Возможность коррекции нарушений поведения животных в моделях болезни Альцгеймера и аутизма 2-хлорэтокси-пара-N-диметиламинофенилфосфорилацетогидразидом (КАПАХ) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Никитин Дмитрий Олегович

• Никитин Дмитрий Олегович
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Никитин Дмитрий Олегович

Введение

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Основные представления о болезни Альцгеймера

1.2 Моделирование болезни Альцгеймера на животных

1.3 Основные подходы к лечению болезни Альцгеймера

1.4 Основные представления об аутизме

1.5 Подходы к лекарственной коррекции аутизма

1.6 Моделирование аутизма на животных

1.7 КАПАХ как потенциальный лекарственный препарат с комплексным механизмом действия

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объект исследования

2.2 Методы исследования

2.3 Моделирование патологических состояний

2.4 Методы поведенческого тестирования

2.5 Исследование экспрессии генов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Исследование влияния КАПАХ на поведение крыс со стереотаксической моделью болезни Альцгеймера

3.2 Исследование влияния КАПАХ на поведение мышей с трансгенной моделью болезни Альцгеймера

3.3 Изучение влияния многократного введения КАПАХ на поведение здоровых крыс в сравнении с мемантином и ривастигмином

3.4 Изучение влияния многократного введения КАПАХ на уровень экспрессии генов Bdnf, Gdnf и СгеЬ в тканях мозга здоровых крыс в сравнении с мемантином и ривастигмином

3.5 Исследование влияния КАПАХ на поведение крыс в вальпроатной модели аутизма

3.5.1 Исследование эффектов КАПАХ при 7-дневном введении на поведение крыс в вальпроатной модели аутизма

3.5.2 Исследование влияния КАПАХ, рисперидона и амитриптилина при многократном введении на поведение крыс в ВМА

3.6 Изучение экспрессии генов в структурах мозга крыс в ВМА как одного из возможных механизмов коррекции КАПАХ, амитриптилином и рисперидоном поведенческих нарушений

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

П Р И Л О Ж Е Н И Е 1 Влияние КАПАХ, рисперидона и амитриптилина на относительный уровень экспрессии генов крыс в префронтальной коре, миндалине, мозжечке и гиппокампе

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможность коррекции нарушений поведения животных в моделях болезни Альцгеймера и аутизма 2-хлорэтокси-пара-N-диметиламинофенилфосфорилацетогидразидом (КАПАХ)»

Актуальность темы исследования.

В последние годы в связи с ростом продолжительности жизни и преобладанием доли пожилого населения отмечается увеличение частоты встречаемости болезни Альцгеймера (БА) [85, 94, 175]. Кроме того, из-за возрастания стрессогенных воздействий, накопления мутаций в популяции, а также совершенствования методов диагностики аналогичная тенденция наблюдается и в случае аутизма [47, 125, 164].

Как известно, БА характеризуется нарушениями памяти и когнитивных функций, увеличением уровня тревожности и агрессии, а также неадекватным социальным поведением [90, 134]. При этом в тканях мозга наблюдается отложения амилоидных бляшек, которые считаются одним из основных маркёров этого нейродегенеративного заболевания [15].

Отдельного внимания заслуживает не менее распространённое расстройство центральной нервной системы (ЦНС) - аутизм, которое отмечается в первую очередь у детей и сопровождается дефицитом социального поведения, появлением стереотипных паттернов, повышенной тревожностью и отклонениями в развитии когнитивных функций [2, 3, 14, 189].

Основные проблемы поиска эффективных подходов для лечения и коррекции таких нарушений ЦНС как БА и аутизм сосредоточены в сложности механизмов возникающих патологических процессов, обусловленных одновременным ухудшением функциональной активности практически всех нейротрансмиттерных систем, развитием нейровоспалительной реакции, изменением уровня нейротрофинов, а также нарушением синаптической пластичности [114, 115, 118, 126, 136, 174].

Таким образом, и аутизм, и БА представляют собой комплексные расстройства, характеризующиеся нарушениями поведения и когнитивных функций, на развитие которых существенное влияние оказывает сочетанное воздействие факторов широкого спектра: биологических, генетических, или

социальных [8, 48, 118, 122, 124, 126, 174, 188, 203]. Подобная гетерогенность происхождения данных нозологий предполагает создание аналогичного, комплексного подхода к коррекции. Известно, что моделирование основных симптомов БА и аутизма на животных даёт возможность поиска патогенетических подходов для коррекции лекарственными средствами (ЛС) [50, 91, 96, 115, 117, 118, 174, 191]. Возможным вариантом для такого подхода может стать применение соединений фосфорилацетогидразидов (ФАГ). Ранее было показано, что наиболее перспективное соединение этого ряда 2 - хлорэтокси - пара - N -диметиламинофенилфосфорилацетогидразид (КАПАХ) обладает

мультитаргетным механизмом действия, что объясняется наличием в его структуре четырех-координированного атома фосфора, который способен удерживать несколько фармакофоров (хлорэтокси-, диметиламино-, гидразидную группы, фенильный и карбонильный радикалы), каждый из которых имеет свои мишени в патологическом процессе [18, 43, 74, 82, 88]. Так, КАПАХ проявляет свойства частичного агониста глициновых стрихнин-нечувствительных рецепторов NMDA-рецепторного комплекса, взаимодействует с нейрокининовыми КК1-рецепторами подобно нейропептиду субстанции Р, проявляет антиоксидантные и мембраностабилизирующие свойства [18, 43, 44, 66, 89]. Кроме того, в пользу возможной эффективности КАПАХ при БА свидетельствуют данные о его способности препятствовать развитию токсического эффекта Р-амилоидного пептида в скелетных мышцах [44, 82].

Цель исследования. Выявить возможность коррекции поведенческих нарушений на моделях болезни Альцгеймера и аутизма путем применения препарата с комплексным механизмом действия 2 - хлорэтокси - пара - N -диметиламинофенил фосфорилацетогидразида (КАПАХ) в эксперименте.

Задачи исследования:

1) Исследовать влияние 2 - хлорэтокси - пара - N - диметиламинофенил фосфорилацетогидразида (КАПАХ) на когнитивные функции и процессы памяти, а также состояние тревожности у крыс на модели болезни Альцгеймера, созданной путем стереотаксического введения р-амилоида в область гиппокампа.

2) Изучить влияние КАПАХ на процессы памяти, когнитивные функции и состояние тревожности у дабл-трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера (генотип В6СЗ-Т§(АРР646)85ВЬо Tg(PSENI)85Dbo).

3) Провести оценку влияния КАПАХ на процессы памяти, когнитивные функции и поведенческие характеристики, а также на экспрессию генов, ассоциированных с нарушением памяти и когнитивных функций при болезни Альцгеймера (Bdnf, Gdnf и Creb) у здоровых крыс в сравнении с мемантином и ривастигмином, являющихся препаратами выбора при болезни Альцгеймера.

4) Исследовать возможность коррекции поведенческих нарушений, характерных для аутизма: дефицита социального поведения, повышенной тревожности, стереотипности, изменения когнитивных функций у крыс в вальпроатной модели аутизма (ВМА) применением КАПАХ в сравнении с препаратами, используемыми в клинической практике рисперидоном и амитриптилином.

5) В структурах мозга крыс в ВМА (миндалина, мозжечок, префронтальная кора и гиппокамп) изучить влияние КАПАХ на экспрессию генов некоторых нейромедиаторных систем, ассоциированных с аутизмом - дофаминергической (ОЫ1), серотонинергической (Slc7a5), ГАМКергической (Gabrb1, Gabrr1), а также ряда генов, влияющих на процессы синаптической пластичности и нейрогенеза (Foxp2, Robo4, Bdnf, Cntnap2, Nlgn3), в сравнении с рисперидоном и амитриптилином, как отправной точки для изучения возможного молекулярного механизма КАПАХ при коррекции поведенческих изменений при аутизме.

Научная новизна исследования.

Впервые исследовано влияние КАПАХ на процессы памяти и когнитивные функции, а также состояние тревожности крыс с моделью БА, вызванной путём стереотаксического введения р-амилоида в область гиппокампа.

Получены новые данные о способности КАПАХ корригировать нарушенные когнитивные функции и процессы памяти, а также состояние повышенной тревожности у дабл-трансгенных мышей с моделью БА с экспрессией мутантного человеческого белка-предшественника Р-амилоида и пресенилина-1 (генотип

В6СЗ-Tg(APP695)85Dbo Tg(PSENI)85Dbo). Впервые получены данные о влиянии многократного введения КАПАХ, в сравнении с нейропротектором мемантином и антихолинэстеразным средством ривастигмином, на процессы памяти и когнитивные функции здоровых крыс, а также на относительный уровень экспрессии генов (мРНК) Bdnf, Gdnf и СгеЬ в их структурах мозга (префронтальная кора и гиппокамп).

Получены результаты о влиянии КАПАХ на уровень тревожности, социальное поведение, стереотипность и когнитивные функции в поведенческих тестах у крыс в ВМА в сравнении с препаратами, применяемыми в клинике для коррекции поведения - нейролептиком рисперидоном и антидепрессантом амитриптилином.

Впервые получены сведения о влиянии КАПАХ на относительный уровень экспрессии генов (мРНК) некоторых нейромедиаторных систем, ассоциированных с аутизмом - дофаминергической (РМ1) серотонинергической (Slc7a5), ГАМКергической (ОаЬтЫ, GaЬrr1), а также ряда генов, влияющих на синаптическую пластичность и процессы нейрогенеза (Еохр2, ЯоЬо4, Bdnf, с^шпр2, N1^3) в различных структурах головного мозга (миндалина,

мозжечок, префронтальная кора и гиппокамп) крыс в ВМА в сравнении с препаратами, применяемыми в клинической практике - антидепрессантом амитриптилином и антипсихотическим средством рисперидоном.

Теоретическая и практическая значимость исследования.

Полученные данные позволят внести определенный вклад в разработку подходов к коррекции поведенческих нарушений при аутизме и болезни Альцгеймера, а также определить новые мишени для воздействия лекарственными препаратами.

Практическая значимость работы заключается в получении новых данных о механизме действия и эффектах 2 - хлорэтокси - пара - N -диметиламинофенилфосфорилацетогидразида (КАПАХ) - препарата с мультитаргетным механизмом действия, находящегося на завершающей стадии доклинических исследований, с целью его последующей разработки в качестве

потенциального лекарственного средства для коррекции поведенческих и когнитивных нарушений при аутизме и БА.

Основные положение, выносимые на защиту:

1) КАПАХ улучшает процессы памяти и обучения, уменьшает состояние тревожности у крыс со стереотаксической и мышей с трансгенной моделями болезни Альцгеймера.

2) В вальпроатной модели аутизма у крыс КАПАХ корригирует дефицит социального поведения, уменьшает состояние тревожности, а также снижает проявление стереотипности.

3) КАПАХ улучшает процессы память и когнитивные функции у здоровых животных, превосходя эффекты препаратов сравнения - мемантина и ривастигмина.

4) В структурах мозга крыс в ВМА КАПАХ оказывает влияние на экспрессию генов, играющих значимую роль в нарушении поведения при аутизме (РМ1, Slc7a5, Foxp2, Robo4, Bdnf, Cntnap2, Nlgn1).

Степень достоверности данных.

Достоверность предоставленных в работе результатов исследования подтверждается использованием современных стандартных экспериментальных методов, величиной и однородностью выборок объектов исследования, применением адекватных методов с последующей систематизацией и статистической обработкой. При подготовке обзора литературы использована современная и актуальная литература по теме диссертационного исследования.

Апробация результатов исследования.

Основные положения диссертации были представлены и доложены на Общероссийском научно-практическом форуме «Эстафета вузовской науки» (Москва, 2017г.); Ш-ей Российской конференции по медицинской химии (Казань, 2017г.); XIX Международной научно-практической конференции имени профессора Л.П. Кулева студентов и молодых учёных (Томск, 2018 г.); V съезде фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарственных средств» (Ярославль, 2018г.); Международной конференции «Актуальные

проблемы нейробиологии», посвященная памяти академика РАН Никольского Е.Е. (Казань, 2019г.); V-ой Междисциплинарной конференции «Молекулярные и биологические аспекты химии, фармацевтики и фармакологии» (Судак, 2019г.); Controlled Release Society Annual Meeting & Exposition (Valencia, Spain, 2019); Всероссийском научно-медицинском форуме студентов и молодых учёных с международным участием «Белые цветы» (Казань, 2017, 2018, 2019, 2020, 2021, 2022, 2023 гг.), VI съезде фармакологов России «Смена поколений и сохранение традиций. Новые идеи - новые лекарства» (Москва, 2023г.).

Публикации. По материалам диссертационного исследования опубликовано 24 печатные работы, в том числе, 4 статьи в журналах, входящих в международные базы данных Scopus и Web of Science, 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, а также 1 монография.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования позволят повысить уровень знаний о психотропных средствах студентов кафедры фармакологии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России.

Личный вклад автора. Автор принимал участие в планировании диссертационного исследования, при этом экспериментальная часть была либо проведена автором лично, либо при его активном участии. Работа была выполнена на базе кафедры фармакологии и Центральной научно-исследовательской лаборатории (ЦНИЛ) ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России. Изучение экспрессии генов проводилось совместно со старшим научным сотрудником ЦНИЛ Валеевой Е.В. Автор самостоятельно осуществлял общий анализ полученных экспериментальных данных, статистическую обработку результатов.

Объём и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 115 страницах компьютерного текста и имеет следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты и их обсуждение, выводы, практические рекомендации, список литературы, включающий 121 отечественных и 93 зарубежных источников, а также Приложение 1. Работа проиллюстрирована 19 рисунками и 2 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Основные представления о болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера представляет собой хроническое нейродегенеративное заболевание, сопровождающееся нарушениями памяти, утратой когнитивных способностей, агрессией и неадекватным социальным поведением [10, 11, 59, 85, 120, 137]. В настоящее время из-за увеличения продолжительности жизни и преобладания пожилого населения привело к увеличению частоты встречаемости данной нозологии по всему земному шару [55, 64, 85, 112, 128, 207]. Сегодня БА считается самым распространённым вариантом деменции во всём мире (более 40%), и, согласно прогнозам, к 2050 году увеличится в 2-3 раза [8, 30, 36, 38, 85, 137].

Известно, что БА характеризуется когнитивными, а также поведенческими нарушениями [11, 30, 38, 47, 52, 128, 137, 207]. Поведенческие симптомы, в особенности депрессивного характера, такие как тревожность, раздражительность, апатия, встречаются особенно часто (более 50%) на любой стадии БА, что может быть связано либо с эмоциональной реакцией человека на ощутимое снижение когнитивных функций, либо с аналогией патогенетических механизмов при депрессии и БА [47, 52, 57, 61, 79]. Согласно исследованиям, длительная депрессия может способствовать не только раннему возникновению БА, но и более тяжёлому её течению [52, 79, 134]. Как правило, на начальных стадиях нейродегенерации депрессивные проявления из-за своей не специфичности часто принимаются за усталость и редко становятся причиной обращения за помощью, но в дальнейшем их манифестация усиливается: тревожность переходит в стереотипное поведение, возникает бессонница, раздражительность, которая часто сменяется апатией и нередко приводит к социальной изоляции [19, 47, 51, 52, 55]. В случае более тяжёлых стадий депрессивная симптоматика нередко дополняется психотическими нарушениями: тревожность нередко сменяется бредовыми идеями, а раздражительность переходит в приступы неконтролируемой агрессии [19, 55, 79,

80, 134]. Таким образом, важность поведенческих нарушений при БА сложно переоценить, поскольку они могут являться как предпосылками к развитию БА, а также существенно ухудшить качество жизни не только пациента, но и его окружения [47, 51, 55, 57, 79, 80, 137].

Основой клинической картины БА считаются нарушения памяти и когнитивных функций [19, 47, 49, 81, 102]. Известно, что на начальных стадиях заболевания когнитивная симптоматика не вызывает серьёзных ухудшений качества жизни и чаще всего затрагивает кратковременную память - человек может справиться со сложными задачами (особенно если делал их ранее), способен обучаться новому, но не так быстро и эффективно [49, 52, 102, 186]. Однако, при дальнейшем развитии БА нарушаются социальные и профессиональные навыки, поражается пространственная память, возникает штампованность и бедность речи, утрачиваются навыки чтения и письма, а также способность к абстрактному и логическому мышлению [50, 186]. В конечном итоге, по мере гибели нервных клеток и усиления нейродегенеративных влияний возникает тотальное слабоумие: полная потеря долговременной и эпизодической памяти, самостоятельности и дееспособности [10, 30, 47, 49, 102].

Согласно литературным данным к факторам риска БА относятся: возраст более 60 лет, образ жизни (курение, ожирение), заболевания сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет и многие другие [47, 49, 50, 81, 108, 128]. Современная наука предполагает, что все вышеуказанные аспекты увеличивают возможность раннего начала заболевания, или способствуют более тяжёлому его течению посредством активизации ряда патологических процессов (гипоксии, нейровоспаления, апоптоза), которые в свою очередь вызывают угнетение синаптической пластичности, нейрогенеза и трофической поддержки нейрональной ткани [12, 36, 79, 94, 120, 183, 186].

Подобная комплексность этиопатогенеза БА осложняет её изучение - до сих пор достоверно неизвестно, что именно является триггером или вносит больший вклад в появлении данного расстройства [8, 9, 13, 25, 27, 90, 120]. В настоящее время существует несколько различных теорий развития БА. Одной из самых

распространённых и общепризнанных версий считается «амилоидная гипотеза», согласно которой большинство патологических изменений при БА являются результатом нейротоксического действия ß-амилоида [13, 67, 118, 183]. В её пользу свидетельствует тот факт, что содержание ß-амилоида в тканях мозга часто коррелирует с тяжестью симптомов БА [13, 30, 32, 67]. Существует ряд гипотез, согласно которым, именно накопление ß-амилоида в межклеточном пространстве нервной ткани стимулирует гиперфосфорилирование тау-протеина внутри клетки, что приводит к нарушению трофической поддержки нейронов и их гибели [8, 67, 108].

Особого внимания в этиологии БА заслуживает генетический аспект [33, 47, 70, 81]. В настоящее время детерминированными причинами развития БА считаются мутации и полиморфизмы генов, которые регулируют метаболизм ß-амилоида и активизируют амилоидогенный путь его метаболизма [33, 47, 75]. Известно, что возникающая при БА гиперактивация ß- и у-секретаз приводит к образованию формы ß-амилоида с повышенной агрегационной активностью (АВ-42) - основного компонента амилоидных бляшек [30, 47, 75, 81]. Подобные изменения чаще всего связаны с геном, отвечающим за экспрессию белка-предшественника ß-амилоида - Amyloid precursor protein (APP), или с генами семейства пресенилинов (PSEN), в частности PSEN1 и PSEN2, которые стимулируют активность вышеуказанных секретаз [25, 27, 65, 75, 81, 105, 118, 127].

Нарушение баланса провоспалительных цитокинов и развитие нейровоспаления также может способствовать развитию БА [36, 47, 67, 70, 157, 165]. Это подтверждается литературными данными, согласно которым уровень ИЛ-1, ИЛ-6, С-реактивного белка, а также фактора некроза опухоли-а часто коррелирует с тяжестью когнитивной и поведенческой симптоматики при БА [34, 157, 165, 183].

Важная роль в процессах нейрогенеза и синаптопластичности принадлежит группе эндогенных полипептидов - нейротрофических факторов (НТФ) и в особенности нейротрофическому фактору мозга BDNF (brain derived neurotrophic factor) [16, 34, 37, 73, 136, 161, 192, 200]. Данный НТФ содержится в различных

тканях организма - сетчатке, почках и простате, но наиболее высокий его уровень обнаружен в гиппокампе и коре - структурах, отвечающих за мышление и память [67, 200]. Известно, что BDNF регулирует процессы роста и развития нервных клеток, благодаря чему влияет на функциональную активность нейротрансмиттерных систем (дофаминергической, холинергической, серотонинергической), а также на баланс возбуждающих (глутамат) и тормозных (гамма-аминомасляная кислота - ГАМК) медиаторов [35, 73, 90, 103]. Нарушение этого соотношения, например, в пользу глутамата, усиливает эксайтотоксические свойства данного нейромедиатора и может привести к гибели нейронов, что считается одним из механизмов нейродегенеративного процесса [55, 90, 103]. Следует отметить, что для начальных стадий нейродегенерации часто характерно увеличение уровня экспрессии белка BDNF, которое при прогрессировании заболевания переходит в его стойкое снижение, что возможно носит компенсаторный характер [34, 37]. Таким образом, изменение уровня BDNF может являться как важным диагностическим критерием при БА, так и перспективной мишенью для таргетного воздействия лекарственными препаратами.

Аналогичную роль в процессах нейрогенеза и синаптопластичности играет глиальный нейротрофический фактор - GDNF (Glial cell line-derived neurotrophic factor), регулирующий процессы роста аксонов, развития нейромедиаторных систем и способен предупреждать активацию нейровоспаления и апоптоза [88, 125]. Вышеуказанные аспекты в совокупности с высокой плотностью рецепторов GDNF в гиппокампе позволяют рассматривать GDNF как перспективную мишень при лекарственной коррекции БА [80, 97].

Известно, что ген CREB, отвечающий за продукцию одноимённого белка (cAMP response element-binding protein), регулирует процессы транскрипции множества (около 100) других генов, среди которых особый интерес вызывает семейство нейротрофинов и BDNF в частности, что указывает на его способность к опосредованному влиянию на когнитивные функции и процессы памяти [35, 68, 80, 140]. Кроме этого, в пользу его значимости в контексте нейродегенеративных

заболеваний, свидетельствуют исследования, в которых накопление Р-амилоида в тканях мозга коррелировало со снижением уровней белков СЯЕВ и БЭ^ [61, 68].

1.2 Моделирование болезни Альцгеймера на животных

Моделирование БА на животных считается перспективным способом изучения этиологии и патогенеза, а также изыскания подходов к лекарственной коррекции данного расстройства. В современной классификации способов формирования БА in vivo выделяют стереотаксические, хирургические и генно -модифицированные модели [33, 39, 47, 53, 67, 76, 104, 115, 117, 128, 154].

Метод стереотаксического моделирования БА предполагает введение нейротоксических агентов в различные зоны головного мозга животных, что приводит к развитию нарушений, аналогичных таковым у людей с данной нозологией [47, 53, 104, 117, 118]. Поскольку холинергическая система играет важную роль в процессах формирования памяти и когнитивных функций, внимание исследователей привлекают средства, нарушающие её функциональную активность (скополамин, атропин) [117, 118, 148]. В последнее время для формирования подобных моделей применяются агенты с более селективным влиянием на ЦНС - хинолиновая кислота, ингибирующая холинацетилтрансферазу преимущественно в гиппокампе и коре полушарий, или иммунотоксин 192IgG-saporin, избирательно поражающий холинергические нейроны базального переднего мозга [47, 53, 148].

В последнее время набирает силу гипотеза, предполагающая инсулинорезистентность головного мозга важным звеном этиопатогенетических процессов БА [65, 70, 71, 106, 118, 166]. В её пользу говорят литературные данные, согласно которым образование сенильных бляшек в ЦНС часто сопровождается изменением аминокислотного, углеводного и жирового обмена и нарушением инсулиновой сигнализации в тканях мозга [158, 166]. Например, показано, что введение диабетогенного токсина стрептозоцина в желудочки мозга животных стимулирует процессы оксидативного стресса, нейровоспаления, нарушает

функциональную активность холинергической системы и таким образом вызывает ухудшение процессов памяти и когнитивных функций [14, 47, 68, 71, 75, 98, 106, 117, 166].

Однако, поскольку одним из основных маркеров БА принято считать Р-амилоид, то модель, предполагающая его введение в области мозга животных, на сегодняшний день получила широкое распространение и считается одним из оптимальных подходов к её формированию [39, 53, 68, 70, 76, 96, 104, 108]. Следует отметить, что предпочтение отдаётся формам р-амилоида с повышенной агрегативной активностью и нейротоксичностью (АВ-42), а введение чаще всего осуществляют в область гиппокампа (центра консолидации памяти) [47, 76, 78, 104]. При этом у животных наблюдаются симптомы, схожие с БА у людей: повышенная тревожность, нарушения процессов памяти и когнитивных функций [47, 53, 78, 104, 118].

От варианта стереотаксического моделирования БА несколько отличается хирургический подход, основанный на нанесении детальных повреждений различным отделам мозга. Например, перерезание бахромки свода мозга, или удаление обонятельных луковиц у крыс, может стать триггером, активирующим дегенеративные изменения в холинергических структурах гиппокампа [118, 145].

Поскольку хирургические и стереотаксические модели БА связаны либо с формированием симптомов, или установлением роли конкретного звена патогенеза, то детальное исследование большинства механизмов данной нозологии в случае вышеуказанных моделей невозможно [47, 76]. Поэтому несколько более точным вариантом считаются трансгенные модели БА, основанные на использовании животных с изменённой экспрессией генов [47, 76, 78, 118]. Одним из самых распространённых вариантов подобного подхода является изменение активности генов, регулирующих метаболизм амилоида (АРР, или Р8ЕЫ), что приводит к увеличению содержания р-амилоида в тканях мозга и последующему нарушению когнитивных функций [65, 78, 105, 127, 134]. Кроме того, использование трансгенных моделей позволяет оценить влияние как одного гена, так и их сочетанный эффект [127, 134].

Поскольку БА считается возраст-ассоциированным заболеванием, интересным вариантом является применение животных с ускоренным старением. Имеются литературные данные, согласно которым у мышей линии SAMP8 (senescence accelerated mouse) наблюдаются патогенетические нарушения, аналогичные таковым у людей с данной нозологией - увеличение доли р-амилоида и образование сенильных бляшек, гиперфосфорилирование тау-протеина и дегенерация нейронов [100, 108, 140]. Однако данный подход осложнён своей длительностью - развитие первых когнитивных нарушений у подобных животных, как правило, наблюдается к 6 месяцу их жизни [115, 117].

1.3 Основные подходы к лечению болезни Альцгеймера

Несмотря прогрессирующую распространённость БА, на данный момент не существует достаточно эффективных, безопасных и экономически целесообразных подходов к её лечению [11, 16, 22, 28, 29, 30, 32, 49, 112]. Это связано со сложностью диагностики БА на начальных её стадиях и поздним обращением пациента за помощью, многокомпонентностью возникающих патогенетических механизмов, а также с необратимостью дегенеративных изменений [16, 50, 59, 118] Однако, своевременное начало лечения способно существенно задержать прогрессирование нейродегенерации, нивелировать выраженность симптомов заболевания и увеличить количество качественно прожитых лет [29, 32, 47, 50, 59, 110, 112].

Как уже отмечалось ранее, холинергическая система играет большую роль в развитии и функционировании когнитивных функций и процессов памяти [29, 59, 110, 207]. Поэтому одна из важнейших линий терапии БА, как в России, так и за рубежом, основана на использовании центральных ингибиторов холинэстеразы -донепезила, ривастигмина, галантамина, или ипидакрина [9, 22, 52, 148, 207]. Показано, что их применение нормализует сниженный уровень ацетилхолина в поражённых участках мозга, активизирует процессы синаптической пластичности и, таким образом, способствует улучшению памяти, внимания, речи и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Никитин Дмитрий Олегович, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Апробация метода оценки горизонтальной двигательной активности белых лабораторных крыс с помощью автоматизированной установки «Открытое поле» / И. А. Габай, Е. В. Мухачев, К. А. Михайлова, В. Н. Носов // Общество. Среда. Развитие (Terra Humana). - 2011. - № 3. - С. 223-226.

2. Башина, В. М. Аутизм в детстве / В. М. Башина, Н. В. Симашкова. -Москва: Медицина, 1999. - 236 с.

3. Белоусова, М. В. Расстройства аутистического спектра в практике детского врача / М. В. Белоусова, В. Ф. Прусаков, М. А. Уткузова // Практическая медицина. - 2009. - Т. 6, № 38. - С. 36-40.

4. Бобылова, М. Ю. Генетика аутизма (обзор зарубежной литературы) / М. Ю. Бобылова, Н. Л. Печатникова // Русский журнал детской неврологии. - 2013. - № 3. - С. 31-45.

5. Богдашина, О. Аутизм: определение и диагностика / О. Богдашина. -Донецк: Лебедь, 1999. - 84 с.

6. Бондаренко, Н. А. Задача овладения новой локомоцией в воде снижает чувствительность крыс к тактильным стимулам / Н. А. Бондаренко // Когнитивная наука в Москве: новые исследования: материалы конференции. - Москва: КТ "Буки-Веди", Институт практической психологии и психоанализа, 2017. - С. 4852.

7. Бородина, Л. Г. Лекарственная терапия расстройств аутистического спектра у детей: опыт зарубежных психофармакологов / Л. Г. Бородина // Аутизм и нарушения развития. - 2012. - Т. 10, № 4. - С. 1-18.

8. Булгакова, С. В. Клинико-биофизические принципы лечения сосудистой деменции и болезни Альцгеймера / С. В. Булгакова, П. И. Романчук, А. Н. Волобуев // Бюллетень науки и практики. - 2019. - Т. 5, № 5. - С. 57-72.

9. Васенина, Е. Е. Особенности применения трансдермальной формы ривастигмина при болезни Альцгеймера / Е. Е. Васенина, О. С. Левин // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2012. - № 3. - С. 96-99.

10. Ватолина, М. А. Проблемы оценки смертности от болезни Альцгеймера в России / М. А. Ватолина // Здравоохранение Российской Федерации. - 2015. -Т. 59, № 4. - С. 20-24.

11. Ватолина, М. А. Потерянные годы жизни и смертность в результате болезни Альцгеймера в России / М. А. Ватолина, И. В. Самородская, С. А. Бойцов // Психиатрия. - 2014. - № 1. - С. 49-53.

12. Виноградова, К. Н. Этиология расстройств аутистического спектра / К. Н. Виноградова // Современная зарубежная психология. - 2014. - Т. 3, № 4. - С. 112-131.

13. Власенко, А. Г. Регионарная характеристика накопления бета-амилоида на доклинической и клинической стадиях болезни Альцгеймера / А. Г. Власенко // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2010. - Т. 4, № 4. - С. 10-14.

14. Влияние хронического стресса на биохимические показатели у крыс разного возраста / Е. В. Валеева, И. Х. Валеева, Д.О. Никитин [и др.] // Вестник биотехнологии и физико-химической биологии им. Ю.А. Овчинникова. - 2020. - Т. 16, № 3. - С. 18-24.

15. Возможности и перспективы поведенческого теста "Водный лабиринт Морриса" / Д. П. Чернюк, А. В. Большакова, О. Л. Власова, И. Б. Безпрозванный // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. - 2021. - Т. 107, № 3. -С. 267-287.

16. Возможности превентивной терапии болезни Альцгеймера: результаты 3-летнего проспективного открытого сравнительного исследования эффективности и безопасности курсовой терапии церебролизином и кавинтоном у пожилых пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения / С. И. Гаврилова, И. В. Колыхалов, Я. Б. Фёдорова [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2010. - Т. 110, № 1. - С. 62-69.

17. Возможности применения нейротрофического фактора головного мозга в качестве маркера эффективности терапии при дегенеративном, травматическом и ишемическом поражении головного мозга / В. В. Рославцева, А.

Б. Салмина, С. В. Прокопенко [и др.] // Неврологический журнал. - 2015. - Т. 20, № 2. - С. 38-46.

18. Возможность реализации эффектов КАПАХ и субстанции Р через нейрокининовые рецепторы / И. И. Семина, Э. А. Бухараева, Е. В. Шиловская [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2002. - Т. 134, № 9.

- С. 311-314.

19. Вознесенская, Т. Г. Некогнитивные нервно-психические расстройства при болезни Альцгеймера и их коррекция / Т. Г. Вознесенская, А. В. Медведева, Н. Н. Яхно // Неврологический журнал. - 2010. - Т. 15, № 4. - С. 18-24.

20. Воронина, Т. А. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ / Т. А. Воронина, Р. У. Островская // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - Москва: Медицина, 2005. - С. 308-320.

21. Гаврилова, С. И. Мемантин в лечении болезни Альцгеймера: 20 лет клинического применения / С. И. Гаврилова // Журнал неврологии и психиатрии им. C. C. Корсакова. - 2016. - Т. 116, № 6-2. - С. 10-18.

22. Гаврилова, С. И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера / С. И. Гаврилова. - Москва: Пульс, 2003. - 319 с.

23. Гаджиева, Н. Р. Актуальные вопросы диагностики расстройства аутистического спектра и синдрома дефицита внимания и гиперактивности / Н. Р. Гаджиева, А. В. Павличенко, К. Е. Кабоснидзе // Редколлегия журнала «Психиатрия». - 2014. - № 3. - С. 99-104.

24. Гайнетдинов, А. Р. Поведенческие изменения у крыс-гетерозигот по нокауту гена дофаминового транспортёра DAT / А. Р. Гайнетдинов, З. С. Фесенко, З. Р. Хисматуллина // Биомедицина. - 2020. - Т. 16, № 1. - С. 82-88.

25. Генетические и эпигенетические детерминанты болезни Альцгеймера / Е. В. Дюков, Н. Ю. Бачинская, В. А. Холин [и др.] // Успехи геронтологии. - 2015.

- Т. 28, № 2. - С. 299-306.

26. Горшков-Кантакузен, В. А. Корреляции уровней окситоцина у детей разных этнических групп с аутизмом и расстройствами аутистического спектра / В.

А. Горшков-Кантакузен, М. А. Шпикалова // Бюллетень науки и практики. - 2016.

- Т. 12, № 13. - С. 171-178.

27. Григоренко, А. П. Молекулярные основы болезни Альцгеймера / А. П. Григоренко, Е. И. Рогаев // Молекулярная биология. - 2007. - Т. 41, № 2. - С. 331345.

28. Гусев, Е. И. Семакс в профилактике прогрессирования и развития обострений у больных с дисциркуляторной энцефалопатией / Е. И. Гусев, В. И. Скворцова, Е. И. Чуканова // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова.

- 2005. - Т. 105, № 2. - С. 35-40.

29. Дамулин, И. В. Использование ривастигмина при деменциях: от симптоматического эффекта к нейропротекции / И. В. Дамулин // Журнал неврологии и психиатрии им. C. C. Корсакова. - 2010. - Т. 110, № 9. - C. 76-82.

30. Дамулин, И. В. Легкие когнитивные нарушения / И. В. Дамулин // Consilium medicum. - 2004. - Т. 6, № 2. - С. 149-153.

31. Дети с расстройствами аутистического спектра: проблема социальной интеграции в контексте конвергенции биомедицинской и социогуманистической парадигмы знания: монография / Е. В. Валеева, Л. Н. Гарапшина, Д. О. Никитин [и др.]. - Казань: МеДДоК, 2021. - 270 с.

32. Диагностика и лечение болезни Альцгеймера / А. А. Науменко, Д. О. Громова, Н. В. Трофимова, И. С. Преображенская // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2016. - Т. 8, № 4. - С. 91-97.

33. Дисфункция нервно-мышечных синапсов в генетической модели болезни Альцгеймера / М. А. Мухамедьяров, П. Н. Григорьев, Э. А. Ушанова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2018. - Т. 165, № 5. - С. 614-619.

34. Доян, Ю. И. Роль нейротрофических факторов при нейродегенеративных заболеваниях / Ю. И. Доян, О. А. Кичерова, Л. И. Рейхерт // Академический журнал Западной Сибири. - 2018. - Т. 14, № 1. - С. 49-50.

35. Дубынина, Е. В. Транскрипционный фактор СЯЕВ и процессы формирования памяти / Е. В. Дубынина, О. В. Долотов // Нейрохимия. - 2009. - Т. 26, № 3. - С. 181-190.

36. Зуев, В. А. Иммунологическая теория патогенеза болезни Альцгеймера: факты и гипотезы / В. А. Зуев // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 4. - С. 138-138.

37. Иванов, А. Д. Роль NGF и BDNF в регуляции деятельности зрелого мозга / А. Д. Иванов // Журнал высшей нервной деятельности им. И. П. Павлова. -2014. - Т. 64, № 2. - С. 137-146.

38. Извеков, Н. В. Обзор программ помощи больным деменцией в России / Н. В. Извеков // Инновации в здоровье нации: материалы VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Санкт-Петербург: Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет, 2018. - С. 145-148.

39. Изучение возможности коррекции поведенческих нарушений у крыс со стереотаксической моделью болезни Альцгеймера / И. И. Семина, Н. А. Малиновская, Д. О. Никитин [и др.] // Фармакокинетика и фармакодинамика. -2023. - № 1. - С. 26-32.

40. Изменение экспрессии генов дофаминовых рецепторов в крови крыс под воздействием хронического стресса / Е. В. Валеева, И. Х. Валеева, Д. О. Никитин [и др.] // Биомика. - 2021. - Т. 13, № 1. - С. 1-7.

41. Исследование метаболических нарушений у крыс при воздействии гипобарической гипоксии и разработка подходов коррекции путём одновременного воздействия на разные звенья патогенеза / И. И. Семина, А. З. Байчурина, Е. В. Шиловская [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2021. - Т. 102, № 5. - С. 654-662.

42. Исследование поведенческих эффектов новых фосфорилированных тиосемикарбазидов в эксперименте / А.В. Никитина, И.И. Семина, Д.О. Никитин, [и др.] // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2023. № 3. С. 71-79.

43. К вопросу о мембранных механизмах действия ноотропных препаратов / И. Г. Семина, И. И. Семина, Н. М. Азанчеев [и др.] // Биологические мембраны. -2001. - Т. 18, № 5. - С. 363-369.

44. К вопросу о психотропных свойствах новых производных фосфорилацетогидразидов - солей арилфосфиновых кислот / Д. О. Никитин, А. В. Никитина, И. И. Семина [и др.] // Современные проблемы науки и образования. -2019. - № 3. - С. 107-115.

45. Калинина, М. А. Комплексное лечение расстройств аутистического спектра малыми дозами рисперидона и мемантина у детей / М. А. Калинина, Г. В. Козловская, Н. И. Голубева // Современная терапия в психиатрии и неврологии. -2016. - № 1. - С. 25-29.

46. Каращук, Л. Н. Проблема аутизма в современном мире / Л. Н. Каращук, М. И. Разживина // Личность в меняющемся мире: здоровье, адаптация, развитие. -2014. - Т. 1, №.4. - С. 29-35.

47. Кичерова, О. А. Болезнь Альцгеймера / О. А. Кичерова, Л. И. Рейхерт // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2018. - Т. 118, № 1. - С. 77-81.

48. Клинико-биологические аспекты расстройств аутистического спектра / Н. В. Симашкова, Т. П. Клюшник, Л. П. Якупова [и др.]. - Москва: Гэотар-Медиа, 2016. - 288 с.

49. Клинико-экономические аспекты терапии болезни Альцгеймера в России / Ю. Б. Белоусов, С. К. Зырянов, Д. Ю. Белоусов, А. С. Бекетов // Качественная клиническая практика. - 2009. - № 1. - С. 3-28.

50. Коберская, Н. Н. Болезнь Альцгеймера: новые критерии диагностики и терапевтические аспекты в зависимости от стадии болезни / Н. Н. Коберская // Медицинский совет. - 2017. - Т. 10. - С. 18-24.

51. Коберская, Н. Н. Болезнь Альцгеймера / Н. Н. Коберская // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2019. - Т. 11, № 3. - С. 52-60.

52. Когнитивные нарушения при депрессии и болезни Альцгеймера: дифференциальная диагностика и подходы к терапии / Н. А. Тювина, С. В.

Прохорова, Т. Н. Максимова, М. С. Вербицкая // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2019. - Т. 11, № 3. - С. 116-123.

53. Колобов, В. В. Современные фармакологические модели болезни Альцгеймера / В. В. Колобов, З. И. Сторожева // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2014. - Т. 8, № 3. - С. 38-44.

54. Колыхалов, И. В. Лечение поведенческих и психотических симптомов болезни Альцгеймера: вклад мемантина / И. В. Колыхалов // Современная терапия в психиатрии и неврологии. - 2013. -Т. 3, № 4. - С. 17-20.

55. Колыхалов, И. В. Поведенческие и психопатологические симптомы при болезни Альцгеймера: эпидемиологические, психопатологические и нейробиологические аспекты / И. В. Колыхалов // Психиатрия. - 2015. - № 3. - С. 74-84.

56. Лавров, Н. В. Расстройства аутистического спектра: этиология, лечение, экспериментальные подходы к моделированию / Н. В. Лавров, П. Д. Шабанов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. -2018. - Т. 16, № 1. - С. 21-27.

57. Левин, О. С. Тревога и коморбидные состояния / О. С. Левин, Е. А. Ляшенко // Нервные болезни. - 2016. - № 1. - С. 28-34.

58. Лемина, Е. Ю. Антихолинэстеразные средства: современная оценка / Е. Ю. Лемина, В. В. Чурюканов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2019. - Т. 82, № 5. - С. 40-44.

59. Локшина, А. Б. Терапия некогнитивных нервно-психических расстройств при болезни Альцгеймера / А. Б. Локшина, Д. А. Гришина // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2021. - Т. 13, № 6. - С. 132-138.

60. Макаров, И. В. Диагностика детского аутизма: ошибки и трудности / И.

B. Макаров, А. С. Автенюк // Социальная и клиническая психиатрия. - 2018. - Т. 28, № 3. - С.74-81.

61. Маньковский, Н. Б. Возрастные изменения нейротрансмиттерных систем мозга как фактор риска цереброваскулярной патологии / Н. Б. Маньковский,

C. М. Кузнецова // The Journal of Neuroscience. - 2013. - Т. 1, № 2. - С. 5-13.

62. Мацнева, Е. М. Аутизм и натуропатия. Что нужно давать детям из натуропатических добавок / Е. М. Мацнева // Аутизм и нарушения развития. - 2007. - Т. 5, № 4. - С. 1-20.

63. Методические особенности применения водного лабиринта Морриса для оценки когнитивных функций у животных / А. Л. Ивлиева, Е. Н. Петрицкая, Д. А. Рогаткин, В. А. Демин // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. - 2016. - Т. 102, № 1. - С. 3-17.

64. Механизмы психотропного действия гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот / И. И. Семина, Е. В. Шиловская, Р. И. Тарасова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2002. - Т. 36, № 4. - С. 3-6.

65. Миронов, А. Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / А. Н. Миронов, Н. Д. Бунятян, А. Н. Васильев [и др.]. - Москва: Гриф и К, 2012. - 944 с.

66. Мустафаева, Э. Ш. Аномалии нейротрансмиттеров при развитии детского аутизма / Э. Ш. Мустафаева, К. Д. Малый // Синергия наук. - 2018. - № 21. - С. 226-231.

67. Мухин, В. Н. Патогенетические механизмы дисфункции базальной холинергической системы при болезни Альцгеймера / В. Н. Мухин // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. - 2013. - Т. 99, № 7. - С. 793-804.

68. Мухин, В. Н. Механизмы нарушения долговременной потенциации при болезни Альцгеймера / В. Н. Мухин, В. М. Клименко // Медицинский академический журнал. - 2014. - Т. 14, № 1. - С. 42-51.

69. Напалкова, С. А. Оценка состояния здоровья детей с расстройством аутистического спектра в самарском регионе / С. А. Напалкова // Российский педиатрический журнал. - 2019. - Т. 22, № 5. - С. 294-295.

70. Науменко, А. А. Патогенез, диагностика и терапия болезни Альцгеймера / А. А. Науменко, И. С. Преображенская // Медицинский совет. -2015. - № 5. - С. 46-54.

71. Нейровоспаление и инсулинорезистентность при болезни Альцгеймера / Я. В. Горина, А. Б. Салмина, Н. В. Кувачева [и др.] // Сибирское медицинское обозрение. - 2014. - Т. 4, № 88. - С. 11-19.

72. Нейропротективное действие КАПАХ, представителя нового класса ноотропов-неантихолинестеразных фосфорорганических соединений / И. И. Семина, Н. А. Тихонова, А. З. Байчурина [и др.] // Вестник Российской академии медицинских наук. - 1999. - № 3. - С. 32-36.

73. Нейротрофический фактор bdnf в коррекции нейродегенеративных изменений при моделировании болезни Альцгеймера / Е. В. Митрошина, Р. С. Ярков, Т. А. Мищенко [и др.] // Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии: материалы VI Междисциплинарной конференции.

- Москва: Перо, 2020. - С. 72.

74. Никитина, А. В. Новые производные фосфорсодержащих соединений с аминокислотными и триазолтионными фрагментами - потенциальные лекарственные средства, улучшающие память и когнитивные функции / А. В. Никитина, И. И. Семина, А. З. Байчурина [и др.] // Казанский медицинский журнал.

- 2023. - Т. 104, № 1. - С. 72-80.

75. Оригинальный дипептидный миметик фактора роста нервов ГК-2 восстанавливает нарушенные когнитивные функции в крысиных моделях болезни Альцгеймера / П. Ю. Поварнина, О. Н. Воронцова, Т. А. Гудашева [и др.] // Acta Naturae (русскоязычная версия). - 2013. - Т. 5, № 3 - С. 88-94.

76. Особенности экспрессии В-амилоида в клетках церебрального эндотелия при экспериментальной болезни Альцгеймера / Я. В. Горина, Е. Д. Осипова, А. В. Моргун [и др.] // Молекулярная медицина. - 2021. - Т. 19, № 2. - С. 26-33.

77. Переверзева, Д. С. Нейробиологические маркеры ранних стадий расстройств аутистического спектра / Д. С. Переверзева, Н. Л. Горбачевская // Журнал высшей нервной деятельности им. И. П. Павлова. - 2016. - Т. 66, № 3. - С. 289-301.

78. Периваскулярной астроглии и CD133+ клеток-предшественников эндотелиоцитов при моделировании болезни Альцгеймера у мышей / А. И. Черных, Ю. К. Комлева, Я. В. Горина [и др.] // Фундаментальная и клиническая медицина.

- 2018. - Т. 3, № 1. - С. 6-15.

79. Пономарева, Е. В. Депрессивные расстройства при болезни Альцгеймера / Е. В. Пономарева // Психиатрия. - 2008. - Т. 4, № 6. - С. 85-91.

80. Пономарева, Е. В. Депрессия при болезни Альцгеймера / Е. В. Пономарева // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2008. - Т. 108, № 2. - С. 4-11.

81. Преображенская, И. С. Некоторые генетические аспекты развития и лечения болезни Альцгеймера / И. С. Преображенская, Н. С. Сницкая // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2014. - № 4. - С. 51-58.

82. Семина, И. И. Препарат КАПАХ - новый подход к лечению деменций? / И. И. Семина, А. З. Байчурина, Е. В. Шиловская // Клиническая фармакология и терапия. - 2010. - Т. 19, № 6. - С. 79-80.

83. Поведенческая фармакология как основной подход в изучении эффективности потенциальных психотропных средств: анализ современных методов (обзор) / И.И. Семина, А.З. Байчурина, Д. О. Никитин [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2023. - Т.12, № 1. - С. 161-181.

84. Половые различия у крыс в вальпроатной модели аутизма: нарушение социального поведения и изменение экспрессии гена ОМ1 в различных структурах мозга / И. И. Семина, Е. В. Валеева, Д. О. Никитин [и др.] // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. - 2022. - Т. 72, № 6. - С. 862-879.

85. Применение магнитно-резонансной морфометрии в диагностике болезни Альцгеймера и сосудистых когнитивных нарушений / В. Ю. Лобзин, В. Н. Киселёв, В. А. Фокин [и др.] // Вестник Российской военно-медицинской академии.

- 2013. - № 3. - С. 48-54.

86. Развитие представлений о детском аутизме: патогенетические механизмы и маркеры / О. Е. Полулях, Т. А. Митюкова, А. И. Мартыненко [и др.]

// Известия Национальной академии наук Беларуси. Серия медицинских наук. -2019. - Т. 16, № 4. - С. 499-512.

87. Резников, М. К. Использование рисперидона при детском аутизме / М. К. Резников, Д. Н. Припутневич // Научно-медицинский вестник центрального Черноземья. - 2010. - № 41. - С. 52-54.

88. Роль глиального нейротрофического фактора в функционировании нервной системы (обзор) / Т. В. Шишкина, М. В. Ведунова, Т. А. Мищенко, И. В. Мухина // Современные технологии в медицине. - 2015. - Т. 7, № 4. - С. 211-220.

89. Роль контактинов в нейрогенезе у человека и животных / Н. М. Матвеева, А. А. Кашеварова, И. Н. Лебедев, О. Л. Серов // Цитология. - 2015. - Т. 57, № 12. - С. 855-861.

90. Рязанцева, М. А. Кальциевая гипотеза болезни Альцгеймера / М. А. Рязанцева, Г. Н. Можаева, Е. В. Казначеева // Успехи физиологических наук. -2012. - Т. 43, № 4. - С. 59-72.

91. Самотруева, М. А. Экспериментальные модели поведения / М. А. Самотруева, Д. Л. Теплый, И. Н. Тюренков // Естественные науки. - 2009. - Т. 27, № 2. - С. 140-152.

92. Сахаров, А. В. Изменение некоторых показателей нейрорепарации у пациентов с первым эпизодом шизофрении при терапии антипсихотиками / А. В. Сахаров, И. В. Мындускин, П. П. Терешков // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2020. - Т. 4, № 109. - С. 15-20.

93. Сейдуманов, Д. С. Диагностическое исследование когнитивного нарушения при болезни Альцгеймера / Д. С. Сейдуманов, Г. К. Аширбеков // Вестник Казахского Национального медицинского университета. - 2019. - № 1. -С. 236-238.

94. Семакс противодействует угнетению тяжёлыми металлами обучения и памяти / А. Н. Иноземцев, С. Б. Бокиева, О. В. Карпухина [и др.] // Доклады Академии наук. - 2016. - Т. 468, № 3. - С. 348-350.

95. Семёнова, А. А. Модели аутизма и методики оценки аутистически-подобного поведения у животных / А. А. Семёнова, О. Л. Лопатина, А. Б. Салмина

// Журнал высшей нервной деятельности им. И. П. Павлова. - 2020. - Т. 70, № 2. -С. 147-162.

96. Семина, И. И. Разработка новых потенциальных лекарственных средств с психотропной активностью среди фосфорилацетогидразидов и других производных фосфорилированных карбоновых кислот - приоритетное направление Казанской школы психофармакологов / И. И. Семина, А. З. Байчурина // Казанский медицинский журнал. - 2016. - Т. 97, № 1. - С. 148-155.

97. Семина, И. И. К вопросу о механизме действия КАПАХ в предупреждении развития нарушений, вызванных перинатальной гипоксией, у крыс / И. И. Семина, А. З. Байчурина, Е. В. Шиловская // Фундаментальные исследования. - 2015. - № 1-1. - С. 137-139.

98. Семянникова, А. А. Расстройства аутистического спектра: классификации, определение понятий, симптомы / А. А. Семянникова // Психология и педагогика: методика и проблемы практического применения. -2013. - № 32. - С. 67-71.

99. Середенин, С. Б. Создание фармакологически активной малой молекулы, обладающей свойствами фактора роста нервов / С. Б. Середенин, Т. А. Гудашева // Журнал неврологии и психиатрии. - 2015. - Т. 115, № 6. - С. 63-70.

100. Собакина, О. Ю. Эффективность терапии рисперидоном у больных шизофренией с учётом полиморфизма гена BDNF / О. Ю. Собакина, А. С. Исмайлова, С. В. Сизов // Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2015.

- Т. 5, № 2. - С. 144-145.

101. Современное состояние проблемы расстройств аутистического спектра

- некоторые медико-биологические и социально-гуманитарные аспекты / И. И. Семина, Л. М. Мухарямова, И. С. Сабиров [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2019. - Т. 100, № 6. - С. 918-929.

102. Сосудистые факторы риска болезни Альцгеймера и возможность их модификации с помощью адаптации к периодической гипоксии / Е. Б. Манухина, А. В. Горячева, Б. В. Смирин [и др.] // Патогенез. - 2016. - Т. 14, № 1. - С. 18-26.

103. Сравнительное экспериментальное изучение ноотропных свойств аналога ГАМК фенибута и его метилового эфира / В. В. Багметова, Л. Е. Бородкина, И. Н. Тюренков [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2011. - Т. 23, № 3. - С. 467-471.

104. Степаничев, М. Ю. Использование бета-амилоидных пептидов для моделирования у животных болезни Альцгеймера и исследования механизмов ее патогенеза / М. Ю. Степаничев, Н. В. Гуляева // Технологии живых систем. - 2011.

- Т. 8, № 4. - С. 3-14.

105. Стимулирование нейрогенеза в гиппокампе при болезни Альцгеймера / Е. О. Петухова, Я. О. Мухамедшина, О. Ю. Васильева [и др.] // Гены и клетки. -2015. - Т. 10, № 4. - С. 54-59.

106. Стрептозоцин-индуцированная болезнь Альцгеймера как самостоятельный фактор риска развития гипергликемии у крыс линии Вистар / А. В. Ставровская, Д. Н. Воронков, Е. А. Шестакова [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2019. -Т. 65, № 5. - С. 351-361.

107. Структура и биологическое действие потенциальных психотропных средств-Фосеназида и КАПАХ. Сравнительный анализ / Р. И. Тарасова, И. И. Семина, О. В. Воскресенская [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2007.

- Т. 41, № 2. - С. 11-14.

108. Татарникова, О. Г. Бета-амилоид и Тау-белок: структура, взаимодействие и прионоподобные свойства / О. Г. Татарникова, М. А. Орлов, Н. В. Бобкова // Успехи биологической химии. - 2015. - Т. 55, № 1. - С. 351-390.

109. Терещенко, С. Ю. Окситоцин-нейрогормон доверия и эмоциональной привязанности: влияние на поведение у детей и подростков / С. Ю. Терещенко, М. В. Смольникова // Журнал неврологии и психиатрии им. C. C. Корсакова. - 2019. -Т. 119, № 12. - С.148-153.

110. Тихонова, О. О. Фармакотерапия болезни Альцгеймера / О. О. Тихонова // Успехи современного естествознания. - 2014. - № 6. - С. 110-111.

111. Трифонова, Е. А. Аутизм как проявление нарушения молекулярных механизмов регуляции развития и функций синапсов / Е. А. Трифонова, Т. М.

Хлебодарова, Н. Е. Грунтенко // Вавиловский журнал генетики и селекции. - 2017. - Т. 20, № 6. - С. 959-967.

112. Тювина, Н. А. Лечение болезни Альцгеймера / Н. А. Тювина, В. В. Балабанова // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2015. - Т. 7, № 3. -С. 80-85.

113. Филиппова, Н. В. Нейрохимические аспекты этиопатогенеза расстройств аутистического спектра / Н. В. Филиппова, Ю. Б. Барыльник // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2013. - Т. 123, № 8. - С. 11-15.

114. Филиппова, Н. В. Мозговой нейротрофический фактор как биомаркер расстройств аутистического спектра / Н. В. Филиппова, А. С. Кормилицина // Бюллетень медицинских Интернет-конференций. - 2015. - Т. 5, № 12. - С. 17001701.

115. Хаспеков, Л. Г. Моделирование болезни Альцгеймера и перспективы ее терапии с использованием индуцированных плюрипотентных стволовых клеток / Л. Г. Хаспеков // Нейрохимия. - 2019. - Т. 36, № 3. - С. 179-194.

116. Шапошникова, А. Ф. Медикаментозное лечение при детском аутизме / А. Ф. Шапошникова // Аутизм и нарушения развития. - 2008. - Т. 6, № 3. - С. 4348.

117. Шмакова, А. А. Моделирование болезни Альцгеймера на животных / А. А. Шмакова, Л. В. Андросова // Психиатрия. - 2018. - Т. 1, № 77. - С. 97-108.

118. Экспериментальные модели болезни Альцгеймера: преимущества и недостатки / А. М. Иптышев, Я. В. Горина, О. Л. Лопатина [и др.] // Сибирское медицинское обозрение. - 2016. - Т. 4, № 100. - С. 5-21.

119. Эль-Ансари, А. ГАМК, дефициты нейротрансмиттера глутамата при аутизме и их нейтрализация как новая гипотеза эффективной стратегии лечения / А. Эль-Ансари // Аутизм и нарушения развития. - 2020. - Т. 18, № 3. - С. 46-63.

120. Эпидемиология болезни Альцгеймера в мире / Н. А. Яузина, Ю. К. Комлева, А. Б. Салмина [и др.] // Неврологический журнал. - 2012. - Т. 17, № 5. -С. 32-37.

121. Якимова, Н. Л. Дофамин-зависимое нарушение поведения белых крыс с интоксикацией сулемой в тесте экстраполяционного избавления / Н. Л. Якимова, Л. М. Соседова // Acta Biomedica Scientifica. - 2013. - Т. 1, № 89. - С. 130-133.

122. A phase 2 clinical trial of a vasopressin V1a receptor antagonist shows improved adaptive behaviors in men with autism spectrum disorder / F. Bolognani, M. del Valle Rubido, L. Squassante [et al.] // Science translational medicine. - 2019. - Vol. 11, No 491. - Pp. eaat7838.

123. Advanced parental age and risk of positive autism spectrum disorders screening / L. Manzouri, S. Yousefian, A. Keshtkari, N. Hashemi // International Journal of Preventive Medicine. - 2019. - Vol. 10. - Pp. 1-5.

124. Advancing the understanding of autism disease mechanisms through genetics / L. de la Torre-Ubieta, H. Won, J. L. Stein, D. H. Geschwind // Nature medicine.

- 2016. - Vol. 22, No 4. - Pp. 345-361.

125. Airaksinen, M. S. The GDNF family: signalling, biological functions and therapeutic value / M. S. Airaksinen, M. Saarma // Nature Reviews Neuroscience. - 2002.

- Vol. 3, No 5. - Pp. 383-394.

126. Altered expression of Alzheimer's disease-related genes in the cerebellum of autistic patients: a model for disrupted brain connectome and therapy / F. Zeidan-Chulia, de B. H. Oliveira, A. B. Salmina [et al.] // Cell death & disease. - 2014. - Vol. 5, No 5. - Pp. e1250-e1250.

127. Âlvarez, X. A. Peptidergic drugs for the treatment of traumatic brain injury / X. A. Âlvarez, J. Figueroa, D. Muresanu // Future Neurology. - 2013. - Vol. 8, No 2. -Pp. 175-192.

128. Alzheimer's disease: risk factors and potentially protective measures / M. V. F. Silva, C. D. M. G. Loures, L. C. V. Alves [et al.] // Journal of biomedical science. -2019. - Vol. 26, No 1. - Pp. 1-11.

129. Amitriptyline induces brain-derived neurotrophic factor (BDNF) mRNA expression through ERK-dependent modulation of multiple BDNF mRNA variants in primary cultured rat cortical astrocytes and microglia / K. Hisaoka-Nakashima, N. Kajitani, M. Kaneko [et al.] // Brain research. - 2016. - No 1634. - Pp. 57-67.

130. An overview of autism spectrum disorder, heterogeneity and treatment options / A. Masi, M. M. DeMayo, N. Glozier, A. J. Guastella // Neuroscience bulletin. -2017. - Vol. 33, No 2. - Pp. 183-193.

131. Andreadi, R. The Effect of Applied Behavioral Analysis on the Communication Skills in Children with Autism Spectrum Disorder: Perceptions of Special Educators and Psychologists / R. Andreadi, G. Charitaki, S. G. Soulis // Online Submission. - 2018. - Vol. 6, No 6. - Pp. 1218-1228.

132. Animal models of autism with a particular focus on the neural basis of changes in social behavior: an update article / L. Olexova, A. Talarovicova, B. Lewis-Evans [et al.] // Neuroscience research. - 2012. - Vol. 74, No (3-4). - Pp. 184-194.

133. Antshel, K. M. Autism spectrum disorders and ADHD: Overlapping phenomenology, diagnostic issues, and treatment considerations / K. M. Antshel, N. Russo // Current psychiatry reports. - 2019. - Vol. 21, No 5. - Pp. 1-11.

134. APP mouse models for Alzheimer's disease preclinical studies / H. Sasaguri, P. Nilsson, S. Hashimoto [et al.] // The EMBO journal. - 2017. - Vol. 36, No 17. - Pp. 2473-2487.

135. Association study between polymorphisms of dopamine transporter gene (SLC6A3), dopamine D1 receptor gene (DRD1), and autism / A. A. A. Azzam, D. M. R. Bahgat, R. M. H. Shahin, R. M. A. Nasralla // Journal of Medicine in Scientific Research. - 2018. - Vol. 1, No 1. - Pp. 59.

136. Bourgeron, T. A synaptic trek to autism / T. Bourgeron // Current opinion in neurobiology. - 2009. - Vol. 19, No 2. - Pp. 231-234.

137. Caregiver burden in Alzheimer's disease: Moderation effects of social support and mediation effects of positive aspects of caregiving / Z. Wang, C. Ma, H. Han [et al.] // International journal of geriatric psychiatry. - 2018. - Vol. 33, No 9. - Pp. 11981206.

138. Cassimos, D. C. Perinatal and parental risk factors in an epidemiological study of children with autism spectrum disorder / D. C. Cassimos // International journal of developmental disabilities. - 2016. - Vol. 62, No 2. - Pp. 108-116.

139. Changes in brain metabolic connectivity underlie autistic-like social deficits in a rat model of autism spectrum disorder / H. Cho, C. H. Kim, E. Q. Knight [et al.] // Scientific reports. - 2017. - Vol. 7, No 1. - Pp. 1-16.

140. CREB regulation of BK channel gene expression underlies rapid drug tolerance / Y. Wang, A. Ghezzi, J. C. Yin, N. S. Atkinson // Genes, Brain, and Behavior. - 2009. - Vol. 8, No 4. - Pp. 369-376.

141. Cross-species assessments of motor and exploratory behavior related to bipolar disorder / B. L. Henry, A. Minassian, J. W. Young [et al.] // Neuroscience & Biobehavioral Reviews. - 2010. - Vol. 34, No 8. - Pp. 1296-1306.

142. Deacon, R. M. Appetitive position discrimination in the T-maze / R. M. Deacon // Nature protocols. - 2006. - Vol. 1, No 1. - Pp.13-15.

143. Deacon, R. M. Digging and marble burying in mice: simple methods for in vivo identification of biological impacts / R. M. Deacon // Nature protocols. - 2006. -Vol. 1, No 1. - Pp. 122-124.

144. Deacon, R. M. T-maze alternation in the rodent / R. M. Deacon, J. N. P. Rawlins // Nature protocols. - 2006. - Vol. 1, No 1. - Pp. 7-12.

145. Decreased calcium/calmodulin-dependent protein kinase II and protein kinase C activities mediate impairment of hippocampal long-term potentiation in the olfactory bulbectomized mice / S. Moriguchi, F. Han, O. Nakagawasai [et al.] // Journal of neurochemistry. - 2006. - Vol. 97, No 1. - Pp. 22-29.

146. Dopamine and dopamine receptor D1 associated with decreased social interaction / Q. Liu, J. Shi, R. Lin, T. Wen // Behavioural Brain Research. - 2017. - Vol. 324. - Pp. 51-57.

147. Effects of an H3R antagonist on the animal model of autism induced by prenatal exposure to valproic acid / D. Baronio, K. Castro, T. Gonchoroski [et al.] // PloS one. - 2015. - Vol. 10, No 1. - Pp. 1-11.

148. Effects of ®-3 fatty acids on stereotypical behavior and social interactions in Wistar rats prenatally exposed to lipopolysaccharides / J. J. Fortunato, N. da Rosa, A. O. M. Laurentino [et al.] // Nutrition. - 2017. - Vol. 35. - Pp. 119-127.

149. Elevated plasma gamma-aminobutyric acid (GABA) levels in autistic youngsters: stimulus for a GABA hypothesis of autism / D. Dhossche, H. Applegate, A. Abraham [et al.] // Medical Science Monitor. - 2002. - Vol. 8, No 8. - Pp. 1-6.

150. Environmental and genetic factors in autism spectrum disorders: Special emphasis on data from Arabian studies / N. B. Almandil, D. N. Alkuroud, S. Abdul Azeez [et al.] // International journal of environmental research and public health. - 2019. - Vol. 16, No 4. - Pp. 658.

151. Environmental enrichment attenuates behavioral abnormalities in valproic acid-exposed autism model mice / H. Yamaguchi, Y. Hara, Y. Ago [et al.] // Behavioural brain research. - 2017. - No 333. - Pp. 67-73.

152. Evaluation of FOXP2 as an autism susceptibility gene / T. H. Wassink, J. Piven, V. J. Vieland [et al.] // American journal of medical genetics. - 2002. - Vol. 114, No 5. - Pp. 566-569.

153. Exploratory behavior of F2 crosses of mouse lines selected for different brain weight: a multivariate analysis / R. M. Salimov, N. V. Markina, O. V. Perepelkina, I. I. Poletaeva // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. - 2004. - Vol. 28, No 3. - Pp. 583-589.

154. Facchinetti, R. An Animal Model of Alzheimer Disease Based on the Intrahippocampal Injection of Amyloid P-Peptide (1-42) / R. Facchinetti, M. R. Bronzuoli, C. Scuderi // Neurotrophic Factors: Methods and Protocols. - 2018. - Vol. 1727. - Pp. 343-352.

155. Faras, H. Autism spectrum disorders / H. Faras, N. Al Ateeqi, L. Tidmarsh // Annals of Saudi medicine. - 2010. - Vol. 30, No 4. - Pp. 295-300.

156. Flood, J. F. Scopolamine effects on memory retention in mice: a model of dementia? / J. F. Flood, A. Cherkin // Behavioral and neural biology. - 1986. - Vol. 45, No 2. - Pp. 169-184.

157. Functioning and disability in autism spectrum disorder: A worldwide survey of experts / E. de Schipper, S. Mahdi, P. de Vries [et al.] // Autism Research. - 2016. -Vol. 9, No 9. - Pp. 959-969.

158. Gender-specific behavioral and immunological alterations in an animal model of autism induced by prenatal exposure to valproic acid / T. Schneider, A. Roman, A. Basta-Kaim [et al.] // Psychoneuroendocrinology. - 2008. - Vol. 33, No 6. - Pp. 728740.

159. Genetic analyses of roundabout (ROBO) axon guidance receptors in autism / A. Anitha, K. Nakamura, K. Yamada [et al.] // American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics. - 2008. - Vol. 147, No 7. - Pp. 1019-1027.

160. Genetics of autistic disorders: review and clinical implications / C. M. Freitag, W. Staal, S. M. Klauck [et al.] // European child & adolescent psychiatry. - 2010.

- Vol. 19. - Pp. 169-178.

161. Glutamate and GABA in autism spectrum disorder-a translational magnetic resonance spectroscopy study in man and rodent models / J. Horder, M. M. Petrinovic, M. A. Mendez [et al.] // Translational Psychiatry. - 2018. - Vol. 8, No 1. - Pp. 1-11.

162. Götz, J. Rodent models for Alzheimer disease / J. Götz, L. G. Bodea, M. Goedert // Nature Reviews Neuroscience. - 2018. - Vol.19, No 10. - Pp. 583-598.

163. Hernandez, C. GABR genes, Autism Spectrum Disorder, and Epilepsy / C. Hernandez, L. E. Gimenez // Autism Open Access. - 2015. - Vol. 5. - Pp. 2.

164. Huang, E. J. Neurotrophins: roles in neuronal development and function / E. J. Huang, L. F. Reichardt // Annual review of neuroscience. - 2001. - Vol. 24, No 1. -Pp. 677-736.

165. IL-1ß, IL-6, TNF-a and CRP in elderly patients with depression or Alzheimer's disease: systematic review and meta-analysis / A. Ng, W. W. Tam, M. W. Zhang [et al.] // Scientific reports. - 2018. - Vol. 8, No 1. - Pp. 1-12.

166. Increased susceptibility to metabolic dysregulation in a mouse model of Alzheimer's disease is associated with impaired hypothalamic insulin signaling and elevated BCAA levels / H. H. Ruiz, T. Chi, A. C. Shin [et al.] // Alzheimer's & dementia.

- 2016. - Vol. 12, No 8. - Pp. 851-861.

167. Infantile spasms, dystonia, and other X-linked phenotypes caused by mutations in Aristaless related homeobox gene, ARX / P. Stramme, M. E. Mangelsdorf, I. E. Scheffer, J. Gécz // Brain and Development. - 2002. - Vol. 24, No 5. - Pp. 266-268.

168. International Molecular Genetic Study of Autism Consortium. FOXP2 is not a major susceptibility gene for autism or specific language impairment / D. F. Newbury, E. Bonora, J. A. Lamb [et al.] // The American Journal of Human Genetics. - 2002. -Vol. 70, No 5. - Pp. 1318-1327.

169. Kasarpalkar, N. J. Brain-derived neurotrophic factor in children with autism spectrum disorder / N. J. Kasarpalkar, S. T. Kothari, U. P. Dave // Annals of neurosciences. - 2014. - Vol. 21, No 4. - Pp. 129.

170. Kennedy, D. P. The social brain in psychiatric and neurological disorders / D. P. Kennedy, R. Adolphs // Trends in cognitive sciences. - 2012. - Vol. 16, No 11. -Pp. 559-572.

171. Kirsten, T. B. Prenatal lipopolysaccharide induces hypothalamic dopaminergic hypoactivity and autistic-like behaviors: repetitive self-grooming and stereotypies / T. B. Kirsten, M. M. Bernardi // Behavioural brain research. - 2017. - Vol. 331. - Pp. 25-29.

172. Lavrov, N. Vol. Autism spectrum disorders: etiology, treatment. models and experimental studies / N. V. Lavrov, P. D. Shabanov // Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. - 2018. - Vol. 16, No 1. - Pp. 21-27.

173. Lee, E. Excitation/inhibition imbalance in animal models of autism spectrum disorders / E. Lee, J. Lee, E. Kim // Biological psychiatry. - 2017. - Vol. 81, No 10. -Pp. 838-847.

174. Lenroot, R. K. Heterogeneity within autism spectrum disorders: what have we learned from neuroimaging studies? / R. K. Lenroot, P. K. Yeung // Frontiers in human neuroscience. - 2013. - Vol. 7. - Pp. 733.

175. Linking etiologies in humans and animal models: studies of autism / P. M. Rodier, J. L. Ingram, B. Tisdale, V. J. Croog // Reproductive Toxicology. - 1997. - Vol. 11, No 2-3. - Pp. 417-422.

176. Marble burying test analysis in terms of biological and non-biological factors / H. Qali§kan, B. §entunali, F. M. Ozden [et al.] // Journal of Applied Biological Sciences. - 2017. - Vol. 11, No 1. - Pp. 54-57.

177. Maternal gut and fetal brain connection: increased anxiety and reduced social interactions in Wistar rat offspring following peri-conceptional antibiotic exposure / S. Degroote, D. J. Hunting, A. A. Baccarelli, L. Takser // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. - 2016. - Vol. 71. - Pp. 76-82.

178. Matuszek, G. Autism genetic database (AGD): a comprehensive database including autism susceptibility gene-CNV's integrated with known noncoding RNAs and fragile sites / G. Matuszek, Z. Talebizadeh // BMC Medical Genetics. - 2009. - Vol. 10, No 1. - Pp. 102.

179. Memantine for the treatment of dementia: a review on its current and future applications / J. Folch, O. Busquets, M. Ettcheto [et al.] // Journal of Alzheimer's Disease.

- 2018. - Vol. 62, No 3. - Pp. 1223-1240.

180. Memantine upregulates BDNF and prevents dopamine deficits in SIV-infected macaques: a novel pharmacological action of memantine / F. Meisner, C. Scheller, S. Kneitz [et al.] // Neuropsychopharmacology. - 2008. - Vol. 33, No 9. - Pp. 2228-2236.

181. Methodological considerations in the use of Noldus EthoVision XT video tracking of children with autism in multi-site studies / M. Sabatos-DeVito, M. Murias, G. Dawson [et al.] // Biological psychology. - 2019. - Vol. 146. - Pp. 107712.

182. Meyer-Lindenberg, A. Neural mechanisms of social risk for psychiatric disorders / A. Meyer-Lindenberg, H. Tost // Nature neuroscience. - 2012. - Vol. 15, No 5. - Pp. 663-688.

183. Microglia in Alzheimer's disease: risk factors and inflammation / A. Katsumoto, H. Takeuchi, K. Takahashi, F. Tanaka // Frontiers in Neurology. - 2018. -Vol. 9. - Pp. 978.

184. Mutations of the X-linked genes encoding neuroligins NLGN3 and NLGN4 are associated with autism / S. Jamain, H. Quach, C. Betancur [et al.] // Nature genetics.

- 2003. - Vol. 34, No 1. - Pp. 27-29.

185. Neurobiological effects of intraventricular propionic acid in rats: possible role of short chain fatty acids on the pathogenesis and characteristics of autism spectrum

disorders / D. F. MacFabe, D. P. Cain, K. Rodriguez-Capote [et al.] // Behavioural brain research. - 2007. - Vol. 176, No 1. - Pp. 149-169.

186. Neuroinflammation and Alzheimer's disease: implications for microglial activation / F. Regen, J. Hellmann-Regen, E. Costantini, M. Reale // Current Alzheimer Research. - 2017. - Vol. 14, No 11. - Pp. 1140-1148.

187. O'Leary, T. P. Optimization of apparatus design and behavioral measures for the assessment of visuo-spatial learning and memory of mice on the Barnes maze / T. P. O'Leary, R. E. Brown // Learning & memory. - 2013. - Vol. 20, No 2. - Pp. 85-96.

188. Park, S. M. Sex-dependent motor deficit and increased anxiety-like states in mice lacking autism-associated gene Slit3 / S. M. Park, C. Plachez, S. Huang // Frontiers in behavioral neuroscience. - 2018. - T. 12. - Pp. 261.

189. Pavâl, D. The dopamine hypothesis of autism spectrum disorder revisited: current status and future prospects / D. Pavâl, I. V. Miclutia // Developmental Neuroscience. - 2021. - Vol. 43, No 2. - Pp. 73-83.

190. Paxinos, G. The rat brain in stereotaxic coordinates sixth edition by / G. Paxinos, C. Watson. - Paris: Elsevier, 2006. - 1016 p.

191. Pharmacogenetics of Risperidone-Induced Insulin Resistance in Children and Adolescents with Autism Spectrum Disorder / C. Sukasem, N. Vanwong, P. Srisawasdi [et al.] // Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. - 2018. - Vol. 123, No 1. - Pp. 42-50.

192. Pharmacological characterization of memoquin, a multi-target compound for the treatment of Alzheimer's disease / V. Capurro, P. Busquet, J. P. Lopes [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, No 2. - Pp. e56870.

193. Prenatal exposure to acetaminophen and risk for attention deficit hyperactivity disorder and autistic spectrum disorder: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression analysis of cohort studies / R. Masarwa, H. Levine, E. Gorelik [et al.] // American journal of epidemiology. - 2018. - Vol. 187, No 8. - Pp. 1817-1827.

194. Prenatal, perinatal, and neonatal risk factors of autism spectrum disorder / E. Hisle-Gorman, A. Susi, T. Stokes [et al.] // Pediatric research. - 2018. - Vol. 84, No 2. -Pp. 190-198.

195. Regulation of defeat-induced social avoidance by medial amygdala DRD1 in male and female prairie voles / M. C. Tickerhoof, L. H. Hale, M. J. Butler, A. S. Smith // Psychoneuroendocrinology. - 2020. - Vol. 113. - Pp. 104542.

196. Risperidone for children and adolescents with autism spectrum disorder: a systematic review / N. Maneeton, B. Maneeton [et al.] // Neuropsychiatric Disease and Treatment. - 2018. - Vol. 14. - Pp. 1811.

197. Ronald, A. The genetic relationship between individual differences in social and nonsocial behaviours characteristic of autism / A. Ronald, F. Happé, R. Plomin // Developmental science. - 2005. - Vol. 8, No 5. - Pp. 444-458.

198. Salunke, B. P. Experimental evidence for involvement of nitric oxide in low frequency magnetic field induced obsessive compulsive disorder-like behavior / B. P. Salunke, S. N. Umathe, J. G. Chavan // Pharmacology Biochemistry and Behavior. -2014. - Vol. 122. - Pp. 273-278.

199. Schneider, T. Behavioral alterations in rats prenatally exposed to valproic acid: animal model of autism / T. Schneider, R. Przewlocki // Neuropsychopharmacology. - 2005. - Vol. 30, No 1. - Pp. 80-89.

200. Serum BDNF, TNF-a and IL-1P levels in dementia patients: comparison between Alzheimer's disease and vascular dementia / C. Yasutake, K. Kuroda, T. Yanagawa [et al.] // European archives of psychiatry and clinical neuroscience. - 2006. -Vol. 256. - Pp. 402-406.

201. Sex Differences in Rats with the Valproate Model of Autism: Disturbances in Social Behavior and Changes in Drd1 Gene Expression in Various Brain Structures / I.I. Semina, E.V. Valeeva, D.O. Nikitin [et al.] // Neuroscience and Behavioral Physiology. 2023, 53, (4) 597-608.

202. Sexually dimorphic effects of prenatal exposure to propionic acid and lipopolysaccharide on social behavior in neonatal, adolescent, and adult rats: implications for autism spectrum disorders / K. A. Foley, D. F. MacFabe, A. Vaz [et al.] // International Journal of Developmental Neuroscience. - 2014. - Vol. 39. - Pp. 68-78.

203. Sociability deficits after prenatal exposure to valproic acid are rescued by early social enrichment / M. Campolongo, N. Kazlauskas, G. Falasco [et al.] // Molecular autism. - 2018. - Vol. 9, No 1. - Pp. 1-17.

204. Spatial memory impairment in Morris water maze after electroconvulsive seizures / M. Svensson, T. Hallin, J. Broms [et al.] // Acta neuropsychiatrica. - 2017. -Vol. 29, No 1. - Pp. 17-26.

205. The role of the dopamine D1 receptor in social cognition: studies using a novel genetic rat model / J. R. Homberg, J. D. Olivier, M. VandenBroeke [et al.] // Disease Models & Mechanisms. - 2016. - Vol. 9, No 10. - Pp. 1147-1158.

206. The teratogenic activity of a thalidomide analogue, EM12, in rabbits, rats, and monkeys / H. J. Schumacher, J. Terapane, R. L. Jordan, J. G. Wilson // Teratology. -1972. - Vol. 5, No 2. - Pp. 233-240.

207. Thompson, K. J. Crosstalk between the M1 muscarinic acetylcholine receptor and the endocannabinoid system: A relevance for Alzheimer's disease? / K. J. Thompson, A. B. Tobin // Cellular Signalling. - 2020. - Vol. 70. - Pp. 109545.

208. Treatment of inattention, overactivity, and impulsiveness in autism spectrum disorders / M. G. Aman, C. A. Farmer, J. Hollway, L. E. Arnold // Child and adolescent psychiatric clinics of North America. - 2008. - Vol. 17, No 4. - Pp. 713-738.

209. Use of psychotropic drugs in patients with autism spectrum disorders: a systematic review / K. Jobski, J. Hofer, F. Hoffmann, C. Bachmann // Acta Psychiatrica Scandinavica. - 2017. - Vol. 135, No 1. - Pp. 8-28.

210. Utilizing the modified T-maze to assess functional memory outcomes after cardiac arrest / C. Y. Wu, F. M. Lerner, A. C. e Silva [et al.] // JoVE (Journal of Visualized Experiments). - 2018. - No 131. - Pp. e56694.

211. Valproic acid exposure during early postnatal gliogenesis leads to autistic-like behaviors in rats / T. J. Mony, J. W. Lee, C. Dreyfus [et al.] // Clinical Psychopharmacology and Neuroscience. - 2016. - Vol. 14, No 4. - Pp. 338.

212. Walf, A. A. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents / A. A. Walf, C. A. Frye // Nature protocols. - 2007. - Vol. 2, No 2. - Pp. 322-328.

213. Wang, L. Assessing the validity of current mouse genetic models of obsessive-compulsive disorder / L. Wang, H. B. Simpson, S. C. Dulawa // Behavioural pharmacology. - 2009. - Vol. 20, No 2. - Pp. 119-133.

214. Willsey, A. J. Autism spectrum disorders: from genes to neurobiology / A. J. Willsey, M. W. State // Current opinion in neurobiology. - 2015. - Vol. 30. - Pp. 9299.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунок 1 - Структурная формула КАПАХ (2-хлорэтокси-пара-К-диметиламино фенилфосфорилацетогидразид)..........................................................36

Рисунок 2 - Влияние КАПАХ на время нахождения в открытых рукавах у крыс со стереотаксической моделью БА в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт».......................................................................................................................50

Рисунок 3 - Влияние КАПАХ на время нахождения в зоне платформы крыс с моделью БА в тесте «Водный лабиринт Морриса»...................................................51

Рисунок 4 - Влияние КАПАХ на двигательную (А) и исследовательскую (Б) активность крыс с моделью БА в тесте «Открытое поле»........................................52

Рисунок 5 - Влияние КАПАХ на время нахождения в «открытых рукавах» мышей с трансгенной моделью БА в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» ... 53

Рисунок 6 - Влияния многократного введения КАПАХ на латентный период поиска пищи мышей с трансгенной моделью БА в тесте «Т-образный лабиринт»...........54

Рисунок 7 - Влияние КАПАХ на двигательную (А) и исследовательскую (Б) активность мышей с трансгенной моделью БА в тесте «Открытое поле» ............. 55

Рисунок 8 - Влияние КАПАХ, мемантина и ривастигмина при 30-дневном введении на время нахождения крыс в зоне платформы в тесте «Водный лабиринт Морриса»........................................................................................................................57

Рисунок 9 - Влияние КАПАХ, мемантина и ривастигмина при 30-дневном введении на поведение крыс в тесте «Экстраполяционное избавление»................58

Рисунок 10 - Относительный уровень экспрессии генов Bdnf (А, Б), Gdnf (В, Г) и СгеЬ (Д, Е) в гиппокампе и префронтальной коре крыс после введения КАПАХ, мемантина и ривастигмина..........................................................................................60

Рисунок 11 - Влияние многократного введения КАПАХ на время нахождения в открытых рукавах крыс в ВМА в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт».......................................................................................................................62

Рисунок 12 - Влияние многократного введения КАПАХ на количество прыжков крыс в ВМА в тесте «Экстраполяционное избавление»...........................................63

Рисунок 13 - Влияние многократного введения КАПАХ количество ошибочных норок крыс в ВМА в тесте «Лабиринт Барнс»...........................................................64

Рисунок 14 - Влияние многократного введения КАПАХ, рисперидона и амитриптилина крысам в ВМА на продолжительность их нахождения в отсеке с социальным объектом во 2 сессию теста «Трехкамерный социальный тест».......66

Рисунок 15 - Влияние многократного введения КАПАХ, рисперидона и амитриптилина на продолжительность нахождения крыс в ВМА в отсеке с незнакомым (А) и знакомым (Б) животным в 3 сессию опыта «Трехкамерный социальный тест»..........................................................................................................67

Рисунок 16 - Влияние многократного введения КАПАХ, амитриптилина и рисперидона крысам в ВМА на выраженность обсессивно-компульсивного расстройства (стереотипное поведение) в тесте «Закапывание шариков».............68

Рисунок 17 - Влияние многократного введения КАПАХ, рисперидона и амитриптилина на процессы памяти крыс в ВМА в опыте «Водный лабиринт Морриса»........................................................................................................................69

Рисунок 18 - Влияние многократного введения КАПАХ, рисперидона и амитриптилина крысам в ВМА на количество прыжков (с) в тесте «Экстраполяционное избавление»..............................................................................71

Таблица 1 - Сравнительный анализ экспрессии генов в структурах мозга крыс в ВМА................................................................................................................................74

Таблица 2 - Сравнительный анализ уровня экспрессии генов в структурах мозга крыс в ВМА после введения КАПАХ, рисперидона и амитриптилина..................74

Рисунок 19 - Коррекция поведенческих нарушений на моделях БА и аутизма препаратом КАПАХ и возможный механизм ее реализации...................................85

П Р И Л О Ж Е Н И Е 1

Влияние КАПАХ, рисперидона и амитриптилина на относительный уровень экспрессии генов крыс в

префронтальной коре, миндалине, мозжечке и гиппокампе

Префронтапьная ю| за Миндалина Мозжечок Гиппошп

Ген ВМА ВМА КАПАХ ВМА РП ВМА А\1 ВМА ВМА КАПАХ ВМА РП ВМА АМ ВМА ВМА КАПАХ ВМА РП ВМА АМ ВМА ВМА КАПАХ ВМА РП ВМА АМ

М 9,69' Ш 0,81 о,8: 0,65 1,58 1,58 45 0,21' 0,88 0,78 0,7" 0,8 2 * 1,56 1,69

Ш 11 1.18 ц 1,4 3,44' 1,6 1,4« 1,09 0,26' 1,1 0,36» 1,03 1,44 Г 6,75 0,3 р

ш 0,0$ 0,44 0,33* 0,3 0,07« 1,27' 1,14' 1,58 0,05» 0,99' 0,79' 0,42' 0,6' 0,7 0,38' 0,47«

Сптр2 0,56 0,27 0,17 0,15 0,14» 0,39 0,17 0,39' 0,19' 0,45 0,23 0,82 0,34« 0,56 0,41' 0,44*

0,83 0,47 0,69 0,77 0,77 0,36' 0,2' 0,37' 0,02' 0,68 0,45 0,73 0,25' 0,29' 0,34» 0,22»

%3 0,51 0,98 1,54 1,47 0,48 0,24 0,14 0,88 0,18' 0' 0« 0» 0,09' 0,04» 0,03* 0,04«

0,18 0,56 0,44 0,69 0,34 0,59 0,88 0,69 0,11' 0,62 0,19 0,82 0,18' 0,49 0,36 0,58

Щ 0,5' 1* л 2,81» 1,84' 1,47 1,84 1,5? 0,76 1,44 1,54 1,28 1,65 1,1 1,6 1,4 1,85

0оЬгг1 0,41 0,48 0,"9 0,41 0,06» 0,14 0,08 0,19 0,48 0,85 0,54 1,58 0,77 0,44 0,24 0,2

<Ш1 2,48 0,98 1,54 1,66 36,9' 1,39 и 1,81 0,89 1,12 1,65 1,71 1,2 0,49' 0,15 0,06 0,09

Примечание: * (р <0,05) - статистически значимые различия по отношению к показателям группы контроля; # (р <0,05) - статистически значимые различия по отношению к показателям группы с вальпроатной моделью аутизма.