) Нет, у меня нет никаких проблем с равновесием (2) Да, иногда я чувствую, что теряю равновесие или чувство опоры (3) Да, я всегда испытываю проблемы с равновесием или чувством опоры

8. Какое максимальное расстояние вы можете пройти? (1) Более 2 автобусных остановок (>1км) (2) Более 1 но менее 2 автобусных остановок (500-1000м) (3) Более 50 м, но менее 1 автобусной остановки (50-500м) (4) Менее 50 м

9. Совершаете ли Вы легкие пешие прогулки? (1) Да, вполне спокойно (2) Да, но иногда испытываю боль в ногах/ягодицах (3) Да, но всегда испытываю боль в ногах/ягодицах (4) Нет

10. Ходите ли вы в магазин за продуктами? (1) Да, вполне спокойно (2) Да, но иногда испытываю боль в ногах/ягодицах (3) Да, но всегда испытываю боль в ногах/ягодицах (4) Нет

11. Можете ли Вы заниматься домашними делами, перемещаться между комнатами дома? (1) Да, вполне спокойно (2) Да, но иногда испытываю боль в ногах/ягодицах (3) Да, но всегда испытываю боль в ногах/ягодицах (4) Нет

12. Можете ли вы дойти из спальни до ванной комнаты? (1) Да, вполне спокойно (2) Да, но иногда испытываю боль в ногах/ягодицах (3) Да, но всегда испытываю боль в ногах/ягодицах (4) Нет