Воспалительные механизмы в патогенезе различных форм легочной гипертензии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, доктор медицинских наук Наконечников, Сергей Николаевич

• Наконечников, Сергей Николаевич
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Наконечников, Сергей Николаевич

Список используемых сокращений

Введение

Глава I. Современные представления о легочной 13 гипертензии: обзор литературы

1.1. Эпидемиология, классификация и этиологические факторы

1.2. Патогенез легочной гипертензии

1.2.1. Морфология и центральная гемодинамика

1.2.2. Нейрогуморальные и эндотелиальные вазоактивные 25 механизмы

1.2.3. Воспалительный ответ и иммунный статус

1.3. Современные подходы к патогенетической терапии легочной 45 гипертензии

Глава II. Материалы и методы исследования

2.1. Организация исследования и клиническая характеристика 50 больных

2.2. Методы обследования

2.2.1. Клинико-инструментальные методы

2.2.2. Лабораторные методы исследования.

2.2.3. Статистический анализ

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Глава III. Сравнительный анализ клинических и функционально-морфологических параметров при различных формах легочной гипертензии

3.1. Клинические характеристики различных вариантов легочной гипертензии

3.2. Морфофункциональные особенности сердца и легких

Глава IV. Нейрогуморальные, органные и эндотелиальные показатели при легочной гипертензии

4.1. Показатели воспаления и органной дисфункции

4.2. Состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

4.3. Параметры симпатоадреналовой системы

4.4. Система натрийуретических пептидов

4.5. Функциональное состояние эндотелия

Глава V. Изучение воспалительного ответа и иммунной 102 системы при легочной гипертензии

5.1. Клеточное звено иммунитета

5.2. Гуморальное звено иммунитета

5.3. Традиционные маркеры воспаления

5.4. Аутоиммунные маркеры

5.5. Цитокины, молекулы клеточной адгезии, ростовые факторы

5.6. Фракталкин

5.7. Анализ сетевых взаимодействий нейрогуморальных, 142 вазоактивных, воспалительных и иммунных факторов при легочной гипертензии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Воспалительные механизмы в патогенезе различных форм легочной гипертензии»

Актуальность проблемы

Легочная гипертензия (ЛГ) — тяжелое заболевание, которое характеризуется прогрессирующим повышением легочного сосудистого сопротивления, развитием правожелудочковой сердечной недостаточности и преждевременной гибелью пациентов. В последние годы исследователи уделяют большое внимание патологическим состояниям, которые приводят к повышению давления в легочной артерии. Это связано с неясностью этиологии и патогенеза, многообразием клинических форм ЛГ, ее поздней диагностикой, трудностями терапии и неутешительным прогнозом данного состояния: продолжительность жизни при ЛГ сопоставима с таковой при ряде онкологических заболеваний. Распространенность ЛГ составляет от 2.4 до 15, а по последним данным - от 15 до 50 человек на 1 миллион взрослого населения [154; 234]. Хотя в последние годы отмечается отчетливая тенденция к росту распространенности ЛГ в пожилом возрасте, среди пациентов преобладают лица молодого трудоспособного возраста.

До настоящего времени процессы, играющие ключевую роль в развитии патологических изменений в легочных сосудах при ЛГ, изучены не полностью. Современные теории патогенеза ЛГ фокусируются на дисфункции или повреждении эндотелия с дисбалансом вазоконстрикторных и вазодилатирующих факторов и вазоконстрикции [188, 264]. Освобождение хемотаксических агентов из поврежденных клеток эндотелия вызывает миграцию гладкомышечных клеток в интиму легочных артериол. Секреция локально активных медиаторов с выраженным вазоконстрикторным действием тромбоксана и ингибитора тканевого активатора плазминогена трансформирует состояние легочного сосудистого русла из обычного в прокоагулянтное и способствует развитию тромбоза in situ. В результате образуется порочный круг: повреждение эндотелия неуклонно прогрессирует и приводит к ремоделированию легочных сосудов, нарастанию сосудистой обструкции и облитерации. При этом патологические процессы затрагивают все слои сосудистой стенки и различные типы клеток — эндотелиальные, гладкомышечные, фибробласты. В адвентиции усиливается образование компонентов внеклеточного матрикса, включая коллаген, эластин, фибронектин. Воспалительные клетки и тромбоциты также играют существенную роль в развитии ЛГ. В плазме крови больных с ЛГ повышены уровни провоспалительных цитокинов, в тромбоцитах нарушается метаболизм серотонина [87, 144].

Роль провоспалительных и противовоспалительных факторов и маркеров интенсивности воспалительного ответа в формировании синдрома ЛГ изучена недостаточно. Практически нет данных о роли хемокинов, ростовых факторов и молекул клеточной адгезии. Мало изучено значение клеточного и гуморального компонента иммунного статуса. До сих пор при различных формах ЛГ не проводилось сравнительного исследования состояния систем, регулирующих тонус легочных сосудов (ренин-ангиотензин-альдостероновой [РААС], симпатоадреналовой), при различных формах ЛГ, степени их вовлеченности в патогенез этих форм, ни, тем более, их взаимосвязи с воспалительной компонентой повреждения сосудов у данных больных. Это касается веществ, непосредственно секретируемых измененным эндотелием и оказывающих как повреждающее (эндотелии-1, тромбоксан), так и возможное протективное влияние при ЛГ (система натрийуретических гормонов, оксид азота, простациклин), а также их взаимосвязи с воспалительным компонентом повреждения сосудов.

Недостаточность имеющихся данных, отсутствие ясной картины патологических процессов при различных формах ЛГ повлекли за собой необходимость уточнить механизмы, участвующие в воспалительном поражении сосудов легких, а также поддерживающие и противостоящие развитию данного состояния. Все вышеизложенное определяет актуальность дальнейшего изучения проблемы патогенеза различных форм ЛГ в сопоставлении с клинической картиной заболевания.

Цель исследования: сравнительное изучение роли воспалительных механизмов в патогенезе различных форм легочной гипертензии.

Задачи исследования

1. Изучить связь между тяжестью клинического состояния и особенностями развития заболевания, функциональными и морфологическими характеристиками сердечно-легочной системы при идиопатической ЛГ (ИЛГ) и при вторичной ЛГ (ВЛГ), развившейся на фоне системной склеродермии (СС), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА).

2. Оценить выраженность воспалительного ответа, в том числе, уровни различных групп цитокинов, хемокинов, молекул клеточной адгезии (фракталкин, УСАМ и др.), ростовых факторов, компонентов системы комплемента у пациентов с идиопатической ЛГ и с вторичной ЛГ.

3. Изучить иммунный статус по показателям клеточного и гуморального иммунитета, функционального состояния фагоцитов, уровню различных классов иммуноглобулинов в указанных группах больных.

4. Оценить степень дисфункции эндотелия по уровню эндотелина-1, тромбоксана В2, 6-кетопростагландина Fla (метаболита простациклина) и оксида азота при различных формах ЛГ.

5. Исследовать функциональное состояние систем нейрогуморальной регуляции кровообращения по показателям РААС (ренин, ангиотензин I, ангиотензин II, активность ренина плазмы), симпатоадреналовой системы (адреналин, норадреналин) и системы натрийуретических гормонов у пациентов указанных групп.

6. Исследовать взаимодействие клинических проявлений, маркеров воспаления, эндотелиальной дисфункции и показателей функционального состояния РААС, симпатоадреналовой системы и системы натрийуретических гормонов у больных с различными формами ЛГ для уточнения их роли в развитии ЛГ.

Научная новизна: в результате выполнения данной работы получен ряд новых приоритетных результатов. Разработано новое научное направление в кардиологии и смежной с ней области иммунологии: исследовано состояние иммунной и нейрогуморальной систем регуляции в патогенезе различных форм ЛГ. В настоящей работе с новых позиций и на основе комплексного подхода с привлечением самых современных методов исследования впервые дана сравнительная развернутая характеристика широкого спектра воспалительных и иммунологических маркеров, включая провоспалительные и противовоспалительные цитокины, хемокины, маркеры интенсивности воспаления, ростовые факторы и молекулы клеточной адгезии, у пациентов с идиопатической и вторичной ЛГ. Изучено соотношение и взаимодействие факторов, оказывающих повреждающее и защитное действие на сосудистое русло легких, включая состояние функции эндотелия, ренин-ангиотензин-альдостероновую и симпатоадреналовую системы и натрийуретические пептиды.

Впервые детально исследовано состояние клеточного и гуморального иммунного статуса и его роль в патогенезе различных форм ЛГ. Получены новые данные о гетерогенных особенностях клинических проявлений болезни, включая показатели гемодинамики, переносимость физической нагрузки и другие параметры, в зависимости от биохимических и иммунологических характеристик и особенностей воспалительного процесса при различных формах ЛГ.

Результаты исследования позволяют говорить о значимой роли воспаления в патогенезе ЛГ и значении пусковых воспалительных механизмов в развитии патобиологических изменений сосудистой стенки малого круга кровообращения и связанных с ними функциональных характеристиках клинического состояния больных ЛГ. Результаты работы позволяют уточнить важные звенья патогенеза и их особенности при различных формах ЛГ и предложить направления разработки новых подходов к их лечению.

Практическая значимость: в результате проведенных исследований получена новая информация о роли воспалительных факторов в формировании ЛГ, их значимости в ремоделировании легочного сосудистого русла и миокарда при данной патологии. Показано, что пациенты с различными формами ЛГ имеют различный иммунологический статус, что в дальнейшем позволит уточнить диагностические алгоритмы ЛГ и разработать новые подходы к лечению её форм. Обосновано значение исследования ренин-ангиотензин-альдостероновой, симпатоадреналовой систем и натрийуретических пептидов для оценки выраженности сердечной недостаточности при ЛГ. Предложено обоснование - для определения уровня тромбоксана и простациклина для оценки уровня дисфункции эндотелия. Обосновано практическое использование комплекса воспалительных, иммунологических и иных маркеров как для диагностики ЛГ (фракталкин, ИФН-у), так и для дифференциальной диагностики различных форм ЛГ (интерлейкин-1, интерлейкин-6, ФНО-а и ]МТ— проМНП).

Внедрение в практику: результаты исследования внедрены в практику научной деятельности отдела системных гипертензий НИИ кардиологи им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития, секции ВНОК по легочной гипертензии, а также в региональных центрах по изучению легочной гипертензии (Казань, Ростов-на-Дону, Волгоград, Новосибирск).

Апробация работы. Апробация работы состоялась на заседании Ученого совета НИИ клинической кардиологи им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития 29 июня 2010 г. Работа рекомендована к защите. Результаты работы доложены и обсуждены на следующих российских и международных конференциях и конгрессах: Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008, 2009, 2010 г.г.); Российском национальном конгрессе пульмонологов (Москва, 2006 г., Казань, 2007г.); Конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ (Ташкент, 2005 г.); I Евразийском конгрессе кардиологов (Астана, 2009 г,); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010 г.); Российском съезде терапевтов (Москва, 2008, 2009 гг.); Всероссийским конференциям по артериальной гипертонии (Москва, 2006, 2008, 2010 гг.; Казань, 2007 г., Волгоград, 2009 г.); Всероссийской конференции «Снижение смертности от сердечнососудистых заболеваний» и сессии ФГУ РКНПК (Москва, 2010 г.); 16-м, 18-м и 19-м Европейских съездах по гипертензии (Мадрид, 2006; Берлин, 2008; Милан, 2009 гг.), съездах Американского общества гипертензии (Нью-Йорк, 2007; Нью-Орлеан, 2008 г.).

Публикации. Результаты проведенной работы отражены в 29 научных публикациях (12 статей и 17 тезисов, 15 из них за рубежом).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 214 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 таблицами и 28 рисунками. Список литературы включает 345 источников (25 отечественных, 320 зарубежных). Вклад соавторов отражен в публикациях по теме диссертации.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Наконечников, Сергей Николаевич

выводы

1. По сравнению с другими формами ЛГ, идиопатическая ЛГ характеризуется:

• самыми выраженными гемодинамическими и функциональными нарушениями в виде наиболее высокого давления в легочной артерии, наиболее выраженных расширении ствола легочной артерии, гипертрофии и дилатации правых желудочка и предсердия, а также более высокой частотой тяжелых форм сердечной недостаточности

• более высокими концентрациями ФНО-а, ИЛ-lß и фракталкина, снижением ключевых компонентов системы комплемента (СЗ и С-ингибитора), что свидетельствует об активации гуморальных механизмов иммунной системы и участии воспалительных механизмов в патогенезе данной формы ЛГ

• более выраженной эндотелиальной дисфункцией в виде максимального повышения уровня тромбоксана и 6-кето-простагландина Fla (простациклина)

• максимальной активацией системы натрийуретических пептидов.

2. Среди вторичных форм ЛГ наиболее тяжелое течение характерно для постэмболической, которая, несмотря на более низкое давление в легочной артерии и существенно меньшую длительность заболевания, приближается к идиопатической ЛГ по следующим функциональным и морфологическим параметрам:

• состоянию правых отделов сердца и высокой частоте тяжелой сердечной недостаточности (II-IV ФК по NYHA)

• биохимическим изменениям в виде повышения концентрации билирубина и мочевой кислоты, отражающим сходную выраженность гемодинамнческих нарушений и тканевой гипоксии

• доле пациентов с повышением уровня фракталкина

• уровням бУСАМ и М1Р1—а

• ряду компенсаторных реакций, направленных на уменьшение гипоксии (значимое повышение уровня гемоглобина и числа эритроцитов) и взоконстрикции (усиление продукции оксида азота)

3. Отличительной особенностью ЛГ при ХОБЛ, в сравнении с другими формами, является меньшая степень гипертрофии и дилатации правых отделов сердца, более выраженное повышение уровней С-реактивного белка и провоспалительного ИЛ-8.

4. Легочная гипертензия у больных СС отличается большей «мягкостью» течения, развитием преимущественно у лиц женского пола, практическим отсутствием «низкорениновых» вариантов ЛГ, наиболее высоким уровнем провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8, самым выраженным увеличением числа активированных лимфоцитов и крайне редким повышением уровня фракталкина.

5. В патогенезе практически всех форм ЛГ участвует эндотелиальная дисфункция, с существенным повышением содержания вазоконстрикторов тромбоксана и эндотелина и явной, но недостаточной компенсаторной реакцией в виде усиления продукции оксида азота и простациклина. Переносимость физической нагрузки больными ЛГ коррелирует с уровнем эндотелина-1 и оксида азота, а степень поражения правых отделов сердца - с концентрацией оксида азота и простациклина.

6. Состояние симпатоадреналовой системы у больных ЛГ характеризуется дисбалансом в виде относительного повышения концентраций норадреналина и снижением концентраций адреналина, что ведет к кратному повышению соотношения норадреналина/А и результирующему преобладанию вазоконстрикции.

7. Особенности функционирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при ЛГ заключается в высоких концентрациях вазоконстриктора ангиотензина-Н при нормальных уровнях альдостерона и в высоко вероятном существовании «низкорениновой» ЛГ более чем у трети больных идиопатической и вторичной ЛГ, в первую очередь, постэмболической и при ХОБЛ.

8. У больных ЛГ отмечается выраженная компенсаторная активация системы натрийуретических пептидов, пропорциональная давлению в легочной артерии, размерам правых отделов сердца, степени тяжести сердечной недостаточности и переносимости физической нагрузки.

9. У больных ЛГ установлен патогенетически и клинически значимый дисбаланс клеточных и гуморальных звеньев иммуннопатологических и воспалительных процессов и межклеточных взаимодействий, выражающийся в снижении числа Т-хелперов/индукторов, цитотоксических Т-лимфоцитов и лимфоцитов, несущих молекулу адгезии, увеличении числа активированных лимфоцитов, повышении содержания провоспалительных цитокинов и маркеров воспаления ИЛ—1 р, ФНО-а и выраженном дефиците ИФН-у. В то же время при ЛГ не выявлено грубых нарушений клеточного и гуморального иммунитета и существенных аутоиммунных процессов, о чем свидетельствуют в целом нормальная функциональная активность нейтрофилов, системы комплемента, уровни а 1-антитрипсина, иммуноглобулинов А, М, О, аутоантител к кардиолипину и нативной ДНК.

10. ФНО-а является более информативным маркером системного воспаления при ЛГ, чем вчС-реактивный белок, так как уровень ФНО-а повышен при всех формах ЛГ и является единственным маркером воспаления, коррелирующим с давлением легочной артерии и дилатацией правого желудочка.

11. Фракталкин является маркером и, вероятно, одним из регуляторов воспаления, ассоциированным с уровнем ФНО-а и участвующим в патогенезе ЛГ. Вероятность повышения уровня фракталкина у больных ЛГ в 3,5 раз выше, чем у здоровых лиц. Уровень фракталкина коррелирует с тяжестью сердечной недостаточности у больных ЛГ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Низкий уровень ИФН-'у может использоваться как дополнительный критерий диагностики всех изученных форм ЛГ

2. Целесообразно использование фракталкина в качестве дополнительного диагностического маркера ЛГ, особенно идиопатической ЛГ или постэмболической формы вторичной ЛГ.

3. Рекомендуется определение уровня ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-6, фракталкина как дополнительных критериев дифференциальной диагностики различных форм ЛГ.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Наконечников, Сергей Николаевич, 2011 год

1. Барабанов C.B., Евлахов В.И., Пуговкин А.П. и др. под ред. акад. РАМН Ткаченко Б.И. Физиология сердца. Учеб. пособие. Санкт-Петербург, «Специальная литература», 1998.

2. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е. Первичная легочная гипертензия. М., Нолидж, 1999.

3. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания у детей. Руководство для врачей. Москва, 1996 г., 176 с.

4. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер с англ. Москва, Практика, - 1998. - 459 с.

5. Жданов B.C., Чазова И.Е., Веселова С.П., и соавт. Клинико-морфологические аспекты первичной легочной гипертонии. Тер. архив 1992. №3 с.112-116.

6. Н.Мареев В.Ю., Чазова И.Е., Лобова Н.М. Особенности течения хронической недостаточности кровообращения у больных с первичной легочной гипертензией. Кардиология.- 1992. №5. - С.5-7.

7. Мартынюк Т.В., Масенко В.П., Чазова И.Е. и соавт. Эндотелиальная дисфункция у больных с легочной гипертензией//Кардиология 1997.№10.с.25

8. Мартынюк Т.В., Чазова И.Е. Новые возможности в стратегии лечения больных с идиопатическойлегочной гипертензией: антагонист рецепторов эндотелина бозентан. Системные гипертензии 2008, №4.

9. Мартынюк Т.В., Чазова И.Е., Масенко В.П. и соавт. Активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и уровень вазопрессина у пациентов с первичной легочной гипертонией. Тер.архив.1998, №4, с.ЗЗ-36.

10. Миронова H.A. Особенности прогноза у больных с различными формами первичной легочной гипертензии. Авторефер. дисс. канд. мед. наук. М., 2000.

11. Мухарлямов Н.М. Легочное сердце. М., Медицина, 1973.264.с.

12. Наконечников С.Н., Чазова И.Е., Панченко Е.П. и соавт. Состояние системы гемостаза и фибринолиза больных с различными формами легочной гипертензии. Кардиология. 1995. - № 2. - С.37-41.

13. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М., МедиаСфера, 2006. 312 с. 3-е издание.

14. Рекомендации ВНОК по диагностике и лечению легочной гипертензии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2007. №6 (6). - Приложение 2.

15. Самко А.Н., Савченко А.П., Чазова И.Е. и соавт. Результаты катетеризации и рентгеноангиографическая оценка сократимости объемов сердца при первичной легочной гипертонии. Тер. архив. 1994. №9. - С.62-69.

16. Чазов Е.И., Парфенова Е.В., Красникова T.JI. и др. Периферические бета-адренорецепторы при артериальной гипертонии. Тер.архив. 1999. - №11. - С.71-76.

17. Чазова И.Е., Самсонов М.Ю., Ковалева В.Ю. и соавт. Иммунологические нарушения у больных первичной легочной гипертензией. Тер. Архив. 1992. - № 2. - С.70-72.

18. Чазова И.Е., Жданов В.С, Веселова С.П., Мареев В.Ю. Патология первичной легочной гипертензии. Арх. Патологии. 1993. - № 3. - С.52-55.

19. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В. Идиопатическая легочная гипертензия. В кн.: Респираторная медицина (2 т.) / Под ред. А.Г. Чучалина. М.: Гэотар-Медиа, 2007.

20. Чазова И.Е., Самсонов М.Ю., Насонов E.JL, Беленков Ю.Н. Антитела к фосфолипидам при первичной легочной гипертензии. Тер. Архив. -1994.-№ 12.-С. 20-23.

21. Abenhaim L, Moride Y, Brenot F, et al. Appetite-suppressant drugs and the risk of primary pulmonary hypertension. International Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med. 1996;335:609 -16.

22. Adamopoulos S, Piepoli M, McAnce A. et al. Comparison of different methods for assessing sympathovagal balance in chronic congestive heart failure secondary to coronary artery disease. Am J Cardiol 1992;70: 15761582.

23. Amany R. Seraga, Sahar M et al. Regulated upon activation, normal T-cell expressed and secreted chemokine and interleukin-6 in rheumatic pulmonary hypertension, targets for therapeutic decisions Eur J Cardiothorac Surg 2010; 37: 853-58.

24. Archer S, Rich S. Primary pulmonary hypertension: a vascular biology and translational research "Work in progress". Circulation 2000; 102: 27812791.

25. Asosingh K, Aldred MA, Vasanji A, et al. Circulating angiogenic precursors in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am J Pathol. 2008; 172(3):615-27.

26. Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD, et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2000;132:425-34.

27. Balabanian K, Foussat A, Dorfmüller P, et al. CX3C chemokine fractalkine in pulmonary arterial hypertension. Am J Resp Crit Care Med 2002; 165(10): 1419-1425.

28. Barger AC, Yates FE, Rudolph AM. Renal hemodynamics and sodium excretion in dogs with graded valvular damage, and in congestive failure. Am J Physiol. 1961;200:601-8.

29. Barontini M.B., Feldstein C.A., Armando M.I. et al. Sympathetic nervous system response to graded exercise: effect of beta-blockade. Hypertension 1981; 3:11-155-159.

30. Barr CS, Rhodes P, Struthers AD: C-type natriuretic peptide. Peptides 1996,17:1243-1251.

31. Barst R, Rubin L, Long W et al. A comparison of cotiuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1996; 334: 296-301.

32. Bazan JF, Bacon KB, Hardiman G, et al. A new class of membrane-bound chemokine with a CX3C motif. Nature 1997; 385: 840-844.

33. Beaulieu P, Cardinal R, Page P, et al. Positive chronotropic and inotropic effects of C-type natriuretic peptide in dogs. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 1997; 273: H1933-H1940.

34. Bellotto F, Chiavacci P, Laveder F, et al. Effective immunosuppressive therapy in a patient with primary pulmonary hypertension. Thorax 1999; 54: 372-374.

35. Bettencourt P, Ferreira A, Dias P et al. Predictors of prognosis in patients with stable mild to moderate heart failure. J Card Fail 2000; 6(4): 306-313.

36. Bhatia S, Frantz RP, Severson CJ, et al. Immediate and long-term hemodynamic and clinical effects of sildenafil in patients with pulmonary arterial hypertension receiving vasodilator therapy. Mayo Clin Proc 2003; 78: 1207-1213.

37. Bishop JE, Evans TW, Laurent GJ. The pulmonary vascula-ture in health and disease. Eur RespirRev 1993; 3: 16.

38. Bjerkeli V, Damâs J. Increased expression of fractalkine (CX3CL1) and its receptor, CX3CR1, in Wegener's granulomatosis—possible role in vascular inflammation. Rheumatology (Oxford). 2007;46(9): 1422-7.

39. Blyth KG, Groenning BA, Mark PB, et al. NT-proBNP can be used to detect right ventricular systolic dysfunction in pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2007; 29(4):737-44.

40. Bohm M, Castellano M, Flesch M et al. Chamber-specific alterations of norepinephrine uptake sites in cardiac hypertrophy. Hypertension 1998; 32: 831-837.

41. Bohm M, La Rosee K, Schwinger RHG, Erdmann E. Evidence for a reduction of norepinephrine uptake sites in the failing human heart. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 146-153.

42. Botney M. Vascular remodeling in primary pulmonary hypertension: what role for transforming growth factor-beta. Semin Respir Crit Care Med 1994; 15:215-225.

43. Botney MD, Bahadori L, Gold LI. Vascular remodeling in primary pulmonary hypertension. Am J Pathol 1994; 144: 286-295.

44. Braunersreuther V, Mach F. The specific role of chemokines in atherosclerosis. Thromb Haemost. 2007;97(5):714-21.

45. Bristow MR. Mechanism of action of beta-blocking agents in heart failure. Am J Cardiol 1997; 80(11A):26L-40L.

46. Bristow M.R., Minobe W., Rasmussen R. et al. Beta-adrenergetic neuroeffector abnormalities in the failing human heart are produced by local rather then systemic mechanisms. J Clin Invest 1992; 89(3):803-15.

47. Bristow MR, Roden RL, Lowes BD et al. The role of third generation p-blocking agents in chronic heart failure. Clin Cardiol 1998; 21:1-3—1-13.

48. Brown L, Miller J, Dagger A, Sernia C. Cardiac and vascular responses after monocrotaline-induced hypertrophy in rats. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 31(1): 108-115.

49. Buchhorn R., Hulpke-Wette M., Wessel A. Burch J. Beta-blocker therapy in an infant with pulmonary hypertension. Eur J Pediatr 1999;158(12):1007-1008.

50. Burger AJ, Aronson D. Activity of the neurohormonal system and its relationship to autonomic abnormalities in decompensated heart failure. J Card Fail 2001; 7(2): 122-128.

51. Burke DL, Frid MG, Kunrath CL, et al. Sustained hypoxia promotes the development of a pulmonary artery-specific chronic inflammatory microenvironment. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2009;297(2):L238-50.

52. Carmeliet P, Dor Y, Herbert JM, Fukumura D, et al. Role of HIF-1 alpha in hypoxia-mediated apoptosis, cell proliferation and tumour angiogenesis. Nature. 1998;394:485^190.

53. Caslin AW, Heath D, Madden B, et al. The histopathology of 36 cases of plexogenic pulmonary arteriopathy. Histopathology 1990; 16: 9-19.

54. Channick RN, Simonneau G, Sitbon O, et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled study. Lancet 2001;358:1119-1123.

55. Chen S, Bacon KB, Li L, et al. In vivo inhibition of CC and CX3C chemokine-induced leukocyte infiltration and attenuation of glomerulonephritis in Wistar-Kyoto (WKY) rats by vMIP-II. J Exp Med 1998; 188: 193-198.

56. Chen MJ, Chiang LY, Lai YL. Reactive oxygen species and substance P in monocrotoline-induced pulmonary hypertension. Toxicol Appl Pharmacol 2001; 171(3): 165-173.

57. Chen XJ, Cheng DY, et al. The change of fractalkine in serum and pulmonary arterioles of hypoxic rat. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2007;38(5):756-60.

58. Chomarat P, Banchereau J, Davoust J, Palucka AK. IL-6 switches the differentiation of monocytes from dendritic cells to macrophages. Nat Immunol. 2000;1:510-514.

59. Christman BW, McPherson CD, Newman JH, et al. An imbalance between the excretion of thromboxane and prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327: 70-75.

60. Christou H, Morita T, Hsieh CM, et al. Prevention of hypoxia-induced pulmonary hypertension by enhancement of endogenous heme oxygenase-1 in the rat. Circ Res. 2000 23;86(12):1224-9.

61. Chu JW, Kao PN, Faul JL, Doyle RL. High Prevalence of autoimmune thyroid disease in pulmonary arterial hypertension. Chest 2002; 122: 1668— 1673.

62. Claussell N, Rabinovitch M. Upregulation of fibronectin synthesis by interleukin-lb in coronary artery smooth muscle cells is associated with the development of the post-cardiac transplant arteriopathy in piglets. J Clin Invest1993; 92: 1850-1858.

63. Cockwell P, Howie AJ, Adu D, Savage CO. In situ analysis of C-C chemokine mRNA in human glomerulonephritis. Kidney Int 1998; 54: 827836.

64. Cohn JN, Levine TB, Olivari MT, et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med. 1984;311:819-823.

65. Coleridge JC, Kidd C. Reflex effects of stimulating baroreceptors in the pulmonary artery. J Physiol. 1963;166:197-210.

66. Combadiere C, Potteaux S, Gao JL et al. Decreased atherosclerotic lesion formation in CX3CRl/apolipoprotein E double knockout mice. Circulation 2003; 107: 1009-16.

67. Combadiere C, Salzwedel K, Smith ED, et al. Identification of CX3CR1. J Biol Chem 1998; 273: 23799-23804.

68. Communal C, Singh K, Pimentel DR, Colucci WS. Norepinephrine stimulates apoptosis in adult rat ventricular myocytes by activation of the ß-adrenergic pathway. Circulation 1998; 98: 1329-1334.

69. Cooke JP, Rossitch E, Andon NA, et al. Flow activates an endothelial potassium channel to release an endogenous nitrovasodilator. J Clin Invest 1991; 88: 1663-1671.

70. Cool CD, Kennedy D, Voelkel NF, Tuder RF. Pathogenesis and evolution of plexiform lesions in pulmonary hypertension associated with scleroderma and human immunodeficiency virus infection. Human Pathol 1997; 28: 434442.

71. Cool C, Wood K, Parr JE, et al. Absence of T cells confers increased pulmonary arterial hypertension and vascular remodeling. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:1280-1289.

72. Cosh JA, Leven JV. Rheumatic diseases and the heart. London , - 1989. -P. 145-150.

73. Cybulsky M., Hegele R. The fractalkine receptor CX3CR1 is a key mediator of atherogenesis. J of Clin Invest, April 2003, Volume 111, N 8, p 1118-1120

74. DAlonzoGE, Barst RJ, Ayres SM. et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115: 343-349.

75. Dal Canto AJ, Swanson PE, O'Guin AK, et al. IFN-gamma action in the media of the great elastic arteries, a novel immunoprivileged site. J Clin Invest 2001; 107: R15-22.

76. Damäs JK, Boullier A. Expression of fractalkine (CX3CL1) and its receptor, CX3CR1, is elevated in coronary artery disease and is reduced during statin therapy. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005;25(12):2567-72.

77. Dandona P, Karne R, Ghanim H. et al. Carvedilol inhibits reactive oxygen species generation by leukocytes and oxidative damage to amino acids. Circulation 2000; 101:122-124.

78. Falco E, Porcelli D, Torella AR, et al. SDF-1 involvement in endothelial phenotype and ischemia-induced recruitment of bone marrow progenitor cells. Blood 104: 3472-3482, 2004.

79. Dempsey EC, Stenmark KR, McMurtry IF, et al. Insulin-like growth factor I and protein kinase C activation stimulate pulmonary artery smooth muscle cell proliferation through separate but synergistic pathways. J Cell Physiol 1990; 144: 159-165.

80. Deng Z, Morse JH, Slager SL, et al. Familial primary pulmonary hypertension (gene PPH1) is caused by mutations in the bone morphogenetic protein receptor-II gene. Am J Hum Genet. 2000; 67:737- 44.

81. Dinh-Xuan AT, Higenbottam TW, Clelland CA, et al. Impairment of endothelium-dependent pulmonary artery relaxation in chronic obstructive lung disease. N Engl J Med 1991; 324: 1539-1547.

82. Dorfmuller P. Inflammation in pulmonary arterial hypertension. Eur

83. Respir J 2003; 22: 358-363

84. Dorfmuler P, Zarka V, Durand-Gasselin I, et al. Chemokine RANTES in severe pulmonary arterial hypertension. Am J Resp Crit Care Med 2002; 165: 534-539.

85. Eddahibi S, Adnot S, Carville C, et al. L-arginine restores endothelium-dependent relaxation in pulmonary circulation of chronically hypoxic rats. Am J Physiol 1992; 263: L194-L200.

86. Eddahibi S, Morrell N, d'Ortho MP, et al. Pathobiology of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2002;20:1559 -72.

87. E1-Shazly A, Berger P. Fraktalkine produced by airway smooth muscle cells contributes to mast cell recruitment in asthma. J Immunol. 2006; 176 (3): 1860-8.

88. Esler M, Jennings G, Korner P. et al. Assessment of human sympathetic nervous system activity from measurements of norepinephrine turnover. Hypertension 1988; 11(1): 3-20.

89. Esler M, Kaye D, Lambert G et al. Adrenergic nervous system in heart failure. Am J Cardiol 1997; 80(11A): 7L-14L.

90. Faller DV. Endothelial cell responses to hypoxic stress. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1999;26:74-84.

91. Fartoukh M, Emilie D, Le Gall C, et al. Chemokine MIP-la expression in lung biopsies of primary pulmonary hypertension. Chest 1998; 114: 50-51.

92. Faul JL, Nishimura T, Berry GJ, et al. Triptolide attenuates pulmonary arterial hypertension and neointimal formation in rats. Am J Resp Crit Care1. Med 2000; 162: 2252-2258.

93. Fedullo PF, Auger WR, Kerr KM, Rubin LJ. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2001;345:1465-1472.

94. Feng L, Chen S, Garcia GE, et al. Prevention of crescentic glomerulonephritis by immunoneutralization of the fractalkine receptor CX3CR1. Kidney Int 1999; 56: 612-620.

95. Ferguson DW, Berg WJ, Roach PJ et al. Effects of heart failure on baroreflex control of sympathetic neural activity. Am J Cardiol 1992; 69:523531.

96. Ferreira AJ, Shenoy V, Yamazato Y, et al. Evidence for Angiotensinconverting Enzyme 2 as a Therapeutic Target for the Prevention of Pulmonary Hypertension Am J Respir Crit Care Med. 2009; 179(11): 10481054.

97. Feuerstein G, Yue T-L, Ma X, Ruffolo R. Novel mechanisms in the treatment of heart failure: inhibition of oxygen radicals and apoptosis by Carvedilol. Progress in Cardiovasc Disease 1998; 41(Suppl 1): 17-24.

98. Fong AM, Robinson LA, Steeber DA, et al. Fractalkine and CX3CR1 mediate a novel mechanism of leukocyte capture, firm adhesion, and activation under physiologic flow. J Exp Med 1998; 188: 1413-1419.

99. Fonseca C, Abraham D, Renzoni EA. Endothelin in pulmonary fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol. 2011;44(1):1-10.

100. Foussat A, Coulomb-Lhermine A, Gosling J, et al. Fractalkine receptor expression by T lymphocyte subpopulations and in vivo production of fractalkine in human. Eur J Immunol 2000; 30: 87-97.

101. Frank H, Mlczoch J, Huber K, et al. The effect of anticoagulant therapy in primary and anorectic drug-induced pulmonary hypertension. Chest. 1997; 112: 714-721.

102. Frid MG, Brunetti JA, Burke DL, et al. Hypoxia-induced pulmonary vascular remodeling requires recruitment of circulating mesenchymalprecursors of a monocyte/macrophage lineage. Am J Pathol. 2006;168(2):659-69.

103. Fujita M, Mason RJ, Cool C, et al. Pulmonary hypertension in TNF-alpha-overexpressing mice is associated with decreased VEGF gene expression. J Appl Physiol. 2002;93(6):2162-70.

104. Fuster V, Steele PM, Edwards WD. et al. Primary pulmonary hypertension: natural history and the importance of thrombosis. Circulation 1984; 70: 580-587.

105. Gaine SP, Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. Lancet 1998; 352: 719-725.

106. Galie N, Brundage B, Ghofrani A, et al. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation 2009;119:2894-2903.

107. Galie N, Ghofrani HA, Torbicki A, et al. and the Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension (SUPER) Study Group. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. New Engl J Med 2005;353: 2148-2157.

108. Galie N, Hoeper M, Humbert M. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 34: 1219- 63.

109. Galie N, Kim NHS. Pulmonary microvascular disease in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Proc Am Thorac Soc 2006;3:571-576.

110. Galie N, Manes A, Branzi A. The endothelin system in pulmonary hypertension. Cardiovasc Res 2004;61:227-237.

111. Galie N, Manes A, Negro L, et al. A meta-analysis of randomizedcontrolled trials in pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2009;30:394-403.

112. Galiè N, Negro L, Simonneau G. The use of combination therapy in pulmonary arterial hypertension: new developments. Eur Respir Rev. 2009; 18 (113):148-53.

113. Galie N, Rubin LJ, Hoeper M, et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008; 371:2093-2100.

114. Garcia GE, Xia Y/ et al. NF-kappaB-dependent fractalkine induction in rat aortic endothelial cells stimulated by IL-1 beta, TNF-alpha, and LPS. J Leukoc Biol. 2000;67(4):577-84

115. Garlichs CD, Eskafi S, Raaz D, et al. Patients with acute coronary syndromes express enhanced CD40 ligand/CD154 on platelets. Heart 2001; 86: 649-655.

116. Garton KJ, Gough PJ et al. Tumor necrosis factor-alpha-converting enzyme (ADAMI7) mediates the cleavage and shedding of fractalkine (CX3CL1). J Biol Chem. 2001;276(41):37993-8001

117. Ghofrani HA, Schermuly RT, Rose F, et al. Sildenafil for long-term treatment of nonoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1139-1141.

118. Geggel RL, Carvalho AC A, Hoyer LW, Reid LM. Von Willebrand factor abnormalities in primary pulmonary hypertension. Am Rev Respir Dis 1987; 135: 294-299.

119. Giaid A, Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1995; 333:214-21.

120. Giaid A, Yanagisawa M, Langleben D, et al. Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med. 1993; 328:1732-9.

121. Gomez A, Bialostozky D, Zajarias A et al. Right ventricular ischemia in patients with primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2001; 38 (4): 1137-1142.

122. Grassi G, Seravalle G, Cattaneo BM. et al. Sympathetic activation and loss of reflex sympathetic control in mild congestive heart failure. Circulation 1995; 92: 3206-3211.

123. Green S. The CC chemokine MCP-1 stimulates surface expression of CX3CR1 and enhances the adhesion of monocytes to fractalkine /CX3CL1 via p38 MAPK. J Immunol. 2006;176(12):7412-20

124. Grunewald M, Avraham I, Dor Y, et al. VEGF-induced adult neovascularization: recruitment, retention, and role of accessory cells. Cell 124: 175-189, 2006.

125. Guignabert C, Izikki M, Tu LI, et al. Transgenic mice overexpressing the 5-hydroxytryptamine transporter gene in smooth muscle develop pulmonary hypertension. Circ Res. 2006;98:1323-30.

126. Gurtner HP. Chronische pulmonale Hypertonie vaskulären Ursprungs, plexogene pulmonale Arteriopathie und der Appetizügler Aminorex. Nachlese zu einer Epidemie. Schweiz Med Wschr 1985; 115: 782-789.

127. Gurtner HP. Aminorex and pulmonary hypertension. A review. Cor Vasa. 1985;27:160-71.

128. Hagiwara H, Sakaguchi H, Itakura M, et al. Autocrine regulation of rat chondrocyte proliferation by natriuretic peptide C and its receptor, natriuretic peptide receptor-B. J Biol Chem 1994, 269:10729-10733.

129. Halliwell B. The role of oxigen radicals in human disease, with particular reference to the vascular system. Haemostasis 1993; 23(Suppl 1): 118-126.

130. Hamming I, Cooper ME, Haagmans BL, et al. The emerging role of ACE2 in physiology and disease. J Pathol 2007;212:1-11.

131. Harrison JK, Jiang Y, Chen S, et al. Role for neuronally derivedfractalkine in mediating interactions between neurons and CX3CR1-expressing microglia. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 10896-10910.

132. Hasking G J, Esler MD, Jennings G J. et al. Norepinephrine spillover to plasma in patients with congestive heart failure: evidence of increased overall and cardiorenal sympathetic nervous activity. Circulation 1986; 73(4): 615621.

133. Hassoun PM, Mouthon L, Barbera JA, et al. Inflammation, growth factors, and pulmonary vascular remodeling. J Am Coll Cardiol 2009;54:S10-S19.

134. Hatano S, Strasser R. Primary pulmonary hypertension. Geneva: World Heath Organization, 1975.

135. Hatori K, Nagai AJ et al. Fractalkine and fractalkine receptors in human neurons and glial cells. J Neurosci Res. 2002;69(3):418-26

136. Heeschen C, Dimmeler S, Hamm CW, et al. Soluble CD40 ligand in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2003 ;348:1104-1 111.

137. Heresi G, Dweik R. Biomarkers in pulmonary hypertension. PVRI review. 2010; 2(1): 12-16.

138. Herve P, Humbert M, Sitbon O, et al. Pathobiology of pulmonary hypertension: the role of platelets and thrombosis. Clin Chest Med 2001; 22 : 451-458.

139. Higenbottam T, Butt AY, McMahon A, et al. L. Long-term intravenous prostaglandin (epoprostenol or iloprost) for treatment of severe pulmonary hypertension. Heart 1998;80:151-155.

140. Hoeper MM, Mayer E, Simonneau G, Rubin LJ. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 2006; 113(16): 2011-20.

141. Hoeper MM, Schwarze M, Ehlerding S, et al. Long-term treatment of primary pulmonary hypertension with aerosolized iloprost, a prostacyclin analogue. N Engl J Med. 2000;342:1866 -70.

142. Houle MS, Billman GE. Low frequency component of the heart ratevariability spectrum: a poor marker of sympathetic activity. Am J Physiol 1999; 276: H215-H223.

143. Humbert M, Monti G, Brenot F, et al. et al. Serum IL-1, IL-6 and TNF-a in primary pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149 (4): A747.

144. Humbert M, Monti G, Brenot F, et al. Increased interleukin-1 and interleukin-6 serum concentrations in severe primary pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 1628-1631.

145. Humbert M, Monti G, Fartoukh M, et al. Platelet-derived growth factor expression in primary pulmonary hypertension: comparison of HIV seropositive and HIV serone-gative patients. Eur Respir J 1998; 11: 554-559.

146. Humbert M, Morrell NW, Archer SL, et al. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43 : 13S-24S.

147. Humbert M, Nunes H, Sitbon O, et al. Risk factors for pulmonary arterial hypertension. Clin Chest Med 2001; 22: 459^175.

148. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023-1030.

149. Hundhausen C. Misztela D, Berkhout TA. et al. The disintegrin-like metalloproteinase ADAM 10 is involved in constitutive cleavage of CX3CL1 (fractalkine) and regulates CX3CL1-mediated cell-cell adhesion. Blood 2003; 102: 1186-95.

150. Hurst LA, Bunning RA, Couraud PO. Expression of ADAM-17, TIMP-3 and fractalkine in the human adult brain endothelial cell line, hCMEC/D3, following pro-inflammatory cytokine treatment. J Neuroimmunol 2009; 210 (1-2): 108-12.

151. Hutchinson H, Trinlade P, Cunanan D, et al. Mechanisms of natriuretic-peptide-growth inhibition of vascular smooth muscle cells.

152. Cardiovasc Res. 1997; 35: 158-167.

153. Hyakudomi M, Matsubara T/ et al. Increased expression of fractalkine is correlated with a better prognosis and an increased number of both CD8+ T cells and natural killer cells in gastric adenocarcinoma. Ann Surg Oncol. 2008; 15 (6): 1775-82

154. Imai T, Hieshima K et al. Identification and molecular characterization of fractalkine receptor CX3CR1, which mediates both leukocyte migration and adhesion. Cell. 1997;91(4):521-30.

155. Imai Y, Kuba K, Rao S, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure. Nature 2005;436:112-116.

156. Imai T, Nishimura M. Fractalkine and inflammatory diseases Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 2005 Jun;28(3):131-9.

157. Isaacson TC, Hampl V, Weir EK, et al. Increased endothelium-derived NO in hypertensive pulmonary circulation of chronically hypoxic rats. J Appl Physiol 1994; 76: 933-940.

158. Isern RA, Yaneva M, Weiner E, et al. Autoantibodies in patients with primary pulmonary hypertension: association with anti-Ku. Am J Med 1992; 93: 307-312.

159. Itoh T, Nagaya N, Ishibashi-Ueda H, et al. Increased plasma monocyte chemoattractant protein-1 level in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Respirology. 2006;11:158-163.

160. Jais X, Launay D, Yaici A. et al. Immunosuppressive therapy in lupus-and mixed connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension: a retrospective analysis of twenty-three cases. Arthritis rheum 2008; 58(2):521-531.

161. Jones DA, Benjamin CW, Linseman DA. Activation of thromboxane and prostacyclin receptors elicits opposing effects on vascular smooth muscle cell growth and mitogen-activated protein kinase signaling cascades. Mol Pharmacol 1995;48: 890-896.

162. Joppa P, Petrasova D, Stancak B, Tkacova R. Systemic inflammation in patients with COPD and pulmonary hypertension. Chest 2006; 130(2): 32633.

163. Kadikar A, Maure J, Kesten S. The six-minute walk test: a guide to assessment for lung transplantation. J Heart Lung Transplant 1997; 16(3): 313-319

164. Kalra PR, Clague JR, Bolger AP, et al. Myocardial production of C-type natriuretic peptide in chronic heart failure. Circulation. 2003; 107: 571— 573.

165. Kimura H, Kasahara Y, Kurosu K, et al. Alleviation of monocrotaline-induced pulmonary hypertension by antibodies to monocyte chemotactic and activating factor/monocyte chemoattractant protein-1. Lab Invest 1998; 78: 571-581.

166. King TE, Albera C, Bradford WZ, et al. and INSPIRE Study Group: Effect of interferon gamma-lb on survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (INSPIRE): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2009, 374:222-8

167. Kondo H: Autoimmune aspects of pulmonary hypertension in collagen vascular diseases. Intern Med 2003; 42:1163-1164.

168. Konduri GG. New approaches for persistent pulmonary hypertension of newborn. Clin Perinatol 2004;31:591-611.

169. Kourembanas S, McQuillan LP, Leung GK, Faller DV. Nitric oxide regulates the expression of vasoconstrictors and growth factors by vascular endothelium under both normoxia and hypoxia. J Clin Invest 1993; 92: 99104.

170. Kovacs G, Berghold A, Scheidl S, Olschewski H. Pulmonary arterial pressure during rest and exercise in healthy subjects. A systematic review. Eur Respir J 2009; 34(4):790-1.

171. Lagrand WK, Visser CA, Hermens WT, et al C-reactive protein as a cardiovascular risk factor: more than an epiphenomenon? Circulation 1999; 100: 96-102.

172. Lakoski SG, Cushman M, Palmas W, et al The relationship between blood pressure and C-reactive protein in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). J Am Coll Cardiol 2005; 46: 1869-74.

173. Lang I, Gomez-Sanchez M, Kneussl M, et al. Efficacy of long-term subcutaneous treprostinil sodium therapy in pulmonary hypertension. Chest 2006; 129:1636-1643.

174. Ledsome JR, Kan WO. Reflex changes in hindlimb and renal vascular resistance in response to distention of the isolated pulmonary arteries of the dog. Circ Res. 1977; 40:64-72.

175. Lee Y, Lee WH, Lee SC et al. CD40L activation in circulating platelets inpatients with acute coronary syndrome. Cardiology 1999;92:11-16.

176. Leineweber K, Brandt K, Wludyka B, et al. Ventricular hypertrophy plus neurohumoral activation is necessary to alter the cardiac beta-adrenoceptor system in experimental heart failure. Circ Res. 2002; 91 (11): 1056-62.

177. Lesnik P. et al. Decreased atherosclerosis in CX3CR1-/- mice reveals a role for fractalkine in atherogenesis. J. Clin. Invest. 2003, 111: 333-340.

178. Lesprit P, Godeau B, Authier FJ, et al. Pulmonary hypertension in POEMS syndrome: a new feature mediated by cytokines. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 907-911.

179. Levin E, Gardner D, Samson W. Natriuretic peptides. N Engl J Med 1998;339:321-328.

180. Li X, Molina-Molina M, Abdul-Hafez A, et al. Angiotensin converting enzyme-2 is protective but downregulated in human and experimental lung fibrosis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2008;295:L178-L185.

181. Li M, Stenmark KR, Shandas R, Tan W. Effects of pathological flowon pulmonary artery endothelial production of vasoactive mediators and growth factors. J Vase Res 2009; 46 (6): 561-71.

182. Liang M, Mallari C, Rosser M, et al. Identification and characterization of a potent, selective and orally active antagonist of the CC chemokine receptor-1. J Biol Chem 2000; 275: 19000-19008

183. Lopes AA, Maeda NY, Goncalves RC, Bydlowski SP. Endothelial cell dysfunction correlates differentially with survival in primary and secondary pulmonary hypertension. Am Heart J 2000; 139: 618-623.

184. Loscalzo J. Endothelial dysfunction in pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327: 117-119.

185. Lloyd JE, Atkinson JB, Pietra CG, et al. Heterogenicity of pathologic lesions in familial primary pulmonary hypertension. Am Rev Respir Dis 1988; 38: 952-957.

186. Ludwig A, Berkhout T. Fractalkine is expressed by smooth muscle cells in response to IFN-gamma and TNF-alpha and is modulated by metalloproteinase activity. J Immunol. 2002;168(2):604-12.

187. Machado RD, Pauciulo MW, Thomson JR, et al. BMPR2 haploinsufflciency as the inherited molecular mechanism for primary pulmonary hypertension. Am J Hum Genet 2001; 68: 92-102.

188. Marasini B, Cossutta R. et al. Polymorphism of the fractalkine receptor CX3CR1 and systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension. Clin Dev Immunol. 2005;12(4):275-9

189. Mason NA, Springall DR, Burke M, et al. High expression of endothelial nitric oxide synthase in plexiform lesions of pulmonary hypertension. J Pathol 1998;185:313-8.

190. McDermott DH, Fong AM. Chemokine receptor mutant CX3CR1-M280 has impaired adhesive function and correlates with protection from cardiovascular disease in humans. J Clin Invest. 2003;111(8): 1241-50.

191. McDermott DH, Halcox JP, Schenke WH, et al. Association betweenpolymorphism in the chemokine receptor CX3CR1 and coronary vascular endothelial dysfunction and atherosclerosis. Circ Res 2001; 89: 401-^107.

192. McLaughlin VV, Presberg KW, Doyle RL, et al. Prognosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2004;126:78S-92S.

193. McLaughlin VV, Shillington A, Rich S. Survival in primary pulmonary hypertension: the impact of epoprostenol therapy. Circulation. 2002; 106: 1477- 82.

194. McLaughlin VV, Sitbon O, Rubin L et al. The effect of first-line Bosentan on survival of patients with primary pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: A442.

195. Mecham RP, Whitehouse IA, Wrenn DS, et al. Smooth muscle-mediated connective tissue remodeling in pulmonary hypertension. Science 1987;237:423-426.

196. Michael JR, Markewitz BA. Endothelins and the lung. Am J Respir Crit Care Med. 1996;154(3 Pt 1):555-81.

197. Michelakis ED, Tymchak W, Noga M, et al. Long-term treatment with oral sildenafil is safe and improves functional capacity and hemodynamics in patients with pulmonary arterial hypertension. Circulation 2003; 108:2066— 2069.

198. Miyamoto S, Nagaya N, Satoh T. et al. Clinical correlates and prognostic significance of six-minute walk test in patients with primarypulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 487-492.

199. Mizutani N, Sakurai T, et al. Dose-dependent differential regulation of cytokine secretion from macrophages by fractalkine. Immunol.2007; 179: 7478-7487

200. Moatti D, Faure S, Fumeron F, et al. Polymorphism in the fractalkine receptor CX3CR1 as a genetic risk factor for coronary artery disease. Blood 2001; 97: 1925-1928.

201. Molet S, Furukawa K, Maghazechi A, Hamid Q, Giaid A. Chemokine-and cytokine-induced expression of endothelin 1 and endothelin-converting enzyme 1 in endothelial cells. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 333-338.

202. Moon SO, Kim W et al. Resveratrol suppresses tumor necrosis factor-alpha-induced fractalkine expression in endothelial cells. Mol Pharmacol. 2006; 70(1):112-9

203. Morrell N, Adnot S, Archer S et al. Cellular and molecular basis of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54 (Suppl. 1):1. S20- S31.

204. Morelli S, Giordano M, De Marzio P. Pulmonary arterial hypertension responsive to immunosuppressive therapy in systemic lupus erythematosus. Lupus 1993;2:367-369.

205. Morse JH, Antohi S, Kasturi K, et al. Fine specificity of anti-fibrillin-l autoantibodies in primary pulmonary hypertension syndrome. Scand J Immunol 2000; 51: 607-611.

206. Mukoyama M, Nakao K, Saito Y, et al. Brain natriuretic peptide (BNP) as a novel cardiac hormone in humans: evidence for an exquisite dual natriuretic peptide system, ANP and BNP. J Clin Invest. 1991;87:1402-1412.

207. Murphy G, Caplice N et al. Fractalkine in rheumatoid arthritis: a review to date. Rheumatology (Oxford). 2008, May, 0: kenl97vl-kenl97

208. Naeije R, Melot C, Niset G,et al. Mechanisms of improved arterialoxygenation after peripheral chemoreceptor stimulation during hypoxic exercise. J Appl Physiol 1993;74:1666-1671.

209. Nagaya N, Nishikimi T, Okano Y, et al. Plasma brain natriuretic peptide levels increase in proportion to the extent of right ventricular dysfunction in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 1998;31:202-208

210. Nagaya N; Nishikimi T; Uematsu M, et al. Plasma Brain Natriuretic Peptide as a Prognostic Indicator in Patients With Primary Pulmonary Hypertension Circulation. 2000;102:865-870

211. Nagaya N, Uematsu M, Satoh T, et al. Serum uric acid levels correlate with the severity and the mortality of primary pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160:487-92.

212. Nicolls MR, Taraseviciene-Stewart L, Rai PR et al. Autoimmunity and pulmonary hypertension: a perspective. Eur Respir J 2005; 26 (6): 1110-8.

213. Niessner A, Marculescu R. Fractalkine receptor polymorphisms V2491 and T280M as genetic risk factors for restenosis. Thromb Haemost. 2005; 94(6): 1251-6.

214. Nilius B, Droogmans G. A role for K+ channels in cell proliferation. NIPS 1994; 9: 105-109.

215. Nishikimi T, Kuwahara K, Nakao K. Current biochemistry, molecular biology, and clinical relevance of natriuretic peptides. J Cardiol. 2011 Feb 4.

216. Nootens M, Kaufmann E, Rector T et al. Neurohormonal Activation in Patients With Right Ventricular Failuare From Pulmonary Hypertension:Relation to Hemodinamic Variables and Endotheline Levels. J Am Coll Cardiol 1995;26:1581-5.

217. Noris M, Daina E, Gamba S, et al. Interleukin-6 and RANTES in Takayasu arteritis: a guide for therapeutic decisions? Circulation 1999; 100: 55-60.

218. Olschewski H, Simonneau G, Galie N, et al. for the AIR Study Group. Inhaled iloprost in severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002; 347: 322-329.

219. Ono S, Voelkel NF. Inflammation and pulmonary hypertension during hypoxia. In: Ueda G, Reeves JT and Sekiguchi M, eds. High Altitude Medicine. Matsumoto, Shinshu University Press, 1994; pp. 347-354.

220. Opitz CF, Wensel R, Winkler J, et al. Clinical efficacy and survival with first-line inhaled iloprost therapy in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J. 2005;26:1895-902.

221. Pachot A, Cazalis MA, et al. Decreased expression of the fractalkine receptor CX3CR1 on circulating monocytes as new feature of sepsis-induced immunosuppression. J Immunol. 2008;180(9):6421-9

222. Packer M. Neurohormonal interactions and adaptations in congestive heart failure. Circulation 1988; 77: 721-730.

223. Palmer SC, Prickett TC, Espiner EA, et al. Regional release and clearance of C-type natriuretic peptides in the human circulation and relation to cardiac function. Hypertension. 2009;54:612-618

224. Papadopoulos EJ, Fitzhugh DJ, Tkaczyk C, et al. Mast cells migrate, but do not degranulate, in response to fractalkine, a membrane-bound chemokine expressed constitutively in diverse cells of the skin. Eur J Immunol 2000; 30: 2355-2361.

225. Papadopoulos EJ, Sassetti C, Saeki H, et al. Fractalkine, a CX3C chemokine, is expressed by dendritic cells and is up-regulated upon dendritic cell maturation. Eur J Immunol 1999; 29: 2551-2559.

226. Patel AR, Hurst JR, Wedzicha JA. The potential value of biomarkers in diagnosis and staging of COPD and exacerbations. Semin Respir Crit Care1. Med. 2010; 31(3): 267-75.

227. Peacock AJ, Murphy NF, McMurray JJV, et al. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2007;30:104-109.

228. Pendergrass SA, Hayes E, Farina G, et al. Limited systemic sclerosis patients with pulmonary arterial hypertension show biomarkers of inflammation and vascular injury. PLoS One. 2010; 17;5(8):el2106.

229. Peng DQ, Zhao SP, Li YF, et al. Elevated soluble CD40 ligand is related to the endothelial adhesion molecules in patients with acute coronary syndrome. Clin Chim Acta 2002;319:19-26.

230. Perkett EA, Badesch DB, Roessler MD, et al. Insulin-like growth factor I and pulmonary hypertension induced by continuous air embolization in sheep. Am Rev Respir Dis 1991; 143: Al 85.

231. Perros F., Dorfmuller P, Souza R et al. Fractalkine-induced smooth muscle cell proliferation in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2007; 29: 937-943

232. Pietra GG. The pathology of primary pulmonary hypertension. In: Rubin L, Rich S, eds. Primary pulmonary hypertension. New York, Marcel Dekker, 1997; pp. 19-61.

233. Pietra GG, Capron F, Stewart S, et al. Pathologic assessment of vasculopathies in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43:S25-S32.

234. Plant D, Young H. The CX3CL1-CX3CR1 system and psoriasis. Exp Dermatol. 2006;15(11):900-3.

235. Post JM, Hume JR, Archer SL, Weir EK. Direct role for potassium channel inhibition in hypoxic pulmonary vasoconstriction. Am J Physiol 1992; 262: C882-C890.

236. Quarck R, Nawrot T, Meyns B, Delcroix M. C-reactive protein: a new predictor of adverse outcome in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009; 53 (14) : 1211-8.

237. Principi N, Zavattini G. Possibility of interaction among antibiotics and mucolytics in children. Int.J.Pharm.Res. VI (5) 369372 (1986).

238. Rabinovitch M. Elastase, remodeling of extracellular matrix, and pulmonary hypertension. Semin Respir Crit Care Med 1994; 15: 199-205.

239. Rafanan AL, Golish JA, Dinner DS et al. Nocturnal hypoxemia is common in primary pulmonary hypertension. Chest 2001; 120(3): 894-899.

240. Raghu G, Brown KK, Bradford WZ, et al A placebo-controlled trial of interferon gamma-lb in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2004,350:125-33

241. Raizada MK, Ferreira AJ. ACE2: a new target for cardiovascular disease therapeutics. J Cardiovasc Pharmacol 2007;50:112-119.

242. Recommendations on the management of pulmonary hypertension in clinical practice. British Cardiac Society Guidelines and Medical Practice Committee. Heart 2001 ;86(Suppl 1): il-il3.

243. Reeves JT, Voelkel NF. Mechanisms of chronic pulmonary hypertension: basic considerations. In: Wagenvoort CA, Pulmonary Circulation. Amsterdam, Elsevier, 1989; pp. 27-39.

244. Rhodes J, Barst R, Garofano RP. et al. Hemodynamic correlates of exercise function in patients with primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 1991; 18: 1738-1744.

245. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, et al. Primary pulmonary hypertension. A national prospective study. Ann Intern Med. 1987; 107: 21623.

246. Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med. 1992;327:76-81.

247. Rich S, Kieras K, Groves B, et al. Antinuclear antibodies in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 1986;8:1307-1311.

248. Rich S, Rubin LJ, Abenhail L. et al. Executive summary from the

249. World Symposium on Primary Pulmonary Hypertension (Evian, France, September 6- 10, 1998). Geneva: The World Health Organization, 1998.

250. Rich S, Seidlitz M, Dodin E. et al. The short-term effects of digoxin in patients with right ventricular dysfunction from pulmonary hypertension. Chest 1998; 114: 787-792.

251. Richards AM, Ikram H, Crozier IG. et al. Ambulatory pulmonary arterial pressuare in primary pulmonary hypertension: variability, relation to systemic arterial pressure, and plasma catecholamines. Br Heart J 1990; 63: 103-108.

252. Riviere G, Michaud A, Breton C, et al. Angiotensin-Converting enzyme 2 (ACE2) and ACE activities display tissue-specific sensitivity to under nutrition-programmed hypertension in the adult rat. Hypertension 2005; 46: 1169-1174.

253. Robinson LA, Nataraj C. et al. A role for fractalkine and its receptor (CX3CR1) in cardiac allograft rejection. J Immunol. 2000;165(ll):6067-72.

254. Rodman DM, Voelkel NF. Regulation of vascular tone. In: Crystal RG, West JB, et al., eds. The lung: Scientific Foundations. New York, Raven Press, 1991; pp. 1105-1119.

255. Romberg E. Über Sklerose der Lungenarterie. Dtsch Arch Klin Med 1901; 48: 197- 206.

256. Rostagno C, Prisco D, Boddi M, Poggesi L. Evidence for local platelet activation in pulmonary vessels in patients with pulmonary hypertension secondary to chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1991; 4: 147-151.

257. Rubens C, Ewert R, Halank M, et al. Big endothelin-1 and endothelin-1 plasma levels are correlated with the severity of primary pulmonary hypertension. Chest. 2001;120:1562-9.

258. Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1997; 3362.: 111-117.

259. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002;346:896-903.

260. Ruchelli ED, Nojadera G, Rutstein RM, Rudy B. Pulmonary veno-ocelusive disease: another vascular disorder associated with human immunodeficiency virus infection. Arch Pathol Lab Med 1994; 118: 664-666.

261. Saederup N, Chan L. et al. Fractalkine deficiency markedly reduces macrophage accumulation and atherosclerotic lesion formation in CCR2-/-mice: evidence for independent chemokine functions in atherogenesis. Circulation. 2008; 117(13): 1642-8

262. Said SI. Mediators and modulators of pulmonary arterial hypertension Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2006;291:L547-58.

263. Sakamaki F, Satoh T, Nagaya N. et al. Correlation between severity of pulmonary arterial hypertension and 1231-metaiodobenzylguanidine left ventricular imaging. J Nucl Med 2000; 41(7): 1127-1133.

264. Salvi SS. Alpha-adrenergic hypothesis for pulmonary hypertension. Chest 1999; 115(6): 1708-1719.

265. Sanchez O, Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. Treatment of pulmonary hypertension secondary to connective tissue diseases. Thorax 1999; 54:273-277.

266. Sanchez O, Marcos E, Perros F. et al. Role of endothelium-derived CC chemokine ligand 2 in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176 (10): 1041-7.

267. Sanchez O, Sitbon O, Jais X et al. Immunosuppressive therapy in connective tissue diseases-associated pulmonary arterial hypertension. Chest2006; 130(1): 182- 9.

268. Sandoval J, Bauerle O, Palomar A. et al. Survival in primary pulmonary hypertension. Circulation 1994; 89: 1733-1744.

269. Sans M, Danese S. Enhanced recruitment of CX3CR1+ T cells by mucosal endothelial cell-derived fractalkine in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2007; 132( 1): 139-53.

270. Sawai H, Park YW. et al. Fractalkine mediates T cell-dependent proliferation of synovial fibroblasts in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2007; 56 (10):3215-25.

271. Schall T. Fractalkine~a strange attractor in the chemokine landscape. Immunol Today. 1997; 18(4): 147

272. Schall T, Bacon K, Toy K, Goeddel D. Selective attraction of monocytes and T lymphocytes of the memory phenotype by cytokine RANTES. Nature 1998; 347: 669-671.

273. Schäfer A, Schulz C. et al. The CX3C chemokine fractalkine induces vascular dysfunction by generation of superoxide anions. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2007;27(l):55-62.

274. Schulz S: C-type natriuretic peptide and guanylyl cyclase B receptor. Peptides 2005, 26:1024-1034.

275. Scotland RS, Ahluwalia A, Hobbs AJ: C-type natriuretic peptide in vascular physiology and disease. Pharmacol Ther 2005, 105:85-93.

276. Semb AG, van Wissen S, Ueland T, et al. Raised serum levels of soluble CD40 ligand in patients with familial hypercholesterolemia: downregulatory effect of statin therapy. J Am Coll Cardiol 2003 ;41:275-279.

277. Shizukuda Y, Buttrick PM, Geenen DL. et al. Continuous beta-adrenergic stimulation induces apoptosis in rat myocardium. Circulation 1997; 96(Supple I): 1-745.

278. Simonneau G, Galie N, Rubin LJ, et al. Clinical classification ofpulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43 (12 Suppl. S): S5- 12.

279. Simonneau G, Robbins I, Beghetti M. et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54 (Suppl.1.: S43- 54.

280. Singal BK, Beamish RE, Dhala NS. Potential oxidative pathways of catecholamines in the formation of lipid peroxides and genesis of heart disease. Adv Exp Med Biol 1983; 161: 391-401.

281. Sitbon.O, Humbert M. et al. Inhaled nitric oxide as a screening agent for safely identifying responders to oral calcium- channel blockers in primary pulmonary hypertension.Eur Respir J 1998;12:265-70.

282. Sitbon O, Humbert M, Jais X, et al. Long-term response to calcium channel blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2005; 111:3105-11.

283. Sitbon O, Humbert M, Nunes H, et al. Long-term intravenous epoprostenol infusion in primary pulmonary hypertension: prognostic factors and survival. J Am Coll Cardiol. 2002;40:780-8.

284. Soeki T, Kishimoto I, Okumura H, et al. C-type natriuretic peptide, a novel antifibrotic and antihypertrophic agent, prevents cardiac remodeling after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 608-616.

285. Sopher SM,Smith ML, Eckberg DL. et al. Autonomic pathophysiology in heart failure: carotid baroreceptor-cardiac reflexes. Am J Physiol 1990; 259: H689-H696.

286. Stanek B, Frey B, Hulsmann M, et al. Prognostic evaluation of neurohumoral plasma levels before and during beta-blocker therapy in advanced left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2001;38:436^142.

287. Steiner MK, Syrkina OL, Kolliputi N, et al. Interleukin-6 overexpression induces pulmonary hypertension. Circ Res. 2009; 104:236244.

288. Stenmark KR, Davie NJ, Reeves JT, Frid MG. Hypoxia, leukocytes, and the pulmonary circulation. J Appl Physiol. 2005;98(2):715-21.

289. Stewart DJ, Levy RD, Cernacek P, et al. Increased plasma endothelin-1 in pulmonary hypertension: marker or mediator of disease? Ann Intern Med. 1991;114:464-9.

290. Strosberg AD, Structure, function and regulation of adrenergic receptors. Protein Sei 1993; 2: 1198-1209.

291. Stupi AM, Steen VD, Owens GR, et al. Pulmonary hypertension in the CREST syndrome variant of systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 1986; 29: 515-24.

292. Sudoh T, Kangawa K, Minamino N, et al. A new natriuretic peptide in porcine brain. Nature. 1988;332:78-81.

293. Suga S, Itoh H, Komatsu Y, Ogawa Y, et al. Cytokine-induced C-type natriuretic peptide (CNP) secretion from vascular endothelial cells evidence for CNP as a novel autocrine/paracrine regulator from endothelial cells. Endocrinology 1993, 133:3038-3041.

294. Suga S, Nakao K, Itoh H, et al. Endothelial production of C-type natriuretic peptide and its marked augmentation by transforming growth factor-beta. Possible existence of "vascular natriuretic peptide system". J Clin Invest 1992, 90:1145-1149

295. Sung C-P, Arleth AJ, Ohlstein EH. Carvedilol inhibits vascular smooth muscle cell prolifiration. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 21: 221-227.

296. Swedberg K, Viquerat C, Rouleau JL. et al. Comparison of myocardial catecholamine balance in chronic congestive heart failure and in angina pectoris without failure. Am J Cardiol 1984; 54: 783-789.

297. Sztrymf B, Yaici A, Girerd B, Humbert M: Genes and pulmonary arterial hypertension. Respiration 2007; 74:123-132.

298. Tamby MC, Humbert M, Guilpain P, et al. Antibodies to fibroblasts in idiopathic and scleroderma-associated pulmonary hypertension. Eur Respir J2006; 28:799-807.

299. Tantini B, Manes A, Fiumana E, et al. Antiproliferative effect of sildenafil on human pulmonary artery smooth muscle cells. Basic Res Cardiol 2005; 100: 131-138.

300. Taraseviciene-Stewart L, Scerbavicius DK, Burns N, et al. The protective role of T-lymphocytes in pulmonary vascular remodeling. Chest 2005; 128:571S-572S

301. Thabut G, Dauriat G, Stern JB, et al. Pulmonary hemodynamics in advanced COPD candidates for lung volume reduction surgery or lung transplantation. Chest 2005; 127(5): 1531-6.

302. Thenappan T, Shah S J, Rich S, et al. A USA-based registry for pulmonary arterial hypertension: 1982-2006. Eur Respir J. 2007;30: 1103-10.

303. Toisa J-F, Gao Y, Sander F, et al. Differential responses of newborn pulmonary arteries and veins to atrial and C-type natriuretic peptides. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002; 282: H273-H280.

304. Trembath RC, Thomson JR, Machado RD, et al. Clinical and molecular genetic features of pulmonary hypertension in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med. 2001;345:325-34.

305. Tuder RM. Plexiform lesions in primary pulmonary hypertension may represent an abnormal form of angiogenesis. Semin Respir Crit Care Med 1994; 15:207-214.

306. Tuder RM, Abman SH, Braun T, et al. Pulmonary circulation: development and pathology. J Am Coll Cardiol 2009;54:S3-S9.

307. Tuder RM, Cool CD, Geraci MW, et al. Prostacyclin synthaseexpression is decreased in lungs from patients with severe pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159:1925-32.

308. Tuder RM, Cool CD, Yeager M, et al. The pathobiology of pulmonary hypertension. Endothelium. Clin Chest Med 2001; 22: 405-418.

309. Tuder RM, Flook B, Voelkel NF. Increased gene expression for VEGF and the VEGF receptors Kdr/Flk and Fit in lungs of chronically hypoxic rats. J Clin Inv 1995; 95: 1798-1807.

310. Tuder RM, Groves B, Badesch DB, Voelkel NF. Exuberant endothelial cell growth and elements of inflammation are present in plexiform lesions of pulmonary hypertension. Am J Pathol 1994; 144: 275-285.

311. Tuder RM, Marecki JC, Richter A, et al. Pathology of pulmonary hypertension. Clin Chest Med 28: 23^12, vii, 2007.

312. Tuder RM, Voelkel NF. Vascular endothelial growth factor (VEGF) induction in primary pulmonary hypertension. J Cell Biochem 1994; 18A: 330.

313. Ueland T, Aukrust P, Yndestad A, et al. Soluble CD40 ligand in acute and chronic heart failure. European Heart Journal 2005; 26 (11): 1101-1107.

314. Varo N, Vicent D, Libby P, et al. Elevated plasma levels of the atherogenic mediator soluble CD40 ligand in diabetic patients: a novel target of thiazolidinediones. Circulation 2003;108:1049-1052.

315. Verma S, Li SH, Badiwala MV, et al Endothelin antagonism and interleukin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein. Circulation 2002; 105: 1890-96.

316. Venugopal SK, Devaraj S, Yuhanna I, et al Demonstration that C-reactive protein decreases eNOS expression and bioactivity in human aortic endothelial cells. Circulation 2002; 106: 1439-41.

317. Voelkel NF. Pulmonary hypertension: from phenomenology to a molecular understanding of disease mechanisms. In: Weir EK, et al., eds. Ion Flux in Pulmonary Vascular Control. New York, Plenum Press, 1993; 1—14.

318. Voelkel NF, Weir EK. Etiologic mechanisms in primary pulmonary hypertension. In: Weir EK, Reeves JT, eds. Pulmonary Vascular Physiology, Lung Biopsy in Health and Disease. New York, Marcel Dekker, 1989; pp. 513-541.

319. Wagenvoort CA, Mulder GH. Thrombotic lesions in primary plexogenic arteriopathy. Chest 1993; 103: 844-849.

320. Wagenvoort CA, Wagenvoort N. Pathology of pulmonary hypertension. J. Wiley et al., eds. New York, Elsevier, 1977.

321. Wharton J, Strange JW, Moller GMO, et al. Antiproliferative effects of phosphodiesterase type 5 inhibition in human pulmonary artery cells. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:105-113.

322. Wiener RS, Cao YX, Hinds A, et al. Angiotensin converting enzyme 2 is primarily epithelial and is developmentally regulated in the mouse lung. J Cell Biochem 2007; 101:1278-1291.

323. Witzenbichler B., Asahara T., Murohara T., et al. Vascular endothelial growth factor-C (VEGF-C/VEGF-2) promotes angiogenesis in the setting of tissue ischemia. Am. J. Pathol, 1998; 153: 381 394.

324. Wong M, Silverman ED, Fish EN. Evidence for RANTES, monocyte chemotactic protein-1, and macrophage inflammatory protein-1 beta expression in Kawasaki disease. J Rheumatol 1997; 24: 1179-1185.

325. Wright JL, Tai H, Wang R, Wang X, Churg A. Cigarette smoke upregulates pulmonary vascular matrix metalloproteinases via TNF-alpha signaling. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007;292(l):L125-33.

326. Xue C, Johns RA. Endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1995;333:1642-44.

327. Yamada Y, Okumura K, Hashimoto H. et al. Altered myocardial acetylcholine and norepinephrine concentration in right ventricular hypertrophy and failure. Heart Vessels 1991; 6(3): 150-157.

328. Yan J, Wu Z, Huang Z, Li L, et al. Clinical implications of increasedexpression of CD40L in patients with acute coronary syndromes. Chin Med J (Engl.) 2002/115:497-493.

329. Yap LB. B-type natriuretic Peptide and the right heart. Heart Fail Rev. 2004;9(2):99-105.

330. Yasue H, Yoshimura M, Sumida H, et al. Localization and mechanism of B-type natriuretic peptide in comparison with those of A-type natriuretic peptide in normal subjects and patients with heart failure. Circulation. 1994; 90: 195-203.

331. Yoneda O, Imai T. Fractalkine-mediated endothelial cell injury by NK cells. J Immunol. 2000;164(8):4055-62.

332. Yoshida T, Hanawa H. et al. Expression of immunological molecules by cardiomyocytes and inflammatory and interstitial cells in rat autoimmune myocarditis. Cardiovasc Res. 2005;68(2):278-88

333. Yoshikawa T, Baba A, Akaishi M. et al. Neurohumoral activation in congestive heart failure: correlation with cardiac function, heart rate variability, and baroreceptor sensivity. Am Heart J 1999; 137: 666-671.

334. Yoshimoto S, Nakatani K. Elevated levels of fractalkine expression and accumulation of CD 16+ monocytes in glomeruli of active lupus nephritis. Am J Kidney Dis. 2007 Jul;50(l):47-58.

335. Ziesche R, Hofbauer E, Wittmann K, et al. A preliminary study of long-term treatment with interferon gamma-lb and low-dose prednisolone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 1999, 341:126469.

336. Zisman LS, Keller RS, Weaver B, et al. Increased angiotensin^ 1-7)-forming activity in failing human heart ventricles: evidence for upregulation of the angiotensin-converting enzyme homologue ACE2. Circulation 2003; 108: 1707-1712.

337. Zlotnik A, Yoshie O. Chemokines: a new classification system and their role in immunity. Immunity 2000; 12:^121-127.