Воспалительный потенциал и дисрегуляция оси «микробиота кишечника – иммунная система – мозг» у детей с расстройствами аутистического спектра тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, доктор наук Филиппова Юлия Юрьевна

• Филиппова Юлия Юрьевна
• доктор наук
• 2022

Оглавление диссертации доктор наук Филиппова Юлия Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Активация материнского иммунитета как пренатальный фактор риска развития нейровоспаления при аутизме

1.2 Отражение нейровоспаления в вариациях периферических сигнальных молекул оси «микробиота кишечника - иммунная система - мозг» у детей

с расстройствами аутистического спектра

1.2.1 Системные уровни цитокинов и их роль в поддержании нейровоспаления у детей с расстройствами аутистического спектра

1.2.2 Двунаправленные взаимодействия воспаления /гормонов стресса и нейротрансмиттеров при аутизме

1.2.3 Микробиота кишечника как индикатор расстройств аутистического

спектра

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Контингент обследованных лиц

2.2 Иммуноферментный анализ

2.3 Метод иммуносигнатуры антител

2.4 Газовая хроматография - масс-спектрометрия микробных маркеров

2.5 Статистические методы обработки данных

2.5.1 Метод нелинейных главных компонент

2.5.2 Метод Джифи

2.5.3 Метод Корреляционной адаптометрии

2.5.4 Метод множественной логистической регрессии

2.5.5 Биоинформационный анализ данных иммуносигнатуры антител... 54 Глава 3 ХАРАКТЕРИСТИКА ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СИГНАЛОВ

КОММУНИКАЦИИ В РАМКАХ ОСИ «МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА

ИММУННАЯ СИСТЕМА - МОЗГ» У ДЕТЕЙ С РАССТРОЙСТВАМИ

АУТИСТИЧЕСКОГО СПЕКТРА

3.1 Плазменные уровни сигнальных молекул оси в общей когорте детей с аутизмом

3.2 Вариации периферических показателей оси в контексте клинических фенотипов расстройств аутистического спектра

3.3 Особенности сетевого взаимодействия цитокиновой и нейроэндокринной систем у типично развивающихся детей, детей с расстройствами аутистического и шизофренического спектров

3.4 Различия в уровнях сигнальных молекул оси в контексте биологических фенотипов расстройств аутистического спектра

3.5 Перестройка связей между системами в рамках оси у детей с расстройствами аутистического и шизофренического спектров

3.6 Резюме к главе

ГЛАВА 4 ВОЗРАСТ-АССОЦИИРОВАННЫЕ МОДИФИКАЦИИ ЦИТОКИНОВОЙ, НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ И БАКТЕРИАЛЬНОЙ СИСТЕМ ПРИ ГОМЕОСТАЗЕ И ПАТОЛОГИЯХ НЕЙРОРАЗВИТИЯ

4.1 Изменение периферических уровней показателей оси при физиологическом старении: детство - репродуктивный возраст - здоровое старение

4.2 Биологические маркеры основных регуляторных систем организма в оценке феномена «ускоренное старение» у детей с расстройствами аутистического и шизофренического спектров

4.3 Возрастные особенности воспалительного потенциала и модификации оси в контексте биологических фенотипов расстройств аутистического спектра и у детей с шизофренией

4.4 Резюме к главе

ГЛАВА 5 КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД К ДИАГНОСТИКЕ РАССТРОЙСТВ АУТИСТИЧЕСКОГО СПЕКТРА У ДЕТЕЙ В

КОНТЕКСТЕ БИОЛОГИЧЕСКИХ ФЕНОТИПОВ

5.1 Периферические сигнальные молекулы оси как диагностические маркеры расстройств аутистического спектра и тяжести его течения

5.2 Иммуносигнатура антител в диагностике расстройств аутистического спектра легкой степени тяжести

5.3 Резюме к главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Воспалительный потенциал и дисрегуляция оси «микробиота кишечника – иммунная система – мозг» у детей с расстройствами аутистического спектра»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

В последние годы появляется все больше данных, свидетельствующих, что патология двух систем - иммунной и нервной, может выступать одним из потенциальных механизмов, опосредующих развитие широкого спектра психических расстройств, и, прежде всего, расстройств нейроразвития (синдром дефицита внимания и гиперреактивности, расстройства аутистического спектра (РАС), расстройства шизофренического спектра (РШС)) [242, 248].

Среди патологий нейроразвития РАС вызывают наибольшую озабоченность, в связи с высокой гетерогенностью и неуклонным ростом в последние 20 лет, который не может быть объяснен только повышением осведомленности и улучшением клинической диагностики [261, 302], что затрудняет диагностику и лечение данной патологии.

Авторами показано, что ключевым фактором в развитии и поддержании РАС могут выступать нейроиммунные нарушения в центральной нервной системе (ЦНС), связанные с активацией микроглии и астроцитов в различных областях мозга. Длительная активация микроглии и продукция ей широкого спектра провоспалительных цитокинов приводит к гибели нейрональных клеток и потере синаптических связей, что определяет когнитивные нарушения и коровый симптом РАС - трудности социальной адаптации [263, 280].

Триггеры нейровоспаления при РАС до сих пор точно не установлены, но среди множества факторов риска наиболее значимым принято считать инфекцию матери во время беременности, которая приводит к активации материнского иммунитета (МИА). МИА, в свою очередь, выступает модулятором гестационной среды: активации воспалительного потенциала, выработки организмом матери антител (АТ), аутореактивных к антигенам (АГ)

мозга и микробиоте плода, что может играть ключевую роль в развитии РАС [253].

Вместе с тем, пре/перинатальное воспаление ЦНС при РАС создает условия для формирования хронического воспаления, поддерживающего дисфункцию основных регуляторных систем организма: иммунной, нейроэндокринной и микробного сообщества кишечника, которые, в связи с комплексностью и сложностью взаимодействий, объединены в ось «микробиота кишечника - иммунная система - мозг» [73, 79]. В рамках оси иммунорегуляторное действие на ЦНС опосредовано резидентными иммунокомпетентными клеткам мозга, Т-лимфоцитами, аутореактивными к антигенам мозга, вегетативной нервной системой, через симпатическую иннервацию, а также периферическими цитокинами, которые в норме поступают в мозг через области со специализированной пропускной способностью гематоэнцефалического барьера. Кишечные бактерии, и, прежде всего, эндогенная микробиота тонкого кишечника, являясь важной составляющей метаболизма организма человека, посредством кишечной нервной и иммунной систем, или напрямую, через метаболиты, участвуют в нейротрансмиссии к ЦНС (серотониновая система), выступая модуляторами пластичности мозга, когнитивных функций и поведения в целом [228, 292]. Обратная регуляция иммунных ответов и кишечной микробиоты осуществляется системно - через гормональные каскады (гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось (ГГН-ось) и симпато-адреномедуллярную (САМ) систему), регионально - через нервные пути в лимфоидные органы, и локально - через нейротрансмиттеры (в том числе, дофамин и окситоцин). [244].

Очевидно, что эффекты дисрегуляции оси «микробиота кишечника -иммунная система - мозг» будут проявляться в виде дисбаланса периферических сигнальных молекул: про/противовоспалительных цитокинов, гормонов стресса, нейротрансмиттеров и метаболитов микроорганизмов [73].

Комплексная одномоментная оценка периферических сигнальных молекул оси «микробиота кишечника - иммунная система - мозг» и их биологических вариаций может расширить представления о механизмах, участвующих в развитии РАС, определить биологические маркеры различных клинических фенотипов РАС и осуществить индикацию новых терапевтических мишеней [181].

Цель исследования

Сформировать представление о системном воспалительном потенциале и дисрегуляции оси «микробиота кишечника - иммунная система - мозг» в контексте расстройств аутистического спектра у детей.

Задачи исследования

1. Оценить вариации периферических сигналов коммуникации в рамках оси «микробиота кишечника - иммунная система - мозг» в общей когорте детей с расстройствами аутистического спектра по сравнению с типично развивающимися детьми.

2. Дать характеристику периферическим показателям цитокиновой, нейроэндокринной и бактериальной систем у детей с расстройствами аутистического спектра в контексте клинических диагнозов.

3. Для поиска биологических фенотипов аутизма провести анализ сетевого взаимодействия основных регуляторных систем в группах детей: с типичным нейроразвитием и с расстройствами аутистического и шизофренического спектров.

4. Выявить различия в периферических уровнях и связях между сигнальными молекулами оси «микробиота кишечника - иммунная система - мозг» в контексте биологических фенотипов детей с расстройствами аутистического спектра.

5. Определить особенности возраст-зависимой траектории показателей сигнальных молекул цитокиновой, нейроэндокринной и

бактериальной систем в норме (дети - репродукция - здоровое старение) и у детей с расстройствами нейроразвития (аутизм/шизофрения).

6. Провести поиск вероятных периферических биологических маркеров феномена «ускоренное старение» у детей с расстройствами аутистического и шизофренического спектров.

7. По результатам оценки периферических сигнальных молекул оси «микробиота кишечника - иммунная система - мозг» и реактивности антител плазмы крови выделить диагностические лабораторные маркеры биологических фенотипов расстройств аутистического спектра.

Методология и методы диссертационного исследования

Работа выполнена в лаборатории инновационных биотехнологий кафедры микробиологии, иммунологии и общей биологии биологического факультета ФГБОУ ВО «Челябинский государственный университет».

Отбор участников исследования проводился врачами-клиницистами в рамках: Соглашения о сотрудничестве № 92 от 16.04.2016 г. с Комитетом социальной политики города Челябинска и МБУ СО Социально-реабилитационным центром «Здоровье»; и Соглашения о сотрудничестве от 08.02.2015 г. с ГСУ СО «Челябинский геронтологический центр».

В кросс-секционное исследование были включены 82 ребенка с РАС, проходивших немедикаментозную реабилитацию в социально-реабилитационном центре «Здоровье»; 9 детей с РШС, находившихся на диспансерном учете в Областной клинической специализированной психоневрологической больнице № 1; и 109 практически здоровых индивидуумов детского, репродуктивного и пожилого/старческого возраста. Методологическим принципом работы стал комплексный подход к оценке периферических сигнальных молекул систем, входящих в ось «микробиота кишечника - иммунная система - мозг»: иммунной (цитокины), нейроэндокринной (гормоны стресса, нейротрансмиттеры, метаболиты триптофана) и микробного сообщества тонкого кишечника (липиды, стеролы и

альдегиды клеточных стенок микроорганизмов) в одном образце крови, полученном утром до приема пищи. Для достижения цели и решения поставленных задач автором проведены исследования с использованием иммунологических (иммуноферментный анализ), молекулярно-биологических (метод иммуносигнатуры антител), биоинформационных методов и хромато-масс-спектрометрии (газовая хроматография - масс-спектрометрия микробных маркеров - ГХ-МС ММ).

Статистическую обработку данных проводили с применением современных многомерных техник: эксплораторного анализа нелинейных главных компонент по алгоритму CATPCA, многомерного преобразования Джифи, метода Корреляционной адаптометрии, множественной логистической регрессии, в пакетах программ SPSS for Windows (v. 18.0.), PAST (v. 3.20), MedCalc (v. 10.2.0), KyPlot (v. 5.0), TpX (v. 1.5) и базовыми средствами программно-статистической среды R (v. 3.6.1).

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие

автора

Достоверность полученных результатов основана на достаточном числе наблюдений; соответствии результатов современному методическому уровню проведения исследований; использовании актуальных методов статистической обработки данных. Достоверность результатов подтверждена актом проверки первичной документации от 30 ноября 2021.

Основные положения диссертации обсуждены на конференциях Всероссийского и Международного уровней: Международной конференции «Биомедицинские инновации для здорового долголетия» (Санкт-Петербург, 2016); XIII конференции иммунологов Урала с международным участием (Калининград, 2016); XVI Всероссийском научном форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни Иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2017); Всероссийской школе-конференции молодых ученых «Молекулярная биотехнология» (Уфа, 2017); XV

Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Перспективы развития фундаментальных наук» (Томск, 2018); IX Российской научной конференции с международным участием «Персистенция и симбиоз микроорганизмов» (Оренбург, 2018); V Международной конференции «Постгеном 2018: В поисках моделей персонализированной медицины» (Казань, 2018); VII Международном симпозиуме «Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии» (Санкт-Петербург, 2019); 12th Autism-Europe International Congress (Ницца, 2019); XVII Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов, посвященной 75-летию Южно-Уральского государственного медицинского университета «ЮУГМУ. Медицинская наука и клиническая практика» (Челябинск, 2019); Четвертой всероссийской научно-практической конференции «Образование магистров проблемы и перспективы развития» (Челябинск, 2020); Седьмой научно-практической школе-конференции «Аллергология и Клиническая иммунология» (Сочи, 2021).

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования. Формирование основной идеи, планирование научной работы, включая формулировку рабочей гипотезы, определение методологии и общей концепции диссертационного исследования, определение цели и задач, разработка дизайна исследования, подготовка публикаций по теме работы выполнены совместно с научным консультантом - профессором, доктором медицинских наук А.Л. Бурмистровой. Определение иммуносигнатуры антител проведено в рамках договора о научно-исследовательской работе № Кб-0919 от 18.05.2017 г. с Алтайским государственным университетом в Российско-Американском противораковом центре на пептидных микрочипах, произведенных в институте Биодизайна Университета штата Аризона, при научном консультировании директора института - Стефана Джонстона. Научно-информационный поиск, анализ и обобщение литературы, экспериментальные исследования, статистическая

обработка и анализ полученных данных, их интерпретация, подготовка текста диссертации выполнены лично автором.

Положения, выносимые на защиту

1. Сетевое взаимодействие иммунной, нейроэндокринной и бактериальной систем в рамках оси «микробиота кишечника - иммунная система - мозг» может проявлять свои эффекты через периферические молекулярные сигналы - цитокино-нейроэндокринную сигнатуру и липиды клеточных стенок бактерий, которые, вероятно, способны отражать как гомеостаз организма, так и ранние события дезорганизации их коммуникации.

2. Оценка цитокино-нейроэндокринной сигнатуры позволила выделить два биологических фенотипа расстройств аутистического спектра: «РАС-тип» (аналогичен типичному нейроразвитию) - отсутствие провоспалительного потенциала на периферии, при функциональной активности оси «микробиота кишечника - иммунная система - мозг», в пределах близких к физиологической норме; и «РАС-шизотип» (значительное сходство с шизофренией) - хроническое системное низкоградуированное воспаление и выраженная дисрегуляция оси «микробиота кишечника -иммунная система - мозг».

3. Дети с биологическим фенотипом «РАС-тип» презентуют снижение фенотипической пластичности оси «микробиота кишечника - иммунная система - мозг», ассоциированное с замедленной траекторией нейроразвития. Дети биологического фенотипа «РАС-шизотип» демонстрируют дисфункцию оси, что может проявляться в отсроченных по времени (при достижении возраста подростка) «положительных» симптомах шизофрении. Дети с расстройствами шизофренического спектра под действием дополнительных постнатальных факторов риска манифестируют высокую реактивность оси, которая может приводить к комплексным нарушениям, проявляющимся в феномене «ускоренное старение» иммунной и нейроэндокринной систем.

4. В качестве диагностических лабораторных маркеров биологических фенотипов расстройств аутистического спектра у детей могут быть использованы: 1. комплекс периферических сигнальных молекул оси «микробиота кишечника - иммунная система - мозг», включающий плазменные уровни ГЬ-6, Ш^, дофамина и численность бактерий рода ЕшоЪас1епит в тонком кишечнике, для тяжелого течения аутизма («РАС-шизотип»); и 2. реактивность антител плазмы крови к 73 антигенным миметикам для расстройств аутистического спектра с легким течением болезни («РАС-тип»).

Научная новизна

В рамках данной работы впервые выполнено комплексное исследование параметров высоко интегративного взаимодействия эукариотического (иммунная и нейроэндокринная системы) и прокаритотического (сообщество микробиоты тонкого кишечника) компартментов оси «микробиота кишечника -иммунная система - мозг», определяющих состояние гомеостаз/нарушения нейроразвития (РАС, РШС).

Впервые показано, что коммуникация иммунной системы и мозга может проявлять свои эффекты через периферические молекулярные сигналы -цитокино-нейроэндокринную сигнатуру (ЦНЭ сигнатуру), модификации которой отражают биологические фенотипы РАС: «РАС-тип» и «РАС-шизотип». В зависимости от преобладающего фенотипа дети с РАС имеют значительные различия в показателях цитокиновой, нейроэндокринной и бактериальной систем. Значения параметров оси «микробиота кишечника -иммунная система - мозг» у детей биологического фенотипа «РАС-тип» близки к физиологической норме, биологического фенотипа «РАС-шизотип» - к показателям детей с РШС.

Впервые проведена оценка и выявлены закономерности возраст-зависимой траектории изменений показателей оси «микробиота кишечника -

иммунная система - мозг» в условиях физиологического гомеостаза (от детского до старческого возраста) и у детей с РАС и РШС.

Впервые осуществлена попытка поиска биологических маркеров феномена «ускоренное старение» у детей с РАС и РШС. Показано, что дети с РШС уже в подростковом возрасте презентуют модификацию системных биологических параметров - хроническое низкоградуированное воспаление, ассоциированное с недостаточностью когнитивных и исполнительных функций, в рамках феномена «ускоренное старение». Биологическим маркером таких изменений могут стать высокие уровни провоспалительных цитокинов -^-6 и ¡ТОу.

Впервые с помощью метода иммуносигнатуры проведена оценка реактивности АТ к 124 000 АГ миметикам в плазме крови детей с легким течением РАС (биологического фенотипа «РАС-тип») и детей с типичным нейроразвитием (ТРД). Установлено выраженное снижение реактивности 60 АТ у детей биологического фенотипа «РАС-тип», что может быть использовано для ранней дифференциальной диагностики данного фенотипа.

Впервые, на основании комплексного анализа периферических сигнальных молекул цитокиновой, нейроэндокринной и бактериальной систем, разработана модель, позволяющая уже с трехлетнего возраста стратифицировать индивидуальный риск развития тяжелого течения РАС, и, возможно, появление пубертатном периоде «положительных» симптомов шизофрении в группе детей биологического фенотипа «РАС-шизотип».

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая ценность работы заключается в том, что в рамках данного исследования разработана научная концепция об особенностях формирования и дивергенции биологических фенотипов у детей с РАС в зависимости от пре/ перинатальных факторов риска и степени выраженности воспалительного потенциала и дисфункции оси «микробиота кишечника - иммунная система -мозг».

Применение комплексного подхода к изучению оси «микробиота кишечника - иммунная система - мозг» позволило расширить теоретические представления о механизмах развития РАС и оценить интегральный вклад воспаления и дисрегуляции оси в патогенез различных биологических фенотипов РАС.

Практическая значимость исследования заключается в создании математической модели, определяющей комплекс показателей: ГЬ-6, Ш^, дофамин и численность бактерий ГшоЪа&вгшт ярр, которые могут быть использованы для оценки индивидуального риска развития тяжелого течения РАС («РАС-шизотип»). В качестве метода для ранней диагностики РАС легкой формы («РАС-тип») может быть предложен метод иммуносигнатуры антител. Кроме того, данные о возраст-ассоциированных изменениях периферических уровней сигнальных молекул цитокиновой, нейроэндокринной систем и микробного сообщества тонкого кишечника при гомеостазе организма могут быть использованы для создания региональных норм исследуемых показателей в детском, репродуктивном и пожилом/старческом возрасте.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры микробиологии иммунологии и общей биологии ФГБОУ ВО «Челябинский государственный университет» направления подготовки 06.03.01 «Биология» направленности «Микробиология» и направления подготовки 06.04.01 «Биология» магистерских программ: «Микробиология и вирусология», «Медико-биологические науки» и «Биотехнология» (Акт о внедрении от 03 сентября 2021); и в работу МБУ СО Социально-реабилитационного центра «Здоровье» в рамках проекта по немедикаментозной реабилитации детей с расстройствами аутистического спектра «Радуга дождя» (Акт о внедрении от 25 ноября 2021).

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Активация материнского иммунитета как пренатальный фактор риска

развития нейровоспаления при аутизме

На сегодняшний день этиология РАС до конца не изучена. Существует множество теорий инициации и прогрессии РАС, включая генетическую, иммунную, дизнейроонтогенетическую, социальной мотивации, нейрохимическую, опиоидную, гипотезу митохондриальной дисфункции и окислительного стресса, и др., каждая из которых не может объяснить все особенности патогенеза и выраженную гетерогенность клинических фенотипов РАС [1]. Согласно современной точке зрения, РАС возникает в пренатальном или раннем постнатальном периоде у лиц с генетической предрасположенностью в результате комплексной дисфункции нервной, эндокринной, иммунной систем и кишечного микробиома [67].

Растущее число доказательств указывает на решающий вклад иммунологических факторов риска в патогенез РАС. Является ли иммунные нарушения, и, прежде всего, нейровоспаление, причиной или следствием РАС пока до конца не определено. Некоторые авторы предполагают, что воспаление может отражать реакцию иммунной системы на патологический процесс в мозге, которая направлена на восстановление нарушенного гомеостаза, хотя не исключается также возможность поломок (в том числе, генетически обусловленных) в самой иммунной системе [7].

Тем не менее, показано, что одним из критических факторов риска развития нейровоспаления и нарушений ЦНС у детей с РАС может являться МИА во время беременности, которая может возникать в результате инфекции, стресса, аутоиммунной патологии, ожирения или других факторов, вызывающих воспаление [102, 123, 134, 144, 150]. Возможные механизмы инициации РАС с помощью МИА показаны в приложении 1.

Влияя на важные процессы развития ЦНС, дисфункция иммунной системы матери и ребенка может выступать в качестве точки соприкосновения генетических, эпигенетических компонентов и факторов окружающей среды, дисрегуляция которых может приводить к заболеваниям нейроразвития [144].

Во время физиологической беременности материнская иммунная система взаимодействует с клетками плода для создания внутриутробной среды, поддерживающей беременность и программирующей иммунную систему плода [253]. Нормальная беременность включает три иммунологических периода, которые совпадают с триместрами. Имплантация и плацентация зависят от местной воспалительной среды, которая поддерживает адгезию и инвазию бластоцисты, образование трофобласта и реорганизацию тканей в стенке матки. Период роста плода должен быть преимущественно противовоспалительным. Наконец, роды включают мобилизацию и активацию воспаления на локальном и системном уровнях. Все эти иммунологические процессы жестко регулируются сигнальными молекулами, прежде всего, цитокинами и гормонами [149]. Кроме того, на протяжении всей беременности «иммунологически наивный» плод снабжается иммуноглобулинами (прежде всего, IgG) от матери в строго контролируемом процессе [96].

Известно, что во время беременности иммунная система матери регулируется уникальным образом, чтобы оптимизировать гестационную среду плода [234]. С одной стороны, она должна защищать мать и плод от патогенов и других потенциально опасных факторов окружающей среды. С другой стороны, во время физиологической беременности, чтобы избежать отторжения плода, иммунная система матери должна находиться в толерантном состоянии, характеризующимся супрессией клеточно-опосредованных ответов, низким уровнем провоспалительных цитокинов (прежде всего, ^-6 и Ш№у) и повышением выработки противовоспалительных / регуляторных цитокинов, включая 1Ь-4, ^-5 и ГЬ-10 [298]. Важным барьером между кровообращением матери и плода, является плацента, хотя некоторые сигнальные иммунные молекулы матери, включая иммуноглобулин G (IgG) и ГЬ-6, в норме могут

проникать через плацентарный барьер, или опосредованно влиять на плод через стимуляцию синтеза цитокинов и некоторых нейротрансмиттеров клетками самой плаценты [124, 150].

Широко распространено мнение, что индукция выработки провоспалительных цитокинов иммунной системой матери и плацентой способствует неблагоприятным эффектам МИА на развитие нервной системы плода. Однако механистическая связь между дисрегуляцией цитокинов матери и изменением поведенческих фенотипов ребенка остается умозрительной [201, 300].

Наиболее полные данные о механизмах влияния МИА во время беременности на развитие патологий нейроразвития у плода в настоящее время представлены на животных моделях.

В качестве инфекционных агентов/стрессовых факторов МИА используют инъекцию мышам во время беременности: вируса гриппа [275], вирусного миметика - смеси полирибоинозин: полицитидиловой кислот (поли (1:С)) [142, 300], липополисахарида (ЛПС) [275], вальпроевой кислоты [84].

Со стороны матери такие манипуляции приводят к активации путей Толл-подобного рецептора 3 (TLR 3) и TLR 4 для вирусов/липополисахарида соответственно. При этом происходит индукция генов врожденной иммунной системы и повышение уровней циркулирующих цитокинов: 1Ь-6, и Ш^, ^-17а, ^-2, ШБ-а, ГЬ-1р, ^-10 [37, 102, 300, 304]. Эти медиаторы воспаления, обнаружены не только в крови матери, но и в околоплодных водах [102].

Авторами продемонстрировано, что не все цитокины играют одинаковую роль в МИА. Критическими медиаторами, инъекции каждого из которых матери достаточно, чтобы вызвать аутистически-подобные формы поведения у потомства, на сегодня, по-видимому, являются ГЬ- 6 и 1Ь-17а [37, 102].

Продемонстрировано, что ГЬ-6 активирует фетальные клетки плаценты и приводит к изменению продукции плацентарных факторов, в том числе цитокинов и нейротрансмиттеров, которые важны для развития мозга плода, и к поведенческим изменениям в постнатальном периоде жизни потомства [141].

Делеция рецептора IL-6 в трофобластах плаценты предотвращает вызванную МИА потерю нейронов и нарушение поведения. У потомков мышей с МИА, нокаутированных по IL-6, также не развиваются поведенческие аномалии [312].

Уровень IL-17a повышается в плаценте и в сыворотке матери после МИА, что приводит к активации рецептора к IL-17a в мозге плода и появлению аномального поведения у взрослых потомков с МИА. Напротив, эти эффекты не проявляются при блокировке соответствующего рецептора [71].

Авторами показано, что системное воспаление матери за считанные часы приводит к изменениям в экспрессии множества цитокинов в мозге плода [102, 208]. Уже через 3 часа после воздействия вирусного миметика Poly (I:C), в мозге плода повышаются уровни IL-6, а через 24 часа после введения ЛПС обнаружена сверхэкспрессия несколько генов, связанных с интерфероном [143, 208]. Иммунная дисфункция в головном мозге является стойкой, о чем свидетельствует повышенная регуляция экспрессии нескольких воспалительных маркеров в миндалине потомков матерей с МИА, как внутриутробно, так и во взрослом возрасте [229].

Нейровоспаление приводит к активации микроглии и астроцитов в различных областях мозга. Микроглия способствует формированию нейронных цепей во время пре- и постнатального развития, участвует в регуляции нейрогенеза и апоптоза нейронов, а также в создании синапсов, поэтому ее модуляция может приводить к гистопатологическим нарушениям [84, 233, 263, 280].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Филиппова Юлия Юрьевна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анашкина, А.А. Молекулярные механизмы аберрантной нейропластичности при заболеваниях аутистического спектра (обзор) / А.А. Анашкина, Е.И. Ерлыкина // Современные технологии в медицине.

- 2021. - Т. 13, № 1. - С. 78-92.

2. Безродный, С.Л. Микробиота кишечника и расстройство аутистического спектра у детей / С.Л. Безродный, // Российский педиатрический журнал.

- 2019. - Т. 22, № 1. - С. 51-56.

3. Бурмистрова, А.Л. Микробный социум экологической ниши: ротовая полость здоровых детей / А.Л. Бурмистрова, Ю.Ю. Филиппова, Д.Ю. Нохрин [и др.] // Инфекция и иммунитет. - 2018. - Т. 8, № 1. - С. 54-60.

4. Бурмистрова А.Л. Цитокиновый потенциал нейтрофилов периферической крови людей пожилого возраста / А.Л. Бурмистрова, П.С. Садовников, Ю.Ю. Филиппова [и др.] // Российский иммунологический журнал. -

2014. - Т.8 (17)., № 3. - С. 440-442.

5. Бурмистрова, А.Л. Распределение двухлокусных гаплотипов генов сенсоров микробных компонентов TLR 1 и TLR 6 в основных популяциях Южного Урала / А.Л. Бурмистрова, А.В. Евдокимов, Д.С. Сташкевич [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -

2015. № 4. - С. 96-101.

6. Горбань, А.Н. Эффект группового стресса и Корреляционная адаптометрия [Электронный ресурс]. /А.Н. Горбань, Е.В. Смирнова (Петушкова) // URL: http://adaptometry.narod.ru/Index.htm (дата обращения 01.02.2022).

7. Клюшник, Т.П. Состояние иммунной системы в континууме расстройств аутистического и шизофренического спектра / Т.П. Клюшник, Л.В. Андросова, Н.В. Симашкова и др. // Вестник Совета молодых учёных и специалистов Челябинской области. - 2016. - Т. 3, № 2 (13). - С. 62-66.

8. Морозов, С.А. Детский аутизм и основы его коррекции (материалы к спецкурсу). - М.: Изд-во «СигналЪ». - 2002. [Электронный ресурс]. URL: http: //detskiisad29 .ru/d/484781/d/morozov_s_a_detskiy_autizm_i_o snovy_yeg o_korrektsii.pdf (дата обращения 01.02.2022).

9. Пухальский, А.Л. Иммунологические нарушения и когнитивный дефицит при стрессе и физиологическом старении. Часть I: патогенез и факторы риска / А.Л. Пухальский, Г.В. Шмарина, В.А. Алёшкин // Вестник РАМН. - 2014. - №5-6. - С. 14-22.

10.Тимофеева, А.В. Цитокиновая, нейроэндокринная системы и микробное сообщество тонкого кишечника как базовые регуляторы макроорганизма в контексте социальной адаптации детей с расстройствами аутистического спектра: автореф дис. ... канд. биол. наук. / А.В. Тимофеева. - Челябинск, 2019. - 24 с.

11. Факторный, дискриминантный и кластерный анализ: пер. с англ. / Дж.О. Ким, Ч.У. Мюллер, У.Р. Клекка и др.; под ред. И.С. Енюкова. — Москва: Финансы и статистика - 1989. - 215с.

12. Филиппова, Н.В. Нейрохимические аспекты этиопатогенеза расстройств аутистического спектра / Н.В. Филиппова, Ю.Б. Барыльник // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2013. - Т. 123, № 8. - С. 11-15.

13. Худякова, М.И. Особенности пищевой гиперчувствительности у детей с расстройством аутистического спектра / М.И. Худякова, Н.А. Черевко, А.В. Скирневская и др. // Acta Biomedica Scientifica. - 2019. - Т. 4, № 5. -С. 60-67.

14. Худякова, М.И. Особенности цитокинового профиля у детей с расстройством аутистического спектра / М.И. Худякова, Н.А. Черевко, П.С. Новиков [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2020. - Т. 19, № 4. - С. 174-178.

15.Шаповал, А.И. Иммуносигнатура (immunosignature) - пептидные микроэррей для диагностики рака и других заболеваний / А.И. Шаповал,

Д.Б. Легутки, Ф. Стаффорд [и др.] // Российский онкологический журнал. - 2014. - № 4. - С. 6-11.

16.Щеплягина, Л.А. Возрастные особенности иммунитета у детей / Л.А. Щеплягина, И.В. Круглова // Русский медицинский журнал. - 2009. - № 23. - С. 1564.

17.Abruzzo, P.M. Perspective biological markers for autism spectrum disorders: advantages of the use of receiver operating characteristic curves in evaluating marker sensitivity and specificity / P.M. Abruzzo, A. Ghezzo, A. Bolotta [et al.] // Disease markers. - 2015. - P. 329607.

18.Ahn J. Interferon-gamma inhibits the neuronal differentiation of neural progenitor cells by inhibiting the expression of neurogenin2 via the JAK/STAT1 pathway / J. Ahn, J. Lee, S. Kim // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2015. - V. 466. - P. 52-59.

19.Alabdali, A. Association of social and cognitive impairment and biomarkers in autism spectrum disorders / A. Alabdali, L. Al-Ayadhi, A. El-Ansary // Journal of Neuroinflammation. - 2014. - V. 11. - P. 4.

20.Al-Ayadhi, L.Y. Elevated serum levels of interleukin-17A in children with autism / L.Y. Al-Ayadhi, G.A. Mostafa // Journal of Neuroinflammation. -2017. - V. 9. - P. 158.

21.Alzghoul, L. The association between levels of inflammatory markers in autistic children compared to their unaffected siblings and unrelated healthy controls / L. Alzghoul, S.S. Abdelhamid, A.H. Yanis [et al.] // Turkish journal of medical sciences. - 2019. - V. 49, no. 4. - P. 1047-1053.

22.Anderson, C.J. Pupil and salivary indicators of autonomic dysfunction in autism spectrum disorder / C.J. Anderson, J. Colombo, K.E. Unruh // Developmental Psychobiology. - 2013. - V. 55, no 5. - P. 465-482.

23.Arain, M. Maturation of the adolescent brain / M. Arain, M. Haque, L. Johal, P. Mathur, W. Nel, A. Rais, R. Sandhu, S. Sharma // Neuropsychiatric Disease and Treatment. - 2013. - V. 9. - P. 449-461.

24.Argou-Cardozo, I., Clostridium bacteria and autism spectrum conditions: A systematic review and hypothetical contribution of environmental glyphosate levels / I. Argou-Cardozo, F. Zeidan-Chulia // Medical sciences (Basel, Switzerland). - 2018. - 6, no. 2. - P. 29.

25.Ariza, J. Maternal autoimmune antibodies alter the dendritic arbor and spine numbers in the infragranular layers of the cortex / J. Ariza, J. Hurtado, H. Rogers [et al.] // Public Library of Science ONE. - 2017. - V. 12. - P. E0183443.

26.Ashdown, H. The role of cytokines in mediating effects of prenatal infection on the fetus: implications for schizophrenia / H. Ashdown, Y. Dumont, M. Ng [et al.] // Molecular Psychiatry. - 2006. - V. 11, no. 1. - P. 47-55.

27.Ashwood, P. Decreased transforming growth factor beta1 in autism: a potential link between immune dysregulation and impairment in clinical behavioral outcomes / P. Ashwood, A. Enstrom, P. Krakowiak [et al.] // Journal of neuroimmunology. - 2008. - V. 204, no. 1-2. - P. 149-153.

28.Ashwood, P. Elevated plasma cytokines in autism spectrum disorders provide evidence of immune dysfunction and are associated with impaired behavioral outcome / P. Ashwood, P. Krakowiak, I. Hertz-Picciotto [et al.] // Brain, behavior, and immunity. - 2011. - V. 25, no. 1. - P. 40-45.

29.Bandini, L.G. Food selectivity in children with autism spectrum disorders and typically developing children / L.G. Bandini, S.E. Anderson, C. Curtin [et al.] // The Journal of pediatrics. - 2010. - V. 157, no. 2. - P. 259-264.

30.Barkhudaryan, N. Molecular mechanisms of actions of interleukin-6 on the brain, with special reference to serotonin and the hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis / N. Barkhudaryan, A.J. Dunn // Neurochemical Research. - 1999. - V. 24, no. 9. - P. 1169-80.

31.Barlati, S. Autism spectrum disorder and schizophrenia: do they overlap? / S. Barlati, G. Deste, C. Ariu, [et al.] // Journal of Emergency Mental Health and Human Resilience. - 2016. - V. 18, no 1. - P. 760-763.

32.Baron-Cohen, S. Editorial perspective: neurodiversity - a revolutionary concept for autism and psychiatry / S. Baron-Cohen // Journal of Child Psychology and Psychiatry. - 2017. - V. 58, no. 6. - P. 744-747.

33.Baron-Cohen, S. Two new theories of autism: hyper-systemising and assortative mating / S. Baron-Cohen // Archives of Disease in Childhood. -2006. - V. 91, no.1. - P. 2-5.

34.Barry, S. Kynurenine pathway in psychosis: evidence of increased tryptophan degradation / S. Barry, G. Clarke, P. Scully [et al.] // Journal of Psychopharmacology. - 2009. - V. 23, no. 3. - P. 287-294.

35.Bauman, M.D. Activation of the maternal immune system during pregnancy alters behavioral development of rhesus monkey offspring / M.D. Bauman, A.M. Iosif, S.E. Smith [et al.] // Biological Psychiatry. - 2014. - V. 75. - P. 332-341.

36.Bennett, F.C. The immune system and psychiatric disease: a basic science perspective / F.C. Bennett, A.V. Molofsky // Clinical and experimental immunology. - 2019. - V. 197, no.3. - P. 294-307.

37.Bergdolt, L. Brain changes in a maternal immune activation model of neurodevelopmental brain disorders / L. Bergdolt, A. Dunaevsky // Progress in neurobiology. - 2019. - V. 175. - P. 1-19.

38.Bernardino, L. Tumor necrosis factor-a modulates survival, proliferation, and neuronal differentiation in neonatal subventricular zone cell cultures / L. Bernardino, F. Agasse, B. Silva, [et al.] // Stem Cells. - 2008. - V. 26. - P. 2361-271.

39.Besedovsky, H.O. The immune system as a sensorial system that can modulate brain functions and reset homeostasis / H.O. Besedovsky // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2019. - V. 1437, no. 1. - P. 5-14.

40.Beversdorf, D.Q. The role of the noradrenergic system in autism spectrum disorders, implications for treatment / D.Q. Beversdorf // Seminars in pediatric neurology. - 2020. - V. 35. - P. 100834.

41.Bezawada, N. Autism spectrum disorder and the gut microbiota in children: a systematic review / N. Bezawada, T.H. Phang, G.L. Hold [et al.] // Annals of Nutrition and Metabolism. - 2020. - V. 76, no. 1. - P. 16-29.

42.Biagi, E. Ageing and gut microbes: perspectives for health maintenance and longevity / E. Biagi, M. Candela, S. Turroni [et al.] // Pharmacological Research. - 2013. - V. 69, no. 1. - P. 11-20.

43.Bilbo, S.D. Early-life infection is a vulnerability factor for aging-related glial alterations and cognitive decline / S.D. Bilbo // Neurobiology of learning and memory. - 2010. - V. 94. - P. 57-64.

44.Bilbo, S.D. The immune system and developmental programming of brain and behavior / S.D. Bilbo, J.M. Schwarz // Frontiers in neuroendocrinology. -2012. - V. 33. - P. 267-286

45.Billman, G.E. Homeostasis: the underappreciated and far too often ignored central organizing principle of physiology / G.E. Billman // Frontiers in Physiology. - 2020. - V. 11. - P. 200.

46.Bj0rklund, G. Diagnostic and severity-tracking biomarkers for autism spectrum disorder / G. Bj0rklund, N.A. Meguid, A. El-Ansary [et al.] // Journal of Molecular Neuroscience. - 2018. - V. 66, no. 4. - P. 492-511.

47.Bondy, S.C. Developmental neurotoxicology / S.C. Bondy, A. Campbell // Journal of Neuroscience Research. - 2005. - V. 81, no. 5. - P. 605-612.

48.Bortolotti, P. Tryptophan catabolism in Pseudomonas aeruginosa and potential for inter-kingdom relationship / P. Bortolotti, B. Hennart, C. Thieffry, [et al.] // BMC microbiology. - 2016. - V. 16, no. 1. - P. 137.

49.Bosi, A. Tryptophan metabolites along the microbiota-gut-brain axis: an interkingdom communication system influencing the gut in health and disease / A. Bosi, D. Banfi, M. Bistoletti [et al.] // International journal of tryptophan research: IJTR. -2020. - V. 13. - P. 1178646920928984.

50.Braak, H. The pathological process underlying Alzheimer's disease in individuals under thirty / H. Braak, Del K. Tredici // Acta Neuropathology. -2011. - V. 121. -P. 171-181.

51.Bridgemohan, C. Investigating potential biomarkers in autism spectrum disorder / C. Bridgemohan, D.M. Cochran, Y. J. Howe [et al.] // Frontiers in integrative neuroscience. - 2019. - V.13. - P. 31.

52.Brodin, P. Human immune system variation / P. Brodin, M.M. Davis // Nature reviews. Immunology. - 2017. - V. 17, no. 1. - P. 21-29.

53.Brooks, A.N. Adaptation of cells to new environments. Wiley interdisciplinary reviews / A.N. Brooks, S. Turkarslan, K.D. Beer, [et al.] // Systems biology and medicine. - 2011. - V. 3, no. 5. - P. 544-561.

54.Bryn, V. Cytokine profile in autism spectrum disorders in children / V. Bryn, H.C. Aass, O.H. Skjeldal [et al.] // Journal of Molecular Neuroscience. - 2017.

- V. 61, no. 1. - P. 1-7.

55.Bryn, V. Kynurenine Pathway in autism spectrum disorders in children / V. Bryn, R. Verkerk, O.H. Skjeldal [et al.] / Neuropsychobiology. - 2017. - V. 76, no. 2. - P. 82-88.

56.Businaro, R. Interleukin-18 modulation in autism spectrum disorders / R. Businaro M., Corsi, G. Azzara, [et al.] // Journal of neuroinflammation. - 2016.

- V. 13. - P. 2.

57.Buss, C. Fetal programming of brain development: intrauterine stress and susceptibility to psychopathology / C. Buss, S. Entringer, P.D. Wadhwa // Science signaling. - 2012. - V. 5, no. 245. - P. pt7.

58.Calder, P.C. Immunological parameters: what do they mean? / P.C. Calder // The Journal of Nutrition. - 2007. - V. 137. - P. 773S-80S.

59.Camacho, J. Embryonic intraventricular exposure to autism-specific maternal autoantibodies produces alterations in autistic-like stereotypical behaviors in offspring mice / J. Camacho, K. Jones, E. Miller [et al.] // Behavioural brain research. - 2014. - V. 266. - P. 46-51.

60.Canitano, R. Autism spectrum disorders and schizophrenia spectrum disorders: excitation/inhibition imbalance and developmental trajectories / R. Canitano, M. Pallagrosi // Frontiers in Psychiatry. -2017. -V. 8. - P. 69.

61.Cao, X. Dysbiotic gut microbiota and dysregulation of cytokine profile in children and teens with autism spectrum disorder / X. Cao, K. Liu, J. Liu [et al.] // Frontiers in neuroscience. - 2021. - V. 15. - P. 635925.

62.Capuron, L. Immune system to brain signaling: neuropsychopharmacological implications / L. Capuron, A.H. Miller // Pharmacology & therapeutics. -2011. - V. 130. -P. 226-238.

63.Carabotti, M. The gut-brain axis: interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems / M. Carabotti, A. Scirocco, M.A. Maselli, [et al.] // Annals of Gastroenterology. - 2015. - V. 28, no. 2. - P. 203-209.

64.Careaga, M. Immune dysfunction in autism: a pathway to treatment / M. Careaga, J. Van de Water, P. Ashwood // Neurotherapeutics: the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics . - 2010. - V. 7, no. 3. - P. 283-292.

65.Caspi, A. Cognitive performance in schizophrenia patients assessed before and following the first psychotic episode / A. Caspi, A. Reichenberg, M. Weiser [et al.] // Schizophrenia Research. - 2003. - V. 65, no. 2-3. - P. 87-94.

66.Cavanaugh, S.E. Homeostatic interferon expression in neurons is sufficient for early control of viral infection / S.E. Cavanaugh, A.M. Holmgren, G.F. Rall // Journal of neuroimmunology. - 2015. - V. 279. - P. 11-19.

67.Chaudhry, M. Serum immunoglobulins and crp levels in autistic children / M. Chaudhry, F. Shahzad, S. Aziz // Biomedica. - 2015. - V. 31. - P. 215-218.

68.Chen, Y. Kynurenine pathway metabolites in humans: disease and healthy states / Y. Chen, G.J. Guillemin // International Journal of Tryptophan Research. - 2009. - V. 2. - P. 1-19.

69.Chiarotti, F. Epidemiology of autism spectrum disorders: a review of worldwide prevalence estimates since 2014 / F. Chiarotti, A. Venerosi // Brain Sciences. - 2020. - V. 10, no. 5. - P. 274.

70.Chistol, L.T. Sensory sensitivity and food selectivity in children with autism spectrum disorder / L.T. Chistol, L.G. Bandini, A. Must [et al.] // Journal of Autism and Developmental Disorders. - 2018. - V. 48, no. 2. - P. 583-591.

71.Choi, G.B. The maternal interleukin-17a pathway in mice promotes autism-like phenotypes in offspring / G.B. Choi, Y.S. Yim, H. Wong, [et al.] // Science. -2016. - V. 351, no. 6276. - P. 933-939.

72.Clarke, G. The microbiome-gut-brain axis during early life regulates the hippocampal serotonergic system in a sex-dependent manner / G. Clarke, S. Grenham, P. Scully [et al.] // Molecular Psychiatry. - 2013. - V. 18, no. 6. - P. 666-673.

73.Collins, S.M. The interplay between the intestinal microbiota and the brain / S.M. Collins, M. Surette, P. Bercik // Nature Reviews Microbiology. - 2012. -V. 10, no. 11. - P. 735-742.

74.Corbett, B.A. Comparing cortisol, stress, and sensory sensitivity in children with autism / B.A. Corbett, C.W. Schupp, S. Levine [et al.] // Autism research: official journal of the International Society for Autism Research. - 2009. - V. 2, no. 1. - P. 39-49.

75.Corbett, B.A. Comparing oxytocin and cortisol regulation in a double-blind, placebo-controlled, hydrocortisone challenge pilot study in children with autism and typical development / B.A. Corbett, K.L. Bales, D. Swain [et al.] // Journal of neurodevelopmental disorders. - 2016. - V. 8. - P. 32.

76.Core Team. R: A language and environment for statistical computing. Austria, Vienna: R Foundation for Statistical Computing, 2016. URL: https://www.R-project.org (дата обращения: 01.02.2022).

77.Coyte, K.Z. The ecology of the microbiome: Networks, competition, and stability / K.Z. Coyte, J. Schluter, K.R. Foster // Science. - 2015. - V. 350, no. 6261. - P. 663-666.

78.Crespi, B. Developmental heterochrony and the evolution of autistic perception, cognition and behavior / B. Crespi // BMC Medicine. - 2013. - V. 11. - P. 119.

79.Cristiano, C. Interplay between peripheral and central inflammation in autism spectrum disorders: possible nutritional and therapeutic strategies / C. Cristiano, A. Lama, F. Lembo [et al.] // Frontiers in Physiology. - 2018. - V. 9. - P. 184.

80.Curran, E.A. Obstetrical mode of delivery and childhood behavior and psychological development in a British cohort / E.A. Curran, J.F. Cryan, L.C. Kenny [et al.] // Journal of Autism and Developmental Disorders. - 2016. - V. 46. - P. 603-614.

81.Dantzer, R. Cytokine-induced sickness behavior: where do we stand? / R. Dantzer // Brain Behaviour and Immunity. - 2001. - V. 15. - P. 7-24.

82.De Angelis, M. Fecal microbiota and metabolome of children with autism and pervasive developmental disorder not otherwise specified / M. De Angelis, M. Piccolo, L. Vannini [et al.] // PLoS ONE. - 2013. - V. 8. - P. e76993.

83.de Lacy, N. Revisiting the relationship between autism and schizophrenia: toward an integrated neurobiology / N. de Lacy, B.H. King // Annual Review of Clinical Psychology. - 2013. - V. 9. - P. 555-587.

84.de Theije C.G. Intestinal inflammation in a murine model of autism spectrum disorders / C.G. de Theije, P.J. Koelink, G.A. Korte-Bouws [et al.] // Brain Behaviour and Immunity. - 2014. - V. 37. - P. 240-247.

85.Deckmann, I. Neuroimmune alterations in autism: a translational analysis focusing on the animal model of autism induced by prenatal exposure to valproic acid / I. Deckmann, G.B. Schwingel, M. Fontes-Dutra [et al.] // Neuroimmunomodulation. - 2018. - V. 25, no. 5-6. - P. 285-299.

86.Dehhaghi, M. Microorganisms, tryptophan metabolism, and kynurenine pathway: a complex interconnected loop influencing human health status / M. Dehhaghi, H. Kazemi Shariat Panahi, G.J. Guillemin // International journal of tryptophan research: IJTR. - 2019. - 12. - 1178646919852996.

87.Del Giudice, M. Autistic-like and schizotypal traits in a life history perspective: diametrical associations with impulsivity, sensation seeking, and

sociosexual behavior / M. Del Giudice, A.C.E. Klimczuk, D.M. Traficonte [et al.] // Evolution and Human Behavior. - 2014. - V. 35, no. 5. - P. 415-424.

88.Depino, M.A. Understanding on neuroimmunology in autism spectrum disorder / M.A. Depino, M. de los Angeles Robinson-Agramonte // Translational approaches to autism spectrum disorder. - Springer International Publishing. - 2015. - P. 155-180.

89.Derecki, N.C. Regulation of learning and memory by meningeal immunity: a key role for IL-4 / N.C. Derecki, A.N. Cardani, C.H. Yang [et al.] // The Journal of Experimental Medicine. - 2010. - V. 207, no. 5. - P. 1067-1080.

90.Developmental Disabilities Monitoring Network Surveillance Year 2010 Principal Investigators; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevalence of autism spectrum disorder among children aged 8 years - autism and developmental disabilities monitoring network, 11 sites, United States, 2010 // MMWR Surveillance Summaries. - 2014. - V. 63, no. 2. - P. 1-21.

91.Diamond, B. Brain-reactive antibodies and disease / B. Diamond, G. Honig, S. Mader [et al.] Annual review of immunology. - 2013. - V. 31. - P. 345-385.

92.Dinan, T.G. The impact of gut microbiota on brain and behaviour: implications for psychiatry / T.G. Dinan, J.F. Cryan // Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care. - 2015. - V. 18. - P. 552-558.

93.Ding, T. Dynamics and associations of microbial community types across the human body / T. Ding, P.D. Schloss // Nature. - 2014. - V. 509, no. 7500. - P. 357-360.

94.Dunn, A.J. Cytokine activation of the HPA axis / A.J. Dunn // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2000. -V. 917. - P. 608-17.

95.Ecker, C. The neuroanatomy of autism spectrum disorder: an overview of structural neuroimaging findings and their translatability to the clinical setting / C. Ecker // Autism. - 2017. - V. 21. - P. 18-28.

96.Edmiston, E. Maternal anti-fetal brain IgG autoantibodies and autism spectrum disorder: current knowledge and its implications for potential therapeutics / E.

Fox-Edmiston, J. Van de Water // CNS drugs. - 2015. - V. 29, no. 9. - P. 715724.

97.Eiden, L.E. Neuropeptide-catecholamine interactions in stress / L.E. Eiden // Advances in pharmacology. - 2013. - V. 68. - P. 399-404.

98.E1 Aidy, S. The small intestine microbiota, nutritional modulation and relevance for health / S. E l Aidy, B. van den Bogert, M. Kleerebezem // Current Opinion in Biotechnology. - 2015. - V. 32. - P. 14-20.

99.E1 Gohary, T.M. Plasma level of transforming growth factor ß 1 in children with autism spectrum disorder / T.M. El Gohary, N.A. El Aziz, M. Darweesh [et al.] // Egyptian Journal of Ear, Nose, Throat and Allied Sciences. - 2015. -V. 16, no. 1. - P. 69-73.

100. El-Ansary, A. Neuroinflammation in autism spectrum disorders / El- A. Ansary, L. Al-Ayadhi // Journal of neuroinflammation. - 2012. - V. 9. - P. 265.

101. Estes, M.L. Immune mediators in the brain and peripheral tissues in autism spectrum disorder / M.L. Estes, A.K. McAllister // Nature reviews. Neuroscience. - 2015. - V. 16, no. 8. - P. 469-486.

102. Estes, M.L., Maternal immune activation: Implications for neuropsychiatric disorders / M.L. Estes, A.K. McAllister // Science (New York, N.Y. - 2016. - V. 353, no. 6301. - P. 772-777.

103. Faith, J.J. The long-term stability of the human gut microbiota / J.J. Faith, J.L. Guruge, M. Charbonneau [et al.] // Science. - 2013. -V. 341, no. 6141 - P.1237439.

104. Farzi, A. Gut microbiota and the neuroendocrine system / A. Farzi, E.E. Fröhlich, P. Holzer // Neurotherapeutics. - 2018. - V. 15, no. 1. - P. 5-22.

105. Fattorusso, A. Autism Spectrum Disorders and the Gut Microbiota / A. Fattorusso, L. Di Genova, G. B. Dell'Isola [et al.] // Nutrients. - 2019. - V 11, no. 3. - P. 521.

106. Ferguson, B.J. Associations between cytokines, endocrine stress response, and gastrointestinal symptoms in autism spectrum disorder / B.J.

Ferguson, S. Marler, L.L. Altstein [et al.] // Brain, behavior, and immunity. -

2016. - V. 58. - P. 57-62.

107. Filiano, A.J. Unexpected role of interferon-y in regulating neuronal connectivity and social behavior / A.J. Filiano, Y. Xu, N.J. Tustison [et al.] // Nature. - 2016. - V. 535, no. 7612. - P. 425-429.

108. Finegold, S.M. Pyrosequencing study of fecal microflora of autistic and control children / S.M. Finegold, S.E. Dowd, V. Gontcharova // Anaerobe. -2010. - V. 16. - P. 444-453.

109. Fischer, A.G. An update on the role of serotonin and its interplay with dopamine for reward / A.G. Fischer, M. Ullsperger // Frontiers in human neuroscience. - 2017. - V. 11. - P. 484.

110. Fox, E. Maternal and fetal antibrain antibodies in development and disease / E. Fox, D. Amaral, J. Van de Water // Developmental neurobiology. -2012. - V. 72, no. 10. - P. 1327-1334.

111. Franceschi, C. Immunobiography and the heterogeneity of immune responses in the elderly: a focus on inflammaging and trained immunity / C. Franceschi, S. Salvioli, P. Garagnani [et al.] // Frontiers in immunology. -

2017. - V. 8. - P. 982.

112. Frazer, A. Serotonin Involvement in Physiological Function and Behavior / A. Frazer, J.G. Hensler // in book Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects. - Philadelphia: Lippincott-Raven. - 1999.

113. Frye, R. E. Emerging biomarkers in autism spectrum disorder: a systematic review / R.E. Frye, S. Vassall, G. Kaur [et al.] // Annals of translational medicine. - 2019. - V. 7, no. 23. - P. 792.

114. Gadani, S.P. IL-4 in the brain: a cytokine to remember / S.P. Gadani, J.C. Cronk, G.T. Norris [et al.] // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2012. - V. 189, no.9. - P. 4213-4219.

115. G^dek-Michalska, A. Interleukin-1 (IL-1) in stress-induced activation of limbic-hypothalamic-pituitary adrenal axis / A. G^dek-Michalska, J. Bugajski // Pharmacological Reports. - 2010. - V. 62, no. 6. - P. 969-982.

116. Gandal, M.J. Transcriptome-wide isoform-level dysregulation in ASD, schizophrenia, and bipolar disorder / M.J Gandal, P. Zhang, E. Hadjimichael [et al.] // Science. -2018. -V. 362. - P. eaat8127.

117. Gao, J. Impact of the gut microbiota on intestinal immunity mediated by tryptophan metabolism / J. Gao, K. Xu, H. Liu [et al.] // Frontiers in cellular and infection microbiology. - 2018. - V. 8. - P. 13.

118. Gata-Garcia, A. Maternal antibody and ASD: clinical data and animal models / A. Gata-Garcia, B. Diamond // Frontiers in immunology. - 2019. -V.10. - P. 1129.

119. Gentleman, R.C. Bioconductor: open software development for computational biology and bioinformatics. / Gentleman R.C., Carey V.J., Bates D.M. [et al.] // Genome Biology. - 2004. - Vol. 10, no. 5. - R80.

120. Gevi, F. A metabolomics approach to investigate urine levels of neurotransmitters and related metabolites in autistic children / F. Gevi, A. Belardo, L. Zolla // Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Basis of Disease. - 2020. - V. 1866, no. 10. - P. 165859.

121. Gibney, S.M. Evidence for a dysregulated immune system in the etiology of psychiatric disorders / S.M. Gibney, H.A. Drexhage // Journal of Neuroimmune Pharmacology. - 2013. - V. 8, no. 4. - P. 900-920.

122. Gillespie, C.F. Risk and resilience: genetic and environmental influences on development of the stress response / C.F. Gillespie, J. Phifer, B. Bradley, [et al.] // Depression and anxiety. - 2009. - V. 26, no. 11. - P. 984-992.

123. Goines, P.E. Cytokine dysregulation in autism spectrum disorders (ASD): possible role of the environment / P.E. Goines, P. Ashwood // Neurotoxicology and teratology. - 2013. - V. 36. - P. 67-81.

124. Goines, P.E. Increased midgestational IFN-y, IL-4 and IL-5 in women bearing a child with autism: A case-control study / P.E. Goines, L.A. Croen, D. Braunschweig [et al.] // Molecular autism. - 2011. - V. 2. - P. 13.

125. Goldani, A.A. Biomarkers in autism / A.A. Goldani, S.R. Downs, F. Widjaja [et al.] // Frontiers in Psychiatry. - 2014. - V. 5. - P. 100.

126. Goldstein, D.S. Sources and significance of plasma levels of catechols and their metabolites in humans. / D.S. Goldstein, G. Eisenhofer, I.J. Kopin // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2003. - V. 305, no. 3. - P. 800-811.

127. Gomez-Fernandez, A. Children with autism spectrum disorder with regression exhibit a different profile in plasma cytokines and adhesion molecules compared to children without such regression / A. Gomez-Fernandez, M.J. de la Torre-Aguilar, M. Gil-Campos, [et al.] // Frontiers in pediatrics. - 2018. - V. 6. - P. 264.

128. Graham, A.M. Maternal systemic interleukin-6 during pregnancy is associated with newborn amygdala phenotypes and subsequent behavior at 2 years of age / A.M. Graham, J.M. Rasmussen, M.D. Rudolph, [et al.] // Biological psychiatry. - 2018. - V. 83, no. 2. - P. 109-119.

129. Greene, R.K. A potential mechanistic role for neuroinflammation in reward processing impairments in autism spectrum disorder / R.K. Greene, E. Walsh, M.G. Mosner [et al.] // Biological Psychology. - 2019. - V. 142. - P. 112.

130. Guloksuz, S.A. Elevated plasma concentrations of S100 calcium-binding protein B and tumor necrosis factor alpha in children with autism spectrum disorders / S.A. Guloksuz, O. Abali, E. Aktas Cetin, [et al.] // Revista brasileira de psiquiatria. - 2017. - V. 39. no. 3. - P. 195-200.

131. Hama, T. Interleukin-6 improves the survival of mesencephalic catecholaminergic and septal cholinergic neurons from postnatal, two-week-old rats in cultures / T. Hama, Y. Kushima, M. Miyamoto [et al.] // Neuroscience. - 2001. - V. 40. - P. 445-452.

132. Hammer, O. PAST: Paleontological Statistics Software Package for Education and Data Analysis / O. Hammer, D.A.T. Harper, P.D. Ryan // Palaeontologia Electronica. -2001. -V.4, № 1. - P. 1-9.

133. Hamza, R.T. Basal and adrenocorticotropic hormone stimulated plasma cortisol levels among Egyptian autistic children: relation to disease severity /

R.T. Hamza, D.H. Hewedi, M.A. Ismail // Italian journal of pediatrics. - 2010. - V. 36. - P. 71.

134. Han, V.X. Maternal immune activation and neuroinflammation in human neurodevelopmental disorders / V.X. Han, S. Patel, H.F. Jones [et al.] // Nature Reviews Neurology. - 2021. - V. 17, no. 9. - P. 564-579.

135. Harvey, P.D. Cognitive and functional deficits in people with schizophrenia: Evidence for accelerated or exaggerated aging? / P.D. Harvey, J.B. Rosenthal // Schizophrenia Research. - 2018. - V. 196. - P. 14-21.

136. Hashem, S. Genetics of structural and functional brain changes in autism spectrum disorder / S. Hashem, S. Nisar, A.A. Bhat [et al.] // Translational psychiatry. - 2020. - V. 10, no. 1. - P. 229.

137. Henriksen, M.G. Genetics of schizophrenia: overview of methods, findings and limitations / M.G. Henriksen, J. Nordgaard L.B. Jansson // Frontiers in human neuroscience. - 2017. - V. 11. - P. 322.

138. Heuer, L. Reduced levels of immunoglobulin in children with autism correlates with behavioral symptoms / L. Heuer, P. Ashwood, J. Schauer [et al.] // Autism Research. - 2008. - V. 1. - P. 275-283.

139. Ho, L.K.H. Gut microbiota changes in children with autism spectrum disorder: a systematic review / L.K.H. Ho, V.J.W. Tong, N. Syn [et al.] // Gut Pathogens. - 2020. - V. 12. - V. 6.

140. Homer, R.E. Schizophrenia and Autism-related disorders / R.E. Homer, S.E. Swedo // Schizophrenia Bulletin. - 2015. - V. 41, no. 2. - P. 313-314.

141. Hsiao, E.Y. Activation of the maternal immune system induces endocrine changes in the placenta via IL-6 / E.Y. Hsiao, P.H. Patterson // Brain, behavior, and immunity. - 2011. - V. 25, no. 4. - P. 604-615.

142. Hsiao, E.Y. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders / E.Y. Hsiao, S.W. McBride, S. Hsien [et al.] // Cell. - 2013. - V. 155, no. 7. - P. 14511463.

143. Hsueh, P.T. Immune imbalance of global gene expression, and cytokine, chemokine and selectin levels in the brains of offspring with social deficits via maternal immune activation / P.T. Hsueh, H.H. Lin, H.H. Wang, [et al.] // Genes, brain, and behavior. - 2018. - V. 17. - P. e12479.

144. Hu, C.C. Alterations in plasma cytokine levels in chinese children with autism spectrum disorder / C.C. Hu, X. Xu, G.L. Xiong [et al.] // Autism Research. - 2018. - V. 11, no. 7. - P. 989-999.

145. Huang, M. Serum oxytocin level correlates with gut microbiome dysbiosis in children with autism spectrum disorder / M. Huang, K. Liu, Z. Wei [et al.] // Frontiers in neuroscience. - 2021. - V. 15. - P. 721884.

146. Hughes, H.K. The Gut Microbiota and dysbiosis in autism spectrum disorders / H.K. Hughes, D. Rose, P. Ashwood // Current neurology and neuroscience reports. - 2018. - V.18, no. 11. - P. 81.

147. Hughes, H.K., Immune Dysfunction and autoimmunity as pathological mechanisms in autism spectrum disorders / H.K. Hughes, K.E. Mills, D. Rose [et al.] // Frontiers in Cellular Neuroscience. - 2018. - V. 12. - P. 405.

148. Inga Jacome, M.C. Peripheral inflammatory markers contributing to comorbidities in autism / M.C. Inga Jacome, L.M. Morales Chacon, H. Vera Cuesta [et al.] // Behavioral sciences (Basel, Switzerland). - 2016. - V. 6, no. 4. - P. 29.

149. Jarmund, A.H. Cytokine patterns in maternal serum from first trimester to term and beyond / A.H. Jarmund, G.F. Giske0degard, M. Ryssdal [et al.] // Frontiers in immunology. - 2021. - V. 12. - P. 752660.

150. Jiang, N.M. The impact of systemic inflammation on neurodevelopment / N.M. Jiang, M. Cowan, S.N. Moonah [et al.] // Trends in molecular medicine. - 2018. - V. 24, no. 9. - P. 794-804.

151. Jones, K.L. Autism with intellectual disability is associated with increased levels of maternal cytokines and chemokines during gestation / K.L. Jones, L.A. Croen, C.K. Yoshida, [et al.] // Molecular psychiatry. - 2017. - V. 22, no. 2. - P. 273-279.

152. Jones, K.L. Autism-specific maternal autoantibodies produce behavioral abnormalities in an endogenous antigen-driven mouse model of autism / K.L. Jones, M.C. Pride, E. Edmiston [et al.] // Molecular psychiatry. - 2020. - V. 25, no. 11. - P. 2994-3009.

153. Kang, D.W. Reduced incidence of Prevotella and other fermenters in intestinal microflora of autistic children / D.W. Kang, J.G. Park, Z.E. Ilhan [et al.] // Public Library of Science One. - 2013. -V. 8, no. 7. - P. e68322.

154. Kastl, A.J. The structure and function of the human small intestinal microbiota: current understanding and future directions / A.J. Kastl, N.A. Terry, G.D. Wu [et al.] // Cellular and molecular gastroenterology and hepatology. - 2020. - V. 9, no. 1. - P. 33-45.

155. Kaur, H. Tryptophan metabolism by gut microbiome and gut-brain-axis: an in silico analysis / H. Kaur, C. Bose, S.S. Mande // Frontiers in Neurosciences. - 2019. - V. 13. - P. 1365.

156. Kegel, M.E. Imbalanced kynurenine pathway in schizophrenia / M.E. Kegel, M. Bhat, E. Skogh [et al.] // International journal of tryptophan research: IJTR. - 2014. - V. 7. - P. 15-22.

157. Khandaker, G.M. Inflammation and immunity in schizophrenia: implications for pathophysiology and treatment / G.M. Khandaker, L. Cousins, J. Deakin [et al.] // Lancet Psychiatry. - 2015. - Vol. 2, no. 3. - P. 258-270.

158. Kidd, S.A. Daytime secretion of salivary cortisol and alpha-amylase in preschool-aged children with autism and typically developing children / S.A. Kidd, B.A. Corbett, D.A. Granger [et al.] // Journal of autism and developmental disorders. - 2012. - V. 42, no. 12. - P. 2648-2658.

159. Kim, I.J. Interferon-y induces retrograde dendritic retraction and inhibits synapse formation / I.J. Kim, H.N. Beck, P.J. Lein, [et al.] // Journal of Neuroscience. - 2002. - V. 22. - P. 4530-459.

160. Kindler, J. Dysregulation of kynurenine metabolism is related to proinflammatory cytokines, attention, and prefrontal cortex volume in

schizophrenia / J. Kindler, C.K. Lim, C.S. Weickert [et al.] // Molecular psychiatry. -2020. - V. 25, no. 11. - P. 2860-2872.

161. Kipnis, J. Multifaceted interactions between adaptive immunity and the central nervous system / J. Kipnis // Science. - 2016. - V. 353, no. 6301. - P. 766-771.

162. Kirkpatrick, B. Is schizophrenia a syndrome of accelerated aging? / B. Kirkpatrick, E. Messias, P.D. Harvey [et al.] // Schizophrenia Bulletin. - 2008.

- V. 34, no. 6. - P. 1024-1032.

163. Knuesel, I. Maternal immune activation and abnormal brain development across CNS disorders / Knuesel I., Chicha L., Britschgi M. [et al.] // Nature Reviews Neurology. - 2014. - V. 10. - P. 643-660.

164. Kordulewska N.K., Serum cytokine levels in children with spectrum autism disorder: Differences in pro- and anti-inflammatory balance / N.K. Kordulewska, E. Kostyra, K. Piskorz-Ogorek [et al.] // Journal of Neuroimmunology. - 2019. - V. 337. - P. 577066.

165. Korn, T. T cell responses in the central nervous system / T. Korn, A. Kallies // Nature Reviews Immunology. - 2017. - 17, no. 3. - P. 179-194. 254.

166. Krabbe, K.S. Inflammatory mediators in the elderly / K.S. Krabbe, M. Pedersen, H. Bruunsgaard // Experimental Gerontology. - 2004. - V. 39, no. 5.

- P. 687-699.

167. Krakowiak, P. Neonatal cytokine profiles associated with autism spectrum disorder / P. Krakowiak, P.E. Goines, D.J. Tancredi, [et al.] // Biological Psychiatry. - 2017. - V. 81. - P. 442-451.

168. Kriete, T. Dopamine and the development of executive dysfunction in autism spectrum disorders / T. Kriete, D.C. Noelle // PLoS One. - 2015. -V. 10, no. 3. - P. 0121605.

169. Krstic, D. Systemic immune challenges trigger and drive Alzheimer-like neuropathology in mice / Krstic D., Madhusudan A., Doehner J. [et al.] // Journal of neuroinflammation. - 2012. - V. 9. - P. 151.

170. Kubota, M. Binding of dopamine D1 receptor and noradrenaline transporter in individuals with autism spectrum disorder: a pet study / M. Kubota, J. Fujino, S. Tei, [et al.] // Cerebral Cortex. - 2020. - V. 30, no. 12. -P. 6458-6468.

171. Kulak-Bejda A. Diagnostic value of salivary markers in neuropsychiatric disorders / A. Kulak-Bejda, N. Waszkiewicz, G. Bejda [et al.] // Disease Markers. - 2019. - P. 4360612.

172. Lai, M.C. Subgrouping the autism "spectrum": reflections on DSM- 5 / M.C. Lai, M.V. Lombardo, B. Chakrabarti [et al.] // PLoS Biology. - 2013. -V. 11. - P. 1001544.

173. Lakshmi Priya, M.D. Abnormal circadian rhythm and cortisol excretion in autistic children: a clinical study / M.D. Lakshmi Priya, A. Geetha, V. Suganya [et al.] // Croatian medical journal. - 2013. - V. 54, no. 1. - P. 33-41.

174. Larsson, L. Determination of microbial chemical markers by gas chromatography-mass spectrometry - potential for diagnosis and studies on metabolism in situ / L. Larsson // APMIS. - 1994. - Vol. 102. - P 161-169. 71.

175. Lee, Y. Rapid assessment of microbiota changes in individuals with Autism Spectrum Disorder using bacteria-derived membrane vesicles in urine / Y. Lee, J.Y. Park, E.H. Lee [et al.] // Experimental neurobiology. - 2017. - V. 26, no. 5. - P. 307-317.

176. Lefevre, A. Oxytocin and serotonin brain mechanisms in the nonhuman primate / A. Lefevre, N. Richard, M. Jazayeri [et al.] // Journal of Neurosciences. - 2017. - V. 37, no. 28. - P. 6741-6750.

177. Lenroot, R.K. Heterogeneity within Autism spectrum disorders: what have we learned from neuroimaging studies? / R.K. Lenroot, P.K. Yeung // Frontiers in human neuroscience. - 2013. - V. 7. - P. 733.

178. Lin Y. Interleukin-17 is required for T helper 1 cell immunity and host resistance to the intracellular pathogen Francisella tularensis / Y. Lin, S. Ritchea, A, Logar [et al.] // Immunity. - 2009. - V. 31. - P. 799-810.

179. Linting, M. Nonlinear principal components analysis: introduction and application / M. Linting, J.J. Meulman, P.J.F. Groenen [et al.] // Psychological Methods. - 2007. - V. 12, no. 3. - P. 336-358.

180. Lochman, I. Serum Cytokine and growth factor levels in children with autism spectrum disorder / I. Lochman, V. Svachová, K. Mílková Pavlíková [et al.] // Medical science monitor: international medical journal of experimental and clinical research. - 2018. - V. 24. - P. 2639-2646.

181. Lombardo, M.V. Big data approaches to decomposing heterogeneity across the autism spectrum / M.V. Lombardo, M.C. Lai, S. Baron-Cohen // Molecular Psychiatry. - 2019. - V. 24. - P. 1435-1450.

182. Lopata, C. Effect of social familiarity on salivary cortisol and self-reports of social anxiety and stress in children with high functioning autism spectrum disorders / C. Lopata, M.A. Volker, S.K. Putnam [et al.] // Journal of Autism and Developmental Disorders. - 2008. - V. 38. - P. 1866-1877.

183. Lyra, E. Pro-inflammatory interleukin-6 signaling links cognitive impairments and peripheral metabolic alterations in Alzheimer's disease / N.M. Lyra E Silva, R.A. Gonfalves, T.A. Pascoal [et al.] // Translational psychiatry. - 2021. - V. 11, no. 1. - P. 251.

184. Lyte, M. Stress at the intestinal surface: catecholamines and mucosa-bacteria interactions. M. Lyte, L. Vulchanova, D.R. Brown // Cell Tissue Research. - 2011. - V. 343. - P. 23-32.

185. Ma Q. Impact of microbiota on central nervous system and neurological diseases: the gut-brain axis / Q. Ma, C. Xing, W. Long [et al.] // Journal of Neuroinflammation - 2019. - V. 16, no. 1. - P. 53.

186. Ma, L. Interleukin-1 beta guides the migration of cortical neurons / L. Ma, X.W. Li, S.J. Zhang [et al.] // Journal of Neuroinflammation. - 2014. - V. 11. - P. 114.

187. Maenner, M.J. Prevalence of Autism Spectrum Disorder Among Children Aged 8 Years — Autism and Developmental Disabilities Monitoring

Network, 11 Sites, United States, 2016 / M.J. Maenner, K.A. Shaw, J. Baio [et al.] // MMWR Surveillance Summaries. - 2020. - V. 69, no. SS-4. - P. 1-12.

188. Maldonado, E.F. Cognitive performance and morning levels of salivary Cortisol and a-amylase in children reporting high vs. low daily stress perception / E.F. Maldonado, F.J. Fernandez, M.V. Trianes [et al.] // The Spanish Journal of Psychology. - 2008. - V. 11. - P. 3-15.

189. Mandell, D.S. Factors associated with age of diagnosis among children with autism spectrum disorders / D.S. Mandell, M.M. Novak, C.D. Zubritsky // Pediatrics. - 2005. - V. 116. - P. 1480-1486.

190. Manzardo, A.M. Plasma cytokine levels in children with autistic disorder and unrelated siblings / A.M. Manzardo, R. Henkhaus, S. Dhillon [et al.] // International journal of developmental neuroscience: the official journal of the International Society for Developmental Neuroscience. - 2012. - V. 30, no. 2. - P. 121-127.

191. Marchezan, J. Immunological dysfunction in autism spectrum disorder: a potential target for therapy / J. Marchezan, E.G.A. Winkler Dos Santos, I. Deckmann [et al.] // Neuroimmunomodulation. - 2018. - V. 25, no. 5-6. - P. 300-319.

192. Marco, E.J. Sensory processing in autism: a review of neurophysiologic findings / E.J. Marco, L.B. Hinkley, S.S. Hill [et al.] // Pediatric Research. -2011. - V. 69. - P. 48R-54R.

193. Marin, I.A. Central nervous system: (immunological) ivory tower or not? / I.A. Marin, J. Kipnis // Neuropsychopharmacology. - 2017. - V. 42, no. 1. -P. 28-35.

194. Marin, O. Developmental timing and critical windows for the treatment of psychiatric disorders / O. Marin // Nature Medicine. - 2016. - V. 22. - P. 1229-1238.

195. Marotta, R. The neurochemistry of autism / R. Marotta, M.C. Risoleo, G. Messina [et al.] // Brain sciences. - 2020. - V. 10, no. 3. - P. 163.

196. Martchek, M. Lack of evidence of neuropathology in the locus coeruleus in autism / M. Martchek, S. Thevarkunnel, M. Bauman, [et al.] // Acta Neuropathologica. - 2006. - V. 111. - P. 497-499.

197. Martinez-Cerdeno, V. Prenatal exposure to autism-specific maternal autoantibodies alters proliferation of cortical neural precursor cells, enlarges brain, and increases neuronal size in adult animals / V. Martinez-Cerdeno, J. Camacho, E. Fox [et al.] // Cerebral cortex. -2016. - V. 26, no. 1. - P. 374383.

198. Martinez-Guryn, K. Small intestine microbiota regulate host digestive and absorptive adaptive responses to dietary lipids / K. Martinez-Guryn, N.K. Frazier [et al.] // Cell host & microbe. - 2018. - V. 23, no. 4. - P. 458-469.

199. Masi, A. An overview of Autism spectrum disorder, heterogeneity and treatment options / A. Masi, M.M. DeMayo, N. Glozier [et al.] // Neuroscience bulletin. - 2017. - V. 33, no. 2. - P. 183-193.

200. Masi, A. The immune system, cytokines, and biomarkers in autism spectrum disorder / A. Masi, N. Glozier, R. Dale [et al.] // Neuroscience Bulletin. - 2017. - V. 33, no. 2. - P. 194-204.

201. Matelski, L. Effects of cytokines on nuclear factor-kappa B, cell viability, and synaptic connectivity in a human neuronal cell line / L. Matelski, R.K. Morgan, A.C. Grodzki [et al.] // Molecular psychiatry. - 2021. - V. 26, no. 3. - P. 875-887.

202. Matt, S.M. Where Is dopamine and how do immune cells see it: Dopamine-mediated immune cell function in health and disease // S.M. Matt, P.J. Gaskill // Journal of Neuroimmune Pharmacology. - 2020. - V. 15, no. 1. - p. 114-164.

203. Mayer, E.A. Altered brain-gut axis in autism: comorbidity or causative mechanisms? / E.A. Mayer, D. Padua, K. Tillisch // Bioessays. - 2014. - V. 36, no. 10. - P.933-939.

204. Mazurek, M.O. Anxiety, sensory over-responsivity, and gastrointestinal problems in children with autism spectrum disorders / M.O. Mazurek, R.A.

Vasa, L.G. Kalb [et al.] // Journal of Abnormal Child Psychology. - 2013. - V. 41, no. 1. - P. 165-76.

205. McEwen B.S. Neurobiological and systemic effects of chronic stress / B.S. McEwen // Chronic Stress (Thousand Oaks). - 2017. - V. 1. - P. 2470547017692328.

206. McGuire, S.O. Tumor necrosis factor a is toxic to embryonic mesencephalic dopamine neurons. S.O. McGuire, Z.D. Ling, J.W. Lipton [et al.] // Experimental Neurology. - 2001. - V. 169. - P. 219-230.

207. Meltzer, A. The role of the immune system in autism spectrum disorder / A. Meltzer, J. Van de Water // Neuropsychopharmacology: official publication of the American College of Neuropsychopharmacology. - 2017. - V. 42, no. 1.

- P. 284-298.

208. Meyer, U. Prenatal poly(i:C) exposure and other developmental immune activation models in rodent systems / U. Meyer // Biological Psychiatry. -2014. - V. 75, no. 4. - P. 307-315.

209. Michailidis G. The Gifi System of Descriptive Multivariate Analysis / G. Michailidis, J. de Leeuw // Statistical Science. - 1998. - V. 13, no. 4. - P. 307336.

210. Mihailov, A. Cortical signatures in behaviorally clustered autistic traits subgroups: a population-based study / A. Mihailov, C. Philippe, A. Gloaguen [et al.] // Translational psychiatry. - 2020. - V. 10. - №. 1. - P. 207.

211. Modahl, C. Plasma oxytocin levels in autistic children / C. Modahl, L. Green, D. Fein, [et al.] // Biological Psychiatry. - 1998. - V. 43, no. 4. -P.270-277.

212. Mondelli, V. Immune abnormalities across psychiatric disorders: Clinical relevance / V. Mondelli, P. Dazzan, C. Pariante // BJPsych Advances.

- 2015. - V. 21, no. 3. - P. 150-156.

213. Mondelli, V. Immune abnormalities across psychiatric disorders: clinical relevance / V. Mondelli, P. Dazzan, C. Pariante // BJPsych Advances. - 2015. -V. 21, no. 3. -P. 150-156.

214. Monteiro, S. Absence of IFNy promotes hippocampal plasticity and enhances cognitive performance // S. Monteiro, F.M. Ferreira, V. Pinto [et al.] // Translational psychiatry. - 2016. - V. 6, no. 1. - P. e707.

215. Morrison, D.J Formation of short chain fatty acids by the gut microbiota and their impact on human metabolism / D.J. Morrison, T. Preston // Gut Microbes. -2016. - V. 7, no. 3. - P. 189-200.

216. Mottolese, R. Switching brain serotonin with oxytocin / R. Mottolese, J. Redouté, N. Costes, [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2014. - V. 111, no. 23. - P. 86378642.

217. Mouridsen, S. Psychiatric disorders in adults diagnosed as children with atypical autism. A case control study. / S. Mouridsen, B. Rich, T.J. Isager // Journal of Neural Transmission. - 2008 - V. 115 - P. 135-138.

218. Nadeem, A. IL-17A causes depression-like symptoms via NFkB and p38MAPK signaling pathways in mice: implications for psoriasis associated depression / A. Nadeem, S.F. Ahmad, N.O. Al-Harbi [et al.] // Cytokine. -2017. - V. 97. - P. 14-24.

219. Nagano, M. Critical roles of serotonin-oxytocin interaction during the neonatal period in social behavior in 15q dup mice with autistic traits / M. Nagano, T. Takumi, H. Suzuki // Science Reports. - 2018. - V. 8, no. 1. P. -13675.

220. Nakamura, K. Brain serotonin and dopamine transporter bindings in adults with high-functioning autism / K. Nakamura, Y. Sekine, Y. Ouchi [et al.] // Archives of General Psychiatry. - 2010. - V. 67, no. 1. - P. 59-68.

221. Napolioni, V. Plasma cytokine profiling in sibling pairs discordant for autism spectrum disorder / V. Napolioni, B. Ober-Reynolds, S. Szelinger, [et al.] // Journal of neuroinflammation. - 2013. - V. 10. - P. 38.

222. Navarro, F. Can probiotics benefit children with autism spectrum disorders? / F. Navarro, Y. Liu, J.M. Rhoads // World Journal of Gastroenterology. - 2016. - V. 22. - P. 10093-10102.

223. Nesse, R.M. Maladaptation and natural selection / R.M. Nesse // The Quarterly Review of Biology. - 2005. - V. 80. - P. 62-70.

224. Neumann, H. Tumor necrosis factor inhibits neurite outgrowth and branching of hippocampal neurons by a rho-dependent mechanism / H. Neumann, R. Schweigreiter, T. Yamashita [et al.] // Journal of Neuroscience. -2002. - V. 22. - P. 854-862.

225. Ng, A. IL-1ß, IL-6, TNF- a and CRP in elderly patients with Ddepression or Alzheimer's disease: systematic review and meta-analysis / A. Ng, W.W. Tam, M.W. Zhang [et al.] // Scientific reports. - 2018. - V. 8, no. 1.

- P. 12050.

226. Nguyen, T.T. Systemic biomarkers of accelerated aging in schizophrenia: a critical review and future directions // Nguyen T.T., Eyler L.T., Jeste D.V. // Schizophrenia Bulletin. - 2018. - V. 44, no. 2. - P. 398-408.

227. Nicholson, J.K. Host-gut microbiota metabolic interactions / J.K. Nicholson, E. Holmes, J. Kinross [et al.] // Science. - 2012. - V. 336, no. 6086.

- P.1262-1267.

228. Nistico, R. Synaptoimmunology - roles in health and disease / R. Nistico, E. Salter, C. Nicolas [et al.] // Molecular Brain. - 2017. - V. 10, no.1. - P. 26.

229. O'Loughlin, E. Acute in utero exposure to lipopolysaccharide induces inflammation in the pre- and postnatal brain and alters the glial cytoarchitecture in the developing amygdala / E. O'Loughlin, J.M.P. Pakan, D. Yilmazer-Hanke, [et al.] // Journal of Neuroinflammation. - 2017. - V. 14. -P. 212.

230. Osipov, G.A. Comparative gas chromatography-mass spectrometry study of the composition of microbial chemical markers in feces / G.A. Osipov, N.B. Boiko, N.F. Fedosova [et al.] // Microbial Ecology in Health and Disease. -2009. - V. - 21, no. 3-4. - P. 159-171.

231. Osipov, G.A. Study of human microecology by mass spectrometry of microbial markers / G.A. Osipov NV. Verkhovtseva // Beneficial Microbes. -2011. -V. 2. - no. 1. - P. 63-78.

232. Owen, M.J. Neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia / M.J. Owen, M.C. O'Donovan, A. Thapar [et al.] // The British Journal of Psychiatry. -2011. - V. 198, no. 3 - P. 173-175.

233. Ozaki, K. Maternal immune activation induces sustained changes in fetal microglia motility / K. Ozaki, D. Kato, A. Ikegami, [et al.] // Scientific reports.

- 2020. - V. 10, no. 1. - P. 21378.

234. Palmer, G.W. Pregnancy and immunology: selected aspects / G.W. Palmer, H.N. Claman // Annals of Allergy, Asthma and Immunology. - 2002.

- V. 89, no. 4. - P. 350-359.

235. Pape, K. Immunoneuropsychiatry - novel perspectives on brain disorders / K. Pape, R. Tamouza, M. Leboyer [et al.] // Nature Reviews Neurology. -2019. - V. 15, no. 6. - P. 317-328.

236. Parracho, H.M. Differences between the gut microflora of children with autistic spectrum disorders and that of healthy children / H.M. Parracho, M.O. Bingham, G.R. Gibson [et al.] // Journal of Medical Microbiology. - 2005. -V. 54. - P. 987-991.

237. Patterson, P.H. Immune involvement in schizophrenia and autism: etiology, pathology and animal models / P.H. Patterson // Behavioural Brain Research. - 2009. - V. 204. - P. 313-321.

238. Paus, T. Why do many psychiatric disorders emerge during adolescence? / T. Paus, M. Keshavan, J.N. Giedd // Nature Reviews Neuroscience. - 2008. -V. 9, no. 12. - P. 947-957.

239. Paväl, D. A dopamine hypothesis of autism spectrum disorder / D. Paväl // Developmental Neuroscience. - 2017. -V. 39. - P. 355-360.

240. Pierce, K. The power and promise of identifying autism early: insights from the search for clinical and biological markers / K. Pierce, S.J. Glatt, G.S. Liptak [et al.] // Annals of Clinical Psychiatry. - 2009. - V. 21. - P. 132-147.

241. Porges, S.W. The polyvagal perspective // Biological Psychology. -2007. - V. 74, no. 2. - P. 116-43.

242. Prata, J. Bridging autism spectrum disorders and schizophrenia through inflammation and biomarkers - pre-clinical and clinical investigations / J. Prata, S.G. Santos, M.I. Almeida // Journal of Neuroinflammation. - 2017. -V. 14, no. 1. - P. 179.

243. Previc, F.H. Prenatal influences on brain dopamine and their relevance to the rising incidence of autism / F.H. Previc // Medical Hypotheses. - 2007. -V. 68, no. 1 - P.46-60.

244. Procaccini, C. Neuro-endocrine networks controlling immune system in health and disease / C. Procaccini, V. Pucino, V. De Rosa et al // Frontiers in Immunology. - 2014. - V. 5. - P. 143.

245. Prosperi, M. Inflammatory biomarkers are correlated with some forms of regressive autism spectrum disorder / M. Prosperi, L. Guiducci, D.G. Peroni [et al.] // Brain sciences. - 2019. - V. 9, no. 12. - P. 366.

246. Quintana, F.J. Antigen-chip technology for accessing global information about the state of the body / F.J. Quintana, Y. Merbl, E. Sahar [et al.] // Lupus. - 2006. - V. 15, no.7. - P. 428-430.

247. Radjabzadeh, D. Diversity, compositional and functional differences between gut microbiota of children and adults. D.mRadjabzadeh, C.G. Boer, S.A. Beth // Scientific reports. - 2020. - V. 10, no. 1. - P. 1040.

248. Radtke, F.A. Modulating neuroinflammation to treat neuropsychiatric disorders / F.A. Radtke, G. Chapman, J. Hall [et al.] // BioMed Research International. - 2017. - P. 5071786.

249. Rai, R.V. Beneficial microbes in fermented and functional foods / R.V. Rai, J.A. Bai // CRC Press. - 2015. - P. 551-571.

250. Ramsey, M.M. Staphylococcus aureus shifts toward commensalism in response to Corynebacterium species / M.M. Ramsey, M.O. Freire, R.A. Gabrilska[et al.] // Frontiers in Microbiology. - 2016. - V. 7. - P. 1230.

251. Rapoport, J. Autism-spectrum disorders and childhood onset schizophrenia: clinical and biological contributions to a relationship revisited / J. Rapoport, A. Chavez, D. Greenstein [et al.] // Journal of the American

Academy of Child and Adolescent Psychiatry. - 2009. - V. 48, no. 1. - P. 1018.

252. Ratnayake, U. Cytokines and the neurodevelopmental basis of mental illness / U. Ratnayake, T. Quinn, D.W. Walker [et al.] // Frontiers in neuroscience. - 2013. - V. 7. - P. 180.

253. Ravaccia, D. Critical role of the maternal immune system in the pathogenesis of autism spectrum disorder // D. Ravaccia, T. Ghafourian // Biomedicines. - 2020. - V. 8, no. 12. - P. 557.

254. Ravaglia G. Blood inflammatory markers and risk of dementia: the conselice study of brain aging / G. Ravaglia, P. Forti, F. Maioliatal. // Neurobiology of Aging. - 2007. - Vol. 28. - P. 1810-1820.

255. Reale, D. Personality and the emergence of the pace-of-life syndrome concept at the population level / D. Reale, D. Garant, M.M. Humphries [et al.] // Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. -2010. - V. 365. - P. 4051-4063.

256. Reichenberg, A. Neuropsychological function and dysfunction in schizophrenia and psychotic affective disorders / A. Reichenberg, P.D. Harvey, C.R. Bowie [et al.] // Schizophrenia Bulletin. - 2009. - 35, no. 5. - P. 10221029.

257. Reisinger, S. The poly(I:C)-induced maternal immune activation model in preclinical neuropsychiatric drug discovery / S. Reisinger, D. Khan, E. Kong, [et al.] // Pharmacology & Therapeutics. - 2015. - V. 149. - P. 213-226.

258. Restrepo, L. Feasibility of an early Alzheimer's disease immunosignature diagnostic test / L. Restrepo, P. Stafford, S.A. Johnston // Journal of Neuroimmunology. - 2013. - V. 254, no. 1-2. - P. 154-60. 184.

259. Riaz Rajoka M.S. Origination, change, and modulation of geriatric disease-related gut microbiota during life / M.S. Riaz Rajoka, H. Zhao, N. Li [et al.] // Applied Microbiology and Biotechnology. - 2018. - V. 102, no. 19. -P. 8275-8289.

260. Ricci, S. Altered cytokine and BDNF levels in autism spectrum disorder / S. Ricci, R. Businaro, F. Ippoliti [et al.] // Neurotoxicity Research. - 2013. -V. 24, no. 4. - P. 491-501.

261. Rice, C.E. Evaluating changes in the prevalence of the autism spectrum disorders / C.E. Rice, M. Rosanoff, G. Dawson [et al.] // Public Health Review.

- 2012. - V. 34. - P. 1-22.

262. Roager, H.M. Microbial tryptophan catabolites in health and disease. H.M. Roager, T.R. Licht Nature communications. - 2018. - V. 9, no. 1. - P. 3294.

263. Rodriguez, J.I. Evidence of microglial activation in autism and its possible role in brain underconnectivity / J.I. Rodriguez, J.K. Kern // Neuron Glia Biology. - 2011. - V. 7. - P. 205-213.

264. Rohleder, N. Role of interleukin-6 in stress, sleep, and fatigue / N. Rohleder, M. Aringer, M. Boentert // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2012. - V. 1261. - P. 88-96.

265. Rudolph, M.D. Maternal IL-6 during pregnancy can be estimated from newborn brain connectivity and predicts future working memory in offspring / M.D. Rudolph, A.M. Graham, E. Feczko [et al.] // Nature neuroscience. -2018.

- V. 21, no. 5. - P. 765-772.

266. Rudolph, M.D. Maternal IL-6 during pregnancy can be estimated from newborn brain connectivity and predicts future working memory in offspring / M.D. Rudolph, A.M. Graham, E. Feczko, [et al.] // Nature neuroscience. -2018. - V. 21, no. 5. - P. 765-772.

267. Rylaarsdam, L. Genetic causes and modifiers of autism spectrum disorder / L. Rylaarsdam, A. Guemez-Gamboa // Frontiers in cellular neuroscience. - 2019. - V. 13. - P. 385.

268. Saghazadeh, A. A meta-analysis of pro-inflammatory cytokines in autism spectrum disorders: effects of age, gender, and latitude. / A. Saghazadeh, B. Ataeinia, K. Keynejad [et al.] // Journal of Psychiatric Research. - 2019. - V. 115. - P. 90-102.

269. Savino, R. Analyzing the potential biological determinants of autism spectrum disorder: from neuroinflammation to the kynurenine pathway / R. Savino, M. Carotenuto, A.N. Polito et al.// Brain sciences. - 2020. - V. 10, no. 9. - P. 631.

270. Schalbroeck, R. Striatal dopamine synthesis capacity in autism spectrum disorder and its relation with social defeat: an [18F]-FDOPA PET/CT study // R. Schalbroeck, F.H.P. van Velden, LF. de Geus-Oei [et al.] // Translational Psychiatry. - 2021. - V. 11. - P. 47.

271. Schupp, C.W. Cortisol responsivity differences in children with autism spectrum disorders during free and cooperative play / C.W. Schupp, D. Simon, B.A. Corbett // Journal of autism and developmental disorders. - 2013. - V. 43, no. 10. - P. 2405-2417.

272. Schwarcz, R. Kynurenines in the mammalian brain: when physiology meets pathology / R. Schwarcz, J.P. Bruno, P.J. Muchowski [et al.] // Nature reviews. Neuroscience. - 2012. - V. 13, no. 7. - P. 465-477.

273. Selten, J.P. Schizophrenia and 1957 pandemic of influenza: metaanalysis. J.P. Selten, A. Frissen, G. Lensvelt-Mulders, [et al.] // Schizophrenia bulletin. - 2010. - V. 36, no. 2. - P. 219-228.

274. Shaw, W. Increased urinary excretion of a 3-(3-hydroxyphenyl)-3-hydroxypropionic acid (HPHPA), an abnormal phenylalanine metabolite of Clostridia spp. in the gastrointestinal tract, in urine samples from patients with autism and schizophrenia / W. Shaw // Nutritional Neuroscience. - 2010. - V. 13. - P. 135-143.

275. Shi, L. Maternal influenza infection causes marked behavioral and pharmacological changes in the offspring / L. Shi, S.H. Fatemi, R.W. Sidwell [et al.] // The Journal of neuroscience. - 2003. - V. 23, no. 1. - P. 297-302.

276. Singh, S. Humoral immunity profiling of subjects with myalgic encephalomyelitis using a random peptide microarray differentiates cases from controls with high specificity and sensitivity / S. Singh, P. Stafford, K.A.

Schlauch [et al.] // Molecular Neurobiology. - 2018. - V. 55, no.1. - P. 633641.

277. Singh, S. Serum thyroid-stimulating hormone and interleukin-8 levels in boys with autism spectrum disorder / S. Singh, U. Yazdani, B. Gadad [et al.] // Journal of Neuroinflammation. - 2017. - V. 14, no. 1. - P. 113.

278. Singh-Manoux, A. Interleukin-6 and C-reactive protein as predictors of cognitive decline in late midlife / A. Singh-Manoux, A. Dugravot, E. Brunner [et al.] // Neurology. - 2014. - V. 83, no. 6. - P. 486-493.

279. Siniscalco, D. Epigenetic findings in autism: new perspectives for therapy / D. Siniscalco, A. Cirillo, J.J. Bradstreet [et al.] // International Journal of Environmental Research and Public Health. - 2013. - V.10, no.9. - P. 42614273.

280. Siniscalco, D. Inflammation and neuro-immune dysregulations in autism spectrum disorders / D. Siniscalco, S. Schultz, A.L. Brigida [et al.] // Pharmaceuticals (Basel). - 2018. - V. 11, no. 2. - P. 56.

281. Song, Y. Real-time PCR quantitation of Clostridia in feces of autistic children / Y. Song, C. Liu, S.M. Finegold // Applied and Environmental Microbiology. - 2004. - V. 70. - P. 6459-665.

282. Sporn, A.L. Progressive brain volume loss during adolescence in childhood-onset schizophrenia // A.L. Sporn, D.K. Greenstein, N. Gogtay [et al.] // American Journal of Psychiatry. - 2003. - V. 160, no. 12. - P. 21812189.

283. Spratt, E.G. Enhanced cortisol response to stress in children in autism / E.G. Spratt, J.S. Nicholas, K.T. Brady [et al.] // Journal of autism and developmental disorders. - 2012. - V. 42, no. 1. - P. 75-81.

284. SPSS Categories 21 / J.J. Meulman, W.J. Heiser, IBM. - IBM Inc. -2012. - P. 137-185.

285. Srikantha, P. The possible role of the microbiota-gut-brain-axis in autism spectrum disorder / P. Srikantha, M.H. Mohajeri // International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - V. 20, no. 9. - P. 2115.

286. Stafford, P. Immunosignature system for diagnosis of cancer // P. Stafford, Z. Cichacz, N.W. Woodbury [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2014. - V. 111, no, 30. - P. E3072-E3080.

287. Stasi, C. The relationship between the serotonin metabolism, gut-microbiota and the gut-brain axis / C. Stasi, S. Sadalla, S. Milani // Current Drug Metabolism. - 2019. - V. 20, no. 8. - P. 646-655.

288. Stefanik, L. Brain-behavior participant similarity networks among youth and emerging adults with schizophrenia spectrum, autism spectrum, or bipolar disorder and matched controls / L. Stefanik, L. Erdman, S.H. Ameis [et al.] // Neuropsychopharmacology. - 2018. - V. 43, no. 5. - P. 1180-1188.

289. Suzuki, K. Plasma cytokine profiles in subjects with high-functioning autism spectrum disorders / K. Suzuki, H. Matsuzaki, K. Iwata [et al.] // Public Library of Science One. - 2011. - V. 6, no. 5. - P. e20470.

290. Sykes, K.F. Immunosignaturing: a critical review / K.F. Sykes, J.B. Legutki, P. Stafford // Trends in Biotechnology. - 2013. - V. 31, no. 1. - P. 4551.

291. Takuma, K. Chronic treatment with valproic acid or sodium butyrate attenuates novel object recognition deficits and hippocampal dendritic spine loss in a mouse model of autism / K. Takuma, Y. Hara, S. Kataoka, [et al.] Pharmacology Biochemistry Behavior. - 2014. V. 126. - P. 43-49.

292. Tang, W. Roles of gut microbiota in the regulation of hippocampal plasticity, inflammation, and hippocampus-dependent behaviors / W. Tang, Z. Meng, N. Li // Frontiers Cellular and Infection Microbiology. - 2021. - V. 10. - P. 611014.

293. Taub, D.D. Neuroendocrine interactions in the immune system / D.D. Taub // Cell Immunology. - 2008. -V. 252, no. 1-2. - P. 1-6.

294. Tobiasova, Z. Risperidone-related improvement of irritability in children with autism is not associated with changes in serum of epidermal growth factor and interleukin-13 / Z. Tobiasova, K.H. van der Lingen, L. Scahill [et al.] // Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. - 2011. - V. 21, no. 6.

- P. 555-64.

295. Tomova, A. Gastrointestinal microbiota in children with autism in Slovakia / A. Tomova, V. Husarova, S. Lakatosova [et al.] // Physiology & Behavior - 2015. - V. 138. - P. 179-187.

296. Tonhajzerova, I. Inflammatory activity in autism spectrum disorder I. Tonhajzerova, I. Ondrejka, M. Mestanik [et al.] // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2015. - V. 861. - P. 93-98.

297. TpX — A drawing tool for Windows. 2018. URL: https://ctan.org/tex-archive/graphics/tpx (дата обращения: 01.02.2022).

298. Trowsdale, J. Mother's little helpers: mechanisms of maternal-fetal tolerance / J. Trowsdale, A.G. Betz // Nature Immunology. - 2006. - V. 7, no.3. - P. 241-246.

299. Tsilioni, I. Children with autism spectrum disorders, who improved with a luteolin-containing dietary formulation, show reduced serum levels of TNF and IL-6 / I. Tsilioni, A. Taliou, K. Francis [et al.] // Translational Psychiatry.

- 2015. - V. 5, no. 9. - P. e647.

300. Tsivion-Visbord, H. Increased RNA editing in maternal immune activation model of neurodevelopmental disease / H. Tsivion-Visbord, E. Kopel, A. Feiglin [et al.] // Nature communications. - 2020. - V. 11, no. 1. - P. 5236.

301. Valdes, A.M. Role of the gut microbiota in nutrition and health / A.M. Valdes, J. Walter, E. Segal [et al.] // BMJ. - 2018. - V. 361. -P. k2179.

302. van Sadelhoff, J.H.J., The gut-immune-brain axis in autism spectrum disorders: a focus on amino acids / J.H.J. van Sadelhoff, P. Perez Pardo, J. Wu [et al.] // Frontiers in Endocrinology. - 2019. - V. 10. - P. 247.

303. Vikman, K.S. Interferon-gamma-induced changes in synaptic activity and AMPA receptor clustering in hippocampal cultures / K.S. Vikman, B. Owe-Larsson, J. Brask [et al.] // Brain Research. - 2001. - V. 896. - P. 18-29.

304. Vlasova, R.M. Maternal immune activation during pregnancy alters postnatal brain growth and cognitive development in nonhuman primate offspring / R.M. Vlasova, A.M. Iosif, A.M. Ryan, [et al.] Journal of Neuroscience. - 2021. - V. 41, no. 48. - P. 9971-9987.

305. Vorstman, J.A.S. Autism and schizophrenia genetic and phenotypic relationships / J.A.S. Vorstman, J.P.H. Burbach // In book: Comprehensive Guide to Autism. Springer Science & Business Media, New York 2014. - P. 1645-1662.

306. Wei, H. Brain IL-6 and autism / H. Wei, I. Alberts, X. Li. // Neuroscience. - 2013. - V. 252. - P. 320-325.

307. Wei, H. Brain IL-6 elevation causes neuronal circuitry imbalances and mediates autism-like behaviors / H. Wei, K.K. Chadman, D.P. McCloskey [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta. - 2012. - V. 1822, no. 6. - P. 831-842.

308. Wei, H. IL-6 is increased in the cerebellum of autistic brain and alters neural cell adhesion, migration and synaptic formation / H. Wei, H. Zou, A.M. Sheikh [et al.] // Journal of Neuroinflammation. - 2011. - V. 8. - P. 52.

309. Williams, B.L. Impaired carbohydrate digestion and transport and mucosal dysbiosis in the intestines of children with autism and gastrointestinal disturbances / B.L. Williams, M. Hornig, T. Buie [et al.] // Public Library of Science One. - 2011. - V. 6. - P. e24585.

310. Williams, J.G. Systematic review of prevalence studies of autism spectrum disorders / J.G. Williams, J.P. Higgins, C.E. Brayne Archives of Disease in Childhood. - 2006. - V. 91. - P. 8-15.

311. Wu, W.L. The placental interleukin-6 signaling controls fetal brain development and behavior / W.L. Wu, E.Y. Hsiao, Z. Yan [et al.] // Brain, behavior, and immunity. - 2017. - V. 62. - P. 11-23.

312. Wu, Y. Prenatal influenza vaccination rescues impairments of social behavior and lamination in a mouse model of autism / Y. Wu, F. Qi, D. Song, [et al.] // Journal of neuroinflammation. - 2018. - V. 15, no.1. - P. 228.

313. Xie, J. Immunological cytokine profiling identifies TNF-a as a key molecule dysregulated in autistic children / J. Xie, L. Huang, X. Li [et al.] Oncotarget. - 2017. - V. 8, no. 47. - P. 82390-82398.

314. Xu, M. Association between gut microbiota and autism spectrum disorder: a systematic review and meta-analysis / M. Xu, X. Xu, J. Li [et al.] Frontiers in psychiatry. - 2019. - V. 10. - P. 473.

315. Yang, C.J. The roles of cortisol and pro-inflammatory cytokines in assisting the diagnosis of autism spectrum disorder / C.J. Yang, H.P. Tan, F.Y. Yang [et al.] // Research in Autism Spectrum Disorders. - 2015. - V. 9. - P. 174-181.

316. Yap, I.K. Urinary metabolic phenotyping differentiates children with autism from their unaffected siblings and age-matched controls / I.K. Yap, M. Angley, K.A. Veselkov [et al.] // Journal of Proteome Research. - 2010. - V. 9. - P. 2996-3004.

317. Yarlagadda, A., The blood brain barrier and the role of cytokines in neuropsychiatry / A. Yarlagadda, E. Alfson, A.H. Clayton // Psychiatry (Edgmont). - 2009. - V. 6, no. 11. - P. 18-22.

318. Yirmiya, R., Immune modulation of learning, memory, neural plasticity and neurogenesis / R. Yirmiya, I. Goshen // Brain Behavior and Immunity. -2011. - V. 25, no. 2. - P. 181-213.

319. Yoshioka, K. KyPlot — A user-oriented tool for statistical data analysis and visualization / K. Yoshioka // Computional Statistics. - 2002. - V. 17. - № 3. - P. 425-437.

320. Zimmerman, A.W. Cerebrospinal fluid and serum markers of inflammation in autism / A.W. Zimmerman, H. Jyonouchi, A.M. Comi [et al.] // Pediatric Neurology. - 2005. - V. 33, no. 3. - P. 195-201.

321. Zoetendal, E.G. The human small intestinal microbiota is driven by rapid uptake and conversion of simple carbohydrates / E.G. Zoetendal, J. Raes, B. van den Bogert [et al.] // The ISME Journal. - 2012. - V. 6. - P. 1415-1426.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1

Потенциальная роль МИА в патогенезе РАС у детей [из 227]

Метаанализ статей по изучению системных уровней некоторых цитокинов в плазме/сыворотке крови детей с РАС_

Цитокин Изменение при РАС по сравнению с ТРД Тип образца Ссылка на источник литературы

1Ь-б = сыворотка [54, 294, 299, 320]

= плазма [130, 127, 289]

т сыворотка [164, 260, 268]

т плазма [21, 28, 61, 148, 315]

1 сыворотка [13, 14]

плазма [54, 190]

1Ь-1р = сыворотка [294]

= плазма [61, 130, 127, 190, 296]

т сыворотка [164, 260, 268]

т плазма [28, 148, 289]

1Ь-18 = сыворотка [54]

= плазма [289]

сыворотка [56]

1Ь-1ЯА = сыворотка [54, 294, 320]

= плазма [144, 148, 190]

т плазма [289]

TNFa = сыворотка [2, 54, 164]

плазма [28, 127, 148, 190, 289, 296]

т сыворотка [260, 268, 299]

т плазма [21, 61, 130, 144, 313, 315]

1Ь-8 = сыворотка [164, 294]

= плазма [61, 127, 144, 148]

т сыворотка [54, 277]

т плазма [21, 28, 289, 296]

№N7 = сыворотка [54, 164, 294]

= плазма [28, 130, 144, 148, 190, 289]

т сыворотка [14, 268]

т плазма [61, 100]

ТЬ-2 = сыворотка [54]

= плазма [28, 148, 190]

т плазма [61]

Цитокин Изменение при РАС по сравнению с ТРД Тип образца Ссылка на источник литературы

1Ь-12 = сыворотка [54, 294]

= плазма [61, 190]

т сыворотка [267]

т плазма [28, 148, 289]

1Ь-4 = плазма [28, 130, 148, 190, 289]

т сыворотка [164]

т плазма [61]

сыворотка [13, 14]

1Ь-5 = плазма [28, 148, 190]

т плазма [61, 289]

1Ь-13 = сыворотка [260]