Возможности коррекции проявлений метаболического синдрома у женщин в постменопаузе, не получающих заместительную гормональную терапию тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Хорошева, Галина Анатольевна

• Хорошева, Галина Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Хорошева, Галина Анатольевна

Оглавление.

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Ожирение в менопаузе - миф ил и факт?.

1.2 Современные представления о менопаузальном метаболическом синдроме.

1.2.1 Абдоминальное ожирение - ключевое звено менопаузального метаболического синдрома?.

1.2.2 Постменопауза и инсулинорезистентность.

1.2.3 Влияние менопаузы на артериальное давление.

1.2.4 Дислипопротеинемия в постменопаузальном периоде.

1.2.5 Нарушение углеводного обмена.

1.2.6 Маркеры иммунного воспаления и менопаузальный метаболический синдром.

1.2.7 Перспективы профилактики сердечно-сосудистых осложнений при менопаузальном метаболическом синдроме.

1.2.7.1 Модификация образа жизни.

1.2.7.2 Заместительная гормональная терапия в пери- и постменопаузе

1.2.8 Гиполипидемическая терапия.

1.2.9 Антигипертензивная терапия.

1.2.10 Возможности медикаментозной терапии ожирения.

1.2.10.1 Лекарственные препараты, применяемые в настоящее время для лечения ожирения.

1.2.10.1.1 Симпатомиметики.

1.2.10.1.2 Сибутрамин.

1.2.10.1.3 Орлистат.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности коррекции проявлений метаболического синдрома у женщин в постменопаузе, не получающих заместительную гормональную терапию»

Актуальность

С возникновением менопаузы у женщин повышается риск развития многих патологических состояний: атрофических изменений урогени-тального тракта, остеопороза, болезни Альцгеймера, онкологических заболеваний и т.д. Особое место занимают сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), как основная причина смерти людей этой возрастной группы. Это связано с тем, что на фоне дефицита эстрогенов в постменопаузе имеет место тенденция к повышению уровня артериального давления (АД), нарастает атерогенность сыворотки крови, активизируются факторы свертывающей системы крови. Постменопауза ассоциируется с развитием или усугублением общего и абдоминального ожирения. Перераспределение же жировой ткани по верхнему типу также вероятнее всего обусловлено дефицитом женских половых гормонов. Висцеральное ожирение является важным фактором в формировании инсулиноре-зистентности (ИР), которая, в свою очередь, может привести к нарушению углеводного обмена. В конце концов, все перечисленные выше патологические процессы, происходящие в постменопаузе, являются составляющими метаболического синдрома (МС), который и увеличивает риск развития ССЗ.

Современная женщина около трети своей жизни проводит в постменопаузе, и именно в этой возрастной когорте отмечается высокая распространенность сахарного диабета 2-го типа (СД 2) и ожирения. Распространенность СД 2 значительно увеличивается у женщин в возрасте старше 50 лет и гораздо чаще встречается у женщин, чем у мужчин аналогичного возраста. Возможно, что постменопауза оказывает определенное влияние на повышение распространенности СД в этой возрастной группе.

Хотя в развитых странах отмечается тенденция к снижению частоты развития ИБС, что в значительной мере обусловлено изменением образа жизни, отказом от курения, здоровой диетой и, возможно, применением заместительной гормональной терапии (ЗГТ), тем не менее, в силу увеличения доли женщин ведущих малоподвижный образ жизни, имеющих избыточный вес и СД 2 ССЗ продолжают оставаться основной причиной смертности. Во всех современных руководствах по ведению пациентов с ССЗ, АГ, дислиопротеинемией нарушение углеводного обмена рассматриваются как "эквивалент СС осложнений" (например как перенесенный ОИМ, мозговой инсульт, транзиторная ишемическая атака или операция аорто-коронарного шунтирования, либо чрезкожная транслюминальная ангиопластика).

В течение многих лет предпринимались попытки профилактики развития и прогрессирования этих изменений в постменопаузе путем использования ЗГТ женскими половыми стероидами. Однако после публикации данных таких крупномасштабных исследований как HERS I, HERS II и WHI поставлено под сомнение назначение ЗГТ с целью первичной и вторичной профилактики развития ССЗ. Рабочей группой по профилактике хронических заболеваний в постменопаузе даже были пересмотрены рекомендации относительно профилактики заболеваний ССЗ у здоровых женщин. А именно: женщины, получающие или планирующие прием ЗГТ, только как средство профилактики ССЗ, должны рассмотреть другие альтернативные варианты. В частности необходимо вести здоровый образ жизни: отказаться от курения и чрезмерного употребления алкоголя, пересмотреть свое питание и физическую активность для поддержания нормальной массы тела и т.д. Диетотерапия как одна из составляющих программы, направленной на редукцию веса, не всегда бывает эффективной в лечении ожирения.

Результаты использования ЗГТ в определенных группах (МС, СД) неоднозначны, а опыт незначителен.

Особую ценность в настоящее время представляют исследования, посвященные разработке и оценке различных методов коррекции составляющих МС и лечения ожирения, как хронического заболевания, а также первичной и вторичной профилактики ССЗ в постменопаузе, и у женщин этой возрастной группы в том числе.

В связи с этим, целью настоящей работы явилось оценить влияние терапии орлистатом на основные параметры метаболического синдрома в постменопаузе.

Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить особенности течения менопаузы у женщин с МС

2. Рассчитать процент снижения массы тела от исходной величины на фоне лечения орлистатом женщин с МС в постменопаузе

3. Оценить динамику окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ) и отношения ОТ/ОБ через 6 и 12 месяцев после начала лечения орлистатом женщин с МС в постменопаузе

4. Оценить изменение диастолического и систолического АД по сравнению с исходными данными на фоне лечения орлистатом женщин с МС в постменопаузе

5. Выявить частоту положительного эффекта лечения орлистатом на АД (количество больных в % с нормализацией АД и с ДДАД в положении сидя > 5 ммНд или ДСАД в положении сидя > 10 ммНд)

6. Выявить динамику показателей липидного спектра сыворотки крови (ЛПНП, ЛПВП, ОХС, ТГ), ИРИ, индекса НОМА через 6 и 12 месяцев лечения, результатов ОПТ (75 г. глюкозы) через 6 и 12 месяцев лечения.

7. Оценить безопасность терапии орлистатом у женщин с МС в постменопаузе в плане ее влияния на плотность костной ткани, уровень ACT и АЛТ.

Научная новизна и практическая значимость

В нашем исследовании было показано, что у женщин с МС в постменопаузе без лечения имеет место отчетливая тенденция к ухудшению метаболических показателей, которая проявляется в нарастании ИР, усугублении дислипопротеинемии, АГ, степени нарушения углеводного обмена, причем все этого проходит параллельно прибавке веса и композиционной перестройке тела, с прогрессированием висцерального ожирения.

Мы выявили, что среди клинических проявлений климактерического синдрома у женщин с МС лидируют ночная потливость, нарушения сна, нервозность, депрессия и артралгии. Имеет место редкая,встречаемость горячих приливов, слабая выраженность симптомов атрофии урогенитального тракта, и низкая интенсивность модифицированного индекса Куппермана.

В настоящее время доказана безопасность и эффективность ингибитора желудочно-кишечной липазы орлистата для снижения массы тела. В многочисленных клинических исследованиях было продемонстрировано положительное влияние этого препарата не только на вес, но и на липидный спектр крови, АД, углеводный обмен. В нашем исследовании впервые была проведена оценка возможности использования лечения орлистатом составляющих метаболического синдрома в постменопаузе. Было показано, что использование орлистата эффективно способствовало снижению веса у 89,5% женщин с МС в постменопаузе. Медиана темпа снижения веса за 12 месяцев приема орлистата составила 6,3% от исходной массы тела, а медиана динамики окружности талии 6,0%. Мы показали, что использование орлистата в комбинации с гипо-калорийной диетой у этой категории женщин достоверно снижало ИР, способствовало улучшению углеводного обмена, являлось профилактикой развития СД 2.

Внедрения

Результаты исследования используются в учебном и лечебном процессе на кафедре и в клинике эндокринологии Московской медицинской академии им И.М. Сеченова.

Структура диссертации. Основной текст диссертации изложен на 116 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, содержащих описание методик исследования, характеристику обследованных больных и собственные результаты, а также заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Диссертация иллюстрирована 34 таблицами и 20 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Хорошева, Галина Анатольевна

Выводы

1. У женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе без лечения имеет место отчетливая тенденция к ухудшению метаболических показателей, которая проявляется в нарастании инсулинорезистентно-сти, усугублении дислипопротеинемии, артериальной гипертензии, степени нарушения углеводного обмена, причем все этого проходит параллельно прибавке веса и композиционной перестройке тела, с прогрессированием висцерального ожирения.

2. За первый год постменопаузы прибавка веса у женщин с метаболическим синдромом обычно не превышает 5% от исходно массы тела, но без лечения в последующие годы риск прибавки веса от 5 до 50% имеют 75% женщин.

3. Среди вазомоторных симптомов у женщин с метаболическим синдромом лидируют ночная потливость, нарушения сна, нервозность, депрессия и артралгии. Имеет место редкая встречаемость горячих приливов, слабая выраженность симптомов атрофии урогенитального тракта, и низкая интенсивность модифицированного индекса Куппер-мана

4. Использование орлистата эффективно способствовало снижению веса у 89,5% женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе. Медиана темпа снижения веса за 12 месяцев приема орлистата составила 6,3% от исходной массы тела, а медиана динамики окружности талии 6,0%.

5. Использование орлистата у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе достоверно способствовало снижению инсулинорези-стентности. Медиана снижения индекса НОМА за 12 месяцев лечения орлистатом составила 25,1%, а уровня инсулина натощак - 15,6%.

6. .Использование орлистата у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе способствовало улучшению углеводного обмена.

7. Орлистат в комбинации с гипокалорийной диетой может играть роль компонента комплексной тактики лечения, направленного на улучшение компенсации обмена веществ у женщин с менопаузальным метаболическим синдром.

Практические рекомендации

1. Изменение образа жизни должно активно рекомендоваться всем женщинам уже в периоде перехода к менопаузе, и особенно тем, кто имеет к этому времени избыточную массу тела.

2. Необходимо активно использовать различные методы коррекции метаболических нарушений у женщин в постменопаузе.

3. Орлистат может применяться в лечении женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе как один из препаратов выбора.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Хорошева, Галина Анатольевна, 2005 год

1. Аничков ДА., Шостак Н.А. Эффективность моксонидина у женщин с артериальной гипертензией в рамках метаболического синдрома при исходно высокой частоте сердечных сокращений. // Кардиология. 2002. - 11. -40-3.

2. Григорян О.Р., Чернова Т.О., Анциферов М.Б. Коррекция инсулинорези-стентности у женщин в постменопаузе. // Проблемы репродукции.

3. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония 2000: ключевые аспекты диагностики, дифференциальной диагностики, профилактики, клиники и лечения. Москва 2001 г. С 49

4. Подзолков ВИ, Брагина АЕ, Маколкин ВИ. Патогенетическая роль моксонидина при лечении артериальной гипертензии у женщин в перименопау-зе. // Кардиология. 2002. - 11.- 32-5.

5. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации. // Клин, фармакол. тер. 2000. - 2. - 5-30.

6. Репина М.А. Менопаузальный метаболический синдром и ожирение Жур-налъ акушерства и женских болезней. // том LIE. выпуск 3. - 2003. - с. 7584

7. Сметник ВП, Шестакова И.Г. Менопауза и сердечно-сосудистая система. Тер. арх. //1999. 10. - 61-5.

8. Старкова Н.Т., Попков С.А., Верткин М.А. Опыт применения препарата «ДИВИНА» у больных климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета 2 типа // Методологические и социальные проблемы медицины и биологии: Сб.науч.тр.-М., 1995 Вып.2 - С.128-129.

9. Шестакова И.Г. Влияние комбинированной ЗГТ 17Ь-эстрадиолом с дидро-гестероном на углеводный обмен, массу тела и распределение жировой ткани у женщин в постменопаузе // Климактерий и постменопауза. 1999.-№4.-13-15.

10. Abramson JL, Weintraub WS, Vaccarino V. Association between pulse pressure and C-reactive protein among apparently healthy US adults. // Hypertension. 2002. -39.-197-202.

11. Adnan G, Gumurdulu Y, Karakose H, et al. Evaluation of the safety and efficacy of sibutramine, orlistat and metformin in the treatment of obesity abstract. // Int J Obes. 2001. - 25 Suppl. 2. - S111.

12. American College of Obstetricians and Gynecologists. Available at: http:// www.acog.org. Accessed April 7, 2004.

13. Aronson D, Rayfield EJ. How hyperglycemia promotes atherosclerosis: molecular mechanisms. // Cardiovasc Diabetol. -2002. -1.- 1.

14. Barbagallo M, Dominguez LJ, Licata G, Resnick LM. Effects of aging on serum ionized and cytosolic free calcium: relation to hypertension and diabetes. // Hypertension. 1999. - 34. - 902-6.

15. Barnabei VM, Grady D, Stovall DW, et al. Menopausal symptoms in older women and the effects of treatment with hormone therapy. Obstet Gynecol. -2002. -100. 1209-1218.

16. Barrett-Connor E, Slone S, Greendale G, et al. The Postmenopausal Estro-gen/Progestin Interventions Study (PEPI): primary outcomes in adherent women. II Maturitas. 1997. - 27. - 261 -274.

17. Barrett-Connor EL, Cohn B, Wingard D et al. Why is diabetes mellitus a stronger risk factor for fatal ischemic heart disease in women than in men? JAMA //1991. 265. - 627-31

18. Bjorkelund C, Lissner L, Andersson S, Lapidus L, Bengtsson C. Reproductive history in relation to relative weight and fat distribution. И Int J Obes Relat Me-tab Disord. 1996. - 20(3). - 213-9.

19. Bolego C, Poli A, Paoletti R. Cardiovascular risk in diabetic women. Curr Atheroscler Rep // 2003. 5. - 79-81.

20. Borisova AM, Tankova Ts, Kamenova P, et al. Cyproterone acetate improves beta-cell function in postmenopausal women with diabetes mellitus type 2. Article in Bulgarian. //Akush Ginekol (Sofiia). 2003. - 42(5). - p.p. 8-14.

21. Brochu M, Starling RD, Tchernof A et al. Visceral adipose tissue is an independent correlate of glucose disposal in older obese postmenopausal women. // J Clin Endocrinol Metab. 2000. - 85. - 2378-84.

22. Carr MC. The emergence of the metabolic syndrome with menopause. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 2404-11

23. Carranza LS, Murillo UA, Martinez TN, Santos GJ. // Int J Fertil. 1998. - 43. -p.p. 306-11

24. Cefalu W. The use of hormone replacement therapy in postmenopausal women with type 2 diabetes. // J Womens Health Gend Based Med 10:241255, 2001.

25. Chae CU, Lee RT, Rifal N, Ridker PM. Blood pressure and inflammation in apparently healthy men. // Hypertension. 2001. - 38. - 399^03

26. Clarke SC, Kelleher J, Lloyd-Jones H, Slack M, Schofiel PM. A study of hormone replacement therapy in postmenopausal women with ischaemic heart disease: the Papworth HRT atherosclerosis study. (PHASE). // Br J Obstet Gynaecol. 2002. - 109. -1056-1062.

27. Colditz GA, Willett WC, Rotnitzy A, Manson JE. Ann Intern Med 1995; 122(7):481-486

28. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Lancet. 1997; 350: 1047

29. Das UN. Metabolic syndrome X: an inflammatory condition? // Curr Hypertens Rep.-2004.-6.-66-73.

30. Davison MH, Hauptman J, DiGirolamo M et al. Weight control and risk factor reduction in obese subjects treated for 2 years with orlistat: a randomized controlled trial. JAMA. 1999; 281:235-42.

31. Didangelos T. P.; Thanopoulou A. K.; Bousboulas S. H., et al. The ORLIstat and CArdiovascular Risk Profile in Patients With Metabolic Syndrome and Type 2 DIAbetes (OR LI CARD I A) Study. // Curr Med Res Opin. 2004. - 20(9). - 1393-1401.

32. Douchi T, Yamamoto S, Nakamura S et al. // Maturitas. 1998. - 29. - p.p. 247-52.

33. Drent ML, Larsson I, Williamolsson T, et al. Orlistat (RO 18-0647), a lipase inhibitor, in the treatment of human obesity: a multiple dose study. // Int J Obes. -1995.-19.-221-6.

34. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart diseases risk factors in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA 1995; 273: 199-208.

35. Engeli S, Feldpausch M, Gorzelniak К et al. Association between adiponectin and mediators of inflammation in obese women. // Diabetes. 2003. - 52. -942-7.

36. Esposito K, Pontillo A, Di Palo С et al. Effect of weight loss and lifestyle changes on vascular inflammatory markers in obese women: a randomized trial. // JAMA. 2003. - 289. - 1799-804.

37. European guidelines on cardiovascular diseases prevention in clinical practice. // Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2003. - 10. - S1-10.

38. European Multicentre Orlistat Study Group. Randomised placebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. Lancet. 1998; 352:167-72.

39. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). // JAMA 2001. -285. 2486-97.

40. Faria AN, Ribeiro Filho FF, Gouveia Ferreira SR, Zanella MT. Impact of visceral fat on blood pressure and insulin Sensitivity in hypertensive obese women. // Obes Res. 2002. - 10. -1203-6.

41. Feldstein CA, Akopian M, Renauld A et al. Insulin resistance and hypertension in postmenopausal women. IIJ Hum Hypertens. -2002. -16 (Suppl. 1): S145-50.

42. Ferrara A, Karter AJ, Ackerson LM, et al. Hormone replacement therapy is associated with better glycemic control in women with type 2 diabetes, the Northern California Kaiser Permanente Diabetes Registry. // Diabetes Care 24:1144-1150, 2001.

43. Festa A, D'Agostino R, Howard G et al. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS). // Circulation. 2000. - 102. - 42-7.

44. Finer N, James WPT, Kopelman PG, et al. One-year treatment of obesity: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre study of orlistat, a gastrointestinal lipase inhibitor. // Int J Obes. 2000. - 24. - 306-13.

45. Fisman EZ, Tenenbaum A, Pines A. Systemic hypertension in postmenopausal women: a clinical approach. // Curr Hypertens Rep. 2002. - 4. - 464-70.

46. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002; 287: 356-9.

47. Ford ES. The metabolic syndrome and mortality from cardiovascular disease and all causes: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey II Mortality Study. Atherosclerosis 2004;173:307-12

48. Friday K, Dong C, Fontenot R: Conjugated equine estrogen improves glycemic control and blood lipoproteins in postmenopausal women with type 2 diabetes. // J Clin Endocrinol Metab 86:48-52, 2001

49. Frochlich M, Imhof A, Berg G et al. Association between C-reactive protein and features of the metabolic syndrome: a population-based study. // Diabetes Care. 2000. -23.- 1835-9.

50. Gordon S, Walsh BW, Ciaccia AV, Siddhanti S, Rosen AS, Plouffe L. Transition from estrogen-progestin to raloxifene in postmenopausal women: effect on vasomotor symptoms. II Obstet Gynecol. 2004. - 103.- 267-273.

51. Grady D, Herrington D, Bittner V, et al, for the HERS Research Group. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). // JAMA. 2002. -288. - 49-57.

52. Grodstein F, Lifford K, Resnick NM, Curhan GC. Postmenopausal hormone therapy and risk of developing urinary incontinence. Nurses' Health Study // Obstet Gynecol. 2004. -103. -254-260.

53. Grodstein F, Manson JE, Colditz GA, Willett WC, Speizer FE, Stampfer MJ. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Nurses' Health Study // Ann Intern Med.-2000.-133. -933-941.

54. Grodstein F, Stampfer MJ, Manson JE, et al. Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease. Nurses' Health Study // N Engl J Med. 1996. - 335. - 453-461.

55. Guerciolini R. Mode of action of orlistat. // Int J Obes. 1997. - 21 Suppl. 3. -12-23.

56. Haas JS, Kaplan CP, Gerstenberger EP, Kerlikowske K. Changes in the Use of Postmenopausal Hormone Therapy after the Publication of Clinical Trial Results//Ann Intern Med. -2004. -140. 184-188.

57. Haenni A, Lithell H. Moxonidine improves insulin sensitivity in insulin-resistant hypertensives. // J Hypertens. 1999. - 17 (Suppl. 3). - S29-35.

58. Han TS, Sattar N, Williams К et al. Prospective study of C-reactive protein in relation to the development of diabetes and metabolic syndrome in the Mexico City Diabetes Study. // Diabetes Care. 25. - 2016-21

59. Hauptman J, Lucas C, Boldrin MN, et al. Orlistat in the long-term treatment of obesity in primary care settings. //Arch Fam Med. 2000. - 9. -: 160-7.

60. Hays J, Ockene JK, Brunner RL, et al, for the Women's Health Initiative Investigators. Effects of estrogen plus progestin on health-related quality of life. N Engl J Med 2003;348:1839-1854.

61. Hernandez-Ono A, Monter-Carreola G, Zamora-Gonzalez J et al. Association of visceral fat with coronary risk factors in population-based sample of postmenopausal women. // Int J obes Relat Metab Disord. -.2001. 26. - 33-9.

62. Herrington DM, Reboussin DM, Brosnihan KB, et al. Effects of estrogen replacement on the progression of coronary-artery atherosclerosis. Estrogen Replacement and Atherosclerosis (ERA) trial. // N Engl J Med. 2000. - 343. -522-529.

63. Herrington DM, Vittinghoff E, Lin F, et al, for the HERS Study Group. Statin therapy, cardiovascular events, and total mortality in the Heart and Estro-gen/Progestin Replacement Study (HERS). Circulation. 2002. - 105. - 29622967.

64. Hill JO, Hauptman J, Anderson JW, et al. Orlistat, a lipase inhibitor, for weight maintenance after conventional dieting: one 1-y study. Am J Clin Nutr. -1999.-69.- 1108-16.

65. Howard BV, Cowan LD, Go О et al. Adverse effects of diabetes on multiple cardiovascular disease risk factors in women. // Diabetes Care. - 1998. - 21.1258-65.

66. Hsia J, Simon JA, Lin F, et al. Peripheral arterial disease in randomized trial of estrogen with progestin in women with coronary heart disease: the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study. // Circulation. 2000. -102. - 22282232.

67. Hu FB, Manson JE, Stampfer MJ et al. Diet, lifestyle, and the risk of type 2 dia-. betes mellitus in women. // N Engl J Med. 2001. - 345. - 790-7.

68. Hulley S, Furberg C, Barrett-Connor E, et al, for the HERS Research Group. Noncardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). // JAMA. 2002. - 288. - 58-66.

69. Hvizdos KM, Markham A. Orlistat: a review of its use in the management of obesity. // Drugs. 1999. - 58. - 743-60.

70. Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. // Diabetes Care 2001;24:683-9

71. Jneidi M; Kelley DE. Orlistat in the treatment of Type 2 diabetes mellitus. // Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2002. 3. - 5. - p.p. 599 - 605.

72. Kanaya AM, Herrington D, Vittinghoff E, et al. Glycemic effects of postmenopausal hormone therapy: the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study. //Ann Intern Med. -2003. 138:1-9.

73. Kern PA, Di Georgio GB, Lu T et al. Adiponectin expression from human adipose tissue: relation to obesity, insulin resistance, and tumor necrosis factor-a expression. // Diabetes. 2003. - 52: - 1779-85.

74. Kim HS, Abbasi F, Lamendola С et al. Effect of insulin resistance on postprandial elevations of remnant lipoprotein concentrations in postmenopausal women. //Am J Clin Nutr. -2001. -74. 592-5.

75. Kissebah AH, Freedman DS, Periris AN. Health risks of obesity. Med Clin North Am. 1989; 111-138

76. Klein BE, Klein R, Lee KE. Components of the metabolic syndrome and risk of cardiovascular disease and diabetes in Beaver Dam. // Diabetes Care. 2002. -25. - 1790-4.

77. Kotchen JM, Kotchen ТА. Impact of female hormones on blood pressure: review of potential mechanisms and clinical studies. Curr Hypertens Rep 2003; 5: 505-12.

78. Krempf M, Louvet J-P, Allanic H, et al. Orlistat associated with a hypocaloric diet in obese patients promotes and maintains weight loss during an 18-month period abstract. // Diabetes. 2001. - 50. - Suppl. 2.-21.

79. La Rosa JC. Evidence-based management of dyslipidemias in women. // Curr Atheroscler Rep. 2003. - 5. - 379-85.

80. Lew EA, Garfinkel L. Variations in mortality by weight among 750000 men and women. J Chronic Dis. 1979; 32: 563 576.

81. Ley С J, Lees B, Stevenson JC. 1992 Sex- and menopause-associated changes in body fat distribution. //Am J Clin Nutr. 5. - 950-954.

82. Lin Y, Rajala MW, Berger JP et al. Hyperglycemia-induced production of acute phase reactants in adipose tissue. J Biol Chem 2001; 276: 42077-83.

83. Lindgarde F. The effect of orlistat on body weight and coronary heart disease risk profile in obese patients: the Swedish Multi-morbidity Study. J Intern Med. -2000.-248.-245-54.

84. Lokkegaard E, Pedersen AT, Heitmann BL, Jovanovic Z, et al. Relation between hormone replacement therapy and ischaemic heart disease in women: prospective observational study. // BMJ. 2003. - 326. - 426- 32.

85. Lorenzo C, Okoloise M, Williams K, Stern MP, Haffner SM; San Antonio Heart Study. 2003 The metabolic syndrome as predictor of type 2 diabetes: the San Antonio heart study. // Diabetes Care. 26. - 3153-3159.

86. Lovergrove JA, Silva KDRR, Wright JW, Williams CM. Adiposity, insulin and lipid metabolism in post-menopausal women. // Int J Obes Relat Metab Disord. -2002.-26.-475-86.

87. Manning PJ, Sutherland WH, Allum AR, et al. HRT does not improve urinary albumin excretion in postmenopausal diabetic women. // Diabetes Res Clin Pract. 2003. - Apr. - 60(1), -: p.p. 33-9.

88. Manson JE, Hsia J, Johnson КС, et al, for the Women's Health Initiativelnves-tigators. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. Women's Health Initiative (WHI). // N Engl J Med. -2003. 349. - 523-534.

89. Milewicz A, Bidziska B, Sidorowicz A. Perimenopausal obesity. // Gynecol Endocrinol. 1996. -10(4). - 285-91.

90. Milewicz A, Tworowska U, Demissie M. Menopausal obesity myth or fact? // Climacteric. - 2001. - 4. - 273 - 283.

91. Millar WJ, Stephens T. The prevalence of overweight and obesity in Britain, Canada, and United States. //Am J Public Health. 1987. - 77(1). - 38-41.

92. Miller AM, Wilbur J, Chandler PJ, Sorokin O. Cardiovascular disease risk factors and menopausal status in midlife women from the former Soviet Union. // Women Health. -2003. -38. -19-36.

93. Mostaghel E, Waters D. Women do benefit from lipid lowering: latest clinical trial data. Cardiol Rev 2003; 11: 4-12.

94. Nickenig G, Baumer AT, Grohe С et al. Estrogen modulates AT1 receptor gene expression in vitro and in vivo. // Circulation. 1998. - 97.: 2197-201

95. Nilsson PM, Lind L, Pollare T, et al. Differences in insulin sensitivity and risk marker due to gender and age in hypertensives. // J Hum Hypertens. 2000. -14.-51-6.

96. Ninomiya JK, L'ltalien G, Criqui MH, et al. Association of the metabolic syndrome with history of myocardial infarction and stroke in the third national health and nutrition examination survey. // Circulation. 2004/ -109. - 42-6/

97. Obesity in Scotland. Scottish Intercollegiate Guidelines Network, November 1996 with modifications for more robust BMR estimates in the elderly age group.

98. Palin S, Kumar S, Sturdee D, Barnett A. Hormone replacement therapy for postmenopausal women with diabetes. // Diabetes Obes Metab 3:187-193, 2001

99. Pasquali R, Casimirri F, Labate A et al. Body weight, fat distribution and the menopausal status in women. // Int J Obesity. 1994. -18.-14-21.

100. Pfeilschifter J, Koditz R, Pfohl M, Schatz H. Changes in proinflammatory cytokine activity after menopause. // Endocr Rev. 2002. - 23. - 90-119.

101. Poehlman ET, Toth MJ, Ades PA, Rosen CJ. // Eur J Clin Invest. 1997. - 27. -p.p. 322-6.

102. Rendell M, Hulthen UL, Tornquist С et al. Relationship between abdominal fat compartments and glucose and lipid metabolism in early postmenopausal women. //J Clin Endocrinol Metab. 2001. - 86. - 744-9.

103. Ridker PM, Rifai N, Rose L et al. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. // N Engl J Med. 2002. - 347. - 1557-65.

104. Ridker PM. High-sensitivity C-reactive protein: potential adjunct for global risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease. // Circulation. -2001.-103.- 1813-8.

105. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. // JAMA. 2002. - 288. - 321-33.

106. Rosa JC. Evidence-based management of dyslipidemias in women. // Curr Atheroscler Rep. 2003. - 5. - 379-85.

107. Rosental T, Oparil S. Hypertension in women. // J Hum Hypertens. 2000. -14.-691-704.

108. Rossner S, Sjostrom L, Noack R, et al. Weight loss, weight maintenance, and improved cardiovascular risk factors after 2 years treatment with orlistat for obesity. // J Obes Res. 2000. - 8. - 49-61.

109. Salpeter SR, Walsh JME, Greyber E, Ormiston TM, Salpeter EE. Mortality associated with hormone replacement therapy in younger and older women: a meta-analysis. // J Gen Intern Med. 2004. - 19. - 791-804.

110. Scarabin PY, Oger E, Plu-Bureau G, for the Estrogen and THrombo-Embolism Risk Study Group (THER). Differential association of oral and transdermal oestrogen-replacement therapy with venous thromboembolism risk. // Lancet. -2003. 362. - 428-432.

111. Schillaci G, Verdecchia P, Borgioni С et al. Early cardiac changes after menopause. // Hypertension. 1998. - 32. - 764-9.

112. Sciacqua A, Candigliota М, Ceravolo R et al. Weight loss in combination with physical activity improves endothelial dysfunction in human obesity. // Diabetes Care. 2003. - 26. - 1673-8.

113. Scott AR, Dhindsa P, Forsyth J, Mansell P; Kliofem Study Collaborative Group. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular risk factors in postmenopausal women with diabetes. // Diabetes Obes Metab. 2004. - 6(1). -p.p. 16-22.

114. Sherwood A, Thurston R, Steffen P et al. Blunted nighttime blood pressure dipping in postmenopausal women. //Am J Hypertens. 2001. - 14. - 749-54.

115. Simkin-Silverman LR, Wing et al. Maintenance of cerdiovascular risk factors changes among middle-aged women in a lifestyle intervention trial Women's Health. 1998:4: 255-71.

116. Simon JA, Hsia J, Cauley JA, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of stroke: the Heart and Estrogen-progestin Replacement Study (HERS). // Circulation. 2001. - 103. - 638-642.

117. Sjostrom L, Rissanen A, Andersen T, et al. Randomised placebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. // Lancet. 1998. - 18. - 352. - 167-72.

118. Soules MR, Sherman S, Parrott E, Rebar R, Santoro N, Utian W, Woods N. Executive summary: Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW). // Climacteric. 2001. - 4(4). - 267-72.

119. Sowers JR. Diabetes mellitus and cardiovascular disease in women. // Arch Intern Med. 1998. - 158. - 617-21.

120. Spencer CP, Godsland IF, Stevenson JC. Is there a menopausal metabolic syndrome? // Gynecol Endocrinol. 1997. - 11. - 341-55.

121. Staessen J, Bulpit CJ, Fagard R et al. The influence of menopause on blood pressure. // J Hum Hypertens. 1989. - 3. - 427-33.

122. Staessen J, Ginocchio G, Thijs L, Fagard R. Conventional and ambulatory blood pressure and menopause in a prospective population study. // J Hum Hypertens. 1997. - 11. - 507-14.146.147.148.149.150151152153154155156157158159160

123. Stephenson J. FDA orders estrogen safety warnings: agency offers guidance for HRT use. // JAMA. 2003. - 289. - 537-538.

124. Svendsen OL, Hassager C, Christiansen C. 1995 Age- and menopause associated variations in body composition and fat distribution in healthy women as measured by dual-energy x-ray absorptiometry. // Metabolism. 44. - 369 -373.

125. The North American Menopause Society. Menopause Practice: A Clinician's Guide, http: // www.menopause.org/ edumaterials/ cliniciansquide/ clinicians-quide.htm 10.2004. 266 p.

126. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. // NIH Publication № 035233 May 2003.

127. The Writing Group for the ISCD Position Development Conference 2004/ Executive Summary: International Society for Clinical Dencitometry Position Development Conference, Cincinnati Ohio. // J. Clin. Dencitom.7. p.p. - 7 - 12.

128. Toplak H. Efficacy and safety of orlistat plus a reduced-calorie diet in obese non-diabetic patients: a 1-year Austrian multicentre study abstract. // Int J Obes. 200. - 25. - Suppl. - 2. - S112

129. Toth MJ, Sites CK, Eltabbakh GH, Poehlman ET. Effect of menopausal status on insulin-stimulated glucose disposal: comparison of middle-aged premenopausal and early postmenopausal women. // Diabetes Care. 2000. - 23. -801-6.

130. Toth MJ, Tchernof A, Sites CK, Poehlman ET. 2000 Effect of menopausal status on body composition and abdominal fat distribution. // Int J Obes Relat Metab Disord. 24. - 226-231.

131. Trevisan M, Liu J, Bahsas FB, Menotti A. Syndrome X and mortality: a population-based study. Am J Epidemiol 1998;148:958-66.

132. Troisi R, Cowie C, Harris M. Hormone replacement therapy and glucose metabolism. // Obstet Gynecol 96:665-670, 2000.

133. Tsuda K, Kinoshita Y, Kimura К et al. Electron paramagnetic resonance investigation on modulatory effect of 17b-estradiol on membrane fluidity of erythrocytes in postmenopausal women. // Arteioscler Thromb Vase Biol. 2001. -21. - 1306-12

134. Utian WH. Semantics, menopause-related terminology, and the STRAW reproductive aging staging system. // Menopause. 2001. - 8(6). - 398-401.

135. Van Gaal LF, Broom Jl, Enzi G, et al. Efficacy and tolerability of orlistat in the treatment of obesity: a 6-month dose-ranging study. // Eur J Clin Pharmacol. -1998.-54.-125-32.

136. Van Pelt RE, Evans EM, Schechtman KB et al. Waist circumference vs body mass index for prediction of disease risk in postmenopausal women. // Int J Obes Relat Metab Disord. 2001. - 25. -1183-8.

137. Vilecco AS, de Aloyso D, Radi D et al. Plasma catecholamines in pre- and postmenopausal women with mild to moderate essential hypertension. // J Hum Hypertens. -1997. -11.- 152-62.

138. Viscoli CM, Brass LM, Kernan WN, Sarrel PM, Suissa S, Horwitz Rl. A clinical trial of estrogen-replacement therapy after ischemic stroke. Women's Estrogen for Stroke Trial (WEST) // N Engl J Med. -2001. -345. -1243-49.

139. Vongpatanasin W, Tuncel M, Mansour Y et al. Transdermal estrogen replacement therapy decreases sympathetic activity in postmenopausal women. // Circulation. -2001. 103. - 2903-8.

140. Walton C, Godsland IF, Proudler AJ et al. The effects of the menopause on insulin sensitivity, secretion and elimination in non-obese, healthy women. // Eur J Clin Invest. 1993. - 23. - 466-73.

141. Wassertheil-Smoller S, Anderson G, Psaty BM et al. Hypertension and its treatment in postmenopausal women: baseline data from Women's Health Initiative. // Hypertension. 2000. - 36. - 780-9.

142. Wassertheil-Smoller S, Hendrix SL, Limacher M, et al, for the WHI Investigators. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: the Women's Health Initiative: a randomized trial. // JAMA. 2003. - 289. -2673-2684.

143. Wilson PW, Kannell WB, Silbershatz H, D'Agostino RB. Clustering of metabolic factors and coronary heart disease. //Arch Intern Med. 1999. - 159. - 1104— 9.

144. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. // JAMA. -2002;288:321-333.

145. Wu SI, Chou P, Tsai ST. 2001 The impact of years since menopause on the development of impaired glucose tolerance. // J Clin Epidemiol. 54. - 117120.