Внутриутробная инфекция: регуляторно-транспортные белки в пренатальной диагностике и прогнозе течения неонатального периода тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, доктор наук Ренге Людмила Владимировна

• Ренге Людмила Владимировна
• доктор наук
• 2016

Оглавление диссертации доктор наук Ренге Людмила Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Роль внутриутробных инфекций в структуре неонатальной заболе- 13 ваемости и смертности.

1.2.Внутриутробная инфекция: возбудители наиболее значимых пери-

натальных инфекций, их распространенность, особенности жизненного цикла и значимость в перинатологии.

1.3.Внутриутробная инфекция. Морфофункциональные из менения в 27 системе «мать-плацента-плод».

1.4.Механизмы защиты плода от инфицирования

1.5. Диагностика и прогнозирование внутриутробных инфекций. 44 ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 53 2.1. Ретроспективный анализ распространенности носительства возбу- 54 дителей перинатально значимых инфекций.

2.2.Оценка роли пренатального скрининга в прогнозе течения неона- 56 тального периода.

2.3. Основные группы проспективного исследования

2.4. Методы получения образцов сыворотки, пуповинной сыворотки и околоплодных вод

2.5. Методы исследования содержания иммунорегуляторных белков

2.6. Методы статистического анализа. 65 ГЛАВА 3. Частота выявления носительства возбудителей перина- 67 тально значимых инфекций у беременных юга Кузбасса и оценка

их значимости при внутриутробном инфицировании.

3.1. Частота выявления перинатально значимых инфекций у беремен- 67 ных женщин юга Кузбасса за период 2009-2013гг.

3.2 Оценка роли возбудителей пренатально значимых инфекций при 77 внутриутробном инфицировании.

3.3.Структура носительства возбудителей скрытых перинатально зна- 80 чимых инфекций матерей с ВУИ новорожденных.

ГЛАВА 4. Клиническая характеристика групп обследованных

4.1. Характеристика состояния здоровья беременных групп наблюдения 82 по анамнестическим данным.

4.2. Анализ течения беременности у беременных групп наблюдения

4.3. Анализ течения родов и послеродового периода у беременных групп 91 наблюдения.

4.4. Характеристика состояния здоровья новорожденных в группах 102 сравнения.

ГЛАВА 5. Регуляторно-транспортные белки и белки беременности 113 у беременных группы риска внутриутробных инфекций новорожденных

5.1. Содержание белков в венозной крови матери (38-40 нед). 113 5.1.1 Содержание белков семейства макроглобулинов, лактоферрина и 113 а1-антитрипсина в крови беременных при риске развития ВУИ новорожденных.

5.1.2. Содержание трофобластического в1-гликопротеина и альфа-1- 124 фетопротеина в крови рожениц, имеющих возбудителей перинатально значимых инфекций.

5.1.3 Коррелятивные взаимосвязи между изученными показателями

5.2. Иммунорегуляторные белки и белки беременности в пуповинной 133 сыворотке новорожденных от матерей с носительством возбудителей перинатально значимых инфекций.

5.3 Содержание уровней регуляторно-транспортных белков в около- 139 плодных водах беременных с носительством возбудителей перинатально значимых инфекций.

5.4.Изменения цитокинового профиля у носительниц IgG антител к

Chlamydia trachomatis в оценке риска внутриутробных инфекций новорожденных и прогнозе инфекционных осложнений неонатального периода.

ГЛАВА 6. Содержание а2-МГ, ЛФ и альбумина в крови и около- 149 плодных водах рожениц при микст- носительстве возбудителей перинатально значимых инфекций.

ГЛАВА 7. Создание прогностического алгоритма риска развития 163 внутриутробных инфекций, осложненного инфекционным процессом раннего неонатального периода у новорожденных, от матерей с носительством возбудителей перинатально значимых инфекций.

7.1.Предикторы внутриутробной инфекции

7.2. Построение модели прогностического алгоритма риска развития 164 внутриутробных инфекций у новорожденных от матерей с носительст-

вом возбудителей перинатально значимых инфекций.

7.3. Итоговое уравнение логистической регрессии при расчете риска 168 развития внутриутробных инфекций, осложненного течения раннего неонатального периода у новорожденных от матерей с носительством

возбудителей перинатально значимых инфекций.

7.4. Расчет экономической эффективности метода

ГЛАВА 8. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Внутриутробная инфекция: регуляторно-транспортные белки в пренатальной диагностике и прогнозе течения неонатального периода»

Актуальность проблемы.

Инфекционные заболевания матери играют ведущую роль в неблагоприятных исходах беременности, причем причиной могут быть как тяжелые сим-птомные инфекционные заболевания, так и бессимптомно протекающие бактериальные и вирусные инфекции половых путей (Радзинский В.Е., 2007; Бахаре-ва И.В. и соавт., 2007).

Внутриутробные инфекции (ВУИ) являются значимой причиной репродуктивных потерь и заболеваемости новорожденных. Уровень внутриутробных инфекций в России продолжает неуклонно расти: на долю инфекционно-воспалительных заболеваний приходится 20-38% от всех заболеваний новорожденных, со значительным количеством тяжелых, инвалидизирующих форм. Частота ранней неонатальной смертности достигает 27%, а мертворождаемость 10,5- 16%. (Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. 2009; Голева О. П. Богза О. Г. ,2013).

При этом, фактически отсутствуют универсальные высокоинформативные методы антенатальной и интранатальной диагностики внутриутробной инфекции. Применяются комплексные подходы, включающие целый ряд диагностических процедур, однако и они выявляют либо сам факт наличия патогена в активной или персистирующей форме у матери, либо косвенные признаки внутриутробного инфицирования, что не означает неизбежного развития инфекционного заболевания плода и новорожденного. В среднем, частота развития инфекционного процесса с манифестацией заболевания составляет около 12-14% от всех случаев внутриутробного инфицирования (Феофанова Ц.Ю.,2004;Заплатников А.Л.,и соавт.,2005). Прямая антенатальная диагностика внутриутробной инфекции с использованием высокоинвазивных методов (кор-доцентез, амниоцентез, биопсия хориона или плаценты) применяется крайне редко из-за большого числа противопоказаний и возможности осложнений беременности. Комплексные диагностические подходы, включающие, помимо клинических и ультразвуковых, иммунологические исследования, направленные на определение различных маркеров внутриутробных инфекций, в т.ч. ци-

5

токинов (ИЛ-1Р, ФНО-а, ИЛ-18) у матери , часто учитывают показатели с большой индивидуальной вариабельностью, что также не позволяет с высокой долей вероятности предугадать внутриутробную инфекцию новорожденного при внутриутробном инфицировании (Мазепкина, И. Н 2013). В этой связи, вопросы антенатальной и интранатальной диагностики внутриутробных инфекций у новорожденных являются, по-прежнему, актуальной задачей в акушерстве (Островская, О.В. 2009).

Таким образом, существует необходимость разработки малоинвазивных методов антенатального и интранатального прогнозирования , позволяющих на этапе беременности и/или родов оценить не столько наличие возбудителя, сколько риск развития инфекционного заболевания плода и новорожденного, осложнений неонатального периода . В этой связи, перспективным представляется изучение факторов с относительно небольшой индивидуальной вариабельностью, ассоциированных с внутриутробной инфекцией, динамика которых отражает активацию скрытой инфекции, развитие инфекционно-воспалительных процессов фетоплацентарного комплекса и позволяет оценить повреждающее воздействие на плаценту и плод на различных стадиях гестации. К числу подобных факторов относится ряд полифункциональных белков, изменение содержания которых в организме беременной опосредовано, с одной стороны, функциональной активностью фетоплацентарного комплекса, а с другой - развитием компонентов воспалительной реакции в организме беременной. В их числе: регуляторно-транспортные белки семейства макроглобулинов (альфа-2-макроглобулин (а2-МГ), ассоциированный с беременностью альфа-2-гликопротеин (АБГ), ассоциированный с беременностью протеин А (РАРР-А)), а также иммуномодуляторные лактоферрин (ЛФ), альфа-1-антитрипсин (а1-АТ), и некоторые узкоспецифичные белки - альбумин, трофобластический бета-глобулин.

Необходимо учитывать, что для эффективной диагностики и прогноза манифестации внутриутробной инфекции необходимо как можно глубже изучить особенности патогенеза процессов, происходящих при инфицировании

6

принципиально различными возбудителями, с позиций персонифицированной медицины и индивидуального подхода при определении риска внутриутробной инфекции у новорожденных.

Цель исследования: Пренатальное прогнозирование внутриутробных инфекций и осложненного течения раннего неонатального периода на основе изучения уровней иммунно-регуляторных и транспортных белков в крови и околоплодных водах матери, пуповинной сыворотки новорожденного.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи исследования:

1.Изучить частоту носительства возбудителей перинатально значимых инфекций у беременных юга Кузбасса за период 2009-2013гг.

2. Оценить значимость пренатального скрининга второго триместра беременности в прогнозе внутриутробной инфекции при носительстве беременными возбудителей перинатально значимых инфекций.

3. Исследовать изменения содержания регуляторно-транспортных белков (ЛФ, а2-МГ, а1-АТ, альбумина) в сыворотке крови беременных, а также белков беременности (ТБГ, АБГ, РАРР-А, АФП) при носительстве Staphylococcus aureus, Candida aldicans, Herpes simplex 1,2, Clamydia trachomatis и установить их значимость в прогнозе риска внутриутробной инфекции и инфекционных осложнений раннего неонатального периода.

4. Установить значимость определения регуляторно-транспортных белков в пуповинной крови новорожденных (а2-МГ, а1-АТ ЛФ) и в околоплодных водах беременных (а2-МГ, ЛФ и альбумин) при наличии Staphylococcus aureus, Candida aldicans, Herpes simplex 1,2, Clamydia trachomatis в оценке степени повреждения плацентарного барьера, оценке риска внутриутробных инфекций.

5. Изучить особенности изменения уровней а2-МГ, ЛФ и альбумина в крови и околоплодных водах при различных вариантах mixt -носительства возбудителей перинатально значимых инфекций, а также возможность использования полученных результатов в пренатальном прогнозе внутриутробных инфекций.

6.Разработать патогенетически обоснованный комплексный алгоритм прогноза течения раннего неонатального периода новорожденных, родившихся от матерей-носительниц возбудителей перинатально значимых инфекций.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Изучена частота и структура носительства возбудителей перинатально значимых инфекций у беременных юга Кузбасса за пять лет.

Установлена недостаточная прогностическая значимость пренатального скрининга второго триместра беременности в антенатальном прогнозировании внутриутробных инфекций у беременных с косвенными признаками внутриутробного инфицирования.

Впервые продемонстрирован ряд изменений в белковом профиле венозной крови беременных при носительстве Candida albicans, Staphylococcus aureus, Chlamydia trachomatis, Herpes simplex1,2. Обнаружено повышение уровней ЛФ, а1-АТ, а2-МГ у беременных с носительством возбудителей перинатально значимых инфекций, за исключением носительства Herpes simplex1,2, при котором отмечено снижение уровней ЛФ в сыворотке крови беременных. Впервые обнаружен дефицит ассоциированного с беременностью а2-гликопротеина у беременных при рождении детей без ВУИ и снижение уровней РАРР-А в венозной крови женщин, родивших детей с ВУИ, а также уменьшение концентраций АФП и альбумина в сыворотке крови беременных во всех группах наблюдения.

Впервые выявлено повышение уровней а2-МГ и альбумина, а также снижение концентраций ЛФ в околоплодных водах при внутриутробных инфекциях у новорожденных от матерей с носительством возбудителей перинатально значимых инфекций. Установлено, что при наличии высокоавидных IgG антител к Herpes simplex 1,2 наблюдается тотальный дефицит иммунорегуляторного ЛФ не только в сыворотке крови беременных, но и в околоплодных водах.

Впервые в качестве биологических маркеров риска ВУИ при бессимптомном носительстве возбудителей перинатально значимых инфекций ис-

8

пользованы: повышение уровней ЛФ в венозной крови; повышение уровней а2-МГ и альбумина, а также снижение концентраций ЛФ в околоплодных водах.

Впервые описано, что при носительстве Chlamydia trachomatis в сыворотке крови активно накапливается а2-МГ и ИЛ-6, а также ряд других цитокинов, которые а2-МГ транспортирует, и синтез которых модулирует, что характерно для аутоиммунных проявлений воспалительной реакции. Кроме того, при наличии IgG антител к Chlamydia trachomatis в титре 1:5-1:40 в крови беременных, помимо избытка ЛФ, обнаруживается большое количество ИЛ-8, синтез которого напрямую связан с ЛФ.

Впервые установлено, что миксты возбудителей различных инфекций могут оказывать комплексное воздействие на обменные процессы, на уровни им-мунорегуляторных белков крови беременных, нивелируя различия, характерные для мононосительства возбудителей перинатально значимых инфекций.

Сравнительный анализ концентраций белков семейства макроглобулинов и лактоферрина в сыворотке крови беременных и околоплодных водах рожениц при рождении здоровых детей, и детей с внутриутробными инфекциями, позволил высказать научную гипотезу о патогенетической роли данных белков в развитии внутриутробной инфекции.

Впервые разработан алгоритм антенатального и интранатального персонифицированного прогнозирования риска внутриутробных инфекций детей в неонатальном периоде жизни, основанный на математической модели уравнения логит-регрессии, с учетом изменений уровней регуляторнотранспортных белков, позволяющий с достаточно высокой вероятностью оценить риск развития внутриутробной инфекции и осложненного инфекционным процессом течения раннего неонатального периода у новорожденных от матерей с носитель-ством возбудителей скрытых перинатально значимых инфекций.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Полученные результаты работы позволяют улучшить прогнозирование

риска внутриутробных инфекций и осложненного инфекционным процессом

течения раннего неонатального периода у новорожденных от матерей с носи-

9

тельством возбудителей перинатально значимых инфекций, особенно при работе с «практически здоровыми» беременными, у которых в крови методом ИФА выявлены IgG антитела к возбудителям TORCH-инфекций, что дает возможность оптимизировать ведение беременности и родов, снизить лекарственную нагрузку на беременную, исключить стационарную помощь при признаках (по данным УЗИ) внутриутробного инфицирования, но без риска (по данным прогностического алгоритма) развития внутриутробной инфекции, своевременно оказать специализированную помощь новорожденным с высоким риском инфекционных осложнений в раннем неонатальном периоде и, таким образом, снизить уровень инвалидизации и смертности детей.

Установленные зависимости концентраций иммунорегуляторных и транспортных белков (а2-МГ, ЛФ, альбумина) в околоплодных водах, от вида возбудителя, степени распространенности инфекционного процесса в фетопла-центарном комплексе, а также от исхода родов позволяют использовать данные белки в мониторинге беременных с внутриутробным инфицированием и риском внутриутробной инфекции новорожденных, в качестве значимых показателей разработанной компьютерной программы. Использованный методический подход к разработке программы риска позволяет оценивать индивидуальную вероятность развития внутриутробной инфекции новорожденных у каждой конкретной беременной и роженицы с точностью диагностики до 95,6%.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ: 1.Наиболее часто за 2009-2013годы у беременных юга Кузбасса встречалось носительство Herpes simplex 1,2 (807%0), и Cytomegalovirus (628%0). Выявлено увеличение носительства Chlamydia trachomatis с ежегодным приростом беременных с носительством возбудителя 43%. Дети с признаками ВУИ чаще всего рождались у носительниц со Staphylococcus aureus (23%) и Candida albicans (30%), Herpes simplex1,2 (53%) и с Chlamydia trachomatis (41%), в 40% случаев у них рождались маловесные дети, а гистологический анализ плацент выявлял признаки гематогенной, либо восходящей инфекции.

2. Предикторами внутриутробных инфекций при бессимптомном носи-тельстве возбудителей изученных перинатально значимых инфекций (Chlamydia trachomatis, Staphylococcus aureus , Candida albicans) и при косвенных признаках внутриутробного инфицирования по данным УЗИ, являются повышение в венозной крови уровней ЛФ>4,5мг/л, а1-АТ>3,6г/л АБГ>0,3г/л, снижение РАРР-А<150000мЕд/л, АФП<100мЕ/мл, альбумина <38г/л . При микстах возбудителей инфекции и большинстве моноинфекций повышенный уровень ЛФ в крови и сниженное содержание альбумина, свидетельствуют о наличии воспалительных процессов, а параллельное накопление а2-МГ и а1-АТ указывает на признаки аутоиммунных процессов воспаления. Исключение - носительство Herpes simplex 1,2 с высокоавидными IgG антителами, когда отмечается снижение ЛФ<2,5мг/л и ТБГ<200мг/л. В пуповинной сыворотке крови новорожденных изменения имеют сходные тенденции, но выражены слабее. При носитель-стве беременной Staphylococcus aureus, Candida albicans, Herpes simplex 1,2 с высокоавидными IgG антителами и Chlamydia trachomatis с IgG в титре 1:5-1:40 отмечается снижение уровней ЛФ<2,5мг/л, повышение а2-МГ>3,2г/л и а1-АТ>3,5г/л .

3. В околоплодных водах беременных носительниц Candida albicans, при наличии высокоавидных IgG антител к Herpes simplex 1,2 и IgG антител к Chlamydia trachomatis, а также при микстах возбудителей инфекций и рождением детей с внутриутробными инфекциями, отмечается снижение ЛФ<5мг/л, повышение а2-МГ>0,050г/л, альбумина>4г/л. Носительство Staphylococcus aureus практически не влияет на белковый состав ОВ.

4. Выявленные изменения изученных показателей и коррелятивных взаимосвязей подтверждают активное участие иммунорегуляторных белков в развитии внутриутробных инфекций и позволяют усовершенствовать мониторинг беременных при угрозе инфицирования плода и новорожденного, а также улучшить прогнозирование внутриутробных инфекций новорожденных, путем создания высокоэффективной компьютерной программы расчета риска развития инфекционной патологии раннего неонатального периода.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены на 18-ой международной конференции «Внутриутробное детство-основа здоровья человека» 23-25 апреля 2014г. в г. Кемерово; на 19-ой международной конференции «Достижения и проблемы репродуктивной медицины» в г. Кемерово 2-3 апреля 2015гг.; на 8-м общероссийском семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и кон-траверсии» 5-8 сентября 2015г.в г. Сочи.

Публикации: печатных работ по данной теме в журналах, сборниках и материалах российских и международных конференций - 11, в том числе в журналах перечня ВАК - 10.

Личный вклад автора заключается в постановке основных задач исследования, разработке методологии и комплекса процедур для их решения; в отборе женщин в группы, непосредственном участии в проведении исследования на всех его этапах; в построении алгоритма выработки рекомендаций по управлению состоянием пациенток с выраженными функциональными нарушениями, построении прогнозирующей модели состояния ребенка на момент рождения, оценке качества алгоритма и модели; разработке программных реализаций построенных моделей и алгоритмов.

Автор выражает глубокую благодарность Власенко А.Е.. за помощь в разработке программного обеспечения, Камзычакову А.И.-за помощь в проведении исследований и трактовке результатов морфологических исследований плаценты и за техническую поддержку при подготовке иллюстративного материала, а также коллективу НИЛ иммунологии ГБОУ ДПО «НГИУВ» под руководством проф. д.б.н. Зорина Н.А. и коллективу МБЛПУ «Зональный перинатальный центр» под руководством к.м.н. Полукарова А.Н.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Экономические, политические и социальные изменения в стране обусловили сложную медико-демографическую ситуацию: резкое снижение рождаемости, снижение численности детского населения и его болезненность, а также увеличение количества иммунодефицитных состояний на фоне увеличения доли оппортунистических инфекций, крайне негативно влияют на репродуктивное здоровье нации (Угненко Н.М.,Рябухин Ю.В.2001;Тютюнник В.Л. 2006). Из-за различных техногенных факторов, ухудшения экологии, качества питания и пр., эффективность иммунной защиты организма человека неизбежно снижается (Куртасова Л.М., и др. 2005). Все это располагает к появлению так называемых скрытых инфекций. Протекая бессимптомно, зачастую с длительным латентным периодом, и активируюясь только при снижении иммунной защиты, эти оппортунистические инфекции негативно влияют на состояние организма в целом и его репродуктивную функцию, в частности.. Поскольку, даже будучи в латентной стадии, скрытые инфекции способны наносить непоправимый ущерб здоровью матери и плода (Виноградова И.В., 2004), их считают одной из основных проблем акушерства и перинатологии.

1.1. Роль внутриутробных инфекций в структуре неонатальной заболеваемости и смертности.

Младенческая смертность — один из демографических показателей, наиболее наглядно отражающий уровень развития государства и происходящие в нем экономические и социальные изменения, свидетельствующий о состоянии системы здравоохранения (Кваша Е.А. 2001). В развитых странах в результате социально-экономического развития и направленных разработок медицинской науки в области определения состояния здоровья и патологии плода на разных сроках беременности, способов диагностики, лечения и выхаживания новорожденных детей и пр., наблюдается стойкая тенденция уменьшения числа умерших детей в неонатальном периоде (в 2-4 раза), в частности, на первой неделе

жизни (Аксенов О.А., и соавт. 2002). В Российской Федерации изучение репро-

13

дуктивного здоровья матери, состояния плода и новорожденного является одним из приоритетных направлений деятельности органов здравоохранения (Андриянычева Н.В. 2010). Отставание по показателям младенческой смертности в России, в сравнении с развитыми странами, связано с уровнем неонаталь-ной (в основном ранней неонатальной) смертности от причин, возникающих в интра- и перинатальный период и врожденных аномалий. В течение последних десятилетий отмечается положительная динамика снижения показателя младенческой смертности в Российской Федерации. Начиная с 1985 года, уровень младенческой смертности неуклонно сокращается с 20,3%о до 8,2%о в 2013 году, темп снижения за 2012 год - 4,7%0. В 2013 году, по сравнению с 2012 годом, число детей, умерших в возрасте до 1 года, снизилось - на 5,1% и составило 15 476 (в 2012 году - 16 306). (www.rosminzdrav.ru 2013).

По данным популяционного исследования ВОЗ, посвященного смертности в неонатальном периоде, от инфекций в мире умирают до 40% из всех умерших новорожденных, что составляет около 2 млн. детей в год (Barbara J., Stroll. 2004). В развивающихся странах неонатальная смертность в 86% случаев является результатом инфекций (36% - тяжелые формы заболевания: сепсис, пневмония, диарея), в 23% - асфиксия, в 27% - преждевременные роды. В Великобритании ведущими причинами младенческой смертности выступают: незрелость новорожденного - в 47%, врожденные пороки развития - в 23%, инфекции - в 10, 5 % случаев (Голева О. П. Богза О. Г. ,2013). Структура младенческой смертности в России за последние десять лет представлена следующим образом: первое место занимают болезни перинатального периода (44,5% -47,8%), второе место - врожденные пороки развития (22,9% - 24,4%), третье место - болезни органов дыхания (8,8% - 9,7%), четвертое место - травмы и отравления (6% - 6,3%), пятое место - неточно обозначенные состояния - около 5% (Голева О. П., Богза О. Г., 2013). Согласно данным Серебренниковой С.Н., Семинского И.Ж., (2008), а также Подзолковой, Н.М., и соавт., (2009) в РФ, в структуре причин перинатальной смертности, внутриутробные инфекции занимают 3-4 место после асфиксии, респираторных расстройств и врожденных по-

14

роков развития и составляют от 10 до 61%. Внутриутробная инфекция ответственна за 8 из 10 случаев врожденных пороков развития, половину (47,5%) случаев пневмоний, сепсис новорожденных составляет 6,7% а мертворождаемость достигает 16,8% (Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 2009; Буданов П.В., Стрижа-ков А.Н., 2010).

Еще более значительную роль инфекционно-воспалительные заболевания играют в структуре перинатальной заболеваемости, где на их долю приходится 20-38% (Стрижаков А.Н., Давыдов А.И.. 2009). Причиной инфекционных заболеваний новорожденных могут быть как тяжелые системные инфекционные заболевания, так и бессимптомно протекающие бактериальные и вирусные инфекции половых путей матери (Бахарева И.В. и соавт., 2007; Радзинский В.Е. и соавт., 2007).Согласно данным И.С.Сидоровой (2006), Г.М. Савельевой и соавт. (2008) за последние годы заболеваемость новорожденных увеличилась в два раза. Дети, перенесшие внутриутробные инфекции, в 2,5 раза чаще имеют отклонения в физическом и нервно-психическом развитии в течение первого года жизни, у 5% новорожденных диагностируются врожденные и наследственные заболевания (Мазепкина И. Н., 2013; Петрова И.Н., Юдицкий А.Д., 2013). По данным Кулакова В.И и соавт.,(2009); Чугуновой Л. А.(2010) частота инвалиди-зирующих заболеваний (церебральный паралич, умственная отсталость и др.) достигает 1,5-25 на 1000 детей, родившихся живыми, и становится причиной ранней неонатальной смерти в 32 % случаев (Подзолкова Н.М. и соавт., 2009; Шокирова С.М. и соавт., 2014)

На развитие инфекционной патологии новорожденного влияет эволюция инфекции. За последние годы изменился спектр инфекционных агентов, вызывающих внутриутробное инфицирование плода и внутриутробную инфекцию новорожденного. Наблюдается рост патологии, связанной с персистирующей внутриклеточной, так называемой медленной инфекцией. В целом считается, что внутриутробная инфекция влияет на жизнеспособность новорожденных в 88% (Серебренникова С.Н., Семинский И.Ж., 2008 ).

По данным Чайка В.К., Роговой О.Н., Шпатусько Н.И.(2006) реальный процент случаев негативных последствий внутриутробного инфицирования плода до сих пор точно не установлен. По различным подсчетам внутриутробная инфекция новорожденного может наблюдаться в каждом десятом случае беременности в мире, а в России бывает у каждой четвертой беременной. Вместе с тем истинная частота перинатальной патологии, обусловленной инфекционным фактором, остается неуточненной, что обусловлено отсутствием скри-нинговых исследований, несовпадением частоты инфицированности и непосредственной заболеваемости, частым латентным течением патологического процесса, объективной сложностью антенатальной лабораторной диагностики. В результате значительная часть инфекций остается нераспознанной и при статистическом анализе учитывается как следствие осложнений родового акта, внутриутробной асфиксии, синдрома респираторных расстройств и других патологических состояний (Чайка В.К., Роговая О.Н., Шпатусько Н.И., 2006; Шо-кирова С. М., 2014; Долгих Т.И., Белкова Т.Н., Тирская Ю.И., 2014). Помимо этих факторов, сложность статистического учета внутриутробных инфекций связана с тем, что очень часто в практике для обозначения одной и той же клинической ситуации, связанной с внутриутробным проникновением к плоду микроорганизмов, врачами акушерами-гинекологами и неонатологами используются различные термины (внутриутробная инфекция, внутриутробное инфицирование, врожденная инфекция, пренатальная инфекция), что вносит определенную путаницу (Александрович Ю.С., Пшениснов К.В., 2012).

Повышение удельного веса инфекций перинатального периода в структуре неонатальной заболеваемости и смертности определяет актуальность проведения дальнейших исследований в целях оптимизации пренатальной диагностики и лечения. Объективные трудности этиологической верификации врожденных инфекций у детей первого года жизни, тяжесть течения и исходов патологии определяют необходимость оценки риска врожденной инфекции при прегравидарной подготовке и во время беременности, необходимость антенатальной диагностики внутриутробной инфекции (Васильев В .В. и соавт 2013).

16

1.2. Внутриутробная инфекция: возбудители наиболее значимых перинатальных инфекций, их распространенность, особенности жизненного цикла и значимость в перинатологии.

В течение XIX века наука об инфекциях развилась в традиционную научную отрасль, давшую начало важным открытиям и направлениям, в том числе в области акушерства и гинекологии (Ткаченко Р.А., Каминский В.В.,2014). Были раскрыты специфические проблемы в области бактериологии нормальной влагалищной флоры, микробиома человека, инфекций генитальной области и таких их последствий, как тяжелые дисфункции репродуктивной системы, акушерские инфекции и их последствия для матери и плода (ТкаченкоР.А., Каминский В.В.,2014).

Согласно литературным данным, 14,4-22,5% детей внутриутробно инфицируются различными микроорганизмами (Павлов О.Г., 2010). Инфекционный процесс у плода и новорожденного могут вызвать самые разнообразные возбудители: вирусы, бактерии, простейшие, грибы, условно-патогенная флора (Са-дова Н.В., и др., 2013). По данным современной литературы, преобладающими возбудителями антенатальных внутриутробных инфекций считаются мико-плазмы и вирусы (цитомегалия, вирус простого герпеса, гриппа и др.), а интра-натальных - хламидии и микробная инфекция (стрептококк, листерии, условно-патогенные микроорганизмы) (Шакина И.А., 2010;. Ахмедова Д.И., Даминов Т.О., Агзамова Ш.А., 2009). В 2012 г. Агзамова Ш.А, выявила, что частота ин-фицированности возбудителями TORCH инфекций у рожениц, по результатам ПЦР, составляет: для ЦМВ - 51,9%, ВПГ 1, 2 типов - 44,7%, Ch. trachomatis -13,6% и Ur. urealyticum - 6,8% и, соответственно, у новорожденных - 18,5%, 14,8%, 9,2% и 0,5%.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Ренге Людмила Владимировна, 2016 год

Список литературы

1. Абаев, Ю. К. Проблема инфекции в педиатрии // Медицинские новости. -2007. - № 4. - С. 8-17.

2. Агзамова, Ш. А. TORCH инфекции у детей: факторы риска, особенности течения и прогнозирование исходов: дисс. ... д-ра. мед. наук / Ш. А. Агзамова. - Ташкент, 2012. - 252с.

3. Актуальные аспекты врожденных инфекций в России / Ю. В. Лобзин, В.

B. Васильев, Н. В. Скрипченко и др. // Журнал инфектологии. - 2010. - Т. 2, № 2. - С. 14-24.

4. Александрович, Ю. С. Сепсис новорожденных: пособие для врачей / Ю.

C. Александрович, К. В. Пшениснов. - СПб, 2012. - 60с.

5. Анализ младенческой смертности от внутриутробных инфекций в Донецкой области и пути ее снижения / В. К. Чайка, О. Н. Роговая, Н. И. Шпа-тусько и др. // Здоровье ребенка. - 2006. - Т. 1, № 1. - С. 18-22.

6. Андриянычева, Н. В. Современные медико-социальные аспекты младенческой смертности в условиях мегаполиса (на примере Санкт-Петербурга): дис. ... канд. мед. наук / Н. В. Андриянычева. - СПб, 2010. -169с.

7. Анкирская, А. С. Внутриутробные бактериальные инфекции плода и новорожденного / А. С. Анкирская, Б. Л. Гуртовой , И. Л. Елизарова // Акушерство и гинекология. - 1989. - № 5. - С. 70-77.

8. Ахмедова, Д. И. Клинико-диагностические особенности основных синдромов у детей при внутриутробном инфицировании TORCH / Д. И. Ах-медова, Т. О. Даминов, Ш. А. Агзамова // Детские инфекции. - 2009. - № 1. - С. 29 -31.

9. Бахарева, И.В. Внутриутробная инфекция: роль TLR-опосредованной активации врожденного иммунитета/ И.В.Бахарева, Л.В.Ганковская, Л.В.Ковальчук // Russian Journal of Immunology. - 2007. - Vol.9, 4. -P.35-40

10. Бахарева, И. В. Прогностическое значение исследования амниотической жидкости у беременных с высоким риском развития внутриутробной инфекции / И. В. Бахарева // Рос. мед. журнал. - 2009 - № 4 - С. 31-36.

11. Башмакова, М. А. Инфекция и бактериальная колонизация урогениталий у беременных, влияние на течение беременности, плод и новорожденного ребенка // Акушерство и гинекология.- 2001. - № 1. - С. 15-18.

12. Боровкова, Е. И. Факторы и условия, влияющие на процесс инфицирования плода на разных сроках беременности / Е. И. Боровкова, И. С. Сидо-

рова, А. А. Воробьев // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2004.- № 1.- С. 48-50.

13. Бочарова, И. И. Клинико-иммунологические варианты патологических состояний у новорожденных, родившихся у матерей с урогенитальной инфекцией (диагностика, прогнозирование, тактики ведения): автореф. дисс. ... д-ра. мед. наук. - М., 2008. - 46 с.

14. Буданов,П.В.Этиология,патогенез,диагностика и лечение внутриутробной инфекции/ П.В. Буданов, И. М. Стрижаков. // Журнал Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии-2010-. т.9 -№ 3 - С.61-71

15. Валеева, Г. Р. Формирование соматической патологии у детей, рожденных от матерей с герпетической инфекцией: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Самара, 2011. - 28 с.

16. Вашурина, Т. В. Уровни Ил-10, Ил-8 в крови детей с различными вариантами стероидчувствительного нефротического синдрома первичного хронического гломерулонефрита / Т. В. Вашурина, Т. Б. Сенцова., Т. В. Сергеева // Нефрология и диализ. - 2000. - Т. 2, № 3. - С. 232-239.

17. Виноградова, И. В. Эпидемиология, диагностические критерии и течение хламидийной инфекции у новорождённых детей: дисс. ... канд. мед. наук / И. В. Виноградова. - М., 2004. - 104 с.

18. Вклад научной школы «Экопатология детей Кыргызстана» в практическое здравоохранение / С. Дж. Боконбаева, Е. Г. Ким, Г. А. Джанабилова, Е. М. Мамбетсадыкова // Вестник КРСУ. - 2014. - Т. 14, № 4. - С. 49-52.

19. Владимиров, Ю. А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю. А. Владимиров, А. И. Арчаков. - М.: Наука. - 1972. - 236 с.

20. Влияние урогенитальных инфекций на течение беременности и родов / Г. А. Флакс, П. Островская, О. М. Кантин и др. // Трудный пациент. - 2009. -№ 1-2. - С. 17-19.

21. Внутриутробная инфекция: современное состояние проблемы / Н. М. Подзолкова, М. Ю. Скворцова, Н. И. Мельникова, И. Ф. Острейков // Акушерство и гинекология. - 2009. - № 3. - С. 27-32.

22. Внутриутробные инфекции: диагностика, лечение, профилактика / А. Л. Заплатников, Н. А. Коровина, М. Ю. Корнева, А. В. Чебуркин // Лечащий врач. - 2005 - № 8. - С. 54-62.

23. Внутриутробные инфекции: современное состояние проблемы / Н. В. Са-дова, А.Л. Заплатников, О. Ю.Шипулина и др. // Вопросы практической педиатрии. - 2013. - № 5. - С.63-66.

24. Воеводин, С.М. Принципы дифференциальной диагностики внутренних образований плода / С. М. Воеводин //Материалы 1-го Рос. семинара международного общества УЗД в акушерстве и гинекологии. СПб. - 1998.

25. Гетиа, Т. Б. Сравнительный анализ различных методов иммунной профилактики рецидивов простого герпеса: дисс. .канд. мед наук / Т. Б. Гетиа. - М., 2010. - С. 94.

26. Глуховец, Б. И. Восходящее инфицирование фето- плацентарной системы / Б. И. Глуховец, Н. Г. Глуховец. - М.: МЕДпресс-информ, 2006. - 239 с.

27. Глуховец, Б. И. Патология последа / Б. И. Глуховец, Н. Г. Глуховец. - М., 2002. - С. 435.

28. Говалло, В. И. Иммунология репродукции/ В. И. Говалло. - М.: Медицина, 1987. - 304 с.

29. Голева, О. П. Состояние младенческой смертности в современной России [Электронный ресурс] / О. П. Голева, О. Г. Богза // Журнал научных публикаций аспирантов и докторантов. - 2013. - Режим доступа: http://jurnal.org/

30. Диагностика и прогнозирование некоторых врожденных инфекций в системе беременная — плод — ребенок первого года жизни / В. В. Васильев, Н. В Скрипченко, Е. С Романова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2013. - Т. 58, № 3. - С.92-97.

31. Добрецова, Т.А. ВОЗ: мир вступил в постантибиотиковую эру/ Т.А Доб-рецова., С.А Маклецова. // Status Preaesens. — 2014. — № 8. — C. 11-20.

32. Доброхотова, Ю. Э. Профилактика развития бактериального вагиноза, вагинита и обострения воспалительного процесса у женщин с хроническим воспалительным процессом мочевыводящих путей / Ю. Э. Доброхотова, И. Ю. Ильина, Р. Ф. Нуруллин // Гинекология. - 2014.- № 3. - С. 50-52

33. Долгих, Т. И. Оценка цитокиновой регуляции в алгоритме диагностики внутриутробных инфекций у новорожденных от матерей группы высокого риска / Т. И. Долгих, Т. Н. Белкова, Ю. И. Тирская // Цитокины и воспаление. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 47-50.

34. Долгих, Т. И. Расчет клинико-экономической эффективности модифицированного алгоритма обследования беременных на внутриутробные инфекции: исследования выполнены в рамках заказной темы «Изучение инфекционной перинатальной патологии» (2009-2011гг) Минздравсоцраз-вития России / Т. И. Долгих, Ю. И. Тирская, Т. Н. Белкова // Клиническая лабораторная диагностика. - 2012. - № 9. - С. 9.

35. Дэвис, П. А. Бактериальные инфекции плода и новорожденного: пер. с англ. / П. А. Дэвис, Л. А. Готефорс. - М., 1987. - 287 с.

36. Значимость антенатального скрининга беременных женщин на наличие маркеров активизации герпес-инфекций и хламидиоза / О. В. Островская, С. В. Супрун, М. А. Власова и др. // Дальневосточный медицинский журнал. - 2013. - № 3. - С. 43-46.

37. Зорин, Н.А. Роль макроглобулинов в репродуктивной функции (Обзор литературы) / Н.А Зорин,., В.Г., Левченко Р.М Зорина., В.Н Зорина. //Акушерство и гинекология - 2005 - №4 - с.7-9),

38. Зорина, В. Н. Белковые компоненты врожденного иммунитета в защите от патогенной инвазии: обзор / В. Н. Зорина, Н. А. Зорин // ЖМЭИ. -2013. - № 3. - С. 111-117.

39. Иванова, О. М. Перекисное окисление липидов и система антиоксидант-ной защиты / О. М. Иванова // Биоантиоксиданты: материалы 5-й Между-нар. конф. - М., 1998. - С. 215-216.

40. Камбачокова, З. А. Рецедивирующие инфекции, вызванные вирусами простого герпеса: расстройства иммунитета, окислительных процессов и антиоксидантной защиты, их коррекция: автореф. дисс. ... д-ра мед. наук / З. А. Камбачокова. - М., 2012. - С. 45.

41. Кантин, О. М. Влияние кандидоносительства беременных на заболеваемость у детей первого года жизни / О. М. Кантин, Н. И. Сюч, //газета «Здоровье Украины» 10/1- 2008 -.С. 60-61.

42. Каспарова, А. Э. Механизмы формирования кардиопланцентарной недостаточности при беременности высокого риска и пути предупреждения ее неблагоприятных исходов: автореф. дисс. ... д-ра .мед. наук / А. Э. Кас-парова. - Сургут, 2014. - 54 с.

43. Кваша, Е. А. Младенческая смертность в России / Е. А. Кваша // Население и общество: информационный бюлл. Центра демографии и экологии человека института нар.-хоз-ного прогнозирования РАН. - 2001. - № 57. -С. 37-39.

44. Кира, Е. Ф. Бактериальный вагиноз / Е. Ф. Кира. - М.: Медицинское информационное агентство, 2012. - 472 с.

45. Кира, Е. Ф. Диагностика и лечение сексуально-трансмиссивных заболеваний в гинекологической практике / Е. Ф. Кира, Н. Э. Бондарев. - СПб, 1996. - 47 с.

46. Клинико-иммунологические особенности герпесвирусной инфекции у новорожденных детей: метод. рек. для врачей - неонатологов / Н. И. Ах-мина, Е. Н. Байбарина, С. М. Белова; под ред. Н. Н. Володина, Д. Н.Дегтярева // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 1999. -№ 5. - С.19-22.

47. Клинико-морфологические параллели фетоплацентарного комплекса при герпетической инфекции у беременных / З. С. Зайдиева, В. Л. Тютюнник, Н. В. Орджоникидзе и др. // Вестн. Рос. ассоциации акушерства и гинекологии. - 1999. - № 2. - С. 27-30.

48. Клиническое значение иммунологических маркеров ВЭБ-инфекции при инфекционном мононуклеозе у детей / Л. М. Куртасова, И. А. Ольховский, Е. Ю. Якунина и др. // Клиническая лабораторная диагностика. -2005. - № 12. - С. 44-46.

49. Козлова, В. И. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий: руководство для врачей / В. И. Козлова, А. Ф. Пухнер А.Ф. -М.: Триада-Х, 2003. - 440 с.

50. Концентрация комплексов макроглобулин - ^О, как возможный критерий для прогнозирования гестоза и оценки степени его тяжести / В. Н. Зорина, Р. М. Зорина, В. Г. Левченко и др. // Клиническая и лабораторная диагностика. - 2001 - № 8. - С.48-49.

51. Крот, И. Ф. Хроническая урогенитальная инфекция у беременных женщин и ее влияние на течение, исход беременности и родов: автореф. дисс. .. .канд мед. наук. - Минск, 2008. - 24 с.

52. Кудашов, Н. И. Крайне тяжёлые формы герпетической инфекции у новорождённых детей (диагностика, принципы терапии) / Н. И. Кудашов // Трудный пациент.- 2009. -№ 11. - С. 10-23.

53. Кулаков, В. И. Гинекология: национальное руководство / В. И. Кулаков, И. Б. Манухин, Г. М. Савельева. - М.: Геотар-Медиа, 2009. - 1150 с.

54. Кулаков, В. И. Плацентарная недостаточность и инфекция / В. И. Кулаков, Н. В. Орджоникидзе, В. Л. Тютюнник. - М., 2004. - 494 с.

55. Кусельман, А. И. Состояние перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты организма у новорожденных с внутриутробным инфицированием (краткое сообщение) / А. И. Кусельман, Л. Д. Ворона // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2007.- № 6. - С. 33-34.

56. Лобань-Череда, Г. А. Рольсвободнорадикального окисления липидов в механизме нарушений гемостаза в эксперименте и клинике / Г. А. Ло-бань-Череда, В. П. Мищенко, Л. Д. Коровина // Физиология и патология гемостаза: материалы Всесоюзной конф. - Полтава, 1991. - С. 9-10.

57. Ломова, Н. А. Плацентарная недостаточность: диагностическая и прогностическая значимость факторов врожденного иммунитета: дисс. ... канд. мед. наук / Н. А. Ломова. - М., 2013. - 114 с.

58. Мазепкина, И. Н. Возможности прогнозирования перехода внутриутробного инфицирования в инфекционно-воспалительные заболевания ново-

рожденных: дисс. ... канд. мед. наук / И. Н. Мазепкина. - Воронеж, 2013. -157 с.

59. Макаров, О. В. Инфекции в акушерстве и гинекологии / О. В. Макаров, В. А. Алешкин, Т. Н. Савченко. - М.: МЕДпрессинформ, 2007. - 16 с.

60. Михайлов, А. В. Перинатальный путь передачи сексуально-трансмиссивных инфекций / А. В. Михайлов, Т. А. Гасанова // Тез. докл. Всерос. на-уч.-практ. конф. - Саратов, 2000. - С. 106-107.

61. Михнина, Е. А. Тактика ведения женщин с хламидийной инфекцией в соответствии с современными зарубежными и российскими рекомендациями [Электронный документ] / Е. А. Михнина // Урогенитальные инфекции и репродуктивное здоровье: клинико-лабораторная диагностика: материалы 5-й междисциплин. научно-практич. конф. - СПб, 2012. - Режим доступа: http://mikhnina.ru/blog/taktika-vedeniya-zhenshhin-s-hlamidiynoy-infektsiey-v- /

62. Николаева, И. В. Характеристика кишечной микрофлоры у здоровых детей раннего возраста г. Казани / И. В. Николаева, В. А. Анохин, И. А. Ай-нутдинова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2009. - 2. -С. 30-34.

63. Никульшина, Л. Г. Влияние внутриутробных вирусных инфекций на развитие перинатального повреждения краниоспинальной системы у новорожденных детей [Электронный документ] / Л. Г. Никульшина, Н. С. Во-ротынцева, А. А. Никульшин // Живые биокосные системы. - 2014. - № 9 (Научное электронное периодическое издание Южного федерального университета). - Режим доступа: http://www.ibks.ru/archive/issue-9/article-

14.

64. Новое в лечении кандидозного вульвовагинита / А. В. Степанян, И. И. Иванова, Э. М. Джобава, Ю. Э. Доброхотова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2012. - № 3. - С.86-90.

65. Окороков, А. Н. Диагностика болезней внутренних органов / А. Н. Окороков. - М.: Медицинская литература, 2001. - Т. 3: Диагностика болезней органов дыхания. - С. 419-420. - С. 464.

66. Орджоникидзе, Н. В. Алгоритм обследования беременных с высоким инфекционным риском / Н. В. Орджоникидзе, В. Л. Тютюнник // Русский медицинский журнал. - 2006. -Т.11, № 1. - С.25-28.3.

67. Орджоникидзе, Н. В. Диагностика внутриутробной инфекции / Н. В. Орджоникидзе, Е. К. Ушницкая //Акушерство и гинекология. -2008. - № 5. - С.12-14.

68. Островская, О. В. Внутриутробные инфекции, клинико-морфологическая оценка современной специфической диагностики: дисс. ... д-ра мед. наук / О. В. Островская. - Хабаровск, 2009. - 289 с.

69. Павлов, О. Г. Системный подход к анализу причин развития инфекций у новорожденных в раннем неонатальном периоде / О. Г. Павлов // Вестник новых медицинских технологий. - 2010. -Т. XVII, № 3. - С. 75.

70. Пасхина, И. Н. Перинатальные инфекции и многоводие / И. Н. Пасхина, Н. В. Орджоникидзе, Л. П. Пономарева // Акушерство и гинекология. -2004. - № 3. - С.5-8.

71. Петрова, И. Н. Неврологический статус и нейросонографическая картина у доношенных новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития / И. Н. Петрова, А. Д. Юдицкий // Современные научные исследования и инновации. - 2013. - № 9. - Режим доступа: http://web.snauka.ru/issues/2013/09/26627

72. Пирогова, З..Клинико-лабораторная характеристика персистирующих инфекций хламидийной и микоплазменной этиологии у детей / З Пирого-ва., Ф.Н Рябчук//. Лечащий врач 2011.-N 1.-С.42-45

73. Прилепская, В. Н. Хламидийная инфекция в акушерстве и гинекологии. Эффективная фармакотерапия / В. Н. Прилепская, Э. Р. Довлетханова //. Акушерство и гинекология. - 2014. -№ 3 - С. 28-34.

74. Прогностическая оценка иммунных изменений у беременных с мико-плазменной инфекцией / С. Г. Морозов, Л. А. Чугунова, Т. В. Златоврат-ская и др. // Вестник. РУДН. Серия: Медицина. - 2010. - № 5. - С-80-89.

75. Профилактика, диагностика и лечение неонатального герпеса. Методические рекомендации / Н. Н. Володин, Г. М. Дементьева, А. П. Никонов и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2001. - № 3. - С. 17-19.

76. Радзинский, В. Е. Иммунохимическая оценка различных факторов перинатального виска / В. Е. Радзинский, С. Г. Морозов, Л. А. Чугунова // Вестник РУДН Серия: Медицина. - 2010. - № 5. -С.7-12.

77. Радзинский, В. Е. Перспективные пути патогенетически обоснованной профилактики и лечения фетоплацентарной недостаточности / В. Е. Рад-зинский, И. М. Ордиянц, Л. П. Коршунова // РМЖ. - 2007. - № 4. - С. 325327.

78. Ранняя диагностика внутриутробных инфекций у новорожденных от матерей группы высокого риска на основе оценки состояния цитокиновой системы [Электронный ресурс] / Т. Н. Белкова, Ю. И. Тирская, Т. И. Долгих // Медицина, ветеринария и фармацевтика - клиническая медицина: докл. 2-12 October 2012-13с. - Режим доступа: http://www.sworld.com.ua.

79. Ремизова, И. И. Роль иммунных факторов в прогнозировании внутриутробной хдамидийной инфекции у новорожденных / И. И. Ремизова, Г. Н. Чистякова, Г. А. Черданцева // Педиатрия. - 2006. -№ 1. - С.18-21.

80. Риск вертикального инфицирования и особенности течения неонатально-го периода у детей с внутриутробной инфекцией / А. Л. Заплатников, М. Ю. Корнева, Н. А. Коровина и др // Рус. мед. журн. - 2005.- № 13 (1). - С. 45-47.

81. Савельева, Е. М. Акушерство и гинекология: клинические рекомендации / Е. М. Савельева, В. Н. Серов, Г. Т.Сухих. - 3-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 880 с.

82. Самсыгина, Г. А. Эпидемиология инфекционно-воспалительных заболеваний и роль грибов рода Candida у новорожденных детей / Г. А. Самсыгина, Г. Н. Буслаева. - Режим доступа: http://nature.web.ru/

83. Самсыгина, Г. А. Кандидоз новорожденных и детей раннего возраста / Г. А Самсыгина, Г.Н. Буслаева, М. А. Корнюшин // Педиатрия (приложение). -1996. - С. 40.

84. Сергеев, А. Ю. Кандидоз: природа инфекции, механизмы агрессии и защиты, диагностика и лечение / А. Ю Сергеев, Ю. В. Сергеев. - М: ТриадаХ, 2000. - 472 с.

85. Сергеева, В. А. Течение сепсиса у новорожденных с небактериальным внутриутробным инфицированием: автореф. дисс. ... канд мед. наук / В. А. Сергеева. - СПб., 2004. - 10 с.

86. Серебренникова, С. Н. Роль цитокинов в воспалительном процессе / C. Н. Серебренникова, И. Ж. Семинский // Сибирский медицинский журнал. -2008. - № 6. - С. 5-8.

87. Сидорова, И. С. Внутриутробная инфекция: ведение беременности, родов и послеродового периода: учебное пособие / И. С. Сидорова, И. О. Макаров, Н. А. Матвиенко. - М., 2012. - 149 с.

88. Сидорова, И. С. Внутриутробные инфекции: хламидиоз, микоплазмоз, герпес, цитомегалия / И. С. Сидорова, И. Н. Черниенко // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 1998. - № 3. - С. 7-13.

89. Сидорова, И. С. Руководство по акушерству / И. С. Сидорова, В. И. Кулаков, И. О. Макаров И.О. - М., 2006. - 848 с.

90. Скрипкин, Ю. К. Кожные и венерические болезни: уч. для врачей и студ. мед. вузов / Ю. К. Скрипкин. - М.: Триада-Х, 2000. - С.204-205.

91. Смирнов, В. В. Стафилококк / В. В. Смирнов, А. Е. Вершигора. - Киев: Наук. думка, 1988. - 247 с.

92. Современная структура инфекционной патологии новорожденных / С. Г. Дроздова, А. И. Новиков, Н. Л. Кмито и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: сб. тр. - М., 2002. - С. 48-49.

93. Современные аспекты этиопатогенеза и перспективы прогнозирования осложнений при внутриутробном инфицировании плода / С. М. Шокиро-ва, С. Р. Ибрагимова, Х. Н. Негматшаева и др. // Молодой ученый. - 2014. -№ 7 - С. 228-233.

94. Содержание реактантов воспаления в сыворотке крови женщин при воспалительных заболеваниях придатков матки и участвующих в программе экстракорпорального оплодотворения / Л. А. Маркина, В. Н. Зорина, С. В. Шрамко, Р. М. Зорина, С. В. Архипова, Л. Г. Баженова // Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. - № 2. - С.15-17.

95. Соловьёва, А. В. Вульвовагинальный кандидоз: как избежать рецидивов: клиническая лекция / А. В. Соловьёва, Н. Д. Плаксина, Г. А. Сильвестро-ва; под ред. В. Е. Радзинского. - М.: Редакция журнала 81а1ивРгаевепв, 2013. - 16 с.

96. Способ прогнозирования преждевременных родов и внутриутробного инфицирования плода: пат. 2486519 Рос Федерация: МПК 00Ш33 / О. В. Макаров, Л. В. Ганковская, И. В. Бахарева, М. В. Мезенцева, П. А. Кузнецов, В. В. Романовская, А. М. Магомедова, Л. В. Ковальчук; заявитель и правообладатель ГБОУ ВПО «Российский национальный исследователь-скиймедицинский университет им. Н. И. Пирогова. - № 2011146149/15 за-явл. 15.11.2011, опубликован 27.06.2013. - Бюл. № 18.

97. Стафилококк золотистый. - Режим доступа: http://pro-parasites.info

98. Стрижаков, А. Н. Акушерство: курс лекций / А. Н. Стрижаков, А. И. Давыдов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 456 с.

99. Такушевич, В. В. Неонатология: учебное издание / В. В. Такушевич. -Минск: Вышэйшая школа, 1997. - 241 с.

100. Тихомиров, А. Л. Урогенитальный трихомоноз / А. Л. Тихомиров, Ч. Г. Олейник // Лечащий врач. - 2003. - № 7. - С. 10-14.

101. Ткаченко, Р. А.Современная профилактика, диагностика и лечение послеоперационных инфекций в акушерстве и гинекологии. (Клиническая лекция) [Электронный документ] / Р. А. Ткаченко, В. В. Каминский. - Режим доступа: http://medstrana.com/2014 «Страна Врачей»

102. Тютюнник, В. Л. Тактика ведения беременных при плацентарной недостаточности инфекционного генеза / В. Л. Тютюнник // РМЖ. - 2006. - № 18. - С. 1307-1311.

103. Угненко, Н. М. О влиянии проблемно-целевого обучения пациентов на качество лечения и эффективность реабилитации детей, страдающих хро-

209

ническими заболеваниями / Н. М. Угненко, Ю. В. Рябухин // Проблемы социальной гигиены и история медицины. - 2001. - № 1. - С.28-31.

104. Урывчиков, Г. А. Неонатальная патология / Г. А. Урывчиков. -2002. - Режим доступа: http://lektsiopedia.org/

105. Учайкин, В. Ф. Инфекционные болезни у детей: учебник / В. Ф. Учайкин, Н. И. Нисевич, О. В. Шамшева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - С. 688.

106. Физиология и патология плода / А. Н. Стрижаков, А. И. Давыдов, Л. Д. Белоцерковцева, И. В. Игнатко. - М.: Медицина, 2004. - С. 356.

107. Феофанова, И. Ю. Некоторые вопросы патогенеза внутриутробных инфекций // Лечащий врач. - 2004. - № 10. - С. 29-33.

108. Характеристика плацентитов вызванных вирусами группы герпеса / О. А. Аксенов, О. В. Родионова, А. А. Закина и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: сб. тр. - М. - 2002. - С. 3-4.

109. Хафизова, Г. Г. Профилактика внутриутробного инфицирования плода и послеродовой гнойно-септической инфекции у матери [Электронный документ] / Г. Г. Хафизова. - Челябинск, 2012. - Режим доступа: http://rosref.com/

110. Хронические инфекции. Раздел I: Хронические бактериальные инфекции. Часть 3. Хронические бактериальные инфекции. Стафилококковые инфекции. Золотистый стафилококк. - 2004. - Режим доступа: http://www/center-hc.ru/diseases/infection3.htm

111. Цинзерлинг, В. А. Перинатальные инфекции. (Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений): практич. рук. / В. А. Цинзерлинг, В. Ф. Мельникова. - СПб: Элби , 2002. -С. 38-73; 254-303.

112. Цхай, В. Б. Возможности ультразвуковых методов исследования в диагностике внутриутробного инфицирования / В. Б. Цхай, Н. А. Волков, П. С. Голубцов // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии, педиатрии. - 2000. - Т. 8, № 2. - С.89 - 95.

113. Чандра, В. Ш. Клинико-иммунологическая характеристика генерализованных (диссеминированных) форм герпетической инфекции у новорождённых: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 1994. - 38 с.

114. Чеснокова, Н. П. .Характер и механизмы развития метаболических расстройств при хроническом синусите / Н. П. Чеснокова, О. В. Мареев, Н. Ю. Капустина // Современные наукоемкие технологии. - 2008. - № 3 - С. 34-37.

115. Чугунова, Л. А. Иммунохимическая оценка перинатального риска у беременных с генитальными инфекциями: автореф. дис. ..канд. мед. наук / Л. А. Чугунова. - М., 2010. - 25 с.

116. Шабунина-Басок,. Морфофункциональные Изменения в системе «мать-плацента-плод» при беременности, ассоциированной с вирусными и ви-русно-бактериальными:автореф.дис... докт.мед.наук./Н.Р. Шабунина-Басок -Челябинск.,2005.- 46с.

117. Шакина, И. А. Оптимизация диагностики и врачебной тактики при внутриутробных инфекциях: дис. ... канд. мед. наук / И. А. Шакина. - Омск, 2010. - 111 с.

118. Юдина, М. А. Оптимизация лечения бактериального вагиноза: дисс. ... канд. мед. нраук / М. А. Юдина. - Нижний Новгород, 2014. - 137 с.

119. Явление исчезновения иммуноглобулинов в организме человека / Б. Б. Першин, С. Н. Кузьмин, В. А. Левандо, Р. С. Суздальницкий // Государственный реестр открытий СССР. - 1981. - № 345.

120. Ярилин, А. А. Иммунология / А. А. Ярилин. - М.: Геотар-Медиа, 2010. -С. 752.

121. Яцык, Г. А. Современная лучевая диагностика инвазивного аспергиллеза легких у больных гемобластозами и депрессиями кроветворе-ния:автореф.дис..канд.мед.наук./ Г. А Яцык-М.,2010

122. Molecular investigation of menstrual tissue for the presence of Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis collected by women with a history of infertility / T. Madar, I. V. Michou, P. Constantou-lakis et al. // Obstet Gynaecol Res. - 2013. - doi: 10.1111/jog.12165.

123. A protein isolated from human oviductal tissue in vitro secretion, identified as human lactoferrin, interacts with spermatozoa and oocytes and modulates gamete interaction / C. M. Zumoffen, R. Gil, A. M. Caille et al. // Hum Reprod. -2013. -Vol. 28 (5). - Р. 1297-1308.

124. A role for TLRs in the regulation of immune cell migration by first trimester trophoblast cells / V. M. Abrahams, I. Visintin, P. B. et al. // J Immunol. -2005. - Vol. 175. - P. 8096-8104.

125. Advances in medical diagnosis of intra-amniotic infection / I. A. Buhimschi, U. A. Nayeri, C. A. Laky et al. // Expert. Opin. Med. Diagn. - 2013. - Vol. 7(1). -P. 5-16.

126. Aerobes isolated in fecal microflora of infants in the intensive care nursery: relationship to human milk use and systemic sepsis / A. E. Mohandes, J. F. Keiser, L. A. Johnson et al. // Am. J. Infect. Control. - 1993. - Vol. 21(5). - P. 231-234

127. Alpha-1-antitrypsin acts as a preeclampsia-related protein: a proteomic study / Y. L. Feng, C. J. Zhou, X. M. Li, X. Q. Liang // Gynecol Obstet Invest. - 2012. - Vol. 73 (3). - P. 252-259.

128. Antigen delivery by alpha(2)-macroglobulin enhances the cytotoxic T lymphocyte response / E. V. Bowers, J. J. Horvath, J.E. Bond et al. // J Leukoc Biol. -2009. - Vol. 86(5). - P. 1259-1268.

129. Antiviral properties of lactoferrin - a natural immunity molecule / F. Berlutti, F. Pantanella, T. Natalizi et al. // Molecules. - 2011. - 16 (8). - P. 6992-7018.

130. Armstrong, P. B. Proteases and protease inhibitors: a balance of activities in host-pathogen interaction / P. B. Armstrong // Immunobiology. - 2006. - Vol. 211(4). - P. 263-281.

131. Bacterial alpha2-macroglobulins: colonization factors acquired by horizontal gene transfer from the metazoan genome? / A. Budd, S. Blandin, E. A. Le-vashina, T. J. Gibson // Genome Biol. - 2004. - Vol. 5 (6). - P. 38.

132. Baker, E. N. Molecular structure, binding properties and dynamics of lactofer-rin / E. N. Baker, H. M. Baker // Cell. Mol. Life Sci. - 2005. - Vol. 62. - P. 2531-2539.

133. Birkenmeier, G. Targetting the proteinase inhibitor and immune modulatory function of human alpha-2-macroglobulin // Modern. Asp. Immunobiol. -2001ro - Vol. 3. - P. 32-36.

134. Bovine lactoferrin counteracts Toll-like receptor mediated activation signals in antigen presenting cells / P. Puddu, D. Latorre, M. Carollo et. al. // PLoS One. - 2011. - Vol. 6 (7). - P. e22504.

135. Brkic, S. Influence of perinatal complications on serum levels of alpha 1-antitrypsin in preterm newborns / S. Brkic, F. Skokic, N. Mladina // Med Arh. -2006. - P. 60 (6). - P. 347-350.

136. Chiabrando, G. A. Differential binding properties of human pregnancy zone protein- and alpha2-macroglobulin-proteinase complexes to low-density lipo-protein receptor-related protein / G. A. Chiabrando, M. A. Vides, M. C. Sanchez // J. Arch. Biochem. Biophys. - 2002. - Vol. 398 (1). - P. 73-78.

137. Chlamydia trachomatis infection during pregnancy associated with preterm delivery: a population-based prospective cohort study / G. I. J. G Rours., L. Duijts, H. A. Moll et al. // J Epidemiol. - 2011. - Vol. 26 (6). - P. 493-502.

138. Chlamydia trachomatis infection modulates trophoblast cytokine/chemokine production / N. Izumi-Yoneda, E. Torre, M. J. Mulla et al. // J Immunol. -2009. - 182 (6). - P. 3735-3745.

139. Cleavage of the NF-kB family protein p65/RelA by the chlamydial protease-like activity factor (CPAF) impairs proinflammatory signaling in cells infected with Chlamydiae / J. Christian, J. Vier, S. A. Paschen, G. Häcker // J Biol Chem. - 2010. - Vol. 285 (53). - P. 41320-41327.

140. de Serres F. Role of alpha-1 antitrypsin in human health and disease / F. de Serres, I. Blanco // J Intern Med. - 2014. - Vol. 276 (4). - P. 311-335.

141. Dielissen, P. W. Chlamydia prevalence in the general population: is there a sex difference? a systematic review / P. W. Dielissen, D. A. Teunissen, T. L. Lagro-Janssen // BMC Infect Dis. - 2013. - Vol. 11; 13 (1). - P. 534.

142. Doan, N. alpha-Macroglobulins are present in some gram-negative bacteria: characterization of the alpha2-macroglobulin from Escherichia coli / N. Doan, P. G. Gettins // J Biol Chem. - 2008. - Vol. 283 (42). - P. 28747-28756.

143. Doan, N. Human alpha2-macroglobulin is composed of multiple domains, as predicted by homology with complement component C3 / N. Doan, P. G. Gettins // Biochem J. - 2007. - Vol. 407 (1). - P. 23-30.

144. Dolmer K., Three complement-like repeats compose the complete alpha2-macroglobulin binding site in the second ligand binding cluster of the low density lipoprotein receptor-related protein / K. Dolmer, P. G. Gettins // J Biol Chem. - 2006. - Vol. 281 (45). - P. 34189-34196.

145. Epidemiology, variable genetic organization and regulation of the EDIN-B toxin in Staphylococcus aureus from bacteraemic patients / G. C. Franke, A. Bockenholt, M. Sugai et. al. // Microbiology. - 2010. - 156 (Pt 3). - P. 860-872.

146. Expression of internalin A and biofilm formation among Listeria monocytogenes clinical isolates / G. Franciosa, A. Maugliani, C. Scalfaro et. al. // Int J Immunopathol Pharmacol. - 2009. - Vol. 22 (1). - P. 183-193.

147. Fox, N. S. First trimester pregnancy associated plasma protein-A as a marker for poor pregnancy outcome in patients with early-onset fetal growth restriction / N. S. Fox, S. T. Chasen // Prenat Diagn. - 2009. - Vol. 29 (13). - P. 12441248.

148. French, K. Protease activation of alpha2-macroglobulin modulates a chaper-one-like action with broad specificity / K. French, J. J. Yerbury, M. R. Wilson // Biochemistry. - 2008. - Vol. 47 (4). - P. 1176-1185.

149. Greiff, L. Loss of size-selectivity at histamine-induced exudation of plasma proteins in atopic nasal airways./ L Greiff., M.Andersson, J.S Erjefalt., C Svensson., C.G. Persson // Clin Physiol Funct Imaging. 2002 Jan; 22(1): 2831).

150. GRP78: a multifunctional receptor on the cell surface / M. Gonzalez-Gronow, M. A. Selim, J. Papalas, S. V. Pizzo // Antioxid Redox Signal. - 2009. - Vol. 11 (9). - P. 2299-2306.

151. Howie, S. E. Chlamydia trachomatis infection during pregnancy - known unknowns / S. E. Howie, P. J. Horner, A. Horne // Discov Med. - 2011. - Vol.12 (62). P. 57.

152. Internalized Pseudomonas exotoxin A can exploit multiple pathways to reach the endoplasmic reticulum / D. C. Smith, R. A. Spooner, P. D. Watson et al. // Traffic. - 2006. - Vol. 7 (4). - P. 379-393.

153. Jalal H, Delaney A, Bentley N, Sonnex C, Carne CA Molecular epidemiology of selected sexually transmitted infections// Int J Mol Epidemiol Genet. 2013 Sep 12;4(3):167-74.

154. Kantyka, T. Prokaryote-derived protein inhibitors of peptidases: A sketchy occurrence and mostly unknown function / T. Kantyka, N. D. Rawlings, J. Po-tempa // Biochimie. - 2010. - Vol. 92 (11. - P. 1644-1656.

155. Lactoferrin: a modulator of immune and inflammatory responses / D. Legrand, E. Elass, M. Carpenter, J. Mazurer // Cell. Mol. Life Sci. - 2005. - Vol. 62. - P. 2549-2559.

156. Maltseva, N. V. The Comparison of Immunoregulatory Properties of Human Alpha2-Macroglobulin and Pregnancy-Associated Alpha2-Glycoprotein / N. V N. V. Maltseva, N. A.Zorin // Russ. J. Immunol. - 1997. - Vol. 2, № 2. - P. 97102.

157. Mirza, S. Evaluation of fetal lungs and stomach in the determination of amni-otic sac infection / S. Mirza, D.S. Heller // Fetal Pediatr. Pathol. - 2011. - 30 (6). - P. 394-396.

158. Mitsuda, T.. Demonstration of mother-to-infant transmission of Staphylococcus aureus by pulsed-field gel electrophoresis./ T Mitsuda,, K Arai., S Fujita., S Yokota //Eur.J. Pediatr.- 1996.- 155: 3: -P. 194-199.

159. Modulation of the immunogenicity of the Trypanosoma congolense cysteine protease, congopain, through complexation with alpha(2)-macroglobulin / L. E. Huson, E. Authie, A. F. Boulange et. al. // Vet Res. - 2009. - Vol. 40 (6). - P. 52.

160. Molecular epidemiology of selected sexually transmitted infections / D. Jonigk, A. Delaney, N. Bentley et al. // Int J Mol Epidemiol Genet. - 2013. - Sep 12; Vol. 4 (3). - P. 167-174.

161. Moore A.R. Destruction of articular cartilage by alpha 2 macroglobulin elas-tase complexes: role in rheumatoid arthritis./ A.R.Moore A Appelboam., K.Kawabata, J.A. Da Silva., D.D'Cruz, G Gowland., D.A Willoughby.// Ann. Rheum. Dis., 1999, 58(2), 109-113),

162. Petersen, C. M. Alpha 2-macroglobulin and pregnancy zone protein/ Serum level, Alpha 2-macroglobuline receptors, cellular synthesis and aspects of function relation to immunology / C. M. Petersen // Dan. Med. Bull. - 1993. -Vol. 40. - P. 409-446.

163. Placental pathology, first-trimester biomarkers and adverse pregnancy outcomes / A. O. Odibo, K. R. Patel, A. Spitalnik et al. // J Perinatol. - 2014. -Vol. 34 (3). - P. 186-191.

164. Reporting detection of Chlamydia trachomatis DNA in tissues of neonatal death cases / M. Hernandez-Trejo, N. E. Herrera-Gonzalez, M. R. Escobedo-

214

Guerra et. al. // J Pediatr (Rio J). - 2013. - Vol. 30. - pii: S0021-7557(13)00201-5.

165. Role of cervical dendritic cell subsets, co-stimulatory molecules, cytokine secretion profile and beta-estradiol in development of sequalae to Chlamydia trachomatis infection / T. Agrawal, V. Vats, P. Wallace et al. // Reprod Biol Endocrinol. - 2008. - 6. - 46 c.

166. Stephens, A. J. Antichlamydial Antibodies, Human Fertility, and Pregnancy Wastage / A. J. Stephens, M. Aubuchon, D. J. Schust // Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology. - 2011. - Published online Article ID 525182, 9 p. - doi:10.1155/2011/525182- 525182

167. Stroll, Barbara J The Global Impact of Neonatal Infection / Barbara J. Stroll // Clinics in Perinatology. - 2004. - Vol. 24, №1. - P. 1-21.

168. Suzuki, Y. A. Mammalian lactoferrin receptors: structure and function / Y. A. Suzuki, V. Lopez, B. Lonnerdal // Cell. Mol. Life Sci. - 2005. - Vol. 62. - P. 2560-2575.

169. Synthesis of alpha 1-antichymotrypsin and alpha 1-antitrypsin by human tro-phoblast / D. Bergman, S. S. Kadner, M. R. Cruz et al. // Pediatr Res. - 1993. -Sep; 34(3). - 312-317.

170. Taylor, B. D. Management of Chlamydia trachomatis genital tract infection: screening and treatment challenges / B. D. Taylor, C. L. Haggerty // Infect Drug Resist. - 2011. - Vol. 4. - P. 19-29.

171. The molecular anatomy of human Hsp60 and its similarity with that of bacterial orthologs and acetylcholine receptor reveal a potential pathogenetic role of anti-chaperonin immunity in myasthenia gravis / A. M. Gammazza, F. Buc-chieri, L. M. Grimaldi et al. // Cell Mol Neurobiol. - 2012. - Vol. 32 (6). - P. 943-947.

172. Vandenbroucke-Grauls, C. M. Methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis. Ned-Tijdschr-Geneeskd. - 1996. - Vol. 3. - P.138-141.

173. Wu, S. M. Oxidized alpha2-macroglobulin (alpha 2M) differentially regulates receptor binding by cytokines/growth factors: implications for tissue injury and repair mechanisms in inflammation / S. M. Wu, D. D. Patel, S. V. Pizzo // J. Immunol. - 1998. - Vol. 161 (8). - P. 4356-4365.

174. Zorin, N. A. Interaction of human pregnancy-associated protein-A with serpine proteinase / N. A. Zorin, S. G. Zhabin, N. N. Semenkov // Clin. Chim. Acta. -. 1995. - Vol. 239. - P. 47-55.