Внутривенная контролируемая седация мидазоламом и пропофолом при длительных малоинвазивных рентгенохирургических вмешательствах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.37, кандидат медицинских наук Казанникова, Анна Николаевна

• Казанникова, Анна Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Казанникова, Анна Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. ПРОБЛЕМЫ ВЫБОРА ПРЕПАРАТА.

1.1.1. Показания к внутривенной седации.

1.1.2. Препараты, применяемые для седации.

1.2. ПРОБЛЕМЫ МОНИТОРИНГА ГЛУБИНЫ СЕДАЦИИ.

1.2.1. Шкалы седации.

1.2.2.Нейрофизиологический мониторинг.

1.2.3. Частота края спектра.

1.2.4.Биспектральный индекс.

1.2.5. Информационная насыщенность ЭЭГ.

1.3. ИНФУЗИЯ ПО ЦЕЛЕВОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика пациентов.

2.2 Методики седации. 43 2.3. Средства мониторинга.

Глава 3. ВЫБОР ПРЕПАРАТА И ДОЗЫ.

3.1. Время выхода из состояния седации.

3.2. Стабильность гемодинамики.

3.3. Комфортность для пациента.

3.4. Дозы препаратов.

Глава 4. ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОДОВ НЕПРЕРЫВНОЙ ИНФУЗИИ

ПРОПОФОЛА ДЛЯ СЕДАЦИИ.

4.1. Дозы пропофола.

4.2. Время выхода из состояния седации.

4.3. Стабильность гемодинамики.

4.4. Комфортность для пациента.

4.5. Мониторинг информационной насыщенности ЭЭГ. 73 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выбор препарата и методики.

Проблемы мониторинга

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Внутривенная контролируемая седация мидазоламом и пропофолом при длительных малоинвазивных рентгенохирургических вмешательствах»

Бурные темпы развития малоинвазивной хирургии сердца и сосудов в последние два десятилетия поставили перед анестезиологией новую задачу: выработать метод защиты пациента, который обеспечивал бы больному безопасность и комфорт во время операции, а хирургу создавал бы оптимальные условия для работы. Очевидно, что различные варианты общей анестезии вполне отвечают этим требованиям, но при их применении создается ситуация, когда стресс, обусловленный анестезиологическим пособием, превышает операционный стресс (Зильбер А.П.,1995). Тем не менее, эндоваскулярные оперативные и диагностические вмешательства небезразличны для организма человека, хотя и не так травматичны, как «открытые» операции. Нередко они длительны, требуют неподвижного позиционирования пациента, сопровождаются неприятными ощущениями, а также осложняются значительными колебаниями артериального давления и нарушениями ритма сердца.

Спектр видов анестезиологического пособия, применяемых для обеспечения малоинвазивных операций на сердце и сосудах, довольно широк - от регионарных блокад (которые используются у пациентов с критической ишемией конечностей) до таких редких методик, как транскраниальная электростимуляция (Прядкин Н.В., 1997) В большинстве клиник, занимающихся малоинвазивной хирургией сердца и сосудов, анестезиологи используют для защиты пациента различные варианты седоаналгезии (сочетание седации и местного обезболивания). Наиболее часто для обеспечения седативного компонента применяется внутримышечная премедикация. Но по мнению многих зарубежных (\Vhitwam, МсС1оу, 1998; Еп§Ьег§ е1 а1., 2000) и отечественных (Лихванцев В.В., 1998; Субботин В.В. с соавт., 1999) авторов, методом выбора в данном случае является внутривенная контролируемая седация.

В настоящее время в качестве седатика наиболее часто используется диазепам Препарат хорошо переносится больными, купирует чувство страха, тревоги, напряжения, обладает большой терапевтической широтой. Но из-за наличия активного метаболита диметилдиазепама обладает длительным последействием (до суток). До сих пор не потеряли своего значения барбитураты короткой и средней продолжительности действия. Однако при неоднократном введении препараты этой группы обладают выраженным эффектом кумуляции, а также значительным депрессивным влиянием на дыхательный центр. Кетамин редко применяется у взрослых пациентов из-за плохой переносимости, непредсказуемой длительности действия и большого количества побочных эффектов (Катцунг Б.Г., 1998; Морган-мл., Михаил М.С., 1998; Shuttler J., Stanski D.R., White P.F. et al., 1987; Whitwam J.G., McCloy R.F., 1998). Для достижения хорошей управляемости глубиной угнетения сознания необходимо использовать короткодействующие препараты. Они должны незначительно препятствовать контакту с пациентом, не кумулировать при многократном введении и обладать достаточной широтой терапевтического действия (Казаникова АН., Лихванцев В.В., Субботин В.В. и др., 1999).

Из препаратов, широко применяемых в нашей стране, наиболее полно отвечает указанным требованиям пропофол. Он обладает коротким действием, хорошо управляем и великолепно переносится больными. Фармакокинетика препарата хорошо изучена, что позволяет вводить его по методике «инфузия по заданной концентрации» (target control infusion - TCI ) (Бунатян A.A. с соавт., 1999; Лихванцев B.B. с соавт., 2000; Флеров Е.В., Стамов В.И., Толмачев K.M. и др.,2001; Gray J.M., Kenny G.N., 1998; Shuttler J. et al., 1988). Пропофол не кумулирует, обладает значительной широтой терапевтического действия и умеренным противорвотным эффектом. К недостаткам этого анестетика можно отнести лишь отсутствие у него аналгетического эффекта и довольно высокую стоимость (Лихванцев В.В. с соавт., 1999).

Менее распространен в отечественной анестезиологической практике бензодиазепин короткого действия мидазолам, особенно в сочетании со специфическим антагонистом флумазенилом. По данным зарубежных авторов (S.M. Groen-Mulder et al., 2000; Whitwam J.G., McCloy, 1998) их комбинация с успехом может применяться для внутривенной контролируемой седации при малоинвазивных оперативных вмешательствах

Мидазолам, обладая всеми положительными свойствами бензодиазепина ( снотворный, седативный, анксиолитический, противосудорожный эффект, потенциирование эффекта аналгетиков и общих анестетиков, широта терапевтического действия), в то же время не образует активных долгоживущих метаболитов, имеет сравнительно небольшую продолжительность действия, водорастворим, его раствор не раздражает ткани и не вызывает флебитов и болей при введении. Кратковременность действия препарата позволяет применять флумазенил (антагонист бензодиазепинов ) для купирования седации, вызванной мидазоламом, не опасаясь повторного её развития по окончании действия флумазенила (Стамов В.И., 1998).

До сих пор вопрос, какой из гипнотиков предпочесть, чаще всего решается анестезиологами на основе личного опыта, приобретенного методом проб и ошибок. В отечественной литературе этому вопросу практически не уделено внимания, а данные зарубежных авторов довольно противоречивы.

Не в последнюю очередь такая ситуация сложилась из-за того, что до настоящего времени на вооружении анестезиологов нет достаточно надежного и объективного метода мониторинга степени угнетения ЦНС, т. е. глубины седации. В Институте хирургии им. A.B. Вишневского РАМН на базе отдела Анестезиологии и реаниматологии разработан и с успехом применен на практике метод оценки количества информации, которую несет ЭЭГ - информационной насыщенности ЭЭГ ( ИНЭЭГ ) ( Петров О.В., 1992; Виноградов B.JL, 1993; Лихванцев В.В. с соавт., 1996 ). Убедительно пока^но, что мониторинг ИНЭЭГ является надежным, чувствительным и объективным метдом контроля глубины угнетения ЦНС во время общей анестезии (

Петров О.В., Лихванцев В.В., Смирнова В.И. и др., 1996; Журавель C.B., 1998). Особенно ценно то обстоятельство, что информативность его не снижается при длительных вмешательствах, большой кровопотере, действии гипотензивных препаратов и проявлении кардиодепрессивных эффектов общих анестетиков ( Виноградов В.Л., 1997; Журавель С.В, 1998 ).

Применение данного метода мониторинга ЦНС, безусловно, облегчило бы контроль за состоянием пациента во время седации. Кроме того, по сравнению с традиционной оценкой глубины угнетения ЦНС по различным шкалам, этот метод является объективным. Однако возможность такого применения до сих пор не изучена. Не проводился анализ изменений степени информационной насыщенности ЭЭГ в зависимости от изменений глубины седации и неизвестно, возможно ли по абсолютным значениям ИНЭЭГ определить уровень седации пациента.

Обозначенные выше вопросы и послужили стимулом к выполнению данного исследования

ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящего исследования являлась разработка оптимальной методики внутривенной контролируемой седации и метода мониторинга ее глубины с помощью оценки ИНЭЭГ при малоинвазвных рентгенэндоваскулярных хирургических вмешательствах. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Из поставленной цели вытекают следующие задачи:

1. Провести сравнительную оценку методик седации на основе пропофола и на основе мидазолама по критериям управляемости, безопасности и комфортности/переносимости для пациента.

2. Определить оптимальную технику введения препарата для внутривенной контролируемой седации.

3. Определить возможности нейрофизиологического мониторинга ЦНС на основе определения ИНЭЭГ при проведении внутривенной контролируемой седации.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые в нашей стране проведено сравнительное исследование различных методик внутривенной контролируемой седации - с применением пропофола, мидазолама, а также мидазолама в сочетании с флумазенилом.

Впервые в России исследованы возможности метода TCI применительно к седации пациента в малоинвазивной хирургии. Показано, что TCI пропофолом, являясь безопасной и комфортной для пациента методикой, тем не менее не имеет достоверных преимуществ перед обычной инфузией препарата.

Впервые применены методы нейрофизиологического мониторинга ЦНС во время внутривенной седации и определено место такого мониторинга при определении необходимой глубины угнетения сознания пациента. Показано, что имеется четкая корреляция между глубиной седации и уровнем информационной насыщенности ИНЭЭГ, т.е. мониторинг ИНЭЭГ может быть применен как для определения степени угнетения сознания, так и во избежания неоправданно глубокой или поверхностной седации.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

На основании проведенного исследования разработана методика проведения внутривенной контролируемой седации на основе пропофола по методу TCI у пациентов в малоинвазивной хирургии, которая может быть использована в лечебных учреждениях, применяющих методы рентгенэндоваскулярной хирургии. Данная методика позволяет улучшить переносимость длительных вмешательств, сопряженных с дискомфортом и неподвижным позиционированием.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ.

Результаты работы внедрены и применяются в повседневной практике отделения анестезиологии Института Хирургии им. A.B. Вишневского РАМН.

Необходимая материально-техническая база для выполнения данной работы предоставлена отделом анестезиологии и реаниматологии и отделением рентгенохирургических методов диагностики и лечения Института хирургии им. A.B. Вишневского РАМН.

Заключение диссертации по теме «Анестезиология и реаниматология», Казанникова, Анна Николаевна

ВЫВОДЫ:

1. При проведении внутривенной контролируемой седации в рентгенохирургии предпочтительно использовать пропофол.

2. При использовании пропофола в виде инфузии для проведения внутривенной контролируемой седации в рентгенохирургии оптимальная скорость инфузии составляет 2,60+0,42 мг/кг/час.

3. При использовании мидазолама для проведения внутривенной контролируемой седации в рентгенохирургии оптимальная доза составляет 0,041+0,009 мг/кг/час. Применение флумазенила в дозе 0,35+0,15 при этом позволяет достичь быстрого пробуждения, но снижает безопасность и качество анестезиологического пособия.

4. Применение пропофола для проведения внутривенной контролируемой седации обеспечивает лучшую управляемость, и, при необходимости, возможность контакта с пациентом, по сравнению с применением для той же цели мидазолама

5. При применении пропофола по методике Target Controlled Infusion для внутривенной седации в рентгенохирургии целесообразно использовать целевую концентрацию 2,5+0,3 мкг/мл.

6. Мониторинг информационной насыщенности электроэнцефалограммы является объективным критерием определения глубины седации при рентгенохирургических вмешательствах.

7. Удовлетворительному уровню седации при рентгенохирургических вмешательствах соответствует значение информационной насыщенности электроэнцефалограммы 65,6+7,6 %.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При проведении внутривенной контролируемой седации в рентгенохирургии наиболее целесообразно применять пропофол в виде инфузии.

2. Для достижения при рентгенэндоваскулярных операциях и диагностических исследованиях уровня седации II по шкале Ramsay скорость инфузии пропофола составляет 1,65+0,53 мг/кг/час, уровня седации III - 2,60+0,42 мг/кг/час, уровня IV- 3,38+0,27 мг/кг/ч, уровня V - 4,22±0,18 мг/кг/ч.

3. При использовании для седации в рентгенэндоваскулярной хирургии пропофола по методике target control infusion (TCI) уровню седации II по шкале Ramsay соответствует расчетная концентрация 1,3+0,15 мкг/мл, уровню седации III -2,5+0,3 мкг/мл, уровню IV - 3,00+0,19 мкг/мл, уровню V - 3,71+0,18 мкг/мл.

4. При использовании для седации в рентгенэндоваскулярной хирургии мидазолама рекомендованная доза составляет 0,041+0,009 мг/кг/ч. Применение флумазенила в дозе 0,35+0,15 при этом позволяет достичь быстрого пробуждения, но снижает безопасность и качество анестезиологического пособия.

5. Мониторинг ИНЭЭГ рекомендовано применять ка^ один из показателей глубины седации. Для уровня седации II диапазон значений ИНЭЭГ составляет 73,1+4,4, для уровня седации III интервал значений ИНЭЭГ - 65,6+7,6, для уровня IV - 43,8+4,2, для уровня седации V - 31,7+5,8, для уровня VI (анестезия) - 29,5+1,5.

6. Мониторинг ИНЭЭГ не позволяет различить глубокую седацию и анестезию, и следовательно, не может обеспечить безопасность для пациента при углублении седации до уровня V.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Казанникова, Анна Николаевна, 2002 год

1. Бунятян A.A., Мизиков В.М., Кардатян P.A., Кочнева З.В. Диприван (пропофол) в анестезиологическом обеспечении эндоскопических операций на трахеобронхиальном дереве//Анестезиол. иреанимат., 1994,- N6,- с.4-7.

2. Бунятян A.A. с соавт. Тотальная внутривенная анестезия пропофолом по целевой концентрации, Вестник интенсивной терапии, N1/1999

3. Виноградов В.Л. Мониторинг информационной характеристики ЭЭГ во время общей анестезии. Автореф дисс. . канд. мед. наук, Москва, 1994 г.

4. Гологорский В.А. "Проблема седации в интенсивной терапии", "Актуальные вопросы общей анестезии и седации", прилож. к журналу Вестник интенсивной терапии, 1998.

5. Женило В.М., Рыжих H.H. " Оценка центрального действия дормикума методом регистрации соматосенсорных вызванных потенциалов", "Актуальные вопросы общей анестезии и седации", прилож. к журналу Вестник интенсивной терапии, 1998.

6. Зильбер А.П. Медицина критических состояний. Петрозаводск, 1995 г., с. 131-146.

7. Зильбер А.П., Шахмирзаева Э.К., Каракозов М.Р. "Влияние дормикума и анексата на механику дыхания, нейрореспираторный драйв и дыхательные мышцы", "Актуальные вопросы общей анестезии и седации", прилож. к журналу Вестник интенсивной терапии, 1998.

8. Казаникова А.Н., .Лихванцев В.В., Субботин В.В., Ситников A.B. Внутривенная седация при длительных малотравматичных оперативных и диагностических вмешательствах. Альманах MHO АР 1999. 1-ая сессия МНОАР. Голицыно. 2000 г. - Тезисы. - С.32-33.

9. Казенное В.В.,. Лихванцев В.В,. Амеров Д.Б, Ситников A.B.,. Печерица В.В. Использование методики ИЦК для экстубации "во сне" после ТВА на основе дипривана и фентанила. Вестн. Интенс. Терапии. N3 2000.

10. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология. В 2-х т. С-Петербург, 1998 г., 1-й т., с. 411-424, 479-483.

11. Китиашвили И.З. Компоненты и методы общей анестезии при малых хирургических операциях и травматичных манипуляциях. Дис. канд. мед наук. М. 1997.

12. Козлов И.А., Маркин С.М. Пропофоловая общая анестезия в кардиохирургии от имплантаций электро-кардиостимуляторов до операций на открытом сердце. Приложение к журналу Вестник инт. тер., 1995, с. 9-15. 214.

13. Козлов И. А., Маркин С.М. Пропофоловая общая анестезия в кардиохирургии. Вестн. интенс. терапии. "Диприван" (приложение к журналу). М., 1995, с. 9-15.

14. Кондратьев А.Н., Никитин A.A. "Седация с сохранением сознания при диагностических и лечебных процедурах", "Актуальные вопросы общей анестезии и седации", прилож. к журналу Вестник интенсивной терапии, 1998.

15. Лекманов А.У.,. Розанов Е.М. Тотальная внутривенная анестезия на основе пропофола (дипривана) в педиатрической анестезиологии, Вестник интенсивной терапии, N 1, 1999.

16. Лихванцев В.В., Субботин В.В., Ситников A.B., Казаникова А.Н. Место, роль и перспективы контролируемой седации в 21 веке.VII Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов. - С.-Петербург. - 2000 - Тез. докл. -С.158.1

17. Лихванцев В.В., Субботин В.В., Ситников A.B., Казаникова А.Н., Васецкий И.Ю. ИЦК и автоматизированная система анестезии на основе дипривана. Вестник интенсивной терапии. 2000, №3. С.7-10.4

18. Лихванцев В.В., Сунгуров В.А., Кичин В.В., СитниковА.В., Казаникова А.Н., Субботин В.В. Современные возможности комбинированной общей анестезии на основе внутривенных препаратов. Альманах МНОАР 2000. -№0 (сигнальный). С.25-33.9

19. Лихванцев В.В. Современные возможности мониторинга глубины и эффективности общей анестезии. Мат. конф. «Совр. проблемы мониторинга в анестезиологии и инт. терапии». Москва, 1992 г.

20. Лихванцев В.В., Петров О.В., Виноградов В.Л., Ситников A.B. Современные возможности ЭЭГ-методов контроля глубины и эффективности общей анестезии. Вестн. интенс. терапии, т 1, 1996 г., с. 17.

21. Лихванцев В.В., Ситников A.B., Субботин В.В., Казаникова АН. Анестезиологический мониторинг и контроль. Материалы II Научно-практ. конф.: "Анестезия и интенсивная терапия в неприспособленных условиях". Голицыно, 1999 г. Сб. статей. С.73-74.

22. Лихванцев В.В., Субботин В.В., Виноградов В.Л. Биспектральный индекс -новый показатель глубины анестезии, Вестник интенсивной терапии, N3/1998.

23. Лихванцев В.В., Субботин В.В., Казаникова А.Н. и др. Некоторые этические и клинико-финансовые аспекты современной анестезиологии, Вестник интенсивной терапии, N1/1999.

24. Лихванцев В.В., Субботин В.В., Ситников A.B., Пашкова И.Л. Применение дипривана в комплексе анестезиологической защиты при лапароскопических операциях. Вестн. интенс. терапии. "Диприван" (приложение к журналу). М., 1995, с. 6-8.

25. Лихванцев В.В.,ред. Руководство по анестезиологии. Москва, 1998 г. с.

26. Марпл-мл. С.Л. Цифровой спектральный анализ и его приложения. Москва, «Мир», 1990, с.50-53, 158-159.

27. Мизиков В.М. Диприван (пропофол); фармакокинетика, фармакодинамика, применение. Вести, интенс. терапии. "Диприван" (приложение к журналу). М„ 1995, с. 4-5.

28. Михельсон В.А., Воскерчян А.Э. Применение пропофола (дипривана) при рентгенэндоваскулярных методах лечения у детей, Вестник интенсивной терапии, N1/1999.

29. Молчанов И.В. Рациональное применение бензодиазепинов и их антагониста флюмазенила (анексата) в анестезиологической практике, "Актуальные вопросы общей анестезии и седации", прилож. к журналу Вестник интенсивной терапии, 1998.

30. Морган-мл., Михаил М.С. Клиническая анестезиология. В 2-х т. Москва, 1998 г., 1-й т., с. 175-179.

31. Николаенко Э.М. Седация диприваном больных с поражением головного мозга: влияние на церебральное кровообращение и метаболизм, Приложение к журн. Вестник интенсивной терапии, 1995 г.,с. 18-22.

32. Орлов А.И. Анализ нечисловой информации в социологических исследованиях. М.;: Наука, 1985. С. 58-92.

33. Петров О.В., Лихванцев В.В., Смирнова В.И., Виноградов В.Л., Ситников A.B., Субботин В.В. Мониторинг информационной насыщенности ЭЭГ -новый интраоперационный метод оценки антиноцицептивной защиты организма. Анестезиол. и реаниматол. 1996, N 4, с.46.

34. Попов В.Ю. Применение проводниковой анестезии в сочетании с диприваном при травматологических операциях // Российско-немецкий конгресс. Новосибирск, 1996.

35. Стамов В.И. Использование флумазенила для устранения остаточных центральных эффектов после седации мидазоламом, Вестник интенсивной терапии,N4/1998.

36. Субботин В.В. Влияние мониторинга вызванных потенциалов на безопасность выполнения оперативных вмешательств различной степени сложности в абдоминальной хирургии. Дисс., канд. мед. наук, г. Москва, 1994 г.

37. Субботин В.В., Петров О.В., Ситников A.B., Воловик А.Г., Казаникова А Н., Печерица В.В. Нейрофизиологический мониторинг глубины анестезии. VII -Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов. С.-Петербург. -2000,- Тез. Докл. С.261-262.2.

38. Ферранте М.Ф., ВейдБонкор Т.Р. Послеоперационная боль. Москва, 1998 г., с. 117-122.

39. Флеров E.B, Стамов В.И, Толмачев K.M., Юматов А.Е., Бунятян А.А.Тотальная внутривенная анестезия на основе инфузии пропофола по целевой концентрации: новое тактическое решение. РНЦХ РАМН, г. Москва., 2001 г.

40. Хованов Н.В. Математические основы теории шкал измерения качества. JL: Изд-во ЛГУ, 1982. - 185 с.

41. Aitkenhead AR, Pepperman ML, Willats SM, et al. Comparison of propofol and midazolam for sedation in critically ill patients. Lancet. 1989;2:704-709.

42. Alon E, Batella L, Hossli G. Double-blind study of the reversal of midazolam-supplemented general anesthesia with Ro 15-1788. Br J Anaesth 1987; 59:455-458.

43. Amrein R, Leishman B, Bentzinger C, et al. Flumazenil in benzodiazepine antagonism: actions and clinical use in intoxications and anesthesiology. Med Toxicol 1987;2:411-29.

44. Aouizerate P., Dume L., Bouleau D. et al. Pharmacokinetic evaluation of a computerized targe controlled infusion system: application to propofol in orthopedic surgery. Therapie, 1998, Vol. 53, p. 543-51.

45. Ariano RE, Kassum DA, Aronson KJ: Comparison of sedative recovery time after with midazolam versus diazepam administration. Crit Care Med 1994; 22: 1492.

46. Backman JT, Olkkola KT, Aranko K, Himberg JJ, Neuvonen PJ Dose of midazolam should be reduced during diltiazem and verapamil treatments. Br J Clin Pharmacol. 1994;37:221-225.

47. Badrinath S, Avramov MD, Papaioannou ME, Ivankovich AD. The Impact of EEG-Bispectral Index Monitoring on Drug Usage and Recovery During Ambulatory Anesthesia. Anesthesia Analgesia 1999; 88: S51.

48. Bailey JM. Context-sensitive half-times and other decrement times of inhaled anesthetics. Anesth Analg 1997;85:691-6

49. Bailine SH, Safferman A, Vital-Herne J, Bernstein S. Flumazenil reversal of benzodiazepine-induced sedation for a patient with severe pre-ECT anxiety. Convuls Ther 1994; 10:65-8.

50. Bansky G, Meier I, Riederer E, et al. Effects of the benzodiazepine antagonist flumazenil in hepatic encephalopathy in humans. Gastroenterology 1989; 97:74450.

51. Bansky G, Meier PI, Ziegler WH, et al. Reversal of hepatic coma by benzodiazepine antagonist (Ro 15-1788) (letter). Lancet 1985; 1:1324.

52. Barr J, Donner A. Optimal intravenous dosing strategies for sedatives and analgesics in the intensive care unit. Crit Care Clin, 1995 Oct; 11(4): 827-47.

53. Barvais L., Rausin I., Glen J.B. et al. Administration of propofol by target-controlled infusion in patients undergoing coronary artery surgery. J. Cardiothorac. Vase. Anesth., 1996, Vol. 10, p. 877-883

54. Bein T., Tremel H., Heyde G.: Midazolam in combination with piritramid versus Thalamonal in premedication in ambulatory ENT interventions in childhood. Anaesthesist, 19(11):443, German, 1991 Nov.

55. Billard V, Cazalaa JB, Sevin F, Viviand X. Target-controlled intravenous anesthesia. AnnFr Anesth Reanim 1997;16:250-73.

56. Birch B R P and Miller R A. Sedoanalgesia with Sedation Reversal. Journal of Day Surgery 1991; 1.3: 5-6.

57. Birch B R P, Anson K M, Gelister J and Miller R A. Sedoanalgesia in Urology: Technique Applications and Impact World J Urol, 1989; 7:

58. Birch B R P, Anson K M, Gelister J and Miller R A. Sedoanalgesia A Safe. Cost Effective Alternative to General Anaesthesia. A Review of 1,020 Cases.Br J Urol 1990; 66: 342-350

59. Birch B R P, Anson K M, Gelister J, Pardu C and Miller R A. The Role of Midazolam and Flumazenil in Urology. Acta Anaes Scand, 1990; 34: 25-32.

60. Birch B, Anson K, Kalmanovich D, Cooper J, Miller R.A. Sedation for day case urology: An assessment of patient Recovery Profiles following Midazolam and Flumazenil. Annals of College of Surgeons 1991; 73: 373-378.

61. Blouin RT, Conard PF, Pf rault S, et al. The effect of flumazenil on midazolam-induced depression of the ventilatory response to hypoxia during isohypercarbia. Anesthesiology 1993; 78:635-41.

62. Borgeat-A; Dessibourg-C; Popovic-V; Meier-D; Blanchard-M; Schwander. Propofol and spontaneous movements: an EEG study. // Anesthesiology. 1991 Jan; 74(1): 24-7

63. Breheny FX. Reversal of midazolam sedation with flumazenil. Crit Care Med 1992; 20:736-9.

64. Carrasco G, Molina R, Costa J, Soler J-M, Cabre L. Propofol vs midazolam in short-, medium-, and long-term sedation of critically ill patients. A cost-benefit analysis. Chest. 1993;103:557-564.

65. Cartwright D.P.: Propofol in patients susceptible to malignant hyperpyrexia Letter., Anaesthesia 1989;44:173. 1.

66. Castedal M., Bjornsson E., Abrahamsson H.: Effects of midazolam on small bowel motility in humans. Aliment Pharmacol Ther., 14(5):571-577, 2000 May.

67. Chang AC, Solinger MA, Yang DT, Chen YK. Impact of flumazenil on recovery after outpatient endoscopy: a placebo-controlled trial. Gastrointest Endosc 1999;49:573-9.

68. Chappie C R, Gelister J S K and Miller R A. Minimally Invasive Surgery for the Retrieval of Complex Fractured Double J Stents. Br J Surg 1989; 76: 680.

69. Coulthard P., Sano K., Thomson P.J., Macfarlane T.V.: The effects of midazolam and flumazenil on psychomotor function and alertness in human volunteers. Br Dent J., 188(6):325

70. Dachs RJ, Innes GM. Intravenous ketamine sedation of pediatrics in the emergency department. Ann Emerg Med 1997 Jan; 29: 1, 146-50.

71. Davidson J. A. et al.: The effective concentration 50 for propofol with and without 67% nitrous oxide. Acta Anaestheiol Scand 1993;37:458-64.

72. Dimitriou B, Kottis G, Bathrelou S et al. Flumazenil in reversal of central effects of midazolam used as induction agent in general anesthesia. Drug Res 1989; 39:399-400.

73. Domino E.F., Domino S.E. Domino L.E., Zsigmond E.K. (1982) Effects of diazepam on the pharmacokinetics of ketamin in man. Anesthesiology, 57(3): 342.

74. Dyck J.B., Shafer S.L. Effects of Age on Propofol pharmacokynetics. Semin. Anaest. 1992; 11: 2-4.

75. Engbers F., Groen-Mulder S., Vuyk J. «On the Stady and Practice of Intravenouse Anaesthesia», Kluwer Academic Publishers, 2000.

76. Engbers F.: Practical use of" Diprifusor" systems. Anaesthesia 1998; (Suppl. 1): 28-34.

77. Engbers F.: Target controlled infusion in practice. Eur J Anaesth 1995; 12(suppl 10):88-90.

78. Entholzner E, Mielke L, Pichlmeier R, Weber F, Schneck H. EEG changes during sedation with gamma.hydroxybutyric acid. Anaesthesist, 1995 May; 44: 5, 345350.

79. Fassoulaki A, Sarantopoulos C, Papilas K. Flumazenil reduces the duration of thiopentone but not of propofol anaesthesia in humans. Can J Anaesth 1993;40:10-12.

80. Flaishon R, Windsor A, Sigl J, Sebel PS. Recovery of Consciousness After Thiopental or Propofol. Anesthesiology 1997; 86 (3): 613-619.

81. Gaudreault PG, Guay J, Thivierge RL, et al. Benzodiazepine poisoning: clinical and pharmacological considerations and treatment. Drug Safety 1991; 6:247-265.

82. Gentry W.B. et al.: Effect of infusion on thiopental dose response relationship: assessment of a pharmacokinetic-pharmacodynamic model. Anesthesiology 1994; 82: 316-24.

83. Ghoneim MM, Block RI, Sum Ping ST, El-Zahaby HM, Hinrichs JV. The interactions of midazolam and flumazenil on human memory and cognition. Anesthesiol 1993; 79:1183-92.

84. Gillham MJ, Hutchinson RC, Carter R, Kenny GNC. Patient-maintained sedation for endoscopic retrograde cholangiopancreatography using target-controlled infusion of propofol: a pilot study. Gastrointest Endosc 2001;54:14-7.

85. Glass PS, Bloom M, Kearse L, Rosow C, Sebel P, Manberg P. Bispectral Analysis Measures Sedation and Memory Effects of Propofol, Midazolam, Isoflurane, and Alfentanil in Healthy Volunteers. Anesthesiology 1997; 86 (4): 836-847.

86. Graber RG. Propofol in the endoscopy suite: an anesthesiologist's perspective editorial. Gastrointest Endosc 1999;49:803-6.

87. Gray J.M., Kenny G.N. «Development of the Technology for «Diprifiisor »TCI Systems», Anaesthesia, 53 Suppl. 1: 22-7, 1988.

88. Haberthur C., F. Lehmann, and R. Ritz. "Assessment of depth of midazolam sedation using objective parameters." Intensive Care Medicine 22 (1996): 1385-90.

89. Habibi S., and D. B. Coursin. "Assessment of sedation, analgesia, and neuromuscular blockade in the perioperative period." InH Anesthesiology Clinics 34(1996): 215-215.

90. Hazeaux C, Tisserant D, Vespignani H, Hummer-Sigiel M, Kwan-Ning V, Laxenaire MC: Etectroencephatographic impact of propofol anesthesia. // Ann Fr Anesth Reanim. 1987. V.6, N4. P. 261-266.

91. Herrick IA, Craen RA, Gelb AW, McLachlan RS. Girvin JP, Parrent AG, Eliasziw M, Kirkby J.: Propofol sedation during awake craniotomy for seizures: electrocorticographic and epileptogenic effects. // Anesth Analg. 1997. -Jun;84(6): 1280-1284

92. Hughes MA, Glass PS, Jacobs JR. Context sensitive half-time in multicompartment pharmacokinetic modesl for intravenous anesthetic drugs. Anes 1992;76:334-341

93. I CL, Tan CL. Use of intravenous midazolam for sedation in children undergoing ward procedures. J Singapore Paediatr Soc. 1992;34:30-33.

94. Idvall A.I., Aronsen K.F., Stenberg P. (1979) Ketamine infusions: pharmacokinetics and clinical effects. Br. J. Anaesth., 51: 1167-1173.

95. Johansen J, Sigl J. Bispectral Index (BIS) Monitoring: Cost Analysis and Anesthetic Outcome. Anesthesiology 1997; 87 (3A): A434

96. Jones RD, Chan K, Roulson CJ, Brown AG, Smith ID, Mya GH. Pharmacokinetics of flumazenil and midazolam. Br J Anaesth 1993; 70:286-292.

97. Jung M, Hofmann C, Kiesslich R, Brackertz A. Improved sedation in diagnostic and therapeutic ERCP: propofol is an alternative to midazolam, mann T, Kokabpick S, LembcEndoscopy 2000;32:233-8.

98. Kanto J., Gepts E.: Pharmacokinetic implications for the clinical use of propofol. Clinical Pharmacokinetics 1989; 17:308-26.

99. Kenny G.N. «Patient sedation: Technical problems and developments», European Jornel of Anaesthesiology, (Suppl.) 1996: 13, p. 18-21.

100. Kenny G.N., Sutcliffe N.P. Target-controlled infusions: stress free anesthesia? J. Clin. Anesth., 1996, Vol. 8 (Sup. 3), p. 15S-20S.

101. Kirkpatrick T., Cockchott J.D., Douglas E.J., Nirnmo W.S. Pharmacokinetics of Propofol (Diprivan) in elderly patients. Br. J. Anaenth., 1988. v. 60, N2.p. 146150.

102. Klotz U. Drug interactions and clinical pharmacokinetics of flumazenil. Eur J Anaesthesiol 1988; 2: 103.

103. Klotz U, Duka TH, Dorrow R et al. Flunitrazepam and lormetazepam do not affect the pharmacokinetics of the benzodiazepine antagonist Ro 15-1788. Br J Clin Pharmacol 1985; 19:95-8.

104. Kulling D, Fantin AC, Biro P, Bauerfeind P, Fried M. Safer colonoscopy with patient-controlled analgo-sedation using propofol and alfentanil. Gastrointest Endosc 2001; 54: 1-7.

105. Kumar S.S., Viitanen H., Annila P.P. Premedication with midazolam in pediatric anesthesia. Anesth. Analg., 90(2):498, 2000 Feb.

106. Lamy V, Finne R, Steiner P. Clinical evaluation of the short half-life injectable benzodiazepine midazolam, and of the specific antagonist flumazenil in upper digestive tract endoscopy. Acta Gastroenterol Belg. 1991;54:315-327.

107. Leonard I.E., Myles P.S. Target-controlled intravenous anaesthesia with bispectral index monitoring for thoracotomy in a patient with severely impaired left ventricular function. Anaesth. Intensive Care, 2000, Vol. 28, p. 318-321.

108. Lokken P, Bakstad OJ, Fonnelop E, et al. Conscious sedation by rectal administration of midazolam or midazolam plus ketamine as alternatives to general anesthesia for dental treatment of uncooperative children. Scand J Dent Res. 1994;102:274-280.

109. Lui J., H. Singh, G. Wu, and P. F. White. "Electroencephalographic Bispectral Index correlates with intraoperative recall and depth of propofol induced sedation." Anesth Analg 84 (1997): 185-9.

110. Lund N, Papadakos PJ.Barbiturates, neuroleptics, and propofol for sedation. Crit Care Clin 1995 Oct; 11(4): 875-886.

111. Malacrida R, Fritz ME, Suter P, Crevoisier C. Pharmacokinetics of midazolam administered by continuous infusion to intensive care patients. Crit Care Med 1992; 20: 1123.

112. Marty I, Nitenberg A, Philip I et al. Coronary hemodynamic responses following reversal of benzodiazepine-induced sedation with flumazenil in patients with coronary artery disease. Anesthesiology 1988; 69:A325.

113. McCauley LD, Gee KW, Yamamura HI. Basic pharmacology of benzodiazepines. In Bowdle TA (ed): Pharmacologic basis of anesthesiology: basic science and practical applications. New York, Churchill Livingstone, 1994, pag. 244.

114. McCloy RF. Reversal of conscious sedation by flumazenil: current status and future prospects. Acta Anaesthesiol Scand 1995 Suppl; 108:35-42.

115. Miller R. A Ten years of sedoanalgesia and how it has affected urological practice. Arch. Ital. Urol. Androl. ,1997, vol 69, p.29-33.

116. Miller R A, Birch B R P, Anson K M, Bell J, Gelister J and Grant D. The Impact of Minimally Invasive Surgery and Sedoanalgesia on Urological Practice. Royal Postgrad Med J, 1990; 66: (suppl) 572-576.

117. Miller R A, Gelister J, Lei C, Parker C, Anson K M, Grant D and Birch B R P. Advances in Minimally Invasive Surgery of the Prostate. World J Urol, 1989; 7: 158-161.

118. Miller R A, Young A J.The pre-operative evaluation of pain management a new approach. Ambulatory Surgery 5, 1997; 179-1981.

119. Milligan K.R. et al.: Propofol anesthesia for major thoracic surgery. J Cardiothorac Anest 1990;4:323-5.

120. Mitchell AA, Louik C, Lacouture P, Slone D, Goldman P, Shapiro S. Risks to children from computed tomographic scan premedication. JAMA. 1982;247:2385-2388.

121. Mora CT, Torjman M, White PF. Effects of diazepam and flumazenil on sedation and hypoxic ventilatory responses. Anesth Analg 1989; 68:743-8.

122. Mora CT, Torjman M, White, PF. Sedative and ventilatory effects of midazolam infusion: effect of flumazenil reversal. Can J Anaesth 1995; 42:677-84

123. Murphy P.G., Myers D.S., Davies P.J. et al. The Antioxidant Potencial of Propofol. British Journal of Anaest. 1992; 68: 613-18.

124. Neuwelt EA, Kikuchi K, Hill SA, et al.Barbiturate inhibition of lymphocyte function. Differing effectos of various barbiturates used to induce coma. J Neurosurg 1982; 56: 254.

125. Ng E., Taddio A., Ohlsson A.: Intravenous midazolam infusion for sedation of infants in the neonatal intensive care unit. Cochrane Database Syst. Rev.: 2.CD002052, 2000.

126. Ng J-M, Kong C-F, Nyam D. Patient-controlled sedation with propofol for colonoscopy. Gastrointest Endosc 2001;54:8-13.

127. Ng KO, Tang GJ, Hseu SS, Hsing CH, Lee Ty. Seizure after reversal of benzodiacepine treatment with flumazenil: a report of two cases. Chung Hua I Hsueh Tsa Chih Taipei, 1994 Jun; 53(6): 383-7 (Abstract).

128. Nilsson A., Tamsen A., Persson P. (1986) Midazolam-fentanil anaesthesia for major surgery. Plasma levels of midazolam during prolonged total intravenous anaesthesia. Acta Anaesth. Scand, 30: 66-69.

129. Pepperman ML.Double blind study of the reversal of midazolam-induced sedation in the intensive care unit with flumazenil: effect on weaning from mechanical ventilation. Anesth Intensive Care 1990; 18:38

130. Persson M.P., Nilsson A., Hartvig P., Tamsen A. (1987) Pharmacokinetics of midazolam during total intravenous anaesthesia. Br. J. Anaesth., 59: 548-556.

131. Prause-G; Kaloud-H; Ratzenhofer-Komenda-B: Propofol in emergency care-areas of application and initial experiences. // Wien-Klin-Wochenschr. 1994. - V. 106. N 20. - P.645-648.

132. Pruitt JW, Goldwasser MS, Sabol SR, Prstojevich SJ. Intramuscular ketamine, midazolam and giycopyrrolate for pediatric sedation in the emergency department. J Oral Maxillofac Surg, 1995 Jan; 53:1, 13-7.

133. Qureshi FA, Mellis PT, McFadden.Efficacy of oral ketamine for providing sedation and analgesia to children requiring laceration repair. Pediatr Emerg Care, 1995 Apr; 11:2, 93-7.

134. Raeder J.C., Hole A., Arnulf V., Grynne H. (1987) Total intravenous anaesthesia with midazolam and flumazenil in outpatient clinical. A comparison with isoflurane or tiopentone. Acta Anaesth. Scand, 31: 634-641. %

135. Ramsay M.A., Savege T.M., Simpson B.R., Goodwin R. British Med. Journ. 1974; 2 (920): 656-59.

136. Reves J.G., Fragen R.J., Vinik H.R., Greenblat D.J. (1985) Midazolam: pharmacology and uses. Anesthesiology, 62: 310-324.

137. Roberts F.L. et al.: Induction and maintenance of propofol anaesthesia: a manual infusion scheme. Anaesthesia 1988; 43 (Supplement): 14-7.

138. Robertson HA, Riives, Black DS et al. A partial agonist at the anticonvulsant benzodiazepine receptor; reversal of the anticonvulsant effects of RO 15-1788 with CGS-8216. Brain Res 1984; 291:388-90.

139. Roelofse J A, Joubert JJ, Roelofse PG.A double-blind randomized comparison of midazolam alone and midazolam combined with ketamine for sedation of pediatric dental patients. J Oral Maxillofac Surg, 1996 Jul; 54:7, 838-44.

140. Ronan KP, Gallagher TJ, George B, Hamby B. Comparison of propofol and midazolam for sedation in intensive care unit patients. Crit Care Med. 1995;23:286-293.

141. Roncari G, Ziegler WH, Guentert TW. Pharmacokinetics of the new benzodiazepine antagonist RO 15-1788 in man following intravenous and oral administration. Br J Clin Pharmacol 1986; 22:421-8.

142. Rothstein JD, Guidotti A, Tinuper P, et al. Endogenous benzodiazepine receptor ligands in idiopathic recurring stupor. Lancet 1992: 340:1002-4.ife

143. Salentin M, Malchow H, Muhlhofer H, Fischer M, Pilot J, Rohde H. A randomised controlled trial to evaluate the effects of flumazenil after midazolam premedication in outpatients undergoing colonoscopy. Endoscopy. 1991;23:331-333.

144. Schuttler J., Kloos S., Schwilden H., Stoeckel H. Total intravenous anaesthesia with propofol and alfentanil by computer-assisted infusion. Anaesthesia, 1988, Vol. 43 (Sup.), p.2-7.

145. Schuttler J, Schwilden H, Stoeckel H. Pharmacokinetics as applied to total intravenous anaesthesia. Anaestesia 1983; 38(suppl): 53-6.

146. Scollo-Lavizzari G, Steinmann E. Reversal of hepatic coma by benzodiazepine antagonist (Ro 15-1788) (letter). Lancet 1985; 1:1324-1325.

147. Sear J.W.: Continuous infusions of hypnotic agents for maintenance of anaesthesia. In: Kay B, ed. Total intravenous anaesthesia. ( Monographs in Anesthesiology, Vol.21). Amsterdam: Elsevier Science Publishers, 1991:15-55.

148. Shelly MP, Sultan MA, Bodenham A et al. Midazolam infusions in critically ill patients. Eur J Anesth 1991; 8: 21.

149. Short TG, Maling T, Galletly DC. Ventricular arrhythmia precipitated by flumazenil. Br Med J 1988; 296:1070-71.

150. Sievers TD, Yee JD, Foley ME, Blanding PJ, Berde CB. Midazolam for conscious sedation during pediatric oncology procedures: safety and recovery parameters. Pediatrics. 1991;88:1172-1179.

151. Spencer E. M., J. L. Green, and S. M. Willatts. "Continuous monitoring of depth of sedation by EEG spectral analysis in patients requiring mechanical ventilation." British Journal of Anesthesia 73 (1994): 649-54.

152. Spivey WH. Flumazenil and seizures: analysis of 43 cases. Clin Ther 1992; 14:292-305.

153. Stella L., Torn G., Gastiglioni C.L. (1979) The relative potencies of tiopentone, ketamine, propanidid, alphaxalone and diazepam. Br. J. Anaesth., 51: 119-122.

154. Struys M., Versichelen L., Byttebier G. et al. Clinical usefulness of the bispectral index for titrating propofol target effect-site concentration. Anaesthesia, 1998, Vol 53,p. 4-12

155. Struys M.M., De Smet T., Depoorter B. et al. Comparison of plasma compartment versus two methods for effect compartment-controlled target-controlled iniusion for propofol. Anesthesiology, 2000, Vol. 92, p. 399-406.

156. Target Controlled InfUsion (TCI) in anaesthetic practice, prescribing information, ZENECA Farmaceuticals, new edition, 1998.

157. Taylor E, Ghouri AF, White PF. Midazolam in combination with propofol for sedation during local anesthesia. J Clin Anesth. 1992;4:213-216.

158. Taylor I., White M., Kenny G.N.C. Assessment of the value and pattern of use of a target controlled propofol infusion system. Int. J. Clin. Monitoring and Computing, 1993, Vol. 10, p. 175-180.

159. Thomas-Anterion C., Koenig O., Navez M., Laurent B.: Midazolam effects on implicit and explicit memory processes in healthy subjects. Psychopharmacology (Berl.), 145(2): 139-43. 1999 Jul.

160. Tung A, Rosenthal M. Patients requiring sedation. Crit Care Clin 1995 Oct; 11(4): 791-802.

161. Tverskoy M., Fleyshman G., Bredley E.L. jr., Kissin I. (1988) Midazolam-thiopental anesthetic interaction in patients. Anesth. Analg., 67: 342-345.

162. Verheecke G.: Effects of midazolam-lest we forget: amnesia! Anaesth. Intensive Care., 27(5):538-9, 1999 Oct.

163. Walton GM, Boyle CA, Thomson PJ. Changes in oxygen saturation using two different sedation techniques. Br J Oral Maxillofac Surg. 1991;29:87-89.

164. Wehrke B, Caspary WF, Seifert H. Efficacy and safety of intravenous propofol sedation during routine ERCP: a prospective, controlled study. Gastrointest Endosc 1999;49:677-83.

165. Weinbroum A, Halpern P, Geller E. The use of flumazenil in the management of acute drug poisoning a review. Intensive Care Med 1991; 17:S32-38.

166. White M.& Kenny GNC «Anaesthesia», 1990, 45, 204.

167. White PF, Shafer A, Boyle WA et al. Benzodiazepine antagonism does not provoke a stress response. Anesthesiology 1989; 70:636-9.

168. Whitwam JG. Resedation. Acta Anaesthiol Scand 1990, 34.S70-74.8) Sanders LD, Piggott SE, Isaac PA, et al. Reversal of benzodiazepine sedation with the antagonist flumazenil. Br J Anaesth 1991; 66:445-453

169. Whitwam JG & McCloy RF. Principles and Practice of Sedation. 2nd Ed. Blackwell Science. 1998.

170. Zuurmond WW A, Van Leeuwen L, Helmers JHJH. Recovery from fixed-dose midazolam induced anaesthesia and antagonism with flumazenil for outpatient arthroscopy. Acta Anaesthesiol Scand 1989; 33:160-3.