Восстановление клеток и ОБЭ плотноионизирующих излучений для разных форм инактивации дрожжевых клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.01, кандидат биологических наук Ригглесворт, Валерия Икаровна

• Ригглесворт, Валерия Икаровна
• кандидат биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Ригглесворт, Валерия Икаровна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Восстановление от радиационных повреждений.

1.2. Относительная биологическая эффективность и ЛПЭ излучений.

1.2. Данные о роли пострадиационного восстановления в формировании ОБЭ плотноионизирующих излучений.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Объект исследования и методика проведения опытов.

2.2. Источники ионизирующих излучений.

2.3. Кривые выживаемости, формы инактивации и пострадиационное восстановление.

2.4. Методы обработки результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Сравнительное исследование ОБЭ а-частиц для репродуктивной гибели и гибели без деления дрожжевых клеток дикого типа и радиочувствительных мутантов.

3.2. ОБЭ а-частиц условно-термочувствительного мутанта для различных критериев гибели клеток.

3.3. Исследование параметров восстановления при повторных у- и а- облучениях дрожжевых клеток.

3.5. Анализ вклада восстановления от потенциально летальных и суб-летальных повреждений в ОБЭ а-частиц

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Восстановление клеток и ОБЭ плотноионизирующих излучений для разных форм инактивации дрожжевых клеток»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Одной из важных проблем в радиационной биологии является проблема относительной биологической эффективности (ОБЭ) ионизирующих излучений. Хорошо известно, что относительная биологическая эффективность излучения определяется не только его физической характеристикой (ЛПЭ), но и различными факторами биологической природы, такими как чувствительность клеток к радиации определенного качества, способностью к пострадиционному восстановлению. Однако эти проблемы были хорошо изучены только для репродуктивной гибели клеток и практически не изучены для формы гибели клеток без деления. Актуальность изучения восстановления клеток и ОБЭ плотноионизирующих излучений для гибели клеток без деления определяется тем фактом, что эта форма гибели для клеток различного происхождения, в том числе для дрожжевых клеток, встречается после действия ультрафиолетового излучения, гипертермии и различных химических агентов. Однако после действия ионизирующего излучения эта форма гибели наблюдается только для культивируемых клеток млекопитающих, а для дрожжевых клеток регистрируется лишь в области очень больших доз, снижающих выживаемость на 4-5 порядков. В этой связи актуальным является получение новой информации о восстановлении клеток после действия редко- и плотноионизирующего излучений и зависимость ОБЭ а-частиц от формы гибели клеток. Актуальным является изучение восстановления клеток после редко- и плотноионизирующих излучений при повторных облучениях. Также представляло интерес изучение динамики восстановления после повторных облучений и различных температурах, при которых происходило восстановление. Актуальность и важность исследования причин, обуславливающих различия в биологической эффективности ионизирующих излучений с разной линейной передачей энергии (ЛПЭ), определяются широким кругом научных и практических вопросов, решаемых радиобиологией, радиационной генетикой, онкологией, космической биологией и медициной. К ним прежде всего относятся вопросы нормирования лучевых нагрузок, решение задач, связанных с использованием плотноионизирующих излучений при лечении злокачественных новообразований. Проблема ОБЭ плотноионизирующих излучений актуальна и для всех людей в целом. Известно, что а-излучатель 222 Ип вносит весомый вклад в формирование дозы от естественных источников излучения -примерно 1 мЗв в год и 70% всей внутренней дозовой нагрузки на организм (Лин Дж., 1988).

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью данной работы является изучение восстановления клеток и относительной биологической эффективности плотноионизирующих излучений для разных форм инактивации клеток.

В связи с поставленной целью следует решить следующие задачи: исследовать зависимость ОБЭ а-частиц от формы гибели гаплоидных и диплоидных дрожжевых клеток дикого типа; определить величины ОБЭ а-частиц для репродуктивной гибели и гибели без деления дрожжевых клеток радиочувствительных мутантов гаплоидного и диплоидного типа; изучить зависимость ОБЭ плотноионизирующих излучений от температуры пострадиационного культивирования и критериев гибели условно-термочувствительного мутанта; оценить параметры восстановления клеток и их зависимость от ЛПЭ излучения при повторных облучениях редко- и плотноионизирующим излучением; исследовать зависимость восстановления клеток от ЛПЭ излучения и температуры, при которой происходило восстановление; изучить вклад восстановления от потенциально летальных и сублетальных повреждений в ОБЭ плотноионизирующих излучений

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. В результате выполнения данной работы были получены следующие новые результаты: для теста гибель дрожжевых клеток без деления впервые получены экспериментальные данные, демонстрирующие отсутствие восстановления после их облучения как редко-, так и плотноионизирующим излучениями; впервые проведено сравнительное изучение ОБЭ плотноионизирующих излучений для дрожжевых клеток различных генотипов для репродуктивной гибели и гибели без деления; показано, что разница в значениях ОБЭ а-частиц для репродуктивной формы гибели и гибели клеток без деления была наибольшей для дикого диплоидного штамма. Эта разница значительно уменьшалась или полностью отсутствовала для гаплоидных клеток дикого типа и радиочувствительных мутантов; проведенные экспериментальные исследования условно-термочувствительного штамма дрожжей позволили сделать заключение о зависимости ОБЭ как от температурных условий пострадиационного культивирования клеток при которых наблюдались различные объемы восстановления, так и от различных критериев гибели клеток; для повторных у- и ос-облучений продемонстрировано, что постоянная восстановления 3 не зависит от типа излучения и количества повторных облучений, в то время как доля необратимо пораженных клеток возрастает с увеличением числа повторных облучений; показано, что, как восстановление от потенциально летальных повреждений, так и восстановление от сублетальных повреждений вносят вклад в величину ОБЭ а-частиц, но относительный вклад восстановления от потенциально летальных повреждений в ОБЭ имеет большее значение.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Представленные в диссертации экспериментальные данные о закономерностях восстановления и относительной биологической эффективности плотноионизирующих излучений для репродуктивной гибели и гибели клеток без деления имеют важное практическое значение для оптимизации эффектов лучевой терапии, использующей плотноионизирующие излучения, а также для постороения математических моделей в радиобиологии, учитывающих выявленные в данной диссертации закономерности. Сформулированные в диссертации выводы могут имеют практическую значимость для прикладной радиобиологии, экологии и медицинской радиологии. Результаты работы также имеют фундаментальное значение, поскольку дополняют современный уровень знания об относительной биологической эффективности плотноионизирующих излучений.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ: отсутствие пострадиационного восстановления дрожжевых клеток для формы гибели без деления; независимость скорости восстановления радиационных повреждений от ЛПЭ излучения при различных температурах пострадиационного восстановления; оценка вклада сублетальных и потенциально летальных повреждений в ОБЭ плотноионизирующих излучений.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации доложены на: Международном конгрессе "Энергетика-3000" (Обнинск, 12-16 октября, 1998) ; Втором Съезде Биофизиков России (Москва, 1999); Конференции "Биосфера и человечество", посвященной столетию Тимофеева-Ресовского (Обнинск, 20-21 сентября, 2000); опубликованы тезисы докладов на:

Международной конференции "Современные проблемы ядерной медицины и радиофармацевтики" (Обнинск, 23-27 октября, 2000); По теме диссертации опубликованы статьи в журнале Радиационная биология. Радиоэкология: Шведенко В.И., Петин В.Г., 2000; Шведенко В.И., Кабакова Н. М., Петин В.Г.; 2001.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Работа изложена на 141 страницах и состоит из введения; обзора литературы; описания материалов и методов; главы, содержащей результаты экспериментальных исследований; обсуждения результатов исследования; выводов и списка литературы, содержащего 170 источников, из которых 53 опубликован на русском языке и 117 - на иностранном. Результаты работы иллюстрированы 6 таблицами и 26 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Радиобиология», Ригглесворт, Валерия Икаровна

Выводы

1. Для теста гибель дрожжевых клеток без деления впервые получены экспериментальные данные, демонстрирующие отсутствие пострадиационного восстановления клеток и даже их частичное отмирание в условиях восстановления после облучения как редко-, так и плотноионизирующим излучениями.

2. ОБЭ а-частиц для репродуктивной гибели диплоидных дрожжей дикого типа равнялась 4,3, а для гибели клеток без деления - 1,5. Для гаплоидных клеток дикого типа и изученных радиочувствительных мутантов такое различие значительно уменьшалось или полностью отсутствовало. Это происходило из-за пониженного значения ОБЭ а-частиц для репродуктивной гибели, обусловленное отсутствием пострадиационного восстановления этих клеток.

3. ОБЭ а-частиц для репродуктивной гибели дрожжевых клеток условно-термочувствительного штамма равнялось 4,8 при оптимальной температуре пострадиационного восстановления (23°С) и 2,8 для повышенной температуры (36°С). ОБЭ а-частиц для гибели клеток этого штамма без деления были понижены (~ 2,6) и не зависели от температуры культивирования. Для всех случаев, когда регистрировались пониженные значения ОБЭ а-частиц, клетки не обладали способностью к пострадиационному восстановлению.

4. Для репродуктивной гибели впервые показано, что ОБЭ и объем восстановления дрожжевых клеток уменьшались при повторных облучениях как редко-, так и плотноионизирующим излучением. Снижение восстановления было выражено в меньшей степени для облучения у-квантами, чем а-частицами.

5. При анализе причин уменьшения объема восстановления клеток при повторных облучениях было показано, что вероятность восстановления была одинаковой после облучения у-квантами и а-частицами и не зависела от числа последовательных облучений. Однако при этом увеличивалось количество нерепарируемых повреждений, на что указывает увеличение доли необратимо погибших клеток.

6. Независимо от ЛПЭ излучения, вероятность восстановления диплоидных дрожжевых клеток дикого типа от радиационных повреждений увеличивалась при повышении температуры (от 13 до 30 °С), при которой происходило восстановление клеток, более чем в 10 раз (от 0,0036 до 0, 044) .

7. Используя предложенную методику количественной оценки величин восстановления от потенциально летальных и сублетальных повреждений, было показано, что, как восстановление от потенциально летальных повреждений, так и восстановление от сублетальных повреждений вносят вклад в величину ОБЭ а-частиц, но относительный вклад восстановления от потенциально летальных повреждений в ОБЭ имеет большее значение.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Ригглесворт, Валерия Икаровна, 2003 год

1. На русском языке Аверин С.А., Летов В.Н. Фракционированное облучение карциномы Эрлиха быстрыми нейтронами // Мед. Радиол. -1988. Т. 33, № 3. - С. 52-56

2. Асатиани B.C. Новые методы биохимической фотометрии. -М.: Наука, 1965. 432 с.

3. Векшина Л.К., Коган И.Г., Кудряшов Е.И., Маренный A.M., Пятышев Д.Р., Сакович И.С., Шевченко В.А. Относительная биологическая эффективность многозарядных ионов при однократном облучении хлореллы // Космич. биол. и мед. -1970. Т. 4, № 5. - С. 39-42

4. Векшина Л.К., Сакович И.С., Шевченко В.А. Влияние плотноионизирующей радиации на хлореллу // Радиобиол. -1974. Т. 14, Вып. 3. - С. 386-389

5. Виденский В.Г., Питкевич В.А. Микродозиметрический анализ ОБЭ протонов для клеток гаплоидных дрожжей // Радиобиол. 1976. - Т. 16, Вып. 3. - С. 402-206

6. Виденский В.Г., Питкевич В.А. Микродозиметрический анализ ОБЭ протонов для клеток диплоидных дрожжей влогарифмической стадии роста // Радиобиол. 1977. - Т. 17, Вып. 2. - С. 272-278

7. Виденский В.Г., Питкевич В.А., Фарнакеев В.В.

8. Микродозиметрический анализ ОБЭ нейтронов с энергией 14 г МэВ // В сб.: Вопросы микр о дозиметрии. М.: Атомиздат.1974. Вып. 2. - С. 25-28

9. Говорун Р.Д., Смирнова O.A., Рыжов Н.И. Действие тяжелых ионов на клетки млекопитающих. Сообщение 2. Оценка ОБЭ ускоренных ионов гелия, углерода и неона по цитогенетическим показателям // Радиобиол. 1982. - Т. 22, № 6. - С. 791-794

10. Григорьев Ю.Г., Красавин Е.А., Рыжов Н.И., Попов В.И., Кудряшов Е.И., Мареный A.M., Мещерякова О.М. Исследованиерадиочувствительности Е. coli при облучении тяжелыми * ионами // Радиобиол. 1971. - Т. 11, вып. 2. - С. 245248

11. Дертингер Г., Юнг X. Молекулярная радиобиология. М. : Атомиздат, 1973. - 248 с.

12. Доклад 30 МКРЕ Количественные закономерности и дозиметрия в радиобиологии // Под. ред. И. Б. Кеирим-Маркуса. - М.: Энергоатомиздат, 1984. - 104 с.

13. Жестяников В.Д. Восстановление и радиорезистентность клетки. JI.: Наука, 1968. - 351 с.

14. Жестяников В. Д. Репарация ДНК и ее биологическое значение. Д.: Наука, 1979. - 285 с.

15. Жестяников В.Д., Захаров И.А., Кожина Т.Н. Восстановление и радиорезистентность // В кн. : Пострадиационная репарация. М.: Атомиздат, 1970. - С. 105-153

16. Кабаков E.H. Возможно ли использование фотореактивации как модели пострадиационного восстановления? // Общ. Биол. 1965. - Т. 26, № 3. - С. 368-372

17. Кабакова Н.М., Виденский В.Г., Фарнакеев В.В. Кислородный эффект, пострадиационное восстановление и ОБЭ быстрых нейтронов для диплоидных дрожжевых клеток // Радиобиол. -1979. Т. 19, Вып. 5. - С. 763-766

18. Калашников Н.П., Лысцов В.Н., Рязанов М.И. Относительная вероятность двойных и одиночных разрывов в молекуле ДНК в зависимости от качества излучения // В кн.: Вопросы микродозиметрии. М. : Атомиздат, 1974. - Вып. 2. - С. 48-50

19. Капульцевич Ю.Г. Количественные закономерности лучевого поражения клеток. М.: Атомиздат, 1978. - 231 с.

20. Комарова Л.Н., Петин В.Г., Тхабисимова М.Д. Восстановление дрожжевых клеток после воздействия ионизирующего излучения и гипертермии // Радиац. Биол. Радиоэкология 2002. - Т. 42, № 1. - С. 54-59

21. Корогодин В.И. Формы инактивации дрожжевых клеток ионизирующей радиацией // Биофизика. 1958. - Т. 3, № 2.- С. 206-214

22. Корогодин В.И. Проблемы пострадиационного восстановления.- М.: Атомиздат, 1966. 391 с.

23. Корогодин В.И., Билуши В., Маркова Л.И., Шехтман Я.Л. Восстановление жизнеспособности дрожжевых клеток разной плоидности, пораженных а-частицами // Радиобиол. 1963.- Т. 3, Вып. 1. С. 39-44

24. Корогодин В.И., Близник K.M., Капульцевич Ю.Г., Петин В.Г., Савченко Г.В., Толсторуков И.И. Роль плоидности в радиочувствительности клеток (эксперименты на дрожжевых организмах разных видов и генотипов) // Радиобиол. -1977. Т. 17, № 5. - С. 700-710

25. Красавин Е.А. Проблемы ОБЭ и репарация ДНК. Л.: Энергоатомиздат, 1989. - 192 с.

26. Лин Дж. (ред.) Радиация. Дозы, эффекты, риск. М. : Мир, 1988. - 79 с.

27. Максимова З.А., Афанасьев Г.Г., Пелевина И.И. Радиомодифицирующее действие гидроксиреи на клетки HeLa в экспоненциальной и стационарной стадии роста / / Радиобиол. 1973. - Т. 13., № 3. - С. 361-367

28. Окада Ш. Радиационная биохимия клетки. М. : Мир. - 1974.- 408 с.

29. Парибок В.П., Переверзев Е.А. Репарация кроветворных клеток мышей после общего рентгеновского облучения // Цитология. 1967. - Т. 9, №12. - С. 1503-1509

30. Пелевина И.И., Саенко A.C., Готлиб В.Я., Сынзыныс Б.И. Выживаемость облученных клеток млекопитающих и репарация ДНК. М.: Энергоатомиздат. - 1985. - 118 с.

31. Петин В.Г. Сравнительное изучение инактивации и восстановления дрожжевых клеток после ос- и у-облучения // Радиобиол. 1969. - Т. 9, Вып. 3. - С. 421-426

32. Петин В.Г. ОБЭ плотнойонизирующих излучений и восстановление клеток // Мед. Радиол. 1977. - Т. 22, № 10 - С. 8-12

33. Петин В.Г. Генетический контроль модификаций радиочувствительности клеток. М. : Энергоатомиздат. — 1987. - 208 с.

34. Петин В.Г., Кабакова Н.М. Сравнительное изучение ОБЭ а-облучения дрожжевых клеток в различных стадиях роста // Радиобиол. 1977. - Т. 17, Вып. 1. - С. 31-36

35. Петин В.Г., Кабакова Н.М. Зависимость ОБЭ и формы кривых выживания от стадии роста дрожжей Endomyces magnusii // Радиобиол. 1978. - Т. 18, Вып. 1. - С. 40-45

36. Петин В. Г., Петин Д. В. ОБЭ а-частиц 239Ри для радиочувствительных штаммов дрожжей, облученных в логарифмической стадии роста // Радиобиол. 1995. - Т. 35, Вып. 2. - С. 131-136

37. Петин В.Г., Полит В. Влияние мощности дозы излучения на выживаемость и восстановления дрожжевых клеток // Радиобиол. 1969. - Т. 9, Вып. 4. - С. 492-499

38. Рябченко Н.И. Радиация и ДНК. М. : Атомиздат, 1979. -192 с.

39. Севанькаев A.B. Радиочувствительность хромосом лимфоцитов человека в митотическом цикле. М. : Энергоатомиздат, 1987. - 158 с.

40. Свердлов А.Г. Биологическое действие нейтронов и химическая защита. JI.: Наука, 1974. - 223 с.

41. Спиридонов В.П., Лопаткин A.A. Математическая обработка физико-химических данных. М.: МГУ, 1970. - 221 с.

42. Томилин Н.В. Генетическая стабильность клетки. Л.: Наука, 1983. - 156 с.

43. Тхабисимова М.Д., Комарова Л.Н., Петин В.Г. Темновое восстановление диплоидных дрожжевых клеток после одновременного воздействия УФ-излучения и гипертермии // Цитология 2002. - Т. 44, №6. - С. 555-560

44. Филатов М.В., Шейкина Т.А. Интерфазная гибель клеток HeLa Ж-63, вызванная гамма облучением в больших дозах // Радиобиол. 1978. - Т. 18, № 5. - С. 751-754

45. Хансон К.П., Комар В.Е. Молекулярные механизмы радиационной гибели клеток. М. : Энергоатомиздат, 1985. - 152 с.

46. Шехтман Я.Л., Плохой В.И., Филиппова Г.В. Форма дозной кривой при облучении кишечной палочки рентгеновыми лучами и а-лучами полония // Биофизика. 1958. - Т. 3, № 4. -С. 479-486

47. Эйдус Л.Х. Неспецифическая реакция клеток и радиочувствительность. М.: Атомиздат, 1977. - 152 с.

48. Корыстов Ю.Н. Кислород в радиобиологии. М. : Энергоатомиздат, 1984. - 176 с.

49. Ярмоненко С.П. Радиобиология человека и животных. М.: Высшая школа, 1988. - 424 с.1. На английском языке

50. Alper Т. Lethal mutations and sell death // Phys. Med. Biol. 1963. - V. 8, № 4. - P. 365-385

51. Alper T. Cell death and its modification: the role of primary lesions in membranes and DNA // In: Biological Aspects of Radiation Quality. Vienna: IAEA, 1971. - P. 171-184

52. Alper T. Cellular Radiology. Cambridge University Press, 1979. - 240 p.

53. Alper T. implications of repair models for LET effects and other radiobiological phenomena // Br. J. Cancer. -1984. V. 49, Suppl. VI. - P. 137-143

54. Alper Т., Bewley D.K., Fowler J.F. Chemical protection against alpha particle irradiation // Nature. 1962. -V. 194, № 4835. - P. 1245-1247

55. Antoku S. Chemical protection of cultured mammalian cells against fast neutrons // Int. J. Radiat. Biol. -1975. V. 27, № 3. - P. 287-292

56. Barendsen G.W. Relative biological effectiveness as a function of linear energy transfer // In: Proc. of the Symposium on Microdosimetry / Eds. by H.G. Ebert. -Brussels: Commission of the European Communities, 1968. -P. 249-263

57. Barendsen G.W. Cellular response determining the effectiveness of fast neutrons relative X-rays for effects on experimental tumors // Europ. J. Cancer. -1971. V. 7, № 1-2. - P. 181-190

58. Barendsen G.W. Relative biological effectiveness and biological complexity // In: Forth Symposium on Microdosimetry / Eds. by J. Booz, H.G. Ebert, R. Eickel,

59. A. Waker. Luxemburg: Commission of the European Communities, 1974. - P. 235-258

60. Barendsen G.W. The relationships between RBE and LET for different types of lethal damage in mammalian cells: biophysical and molecular mechanisms // Radiat. Res. -1994. V. 139., № 4. - P. 257-270

61. Barendsen G.W., Broerse J.J., Breur K. (Eds.) High LET radiations in Clinical Radiotherapy // Published as a Supplement to the European J. of Cancer. Oxford - New York - Toronto - Sydney - Paris - Frankfurt: Pergamon Press, 1979. - P. 6-287

62. Belli M., Cera F., Cherubini R., Ianzini F., Moschini G., Sapora O., Simone G., Tabocchini M.A., Tiveron P. DNA double-strand breaks induced by low energy protons in V79 cells // Int. J. Radiat. Biol. 1994 . - V. 65, № 5. -529-536

63. Bertsche U. The response of diploid yeast to radiation at different LET. I. Potentially lethal and lethal damage to reproductive capacity // Radiat. Res. 1978. - V. 76, № 2. - P. 349-367

64. Bertsche U., Iliakis G. Comparative analysis of survival curves obtained with various radiations qualities for Ehrlich ascites tumor cells // In: Proc. Seventh Symposium on Microdosimetry / Eds. by J. Booz, H.G.

65. Ebert, H.D. Hartfiel. Brussels and Luxemburg: Commission of the European Communities, 1981. - P. 125112 62

66. Bird R.P. Cysteamine as a protective agent with high-LET radiations // Radiat. Res. 1980. - V. 82, № 2. - P. 290-296

67. Bird R.P., Burki H.J. Survival of synchronized hamster cells exposed to radiation of different liner-energy transfer // Int. J. Radiat. Biol. 1975. - V. 27, № 2 -P. 105-120

68. Blakely E.A., Tobias C.A., Yang T.C.H., Smith K.C., Lyman J.T. Inactivation of human kidney cells by high-energy monoenergetic heavy-ion beams // Radiat. Res. 1979. -V. 80, № 2. - P. 122-160

69. Brustard T. Heavy ions and some aspects of their use in molecular and cellular radiobiology // Adv. Biol. Med. Phys. 1962. - V. 8. - P. 161-224

70. Bryant P.E. LET as determinant of oxygen enhancement ratio and the shape of survival curve for Chlamidomonadas // Int. J. Radiat. Biol. 1973. - V. 23, № 3. - P. 217226

71. Chapman J.D., Urtasun R.C., Blakely E.A., Smith K.C., Tobias C.A. Hypoxic cell sensitizers and heavy charged-particle radiations // Brit. J. Cancer. 1978. - V. 37, Suppl. III. - P. 184-188

72. Christensen R.C., Tobias A.C., Taylor W.D. Heavy-ion-induced single- and double-strand breaks in cpx~174 replicative form DNA // Int. J. Radiat. Biol. 1972. -V. 22, № 5. - P. 457-477

73. Cox R., Masson W.K. Mutation and inactivation of cultured mammalian cells exposed to beams of accelerated heavy ions. III. Human diploid fibroblasts // Int. J. Radiat. Biol. 1979. - V. 36, № 2. - P. 149-160

74. Elkind M.M., Whitmore G.F. The radiobiology of cultured mammalian cells Gordon and Breach, New York. - 1967.

75. Eguchi-Kasai K., Murakami M., Itsukaichi H., Fukutsu K., Yatagai F., Kanai T., Ohara H., Sato K. Repair of DNAdouble-strand breaks and cell killing by charged particles // Adv. Space. Res. 1998. - V. 22, № 4 - P. 543-549

76. Evans J.C., Cavanaugh P.J., Abramson N., Thompson T.T., r> Wheless D.M. Fractionated dose of 35-MeV fast neutronsand hypoxic tumor cells survival curve // Cancer. 1975. - V. 35, № 6. - P. 1658-1563

77. Evans H.H., Mencl J., Hui T.E., Ricanati M., Horng M.F., Di Salvo C., Bakale G., Rao P.S. Cytotoxic and mutagenic effects of Radon and Radon daughters on murine L517 8Y lines differing in DNA repair // Rad. Res. 1993. - V. 136. - P. 57-64

78. Frankenberg D. Reparable and irreparable damage in yeastcells induced by sparsely ionizing radiation // Int. J. ,, Radiat. Biol. Relat. Stud. Phys. Chem. Med. 197 9. - V.36, № 4. P. 317-324

79. Frankenberg D. Repair of DNA double-strand breaks and its effect on RBE // Adv. Space Res. 1994. - V. 14, № 10. -P. 235-248

80. Frankenberg D., Brede H.J., Schrewe U.J., Steinmetz C.,

81. Frankenberg-Schwager M., Kasten G., Pralle E. Induction of DNA double-strand breaks in mammalian cells and yeast // Adv. Space. Res. 2000. - V. 25, № 10. - P. 2085-2094

82. Frankenberg-Schwager M., Frankenberg D., Harbich R. Repair of DNA double-strand breaks as determinant of RBE of alpha particles // Br. J. Cancer. 1984. - V. 49, Suppl. VI. - P. 169-173

83. Hahn E.W., Candada T.R., Alfieri A.A., McDonald J.G. The interaction of hyperthermia with fast neutrons or X-rays on local tumor response // Radiat. Res. 1976. - V. 68, № 1. - p. 39-56

84. Hall E.J., Astor M. The oxygen enhancement ratio for negative pi mesons // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1979. - V. 5, № 1. - P. 55-60

85. Hall E.J., Gross W., Dvorak R., Kellerer A.M., Rossi H.H. Survival curves and age response functions for Chinese hamster cells exposed to X-rays or high-LET alpha-particles // Radiat. Res. 1972. - V. 52, № 1. - P. 8898

86. Hall E.J., Kraljevic U. Repair of potentially lethal radiation damage: comparison of neutron and X-ray RBE and96