Возможности функциональной магнитно-резонансной томографии в изучении центров нейрональной активации в ответ на психоэмоциональный стресс у больных ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.13, кандидат наук Зашезова Марианна Хамидбиевна

• Зашезова Марианна Хамидбиевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Зашезова Марианна Хамидбиевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Ишемическая болезнь сердца и основные факторы риска

1.2. Физиологические реакции в ответ на психоэмоциональный стресс

1.3.Влияние хронического стресса на развитие ИБС

1.4.Острый стресс и сердечно-сосудистые реакции

1.5. Биологические реакции на острый стресс

1.6. Функциональная магнитно-резонансная томография

1.7.Возможности функциональной МРТ в изучении влияния психоэмоционального стресса

1.8. Функциональная магнитно-резонансная томография покоя

1.9. Ограничения и недостатки фМРТ и фМРТп

1.10. Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клинические данные обследуемых

2.2. Психофизиологическое тестирование

2.3. МРТ методы исследования

2.4. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Результаты психологического и психофизиологического тестирования

3.2. Активация головного мозга в ответ на психоэмоциональный стресс в группе нормы

3.3. Активация головного мозга в ответ на психоэмоциональный стресс у больных ИБС

3.4. Анализ данных фМРТ покоя в контрольной группе

3.5. Сравнение спонтанной нейрональной активности сети пассивного режима работы головного мозга в группе пациентов с ИБС и контрольной

группе

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

АД Артериальное давление

АКТГ Адренокортикотропный гормон

АПФ Ангиотензинпревращающий фермент

ГГАС Гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система

ГМ Головной мозг

ИБС Ишемическая болезнь сердца

ИМ Инфаркт миокарда

КГР_ДВ Кожно-гальваническая реакция_ длина волны

ККС Калликреин - кининовая система

КРФ Кортикотропин-рилизинг-фактор

ЛПНП Липопротеины низкой плотности

МРТ Магнитно-резонансная томография

ОКС Острый коронарный синдром

ОФЭКТ Однофотонная эмиссионная компьютерная томография

РААС Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

ССЗ Сердечно-сосудистые заболевания

СП Сеть покоя/сети покоя

СПРР Сеть пассивного режима работы

ТЭЛА Тромбоэмболия легочной артерии

ФКон Функциональная коннективность

фМРТ Функциональная магнитно-резонансная томография

фМРТп Функциональная магнитно-резонансная томография покоя

ФПГ Фотоплетизмограмма

ФР Фактор риска

ЧСС Частота сердечных сокращений

ЭКГ Электрокардиограмма

ЭЭГ Электроэнцефалограмма

AFNI Analysis of functional neuroimages

BOLD Blood oxygenation level dependent, зависящий от уровня

оксигенации крови

DMN Default mode network

EPI Echo-planar imaging

FSL Functional magnetic resonance imaging Software Library

FLAIR Fluid-attenuated inversion recovery, режим сканирования

инверсия-восстановление с подавлением сигнала от свободной воды

FWE Family wise error,

GIFT Group ICA fMRI Toolbox, «инструмент» для группового

анализа независимых компонент

ICA Individual Component Analysis, анализ индивидуальных

компонент

MATLAB MatrixLaboratory, пакет прикладных программ для решения задач технических вычислений и одноименный язык программирования.

MNI Montreal Neurological Institute, стандартизированная система

пространственных координат Монреальского

неврологического института

MPR Multiplanar reconstruction, реконструкция в любой

плоскости

SPM Statistical Parametric Mapping

SPSS Statistical Package for the Social Sciences, статистический

пакет для социальных наук — компьютерная программа для статистической обработки данных

ТЕ Time echo, время эхо, время между приложением

градусного импульса и пиковым сигналом эхо в последовательностях спиновое эхо и инверсия-восстановление (измеряется в миллисекундах) TR Time repetition, время повторения, время между двумя

радиочастотными импульсами, приложенными к одному срезу (измеряется в миллисекундах)

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - одно из самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы, вызванное нарушением кровотока по коронарным артериям [25]. На протяжении многих десятилетий ИБС является ведущей причиной инвалидизации и смертности от болезней системы кровообращения в современном мире [12, 164].

К настоящему времени описаны основные формы проявления ИБС, подробно изучен патогенез, а также наиболее вероятные причины развития заболевания, главной из которых является стенозирующий атеросклероз коронарных артерий [25]. Для борьбы с ИБС в нашей стране созданы специальные алгоритмы оказания скорой медицинской, специализированной кардиологической и высокотехнологичной помощи [42], Министерством здравоохранения РФ совместно с ведущими специалистами в области кардиологии разработаны стандарты и подробные клинические рекомендации по диагностике и лечению ИБС [11]. Однако, несмотря на все предпринимаемые меры, показатели заболеваемости и смертности в нашей стране значительно выше, чем в развитых зарубежных странах.

По данным Росстата за 2016 год ИБС в нашей стране является одной из самых частых причин обращаемости взрослых в медицинские учреждения среди всех сердечно-сосудистых заболеваний и составляет около 22%. При этом у 15% из них первым проявлением ИБС является инфаркт миокарда (ИМ) [14]. Следовательно, не все больные ИБС знают о наличии у них заболевания и получают соответствующее лечение, во многих случаях болезнь остается нераспознанной. В связи с этим можно предположить, что данные статистики не совсем точно отражают действительность, и реальные цифры по заболеваемости ИБС значительно выше.

Исследования, направленные на выявление факторов риска развития ИБС, а также причин, приводящих к более раннему ее развитию, имеют особую актуальность. Согласно результатам ряда крупных эпидемиологических исследований, к подобным факторам риска можно отнести психоэмоциональный стресс [16, 18, 23].

К настоящему моменту имеется большой массив данных проведенных исследований влияния различных видов стресса на развитие сердечнососудистых заболеваний (хронический бытовой, профессиональный, посттравматический, и т.п.), однако, до сих пор нет единого мнения по поводу механизмов этого влияния [4, 50, 133].

Несколько десятилетий назад влияние психоэмоционального стресса на развитие ИБС объяснялось потенцирующим действием на другие основные факторы риска, такие как дислипидемия, курение, артериальная гипертензия, гиподинамия и т.д. [33, 149, 164]. Однако уже к началу XXI века стресс и связанные с ним тревожные состояния рассматриваются как независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний и, в частности, ИБС [23].

В контексте изучения механизмов влияния психоэмоционального стресса на развитие заболеваний особый интерес представляет изучение функциональных изменений центральной нервной системы, в частности, головного мозга.

Последние достижения лучевой диагностики в области нейровизуализации позволяют изучать физиологические реакции головного мозга в ответ на различную стимуляцию в режиме реального времени. Это стало возможным благодаря новой методике - функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ), в основе которой лежит усиление локального кровотока и оксигенации крови в ответ на повышение региональной активности нейронов [88]. В ответ на стимуляцию в определенных участках головного мозга происходит увеличение соотношения окси- и дезоксигемоглобина, что приводит к усилению

интенсивности сигнала на серии Т2* изображений. ФМРТ позволяет оценить нейрональную активацию головного мозга в ответ на определенное воздействие или задачу, а также провести корреляцию между анатомической локализацией и функциональной активностью коры головного мозга в ответ на это воздействие [88].

Стрессовые воздействия (например, боль, испуг и беспокойство) вызывают реактивные изменения в вегетативной нервной системе. Такие воздействия могут быть использованы в качестве экспериментальных моделей психоэмоционального стресса при изучении механизмов его влияния на функциональную работу головного мозга, и, как следствие, сердечно-сосудистую систему. Подобные исследования с использованием современных функциональных нейровизуализационных методик активно проводятся в зарубежных странах, однако в нашей стране подобный опыт на настоящий момент времени отсутствует [44, 85].

Еще одним перспективным направлением современной функциональной нейровизуализации является методика функциональной магнитно-резонансной томографии покоя (фМРТп), которая позволяет оценить спонтанную нейрональную активность головного мозга и визуализировать так называемые сети покоя (СП) [83, 134]. К настоящему времени известно о существовании более 20 различных СП, однако не всегда все их удается выявить. Особый интерес представляет изучение сети пассивного режима работы (СПРР) головного мозга, которая является наиболее часто выявляемой. Отличительной ее особенностью от остальных СП является то, что активность ее выше в состоянии покоя и снижается при выполнении какой-либо задачи. Именно этот феномен доказывает о существовании базовой нейрональной активности головного мозга. Изменения в паттерне активации СПРР головного мозга при различных заболеваниях является популярным направлением современной науки. В нашей стране описаны результаты по изучению особенностей СПРР

головного мозга при различных нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Паркинсона [29], болезнь Гентингтона [27]. Однако опыта применения фМРТп при изучении функциональных изменений головного мозга при сердечно-сосудистых заболеваниях, в частности ИБС, в настоящее время нет по данным отечественной и зарубежной литературы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности функциональной магнитно-резонансной томографии в изучении центров нейрональной активации в ответ на психоэмоциональный стресс у больных ишемической болезнью сердца»

Цель работы

Исследовать возможности функциональной магнитно-резонансной томографии в изучении центров нейрональной активации головного мозга в покое и в ответ на психоэмоциональный стресс у больных ишемической болезнью сердца.

Задачи работы

1. Оценить особенности психофизиологического профиля у больных ИБС по сравнению с группой здоровых добровольцев.

2. Разработать протокол проведения функциональной магнитно-резонансной томографии для изучения влияния психоэмоционального стресса на изменение функциональной активности головного мозга.

3. Определить особенности активации головного мозга в ответ на психоэмоциональный стресс у больных ИБС по сравнению с контрольной группой.

4. Определить возможности фМРТп и выявить основные сети покоя головного мозга, включая сеть пассивного режима работы (СПРР) головного мозга, в контрольной группе здоровых людей.

5. Выявить особенности спонтанной нейрональной активности при проведении фМРТп у больных ИБС по сравнению с контрольной группой.

Научная новизна

Впервые в нашей стране проведено нейровизуализационное исследование функциональных изменений работы головного мозга у больных ишемической болезнью сердца с применением метода функциональной магнитно-резонансной томографии.

Впервые предложена оригинальная парадигма с воспроизведением экспериментальной модели эпизодического стресса при помощи тактильного воздействия электрическим током в условиях проведения фМРТ в режиме реального времени. Это позволило визуализировать зоны головного мозга, ответственные за нейрональный ответ на психоэмоциональный стресс в группе здоровых людей, а также у больных ИБС.

Впервые в России проведено фМРТп исследование спонтанной активности сетей покоя у больных ИБС и проанализированы особенности активации СПРР у больных ИБС по сравнению со здоровыми добровольцами.

Теоретическая значимость

Полученные в ходе исследования результаты вносят вклад в понимание функциональных изменений головного мозга в ответ на психоэмоциональный стресс. Это может обеспечить ценную информацию о центральных механизмах регуляции головным мозгом функционирования сердечно-сосудистой системы. Выявленные различия в нейрональной активации головного мозга в ответ на стресс в группе нормы и больных ИБС имеют важное значение в изучении процессов, происходящих в коре головного мозга.

Функциональные изменения спонтанной нейрональной активности зон, входящих в СПРР, у людей с ИБС могут свидетельствовать об изменении функциональной коннективности мозга и отражать феномен его

нейропластичности, которая направлена на оптимизацию нейрональных связей в ответ на психоэмоциональный стресс.

Практическая значимость

Предложенная оригинальная парадигма для фМРТ с использованием тактильного воздействия электрическим током дает возможность дальнейшего изучения функциональных изменений головного мозга в ответ на психоэмоциональный стресс.

Информация о переводе психологического стресса в физиологические изменения открывает перспективы создания маркеров уязвимости и индивидуального лечения и может способствовать созданию новых стратегий и мероприятий, направленных на профилактику ИБС и ее обострений. Выявление различных участков локальной активации головного мозга на стрессовые воздействия, возможно, создаст дополнительные условия для прогнозирования развития сердечно-сосудистых заболеваний.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Ишемическая болезнь сердца и основные факторы риска

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из основных причин смерти во всем мире. По данным Всемирной организации здравоохранения в 2012 году от ССЗ умерло 17,5 миллиона человек, что составило 31% всех случаев смерти в мире [69]. Из этого числа 7,4 миллиона человек умерли от осложнений ИБС и 6,7 миллиона человек в результате инсульта головного мозга.

Несмотря на наметившуюся в последние годы тенденцию снижения общей заболеваемости ИБС в нашей стране, показатели заболеваемости и смертности от осложнений ИБС в России значительно выше при сравнении с другими развитыми странами мира [42, 130]. Так, согласно данным всемирного регистра CLARIFY российские пациенты ИБС значительно моложе и характеризуются более высокой распространенностью традиционных факторов риска [44].

В связи с этим актуальным вопросом современной медицины является профилактика ИБС, значительно снижающей качество жизни пациентов и ведущей к инвалидизации и летальному исходу.

Основные факторы риска (ФР) ИБС были сформулированы на основании результатов крупномасштабных эпидемиологических исследований, проведенных в различных странах мира [44, 82]. К не модифицируемым факторам риска ИБС принято относить мужской пол, возраст и отягощенный семейный анамнез по ССЗ. До недавнего времени основными модифицируемыми факторами риска считались гиперхолистеринемия, артериальная гипертония, сахарный диабет, курение, ожирение и низкая физическая активность [11]. В последние годы этот список все чаще пересматривается, многие ученые отмечают существование

еще одного фактора риска ИБС - психоэмоционального стресса и связанных с ним тревожных состояний [16, 18, 23].

О негативном влиянии хронического эмоционального стресса на здоровье людей начали говорить еще в прошлом столетии [36], однако лишь в последние десятилетия эта связь начала подтверждаться с позиции доказательной медицины. Одной из первых публикаций на эту тему можно считать статью в журнале «Кардиология», опубликованную в 2002 году, под названием «Депрессия — новый фактор риска ишемической болезни сердца и предиктор коронарной смерти» [21]. В этой статье приводятся научные данные, свидетельствующие о том, что депрессия и тревожные состояния приводят к ускоренному развитию ИБС и должны рассматриваться в качестве независимого фактора риска развития ИБС и предиктора прогноза заболевания. В то время, 15 лет назад, когда вышла эта статья, такое утверждение подавляющему большинству врачей-кардиологов казалось недостаточно обоснованным. Однако результаты научных исследований последующих лет, в частности, результаты крупнейшего международного исследования INTERHEART, показали, что тревога и депрессия, наряду с другими психосоциальными факторами, входят в число 9 важнейших ФР, определяющих заболеваемость и смертность от инфаркта миокарда во всем мире, независимо от пола, региона проживания и этнической принадлежности людей [166]. А депрессия, в свою очередь, представляет собой психическое заболевание, которое лишь в 35% случаев вызвано эндогенными факторами и в большинстве случаев - длительным или чрезмерным влиянием внешнего стрессового фактора [36].

Термин «стресс» был введен в литературу Уолтером Кэнноном и Гансом Селье [30, 65]. Они определяли стресс как «неспецифический ответ организма на любое предъявленное ему требование». С тех пор данное определение не сильно изменилось. Под стрессом принято понимать совокупность неспецифических адаптационных реакций организма на

воздействие различных факторов-стрессоров (физических или психологических), нарушающих его гомеостаз [32, 35]. Известно, что при эпизодическом влиянии стресс приводит к обратимым изменениям нейроэндокринного регулирования сердечно-сосудистой системы и вегетативной нервной системы и лежит в основе адаптационного синдрома [15, 30]. Однако при хроническом влиянии стресс снижает компенсаторные возможности организма, приводит кего истощению, что в последующем проявляется симптомами вегетативной дистониии может служить основой для развития серьезных сердечно-сосудистых заболеваний [9, 16, 34].

К сожалению, в современном мире в условиях урбанизации, сложной экономической и политической обстановки человек ежедневно подвергается повышенным психоэмоциональным нагрузкам. Зачастую эти нагрузки преобладают над физическими, особенно, если учесть, что люди реагируют не только на реальные текущие ситуации, но и на воображаемые опасности, эмоционально насыщенные воспоминания, множество негативно окрашенных сообщений, в частности, доставляемых средствами массовой информации [17]. В некоторых случаях организм может реагировать на них намного сильнее, чем на физические нагрузки. Эмпирически доказано: под влиянием продолжающихся эмоциональных нагрузок человек в большей степени подвержен развитию различных соматических заболеваний. Формирование и характер последних зависят от генетической предрасположенности и индивидуальной стрессоустойчивости конкретного человека [4].

Известно, что головной мозг влияет на все низшие степени организации индивида. Именно головной мозг в условиях стрессовой ситуации выбирает оптимальный набор нейроэндокринных ответов, которые в последующем вызывают реактивные изменения в вегетативной и гуморальной нервной системе. Эти изменения могут быть адаптивными в

краткосрочной перспективе, но патологическими при чрезмерном или постоянном воздействии.

1.2. Физиологические реакции в ответ на психоэмоциональный стресс

На сегодняшний день довольно подробно описаны сердечнососудистые реакции на стресс в исследованиях на животных и человеке. Как известно, в условиях стрессовой ситуации запускается целый каскад нейроэндокринных реакций [38, 39, 138]. Он включает в себя активацию гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (ГГАС), вегетативной нервной системы, в частности адренергических, холинергических и серотонинергических нейронов, возбуждение, активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и калликреин-кининовой систем (ККС) [1, 8, 10, 76]. Активация каждой из этих систем, в большей или меньшей степени, влияет на остальные, причем эффект может проявляться в виде как положительной, так и отрицательной обратной связи.

В первую очередь происходит активация симпатической нервной системы, что приводит к выбросу в кровь катехоламинов (адреналина и норадреналина) [39]. Как известно, именно они являются важнейшими регуляторами адаптивных реакций организма, обеспечивая быстрый переход организма из состояния покоя в состояние возбуждения. Именно катехоламиновая реакция является важнейшим элементом в формировании состояния стресса. Увеличение уровня катехоламинов в крови приводит к усилению синтеза гипоталамического кортикотропин-рилизинг-фактора (КРФ) - важнейшего стимулятора образования и выделения в кровь адренокортикотропного гормона (АКТГ).

В свою очередь, АКТГ способствует выделению глюкокортикоидов из коры надпочечников, основным и наиболее активным из которых является кортизол. Кортизол иначе называют «гормоном стресса» [1, 8, 13]. В условиях стресса нервным и мышечным тканям требуется большее

потребление энергии, которое обеспечивается за счет синтеза глюкозы из неуглеводных веществ. Под действием кортизола некоторая часть белков скелетной мускулатуры распадается до аминокислот, которые в последующем служат субстратом для глюконеогенеза. Таким образом под действием кортизола в крови возрастает концентрация глюкозы, обеспечивая дополнительный энергетический ресурс для нервной и мышечной тканей.

Со стороны сердечно-сосудистой системы в ответ на стресс происходят такие изменения, как увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС), повышение артериального давления (АД), усиливается сокращение мышечных волокон [16, 35]. В краткосрочном периоде катехоламины воздействуют на Р-адренорецепторы, которые преобладают в коронарных сосудах и обеспечивают симпатическую вазодилатацию, тем самым способствуют адаптации коронарного кровотока к повышенным нагрузкам [1, 8]. Кроме того, при помощи кальцийзависимых механизмов катехоламины активируют различные ферменты, такие как липазы и фосфолипазы, и повышают интенсивность свободнорадикального окисления липидов [2]. В результате происходит изменение мембранных структур клеток. В умеренной степени подобные изменения обеспечивают расслабление миокарда и адаптацию сердца к действию адреналина и норадреналина [33, 37]. Однако, эти процессы могут оказывать также и повреждающее воздействие из-за повышения проницаемости мембран для ионов кальция, в частности, мембран саркоплазматического ретикулума кардиомиоцитов, усиливая их кардиотоксический эффект [37].

В литературе имеется значительное число публикаций, авторы которых указывают, что определяющую роль в характере и тяжести изменений физиологических функций организма в ответ на стрессовые воздействия играет ЦНС [33, 36, 46]. В зависимости от индивидуального реагирования на стресс, особенностей стрессоустойчивости ЦНС указанные реакции на стресс способны усиливаться или уменьшаться [33].

1.3. Влияние хронического стресса на развитие ИБС

Значительное количество исследований было направлено на изучение механизмов, с помощью которых психоэмоциональный стресс ведет к ИБС. Обобщив результаты этих исследований можно выделить «прямые» и «косвенные» механизмы. К «прямым» механизмам можно отнести: повышение АД, дисфункцию эндотелия, формирование дислипидемии, нарушения гемостаза.

Повышение АД при стрессе обеспечивается ростом частоты сердечных сокращений и повышением тонуса сосудов под действием глюкокортикоидов и катехоламинов через систему а- и Р-адренорецепторов [7, 84, 125].

Дисфункция эндотелия возникает вследствие изменения синтеза основных эндотелиальных вазорегуляторов под действием хронического стресса. В частности, под действием стойкого повышения аретериального давления происходит снижение секреции оксида азота и усиление секреции эндотелина-1 [31].

Выше уже было отмечено, что высокие уровни глюкокортикоидов в крови во время стресса усиливают процессы липолиза, обеспечивая потребности организма в энергии. Однако эти метаболические изменения при длительном воздействии стресса вносят определенную роль в формировании дислипидемий. Так, под действием клюкокортикоидов в печени происходит активация 1 -а-фосфотидафосфогидролазы и увеличивается синтез триглицеридов и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [24].

Поддержание высоких концентраций катехоламинов и глюкокортикоидов обуславливает развитие повреждений различных органов и систем [9]. При частом и продолжительном воздействии стресса в миокарде происходит накопление адреналина и норадреналина, которые изменяют метаболизм сердечной мышцы, увеличивая ее потребность в кислороде, -тем самым вызывая острую гипоксию миокарда вплоть до некроза. Кроме

того, катехоламины способны вызывать спазм коронарных артерий, что также может усиливать гипоксию миокарда и способствовать ИБС и ИМ.

В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что хронический стресс приводит к выраженным изменениям эндотелиального слоя и адвентиции сосудов, включая повреждение эндотелиального пласта, разрывам внутренней эластической мембраны, реорганизации и разволокнению коллагена интимы. Подобные дефекты, кроме нарушения механических свойств стенки сосудов, приводят к активации системы гемостаза за счет контакта крови с коллагеном базальной мембраны эндотелия и межклеточного вещества медии [3, 62].

Помимо «прямых» механизмов влияния стресса на риск развития ИБС можно выделить и «косвенные», через усиление других известных факторов риска. Например, в одном крупном исследовании с участием 50000 человек было доказано, что люди, испытывающие стресс на работе, на 50% больше курят свыше 20 сигарет в день, чем участники группы контроля [98]. Результаты другого исследования показали, что люди с высоким уровнем стресса на рабочем месте реже бросают курить и злоупотреблять алкоголем, а также ведут малоподвижный образ жизни [129] Важное значение правильной организации режима труда и отдыха было показано в крупном британском исследовании; было доказано, что непрерывная работа более 11 часов в день ведет к сокращению продолжительности и/или нарушениям качества сна, которые могут повлиять на развитие ИБС, особенно их сочетание [57, 152]

В ряде исследований изучалась связь между длительным стрессом и изменением веса. Продолжительный стресс заставляет некоторых людей набирать вес, а других - терять вес [93, 119, 157] Повышенная масса тела также является известным фактором риска развития ИБС.

В литературе также встречаются публикации, в которых при изучении влияния стресса на риск ИБС в качестве источников стресса выступали не

связанные с работой факторы, такие как семейные проблемы [123], смерть ребенка [106], выхаживание больного супруга [104]. В последние годы в качестве источника хронического стресса все чаще выделяется одиночество и социальная изоляция. В результате проведенного метаанализа было отмечено, что относительный риск развития ИБС при социальной изоляции и одиночестве довольно высокий и сопоставим со стрессом на работе [139].

1.4. Острый стресс и сердечно-сосудистые реакции

По определению провоцирующий фактор, который запускает, неблагоприятные изменения в организме или провоцирует обострение имеющегося хронического заболевания называется триггером. В отношении ИБС триггерами можно назвать события и стимулы, вызывающие острый инфаркт миокарда или внезапную сердечную смерть [95, 110, 138]. К таким триггерам можно отнести физические нагрузки, респираторную вирусную инфекцию, психоэмоциональный стресс [145, 158]. Впервые, вопрос об изучении влияния острого психоэмоционального стресса как пускового фактора острых коронарных событий был поднят в 1981 году после сильного землетрясения в Афинах Тогда было отмечено, что частота смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в первые 3 дня после катастрофы была в 22,5 выше среднестатистической, в отличие от других причин [148]. Позже были проведены исследования, показывающие увеличение частоты ИМ и внезапной сердечной смерти после Иракской войны, и террористического акта, произошедшего в США 11 сентября 2001 года [75, 90]. Также отмечалось увеличение частоты случаев ИМ у футбольных болельщиков во время драматических матчей любимых команд [58, 94, 161]. Однако необходимо отметить серьезный недостаток подобных исследований - в них не учитывались другие факторы, также способные спровоцировать острые состояния, например, физическая активность, чрезмерное употребление алкоголя и др. Нивелировать влияние подобных сопутствующих факторов

помогает метод «case-crossover», разработанная Миттлеманом с соавт. [111]. Метод заключается в том, что «исследуемый период» и «контрольный период» оцениваются у одного и того же человека, например, за несколько часов до появления сердечных симптомов и сопоставимый «контрольный период». Среди достоинств данного метода нужно отметить, что он учитывает базовую степень воздействия стресса. В ходе проведенных исследований с использованием метода «case-crossover» было установлено, что у пациентов с ИБС повышается риск развития инфаркта миокарда через 2 часа после эпизода сильного гнева [111], после острых стрессовых ситуаций на работе, печали и смерти близкого человека [113, 115, 136, 137]. В некоторых работах при этом было отмечено, что влияние острого эмоционального стресса более выраженно у людей с более низким социально-экономическим статусом [108, 111, 112, 143], в связи с чем можно предположить, что существует некий градиент уязвимости к психоэмоциональному стрессу в зависимости от социально-экономического статуса человека.

1.5. Биологические реакции на острый стресс

В ходе ряда исследований было доказано, что у пациентов с ИБС в ответ на острый психоэмоциональный стресс может возникать транзиторная ишемия миокарда [80, 142]. Это может происходить за счет вазоконстрикции коронарных артерий, особенно в областях с выраженным стенозом [165], а также возникающих аритмий [97, 168].

Интересные данные были получены при исследовании группы пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС). У части из них, которые сообщали о сильном психоэмоциональном стрессе за 2 часа до появления симптомов ОКС, в ответ на экспериментальное психологическое тестирование было отмечено увеличение лейкоцитарно-тромбоцитарных, моноцитарно-тромбоцитарных и нейтрофил-тромбоцитарных агрегатов

[141]. Результаты этого исследования наглядно демонстрируют, что у пациентов с ИБС существует различная восприимчивость к психоэмоциональному стрессу, которая имеет важное прогностическое значение в течении ИБС.

1.6. Функциональная магнитно-резонансная томография

Последние достижения лучевой диагностики вооружили ученых мощными инструментами функциональной нейровизуализации, посредством которых стало возможным изучать функциональные изменения внутренних органов в ответ на воздействие различных внешних факторов. Для изучения функциональных изменений мозговой деятельности доминирующей методикой на сегодняшний день является функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ).

ФМРТ является, которая позволяет визуализировать зоны нейрональной активации в ответ на предъявляемые стимулы [52, 88]. В основе метода лежат два понятия: нейроваскулярное взаимодействие и БОЬБ-контраст (Ь1ооё-оху§епа1:юп-1еуе1-ёерепётеп1:, дословно - контраст, зависящий от уровня оксигенации крови) [55].

Явление нейроваскулярного взаимодействия впервые описал итальянский физиолог А. Моббо в 1881 году [114]. Под ним понимается взаимосвязь между активацией нейронов и изменением регионального кровотока. А к 1890 году Ч. Рой и Ч. Шеррингтон сумели экспериментально продемонстрировать изменение локального кровотока в ответ на активацию близлежащих нейронов [132]. В ходе следующих исследований выяснилось, что существует целый ряд сложных взаимосвязанных процессов, которые протекают в нейронах, глие и эндотелиальном слое стенки сосудов, которые требуют большего количества кислорода и питательных веществ. Описанные изменения гемодинамики лежат в основе метода фМРТ и используются для визуализации различных зон активации в ответ на предъявляемый стимул.

Сама визуализация стала возможна после того, как группа исследователей с S. Ogawa в 1991г. выяснили, что изменения оксигенации крови вызывают изменения МР-сигнала [120]. В основе этого явления лежит тот факт, что дезоксигемоглобин обладает большими парамагнитными свойствами, чем оксигемоглобин [126]. Доказано, что первые 5 мин после активации энергообеспечение нейронов коры происходит за счет анаэробного гликолиза; поступление глюкозы из капилляров в нервную ткань увеличивается - возрастает перфузия. Соотношение

оксигемоглобин/дезоксигемоглобин увеличивается, а относительное содержание дезоксигемоглобина в капиллярах и венулах снижается. Локальное снижение концентрации дезоксигемоглобина в зоне активации нейронов ведет к повышению интенсивности МР-сигнала на Т2*-взвешенных эхо-планарных и градиентных последовательностях [55].

Таким образом, в основе фМРТ лежит регистрация изменений BOLD-сигнала, вызванных гемодинамическим ответом на специфическую активацию нейронов.

Теоретические и экспериментальные исследования показали, что градиент магнитного поля возрастает пропорционально напряженности постоянного магнитного поля как степенная функция. По этой причине для успешного проведения эксперимента с использованием фМРТ требуется высокопольный МР-томограф, мощностью не менее 1,5 Тл [88].

Для получения изображений в фМРТ применяется техника эхопланарных изображений (EPI) [55, 88]. Для обработки полученных изображений применяются различные пакеты статистических программ AFNI, SPM и FSL [54, 107].

Процедуру проведения фМРТ можно описать следующим образом. Обследуемый человек находится в томографе. Во время сканирования в определенный момент времени обследуемому человеку предъявляются активирующие задания через наушники и/или с помощью зрительного

контакта, осуществляющегося посредством специальных приспособлений. Активирующие задания могут быть различными в зависимости от поставленных целей и задач: двигательными, умственными, зрительными, тактильными и т.д.

Существует два основных дизайна фМРТ:

- дискретный - активирующие задания предъявляются в виде отдельных стимулов;

- блоковый дизайн - задания предъявляются повторяющимися блоками.

В настоящее время наиболее широко применяется блоковый дизайн фМРТ исследований, поскольку повторение увеличивает набор данных и статистическую достоверность полученной информации.

1.7. Возможности функциональной МРТ в изучении влияния психоэмоционального стресса

Изучение функциональных изменений головного мозга в ответ на стрессовое воздействие с использованием методов нейровизуализации можно отнести к началу XXI века. Не так много публикаций на эту тему можно встретить в отечественной и зарубежной литературе на сегодняшний день. Во многом это связано с методологическими проблемами воспроизведения эксперимента, а также с практическими сложностями интерпретации полученных данных, трудностью дифференцировки участков истинной активации в ответ на стресс и физиологического шума.

В работах по изучению влияния стресса основное внимание уделяется активации вегетативной нервной системы. Для экспериментального моделирования стресса используются определенные типы воздействия, такие как беспокойство, напряжение, тревога, боль, которые вызывают реактивные изменения в вегетативной нервной системе.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зашезова Марианна Хамидбиевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акмаев, И.Г. Современные представления о взаимодействиях регулирующих систем: нервной, эндокринной и иммунной / Акмаев, И.Г. // Успехи физиол. наук. - 1996. - № 1. - С. 3-20.

2. Архипенко, Ю.В. Модификация ферментной системы транспорта Са2+ в саркоплазматическом ретикулуме при перекисном окислении липидов. Молекулярные механизмы изменения активности Са-АТФазы / Архипенко Ю.В., Коган В.Е., Козлов Ю.П. // Биохимия. - 1983. - Т. 48, №3 -С. 433-441.

3. Атаев, И.А. Ремоделирование интимы и адвентиции брюшной аорты при хроническом адренергическом и холинэргическом стресс в эксперименте / И.А. Атаев // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2014. - №14. - С. 5-10.

4. Березин, Ф.Б. Эмоциональный стресс и психосоматические расстройства. Подходы к терапии / Березин Ф.Б., Мирошников М.П. // Materia Medica. - 1996. - Т. 9, № 1. - С. 29-56.

5. Ведяев, Ф.П. Лимбическая система мозга, эмоциональный стресс и его эндокринно-вегетативные проявления // Вестн. АМН СССР. - 1975. -№ 8. - С. 57-65.

6. Вейн, A.M. Клинические аспекты эмоционального стресса / Вейн A.M. // Эмоциональный стресс: теоретические и клинические аспекты / Под ред. К.В. Судакова, В.И. Петрова. - Волгоград, 1997. - С. 138-148, 154157.

7. Гафаров, В.В. Изучение влияния стресса на риск артериальной гипертензии в открытой популяции среди мужчин 25-64 лет (эпидемиологическое исследование на основе программы ВОЗ «Monica -Psychosocial») / В.В. Гафаров, Е.А. Громова, И.В. Гагулин и др. // Артериальная гипертензия. - 2013. - № 19 (1). - С. 27-31.

8. Голиков, П.П. Рецепторные механизмы глюкокортикоидного эффекта при неотложных состояниях : учебник / Голиков П.П. - М.: Медицина, 2002. - 311 с.

9. Горизонтов, П.Д. Патологическая физиология экстремальных состояний : учебник / П.Д. Горизонтова, Н.Н. Сиротина. - М.: Медицина, 1973. - 383 с.

10. Девойно, Л.В. Системные мозговые механизмы нейроиммуномодуляции: психоэмоциональный вклад / Л.В. Девойно, Г.В. Идова, Е.Л. Альперина, М.А. Чейдо, М.М. Геворгян, С.М. Давыдова // Бюлл. СО РАМН. - 2004. - №2 (112). - C. 90-97.

11. Диагностика и лечение хронической болезни сердца / Клинические рекомендации Минздрава России. - Москва, 2013.

12. Заболеваемость населения по основным классам болезней в 20002013 гг. // Российский статистический ежегодник. - Москва: Росстат, 2014 г.

13. Заводская, И.С. Фармакологический анализ механизмов стресса и его последствий : учебник / И.С. Заводская, Е.В. Морева - Л.: Медицина,1981. - 216 с.

14. Здравоохранение в России 2017. / Статистический сборник. -Москва: Росстат. - 2017. - 171 с.

15. Кассиль, Г.И. Некоторые гуморально-гормональные и барьерные механизмы стресса / Г.И. Кассиль. // Актуальные проблемы стресса. -Кишинев: Штиинца, 1976. - С. 211-229.

16. Каюмова, М.М. Жизненное истощение: взаимосвязь с ишемической болезнью сердца / М.М. Каюмова, Е.В. Акимова, В.В. Гафаров, Р.Х. Каюмов, А.М. Акимов, В.А. Кузнецов // Российский кардиологический журнал. - 2014. - Т. 112, №8. - С. 68-72.

17. Ковтунович, М.Г. Информационный стресс / М.Г. Ковтунович, К.Е. Маркачев // Психологическая наука и образование. - 2008. - № 5. - С. 83-91.

18. Копина, О.С. Популяционные исследования психосоциального стресса как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний / О.С. Копина, С.Ф. Суслова, Е.З. Заикин // Кардиология. - 1996. - №3. - С. 22-25.

19. Леонова А.Б. Структурно-интеративный подход к анализу функциональных состояний человека / А.Б. Леонова // Вестник МГУ. Сер. 14. Психология. - 2007. - №1. - С. 87-103.

20. Лычкова, А.Э. Механизмы синергизма отделов вегетативной нервной системы / А.Э. Лычкова // Успехи физиологических наук. - 2006. -№1. - С. 50-67.

21. Мандель, Б.Р. Психология стресса : учебное пособие / Б.Р. Мандель. - Москва: Флинта, 2014. - 280 с.

22. Меерсон, Ф.З. Стресс-лимитирующие системы организма и новые принципы профилактической кардиологии : учебник / Ф.З. Меерсон, М.Г. Пшенникова. - М.: НПО Союзмединформ, 1989. - 72 с.

23. Погосова, Г.В. Депрессия - новый фактор риска ишемической болезни сердца и предиктор коронарной смерти / Г.В. Погосова // Кардиология. - 2002. - №4. - С. 86-91.

24. Пшенникова, М.Г. Феномен стресса // Актуальные проблемы патофизиологии: избранные лекции / Под ред. Б.Б. Мороза. - М.: Медицина, 2001. - С. 220-353.

25. Руководство по кардиологии в 4 т. Т.3 Заболевания сердечнососудистой системы / Под ред. Е.И. Чазова. - М.: «Практика», 2014. - 864 с.

26. Селиверстов, Ю.А. Функциональная магнитно-резонансная томография покоя: возможности и будущее метода / Ю.А. Селиверстов, Е.В. Селиверстова, Р.Н. Коновалов, М.В. Кротенкова, С.Н. Иллариошкин // Бюллетень Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений. - 2014. - № 1. - С.16-19.

27. Селиверстов, Ю.А. Клинико-нейровизуализационный анализ болезни Гентингтона с использованием функциональной магнитно-

резонансной томографии покоя / Ю.А. Селиверстов, Е.В. Селиверстова, Р.Н. Коновалов, С.А. Клюшников, М.В. Кротенкова, С.Н. Иллариошкин // Неврологический журнал. - 2015. - № 3.- С.11-21.

28. Селивёрстова, Е.В. Функциональная магнитно-резонансная томография покоя: возможности метода и первый опыт применения в России / Е.В. Селивёрстова, Ю.А. Селивёрстов, Р.Н. Коновалов, С.Н. Иллариошкин // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. -2013. - №4. - С.39-44.

29. Селивёрстова, Е.В. Роль функциональной МРТ покоя в изучении физиологии и патологии головного мозга при болезни Паркинсона / Е.В. Селивёрстова, Ю.А. Селивёрстов, Р.Н. Коновалов, М.В. Кротенкова, С.Н. Иллариошкин // Российский Электронный Журнал Лучевой Диагностики. - 2014. - Т3, № 2. - С. 291-292.

30. Селье, Г. Очерки об общем адаптационном синдроме / Г. Селье. -М.: Медгиз, 1960. - 254 с.

31. Скоромец, А.А. Влияние хронического стресса на формирование ранних признаков церебрального атеросклероза по результатам изучения комплекса интима-медиа сонных артерий / А.А. Скоромец, И.С. Луцкий // Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова. - 2017. - Т.24, №3. - С. 48-55.

32. Стрыгин, К.Н., Современные представления о стрессе и протективной роли сна / К.Н. Стрыгин, М.Г. Полуэктов // Мед. совет. -2015.- №5 - С. 70-76.

33. Судаков, К.В. Церебральные механизмы эмоционального стресса // Эмоциональный стресс: теоретические и клинические аспекты / Под ред. К.В. Судакова, В.И. Петрова. - Волгоград, 1997. - С. 59-74.

34. Судаков, К.В. Эмоциональный стресс и артериальная гипертензия / Судаков К.В. // Эмоциональный стресс: теоретические и

клинические аспекты / Под ред. К.В. Судакова, В.И. Петрова. - Волгоград, 1997. - С. 80-89.

35. Судаков, К.В. Системные основы эмоционального стресса : учебник / К.В. Судаков, П.Е. Умрюхин - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 112 с.

36. Тиганов, А.С. Руководство по психиатрии / А.С. Тиганов, А.В. Снежневский, и др. / Под ред. академика РАМН А.С. Тиганова. - М.: Медицина, 1999. - Т. 1. - С. 555-636.

37. Угрюмов, М.В. Нейроэндокринная регуляция в онтогенезе (структурно-функциональные основы) : учебник / М.В. Угрюмов- М.: Наука, 1989. - 248 с.

38. Угрюмов, М.В. Механизмы нейроэндокринной регуляции : учебник / М.В. Угрюмов- М.: Наука,1999. - 299 с.

39. Усатов, И.А. Стрессоустойчивость личности как фактор преодоления стресса / И.А. Усатов // Научно-методический электронный журнал «Концепт». - 2016. - Т.2. - С. 21-25.

40. Чазов, Е.И. Эмоциональный стресс и сердечно-сосудистые заболевания / Е.И. Чазов // Вестник АМН СССР. - 1975. - №8. - С. 3-8.

41. Чазов, Е.И. Способы повышения эффективности лечения больных ишемической болезнью сердца / Е.И. Чазов // Терапевтический архив. - 1997. - Т. 69, №9. - С. 5-10.

42. Чазова, И.Е. Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями: проблемы и пути их решения на современном этапе / И.Е. Чазова, Е.В. Ощепкова // Вестник Росздравнадзора. - 2015. - №5. - С.7-10.

43. Шальнова, С.А. Ишемическая болезнь сердца в России: распространенность и лечение (по данным клинико-эпидемиологических исследований) / С.А. Шальнова, А.Д. Деев // Терапевтический архив. - 2011. - №1. - С. 7-12.

44. Шальнова, С.А. Ишемическая болезнь сердца. Современная реальность по данным всемирного регистра CLARIFY / С.А. Шальнова, Р.Г. Оганов, Ф.Г. Стэг, Й. Форд // Кардиология. - 2013. - №8. - С. 28-33.

45. Фетискин, Н.П. Социально-психологическая диагностика развития личности и малых групп : учебное пособие / Н.П. Фетискин, В.В. Козлов, Г.М. Мануйлов. - М.: Изд-во Института Психотерапии, 2002. - 339 с.

46. Фурдуй, Ф.И. Физиологические механизмы стресса и адаптации при остром действии стресс-фактора : учебник / Ф.И. Фурдуй. - Кишинев: Штиинца, 1986. - 239 с.

47. Эрлих, А.Д. Опыт организации независимого российского регистра острых коронарных синдромов / А.Д. Эрлих, Н.А. Грацианский // Вопросы статистики. - 2011. - №4. - С. 37-42.

48. Amaro, E.J. Acoustic noise and functional magnetic resonance imaging: current strategies and future prospects / E.J. Amaro, S.C. Williams, S.S. Shergill, C.H. Fu, M. MacSweeney, M.M. Picchioni, M.J. Brammer, P.K. McGuire // J. Magn. Reson. Imaging. - №16 (5). - P. 497-510.

49. Aron, A.R. Inhibition and the right inferior frontal cortex / A.R. Aron, T.W. Robbins, R.A. Poldrack // Trends Cogn Sci. - 2004. - Vol. 8, №4. - P. 170177.

50. Avdibegovic, E. Somatic diseases in patients with posttraumatic stress disorder / E. Avdibegovic, A. Delic, K. Hadzibeganovic, Z. Selimbasic // Med Arh. - 2010. - №64 (3). - P. 154-7.

51. Bandettini, P.A. Functional MRI of brain activation induced by scanner acoustic noise / Bandettini P. A., Jesmanowicz A., Van Kylen J., Birn R. M., Hyde J. S. // Magn. Reson Med. - 1998. - №39. - P. 410-416.

52. Bandettini P.A. What's new in neuroimaging methods? / Bandettini P.A. // Ann N Y Acad Sci. - 2009. - №1156. - Р. 260-93.

53. Bangen, K.J. Differential age effects on cerebral blood flow and BOLD response to encoding: associations with cognition and stroke risk / Bangen

K.J., Restom K., Liu T.T., Jak A.J., Wierenga C.E., Salmon D.P., Bondi M.W. // Neurobiol Aging. - 2009. - №30 (8). - P. 1276-87.

54. Baudendistel, K. Postprocessing of functional MRI data of motor cortex stimulation measured with a standard 1.5 T imager / Baudendistel K., Schad L.R., Friedlinger M., Wenz F., Schröder J., Lorenz W.J. // MagnReson Imaging. -1995. - №13 (5). - P. 701-7.

55. Bernstein, M.A., King K.F., Zhou X.J. Handbook of MRI Pulse sequences / Bernstein M.A., King K.F., Zhou X.J. New York. - Elsevier Press, 2004.

56. Buckner, R.L. The brain's default network: anatomy, function, and relevance to disease / Buckner R.L., Andrews-Hanna J.R., Schacter D.L. // Ann N Y Acad Sci. - 2008. - №1124. - P.1-38.

57. Cappuccio, F.P. Sleep duration predicts cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis of prospective studies / Cappuccio F.P., Cooper D., D'Elia L., Strazzullo P., Miller M.A. // Eur. Heart J. - 2011. - №32. -P. 1484-1492.

58. Carroll, D. Admissions for myocardial infarction and World Cup football: database survey / Carroll D., Ebrahim S., Tilling K., Macleod J., Smith G.D. // BMJ. - 2002. - №325. - P. 1439-1442.

59. Cavanna, A.E. The precuneus: a review of its functional anatomy and behavioural correlates / Cavanna A.E. and Michael R.T. // Brain. - 2006. -Vol. 129, №3. - P. 564-583.

60. Chambers, J. Developments in active noise control sound systems for magnetic resonance imaging / Chambers J., Bullock D., Kahana Y., Kots A., Palmer A. // Appl. Acoust. - 2007. - №68. - P. 281-295.

61. Chang, C., Raven E.P., Duyn J.H. Brain-heart interactions: challenges and opportunities with functional magnetic resonance imaging at ultra-high field / Chang C., Raven E.P., Duyn J.H. // Philos Trans A Math Phys Eng Sci. - 2016. -№374 (2067).

62. Chien, S. Mechanotransduction and endothelial cell homeostasis: the wisdom of the cell / S. Chien // American Journal of Physiology Heart and Circulatory Physiology. - 2007. - №292. - P. 1209-1224.

63. Christopoulos, G.I. Neural correlates of value, risk, and risk aversion contributing to decision making under risk // Christopoulos G.I., Tobler P.N., Bossaerts P., Dolan R.J., Schultz W. // J Neurosci. - 2009. - Vol. 40, №29. -P. 12574-83.

64. Conn, M. Neuroscience in medicine / Conn M. - Totowa: Humana Press., 2003. - 348 p.

65. Cooper, C.L. Stress: A brief history / Cooper C.L., Dewe P. - 1st ed. -Blackwell Publishing, 2004.

66. Critchley, H.D. Cerebral correlates of autonomic cardiovascular arousal: a functional neuroimaging investigation in humans / Critchley H.D., Corfield D.R., Chandler M.P., Mathias C.J., Dolan R.J. // J. Physiol. - 2000. -№523. - P. 259-270.

67. Critchley, H.D. Neuroanatomical basis for first- and second-order representations of bodily states / Critchley H.D., Mathias C.J., Dolan R.J. // Nat Neurosci. - 2001. - Vol. 2, №4. - P. 207-212.

68. Critchley, H.D. Human cingulate cortex and autonomic control: converging neuroimaging and clinical evidence / Critchley H.D., Mathias C.J., Josephs O., O'Doherty J., Zanini S., Dewar B.K., Cipolotti L., Shallice T., Dolan R.J. // Brain. - 2003; Vol. 10, №126. - P. 2139-52.

69. Deaths from cardiovascular diseases and diabetes / World Health Organization // Global Health Observatory data, 2015.

70. Devinsky, O. Neurology of Cognitive and Behavioral Disorders / Devinsky O., D'Esposito M. - Oxford: Oxford University Press, 2004. - 472 p.

71. Doucet, G. Brain activity at rest: a multiscale hierarchical functional organization / Doucet G., Naveau M., Petit L., Delcroix N., Zago L., Crivello F.,

Jobard G., Tzourio-Mazoyer N., Mazoyer B., Mellet E., Joliot M. // J. Neurophysiol. - 2011. - №105. - P. 2753-2763.

72. Eisenberg, N.I. Functional mafnetic resonance imaging responses relate to difference in real-world social experience / Eisenberg N.I., Gable S.L., Lieberman M.D. // Emotion. - 2007. - Vol. 4, №7. P. 745-754.

73. Evans, K.C. BOLD fMRI Identifies Limbic, Paralimbic, and Cerebellar Activation During Air Hunger / Evans K.C., Banzett R.B., Adams L., McKay L., Frackowiak R.S., Corfield D.R. // Journal of Neurophysiology. - 2002. - № 88. - P. 1500-1511.

74. Fecteau, S. Activation of prefrontal cortex by transcranial direct current stimulation reduces appetite for risk during ambiguous decision making / Fecteau S., Pascual-Leone A., Zald D.H., Liguori P., Theoret H., Boggio P.S., Fregni F. // J. Neurosci. - Vol. 27, №23, P. 6212-6218.

75. Feng, J. Cardiac sequelae in Brooklyn after the September 11 terrorist attacks / Feng J., Lenihan D.J., Johnson M.M., Karri V., Reddy C.V. // Clin. Cardiol. - 2006. - №29, P.13-17.

76. Friedman, E.M. A role for CRH and the sympathetic nervous system in stress-induced immunosuppression / Friedman E.M., Irwin M.R. // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1995. - Vol. 771. - P. 396-418.

77. Gianaros, P.J., Regional cerebral blood flow correlates with heart period and high-frequency heart period variability during working-memory tasks: Implications for the cortical and subcortical regulation of cardiac autonomic activity / Gianaros P.J., Van Der Veen F.M., Jennings J.R. // Psychophysiology. -2004. - Vol. 41, №4. - P. 521-530.

78. Gianaros, P.J. Anterior cingulate activity correlates with blood pressure during stress / Gianaros P.J., Derbyshire S.W., May J.C., Siegle G.J., Gamalo M.A., Jennings J.R // Psychophysiology. - 2005. - Vol. 42, №6. - P. 627635.

79. Gleveckas-Martens N. Somatosensory System Anatomy / Gleveckas-Martens N. - Emedicine Medscape, 2013.

80. Goldberg, A. D. Ischemic, hemodynamic, and neurohormonal responses to mental and exercise stress. Experience from the Psychophysiological Investigations of Myocardial Ischemia Study (PIMI) / Goldberg A.D., Becker L.C., Bonsall R., Cohen J.D., Ketterer M.W., Kaufman P.G., et al. // Circulation. - 1996. - №94. - P. 2402-2409.

81. Goldberg, I.I. When the brain loses its self: prefrontal inactivation during sensorimotor processing / Goldberg I.I., Harel M., Malach R. // Neuron. -2006. - Vol. 50, №2. - P. 329-339.

82. Greenland, P. Major risk factors as antecedents of fatal and nonfatal coronary heart disease events / Greenland P., Knoll M.D., Stamler J., Neaton J.D., Dyer A.R., Garside D.B., Wilson P.W. // JAMA. - 2003. - №290. - P. 891-897.

83. Gusnard, D.A. Searching for a baseline: functional imaging and the resting human brain / Gusnard D.A., Raichle M.E., Raichle M.E. // Nat. Rev. Neurosci. - 2001. - Vol. 10, №2. - P. 685-694.

84. Hannerz, H. Correlation between relative rates of hospital treatment or death due to ischaemic heart disease (IHD) and of IHD-related medication among socio-occupational and economic activities groups in Denmark, 1996-2005 / Hannerz H., Dalhoff K., Burr H. et al. // Int. J. Occup. Med. Environ Health. -2014. - № 27 (4). - P. 536-546.

85. Harper, R.M. Lateralized and widespread brain activation during transient blood pressure elevation revealed by magnetic resonance imaging / Harper R.M., Bandler R., Spriggs D., Alger J.R. // J. Comp Neurol. - 2000. Vol. 417, №2. - P. 195-204.

86. Harris, J.M. Visual Cortex: Anatomy, Functions and Injuries / Harris J.M., Scott J. - Nova Science Publishers Inc, 2012.

87. Harrison, N.A. Neural origins of human sickness in interoceptive responses to inflammation / Harrison N.A., Brydon L., Walker C., Gray M.A.,

Steptoe A., Dolan R.J., Critchley H.D. // Biol. Psychiatry. - 2009. - Vol. 66, №5. -P. 415-422.

88. Huettel, S.A. Functional Magnetic Resonance Imaging / Huettel S.A., Song A.W., McCarthy G. - 2nd edition. - Sinauer Associates Inc.: Sunderland, 2009. - 510 p.

89. Jenkins, C.D. Psychologic and social precursors of coronary disease / Jenkins C.D. // N.Engl. J.Med. - 1972. - 84 (5). - P. 244-245.

90. Kark, J.D. Iraqi missile attacks on Israel. The association of mortality with a life-threatening stressor / Kark J.D., Goldman S., Epstein L. // JAMA. -1995. - №273, P. 1208-1210.

91. Kerestes, R. Abnormal prefrontal activity subserving attentional control of emotion in remitted depressed patients during a working memory task with emotional distracters / Kerestes R., Ladouceur C.D., Meda S., Nathan P.J., Blumberg H.P., K. Maloney K., Ruf B., Saricicek A., Pearlson G. D., Bhagwagar Z., Phillips M. L. // Psychological Medicine. - Vol. 42, №1. - P. 29-40.

92. King, A.B. Human forebrain activation by visceral stimuli / King A.B., Menon R.S., Hachinski V., Cechetto D.F. // J. Comp Neurol. - 1999. - Vol. 413, №4. - P. 572-582.

93. Kivimaki, M. Work stress, weight gain and weight loss: evidence for bidirectional effects of job strain on body mass index in the Whitehall II study / Kivimaki M., Head J., Ferrie J.E., Shipley M.J., Brunner E., Vahtera J., Marmot M.G. // Int. J. Obes. (Lond.). - 2006. - №30(6), P. 982-987.

94. Kloner, R.A. Comparison of total and cardiovascular death rates in the same city during a losing versus winning super bowl championship / Kloner R.A., McDonald S., Leeka J., Poole W K. // Am. J. Cardiol. - 2009. - №103. - P.1647-1650.

95. Kloner, R.A. Natural and unnatural triggers of myocardial infarction / R.A. Kloner // Prog. Cardiovasc. Dis. - 2006. - №48, P. 285-300.

96. Knoch, D. Disruption of right prefrontal cortex by low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation induces risk-taking behavior / Knoch D., Gianotti L.R., Pascual-Leone A., Treyer V., Regard M., Hohmann M., Brugger P. // J. Neurosci. - Vol. 26, №24. - P. 6469-6472.

97. Kop, W.J. Changes in heart rate and heart rate variability before ambulatory ischemic events (1) / Kop W.J., Verdino R.J., Gottdiener J.S., O'Leary S.T., Bairey Merz C.N., Krantz D.S. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2001. - №38. - P. 742-749.

98. Kouvonen, A. Work stress, smoking status, and smoking intensity: an observational study of 46,190 employees / Kouvonen A., Kivimaki M., Virtanen M., Pentti J., Vahtera J // J. Epidemiol. Community Health. - 2005. - №59 (1). -P.63-69.

99. Kwong, K.K. Dynamic magnetic resonance imaging of human brain activity during primary sensory stimulation / Kwong K.K., Belliveau J.W., Chesler D.A., Goldberg I.E., Weisskoff R.M., Poncelet B.P., Kennedy D.N., Hoppel B.E., Cohen M.S., Turner R. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1992. - №89 (12). -P. 5675-9.

100. Lane, R.D. Neuroanatomical correlates of pleasant and unpleasant emotion / Lane R.D., Reiman E.M., Bradley M.M., Lang P.J., Ahern G.L., Davidson R.J., Schwartz G.E. // Neuropsychologia. - 1997. - Vol.35, №11. - P. 1437-44.

101. Lane, R.D. Activity in medial prefrontal cortex correlates with vagal component of heart rate variability during emotion / Lane R.D., Reiman E.M., Ahern G.L., Thayer J.F. // Brain and Cognition. - 2001. - №47. - P. 97-100.

102. Lane, R.D. Neural correlates of heart rate variability during emotion / Lane R.D., McRae K., Reiman E.M., Chen K., Ahern G.L., Thayer J.F. // Neuroimage. - 2009. - Vol. 44, №1. - P. 213-22.

103. Lane, R.D. The new field of Brain-Body Medicine: what have we learned and where are we headed? / Lane R.D., Wager T.D // Neuroimage. - 2009. - Vol. 47, №3. - P.1135-40.

104. Lee, S. Caregiving and risk of coronary heart disease in U. S. women: a prospective study / Lee S., Colditz G.A., Berkman L.F., Kawachi I. // Am. J. Prev. Med. - 2003. - №24, P. 113-119.

105. Li, G. A pilot fMRI study of the effect of stressful factors on the onset of depression in female patients / Li G., Ma X., Bian H., Sun X., Zhai N., Yao M., Qu H., Ji S., Tian H., Zhuo C. // Brain Imaging Behav. - 2016. - №10 (1). - P. 195-202.

106. Li, J. Myocardial infarction in parents who lost a child: a nationwide prospective cohort study in Denmark / Li, J., Hansen, D., Mortensen, P. B. & Olsen, J. // Circulation. - 2002. - №106, P. 1634-1639.

107. Lindquist A.M. The Statistical Analysis of fMRI Data / Lindquist A.M. // Statistical Science. - 2008. - №23(4). - P. 439-464.

108. Lipovetzky, N. Emotional events and anger at the workplace as triggers for a first event of the acute coronary syndrome: a case-crossover study / Lipovetzky N., Hod H., Roth A., Kishon Y., Sclarovsky S., Green M.S. // Isr. Med. Assoc. J. - 2007. - №9. - P. 310-315.

109. McLean, J.K. Cardiovascular and norepinephrine responses of men and women to two cold pressor tests / McLean J.K., Sathasivam P., Macnaughton K., Graham T.E. // Canad. J. Physiol. Pharmacol. - 1992. - Vol. 70, №1. - P. 3642.

110. Mittleman, M.A. Physical, psychological and chemical triggers of acute cardiovascular events: preventive strategies / Mittleman M.A., Mostofsky E. // Circulation. - 2011. - №124, P. 346-354.

111. Mittleman, M.A. Triggering of acute myocardial infarction onset by episodes of anger / Mittleman M.A., Maclure M., Sherwood J.B., Mulry R.P.,

Toiler G.H., Jacobs S.C., Friedman R., Benson H., Muller J.E. // Circulation. -1995. - №92. - P. 1720-1725.

112. Möller, J. Do episodes of anger trigger myocardial infarction? A case-crossover analysis in the Stockholm Heart Epidemiology Program (SHEEP) / Möller J., Hallqvist J., Diderichsen F., Theorell T., Reuterwall C., Ahlbom A. // Psychosom. Med. - 1999. - №61. - P.842-849.

113. Möller, J. Work related stressful life events and the risk of myocardial infarction. Case- control and case-crossover analyses within the Stockholm heart epidemiology program (SHEEP) / Möller J., Theorell T., de Faire U., Ahlbom A., Hallqvist J. // J. Epidemiol. Community Health. - 2005. - №59. - P. 23-30.

114. Mosso A. Uber den Kreislauf des blutesimmenschlichenGehirn / Mosso A. - Leipzig: von Veit, 1881.

115. Mostofsky, E. Risk of acute myocardial infarction after the death of a significant person in one's life: The Determinants of Myocardial Infarction Onset Study / Mostofsky E., Maclure M., Sherwood J.B., Tofler G.H., Muller J.E., Mittleman M.A. // Circulation. - 2012. - №125. - P.491-496.

116. Murakami, H. Influence of attention manipulation on emotion and autonomic pesponses / Murakami H, Ohira H. // Percept mot. Skills. - 2007. -Vol. 105, №1. - P.299-308.

117. Nahab, F.B. Neuroimaging of Movement Disorders / Nahab F.B., Hattori N. - Humana Press, 2013. - 290 p.

118. Nowak, M. «Central command» and insular activation during attempted foot lifting in paraplegic humans / Nowak M., Holm S., Biering-S0rensen F., Secher N.H., Friberg L. // Hum Brain Mapp. - 2005. - Vol. 2, №25. -P.259-265.

119. Nyberg, S.T. Job strain in relation to body mass index: pooled analysis of 160,000 adults from 13 cohort studies / Nyberg S.T., Heikkilä K., Fransson E.I., Alfredsson L., De Bacquer D., Bjorner J.B. et al. // J. Intern. Med. - 2012. -272(1). - P.65-73.

120. Ogawa, S. Oxygenation-sensitive contrast in magnetic resonance imaging of rodent brain at high magnetic fields / Ogawa S., Lee T.M., Nayak A.S., Glynn P. // Magn. Reson. Med. - 1990. - №14. - P.68-78.

121. Ogawa, S. Intrinsic signal changes accompanying sensory stimulation

- functional brain mapping with magnetic resonance imaging / Ogawa S., Tank D.W., Menon R., Ellermann J.M., Kim S.G., Merkle H., Ugurbil K.// Proc. Natl. Acad. Sci. . - 1992. . - №89. - P.5951-5955.

122. Oppenheimer, S.M., Cardiovascular effects of human insular cortex stimulation / Oppenheimer S.M., Gelb A., Girvin J.P., Hachinski V.C. // Neurology. - 1992. - Vol. 9, №42. - P.1727-32.

123. Orth-Gomer, K. Marital stress worsens prognosis in women with coronary heart disease: The Stockholm Female Coronary Risk Study / Orth-Gomer K., Wamala S.P., Horsten M., Schenck-Gustafsson K., Schneiderman N., Mittleman M.A. // JAM. - 2000. - №284. - P.3008-3014.

124. Pannu Hayes, J. Alterations in the neural circuitry for emotion and attention associated with posttraumatic stress symptomatology / Pannu Hayes J., Labar K.S., Petty C.M., McCarthy G., et al. // Psychiatry Res. - 2009. - №172 (1).

- P.7-15.

125. Pardanaud, L. Sympathetic Innervation Promotes Arterial Fate by Enhancing Endothelial ERK Activity / Pardanaud, L., Pibouin-Fragner L., Dubrac A., et al. // Circ Res. - 2016. - 119(5). - P.607-20.

126. Pauling, L. The magnetic properties and structure of hemoglobin, oxyhemoglobin and carbonmonoxyhemoglobin / Pauling L., Coryell C.D. // Proc.Natl. Acad. Sci. - 1936. - №22. - P. 210-216.

127. Peelle J.E. Methodological challenges and solutions in auditory functional magnetic resonance imaging / Peelle J.E. // Front Neurosci. - 2014. -№8. - P. 253.

128. Rauch, S.L. Regional cerebral blood flow measured during symptom provocation in obsessive-compulsive disorder using oxygen 15-labeled carbon

dioxide and positron emission tomography / Rauch S.L., Jenike M.A., Alpert N.M., Baer L., Breiter H.C., Savage C.R., Fischman A.J. // Arch Gen Psychiatry. -1994. - Vol. 1, №51. - P. 62-70.

129. Rod, N. H. Perceived stress as a risk factor for changes in health behavior and cardiac risk profile: a longitudinal study / Rod N H., Granbaek M., Schnohr P., Prescott E., Kristensen T.S. // J. Intern. Med. - 2009. - №266. -P. 467-475.

130. Roger, V.L. Heart disease and stroke statistics 2012 update: a report from the American Heart Association / Roger V.L., Go A.S., Lloyd-Jones D.M. et al. // Circulation. - 2012. - №124 (1). - P. 2-220.

131. Rotge, J.Y. Provocation of obsessive-compulsive symptoms: a quantitative voxel-based meta-analysis of functional neuroimaging studies / Rotge J.Y., Guehl D., Dilharreguy B., Cuny E., Tignol J., Bioulac B., Allard M., Burbaud P., Aouizerate B. // J. Psychiatry Neurosci. - 2008. - Vol. 5, №33. - P. 405-12.

132. Roy, C.S. On the Regulation of the Blood-supply of the Brain / Roy C.S., Sherrington C.S. // J Physiol. - 1890. - №11. - P. 85-108.

133. Schnall, P.L. The workplace and cardiovascular disease // Schnall P.L., Belkic K., Landsbergis P.A., Baker D. // Occupational Medicine. - 2000. -15(1). - P. 1-6.

134. Shmueli, K. Low-frequency fluctuations in the cardiac rate as a source of variance in the resting-state fMRI BOLD signal / Shmueli K., van Gelderen P., de Zwart J.A., Horovitz S.G., Fukunaga M., Jansma J.M., Duyn J.H. // Neuroimage - 2007. - №38 (2). - P.306-320.

135. Song, X.W. REST: A Toolkit for Resting-State Functional Magnetic Resonance Imaging Data Processing / Song X.W., Dong Z.Y., Long X.Y., Li S.F., Zuo X.N., Zhu C.Z., He Y., Yan C.G., Zang Y.F. // PLoS ONE. - 2011. - №6. -P. 25031.

136. Steptoe, A. Acute depressed mood as a trigger of acute coronary syndromes / Steptoe A., Strike P.C., Perkins-Porras L., McEwan J.R., Whitehead D.L. // Biol. Psychiatry. - 2006. - №60. - P.837-842.

137. Steptoe A. Emotional triggering and low socio-economic status as determinants of depression following acute coronary syndrome / Steptoe A., Molloy G.J., Messerly-Burgy N., Wikman A., Randall G., Perkins-Porras L., Kaski J.C. // Psychol. Med. - 2011. - №41. - P. 1857-1866.

138. Steptoe, A. Emotional triggering of cardiac events / Steptoe A., Brydon L. // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2009. - №33, P. 63-70.

139. Steptoe, A. Stress and cardiovascular disease / Steptoe A., Kivimâki M. // Nature Reviews Cardiology. - 2012. - №9 (6), P. 360-370.

140. Stratakis, C.A. Neuroendocrinology and pathophysiology of the stress system / Stratakis C.A., Chrousos G.P. // Ann.N.Y. Acad. Sci. - 1995. - Vol. 771. - P. 1-18

141. Strike, P.C. Pathophysiological processes underlying emotional triggering of acute cardiac events / P.C. Strike, K. Magid, D.L. Whitehead, L. Brydon, M. R. Bhattacharyya, A. Steptoe // Proc. Natl Acad. Sci. USA - 2006. -№103. - P. 4322-4327.

142. Strike, P.C. Systematic review of mental stress-induced myocardial ischaemia / Strike P.C., Steptoe A. // Eur. Heart J. - 2003. - №24. - P. 690-703.

143. Strike, P.C. Triggering of acute coronary syndromes by physical exertion and anger: clinical and sociodemographic characteristics / Strike P.C., Perkins-Porras L., Whitehead D.L., McEwan J., Steptoe A. // Heart. - 2006. -№92. - P. 1035-1040.

144. Thirion, B. Detection of signal synchronizations in resting-state fMRI datasets / Thirion B., Dodel S., Poline J.B. // Neuroimage. - 2006. - №29. - P.321-327.

145. Thompson, P. D. Exercise and acute cardiovascular events placing the risks into perspective: a scientific statement from the American Heart Association

Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism and the Council on Clinical Cardiology / Thompson P.D., Franklin B.A., Balady G.J., Blair S.N., Corrado D., Estes N.A. 3rd, et al. // Circulation. - 2007. - №115. - P. 2358-2368.

146. Topolovec, J.C. Human cardiovascular and gustatory brainstem sites observed by functional magnetic resonance imaging / Topolovec J.C., Gati J.S., Menon R.S., Shoemaker J.K., Cechetto D.F. // J Comp Neurol. - 2004. - №471(4). - p. 446-61.

147. Tracey, I. Noxious hot and cold stimulation produce common patterns of brain activation in humans: a functional magnetic resonance imaging study / Tracey I., Becerra L., Chang I., Breiter H., Jenkins L., Borsook D., González R.G. // Neurosci Lett. - 2000. - 288(2). - P. 159-62.

148. Trichopoulos, D. Psychological stress and fatal heart attack: the Athens (1981) earthquake natural experiment / Trichopoulos D., Katsouyanni K., Zavitsanos X., Tzonou A., Dalla-Vorgia P. // Lancet. -1983. - №1(8322). - P. 441-444.

149. Twisk, J. Changes in daily hassles and life events and the relationship with coronary heart disease risk factors: a 2-year longitudinal study in 27-29 year old males and females/ Twisk J., Snel J., Kemper H., van Mechelen W. // J. Psychosom Res. - 1999. - №46. P. 229-40.

150. Van den Heuvel, M.P. Exploring the brain network: a review on resting-state fMRI functional connectivity / Van den Heuvel M.P., Hulshoff Pol H.E. // European Neuropsychopharmacology. - 2010. - №20 (8). - P. 519-534.

151. Veer, I.M. Whole brain resting-state analysis reveals decreased functional connectivity in major depression / Veer I.M., Beckmann C.F., van Tol M.J., Ferrarini L., Milles J., Veltman D.J., Aleman A., van Buchem M.A., van der Wee1 N.J., Rombouts S.A. // Front. Syst. Neurosci. - 2010. - №4. - P. 41.

152. Virtanen, M. Long working hours and sleep disturbances: the Whitehall II prospective cohort study / Virtanen M., Ferrie J.E., Gimeno D.,

Vahtera J., Elovainio M., Singh-Manoux A., Marmot M.G., Kivimaki M. // Sleep. - 2009. - №32. - P.737-745.

153. Vogt, Brent. Cingulate neurobiology and disease. Oxford University Press: 2009.

154. Wager, T.D. Brain mediators of cardiovascular responses to social threat: part I: Reciprocal dorsal and ventral sub-regions of the medial prefrontal cortex and heart-rate reactivity / Wager T.D., Waugh C.E., Lindquist M., Noll D.C., Fredrickson B.L., Taylor S.F. // Neuroimage. - 2009. - №47 (3). - P. 82135.

155. Wager, T.D. Brain mediators of cardiovascular responses to social threat, part II: Prefrontal-subcortical pathways and relationship with anxiety / Wager T.D., van Ast V.A., Hughes B.L., Davidson M.L., Lindquist M.A., Ochsner K.N. // Neuroimage. - 2009. - №47 (3). - P. 836-51.

156. Wald, N.J. Apolipoproteins and ischaemic heart disease; implications for screening . Wald N.J., Law M., Watt H.C., Wu T., Bailey A., Johnson A.M., Craig W.Y., Ledue T.B., Haddow J.E. // Lancet. - 1994. - №343 - P. 75-79.

157. Wardle, J. Stress and adiposity: a metaanalysis of longitudinal studies / Wardle J., Chida Y., Gibson E.L., Whitaker K.L., Steptoe A. // Obesity (Silver Spring). - 2011. - №19. - P. 771-778.

158. Warren-Gash, C. Influenza as a trigger for acute myocardial infarction or death from cardiovascular disease: a systematic review / Warren-Gash C., Smeeth L., Hayward A.C. // Lancet Infect. Dis. - 2009. - №9. - P. 601-610.

159. Weissler, A.M. Traditional risk factors for coronary heart disease / Weissler A.M. // JAMA. - 2004. - №291. - P. 299-300.

160. Whitfield-Gabrieli, S. Default mode network activity and connectivity in psychopathology / Whitfield-Gabrieli S., Ford J.M. // Annual review of clinical psychology. - 2012. - Vol.8. - P. 49-76.

161. Witte, D.R. Cardiovascular mortality in Dutch men during 1996 European football championship: longitudinal population study / Witte D.R., Bots M.L., Hoes A.W., Grobbee D.E. // BMJ. - 2000. - №321. - P. 1552-1554.

162. Wittling, W. The right hemisphere and the human stress response / Wittling, W. // ActaPhysiolScand Suppl. - 1997. - №640. - P. 55-59.

163. Wilson, P.W., D'Agostino R.B., Levy D., Belanger A.M., Silbershatz H., Kannel W.B. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories / Wilson P.W., D'Agostino R.B., Levy D., Belanger A.M., Silbershatz H., Kannel W.B. // Circulation. - 1998. - №97. - P.1837-47.

164. Wolff, H. Life stress and cardiovascular disease / Wolff H. // Circulation. - 1950. - №1. - P.187-203.

165. Yeung, A.C. The effect of atherosclerosis on the vasomotor response of coronary arteries to mental stress / Yeung A.C., Vekshtein V.I., Krantz D.S., Vita J.A., Ryan T.J., Ganz P., Selwyn A.P. // N. Engl. J. Med. - 1991, - №325. -P.1551-1556.

166. Yusuf, S. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study / Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S., Dans T., Avezum A., Lanas F., McQueen M., Budaj A., Pais P., Varigos J., Lisheng L. // Lancet. - 2004. - №364. - P. 93752.