Восстановление блоков клеточного цикла при повышенной экспрессии онкогена bcl-2 в трансформированных фибробластах грызунов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.25, кандидат биологических наук Нелюдова, Анна Михайловна

• Нелюдова, Анна Михайловна
• кандидат биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Нелюдова, Анна Михайловна

ГЛАВА 1. Введение.

1.1. Актуальность проблемы.

1.2. Цель и задачи исследования.

ГЛАВА 2. Обзор литературы.

2.1. Молекулярные механизмы трансформации клеток в культуре.

2.1.1. Характерные черты трансформированного фенотипа.

2.1.2. Основные принципы автономной пролиферации опухолевых клеток

2.2. Регуляция событий клеточного цикла.

2.2.1. Структура клеточного цикла и пункты его регуляции.

2.2.2. Контроль за переходом клеток из фазы в! в фазу репликации ДНК.

2.2.3. Регуляция активности циклин-киназных комплексов.

2.2.4. Ингибитор циклин-зависимых киназ р21ЛУаМ.

2.2.6. Блок клеточного цикла в контрольной точке (точке рестрикции).

2.2.7. Блок клеточного цикла в сверочной точке.

2.3. Механизмы защиты клеток от трансформации.

2.3.1. Ускоренное клеточное старение.

2.3.2. Белок р53 как основной фактор защиты клеток от трансформации, вызванной активацией онкогенов и повреждениями ДНК.

2.3.3. Взаимоотношения МАР-киназных каскадов и р53-пути.

2.3.4. Апоптоз.

2.4. МАР-кипазные и Р1-3-киназный каскады в регуляции событий клеточного цикла и апоптоза.

2.4.1. Организация и мишени МАР-киназных каскадов.

2.4.2. Роль Р1-3-киназного каскада в пролиферации и выживании клеток.

2.5. Онкоген Ьс1-2 как связующее звено между процессами пролиферации и апоптотической гибели.

2.5.1. Антиапоптотическая роль Вс1-2.

2.5.2. Антипролиферативная функция Вс1-2.

2.5.3. Посттрансляционные модификации Вс1-2.

Глава 3. Материал и методы.

ГЛАВА 4. Результаты.

4.1. Антиапоптотическое действие гена Ьс1-2 в трансформантах Е1 А+с-На-гаэбО

4.2. Антипролиферативное действие онкогена Ьс1-2 в трансформантах Е1А+с-На-гаэ связано со способностью блокировать прохождение клеток по циклу после действия повреждающих агентов (Нелюдова и др., 2003; Ые1уис1оуа е1 а1., 2004).

4.3. Повышенная экспрессия Вс1-2 не восстанавливает регуляцию митоза в трансформантах Е1А+с-На-га5 (Нелюдова и др., 2004).

4.4. Содержание циклин-зависимых киназ и циклииов и ассоциированная с ними киназная активность в присутствии продуктов гена Ьс1-2 (Нелюдова и др., 2003; Ые1уис1оуа е1 а1., 2004).

4.5. Функционирование ингибиторов циклин-киназных комплексов в присутствии продуктов гена Ьс1-2 (Нелюдова и др., 2003; Ые1уис1оуа е1 а1., 2004)

4.6. Действие ингибитора Сйк2 росковитина на пролиферацию трансформантов Е1 А+с-На-гав (Нелюдова и др., 2004).

4.7. Повышенная экспрессия Вс1-2 ведет к образованию комплексов между ингибитором циклин-киназных комплексов р21/\¥аМ и стресс-киназой р38 (Ые1уис1оуа е1 а1., 2004).

4.8. Мутация Т56А не влияет па антипролиферативный и антиапоптотический эффекты Вс1-2 в трансформантах Е1А+с-На-газ.

4.9. Образование комплексов между онкопродуктами Вс1-2 и Е1А и активность транскрипционного фактора Е2Р-1 в трансформантах Е1 А+с-На-газ+Ьс1-2.

4.10. Образование комплексов между онкопродуктами Вс1-2 и Яаэ (Тарарова и др., 2002).

4.11. Роль Р1-3-киназного каскада в антипролиферативном и антиапоптотическом действии Вс1-2.

4.12. Компоненты МАР-киназных каскадов как возможные кандидаты в мишени онкобелка Вс1-2 (Ые1уис1оуа е1 а1., 2004).

4.13. В отсутствие стресс-киназы р38 онкобелок Вс1-2 не защищает трансформанты Е1А+Н-газ от клеточной гибели и не вызывает блоков клеточного цикла после повреждающих воздействий.

4.14. Адриамицин вызывает необратимый блок клеточного цикла и черты преждевременного старения в клетках Е1А+с-На-газ+Ьс1-2 (Нелюдова и др.,

2005).

ГЛАВА 5. Обсуждение.

5.1. Вс1-2 с разной эффективностью защищает клетки Е1А+с-На-газ от апоптоза, вызванного повреждающими агентами.

5.2. Вс1-2 избирательно восстанавливает способность трансформаптов Е1А+с-На-газ останавливаться в клеточном цикле после действия повреждающих агентов.

5.3. Необратимый блок клеточного цикла как составная часть программы ускоренного старения трансформантов Е1А+с-На-газ+Ьс1-2 после их обработки адриамицином.

5.3. Ингибитор циклин-киназных комплексов р21/\\^аМ как мишень антипролиферативного действия Вс1-2.

5.4. Генетическое картирование антиапоптотической и антипролиферативной функций Вс1-2.

5.5. Компоненты МАР-киназных и Р1-3-киназного каскадов как мишени антипролиферативного и антиапоптотического действия Вс1-2.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Восстановление блоков клеточного цикла при повышенной экспрессии онкогена bcl-2 в трансформированных фибробластах грызунов»

1.1. Актуальность проблемы

Программы контроля событий клеточного цикла и апоптоза лежат в основе жизнедеятельности клетки и являются взаимосвязанными, т.к. регулируются одними и теми же сигнальными каскадами. Строгая регуляция событий клеточного цикла нормальных (¡^трансформированных) клеток определяется последовательной активацией циклин-киназных комплексов. В ответ на повреждение нормальные клетки прекращают делиться. В основе поддержания генетической стабильности нормальных клеток лежит способность к остановке в клеточном цикле, необходимая для проведения репаративных процессов, при неэффективности которых клетка погибает. С другой стороны, при отсутствии соответствующих факторов роста и адгезии к I специфическому матриксу нормальные клетки не переходят к синтезу ДНК. Это свойство связано с выключением митоген-активируемых протеинкиназиых каскадов (МАР-киназных каскадов) и позволяет организму контролировать своевременность и скорость пролиферации клеток, а также местоположение клеток в организме (Hanahan, Weinberg, 2000).

Трансформация клеток приводит к пролиферации, не зависящей от сигналов из внешней среды и от повреждений ДНК. Причиной трансформации является нарушение координированной работы сигнальных каскадов и правильной регуляции передачи сигнала вследствие активации протоонкогепов и инактивации опухолевых супрессоров. Подавление апоптотических процессов, препятствующих неконтролируемой пролиферации клеток, является необходимым условием трансформации (Evan, Vousden, 2001). Как правило, трансформированные клетки, чувствительные к действию цитостатиков и облучения, погибают путем апоптоза. Однако устойчивость опухолевых клеток к повреждающим агентам более чем далека от понимания, хотя одним из факторов может быть неспособность клеток запускать апоптотическую программу. В ряде неоплазий, устойчивых к действию цитостатиков или облучения, наблюдается не апоптотическая гибель, а остановка клеток в клеточном цикле, во время которой происходит коррекция генетических повреждений. Блоки клеточного цикла отчасти определяются действием ингибиторов клеточного цикла, которые индуцируются на уровне транскрипции после действия повреждающих агентов и подавляют требующуюся для перехода в следующую фазу клеточного цикла активность циклип-зависимых киназ. Ингибиторы циклин-зависимых киназ часто инактивируются в процессе канцерогенеза, поэтому изучение молекулярных механизмов реализации блоков клеточного цикла в опухолевых клетках представляет самостоятельный интерес, имеющий непосредственное отношение к решению проблемы преодоления устойчивости опухолевых клеток к действию повреждающих агентов.

Опухолевая трансформация - многоэтапный процесс. Степень чувствительности к действию индукторов апоптоза и способность останавливаться в клеточном цикле различны на разных этапах канцерогенеза, что определяется спектром и интенсивностью экспрессии онкогенов. В связи с быстрой неконтролируемой пролиферацией и высокой генетической нестабильностью происходит эволюция трансформированных клеток в сторону приобретения ими все большей и большей устойчивости к действию повреждающих факторов. Подавление программы апоптоза важно как для инициации трансформации, когда клетки с повреждениями ДНК и нарушениями контроля за событиями клеточного цикла не элиминируются, так и в процессе опухолевой прогрессии, когда клетки приобретают устойчивость к облучению и цитостатикам. Подавление апоптоза может быть связано как инактивацией сенсоров проапоптотических стимулов (таких как опухолевый супрессор р53), так и с повышенной экспрессией антиапоптотических факторов, в частности, гена bcl-2 (Evan, Vousden, 2001). В химиорезистептпых опухолях часто наблюдается повышенная экспрессия антиапоптотического гена bcl-2. Белковый продукт этого гена способен подавлять клеточную гибель, вызванную отсутствием ростовых факторов в среде культивирования и широким спектром повреждающих воздействий (Cory, Adams, 2002). Основным механизмом антиапоптотического действия Bcl-2 считается инактивация его проапоптотических гомологов путем димеризации с ними и, как следствие, подавление выхода из митохондрий цитохрома с, необходимого для активации прокаспазы-9 (Kluck et al., 1997). Однако анализ клинических данных говорит о том, что повышенная экспрессия Вс1-2 не всегда коррелирует с плохим прогнозом (Watson et al., 2005), и, более того, Вс1-2-экспрессирующие клетки часто бывают менее злокачественными. Это свидетельствует о других функциях этого онкобелка, скорее, имеющих отношение к негативной регуляции пролиферации. Было показано, что как в культивируемых клеточных линиях, так и в опухолях повышенная экспрессия Вс1-2 может удлинять фазу Gi клеточного цикла (Marvel et al., 1994; Pietenpol et al., 1994; O'Reilly et al., 1997a, 1997b; de La Coste et al., 1999; Furth et al., 1999; Murphy et al., 1999; Simpson et al., 1999; Rossiter et al., 2001) и замедлять выход покоящихся клеток в клеточный цикл после стимуляции пролиферации ростовыми факторами (O'Reilly et al., 1996; Vairo et al., 1996; Huang et al, 19976; Vairo et al., 2000), вызывая накопление ингибитора циклин-киназных комплексов p27/Kip-l и снижение экспрессии циклинов Е и А (Vairo et al., 2000). С другой стороны, повышенная экспрессия Вс1-2 приводит к ускоренному старению клеток после обработки цитостатиками, при оксидативном стрессе и способствует Ras-зависимому старению (Rincheval et al., 2002; Schmitt et al., 2002; Tombor et al., 2003). Показано также, что Bcl-2 накапливается в стареющих клетках (Jarskog, Gilmore, 2000). Таким образом, действие Вс1-2 может быть связано с индукцией клеточного старения.

В условиях in vitro перенос гена bcl-2 в трансформанты ElA+c-Ha-ras, обладающие уникально высокой проапоптотической чувствительностью и не останавливающиеся в клеточном цикле после действия повреждающих агентов, приводит, наряду с подавлением апоптотической гибели, к восстановлению блоков клеточного цикла. В частности, при действии цитостатика адриамицина возникает необратимый блок клеточного цикла и индуцируется программа клеточного старения. Следовательно, Bcl-2 оказывает одновременное действие на обе важнейшие клеточные программы - контроль над клеточным циклом и апоптотическую гибель, что предполагает как существование множественных мишеней Вс1-2 в клетке, так и общие механизмы регуляции этих программ.

Заключение диссертации по теме «Гистология, цитология, клеточная биология», Нелюдова, Анна Михайловна

ВЫВОДЫ

1. Перенос гена Ъс1-2 в трансформанты Е1А+с-На-газ подавляет апоптоз и восстанавливает блоки клеточного цикла после повреждения ДНК и в условиях сывороточного голодания.

2. Вс1-2 осуществляет многочисленные белок-белковые взаимодействия с позитивными и негативными регуляторами пролиферации. Повышенная экспрессия Вс1-2 в трансформантах Е1А+с-На-газ приводит к образованию комплексов стресс-киназы р38 с ингибитором циклин-зависимых киназ р21ЛУаМ.

3. Вс1-2 подавляет апоптоз, вызывает блоки клеточного цикла, осуществляет взаимодействия с МАР-киназами и способствует образованию комплексов р38-р21ЛУаГ-1 участком молекулы, не включающим сайт Т56.

4. Блоки клеточного цикла в трансформантах Е1 А+с-На-газ+Ьс1-2 не связаны с подавлением активности циклин-киназных комплексов и транскрипционного фактора Е2Р-1.

5. Активность Р1-3-киназы и ЫР-кВ необходимы для выживания трансформантов Е1А+с-На-газ.

6. Стресс-киназа р38 является идентифицированной с помощью нокаута мишенью Вс1-2 при реализации блоков клеточного цикла и подавлении клеточной гибели после действия повреждающих агентов на трансформанты Е1А+с-На-газ.

7. Трансформанты Е1А+с-На-газ с повышенной экспрессией антиапоптотического белка Вс1-2 необратимо останавливаются в клеточном цикле и подвергаются ускоренному старению после обработки адриамицином.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Н.Д. Тарарова, Д.В. Булавин, A.M. Нелюдова, Н.Д. Аксенов, В.А. Поспелов, Т.В. Поспелова. Антиапоптотическое и антипролиферативное действие гена bcl-2 при переносе его в трансформанты ElA+c-Ha-ras. Цитология. 2002. 44(5):441-449.

2. A.M. Нелюдова, Н.Д. Аксенов, Т.В. Поспелова. Изменение активности циклин-киназных комплексов, контролирующих переход клеток из стадии G) клеточного цикла в фазу репликации ДНК, после переноса гена bcl-2 в трансформанты ElA+c-Ha-ras. Цитология. 2003. 45(2). Стр. 149-157.

3. A.M. Нелюдова, А.И. Бричкина, М.П. Рухлова, Н.Д. Аксенов, Т.В. Поспелова. Антипролиферативное действие гена bcl-2 не распространяется на программу контроля за событиями митоза. Цитология. 2004. 46(3). Стр. 257267.

4. A.M. Nelyudova, N.D. Tararova, N.D. Aksenov, V.A. Pospelov, T.V. Pospelova. Restoration of Gj/S arrest in ElA+c-Ha-ras-transformed cells by Bcl-2 overexpression. Cell Cycle. 2004. 3(11):1427-1432.

5. A.M. Нелюдова, С.Г. Зубова, Н.Д. Аксенов, В.А. Поспелов, Т.В. Поспелова. Антиапоптотический онкоген bcl-2 индуцирует программу старения в трансформантах ElA+c-Ha-ras после действия адриамиципа. Цитология. 2005. 47(10):907-916.

6. Nelioudova A., Aksenov N., Pospelov V., Pospelova Т. Bcl-2 and Sapks interaction: the possible mechanism for Bcl-2 antiapoptotic and antiproliferative action. EMBL/Salk/EMBO Conference on Oncogenes and Growth Control: "Signalling and Cancer" (Heidelberg, Germany, April 20-23, 2002). Book of abstracts, p. 153.

7. Nelioudova A.M., Tararova N.D., Aksenov N.D., Pospelova T.V. Bcl-2 may realize its antiproliferative effect via changes in p21/Wafl interaction with components of MAP-kinase cascades. Cold Spring Harbor Meeting "Cancer Genetics and Tumor Suppressor Genes" (Cold Spring Harbor, USA, August 14-18, 2002).

8. Nelioudova A., Pospelova T. Bcl-2 overexpression restores Gi/S and G2/M checkpoints but not mitotic arrest in ElA+c-Ha-ras transformants. Swiss

Institute for Experimental Cancer Research (ISREC) Conference "Cell and Molecular Biology of Cancer" (Lausanne, Switzerland, January 22-25, 2003). Book of abstracts, p. 132.

9. Nelyudova A., Zubova S., Aksenov N., Pospelov V., Pospelova T. Bcl-2 switches apoptotic program of ElA+c-Ha-ras-transformed cells to senescence-like growth arrest. EMBL/Salk/EMBO Conference "Oncogenes and Growth Control" (Heidelberg, Germany, April 17-20, 2004).

10. A.M. Нелюдова, Н.Д. Аксенов, T.B. Поспелова. Механизмы антипролиферативного действия онкогена bcl-2 в трансформантах с автономной пролиферацией. Первый Съезд Общества клеточной биологии (Санкт-Петербург, 14-16 октября 2003 г.). Цитология. 2003. 45 (9). Стр. 904-905.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Нелюдова, Анна Михайловна, 2006 год

1. Булавин Д.В., Тарарова Н.Д., Аксёнов Н.Д., Поспелов В.А., Поспелова Т.В. 1998. Анализ характера апоптотической гибели эмбриональных фибробластов крысы, трансформированных онкогенами ElA+c-Ha-ras, после гамма-облучения. Цитология 40. (12): 1017-1025.

2. Кураш Ю.К., Булавин Д.В., Поспелов В.А., Поспелова Т.В. 1998. Е1А-индуцированный апоптоз в эмбриональных фибробластах крысы не супрессируется введением онкогена cHa-ras. Молекулярная биология. 32(6): 1034-1035.

3. Нелюдова A.M., Бричкина А.И., Рухлова М.П., Аксенов Н.Д., Поспелова Т.В. 2004. Антипролиферативное действие гена bcl-2 не распространяется на программу контроля за событиями митоза. Цитология. 46(3). Стр. 257-267.

4. Нелюдова A.M., Зубова С.Г., Аксенов Н.Д., Поспелов В.А., Поспелова Т.В. 2005. Антиапоптотический онкоген bcl-2 индуцирует программу старения в трансформантах ElA+c-Ha-ras после действия адриамицина. Цитология. 47(10):907-916.

5. Светликова С.Б., Абрамова М.В., Кукушкин А.Н., Дариева З.А., Поспелова Т.В., Поспелов В.А. 2001. Конститутивная активность МАР-киназных каскадов в клетках REF, трансформированных онкогенами Е1А и cHa-ras. Цитология. 43(10):961-968.

6. Тарарова Н.Д., Булавин Д.В., Нелюдова A.M., Аксенов Н.Д., Поспелов В.А., Поспелова Т.В. 2002. Антиапоптотическое и антипролиферативное действие гена bcl-2 при переносе его в трансформанты ElA+c-Ha-ras. Цитология. 44(5):441-449.

7. Abbott D.W., Holt J.T. 1999. Mitogen-activated protein kinase kinase 2 activation is essential for progression through the G2/M checkpoint arrest in cells exposed to ionizing radiation. J. Biol. Chem. 274:2732-2742.

8. Adams P.D., Sellers W.R., Sharma S.K., Wu A.D., Nalin C.M., Kaelin W.G. Jr. 1996. Identification of a cyclin-cdk2 recognition motif present in substrates and p21-like cyclin-dependent kinase inhibitors. Mol. Cell. Biol. 16:6623-6633.

9. Adrain C., Creagh E.M., Martin S.J. 2001. Apoptosis-associated release of Smac/DIABLO from mitochondria requires active caspases and is blocked by Bcl-2. EMBO J. 20:6627-6636.

10. Agarwal M.L., Agarwal A., Taylor W.R., Stark G.R. 1995. p53 controls both the G2/M and the G1 cell cycle checkpoints and mediates reversible growth arrest in human fibroblasts. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92:8493-8497.

11. Albanese C., Johnson J., Watanabe G., Eklund N., Vu D., Arnold A., Pestell R.G. 1995. Transforming p21ras mutants and c-Ets-2 activate the cyclin D1 promoter through distinguishable regions. J. Biol. Chem. 270:23589-23597.

12. Alevizopoulos K., Catarin B., Vlach J., Amati B. 1998. A novel function of adenovirus El A is required to overcome growth arrest by the CDK2 inhibitor p27Kipl. EMBO J. 17:5987-5997.

13. Aravind L., Dixit V. M. and Koonin E. V. 1999. The domains of death: evolution of the apoptosis machinery. TIBS. 24:47-53.

14. Asada M., Yamada T., Ichijo H., Delia D., Miyazono K., Fukumuro K., Mizutani S. 1999. Apoptosis inhibitory activity of cytoplasmic p21 (Cip-l/Waf-1) in monocytic differentiation. EMBO J. 18:1223-1234.

15. Awad M.M., Enslen H., Boylan J.M., Davis R.J., Gruppuso P.A. 2000. Growth regulation via p38 mitogen-activated protein kinase in developing liver. J. Biol. Chem. 275:38716-38721.

16. Bacus S.S., Gudkov A.V., Lowe M., Lyass L., Yung Y., Komarov A.P., Keyomarsi Y., Seger R. 2001. Taxol-induced apoptosis depends on MAP-kinase pathways (ERK and p38) and is independent of p53. Oncogene. 20:147-155.

17. Bai X., Liu A., Deng F., Zou Z., Bai J., Ji Q., Luo S. 2002. Phospholipase C-gammal is required for survivival in heat stress: involvement of protein kinase C-dependent Bcl-2 phosphorylation. 131:207-212.

18. Baker S. J. and Reddy E. P. 1998. Modulaton of life and death by the TNF receptor superfamily. Oncogene. 17:3261-3270.

19. Bardeesy N., Bastian B.C., Hezel A., Pinkel D., DePinho R.A., Chin L. 2001. Dual inactivation of RB and p53 pathways in RAS-induced melanomas. Mol. Cell. Biol. 21:2144-2153.

20. Bartek J., Bartkova J., Lukas J. 1996. The retinoblastoma protein pathway and the restriction point. Curr. Opin. Cell. Biol. 8:805-814.

21. Bartek J., Lukas J. 2001. Pathways governing Gl/S transition and theirresponse to DNA damage. FEBS Letters. 490:117-122.

22. Beijersbergen R.L., Bernards R. 1996. Cell cycle regulation by the retinoblastoma family of growth inhibitory proteins. Biochim. Biophys. Acta. 1287:103-120.

23. Bernard D., Gosselin C., Monte D., Vercamer C., Bouali F., Pourtier A., Vandenbunder B., Abbadie C. 2004. Involvement of Rel/Nuclear Factor-KB transcription factors in keratinocyte senescence. Cancer. Res. 64:472-481.

24. Beyette J., Mason G. G. F., Murray R. Z. et al. 1998. Proteasome activities decrease during dexamethasone-induced apoptosis of thymocytes. Biochem. J. 332:315-320.

25. Blagosklonny M.V. 2003. Cell senescence and hypermitogenic arrest. EMBO Reports. 4:358-362.

26. Booher R.N., Holman P.S., Fattaey A. 1997. Human Mytl is a cell cycle-regulated kinase that inhibits Cdc2 but not Cdk2 activity. J. Biol. Chem. 272:22300-22306.

27. Borner C. 1996. Diminished cell proliferation associated with the death-protective activity of Bcl-2. J. Biol. Chem. 271:12695-12698.

28. Borner C., Monney L. 1999. Apoptosis without caspases: an inefficient molecular guillotine? Cell. Death. Differ. 6:497-507.

29. Bottazzi M.E., Zhu X., Bohmer R.M., Assoian R.K. 1999. Regulation of p21(cipl) expression by growth factors and the extracellular matrix reveals a role for transient ERK activity in G1 phase. J. Cell. Biol. 146:1255-1264.

30. Boyd J.M., Gallo G.J., Elangovan B., Houghton A.B., Malstrom S.,

31. Brehm A., Miska E.A., McCance D.J., Reid J.L., Bannister A.J., Kouzarides T. 1998. Retinoblastoma protein recruits histone deacetylase to repress transcription. Nature. 391:597-601.

32. Brichese L., Valette A. 2002. PP1 phosphatase is involved in Bcl-2 dephosphorylation after prolonged mitotic arrest induced by paclitaxel. Biochem. Biophys. Res. Commun. 294:504-508.

33. Budhram-Mahadeo V., Morris P.J., Smith M.D., Midgley C.A., Boxer L.M., Latchman D.S. 1999. p53 suppresses the activation of the Bcl-2 promoter by the Brn-3a POU family transcription factor. J. Biol. Chem. 274:15237-15244.

34. Bukholm I.K., Nesland J.M., Jacobsen U., Borresen-Dale A.L. 1997. Interaction between bcl-2 and p21(Waf-l/Cip-l) in breast carcinomas with wildtype p53. Int. J. Cancer. 73:38-41.

35. Bulavin D.V., Saito S., Hollander M.C., Sakaguchi K., Anderson C.W., Appella E., Fornace A.J. Jr. 1999a. Phosphorylation of human p53 by p38 kinase coordinates N-terminal phosphorylation and apoptosis in response to UV radiation. EMBOJ. 18:6845-6854.

36. Bulavin D.V., Tararova N.D., Aksenov N.D., Pospelov V.A., Pospelova T.V. 19996. Deregulation of p53/p21Cipl/Wafl pathway contributes to polyploidy and apoptosis of ElA+c-Ha-ras transformed cells after gamma-irradiation. Oncogene. 18:5611-5619.

37. Bulavin D.V., Higashimoto Y., Popoff I.J., Gaarde W.A., Basrur V., Potapova O., Apella E., Fornace Jr. A.J. 2001. Initiation of a G2/M checkpoint after ultraviolet radiation requires p38 kinase. Nature. 411:102-107.

38. Campbell S.L., Khosravi-Far R., Rossman K.L., Clark G.J., Der C.J. 1998. Increasing complexity of Ras signaling. Oncogene. 17:1395-1413.

39. Catz S.D., Johnson J.L. 2001. Transcriptional regulation of bcl-2 by nuclear factor kappa B and its significance in prostate cancer. Oncogene. 20:73427351.

40. Chakravarti D., Ogryzko V., Kao H.Y., Nash A., Chen H., Nakatani Y., Evans R.M. 1999. A viral mechanism for inhibition of p300 and PCAF acetyltransferase activity. Cell. 96:393-403.

41. Chang L., Karin M. 2001. Mammalian MAP kinase signalling cascades. Nature. 410:37-40.

42. Charles A., Tang X., Crouch E., Brody J.S., Xiao Z.X. 2001. Retinoblastoma protein complexes with C/EBP proteins and activates C/EBP-mediated transcription. J. Cell. Biol. 83:414-425.

43. Chattopadhyay D., Ghosh M.K., Mal A., Harter M.L. 2001. Inactivation of p21 by El A leads to the induction of apoptosis in DNA-damaged cells. J. Virol. 75:9844-9856.

44. Chaudhary P. M., Eby M., Jasmin A. et al. 1997. Death receptor 5, a new member of the TNFR family, and DR4 induce FADD-dependent apoptosis and activate the NF-kB pathway. Immunity. 7:821-830.

45. Chen C.-Y., Faller D.V. 1996. Phosphorylation of Bcl-2 protein and association with p21Ras in Ras-induced apoptosis. J. Biol. Chem. 271:2376-2379.

46. Chen J., Peters R., Saha P., Lee P., Theodoras A., Pagano M., Wagner

47. G., Dutta A. 1996a. A 39 amino acid fragment of the cell cycle regulator p21 is sufficient to bind PCNA and partially inhibit DNA replication in vivo. Nucleic. Acids. Res. 24:1727-1733.

48. Chen J., Saha P., Kornbluth S., Dynlacht B.D., Dutta A. 19966. Cyclin-binding motifs are essential for the function of p21 Cipl. Mol. Cell. Biol. 16:46734682.

49. Chen U., Chen S„ Saha P., Dutta A. 1996. P21Cipl/Wafl disrupts the recruitment of human Fenl by proliferating-cell nuclear antigen into the DNA replication complex. Proc. Natl. Acad. Sci. 93:11597-11602.

50. Cheng A., Ross K.E., Kaldis P., Solomon M.J. 1999. Dephosphoiylation of cyclin-dependent kinases by type 2C protein phosphatases. Genes Dev. 13:2946-2957.

51. Cheng M., Olivier P., Diehl J.A., Fero M., Roussel M.F., Roberts J.M., Sherr C.J. 1999. The p21(Cipl) and p27(Kipl) CDK 'inhibitors' are essential activators of cyclin D-dependent kinases in murine fibroblasts. EMBO J. 18:15711583.

52. Cheng M., Sexl V., Sherr C.J., Roussel M.F. 1998. Assembly of cyclin D-dependent kinase and titration of p27Kipl regulated by mitogen-activated protein kinase kinase (MEK1). Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 95:1091-1096.

53. Cheng N., Janumyan Y.M., Didion L., van Hofwegen C., Yang E., Knudson C.M. 2004. Bcl-2 inhibition of T-cell proliferation is related to prolonged T-cell survival. Oncogene. 23:3770-3780.

54. Chen-Levy Z., Nourse J., Cleary M.L. 1989. The bcl-2 candidate proto-oncogene product is a 24-kilodalton integral-membrane protein highly expressed in lymphoid cell lines and lymphomas carrying the t(14;18) translocation. Mol. Cell. Biol. 9:701-710.

55. Chiariello M., Gomez E., Gutkind J.S. 2000. Regulation of cyclin-dependent kinase (Cdk) 2 Thr-160 phosphorylation and activity by mitogen-activated protein kinase in late G1 phase. Biochem. J. 349:869-876.

56. Chiou S.K., Rao L., White E. 1994. Bcl-2 blocks p53-dependent apoptosis. Mol. Cell. Biol. 14:2556-2563.

57. Chiou S.K., White E. 1997. P300 binding by E1A cosegregates with p53 induction but is dispensable for apoptosis. J. Virol. 71:3515-3525.

58. Chittenden T., Harrington E.A., O'Connor R., Flemington C., Lutz R.J., Evan G.I., Guild B.C. 1995. Induction of apoptosis by the Bcl-2 homologue Bak. Nature. 374(6524):733-6.

59. Chou H.-K., Chen S.L., Hsu C.T., Chao Y.C., Tsao Y.P. 2000. Bcl-2 accelerates retinoic acid-induced growth arrest and recovery in human gastric cancer cells. Biochem. J. 348:473-479.

60. Coats S., Flanagan W.M., Nourse J., Roberts J.M. 1996. Requirement of p27Kipl for restriction point control of the fibroblast cell cycle. Science. 272(5263):877-880.

61. Conus S., Kaufmann T., Fellay I. et al. 2000. Bcl-2 is a monomeric protein: prevention of homodimerization by structural constraints. EMBO J. 19:1534-1544.

62. Cory S., Adams J.M. 2002. The Bcl-2 family: regulators of the cellular life-or-death switch. Nature Rev. Cancer. 2: 647-656.

63. Coverley D., Pelizon C., Trewick S., Laskey R.A. 2000. Chromatin-bound Cdc6 persists in S and G2 phases in human cells, while soluble Cdc6 is destroyed in a cyclin A-cdk2 dependent process. J. Cell Sci. 113:1929-38.

64. Crescenzi E., Palumbo G., Brady H.J.M. 2003. Bcl-2 activates a program of premature senescence in human carcinoma cells. Biochem. J. 375:263-274.

65. Dajee M., Lazarov M., Zhang J.Y., Cai T., Green C.L., Russell A.J., Marinkovich M.P., Tao S., Lin Q., Kubo Y., Khavari P.A. 2003. NF-kB blockade and oncogenic Ras trigger invasive human epidermal neoplasia. Nature. 421:639643.

66. Dan I., Watanabe N.M., Kusumi A. 2001. The Ste20 group kinases as regulators of MAP kinase cascades. Trends Cell Biol. 11:220-30.

67. Davenport E.A., Taparowsky E.J. 1990. Novel phenotype of C3H 10T1/2 fibroblasts cotransfected with the c-Ha-ras and adenovirus 5 El A oncogenes. Mol. Carcinog. 3:83-92.

68. Davis R.J. 2000. Signal transduction by the JNK group of MAP kinases.1. Cell. 103:239-252.

69. De la Coste A., Mignon A., Fabre M., Gilbert E., Porteu A., van Dyke T., Kahl A., Perret C. 1999. Paradoxical inhibition of c-myc-induced carcinogenesis by Bcl-2 in transgenic mice. Cancer Res. 59:5017-5022.

70. De Laurenzi V., Melino G. 2000. Evolution of functions within the p53/p63/p73 family. Ann. N. Y. Acad. Sci. 926:90-100.

71. De Moissac D., Mustapha S., Greenberg A.H., Kirshenbaum L.A. 1998. Bcl-2 activates the transcription factor NF-kB through the degradation of the cytoplasmic inhibitor IkB. J. Biol. Chem. 273:23946-23951.

72. Debbas M., White E. 1993. Wild-type p53 mediates apoptosis by El A, which is inhibited by E1B. Genes Dev. 7:546-554.

73. DeHaan R.D., Yazlovitskaya E.M., Persons D.L. 2001. Regulation of p53 target gene expression by cisplatin-induced extracellular signal-regulated kinase. Cancer. Chemother. Pharmacol. 48:383-388.

74. Delavaine L., La Thangue N.B. 1999. Control of E2F activity by p21 Wafl/Cipl. Oncogene. 18:5381-5392.

75. Deng X., Ruvolo P., Carr B., May W.S. Jr. 2000. Survival function of ERK1/2 as IL-3-activated, staurosporine-resistant Bcl-2 kinases. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 97:1578-1583.

76. Deng X., Xiao L., Lang W, Gao F., Ruvolo P., May W.S. Jr. 2001. Novel role for JNK as a stress-activated Bcl-2 kinase. J. Biol. Chem. 276:2368123688.

77. Deng Q., Liao R., Wu B.-L., Sun P. 2004. High intensity ras signaling induces premature senescence by activating p38 pathway in primary human fibroblasts. J. Biol. Chem. 279:1050-1059.

78. Dotto G.P. 2000. P21/Waf-1/Cipl: more than a break to the cell cycle? Biochim. Biophys. Acta. 1471:43-56.

79. Dragovich T., Rudin C. M. and Thompson C. B. 1998. Signal transduction pathways that regulate cell survival and cell death. Oncogene. 17:3207-3213.

80. Dyson N. 1998. The regulation of E2F by pRb-family proteins. Genes Dev. 12:2245-2262.

81. Eischen C.M., Packham G., Nip J., Fee B.E., Hiebert S.W., Zambetti G.P., Cleveland J.L. 2001. Bcl-2 is an apoptotic target suppressed by both c-Myc and E2F-1. Oncogene. 20:6983-6993.

82. Elangovan B., Chinnadurai G. 1997. Functional dissection of the pro-apoptotic protein Bik. Heterodimerization with anti-apoptosis proteins is insufficient for induction of cell death. J. Biol. Chem. 272:24494-24498.

83. Evan G.I., Vousden K.H. 2001. Proliferation, cell cycle and apoptosis in cancer. Nature. 411:342-348.

84. Fan M., Du L., Stone A.A., Gilbert K.M., Chambers T.C. 2000a. Modulation of mitogen-activated protein kinases and phosphorylation of Bcl-2 by vinblastine represent persistent forms of normal fluctuations at G2-M. Cancer Res. 60:6403-6407.

85. Fattaey A.R., Harlow E., Helin K. 1993. Independent regions of adenovirus El A are required for binding to and dissociation of E2F-protein complexes. Mol. Cell. Biol. 13:7267-7277.

86. Ferbeyre G., de Stanchina E., Lin A.W., Querido E., McCurrach M.E., Hannon G.J., Lowe S.W. 2002. Oncogenic ras and p53 cooperate to induce cellular senescence. Mol. Cell. Biol. 22:3497-3508.

87. Fernandez-Sarabia M.J., Bischoff J.R. 1993. Bcl-2 associates with the ras-related protein R-ras p23. Nature. 366(6452):274-275.

88. Finn G.J., Creaven B.S., Egan D.A. 2004. Daphnetin induced differentiation of human renal carcinoma cells and its mediation by p38 mitogen-activated proteinkinase. Biochem. Pharmacol. 67:1779-88.

89. Frippiat C., Dewelle J., Remacle J., Toussaint O. 2002. Signal transduction in H202-induced senescence-like phenotype in human diploid fibroblasts. Free Rad. Biol. Med. 33:1334-1346.

90. Froesch B.A., Aime-Sempe C., Leber B., Andrew D., Reed J.C. 1999. Inhibition of p53 transcriptional activity by bcl-2 requires its membrane-anchoring domain. J. Biol. Chem. 274:6469-6475.

91. Funk J.O., Waga S., Harry J.B., Espling E., Stillman B., Galloway D.A. 1997. Inhibition of CDK activity and PCNA-dependent replication by p21 is blocked by interaction with the HPV-16 E7 oncoprotein. Genes Dev. 11:20902100.

92. Furth P.A., Bar-Peled U., Li M., Lewis A., Laucirica R., Jager R., Weiher H., Russell R.G. 1999. Loss of anti-mitotic effects of Bcl-2 with retention of anti-apoptotic activity during tumor progression in a mouse model. Oncogene. 18:6589-6596.

93. Furukawa Y., Iwase S., Kikuchi J., Terui Y., Nakamura M., Yamada II., Kano Y., Matsuda M. 2000. Phosphorylation of Bcl-2 protein by CDC2 kinase during G2/M phases and its role in cell cycle regulation. J. Biol. Chem. 275:21661-21667.

94. Garland J.M., Halestrap A. 1997. Energy metabolism during apoptosis. Bcl-2 promotes survival in hematopoietic cells induced to apoptose by growth factor withdrawal by stabilizing a form of metabolic arrest. J. Biol. Chem. 272:4680-4688.

95. Geng Y., Whoriskey W., Park M.Y., Bronson R.T., Medema R.H., Li T., Weinberg R.A., Sicinski P. 1999. Rescue of cyclin D1 deficiency by knockin cyclin E. Cell. 97:767-777.

96. Geng Y., Yu Q., Sicinska E., Das M., Schneider J.E., Bhattacharya S., Rideout III W.M., Bronson R.T., Gardner H., Sicinski P. 2003. Cyclin E ablation in the mouse. Cell. 114:431-443.

97. Gille H., Downward J. 1999. Multiple Ras effector pathways contribute to G1 cell cycle progression. J. Biol. Chem. 274:22033-22040.

98. Gomez J., Martinez A.C., Gonzalez A., Garcia A., Rebollo A. 1998. The bcl-2 gene is differentially regulated by IL-2 and IL-4: role of the transcription factor NF-AT. Oncogene. 17:1235-1243.

99. Gosselin K, Abbadie C. 2003. Involvement of Rel/NF-KB transcription factors in senescence. Exp. Gerontol. 38:1271-1283.

100. Grassilli E, Salomoni P, Perrotti D, Franceschi C, Calabretta B. 1999. Resistance to apoptosis in CTLL-2 cells overexpressing B-Myb is associated with B-Myb-dependent bcl-2 induction. Cancer Res. 59:2451-2456.

101. Greider C, Chattopadhyay A, Parkhurst C, Yang E. 2002. Bcl-X (L) and Bcl-2 delay Myc-induced cell cycle entry through elevation of p27 and inhibition of G1 cyclin-dependent kinases. Oncogene. 21:7765-7775.

102. Guttridge D.C, Albanese C, Reuther J.Y, Pestell R.G, Baldwin A.S. Jr. 1999. NF-kappaB controls cell growth and differentiation through transcriptional regulation of cyclin Dl. Mol. Cell. Biol. 19:5785-5799.

103. Hanahan D, Weinberg R.A. 2000. The hallmarks of cancer. Cell. 100:57-70.

104. Haq R, Brenton J.D, Takahashi M, Finan D, Rottapel R, Zanke B. 2002. Constitutive p38HOG mitogen-activated protein kinase activation induces permanent cell cycle arrest and senescence. Cancer Res. 62:5076-5082.

105. Harbour J.W, Dean D.C. 2000. The Rb/E2F pathway ¡expanding roles and emerging paradigms. Genes Dev. 14:2393-2409.

106. Harper J.W, Elledge S.J, Keyomarsi K, Dynlacht B, Tsai L.H, Zhang P, Dobrowolski S, Bai C, Connell-Crowley L, Swindell E, et al. 1995. Inhibition of cyclin-dependent kinases by p21. Mol. Biol. Cell. 6:387-400.

107. Heckman C.A, Mehew J.W, Ying G.G, Introna M, Golay J, Boxer L.M. 2000. A-Myb up-regulates Bcl-2 through a Cdx binding site in t(14;18) lymphoma cells. J. Biol. Chem. 275:6499-6508.

108. Heckman C.A., Mehew J.W., Boxer L.M. 2002. NF-kappaB activates Bcl-2 expression in t(14;18) lymphoma cells. Oncogene. 21:3898-3908.

109. Hengstschlager M., Braun K., Soucek T., Miloloza A., Hengstschlager-Ottnad E. 1999. Cyclin-dependent kinases at the Gl-S transition of the mammalian cell cycle. Mutation Res. 436:1-9.

110. Henry D.O., Moskalenko S.A., Kaur K.J., Fu M., Pestell R.G., Camonis J.H., White M.A. 2000. Rai GTPases contribute to regulation of cyclin D1 through activation of NF-kappaB. Mol. Cell. Biol. 20:8084-8092.

111. Hinz M., Krappmann D., Eichten A., Heder A., Scheidereit C., Strauss M. 1999. NF-kappaB function in growth control: regulation of cyclin D1 expression and G0/Gl-to-S-phase transition. Mol. Cell. Biol. 19:2690-2698.

112. Hitomi M., Stacey D.W. 2001. Ras-dependent cell cycle commitment during G2 phase. FEBS Lett. 490:123-131.

113. Hockenbery D., Nunez G., Milliman C., Schreiber R.D., Korsmeyer S.J. 1990. Bcl-2 is an inner mitochondrial membrane protein that blocks programmed cell death. Nature. 348:334-336.

114. Hoffmann I., Draetta G., Karsenti E. 1994. Activation of the phosphatase activity of human cdc25A by a cdk2-cyclin E dependent phosphorylation at the Gl/S transition. EMBO J. 13:4302-4310.

115. Huang D.C.S., Cory S., Strasser A. 1997a. Bcl-2, Bcl-XL and adenovirus protein E1B 19kd are functionally equivalent in their ability to inhibit cell death. Oncogene. 14:405-414.

116. Huang D.C.S., O'Reilly L.A., Strasser A., Cory S. 19976. The anti-apoptosis function of Bcl-2 can be genetically separated from its inhibitory effect on cell cycle entry. EMBO J. 16:4628-4638.

117. Husein M. 2000. Apoptosis: caspases find a new place to hide. Nature. 403:29-30.

118. Ito T., Deng X., Carr B., May W.S. 1997. Bcl-2 phosphorylation required for anti-apoptosis function. J. Biol. Chem. 272:11671-11673.

119. Ivanov V.N., Deng G., Podack E.R., Malek T.R. 1995. Pleiotropic effects of Bcl-2 on transcription factors in T cells: potential role of NF-kappa B p50-p50 for the anti-apoptotic function of Bcl-2. Int. Immunol. 7:1709-1720.

120. Iwasa H., Han J., Ishikawa F. 2003. Mitogen-activated protein kinase p38 defines the common senescence-signalling pathway. Genes Cells. 8:131-144.

121. Jarskog L.F., Gilmore J.H. 2000. Developmental expression of Bcl-2 protein in human cortex. Brain. Res. Dev. Brain. Res. 119:225-230.

122. Jones D.L., Alani R.M., MLhger K. 1997. The human papillomavirus E7 oncoprotein can uncouple cellular differentiation and proliferation in human keratinocytes by abrogating p21Cipl-mediated inhibition of Cdk2. Genes Dev. 11:2101-2111.

123. Karin M. 1999. The beginning of the end: IkB kinase (IKK) and NF-kB activation. J. Biol. Chem. 274:27339-27342.

124. Keblusek P., Dorsman J.C., Amina F.S., Teunisse S., Teunissen H., van der Eb A.J., Zantema A. 1999. The adenoviral E1A oncoprotein interfere with the growth-inhibiting effect of the cdk-inhibitor p2lCIPl/WAFl- J. Gen. Virol. 80:381390.

125. Keenan S.M., Bellone C., Baldassare J.J. 2001. CDK2 nucleocytoplasmic translocation is regulated by extracellular regulated kinase (ERK). J. Biol. Chem. 276:22404-22409.

126. Kim G.Y., Mercer S.E., Ewton D.Z., Yan Z., Jin K., Friedman E. 2002. The stress-activated protein kinases p38 alpha and JNK1 stabilize p21(Cipl) by phosphorylation. J Biol Chem. 277:29792-802.

127. Kirsch D. G., Doseff A., Chau B. N. et al. 1999. Caspase-3-dependent cleavage of Bcl-2 promotes release of cytochrome c. J. Biol. Chem. 274:2115531161.

128. Kluck R.M., Bossy-Wetzel E., Green D.R., Newmeyer D.D. 1997. The release of cytochrome c from mitochondria: a primary site for Bcl-2 regulation of apoptosis. Science. 275(5303):1132-1136.

129. Knepper-Nicolai B., Savill J., Brown S. B. 1998. Constitutive apoptosis in human neutrophils requires synergy between calpains and the proteasome downstream of caspases. J. Biol. Chem. 273:30530-30536.

130. Knudsen K.E., Fribourg A.F., Strobeck M.W., Blanchard J.-M., Knudsen E.S. 1999. Cyclin A is a functional target of retinoblastoma tumor suppressor protein-mediated cell cycle arrest. J. Biol. Chem. 274:27632-27641.

131. Knutsen T. 1997. Cytogenetic mechanisms in the pathogenesis and progression of follicular lymphoma. Cancer Surv. 30:163-92.

132. Koff A., Giordano A., Desai D., Yamashita K., Harper J.W., Elledge S., Nishimoto T., Morgan D.O., Franza B.R., Roberts J.M. 1992. Formation and activation of a cyclin E-cdk2 complex during the G1 phase of the human cell cycle. Science. 257:1689-1694.

133. Kortylewski M., Heinrich P.C., Kauffmann M.E., Bohm M., MacKiewicz A., Behrmann I. 2001. Mitogen-activated protein kinases control p27/Kipl expression and growth of human melanoma cells. Biochem. J. 357:297303.

134. Kuerbitz S.J., Plunkett B.S., Walsh W.V., Kastan M.B. 1992. Wild-type p53 is a cell cycle check-point determinant following irradiation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89:7491-7495.

135. Kumar S. and Colussi P. A. 1999. Prodomains adaptors -oligomerisation: the pursuit of caspase activation in apoptosis. TIBS. 24:1-4.

136. Kurland J.F., Kodym R., Story M.D., Spurgers K.B., McDonnell T.J., Meyn R.E. 2001. NF-kappaBl (p50) homodimers contribute to transcription of the bcl-2 oncogene. J. Biol. Chem. 276:45380-45386.

137. Lazebnik Y. A., Cole S., Cooke C. A. et al. 1993. Nuclear events of apoptosis in vitro in cell-free mitotic extracts: a model system for analysis of the active phase of apoptosis. J. Cell. Biol. 123 :pp 7-22.

138. Lee S.W., Fang L., Igarashi M., Ouchi T., Ping Lu K., Aaronson S.A. 2000. Sustained activation of Ras/Raf/mitogen-activated protein kinase cascade by the tumor suppressor p53. Proc. Natl. Acad. Sci. 97:8302-8305.

139. Lents N.H., Keenan S.M., Bellone C., Baldassare J.J. 2002. Stimulation of the Raf/MEK/ERK cascade is necessary and sufficient for activation and Thr-160 phosphorylation of a nuclear-targeted CDK2. J. Biol. Chem. m-' W

140. Levkau B., Scatena M., Giachelli C. M. et al. 1999. Apoptosis overrides survival signals through a caspase-mediated dominant-negative NF-kB loop. Nat. Cell. Biol. 4:227-233.

141. Li B., Dou Q. P. 2000. Bax degradation by the ubiquitin/proteasome-dependent pathway: involvement in tumor survival and progression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. S*'-**$<>-*.

142. Liang J., Sligerland J.M. 2003. Multiple roles of the PI3K/PKB(Akt) pathway in cell cycle progression. Cell Cycle. 2:339-345.

143. Lim S., Zou Y., Friedman E. 2002. The transcriptional activator Mirk/DyrklB is sequestered by p38/MAP kinase. J. Biol. Chem. 277:4943849445.

144. Lin A.W., Barradas M., Stone J.C., van Aelst L., Serrano M., Lowe S.W. 1998. Premature senescence involving p53 and pi6 is activated in response to constitutive MEK/MAPK mitogenic signaling. Genes. Dev. 12:3008-3019.

145. Lin A.W., Lowe S.W. 2001. Oncogenic ras activates the ARF/p53 pathway to suppress epithelial cell transformation. Proc. Natl. Acad. Sci. 98:50255030.

146. Lin H.-J.L., Eviner V., Prendergast G.C., White E. 1995. Activated H-ras rescues ElA-induced apoptosis and cooperates with E1A to overcome p53-dependent growth arrest. Mol. Cell. Biol. 15:4536-4544.

147. Lin H.-M., Lee Y.J., Li G., Pestell R.G., Kim H.R.C. 2001. Bcl-2 induces cyclin D1 promoter activity in human breast epithelial cells independent of cell anchorage. Cell. Death. Differ. 8:44-50.

148. Linette G.P., Li Y., Roth K., Korsmeyer S.J. 1996. Cross talk between cell death and cell cycle progression: BCL-2 regulates NFAT-mediated activation. Proc. Natl. Acad. Sci. 93:9545-9552.

149. Ling Y.-H., Tornos C., Perez-Soler R. 1998. Phosphorylation of Bcl-2 is a marker of M phase events and not a determinant of apoptosis. J. Biol. Chem. 273:18984-18991.

150. Lithgow T., van Driel R., Bertram J.F., Strasser A. 1994. The protein product of the oncogene bcl-2 is a component of the nuclear envelope, the endoplasmic reticulum, and the outer mitochondrial membrane. Cell Growth Differ. 5:411-7.

151. Liu X., Zou H., Slaughter C. et al. 1997. DFF, a heterodimeric protein that functions downstream of caspase-3 to trigger DNA fragmentation during apoptosis. Cell. 89:175-184.

152. Lock R.B., Stribinskiene L. 1996. Dual modes of death induced by etoposide in human epithelial tumor cells allow Bcl-2 to inhibit apoptosis without affecting clonogenic survival. Cancer Res. 56:4006-4012.

153. Lowe S.W. 1999. Activation of p53 by oncogenes. Endocrine-Related Cancer. 6:45-48.

154. Lowe S.W., Ruley H.E. 1993. Stabilization of the p53 tumor suppressor is induced by adenovirus 5 El A and accompanies apoptosis. Genes Dev. 7:535545.

155. Lu K., Dempsey J., Schultz R.M., Shih C., Teicher B.A. 2001. Cryptophycin-induced hyperphosphorylation of Bcl-2, cell cycle arrest and growth inhibition in H460 NSCLC cells. Cancer. Chemother. Pharmacol. 47:170-178.

156. Lukas C., Sorensen C.S., Kramer E., Santoni-Rugui E., Linmdeneg C., Peters J.M., Bartek J., Lukar J. 1999. Accumulation of cyclin B1 requires E2F and cyclin A-dependent rearrangement of the anaphase-promoting complex. Nature. 401:815-818.

157. Magnaghi-Jaulin L., Groisman R., Naguibneva I., Robin P., Lorain S., Le Villain J.P., Troalen F., Trouche D., Harel-Bellain A. 1998. Retinoblastoma protein represses transcription by recruiting histone deacetylase. Nature. 391:601605.

158. Magnaghi-Jaulin L., Ait-Si-Ali S., Harel-Bellan A. 1999. Histone acetylation in signal transduction by growth regulatory signals. Semin. Cell. Dev. Biol. 10:197-203.

159. Mai A., Poon R.Y., Howe P.H., Toyoshima H., Hunter T., Harter M.L. 1996. Inactivation of p27Kipl by the viral El A oncoprotein in TGFp-treated cells. Nature. 380: 262-265.

160. Mandal M., Kumar R. 1997. Bcl-2 modulates telomerase activity. J. Biol. Chem. 272:14183-14187.

161. Markey M.P., Angus S.P., Strobeck M.W., Williams S.L., Gunawardena R.W., Aronow B.J., Knudsen E.S. 2002. Unbiased analysis of RB-mediated transcriptional repression identifies novel targets and distinctions from E2F action. Cancer Res. 62:6587-6597.

162. Marshall C. 1999. How do small GTPase signal transduction pathways regulate cell cycle entry? Curr. Opin. Cell. Biol. 11:732-736.

163. Martin R., Schmid J. A. and Hofer-Warbinek R. 1999. The NF-KB/Rel family of transcription factors in oncogenic transformation and apoptosis. Mut. Res. 437:231-243.

164. Martin S.S., Leder P. 2001. Human MCF10A mammary epithelial cells undergo apoptosis following actin depolymerization that is independent of attachment and rescued by Bcl-2. Mol. Cell. Biol. 21:6529-6536.

165. Marvel J., Perkins G.R., Lopez-Rivas A. and Collins M.K.L. 1994. Growth factor starvation of bcl-2 overexpressing murine bone marrow cells induced refractoriness of IL-3 stimulation of proliferation. Oncogene. 9:11171122.

166. Mathiasen I.S., Lademann U., JCEttelDM. 1999. Apoptosis induced by vitamin D compounds in breast cancer cells is inhibited by Bcl-2 but does notinvolve known caspases or p53. Cancer Res. 59:4848-4856.

167. Mazel S., Burtrum D., Petrie H.T. 1996. Regulation of cell division cycle progression by bcl-2 expression: a potential mechanism for inhibition of programmed cell death. J. Exp. Med. 183:2219-2226.

168. Mikhailov A., Shinohara M., Rieder C.L. 2004. Topoisomerase II and histone deacetylase inhibitors delay the G2/M transition by triggering the p38 MAPK checkpoint pathway. J. Cell. Biol. 166:517-526.

169. Miller L. K. 1999. An exegesis of IAPs: salvation and surprises from BIR motifs. Trends. Cell. Biol. 9:323-328.

170. Miyashita T., Harigai M., Hanada M., Reed J.C. 1994. Identification of a p53-dependent negative response element in the bcl-2 gene. Cancer Res. 54:31313135.

171. Montagnoli A., Fiore F., Eytan E., Carrano A.C., Draetta G.F., Hershko

172. Murphy K.L., Kittrell F.S., Gay J.P., Jager R., Medina D., Rosen J.M. 1999. Bcl-2 expression delays mammary tumor development in dimethylbenz(a)anthracene-treated transgenic mice. Oncogene. 18:6597-6604.

173. Naka K., Tachibana A., Ikeda K., Motoyama N. 2004. Stress-induced premature senescence in hTERT-expressing ataxia telangiectasia fibriblasts. J. Biol. Chem. 279:2030-2037.

174. Nakajima T., Morita K., Tsunoda H., Imajoh-Ohmi S., Tanaka H., Yasuda H., Oda K. 1998. Stabilization of p53 by adenovirus E1A occurs through its amino-terminal region by modification of the ubiquitin-proteasome pathway. J. Biol. Chem. 273:20036-20045.

175. Nakanishi M., Kaneko Y., Matsushime H., Ikeda K. 1999. Direct interaction of p21 cyclin-dependent kinase inhibitor with the retinoblastoma tumor suppressor protein. Biochem. Biophys. Res. Commun. 263:35-40.

176. Narita M., Nunez S., Heard E., Narita M., Lin A.W., Hearn S.A., Spector D.L., Hannon G.J., Lowe S.W. 2003. Rb-mediated heterochromatin formation and silencing of E2F target genes during cellular senescence. Cell. 113:703-716.

177. Nath N., Wang S., Betts V., Knudsen E., Chellappan S. 2003. Apoptotic and mitogenic stimuli inactivate Rb by differential utilization of p38 and cyclin-dependent kinases. Oncogene. 22:5986-5994.

178. Navarro P., Valverde A.M., Benito M., Lorenzo M. 1999. Activated Haras induces apoptosis by association with phosphorylated Bcl-2 in a mitogen-activated protein kinase-independent manner. J. Biol. Chem. 274:18857-18863.

179. Nelyudova A.M., Tararova N.D., Aksenov N.D., Pospelov V.A., Pospelova T.V. 2004. Restoration of Gj/S arrest in ElA+c-Ha-ras-transformed cells by Bcl-2 overexpression. Cell Cycle. 3(11): 1427-1432.

180. Nomura H., Sawada Y., Ohtaki S. 1998. Interaction of p27 with El A and its effect on CDK kinase activity. Biochem. Biophys. Res. Commun. 248 (2): 22834.

181. Nunez G., Benedict M. A., Hu Y. et al. 1998. Caspases: the proteases of apoptotic pathway. Oncogene. 17:3237-3245.

182. O'Reilly L.A., Huang D.C., Strasser A. 1996. The cell death inhibitor Bcl-2 and its homologues influence control of cell cycle entry. EMBO J. 15:69796990.

183. O'Reilly L.A., Harris A.W., Strasser A. 1997a. A bcl-2 transgene expression promotes survival and reduces proliferation of CD3CCD4CCD8IIir cell progenitors. Int. Immunol. 9:1291-1301.

184. O'Reilly L.A., Harris A.W., Tarlinton D.W., Corcoran L.M., Strasser A. 1997b. Expression of a bcl-2 transgene reduces proliferation and shows turnover of developing B lymphocytes in vivo. J. Immunol. 159:2301-2311.

185. Okuno S.-I., Shimiru S., Ito T., Nomura M., Hamada E., Tsujimoto Y., Matsuda H. 1998. Bcl-2 prevents caspase-independent cell death. J. Biol. Chem. 273:34272-34277.

186. Ortega S., Prieto I., Odajima J., Martin A., Dubus P., Sotillo R., Barbero J.L., Malumbres M., Barbacid M. 2003. Cyclin-dependent kinase 2 is essential for meiosis but not for mitotic cell division in mice. Nat. Genet. 35:25-31.

187. Pardee A.B. 1974. A restriction point for control of normal animal cell proliferation. Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 71:1286-1290.

188. Perez-Roger I., Kim S.H., Griffiths B., Sewing A., Land H. 1999. Cyclins D1 and D2 mediate myc-induced proliferation via sequestration of p27(Kipl) and p21(Cipl). EMBO J. 18:5310-5320.

189. Perkins N.D., Felzien L.K., Betts J.C., Leung K., Beach D.H., Nabel G.J. 1997. Regulation of NF-kappaB by cyclin-dependent kinases associated with the p300 coactivator. Science. 275:523-527.

190. Petersen B.O., Lukas J., Sorensen C.S., Bartek J., Helin K. 1999. Phosphorylation of mammalian CDC6 by cyclin A/CDK2 regulates its subcellular localization. EMBO J. 18:396-410.

191. Philipp A., Schneider A., Vasrik I., Finke K., Xiong Y., Beach D., Alitalo K., Eilers M. 1994. Repression of cyclin Dl: a novel function of MYC. Mol. Cell. Biol. 14:4032-4043.

192. Pietenpol J.A., Papadopoulos N., Markowitz S., Wilson J.K., Kinzler K.W., Vogelstein B. 1994. Paradoxical inhibition of solid tumor cell growth by bcl-2. Cancer Res. 54:3714-3717.

193. Plettenberg A., Ballaun C., Pammer J., Mildner M., Strunk D., Weninger

194. W., Tschachler E. 1995. Human melanocytes and melanoma cells constitutively express the Bcl-2 proto-oncogene in situ and in cell culture. Am. J. Pathol. 146:651-659.

195. Poommipanit P.B., Chen B., Oltvai Z.N. 1999. Interleukin-3 induces the phosphorylation of a distinct fraction of Bcl-2. J. Biol. Chem. 274:1033-1039.

196. Poon R.Y., Hunter T. 1995. Dephosphoiylation of Cdk2 Thrl60 by the cyclin-dependent kinase-interacting phosphatase KAP in the absence of cyclin. Science. 270:90-93.

197. Poon R.Y., Jiang W., Toyoshima H., Hunter T. 1996. Cyclin-dependent kinases are inactivated by a combination of p21 and Thr-14/Tyr-15 phosphorylation after UV-induced DNA damage. J. Biol. Chem. 271:1328313291.

198. Pucci B., Bellincampi L., Tafani M., Masciullo V., Melino G., Giordano A. 1999. Paclitaxel induces apoptosis in Saos-2 cells with CD95L upregulation and Bcl-2 phosphorylation. Exp. Cell. Res. 252:134-143.

199. Pumiglia K.M., Decker S.J. 1997. Cell cycle arrest mediated by the MEK/mitogen-activated protein kinase pathway. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94:448-452.

200. Rank K.B., Evans D.B., Sharma S.K. 2000. The N-terminal domains of cyclin-dependent kinase inhibitory proteins block the phosphorylation of cdk2/Cyclin E by the CDK-activating kinase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 271:469-473.

201. Rao L., Debbas M., Sabbatini P., Hockenbery D., Korsmeyer S., White E. 1992. The adenovirus El A proteins induce apoptosis, which is inhibited by the E1B 19-kDa and Bcl-2 proteins. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89:7742-7746.

202. Real P.J., Sierra A., De Juan A., Segovia J.C., Lopez-Vega J.M., Fernandez-Luna J.L. 2002. Resistance to chemotherapy via Stat3-dependent overexpression of Bcl-2 in metastatic breast cancer cells. Oncogene. 21:76117618.

203. Reshetnikova G., Barkan R., Popov B., Nikolsky N., Chang L.S. 2000. Disruption of the actin cytoskeleton leads to inhibition of mitogen-induced cyclin

204. E expression, Cdk2 phosphorylation, and nuclear accumulation of the retinoblastoma protein-related pl07 protein. Exp. Cell. Res. 259:35-53.

205. Ries S., Biederer C., Woods D., Shifman O., Shirasawa S., Sasazuki T., McMohon M., Oren M., McCormick F. 2000. Opposing effects of Ras on p53: transcriptional activation of mdm2 and induction of pl9/ARF. Cell. 103:321-330.

206. Rincheval V., Renaud F., Lemaire C., Godefroy N., Trotot P., Boulo V., Mignotte B., Vayssiere J.L. 2002. Bcl-2 can promote p53-dependent senescence versus apoptosis without affecting the Gl/S transition. Biochem. Biophys. Res. Commun. 298:282-288.

207. Rosini P., De Chiara G., Lucibello M., Garaci E., Cozzolino F., Torcia M. 2000. NGF withdrawal induces apoptosis in CESS B cell line through p38 MAPK activation and Bcl-2 phosphorylation. Biochem. Biophys. Res. Comm. 278:753-759.

208. Ruvolo P.P., Deng X., Carr B.K., May W.S. 1998. A functional role for mitochondrial protein kinase C alpha in Bcl2 phosphorylation and suppression of apoptosis. J. Biol. Chem. 273:25436-25442.

209. Sabbatini P., Lin J., Levine A.J., White E. 1995. Essential role for p53-mediated transcription in ElA-induced apoptosis. Genes Dev. 9:2184-2192.

210. Saha P., Eichbaum Q., Silberman E.D., Mayer B.J., Dutta A. 1997. p21CIPl and Cdc25A: competition between an inhibitor and an activator of cyclin-dependent kinases. Mol. Cell. Biol. 17:4338-4345.

211. Saintigny Y., Dumay A., Lambert S., Lopez B.S. 2001. A novel role for the Bcl-2 protein family: specific suppression of the RAD51 recombination pathway. EMBO J. 20:2596-2607.

212. Samali A., Zhivotovsky B., Jones D. et al. 1999. Apoptosis: cell death defined by caspase activation. Cell. Death. Differ. 6:495-496.

213. Scatena C.D., Stewart Z.A., Mays D., Tang L.J., Keefer C.J., Leach S.D., Pietenpol J.A. 1998. Mitotic phosphorylation of Bcl-2 during normal cell cycle progression and taxol-induced growth arrest. J. Biol. Chem. 273:3077730784.

214. Schandl S.A., Li S., Re G.G., Fan W., Willingham M. 1999. Mitotic chromosomal Bcl-2: II. Localization to interphase nuclei. J. Histochem. Cytochem. 47(2): 151 -158.

215. Schmitt C.A., Fridman J.S., Yang M., Lee S., Baranov E., Hoffman R.M., Lowe S. W. 2002. A senescence program controlled by p53 and pl6/INK4a contributes to the outcome of cancer therapy. Cell. 109:335-346.

216. Schneider P., Thome M., Burns K. et al. 1997. TRAIL Receptors 1 (DR4) and 2 (DR5) signal FADD-dependent apoptosis and activate NF-kB. Immunity. 7:831-836.

217. Schulze A., Zerfass-Thome K., Berges J., Middendorp S., Jansen-Durr P., Henglein B. 1996. Anchorage-dependent transcription of the cyclin A gene. Mol. Cell. Biol. 16:4632-4638.

218. Serrano M., Lin A.W., McCurrach M.E., Beach D., Lowe S.W. 1997. Oncogenic ras provokes premature cell senescence associated with accumulation of p53 and p 16/INK4a. Cell. 88:593-602.

219. Shanahan F., Seghezzi W., Parry D., Mahony D., Lees E. 1999. Cyclin E associates with BAF155 and BRG-1, components of the mammalian SWI/SNF complex, and alters the ability to induce growth arrest. Mol. Cell. Biol. 19:14601469.

220. Sherr C.J., Roberts J.M. 1999. CDK inhibitors: positive and negative regulators of G1-phase progression. Genes Dev. 13:1501-1512.

221. Shibasaki F, Kondo E, Akagi T, McKeon F. 1997. Suppression of signalling through transcription factor NF-AT by interactions between calcineurin and Bcl-2. Nature. 386(6626):728-731.

222. Shim J, Lee H, Park J, Kim H, E.-J. Choi. 1996. A non-enzymatic p21 protein inhibitor of stress-activated protein kinases. Nature. 381:804-806.

223. Shimizu S, Eguchi Y, Kosaka H, Kamiike W, Matsuda H, Tsujimoto Y. 1995. Prevention of hypoxia-induced cell death by Bcl-2 and Bcl-xL. Nature. 374(6525):811-813.

224. Shimizu S, Eguchi Y, Kamiike W, Matsuda H, Tsujimoto Y. 19966. Bcl-2 expression prevents activation of the ICE protease cascade. Oncogene. 12:2251-2257.

225. Shinoura N, Yoshida Y, Nishimura M, Muramatsu Y, Asai A, Kirino T, Hamada H. 1999. Expression level of Bcl-2 determines anti- or proapoptotic function. Cancer Res. 59:4119-4128.

226. Simpson N.H, Singh R.P, Emery A.N, Al-Rubeai M. 1999. Bcl-2 overexpression reduces growth rate and prolongs G1 phase in continuous chemostat cultures of hybridoma cells. Biotechnol. Bioeng. 64:174-186.

227. Smiths V.A.J, Medema R.H. 2001. Checking out the G2/M transition. Biochim. Biophys. Acta. 1519:1-12.

228. Snowden A.W, Anderson L.A, Webster G.A, Perkins N.D. 2000. A novel transcriptional repression domain mediates p21(Waf-l/Cip-l) induction of p300 transactivation. Mol. Cell. Biol. 20:2676-2686.

229. Sohur U.S., Dixit M.N, Chen C.L, Byrom M.W, Kerr L.A. 1999. Rel/NF-kappaB represses bcl-2 transcription in pro-B lymphocytes. Gene Expr. 8:219-229.

230. Srivastava R.K, Mi Q.-S, Hardwick J.M, Longo D.L. 1999. Deletion of the loop region of Bcl-2 completely blocks paclitaxel-induced apoptosis. Proc.

231. Natl. Acad. Sci. USA. 96:3775-3780.

232. Stennicke H. R., Salvesen G. S. 2000. Caspases controlling intracellular signals by protease zymogen activation. Biochim. Biophys. Acta. 1477:299-306.

233. Stephanou A., Brar B.K., Knight R.A., Latchman D.S. 2000. Opposing actions of STAT-1 and STAT-3 on the Bcl-2 and Bcl-x promoters. Cell. Death. Differ. 7:329-330.

234. Sterner D.E., Berger S.L. 2000. Acetylation of histones and transcription-related factors. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 64:435-459.

235. Strasser A., Harris A.W., Jacks T., Cory S. 1994. DNA damage can induce apoptosis in proliferating lymphoid cells via p53-independent mechanisms inhibitable by Bcl-2. Cell. 79:329-339.

236. Strasser A., Harris A.W., Huang D.C., Krammer P.H., Cory S. 1995. Bcl-2 and Fas/APO-1 regulate distinct pathways to lymphocyte apoptosis. EMBO J. 14:6136-6147.

237. Susin S.A., Zamzami N., Castedo M., Hirsch T., Marchetti P., Macho A., Daugas E., Geuskens M. , Kroemer G. 1996. Bcl-2 inhibits the mitochondrial release of an apoptogenic protease. J. Exp. Med. 184:1331-1341.

238. Tang D., Wu D., Hirao A., Lahti J.M., Liu L., Mazza B., Kidd V.J., Mak T.W., Ingram A.J. 2002. ERK activation mediates cell cycle arrest and apoptosis after DNA damage independently of p53. J. Biol. Chem. 277:12710-12717.

239. Tashiro E., Simizu S., Takada M., Umezawa K., Imoto M. 1998. Caspase-3 activation is not responsible for vinblastine-induced Bcl-2phosphorylation and G2/M arrest in human small cell lung carcinoma Ms-1 cells. Jpn. J. Cancer. Res. 89:940-946.

240. Teodoro J.G., Shore G.C., Branton P.E. 1995. Adenovirus E1A proteins induce apoptosis by both p53-dependent and p53-independent mechanisms. Oncogene. 11:467-474.

241. Thomas A., Giesler T., White E. 2000. P53 mediates Bcl-2 phoshorylation and apoptosis via activation of the cdc42/JNKl pathway. Oncogene 19:5259-5269.

242. Thompson M.A., Rosenthal M.A., Ellis S.L., Friend A.J., Zorbas M.I., Whitehead R.H., Ramsay R.G. 1998. c-Myb down-regulation is associated with human colon cell differentiation, apoptosis, and decreased Bcl-2 expression. Cancer Res. 58:5168-5175.

243. Tombor B., Rundell K., Oltvai Z.N. 2003. Bcl-2 promotes premature senescence induced by oncogenic Ras. Biochem. Biophys. Res. Commun. 303:800-807.

244. Torcia M., De Chiara G., Nencioni L., Ammendola S. et al. 2001. Nerve growth factor inhibits apoptosis in memory B-lymphocytes via inactivation of p38 MAPK, prevention of Bcl-2 phosphorylation, and cytochrome c release. J. Biol. Chem. 276:39027-39036.

245. Torres M. 2003. Mitogen-activated protein kinase pathways in redox signaling. Front.Biosci. 8:D369-91.

246. Tsujimoto Y., Finger L.R., Yunis J., Nowell P.C., Croce C.M. 1984. Cloning of the chromosome breakpoint of neoplastic B cells with the t( 14; 18) chromosome translocation. Science. 226(4678): 1097-1099.

247. Tsujimoto Y., Cossman J., Jaffe E., Croce C.M. 1985. Involvement of the bcl-2 gene in human follicular lymphoma. Science. 228(4706): 1440-1443.

248. Upadhyay S., Li G., Liu H., Chen Y.Q., Sarkar F.H., Kim H.R. 1995. Bcl-2 suppresses expression of p21/Waf-l/Cipl in breast epithelial cells. Cancer Res. 55:4520-4524.

249. Vail M.E., Chaisson M.L., Thompson J., Fausto N. 2002. Bcl-2 expression delays hepatocyte cell cycle progression during liver regeneration. Oncogene. 21: 1548-1555.

250. Vairo G., Innes K.M., Adams J.M. 1996. Bcl-2 has a cell cycle inhibitory function separable from its enhancement of cell survival. Oncogene. 13:1511-1519.

251. Vaux D. L. 1999. Caspases and apoptosis biology and terminology. Cell. Death. Differ. 6:493-494.

252. Vaux D.L., Cory S., Adams J.M. 1988. Bcl-2 gene promotes haematopoietic cell survival and cooperates with c-myc to immortalize pre-B cells. Nature. 335:440-442.

253. Voehringer D.W., Meyn R.E. 2000. Redox aspects of Bcl-2 function. Antioxid. Redox. Signal. 2:537-550.

254. Wada T., Penninger J.M. 2004. Mitogen-activated protein kinases in apoptosis regulation. Oncogene. 23:2838-2849.

255. Waldman T., Kinzler K.W., Vogelstein B. 1995. p21 is necessary for the p53-mediated G1 arrest in human cancer cells. Cancer Res. 55:5187-5190.

256. Walton M.I., Whysong D., O'Connor P.M., Hockenbery D., Korsmeyer S.J., Kohn K.W. 1993. Constitutive expression of human Bcl-2 modulates nitrogen mustard and camptothecin induced apoptosis. Cancer Res. 53:1853-1861.

257. Wang H.G., Millan J.A., Cox A.D., Der C.J., Rapp U.R., Beck T., Zha H., Reed J.C. 1995. R-Ras promotes apoptosis caused by growth factordeprivation via a Bcl-2 suppressible mechanism. J. Cell. Biol. 129:1103-1114.

258. Wang H.G., Rapp U.R., Reed J.S. 1996. Bcl-2 targets the protein kinase Raf-1 to mitochondria. Cell. 87:629-638.

259. Wang K., Yin X.M, Chao D.T., Milliman C.L., Korsmeyer S.J. 1996. BID: a novel BH3 domain-only death agonist. Genes Dev. 10:2859-2869.

260. Wang S., Nath N., Minden A., Chellappan S. 1999. Regulation of Rb and E2F by signal transduction cascades: divergent effects of JNK1 and p38 kinases. EMBOJ. 18:1559-1570.

261. Wang X., McGowan C.H., Zhao M., He L., Downey J.S., Fearns C., Wang Y., Huang S., Han J. 2000. Involvement of the MKK-p38y cascade in y-irradiation-induced cell cycle arrest. Mol. Cell. Biol. 20:4543-4552.

262. Watabe M., Kawazoe N., Masuda Y., Nakajo S., Nakaya K. 1997. Bcl-2 protein inhibits bufalin-induced apoptosis through inhibition of mitogen-activated protein kinase activation in human leukemia U937 cells. Cancer Res. 57:30973100.

263. Weber J.D., Taylor L.J., Roussel M.F., Sherr C.J., Bar-Sagi D. 1999. Nucleolar Arf sequesters Mdm2 and activates p53. Nat. Cell. Biol. 1:20-26.

264. Weiss R.H., Joo A., Randour C. 2000. p21(Wafl/Cipl) is an assembly factor required for platelet-derived growth factor-induced vascular smooth muscle cell proliferation. J. Biol. Chem. 275:10285-10290.

265. White E., Sabbatini P., Debbas M., Wold W.S., Kusher D.I., Gooding L.R. 1992. The 19-kilodalton adenovirus E1B transforming protein inhibits programmed cell death and prevents cytolysis by tumor necrosis factor alpha. Mol. Cell. Biol. 12:2570-2580.

266. Woo M.S., Sanchez I., Dynlacht B.D. 1997. PI30 and pi07 use a conserved domain to inhibit cellular cyclin-dependent kinase activity. Mol. Cell. Biol. 17: 3566-3579.

267. Xiu M., Kim J., Sampson E., Huang C.-Y., Davis R.J., Paulson K.E., Yee A.S. 2003. The transcriptional repressor HBP1 is a target of the p38 mitogen-activated protein kinase pathway in cell cycle regulation. Mol.Cell. Biol. 23:88908901.

268. Yamamoto K., Ichijo H., Korsmeyer S.J. 1999. BCL-2 is phosphorylated and inactivated by an ASKl/Jun N-terminal protein kinase pathway normally activated at G(2)/M. Mol. Cell. Biol. 19:8469-8478.

269. Yang J, Liu X., Bhalla K., Kim C.N., Ibrado A.M., Cai J., Peng T.I., Jones D.P., Wang X. 1997. Prevention of apoptosis by Bcl-2: release of cytochrome c from mitochondria blocked. Science. 275(5303): 1129-1132.

270. Yin X.M., Oltvai Z.N., Korsmeyer S.J. 1994. BH1 and BH2 domains of Bcl-2 are required for inhibition of apoptosis and heterodimerization with Bax. Nature. 369(6478):321-323.

271. Zamzami N., Brenner C., Marzo I., Susin S.A., Kroemer G. 1998. Subcellular and submitochondrial mode of action of Bcl-2-like oncoproteins. Oncogene. 16:2265-82.

272. Zha H., Aime-Sempe C., Sato T., Reed J.C. 1996. Proapoptotic protein Bax heterodimerizes with Bcl-2 and homodimerizes with Bax via a novel domain (BH3) distinct from BH1 and BH2. J. Biol. Chem. 271:7440-7444.

273. Zhan Q., Kontny U., Iglesias M., Jr I.A., Yu K., Hollander M.C., Woodworth C.D., Jr A.J.F. 1999. Inhibitony effect of Bcl-2 on p53-mediated transactivation following genotoxic stress. Oncogene. 18:297-304.

274. Zhang H.S., Gavin M., Dahiya A., Postigo A.A., Ma D., Luo R.X., Harbour J.W., Dean D.C. 2000. Exit from G1 and S phase of the cell cycle is regulated by repressor complexes containing HDAC-Rb-hSWI/SNF and Rb-hSWI/SNF. Cell. 101:79-89.

275. Zhao J., Kennedy B.K., Lawrence B.D., Barbie D.A., Matera A.G.,

276. Fletcher J.A., Harlow E. 2000. NPAT links cyclin E-Cdk2 to the regulation of replication-dependent histone gene transcription. Genes Dev. 14:2283-2297.

277. Zhong L.T., Sarafian T., Kane D.J., Charles A.C., Mah S.P., Edwards R.H., Bredesen D.E. 1993. Bcl-2 inhibits death of central neural cells induced by multiple agents. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 90:4533-4537.

278. Zhu K.-Q., Zhang S.-J. 2003. Involvement of ATM/ATR-p38 MAPK cascade in MNNG induced Gl-S arrest. World. J. Gastroenterol. 9:2073-2077.

279. Zindy F., Eischen C.M., Randle D.H., Kamijo T., Cleveland J.L., Sherr C.J., Roussel M.F. 1998. Myc signaling via the ARF tumor suppressor regulates p53-dependent apoptosis and immortalization. Genes Dev. 12:2424-2433.