Внутриклеточные механизмы токсичности аммиака тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, доктор биологических наук Косенко, Елена Александровна

• Косенко, Елена Александровна
• доктор биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации доктор биологических наук Косенко, Елена Александровна

1. КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ВВЕДЕНИЕ

ОБРАЗОВАНИЕ И УСВОЕНИЕ АММИАКА Метаболические пути Источники аммиака в организме Выведение аммиака из организма а) Цикл мочевины б) Тканевое распределение ферментов цикла мочевины в) Другие ферменты, тесно сопряженные с циклом мочевины г) Глутаминаза и глутаминсинтетаза в печени д) Обезвреживание аммиака в мозге СТАЦИОНАРНЫЕ КОНЦЕНТРАЦИИ АММИАКА В ТКАНЯХ НАРУШЕНИЯ В ОБМЕНЕ АММИАКА И ГИПЕРАММОНЕМИЯ ПРИЧИНЫ И МЕХАНИЗМЫ ГИПЕРАММОНЕМИИ ТОКСИЧНОСТЬ АММИАКА

ВЛИЯНИЕ АММИАКА НА ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ОБМЕН е) Окислительный стресс ж) Модель хронической гипераммонемии АММИАК, ГЛУТАМАТ И ГЛУТАМАТНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ з) Связь между обменом аммиака и глутамата и) Глутаматные рецепторы к) Глутаматный 1ММОА-рецептор л) Действие гипераммонемии на МУГОА-рецепторы м) Молекулярные механизмы экситотоксичности н) Гипераммонемия, ЫМБА-рецепторы и перекисные процессы о) Нитроксид - новый универсальный нейромедиатор п) Другие рецепторы р) Холинорецепторы и ацетилхолинэстераза АММИАК В ДРУГИХ УСЛОВИЯХ с) Аммиак, энергетический обмен и перекисные процессы при диабете т) Аммиак и алкогольная интоксикация

ВЫВОДЫ

3. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы

Животные

Тканевые экстракты

Клеточные культуры

Выделение митохондрий печени

Выделение митохондрий мозга

Выделение субмитохондриальных частиц

Приготовление эритроцитов

Определение метаболитов

Определение активности ферментов

Анализ потребления кислорода

Малат-аспартатный шунт

Генерация супероксидного аниона-радикала

4. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

A. Последовательность биохимических событий в организме при острой аммиачной интоксикации

Метаболиты в крови

Метаболиты в мозге

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Косенко, Елена Александровна

5. ВЫВОДЫ

Механизм токсичности аммиака, как и механизм токсичности глутамата, является комплексным процессом.

Аммиачная интоксикация протекает в несколько стадий. Первоначально нарушения происходят в печени. Еще до возникновения комы в печени тормозятся процессы, связанные с энергообеспечением всех тканей и клеток организма. Прежде всего ослабляется глюконеогенез в печени, затем снижается содержание кетоновых тел; в крови к 10-й минуте кетоновые тела едва обнаруживаются - возникает состояние комы. Лишь в это время начинают изменяться биохимические показатели мозга. С началом судорог резко уменьшается содержание АТФ в мозге.

Острая интоксикация аммиаком прямо связана с нарушением распределения метаболитов в крови, печени и мозге, со снижением тканевых уровней АТФ и накоплением лактата в тканях, с нарушением аэробного гликолиза, перераспределением метаболитов малат-аспартатного шунта между митохондриями и цитозолем в мозге. Хлорид и ацетат аммония в 2-20 мМ концентрациях являются ингибиторами дыхательной цепи при окислении различных субстратов, снижают активность малат-аспартатного шунта в несинаптических митохондриях переднего мозга крысы.

Имеется прямая корреляция между изменениями содержания аммиака и лактата в мозге, между содержанием аммиака в мозге и патологическим состоянием животных при введении разных доз аммиака.

Скармливание животным соли аммония в течение длительного периода вызывает умеренную хроническую гипераммонемию и защищает животных от острой аммиачной интоксикации. Такая гипераммонемия препятствует «угощению энергетических метаболитов в печени, происходящему при ¡ведении сублетальной дозы ацетата аммония. Экспериментальная хроническая ипераммонемия препятствует изменениям или ослабляет изменения в нергетических метаболитах и окислительно-восстановительном состоянии иридиннуклеотидов в мозге, которые происходят при остром действии детата аммония. Введение животным препарата МК-801 - селективного антагониста глутаматных NMDA-рецепторов - препятствует истощению АТФ в мозге и повышает выживаемость животных при остром действии аммиака. Вызванные аммиаком изменения показателей энергетического обмена обращаются или существенно ослабляются после введения животным МК-801.

Десять антагонистов NMDA-рецептора, действующих на три разных центра рецептора, препятствуют токсическому действию аммиака. Все эти результаты поддерживают идею, что острая токсичность аммиака опосредуется активацией NMDA-рецепторов.

Введение аммиака повышает активность №,К-АТФазы и снижает отношение действующих масс АТФ-синтетазы на 76%. Эти изменения тоже предотвращаются предварительным введением МК-801.

Вводимый нитроаргинин частично защищает животных от токсического действия аммиака и препятствует истощению АТФ в мозге в результате аммиачной интоксикации. Следовательно, в молекулярном механизме токсического действия аммиака участвует NO-синтаза.

Активность №,К-АТФазы в препарате мозга крыс, которым вводился аммиак, нормализуется in vitro инкубацией с форбол-12-миристат-13-ацетатом (ФМА) - активатором протеинкиназы С. Форболовый эфир не оказывает такого влияния в присутствии 1-(5-изохинолинсульфонил)-2-метилпиперазиндигидрохлорида (Н7), ингибитора протеинкиназы С. Эти наблюдения позволяют утверждать, что в мозге крыс, которым был введен ацетат аммония, №,К-АТФаза фосфорилирована в меньшей степени и потому проявляет более высокую каталитическую активность, чем в контрольном препарате мозга. Следовательно, в молекулярном механизме токсического действия аммиака участвует Na,К-АТФаза, регулируемая протеинкиназой С.

Активация NMDA-рецепторов ведет к активации кальциневрина, который дефосфорилирует аминокислотный остаток №,К-АТФазы, ранее фосфорилированный протеинкиназой С.

Инкубация культуры нейронов с солями аммония или глутаматом приводит к гибели клеток. Различные антагонисты NMDA-рецепторов (МК-801, кетамин, фенилциклидин, АР-3), антагонисты М- и Н-холинорецепторов (атропин и тубокурарин) частично защищают крыс, мышей и нейроны в культуре от токсического действия аммиака и глутамата. Следовательно, нейротоксичность аммиака и глутамата опосредуется активацией глутаматных NMDA-рецепторов и ацетилхолиновых рецепторов.

Нейротоксичность глутамата в первичной культуре нейронов мозжечка обусловлена теми же механизмами, что и токсичность аммиака in vivo: она сопряжена с повышением активности №,К-АТФазы, которое предотвращается преинкубацией сМК-801, форболовым эфиром, ингибиторами кальциневрина.

Защитное действие карнитина против нейротоксичности глутамата опосредуется активацией метаботропных глутаматных рецепторов. Активация метаботропного глутаматного рецептора ответственна за защитный эффект агонистов этого рецептора против глутаматной токсичности.

Антагонисты метаботропных глутаматных рецепторов и антагонисты мускариновых холинергических рецепторов ослабляют защитное действие триметиламин-содержащих соединений против нейротоксичности глутамата.

Подавление активности центральных М- и Н-холинорецепторов оказывает защитное действие при острой гипераммонемии и, следовательно, холинергическая система так же, как и система глутаматных рецепторов, участвует в механизме этой патологии.

Соли аммония, вводимые животным (in vivo) либо в среду инкубации гомогената мозга и нервных клеток (in vitro), снижают активность ацетилхолинэстеразы в препаратах мозга конкурентно по отношению к субстрату. Значения Км для ацетата аммония и хлорида аммония в реакции ацетилхолинэстеразы составляет 7,5-8,5 мМ.

Введение ацетата аммония приводит к снижению активности глутатионпероксидазы, супероксиддисмутазы и каталазы в цитоплазме печени и митохондриях печени, в цитоплазме и митохондриях преднего мозга и одновременно в эритроцитах. Скорость образования супероксидных радикалов в субмитохондриальных частицах печени и мозга повышается при аммиачной интоксикации в 2 раза.

Окислительный стресс в мозге животных и в первичной культуре нейронов мозжечка предотвращается препаратом МК-801, что свидетельствует об участии NMDA-рецепторов в развитии окислительного стресса и дополнительно об их участии в молекулярном механизме токсического действия аммиака.

И снижение активности антиокислительных ферментов, и ускорение продукции супероксидных радикалов предотвращаются предварительным введением животным нитроаргинина, тем самым указывая, что аммиак вызывает усиленное образование окиси азота, который, в свою очередь, снижает активность антиокислительных ферментов, приводя к ускоренному образованию супероксидного радикала.

Нитроаргинин не препятствует накоплению глутамина в мозге, вызванному аммиачной интоксикацией, и истощение АТФ не является следствием усиленного синтеза глутамина в глутаминсинтетазной реакции.

Действие нитроаргинина на распределение метаболитов в мозге отлично от действия МК-801, а следовательно молекулярные механизмы, опосредующие влияние этих препаратов на токсичность аммиака, различны.

Генератор N0 нитропруссид натрия немедленно снижает активность СОД in vitro в мозге животных, а активность каталазы и глутатионпероксидазы снижается лишь после кратковременной преинкубации. Снижение активности антиокислительных ферментов в присутствии генератора N0 может быть обусловлено прямым действием N0 на ферменты или непрямо другими соединениями. В опыте in vitro добавление генератора N0 к коммерческому препарату каталазы приводит к дозозависимому снижению активности, что указывает на прямое действие N0.

Нитроаргинин снижает смертность животных на 50%. В мозге ацетат аммония и нитроаргинин активируют глутаминсинтетазу. Активность фермента снижается в присутствии SNAP. Ингибитор NO-синтазы нитроаргинин снимает ингибирующее действие SNAP.

В первичной культуре астроцитов нитроаргинин стимулирует, a SNAP тормозит транспорт 14С-глутамата. SNAP заметно снижает Умако для транспорта 14С-глутамата в клетки. Нитроаргинин достоверно увеличивает как V„aKC для транспорта глутамата, так и Км для глутамата при его транспорте.

В астроцитах, обработанных SNAP, содержание цГМФ резко (в 5 раз) повышается, а в обработанных нитроаргинином снижается. Этот результат указывает, что SNAP действительно повышает содержание окиси азота в астроцитах, а нитроаргинин слегка снижает его.

В первичной культуре астроцитов повышение уровня N0 с помощью N0-синтезирующих агентов приводит к снижению скорости синтеза глутамина, а снижение уровня N0 ингибитором NO-синтазы - к увеличению скорости синтеза глутамина. Таким образом, синтез глутамина, активность глутаминсинтетазы и интенсивность детоксикации аммиака в мозге могут модулироваться гп vivo окисью азота, так что повышенное содержание N0 может снижать активность глутаминсинтетазы. Эта модуляция может иметь важные физиологическое или патологическое приложения, особенно в ситуациях, в которых усиливается продукция окиси азота.

Острая аммиачная интоксикация ведет к избыточной активации NMDA-рецепторов, к активации NO-синтазы в нейронах, усиленному образованию N0, который вносит вклад в токсическое действие аммиака. Глутаминсинтетаза в мозге инактивируется окисью азота, синтезируемой N0-синтазой после ее активации кальцием, входящим через ионный канал NMDA-рецептора.

В крови крыс, хронически потреблявших алкоголь, концентрация аммиака повышается в 6 раз при сравнении с нормой. Потребление алкоголя вызывает снижение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и глутаматдегидрогеназы в митохондриях печени крысы. Следовательно, хроническое потребление алкоголя дополнительно нарушает детоксицирующую функцию печени, что является основной причиной повышенного содержания аммиака в крови и других тканях. Митохондрии повреждаются in vivo при хроническом потреблении алкоголя, и эти изменения могут быть связанными с возникающей при потреблении алкоголя гипераммонемией. Отмена алкоголя нормализует уровень иона аммония в крови, а снижение концентрации глутамина в крови при этом является свидетельством снижения концентрации аммиака в периферических тканях.

При хроническом алкоголизме у крыс концентрация аммиака в мозге тоже повышается.

I 170

Концентрация аммиака в крови повышается как при естественном старении организма, так и после голодания старых животных. Нарушение энергетического обмена, то есть ослабленная способность синтезировать АТФ, и накопление аммиака являются общими свойствами стареющей ткани. Имённо эти изменения являются главными причинами прогрессивного ухудшения способности стареющего организма к кратковременной адаптации.

При диабете концентрация аммиака повышается в крови, печени и мозге. Активность ферментов антиокислительной защиты в печени и мозге крыс снижается уже на б-й день развития аллоксанового диабета, когда концентрация глюкозы в крови еще не превышает нормы. Все изменения в антиокислительных ферментах в крови, печени, мозге и поджелудочной железе одинаковы или сходны на 6-й и 21-й день аллоксанового диабета. Это означает, что эти изменения в антиокислительных ферментах могут оказаться первичными биохимическими нарушениями в тканях при развитии диабета. МК-801 защищает антиокислительные ферменты в печени, мозге и поджелудочной железе от инактивации в ранней фазе аллоксанового диабета. В молекулярном механизме, лежащем в основе снижения активности ферментов, участвуют глутаматные NMDA-рецепторы.

Найдена тесная взаимосвязь между нарушением энергетического обмена и активацией глутаматных NMDA-рецепторов, скоростью образования супероксид-радикалов и активностью ферментов антиокислительной защиты клетки. Такая корреляция неспецифична и имеет место при развитии диабета, энцефалопатии, хронического алкоголизма, при старении организма.

Гипераммонемия сопровождает много большее число заболеваний и других нарушений метаболизма, чем это предполагалось ранее. Она наблюдается не только при острых и хронических заболеваниях печени и почек различной этиологии, гепатоэнцефалопатии, врожденных энзимопатиях цикла мочевины, но также при болезнях Альцгеймера, Рейе, фон Реклингхаузена и Ретта, красной волчанке, лейкосаркоме и миеломе, при инъекциях в лечебных целях метионинсульфоксимина, ацетазоламида, вальпроата и гопантената кальция, при циторедуктивной терапии, трансплантации легких и костного мозга, при диабете, алкогольной интоксикации, естественном старении организма, при интенсивной физической нагрузке и самопроизвольном или искусственном портакавальном шунтировании, при недостатке цинка или карнитина, во многих других случаях. Не исключено, что гипераммонемия является обязательным последствием любого системного нарушения метаболизма.

На основании изложенного можно утверждать, что биологическое действие аммиака, в частности его действие в животных тканях и клетках, следует рассматривать как малоизученную, а во многих аспектах новую научно-медицинскую проблему. Небольшой доказанной теоремой в разрешении этой проблемы явилась данная диссертация.

Заключение

Изменение показателей энергетического обмена в крови, печени и мозге свидетельствует о том, что аммиачная интоксикация протекает в несколько стадий. Первоначально нарушения происходят в печени. Еще до возникновения комы в печени тормозятся процессы, связанные с энергообеспечением всех тканей и клеток организма. Прежде всего ослабляется глюконеогенез в печени, затем снижается содержание кетоновых тел; в крови к 10-й минуте кетоновые тела едва обнаруживаются - возникает состояние комы. Лишь в это время начинают изменяться биохимические показатели мозга. С началом судорог резко уменьшается содержание АТФ в мозге. Эти данные в полной мере указывают на причастность процессов в печени к биохимическим нарушениям, которые происходят в мозге при развитии комы и судорог в условиях аммиачной интоксикации.

Б. Метаболические процессы в печени и мозге при острой гипераммонемии и влияние хронической гипераммонемии

Ранее испанскими исследователями было показано, что скармливание крысам аммоний-содержащей пищи вызывает умеренную хроническую гипераммонемию и защищает животных против острой аммиачной интоксикации (Minana etc., 1988; Azorin etc., 1989). Такая диета оказывает также влияние на липидный обмен, приводя к снижению содержания жиров в теле и повышению уровня кетоновых тел в крови, которые могут использоваться как энергетический источник такими тканями, как мозг и мышцы. Вероятно, вклад липидов как энергетического источника у крыс с гипераммонемией больше, чем у контрольных животных. Эти липиды могут заместить углеводы при острой аммиачной интоксикации, таким образом защищая организм от истощения энергетических метаболитов. Такое предположение стало предпосылкой для изучения влияния острой аммиачной интоксикации на уровни энергетических интермедиатов в печени и мозге крыс, содержащихся на стандартном и аммонийном корме.

В печени. Влияние потребления аммонийного корма (в составе которого 20% по массе занимает ацетат аммония) в течение 20 дней на некоторою энергетические метаболиты в печени демонстрируется данными в Табл. 12. Содержание ацетоацетата в печени повышается на 98%. Перераспределение кетоновых тел в печени может быть связано с изменением окислительно-восстановительного состояния НАД-системы в гепатоцитах. Действительно, отношение ацетоацетат/3-гидроксибутират (как мера митохондриального отношения свободных НАД/НАДН) составляет 1,05 в контроле и 2,0 у крыс с гипераммонемией. Более окисленное состояние пиридиннуклеотидов может быть ответственным за сдвиг 3-гидроксибутиратдегидрогеназной реакции к образованию ацетоацетата.

Увеличение уровня а-кетоглутарата в печени (на 69%) у крыс с гипераммонемией тоже может быть обусловлено изменением митохондриального отношения НАД/НАДН.

Цитоплазматическое отношение НАД/НАДН изменилось аммонийным кормом в противоположном направлении по сравнению с изменением митохондриального отношения НАД/НАДН. Более восстановленное состояние пиридиннуклеотидов должно приводить к накоплению восстановленных субстратов в цитозоле. Как показано в Табл. 12, содержание лактата в печени крыс с гипераммонемией значительно повышается, а содержание пирувата не зависит от типа корма.

ГЛЮКОЗА, мМ З-й-Гидроксибутират, мкМ Ацетоацетат, мкМ

J1I11 11I|1 III I

О 5 10 15 0 5 10 15 0 5 10 15

ВРЕМЯ в минутах

Рис.4. Временной ход изменений концентраций глюкозы (А), З-О-гидроксибутирата (Б) и ацетоацетата (В) в крови контрольных крыс и животных с хронической гипераммонемией при остром введении ацетата аммония.

Контрольные животные потребляли стандартный корм, экспериментальным крысам - корм, в котором 20% белка замещено ацетатом аммония, в течение 20 дней. Всем животным вводили внутрибрюшинно ацетат аммония. В указанные времена после введения всех животных забивали, отбирали кровь из яремной вены и определяли метаболиты. 3-8 животных в каждой группе.

Концентрации ацетоацетата и 3-гидроксибутирата в крови снижаются на 68% и 83% через 15 мин после введения ацетата аммония контрольным крысам (Рис. 4, Б, В); у крыс с гипераммонемией концентрация 3-гидроксибутирата снижается на 59%, а уровень ацетоацетата остается почти неизменным.

Аналогичны изменения концентраций кетоновых тел в печени (Рис.5, Б, В): у контрольных крыс содержание 3-гидроксибутирата снижается на 80% через 15 мин после введения ацетата аммония и ацетоацетата на 58%; у крыс с гипераммонемией уровень 3-гидроксибутирата в печени снижается на 59%, а содержание ацетоацетата изменяется недостоверно.

Содержание гликогена в печени при хронической и острой гипераммонемии изменяется малодостоверно (Рис. 5,Ж). Концентрация свободной глюкозы в печени животных обеих групп повышается в первые 10 мин и затем несколько снижается, так что картина оказывается сходной в обеих группах крыс (Рис. 5, А).

Содержание АТФ в печени контрольных крыс снижается на 35% через 5 мин после введения ацетата аммония и остается на этом низком уровне в последующие 10 мин. У крыс с гипераммонемией содержание АТФ изменяется незначительно (Рис.5,3).

Введение ацетата аммония оказывает различное влияние на уровни энергетических метаболитов в печени животных двух групп. Содержание а-кетоглутарата в контрольной группе снижается на 77% через 5 мин и далее остается на этом уровне (Рис. 5,Г). Содержание лактата в контроле снижается на протяжении 15 мин после введения ацетата аммония и достигает 47%-го уровня через 15 мин (Рис.5,Д); в группе крыс с гипераммонемией введение аммиака не изменяет уровни этих метаболитов в печени.

Содержание пирувата снижается (на 42% через 15 мин) в контроле, но повышается (на 72% через 15 мин) при гипераммонемии (Рис.5,Е).

Как хорошо известно, обмен пирувата в тканях животных сильно зависит от обмена липидов. Когда в печени окисляются жирные кислоты и кетоновые тела, увеличивается содержание НАДН, ацетил-КоА и цитрата (Ньюсхолм и Старт, 1977). Эти изменения приводят к снижению скорости окисления пирувата, т. к. в таких условиях снижаются активность пируватдегидрогеназы и скорость входа пирувата в ЦТК. Действительно, ранее демонстрировалось значительное увеличение содержания ацетил-КоА в печени крыс, содержащихся на аммонийном корме (Мтапа е^. 1989). Увеличение содержания ацетоацетата в печени крыс с гипераммонемией (Табл. 12) и его неизменность при острой аммонийной интоксикации (Рис.5, Б) являются, вероятно, главными причинами слабого потока глюкозы через пируват в ЦТК, который (поток) ингибируется на стадии пируватдегидрогеназы и связан с накоплением пирувата в печени. То есть у крыс, употреблявших ацетат аммония с кормом, относительно более важным источником метаболической энергии становятся липиды, поставляющие кетоновые тела для тканевого дыхания. Этот вывод находится в соответствии со снижением содержания жира в печени крыс, потреблявших аммонийный корм (Мтапа е!с. 1989).

Содержание фосфоенолпирувата в печени контрольных крыс резко возрастает после введения ацетата аммония (достигает 355%-го уровня через

5 мин и остается на повышенном уровне до 15-й мин) (Рис.5,И). У крыс с гипераммонемией содержание фосфоенолпирувата в печени увеличивается незначительно и лишь на 30% к 15-й минуте. Эти результаты наводят на мысль, что после введения ацетата аммония активность пируваткиназы недостаточна в печени контрольных крыс и достаточна при гипераммонемии для эффективного превращения фосфоенолпирувата в пируват. Вероятно, в контроле введение ацетата аммония вызывает накопление некоторого ингибитора пируваткиназы, которое индуцируется много более слабо при гипераммонемии.

Хорошо известно, что в физиологических условиях ингибитором печеночной пируваткиназы является аланин (Seubert etc. 1971). В наших экспериментах уровень аланина в печени контрольных крыс составил 725 нмоль/г, а в печени животных с гипераммонемией - 577 нмоль/г, но через 15 мин после введения ацетата аммония он достигал 2829 и 1594 нмоль/г, соответственно. Таким образом, заметное повышение уровня аланина в контроле (на 77% больше, чем при гипераммонемии) может объяснить ингибирование пируваткиназы, накопление фосфоенолпирувата и снижение уровня пирувата. Блокада пируваткиназы в контроле, но не при гипераммонемии, может объяснить также заметное снижение содержания лактата и 2-оксоглутарата в контроле при их неизменном содержании в печени крыс с гипераммонемией. Это должно приводить к усиленному поглощению кетоновых тел в контроле для компенсации ухудшенного обеспечения клеток энергией за счет глюкозы.

В мозге. Пищевой ацетат аммония повышает уровни аммиака в крови и мозге на 250 и 46% соответственно. Содержание глутамина в мозге увеличивается на 81%, как это наблюдалось в других моделях гипераммонемии и в цереброспинальной жидкости пациентов с энцефалопатией (Rossi-Fanelli etc. 1987; Bosman etc. 1990; Fitzpatrick etc., 1989; Jessy etc., 1990).

Как показано в Табл. 12, скармливание аммонийной пищи в течение 20 дней не влияет на содержание большинства энергетических интермедиатов в мозге (Рис.6). главным образом в печени и переносятся в мозг кровотоком, изменения их концентраций в крови могут объяснить измененные уровни в мозге.

Хроническая гипераммонемия не изменяет цитоплазматическое отношение НАД/НАДН в мозге. Однако митохондриальное отношение НАД/НАДН увеличивается на 32% при сравнении с контролем. Высокие уровни аммиака должны усиливать окисление НАДН в глутаматдегидрогеназной реакции и приводить к увеличению отношения НАД/НАДН в митохондриях. Действительно, после введения аммиака митохондриальное отношение НАД/НАДН увеличивается в 6-18 раз (см. ниже). Острая интоксикация ацетатом аммония у контрольных крыс приводит к заметному распаду гликогена в мозге (на 41% через 5 мин и на 57% через 15 мин) (Рис. 6, Ж). Содержание глюкозы существенно увеличивается, достигая 308% от контрольного уровня на 15-й минуте (Рис. 6, А). Накапливаемая глюкоза происходит из двух разных источников, а именно из гликогена в мозге при его распаде и из крови. Следует отметить, что введение ацетата аммония сытым животным повышает уровень глюкозы в крови на 100% за 15 мин (Рис. 4, А).

Накопление глюкозы в мозге сопровождается увеличением уровня пирувата на 122% и лактата на 197% через 15 мин (Рис. 6, Д, Е). Это наводит на мысль, что острая доза ацетата аммония тормозит окисление пирувата и/или его транспорт из цитозоля в митохондрии. Цитоплазматическое отношение НАД/НАДН снижается на 23% через 15 мин, что должно стимулировать обмен пирувата до лактата.

При хронической гипераммонемии введение ацетата аммония не изменяет содержание гликогена в мозге и несколько снижает содержание глюкозы (на 24% через 15 мин) (Рис. 6, Ж). Содержание лактата и пирувата увеличивается умеренно (на 41-44%) - по сравнению с 197 и 122% в контроле (Рис. 6, Д, Е). Цитоплазматическое отношение НАД/НАДН остается неизменным. Как отмечалось выше, хроническая гипераммонемия существенно снижает содержание 3-гидроксибутирата и увеличивает содержание ацетоацетата в мозге. У контрольных крыс содержание 3-гидроксибутирата снижается на 60% через 5 мин после введения ацетата аммония и затем остается на этом уровне; содержание ацетоацетата снижается на 39% через 15 мин. У крыс с гипераммонемией содержание 3-гидроксибутирата не изменялось вовсе, а содержание ацетоацетата снижалось на 25% (Рис. 6, Б, В).

Уровень АТФ не изменялся в первые 5 мин и снижался на 37% через 15 мин в мозге контрольных крыс, но незначительно изменялся у крыс с гипераммонемией (Рис. 6, 3). Эти результаты ясно показывают, что хроническая гипераммонемия заметно препятствует изменениям в уровнях энергетических метаболитов и редокс-состоянии пиридиннуклеотидов в мозге, индуцируемым острым введением ацетата аммония.

Изменения в энергетических метаболитах являются следствием наличия аммиака, который мог детоксицироваться включением в глутамат в глутаматдегидрогеназной реакции и в глутамин в глутаминсинтетазной реакции. Глутаматдегидрогеназа локализуется в митохондриях и синтезирует глутамат из аммиака и а-кетоглутарата при сопутствующем окислении НАДН. Глутаминсинтетаза образует глутамин из глутамата и аммиака с потреблением АТФ. Аммиак, включаемый в глутамат, может также переходить на аланин и аспартат путем трансаминирования соответствующими трансаминазами. Поэтому мы оценили влияние введения ацетата аммония на уровни аммиака, а-кетоглутарата, глутамата, глутамина, аспартата, аланина и митохондриальное отношение НАД/НАДН в мозге контрольных и крыс с гипераммонемией.

Базальный уровень аммиака в мозге контрольных крыс составлял 0,26 мкмоль/г, а у крыс с гипераммонемией - 0,38 мкмоль/г; он увеличивался до 3,34±0,46 и 2,63+0,40 мкмоль/г соответственно через 15 мин после введения ацетата аммония в дозе 7 ммоль/кг. У крыс с гипераммонемией максимальный уровень аммиака в мозге был несколько ниже. Содержание а-кетоглутарата не изменялось в мозге крыс обеих групп. Однако содержание глутамата снижалось на 40% в контроле и не изменялось при гипераммонемии.

Содержание аспартата снижалось на 41% в контроле и на 31% у крыс с гипераммонемией через 15 мин после введения ацетата аммония. Уровни аланина составляли 290 и 310 нмоль/г в контроле и при гипераммонемии. Через 15 мин после введения ацетата аммония уровень аланина повышался на 93% и достигал 560 нмоль/г в контроле, но почти не менялся при гипераммонемии.

Базальные уровни глутамина были значительно выше в мозге крыс с гипераммонемией (7,8±0,6 мкмоль/г), чем у контрольных животных (4,3+0,3 ед). После введения ацетата аммония содержание глутамина повышалось на 37% в контроле и не изменялось у крыс с гипераммонемией.

Острая аммиачная интоксикация увеличивает митохондриальное отношение НАД/НАДН в мозге контрольных и крыс с гипераммонемией. Через 15 йин после ведения ацетата аммония это отношение увеличивается в 18 раз в контроле и лишь в 6 раз при гипераммонемии.

Введение ацетата аммония контрольным крысам снижает уровень глутамата и повышает уровни глутамина и аланина. Введение аммиака крысам с гипераммонемией не влияет ни на один из этих метаболитов.

Ранее было показано, что фосфофруктокиназа активируется in vitro физиологическими концентрациями NH4' (Lowry etc., 1966; Abrahams and Younathan., 1971). На основе этих сообщений предполагалось, что острая аммиачная интоксикация усиливает гликолиз путем активации фосфофруктокиназы (Bosman etc., 1990; Lin & Raabe 1985). Приведенные нами результаты не поддерживают эту гипотезу. Острая аммонийная интоксикация усиливает гликолиз у контрольных крыс; однако это, по-видимому, не происходит при хронической гипераммонемии. У крыс с гипераммонемией уровень аммиака в мозге после острой аммиачной интоксикации достигает 2,63 мкмоль/г - величины, которая должна полностью активировать фосфофруктокиназу (Abrahams & Younathan 1971). Однако гликолиз, вероятно, несильно изменяется при острой аммиачной интоксикации у этих крыс: содержание гликогена не снижается, содержание глюкозы снижается слабо, а содержание пирувата и лактата увеличивается умеренно. Если бы активация фосфофруктокиназы ионом аммония была ответственна за усиленный гликолиз, следовало бы ожидать, что гликолиз должен усиливаться также у крыс с гипераммонемией.

В) Влияние МК-801 на выживаемость животных и метаболиты в мозге

Введение солей аммония животным приводит к активации NMDA-рецептора (Felipo etc., 1993), которая, в свою очередь, опосредует острую токсичность аммиака у мышей и крыс (Marcaida etc., 1992). Активация NMDA-рецептора сопровождается открыванием сопряженного с ним ионного канала, позволяющим проникать в нейрон ионам Са2+ и Na+. Ионы Na+ удаляются из клетки с участием Ка,К-АТФазы и с соответствующим потреблением энергии АТФ. Поскольку энергетический баланс в клетке поддерживается многочисленными метаболическими реакциями, мы оценивали роль NMDA-рецептора в токсичности аммиака следующим образом. Крысам вводили ацетат аммония в дозе 7 ммоль/кг и мышам в дозе 14 ммоль/кг, а для предотвращения активации NMDA-рецептора - также селективный антагонист МК-801. Затем в мозге забитых животных определяли метаболиты.

Введение МК-801 повышало выживаемость животных от 5% (из 218 мышей) до 76% (из 50 мышей) (см. Табл. 22).

Как показано в Табл.13, вводимый ацетат аммония снижает содержание гликогена на 55% и увеличивает содержание глюкозы в мозге крыс на 130%. Эти изменения не предотвращаются предварительным введением МК-801. Содержание лактата повышается на 126% и пирувата на 64% через 15 мин после введения аммиака. Эти изменения частично устраняются предварительным введением ацетата МК-801. Содержание кетоновых тел снижается приблизительно в 2 раза после введения ацетата аммония и почти настолько же после введения МК-801 вместе с ацетатом аммония. Среди изменяемых МК-801 показателей - тканевая концентрация Фн, которая повышается в 1,5 раза вводимым ацетатом аммония, но полностью нормализуется после предварительного введения МК-801. Напротив, содержание глутамата снижается на 62% и глутамина повышается на 139% ацетатом аммония и далее изменяются в том же направлении (до 52 и 318%), соответственно) вводимым МК-801. Кроме того, МК-801 ослабляет действие ацетата аммония на концентрацию аммиака в крови.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Косенко, Елена Александровна, 1999 год

1. Асатиани B.C. Ферментные методы анализа. Москва, Наука, 1969, с. 236239

2. Большая Медицинская Энциклопедия, т.1. Статья "Аммиак". М., Сов. Энциклопедия, 1974

3. Гурин А.В. Функциональная роль оксида азота в центральной нервной системе. Успехи физиол. наук, 1997, 28, № 1, 53-60

4. Кемпбелл Дж. У. Выделение продуктов азотистого обмена. В кн. Сравнительная физиология животных, т.1, Л. Проссер, редактор. М., Мир, 1977, стр. 536-606

5. Марков Х.М. Окись азота и окись углерода новый класс сигнальных молекул. Успехи физиол. наук, 1996, 27, № 4, 30-43

6. Недоспасов А.А. Биогенный N0 в конкурентных отношениях. Биохимия, 1998, 63, 881-904

7. Ньюсхолм Э., Старт К. Регуляция метаболизма. М., Мир, 1977

8. Писаренко С.И., Минковский Е.Б., Студнева И.М. Синтез мочевины в сердечной мышце. Бюл. Эксп. Биол. Мед. 1980, 89, 138-143

9. Тэйлор Б.С., Аларсон Л.Х., Биллиар Т.Р. Индуцибельная синтаза оксида азота в печени: регуляция и функции. Биохимия 1998, 63, 905-923

10. Хаценко О. Взаимодействие оксида азота и цитохрома Р-450 в печени. Биохимия 1998, 63, 984-99111. 'Abrahams S.L., Younathan E.S. Modulation of the kinetic properties of phosphofructokinase by ammonium ions. J. Biol. Chem. 1971, 246, 2464-2467

11. Adcock MW, O'Brien WE. Molecular cloning of cDNA for rat and human carbamyl phosphate synthetase I. J. Biol. Chem. 1984; 259, 13471-13476

12. Aebi H.E. Catalase. In Bergmeyer H.U., ed., Methods of Enzymatic Analysis, vol. 3, p. 273-286. New York, Wiley, 1984.

13. Agrawal A., Tripathi L.M., Puri S.K., Pandey V.C. Studies on ammonia-metabolizing enzymes during Plasmodium yoelii infection and pyrimethamine treatment in mice. Int. J. Parasitol. 1996, 26, 451-455

14. Akhlaq M.S., Schuchmann H.P., von Sonntag C. The reverse of the 'repair' reaction of thiols: H-abstraction at carbon by thiyl radicals. Int. J. Radiat. Biol. Relat. Stud. Phys. Chem. Med. 1987, 51, 91-102

15. Albrecht J., Faff L. Astrocyte-neuron interactions in hyperammonemia and hepatic encephalopathy. Adv. Exp. Med. Biol. 1994, 368, 45-54

16. Albrecht J., Hilgier W., Walski M. Ammonia added in vitro, but not moderate hyperammonemia in vivo, stimulates glutamate uptake and fT-ATPase activity in synaptic vesicles of rat brain. Metab. Brain Dis. 1994, 9, 257-266

17. Altura B.M., Altura B.T., Gebrewold A. Alcohol-induced spasms of cerebral blood vessels: relation to cerebrovascular accidents and sudden death. Science 1983, 220,331-333

18. Allan J.D., Cusworth D.C., Dent C.E., Wilson V.K. A disease, probably hereditary, characterized by severe mental deficiency and a constant gross abnormality of amino acid metabolism. Lancetl, 1958, 182-187

19. Aminlari M., Vaseghi T. Arginase distribution in tissues of domestic animals. Comp. Biochem. Physiol. B. 1992, 103, 385-389

20. Anderson M.E. Determination of glutathione and glutathione disulfide in biological samples. Meth. Enzymol. 1985, 113, 548-553

21. Aperia A, Broberger O, Larsson A, Snellman K. Studies of renal urea cycle enzymes. I. Renal concentrating ability and urea cycle enzymes in the rat during protein deprivation. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1979, 39, 329-336

22. Azorin I., Minana M.D., Felipo V., Grisolia S. A simple animal model of hyperammonemia. Hepatology 1989, 10, 311-314

23. Babij P., Matthews S.M., Rennie M.J. Changes in blood ammonia, lactate and amino acids in relation to worklood during bicycle ergometric exercise in man. Eur. J. App. Physiol Occup. Physiol. 1983a, 50, 405-411

24. Babij P., Matthews S.M., Wolman S.E., Halliday D., Millward D.J., Mathews D.E., Rennie M.J. Blood ammonia and glutamine accumulation and leucine oxidation during exercise. Int. Ser. Sport Sci. 1983b, 13, 345-350

25. Bachmann C., Colombo J.P., Jaggi K. H., Tonz O. N-acetylglutamate synthetase deficiency: a disorder of ammonia detoxication. New Eng. J. Med. 1981 304, 543

26. Banister E.W., Allen M.E., Mekjavic J.B., Singh A.K., Legge B., Mutch B.J.

27. The time course of ammonia and lactate accumulation in blood during bicycle exercise Eur. J. Appl. Physiol Occup. Physiol 1983, 51, 195-202

28. Baranczyk-Kuzma A., Skrzypek-Osiecka I., Zalejska M., Porembska Z.

29. Purification and some properties of human heart arginase. Acta Biochim Pol 1980, 27,181-189

30. Bates T.E., Williams S.R., Kauppinen R.A., Gadian D.G. J. Neurochem. 1989, 53, 102-110

31. Beal M.F. Aging, energy, and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Ann. Neurol. 1995, 38, 357-366

32. Beauchamp C., Fridovich I. Improved assaus and an assay applicable to acrylamide gels. Anal. Biochem. 1971, 44, 276-287

33. Benjamin A.M. Ammonia. In: Handbook of Neurochemistry, 2nd edition, Vol. 1, edited by A.Lajtha, p. 117-137. New York, Plenum Press, 1982

34. Benzi G., Arrigoni E., Strada P., Pastoris O., Villa R.F., Agnoli A. Metabolism and cerebral energy state: Effect of acute hyperammonemia in beagle dog. Biochem. Pharmacol. 1977, 26, 2397-2404

35. Berenguer J., Prieto M., Mir J., Cordoba J., Rayon M. Hepatitis C viral infection after orthotopic liver transplantation. Adv. Exp. Biol Med. 1994, 368, 173179

36. Berg'und M., Risberg J. Regional cerebral blood flow during alcohol withdrawal. Arch. Gen- Psychiatry. 1981, 38, 351-355

37. Bergmeyer H.U., Bernt E. Malaie dehydrogenase. UV-assay. In Bergmeyer H.Ü., ed., Methods of Enzymatic Analysis, vol. 2, p. 613-617. Weinheim, Verlag Chemie, 1974a

38. Bergmeyer H.U., Bernt E. 2-Oxoglutarate. UV spectrophotometry determination. In Bergmeyer H.U., ed., Methods of Enzymatic Analysis, vol. 3, p. 1577-1580. Weinheim, Verlag Chemie, 1974b

39. Bergmeyer H.U., Bernt E. 2-Oxoglutarate. UV spectrophotometric determination. In Bergmeyer H.U., ed., Methods of Enzymatic Analysis, vol. 3, p. 1577-1580. Weinheim, Verlag Chemie, 1974b

40. Bergmeyer H.U., Bernt E. 2-Oxoglutarate. UV spectrophotometric determination. In Bergmeyer H.U., ed., Methods of Enzymatic Analysis, vol. 3, p. 1577-1580. Weinheim, Verlag Chemie, 1974b

41. Bergmeyer H.U., Bernt E. 2-Oxoglutarate. UV spectrophotometric determination. In Bergmeyer H.U., ed., Methods of Enzymatic Analysis, vol. 3, p. 1577-1580. Weinheim, Verlag Chemie, 1974b

42. Bergmeyer H.U., Bernt E., Mollering H., Pfleiderer G. L-aspartate and L-asparagine. In Bergmeyer H.U., ed., Methods of Enzymatic Analysis, vol. 4, p. 16961700. Weinheim, Verlag Chemie, 1974

43. Bergmeyer H.U., Beutler H.O. Ammonia. In Bergmeyer H.U., ed., Methods of Enzymatic Analysis, vol. VIII, p. 454-461. Weinheim, Verlag Chemie, 1985

44. Bergmeyer H.U.,Michal G. D-Glucose-1-phosphate. In Bergmeyer H.U., ed., Methods of Enzymatic Analysis, vol. 3, p. 1233-1237. New York, Academic Press 1974

45. Berman J.D., Cook D.M., Buchman M., Keith L.D. Diminished adrenocorticotropin response to insulin-induced hypoglycemia in nondepressed, actively drinking male alcoholics. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990, 71, 712-717

46. Bernstein J.D., Penmall R. Effects of chronic ethanol treatment upon rat liver mitochondria. Biochem. Pharmacol. 1978, 27, 2337-2342

47. Bernt E., Bergmeyer H.U. Glutamate. In Bergmeyer H.U., ed., Methods of Enzymatic Analysis, vol. 4, p. 1704-1708. Weinheim, Verlag Chemie, 1974

48. Berridge M.J. Inositol triphosphate and diacylglycerol as second messengers. Bioehem. J. 1984, 220, 345-36050., Bertorello A.M., Aperia A., Walaas S.I., Nairn A.C., Greengard P.

49. Phosphorylation of the catalytic subunit of Na,K-ATPase inhibits the activity of the enzyme. Proc. Natl Acad. Sci. USA 1991, 88, 11359-11362

50. Bessman S.P. Ammonia and coma. In: Chemical Pathology of the Nervous System, Proc. 3th Intern. Neurochem. Symp. J. Folch-Pi, editor. Oxford, Pergamon, 1961, p.370-376

51. Bessman S., Bessman A. The cerebral and peripheral uoptake of ammonia in liver disease with an hypothesis for the mechanism of hepatic coma. J. Clin. Invest. 1955, 34, 622-628

52. Biessels G.J., Kappelle A.C., Bravenboer B., Erkelens D.W., Gispen W.H.

53. Cerebral function in diabetes mellitus. Diabetologia, 1994, v. 37, p. 643-650

54. Bondy S.C., Guo S.X.Regional selectivity in ethanol-induced pro-oxidant events within the brain. Biochem. Pharmacol. 1995, 49, 69-72

55. Borsook H., Dubnoff J.W. The conversion of citrulline to arginine in kidney. J. Biol Chem. 1941, 141, 111

56. Bosman D.K., Deutz N.E.P., DeGraaf A.A., VdHulst R.W.N., VanEijk H.M.H., Bovee W.M.M., Maas M.A.W., Jorning G.G.A., Chamuleau R.A.F,

57. Changes in brain metabolism during hyperammonemia and acute liver failure: results of a comparative .H-NMR spectroscopy and biochemical investigation. Hepatology 1990, 12,281-290

58. Boveris A. Determination of the production of superoxide radicals and hydrogen peroxide in mitochondria. Methods in Enzymology 1984, 105, 429-435

59. Bradford N.M., McGivan J.D. Evidence for the existence of an ornithine/citrulline antiporter in rat liver mitochondria. FEBSLett. 1980, 113, 294-298

60. Braunstain A.E., Bychkov S.M. A cell-free enzymatic model of 1-amino-acid dehydrogenase ("1-deaminase"). Nature 1939, 144, 751-752

61. Breningstall G.N. Carnitine deficiency syndromes. Pediatr. Neurol. 1990, 6, 75

62. Brosnan J.T. Factors affecting intracellular ammonia concentration in liver. In S. Grisolia, R.Baguena, F.Mayer, eds. The Urea Cycle. Wiley, Chichester, 1976, 443457

63. Brown J.H., Fabre L.F., Jr., Farrell G.L., Adams E.D. Hyperlysinuria with hyperammonemia. Am. J. Dis. Child. 1972, 124, 127-132

64. Brown J.P., Hanson P.J., Whittle B.J.R. The nitric oxide donor, S-nitroso-N-penicillamine inhibits secretory activity in rat isolated parietal cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993, 195, 1354-1359

65. Bryla J., Garstka M. The stimulatory effect of alloxan diabetes on citrulline formation in rabbit liver mitochondria. Biochim. Biophys. Acta 1985, 839, 90-95

66. Buchanan J.M., Flaks J.G., Hartman S.C., Levenberg В., Lukens L.N., Warren L. The enzymatic synthesis of inosinic acid de novo. In: Chemistry and Biology of Purines, G.E.W. Wolstenholme, C.M. O'Conner, eds. Boston, Little Brown and Co., 1957, 233-255

67. Buniatian H.C., Davtian M.A. Urea synthesis in brain. J. Neurochem. 1966, 13, 743

68. Butterworth R.F., Le O., Lavoie J., Szerb J.C. Effect of portacaval anastomosis on electrically stimulated release of glutamate from hippocampal slices. J. Neurochem. 1991, 56, 1481-1484

69. Calcutt N.A., Chaplan S.R. Spinal pharmacology of lactile allodynia in diabetic rats: Br. J. Pharmacol. 1997, v. 122, p. 1478-1482

70. Campbell A.G.M., Rosenberg L.E., Snodgrass P.J., Nuzum C.T. Lethal neonatal hyperammonaemia due to complete ornithine-transcarbamylase deficiency. Lancet 11, 1971, 217-218

71. Campbell A.G.M., Rosenberg L.E., Snodgrass P.J., Nuzum C.T. Ornithine transcarbamylase deficiency: a cause of lethal neonatal hyperammonemia in males. New Eng. J. Med. 1973, 288, 1-6

72. Cao Dahn H., Strolin Benedetti M., Dostert P. Age-related changes in glutamine synthetase activity of rat brain, liver and heart. Gerontology 1985, 31, 95100

73. Cascales C. Cascales M., Santos-Ruiz A. Effect of chronic ethanol or acetaldehyde on hepatic alcohol and aldehyde dehydrogenases, aminotransferases and glutamate dehydrogenase. Rev. Esp. Fisiol. 1985, 41, 19-27

74. Cathelineau L. Hyperammonemia in pediatric disease. Arch. Fr. Pediatr. 1979, 36, 724-735

75. Cavanagh J.B., Kyu M.H. Colchicine-like effect on astrocytes after portacaval shunt in rats. Lancet 1969, 2, 620-622

76. Cervera J., Levine R.L. Modulation of the hydrophobicity of glutamine synthetase by mixed-function oxidase. FASEBJ., 1988, 2, 2591-2595

77. Chance W.T., Cao L.Q., Fischer J.E. Tumor-induced alterations in brain neurotransmitter and plasma ammonia concentrations are normalized twenty-four hours after tumor resection. Life Sci. 1991, 48, 425-432

78. Chance W.T., Cao L., Foley-Nelson T., Nelson J.L., Fischer J.E. Possible role of ammonia in experimental cancer anorexia. Brain Res. 1989, 486, 316-324

79. Cheeseman A.J., Clark J.B. Influence of the malate-aspartate shuttle on oxidative metabolism in synaptosomes. J. Neurochem. 1988, 50, 1559-1565

80. Chiu YN, Austic RE, Rumsey GL. Urea cycle activity and arginine formation in rainbow trout. J. Nutr. 1986, 116, 1640-1650

81. Choi D.W. Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous system. Neuron 1988, 1, 623-634

82. Choi D.W., Maulucci-Gedde M.A., Kriegstein A.R. Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture. J. Neurosci. 1987, 7, 357-368

83. Clark J.B., Nicklas W.J. The metabolism of rat brain mitochondria. Preparation and characterization. J. Biol. Chem. 1970, 245, 4724-4731

84. Clarke S. A major polypeptide component of rat liver mitochondria: carbamyl phosphate synthetase. J. Biol. Chem. 1976, 251, 950-961

85. Climent I., Levine R. Oxidation of the active site of glutamine synthetase: Conversion of arginine-344 to gamma-glutamyl semialdehyde. Arch. Biochem. Biophys. 1991, 289, 371-375

86. Colombo J.P., Bachmann C., Terheggen H.G., Lavinha F., Lowenthal A.

87. Argininemia. In: Grisolia S., Baguena R., Mayor S., eds., The Urea Cycle. New York, John Wiley & Sons, Inc., 1976, p. 415

88. Cooper A. J.L., Gelbard A.S. In: Advances in Ammonia Metabolism and Hepatic Encephalopathy, edited by P.B.Soeters, J.H.P. Wilson, A.J. Meijer, E. Holm, p. 420432. Amsterdam, Elsevier, 1988

89. Cooper A.J.L., Mcdonald I.M., Gelbard A.S., Gledhill R.F., Duffy T.E. Themetabolic fate of 13N-labeled ammonia in rat brain. J. Biol. Chem. 1979, 254, 49824992

90. Cooper A.J.L., Mora S.N., Cruz N.F., Gelbard A.S. Cerebral ammonia metabolism in hyperammonemic rats. J. Neurochem. 1985, 44, 1716-1723

91. Cooper A.J.L., Plum F. Biochemistry and physiology of brain ammonia. Physiol. Rev. 1987, 67, 440-519

92. Cossack Z.T., Prasad A.S. Activities of purine catabolism related enzymes in zinc deficiency: relationship to T-lymphocyte dysfunction and hyperammonemia. Int. J. Vitam. Nutr. Res. 1991, 1, 51-56

93. Cucarella C., Montoliu C., Hermenegildo C., Sáez R., Manzo L., Miñana M.D., Felipo V. Chronic exposure to aluminum impairs neuronal glutamate-nitric oxide-cyclic GMP pathway. J. Neurochem. 1998, 70, 1609-1614

94. Davies D.L., Vernadakis A. Effects of ethanol on cultured glial cells: proliferation and glutamine synthetase activity. Brain Res. 1984, 318, 27-35

95. Davis P.K., Wu G. Compartmentation and kinetics of urea cycle enzymes in poreine enterocytes. Comp. Biochem. Physiol. B, Biochem. Mol. Biol. 1998, 119, 527537

96. Dawson T.M., Steiner J.P., Dawson V.L., Dinerman J.L., Uhl G.R., Snyder

97. S.H. Immunosuppressant FK506 enhances phosphorylation of nitric oxide synthase and protects against glutamate neurotoxicity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 9808-9812

98. Dawson V.L., Dawson T.M., London E.D., Bredt D.S., Snyder S.H. Nitric oxide mediates glutamate neurotoxicity in primary cortical cultures. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6368-6371

99. De Knegt R.J., Schalm S.W., van der Rijt C.C.D., Fekkes D., Dalm E., Hekking-Weyma I. Extracellular brain glutamate during acute liver failure and during acute hyperammonemia simulating acute liver failure. J. Hepatol. 1994, 20, 19-26

100. De Ferrari G., Ghiggeri G.M., Garibotto G., Robaudo C., Lutman M. Brain metabolism of amino acids and ammonia in patients with chronic renal insufficiency. Kidney Int. 1981, 20, 505-510

101. De Jonge W.J., Dingemanse M.A., de Boer P.A., Lamers W.H., Moorman

102. A.F. Arginine-metabolizing enzymes in the developing rat small intestine. Pediatr. Res. 1998, 43 (Pt 1), 442-451

103. De Knegt R.J., Gramsbergen J.B., Schalm S.W. 45CaCl2 autoradiography in brain rom rabbits with encephalopathy from acute liver failure or acute hyperammonemia. Metab. Brain Dis. 1994, 9, 153-160

104. Deshmukh D.R., Rusk C.D. Effects of arginine-free diet on urea cycle enzymes in young and adult ferrets. Enzyme 1989, 41, 168-174

105. Dennis S.C., Clark J.B. The regulation of glutamate metabolism by tricarboxylic acid-cycle activity in rat brain mitochondria. Biochem. J. 1978, 172, 155-162

106. Devaney M.A., Powers-Lee S.G. Immunological cross-reactivity between carbamyl phosphate synthetases I, II, and III. J. Biol Chem. 1984, 259, 703-706

107. DeVooys C.G.N. Formation and excretion of ammonia in Teleosctei. Arch. Int. Physiol. Biochim. 1969, 77, 112-118

108. Dingemanse M.A., Lamers W.H. Expression patterns of ammonia-metabolizing enzymes in the liver, mesonephros, and gut of human embryos and their possible implications. Anat. Rec. 1994, 238, 480-490

109. Dkhar J., Saha N., Ratha B.K. Ureogenesis in a freshwater teleost: an unusual sub-cellular localization of ornithine-urea cycle enzymes in the freshwater air-breathing teleost Heteropneustesfossilis. Biochem. Int. 1991, 25, 1061-1069

110. Drewes L.R., Leino R.L. Neuron-specific mitochondrial degeneration induced by hyperammonemia and octanoic acidemia. Brain Res. 1980, 340, 211-218

111. Dumuis A., Sebben M., Haynes L., Pin J.-P., Boockaert J. NMDA receptors activate the arachidonic acid cascade system in striatal neurons. Nature 1988, 336, 6870

112. Dykens J.A., Stern A., Trenkner E. Mechanism of kainate toxicity to cerebellar neurons in vitro is analogous to reperfiision tissue injury. J. Neurochem. 1987, 49, 1222-1228

113. Egan J.M., Henderson T.E., Bernier M. Arginine enhances glycogen synthesis in response to insulin in 3T3-L1 adipocytes. Am. J. Physiol. 1995, 269 (1 Pt 1), E61-E66

114. EHman G.L., Courtney K.D., Andres V., Featherstone R.M. A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity. Biochem. Pharmacol. 1961, 7, 88-95

115. Fagg G.E., Baud J. Characterization of NMDA receptor-ionophore complexes in the brain In: D.Lodge, ed., Excitatory Amino Acids in Health and Diseases, p. 6390. John Wiley, New York, 1988

116. Faraci F., Breese K.R. Nitric oxide mediates vasodilatation in response to activation of N-methyl-D-aspartate receptors in brain. Circ. Res. 1993, 72, 476-480

117. Farooqui A.A., Farooqui T., Yates A.J., Horrocks I.A. Regulation of proteinkinase C activity by various lipids. Neurochem. Res. 1988, 13, 499-511

118. Farooqui A.A., Horrocks L.A. Excitatory amino acid receptors, neural membrane phospholipid metabolism and neurological disorders. Brain Res. Rev. 1991, 16, 171-191

119. Felipo V., Grau E., Minana M.D., Grisolia S. Ammonium injection induces an N-methyl-D-aspartate receptor-mediated proteolysis of the microtubule-associated protein MAP-2. J. Neurochem. 1993a, 60, 1626-1630

120. Felipo V., Minana M.D., Grisolia S. Inhibitors of protein kinase C prevent the toxicity of glutamate in primary neuronal cultures. Brain Res. 1993b, 604, 192-196

121. Fitzpatrick S.M., Cooper A.J.L., Duffy T.E. Use of |3-methylene-D,L-aspartate to assess the role of aspartate aminotransferase in cerebral oxidative metabolism. J. Neurochem. 1983, 41, 1370-1383

122. Fitzpatrick S.M., Hetherington H.P., Behar K.L., Shulman R.G. Effects of acute hyperammonemia on cerebral amino acid metabolism and pH; in vivo measured by 'H and 31P nuclear magnetic resonance. J. Neurochem. 1989, 52, 741-749

123. Floyd R.A., Carney J.M. Free radical damage to protein and DNA: Mechanisms involved and relevant observations on brain undergoing oxidative stress. Ann. Neurol. 1992, 32, S22-S27

124. Forman H.J., Kennedy J. Dihydroorotate-dependent superoxide production in rat brain and liver. A function of the primary dehydrogenase. Arch. Biochem. Biophys. 1976, 173, 219-224

125. Freeman J.M., Nicholson J.F., Masland W.S., Rowland L.P., Carter S.

126. Ammonia intoxication due to a congenital defect in urea synthesis. J. Pediatr. 1964, 65, 1039

127. Freeman J.M., Nicholson J.F., Schimke R.T., Rowland L.P., Carter S.

128. Furuya S., Ohmori H., Shigemoto T., Sugiyama H. Intracellular calcium mobilization triggered by a glutamate receptor in rat cultured hippocampal cell. J. Physiol 1989, 414, 539-548

129. Gagne J., Milot M., Gelinas S., Lahsaini A., Trudeau F., Martinoli M.G., Massicotte G. Binding properties of glutamate receptors in streptozotocin-induced diabetes in rats. Diabetes 1997, 46, 841-846

130. Garthwaite J., Charles S.L., Chess-Williams R. Endothelium-derived relaxing factor release on activation of NMDA receptors suggests role as intercellular messenger in the brain. Nature 1988, 336, 385-388;

131. Garthwaite J., Garthwaite G., Palmer R.M., Moncada S. NMDA receptor activation induces nitric oxide synthesis from arginine in rat brain slices. Eur. J. Pharmacol. 1989, 172, 413-416

132. Garthwaite J., Southam E., Anderton M. A kainate receptor linked to nitric oxide synthesis from arginine. J. Neurochem. 1989, 53, 1952-1954

133. Gascard E., Galinier L., Delpui P., Abignoli A.M. Hyperosmolar diabetic coma with hyperammonemia (2 cases). Mars. Med. 1970, 107, 403-408

134. Gelehrter T.D., Rosenberg L.E. Ornithine transcarbamylase deficiency: unsuccessful therapy of neonatal hyperammonemia with N-carbamyl-L.glutamate and L.arginine. New Eng. J. Med. 1975, 292, 351-352

135. Gelehrter T.D., Snodgrass P.J. Lethal neonatal deficiency of carbamyl phosphate synthetase. N. Engl. J. Med. 1974, 290, 430-433

136. Ghadimi H. The hyperlysinemias. In Stanbury J.B., Wyngaarden J.B., Fredrickson D.S., eds., Metabolic Basis of Inherited Disease. New York: McGraw-Hill, 1978 (4th ed.) P. 387-396

137. Gimpel J.A., Haan E.J., Tager J.M. Permeability of isolated mitochondria to oxaioacetate. Biochim. Bophys. Acta 1973, 292, 582-591

138. Glasgow A.M., Chase H.P. Effect of propionic acid on fatty acid oxidation and ureagenesis. Pediatr.Res. 1976, 10, 683-686

139. Goldberg D.M., Spooner R.J. Glutathione reductase. In Bergmeyer H.U., ed., Methods of Enzymatic Analysis, vol. 3, p. 259-265. New York, Wiley, 1984

140. Goldstein L., Forster R.P., Fanelli G.M., Jr. Gill blood flow and ammonia excretion in Myoxocephalus scorpius. Comp. Biochem. Physiol. 1964, 12, 489-499

141. Grob D. Anticholinesterase intoxication in man and its treatment. In G.B.Koelle, ed., . Cholinesterases and Antocholinesterase Agents. Handbook of Experimental Pharmacology, vol. 15. Berlin, Springer, 1963, p. 990-1026

142. Gross S.S., Wolin M.S. Nitric oxide: pathophysiological mechanisms. Amin Rev Physiol 1995;57:737-69

143. Gutmann I., Wahlefeld A.W. L(-)-malate determination with malate dehydrogenase and NAD. In Bergmeyer H.U., ed., Methods of Enzymatic Analysis, vol.-3, p. 1585-1589. Weinheim, Verlag Chemie, 1974

144. Guy H.I., Rotgeri A., Evans D.R. Activation by fusion of the glutaminase and synthetase subunits of Escherichia coli carbamyl-phosphate synthetase. J. Biol. Chem. 1997,272,19913-19918

145. Haas D., Holloway B.W., Schambock A., Leisinger T. The genetic organization of arginine biosynthesis in Pseudomonas aeruginosa. Mol. Gen. Genet. 1977, 154, 7-22

146. Hahn M., Massen O., Nencki M., Pavlov I. Die Eck-sche Fistel zwischen der unteren Hohlvene und der Pfortader und ihre Folgen fur den Organismus. Arch. Exp. Path. Pharmakol. 1893, 32, 161-210

147. Hall L.M., Johnson R.C., Cohen P.P. The presence of carbamyl phosphate synthetase in intestinal mucosa. Biochim. Biophys. Acta 1960, 37, 144-149

148. Hallermayer K., Harmening C., Hamprecht B. Cellular localization and regulation of glutamine synthetase in primary cultures of brain cells from newborn mice. J. Neurochem. 1981, 37, 43-52

149. Halpain S., Greengard P. Activation of NMDA receptors induces rapid dephosphorylation of the cytoskeletal prorein MAP2. Neuron 1990, 5, 237-246

150. Hamberger A., Nystrom B. Extra- and intracellular amino acids in the hippocampus during development of hepatic encephalopathy. Neurochem. Res. 1984, 9, 1181-1192

151. Harris R.C., Marlin D.J., Snow D.H. Lactate kinetics, plasma ammonia and performance following repeated bouts of maximal exercise. Equine Exerc. Physiol. 1991, 3, 173-178

152. Hartmann S.C. Purines and pyrimidines. In D.M. Greenberg, ed. Metabolic Pathways, Vol. 4, p. 1-68. New York, Academic Press, 1970

153. Haussinger D. Hepatic glutamine metabolism. Beitr. Infusionther. Klin. Ernähr. 1987, 17, 144-157

154. Haussinger D., Gerok W. Metabolism of amino acids and ammonia. In Thurman R.G., Kauffman F.C., Jungermann K., eds., Regulation of Hepatic Metabolism. Intra-andIntercellular Compartmentation. New York, Plenum Press, 1986, 253-291

155. Hawkins R.A., Jessy J. Hyperammonemia does not impair brain function in the absence of net glutamine synthesis. Biochem. J. 1991, 277, 697-703

156. Hawkins R.A. and Mans A.M. Brain metabolism in encephalopathy caused by hyperammonemia. Adv. Exp. Biol. Med. 1994, 368, 11-21

157. Hawkins R.A., Miller A.L., Nielsen R.C., Veech R.L. The acute action of ammonia on rat brain metabolism in vivo. Biochem. J. 1973, 134, 1001-1008

158. Henneberry R.C., Novelli A., Cox J.A., Lysko P.G. Neurotoxicity at the N-methyl-D-aspartate receptor in energy-compromised neurons. An hypothesis for cell death in aging and disease. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1989, 568, 225-233

159. Henry Y., Ducrocq C., Drapier J.C., Servent D., Kruszyna R., Smith R., Wilcox D. Nitric oxide, a biological effector. Electron paramagnetic resonance detection of nitrosyl-iron-protein complexes in whole cells. Eur. Biophys. J. 1991, 20, 1-15

160. Hermenegildo C., Marcaida G., Montoliu C., Grisolia S., Minana M.D., Felipo V. NMDA receptor antagonists prevent acute ammonia toxicity in mice. Neurochem. Res. 1996, 21, 1237-1244

161. Herrin J.T., McCredie D.A. Peritoneal dialysis in the reduction of blood ammonia levels in a case of hyperammonaemia. Arch. Dis. Child. 1969, 44, 149-151

162. Herzfeld A., Raper S.M. The heterogeneity of arginases in rat tissues. Biochem. J. 1976, 153,469-475

163. Hibbs J.B., Vavrin Z., Taintor R.R. L-arginine is required for expression of the activated macrophage effector mechanism causing selective metabolic inhibition in target cells. J. Immunol. 1987, 138, 550-565;

164. Hindfelt B. On mechanisms of hyperammonemic coma with particular reference to hepatic encephalopathy. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1975, 252, 116-123

165. Hindfelt B. Ammonia intoxication and brain energy metabolism. In: New Aspects of Clinical Nutrition, edited by G.Kleinberger, E.Deutsch, p. 474-484. Basel, Karger, 1983

166. Hindfelt B., Siesjo B.K. The effect of ammonia on the energy metabolism of the rat brain. Life Sci. 1970, 9, 1021-1028

167. Holopainen I., Enkvist M.O.K., Akerman K.E.O. Glutamate receptor agonists increase intracellular Ca2+ independently of voltage-gated Ca2+ channels in rat cerebellar granule cells. Neurosci. Lett. 1989, 98, 57-62

168. Hong J., Salo W.L., Lusty C.J., Anderson P.M. Carbamyl phosphate synthetase III, an evolutionary intermediate in the transition between glutamine-dependent and ammonia-dependent carbamyl phosphate synthetases. J. Mol. Biol 1994,243,131-140

169. Honore T., Drejer J. Binding characteristics of non-NMDA receptor. In: D.Lodge, ed., Excitatory Amino Acids in Health and Diseases, p. 91-106. John Wiley, New York, 1988

170. Hopkins I.J., Connelly J.F., Dawson A.G., Hird F.J., Maddison T.G.

171. Hyperammonaemia due to ornithine transcarbamylase deficiency. Arch. Dis. Child. 1969, 44, 143-148

172. Hoyer S. Possible role of ammonia in the brain in dementia of Alzheimer type. Adv. Exp. Biol Med. 1994, 368, 197-205

173. Ichikawa H., Amano T., Kawabata K., Kushiro M., Wada J., Nagake Y., Makino H. Fatal hyperammonemia in a patient with systemic lupus erythematosus. Intern. Med. 1998, 37, 700-703

174. Ignarro L.J., Buga G.M., Wood K.S., Byrns R.E., Chaudhuri G.

175. Endothelium-derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987, 84, 9265-9269

176. Imler M., Schlienger J.-L., Chabrier G., Comte F. Origin renale de rhyperammoniemie provoquee par un regime hyperprotidique chez le rat normal ou porteur d'une structure portale. Gastroenterol. Clin. Biol. 1983, 7, 740-745

177. Imler M., Warter J.M., Chabrier G., Marescaux C., Frick A.

178. Hyperammonemia of renal origin: new aspects. In G.Kleinberger, F.Ferenci, P.Riederer, H.Thaler, eds., Advances of Hepatic Encephalopathy and Urea Cycle Disorters, p. 169-179. Basel, Karger, 1984

179. Izumi T. Multiple myeloma with hyperammonemia. Ryoikibetsu Shokogun Shirizu 1998, 22, 446-448

180. Izumi Y., Benz A.M., Clifford D.B., Zotumski C.F. Nitric oxide synthase inhibitors attenuate N-methyl-D-aspartate excitotoxicity in rat hippocampal slices. Neurosci. Lett. 1993, 135, 227-230

181. Izumi Y., Clifford D.B., Zorumski C.F. Inhibition of long term potentiation by NMDA-mediated nitric oxide release. Science 1992, 257, 1273-1276

182. Jansson E., Lindblad P. Partial purification and characterization of ornithine carbamoyl transferase (OCT) from the cyanobacterium Nostoc sp. Strain PCC 73102. Curr. Microbiol. 1998, 37, 251-256

183. Jaworet D., Welsch J. Adenosine 5'-diphosphate and adenosine 5'-monophosphate. In Methods of Enzymatic Analysis, H.U. Bergmeyer, ed., vol. 7, p. 365-370. Weinheim, Verlag Chemie, 1985

184. Jessy J., Mans A., De Joseph R., Hawkins R.A. Hyperammonemia causes many of the changes found after portacaval shunting. Biochem. J. 1990, 272, 311-317

185. Johnson D.A., Lee N.M., Cooke R. Adaptation to ethanol-induced fluidization of brain lipid bilayers. Drug Alcohol Depend. 1979, 4, 197-202

186. Johnson D.A., Friedman H.J., Cooke R., Lee N.M. Adaptation of brain lipid bilayers to ethanol-induced fluidization. Species and strain generality. Biochem Pharmacol 1980, 29, 1673-1676

187. Jones M.E., Anderson A.D., Anderson C., Hodes S. Citrulline synthesis in rat tissues. Arch. Biochem. Biophys. 1961, 95, 499-505

188. Kaczmarek I.K. The role of protein kinase C in the regulation of ion channels and neurotransmitter release. Trends Neurosci. 1987, 10, 30-34

189. Kakkar R., Kalra J., Mantha S.V., Prasad K. Lipid peroxidation and activity of antioxidant enzymes in diabetic rats. Mol. Cell Biochem. 1995, 151, 113-119

190. Kakkar R., Mantha S.V., Kalra J., Prasad K. Time course study of oxidative stress in aorta and heart of diabetic rat. Clin. Sci. (Colch) 91: 441-448, 1996

191. Kamoun P., Aral B., Saudubray J.M. A new inherited metabolic disease: deltal-pyrroline 5-carboxylate synthetase deficiency. Bull. Acad. Natl. Med. 1998, 182, 131-137

192. Katunuma N., Okada M. Respiratory inhibition of TCA cycle and control of glutamic acid synthesis by ammonia in rat liver mitochondria. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1963, 12, 252-256

193. Katunuma N., Okada M., Nishii Y. Regulation of the urea cycle and TCA cycle by ammonia. Adv. Enzyme Regul. 1967, 4, 317-335

194. Kaveggia F.F., Thompson J.S., Schafer E.C., Fischer J.L., Taylor R.J.

195. Hyperammonemic encephalopathy in urinary diversion with urea-splitting urinary tract infection. Arch. Intern. Med. 1990, 150, 2389-2392

196. Kaysen G.A., Strecker H.J. Purification and properties of arginase of rat kidney. Biochem. J. 1973, 133, 779-788

197. Kennedy L.A., Mukerji S. Ethanol neurotoxicity. 2. Direct effects on differentiating astrocytes. Neurobehav. Toxicol. Teratol. 1986, 8, 17-21

198. Khatra B.S., Smith R.B., Millikan W.J., Sewell C.W., Warrwn W.D., Rudman D. Activities of Krebs-Henseleit enzymes in normal and cirrhotic human liver. J. Lab. Clin. Med. 1974, 84, 708-715

199. Kikkawa U., Nishizuka Y. The role of protein kinase C in transmembrane signalling. Annu. Rev. Cell Biol. 1986, 2, 149-178

200. Kirk J.S., Sumner J.B. Antiurease. J. Biol. Chem. 1931, 94, 21-28

201. Kobayashi K., Ichiki H., Saheki T., Tatsuno M., Uchiyama C., Nukada O., Yoda T. Structure of an abnormal messenger RNA for argininosuccinate synthetase in citrullinemia. Hum. Genet. 1987, 76, 27-32.

202. Kobayashi K., Saheki T., Imamura Y., Nöda T., Inoue I., Matuo S., Hagihara S., Nomiyama H., Jinno Y., Shimada K. Messenger RNA coding for arginino succinate synthetase in citrullinemia. Am. J. Hum. Genet. 1986, 38, 667-680

203. Krebs H.A. Glutamine metabolism in the animal body. In Mora J., Palacios R., eds., Glutamine: Metabolism, Enzymology, and Regulation. New York, Academic Press, 1980, 319-329

204. Kreis R., Farrow N., Ross B.D. Localized 'H NMR spectroscopy in patients with chronic hepatic encephalopathy. Analysis of changes in cerebral glutamine, choline and inositols. NMR Biomed. 1991, 4, 109-116

205. Krieger I., Snodgrass P.J., Roskamp J. Atypical clinical course of ornithine transcarbamylase deficiency due to a new mutant (comparison with Reye's disease). J. Clin. Endocr. Metab. 1979, 48, 388-392

206. Kumar J.S., Menon V.P. Effect of diabetes on levels of lipid peroxides and glycolipids in rat brain. Metabolism 1993, v. 42, p. 1435-1439

207. Kunst A., Draeger B., Ziegenhorn J. Glucose. In Methods of Enzymatic Analysis, H U. Bergmeyer, ed., vol. 6, p. 163-172. Weinheim, Verlag Chemie, 1984

208. Kurita A., Katayama K., Mochio S. Neurophysiological evidence for altered higher brain functions in NIDDM. Diabetes Care, 1996, 19, 360-364

209. Kurose I., Kato S., Ishii H., Fukumura D., Miura S., Suematsu M., Tsuchiya M. Nitric oxide mediates lipopolysaccharide-induced alteration of mitochondrial function in cultured hepatocytes and isolated perfused liver. Hepatology 1993, 18, 380-388

210. L'Abbe M.R., Trick K.D. Changes in pancreatic glutathione peroxidase and superoxide dismutase activities in the prediabetic diabetes-prone BB rat. Proc. Soc. Exp. Biol Med. 1994, 207, 206-212

211. Lai J.C.K., Clark J.B. Preparation of synaptic and nonsynaptic mitochondria from mammalian brain. Methods in Enzymology 1979, 55, 51-59

212. Lai J.C.K., Cooper A.J.L. Brain a-ketoglutarate dehydrogenase complex: kinetic properties, regional distribution and effects of inhibitors. J. Neurochem. 1986, 47, 1376-1386

213. Lamprecht W., Heinz P. Pyruvate. In Methods of Enzymatic Analysis, H.U. Bergmeyer, ed., vol. 6, p. 570-577. Weinheim, Verlag Chemie, 1984

214. Lang G., Michal G. D-Glucose-6-phosphate and fructose-6-phosphate. In Methods of Enzymatic Analysis, H.U. Bergmeyer, ed., vol. 3, p. 1238-1242. New York, Academic Press, 1974

215. Lavoie J., Butterworth R.F. Reduced activities of thiamine-dependent enzymes in brains of alcoholics in the absence of Wernicke's encephalopathy. Alcohol Clin. Exp. Res. 1995, 19, 1073-1077

216. Lawrence R.A., Burk R.F. Glutathione peroxidase activity in selenium-deficient rat liver. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1976, 71, 952-958

217. Lazarewicz J.W., Wroblewski J.T., Palmer M.E., Costa E. Activation of N-methyl-D-aspartate-sensitive glutamate receptors stimulate arachidonic acid release in primary cultures of cerebellar granule cells. Neuropharmacology 1988, 27, 765-769

218. Lazarewicz J.W., Wroblewski J.T., Costa E. N-Methyl-D-aspartate-sensitive glutamate receptors induce caicium-mediated arachidonic acid release in primary cultures of cerebellar granule cells. J. Neurochem. 1990, 55, 1875-1881

219. Levine R.L. Oxidative modification of glutamine synthetase: Inactivation is due to loss of one histidine residue. J. Biol. Chem. 1983, 258, 11823-11827

220. Levine R.L.,01over C.N., Fulks R.M., Stadtman E.R. Turnover of bacterial glutamine synthetase: Oxidative inactivation precedes proteolysis. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1981, 78, 2120-2124

221. Lewis P.D., Miller A.L. Argininosuccinic aciduria: case report with neuropathological findings. Brain 1970, 93, 413-422

222. Li Y.S., Mahadik S.P., Rapport M.M., Karpiak S.E. Acute effects of GM1 ganglioside: reduction of both behavioral assymetry and loss of Na,K-ATPase after nigrostriatal transection. Brain Res. 1986, 377, 292-297

223. Littleton J.M., John G.R., Grieve S.J. Alterations in phospholipid composition in ethanol tolerance and dependence. Alcohol Clin. Exp. Res. 1979, 3, 50-56

224. Liu TH, Li DC, Gu CF, Ye SF. Carbamyl phosphate synthetase I. A novel marker for gastric carcinoma. Chin. Med. J. (Engl) 1989, 102, 630-638

225. Lockwood A.H., McDonald J.M., Reiman R.E., Gelbard A.S., Laughlin J.S., Duffy T.E., Plum F. The dynamics of ammonia metabolism in man: Effects of liver disease and hyperammonemia. J. Clin. Invest. 1979, 63, 449-460

226. Lopez-Soriano F.J., Alemany M. Activities of enzymes of amino acid metabolism in rat brown adipose tissue. Biochem. Int. 1986, 12, 471-478

227. Lovejoy F.H., Smith A.L., Bresnan M.J., Ward J.N., Victor D.I., Adams P.L. Clinical staging inReye's syndrome. Am. J. Dis. Child. 1974, 128, 36-41

228. Lovinger D.M. Excitotoxicity and alcohol-related brain damage. Alcohol Clin. Exp. Res. 1993, 17, 19-27

229. Lowenstein J.M. Ammonia production in muscle and other tissues; the purine nucleotide cycle. Physiol. Rev. 1972, 52, 382-414

230. Lowry O.H., Passonneau J. Kinetic evidence for multiple binding sites on phosphofructikinase. J. Biol. Chem. 1966, 241, 2268-2279

231. Lowry O.H., Rosenbrough N.J., Farr A.L., Randall R.J. Protein measurement with the Folin phenol reagent. J. Biol Chem. 1951, 193, 265-275

232. Lumsden C.E. Nervous tissue in culture. In Bourne G.H., ed., Structure and Function of Nervous Tissue, Vol. 1, p. 67-140. New York, Academic Press, 1968

233. Lund P. A radiochemical assay for glutamine synthetase, and activity of the enzyme in rat tissues. Biochem. J. 1970, 118, 35-39

234. Lund P. Glutamine: determination with glutaminase and glutamate dehydrogenase. In Methods of Enzymatic Analysis, H.U.Bermeyer, ed., vol. 4, p. 1719-1722. Weinheim, Verlag Chemie, 1974

235. Lusty C.J. Carbamoylphosphate synthetase I of rat liver mitochondria. Eur. J. Biochem. 1978, 85, 373-383

236. MacDonald M. High content of mitochondrial glycerol 3-phosphate dehydrogenase in pancreatic islets and its inhibition by diazoxide. J. Biol. Chem. 1981, 256; 8287-8290

237. Makar T.K., Rimpel-Lamhaouar K., Abraham D.G., Gokhale V.S., Cooper

238. A.J. Antioxidant defence systems in the brains of type II diabetic mice. J. Neurochem., 1995, v. 65, p. 287-291

239. Mans A.M., DeJoseph M.R., Davis D.W., Vina J.R., Hawkins R.A. Early establishment of cerebral dysfunction after portacaval shunting. Am. J. Physiol. 1990, 258, E101-E110

240. Mantagos S., Tsagaraki S., Burgess E.A., Oberholzer V., Palmer T., Sacks J., Baibas S., Valaes T. Neonatal hyperammonemia with complete absence of liver carbamyl phosphate synthetase activity. Arch. Dis. Child 1978, 53, 230-234

241. Marcaida G., Felipo V., Hermenehildo C., Minana M.D., Grisolia S. Acute ammonia toxicity is mediated by the NMDA type of glutamate receptors. FEBS Lett. 1992, 296, 67-68

242. Marcaida G., Minana M.D., Grisolia S., Felipo V. Lack of correlation between glutamate-induced depletion of ATP and neuronal death in primary cultures of cerebellum. Brain Res. 1995, 695, 146-150

243. Martinez-Hernandez A., Bell K.P., Norenberg M.D. Glutamine synthetase: glial localization in brain. Science 1977, 195, 1356-1358

244. Matsuda I., Arashima S., Nambu H., Takekoshi Y., Anakura M.

245. Hyperammonemia due to a mutant enzyme of ornithine transcarbamylase. Pediatrics 1971, 48, 595-600

246. Mayer M.L., Westbrook G.L. The physiology of excitatory amino acids in the vertebrate central nervous system. Prog. Neurobiol. 1987, 28, 197-276

247. McBean G.J., Doorty K.B., Tipton K.F., Kolleger H. Alteration in the glial cell metabolism of glutamate by kainate and N-methyl-D-aspartate. Toxicon 1995, 33, 569-576

248. McCord J.M., Fridovich I. Superoxide dismutase: an enzymic function for erythrocuprein (hemocuprein). J. Biol. Chem. 1969, 244, 6049-6055

249. McDonald L.J., Murad F. Nitric oxide and cGMP signaling. Adv. Pharmacol. 1995, 34, 263-275

250. McKee M., Scavone C., Nathanson J.A. Nitric oxide, cGMP, and hormone regulation of active sodium transport. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 1205612060

251. McKenna M.C., Sonnewald U., Huang X., Stevenson J., Zielke H.R.

252. Exogenous glutamate concentration regulates the metabolic fate of glutamate in astrocytes. J. Neurochem. 1996, 66, 386-393

253. McKhann G.M., Tower D.B. Ammonia toxicity and cerebral energy metabolism. Am. J. Physiol. 1961, 200, 420-424

254. McMurray W.C., Mohyuddin F., Rossiter R.J., Rathbun J.C., Valentine G.H., Koegler S.J., Zarfas D.E. Citrullinuria: a new aminoaciduria associated with mental retardation. Lancet 1962, 1,138

255. Meijer F.J., Hensgens H.E.S.J. Ureogenesis. In: Sies H., ed., Metabolic Compartmentation, p.260-286. New York, Academic Press, 1982

256. Meister A. Glutamine synthetase from mammalian tissues. Methods in Enzymology, 1985, 113, 185-199

257. Meldrum B.S. The role of glutamate in epilepsy and other CNS disorders. Neurology 1994, 44, 14-23

258. Meloni E., Pontremoli S. The calpains. TrendsNeurosci. 1989, 12, 438-444

259. Mendz G.L., Hazell S.L. The urea cycle of Helicobacter pylori. Microbiology 1996, 142, 2959-2567

260. Michal G., Beutler H.-O. D-Fructose-l,6-diphosphate, dihydroxyacetone phosphate and D-glyceraldehyde-3-phosphate. In Methods of Enzymatic Analysis, H.U.Bermeyer, ed., vol.3, p. 1314-1319. New York, Academic Press, 1974

261. Michal G., Lang G. L-(-)-Glycerol-3-phosphate. In Methods of Enzymatic Analysis, H.U.Bermeyer, ed., vol.3, p. 1415-1418. New York, Academic Press, 1974

262. Miki N., Kawabe Y., Kuriyama K. Activation of cerebral guanylate cyclase by nitric oxide. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1977, 75, 851-856

263. Minana M.D., Felipo V., Grisolia S. Protective effect of long term ammonium ingestion against acute ammonia intoxication. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988, 153, 979-983;

264. Minana M.D., Felipo V., Wallace R., Grisolia S. Hyperammonemia decreases body fat content in rat. FEBS Lett. 1989, 249, 261-263

265. Mitchell R.B., Wagner J.E., Karp J.E., Watson A.J., Brusilov S.W., Przepiorka D., Storb R., Santos G.W., Burke P. J., Saral R. Syndrome of idiopathic hyperammonemia after high-dose chemotherapy: review of nine cases. Am. J. Med. 1988, 85, 662-667

266. Miura S., Mori M., Amaya Y., Tatibana M. A mitochondrial protease that cleaves the precursor of ornithine carbamoyltransferase. Purification and properties. Eur. J. Biochem. 1982, 122, 641-647

267. Monaghan D.T., Bridges R.J., Cotman C.W. The excitatory amino acid receptors: their classes, pharmacology, and distinct properties in the function of the central nervous system. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1989, 29, 365-402

268. Moncada S., Palmer R.M.G., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology. Pharmacol. Rev. 1991, 43, 109-142

269. Mooradian A.D. Central nervous system complications of diabetes mellitus. A perspective from the blood-brain barrier. Brain Res. Brain Res. Rev., 1997, 23, 210218,

270. Mori M., Gotoh T., Nagasaki A., Takiguchi M., Sonoki T. Regulation of the urea cycle enzyme genes in nitric oxide synthesis. J. Inherit. Metab. Dis. 1998, 21, Suppl 1, 59-71

271. Moroni F., Lombardi G., Moneti G., Cortesini C. The release and neosynthesis of glutamic acid are increased in experimental models of hepatic encephalopathy. J. Neurochem. 1983, 40, 850-854

272. Mozer H.W., Efron M.L., Brown H., Diamond R. and Neumann C.G.

273. Argininosuccinic aciduria: report of two cases and demonstration of intermittent elevation of blood ammonia. Am. J. Med. 1967, 42, 9-26

274. Mukherjee B., Mukherjee J.R., Chatterjee M. Lipid peroxidation, glutathione levels and changes in glutathione-related enzyme activities in streptozotocin-induced diabetic rats. Immunol. Cell Biol., 1994, v. 72, p. 109-114

275. Mulsch A., Busse R., Mordvintsev P., Vanin A.F., Nielsen E.O., Scheel-Kruger J., Olesen S.P. Nitric oxide promotes seizure activity in kainate-treated rats. Neuroreport 1994, 5, 2325-2328

276. Munujos P., Coll-Canti J., Beleta J., Gonzalez-Sastre F., Gella F.J. Brain pyruvate oxidation in experimental thiamin-deficiency encephalopathy. Clin. Chim. Acta 1996, 255, 13-25

277. Murphy S.N., Miller R.J. A glutamate receptor regulates Ca2+ mobilization in hippocampal neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1988, 85, 8737-8741

278. Murthy S., Simmons M.L., Agullo L., Garcia A., Freistein D.L., Galea E., Reis D.J., Minc-Golomb D., Schwartz J.P. Synthesis of nitric oxide in CNS glial cells. TiNS 1993, 16, 323-328

279. Myers P.R., Minor R.L., Guerra R., Bates J.N., Harrison D.G. Vasorelaxant properties of the endothelium-derived relaxing factor more closely resemble S-nitrosocysteine than nitric oxide. Nature 1990, 345, 161-164

280. Nadkarni G.D., D'Souza N.B. Hepaticantioxidant enzymes and lipid peroxidation in carbon tetrachloride-induced liver cirrhosis in rats. Am. J. Physiol. 1988, 271, H1900-H1906

281. Nagao M., Tsuchiyama A., Mori T., Agatsuma Y., Oyanagi K. Neonatal hyperammonemia associated with carnitine deficiency. Tohoku J. Exp. Med. 1989, 158, 317-323

282. Nakamura K., Stadtman E.R. Oxidative inactivation of glutamine synthetase subunits. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2011-2015

283. Nasstrom J., Boo E., Stahlberg M., Berge D.G. Tissue distribution of two NMDA receptor antagonists, 3H.CGS 19755 and [3H]MK-801, after intrathecal injection in mice. Pharmacol Biochem. Behav. 1993, 44, 9-15

284. Natesan S., Jayasundaramma B., Ramamurthi R., Reddy S.R. Presence of a partial urea cycle in the leech, Poecilobdella granulosa. Experientia 1992, 48, 729731

285. Nencki M., Pavlov I.P., Zaleski J. Ueber den Ammoniakgehalt des Blutes und der Organe. Die Harnstoffbildung bei den Saugetieren. Arch. Exp. Path. Pharmakol. 1896, 37, 26-51

286. Nicoletti F., Wroblewski J.T., Fadda E., Costa F. Pertussis toxin inhibits signal transduction at a specific metabotropic glutamate receptor in primary cultures of cerebellar granule cells. Neuropharmacology 1988, 27, 551-556

287. Nielsen R.H., Hawkins R.A., Veech R.L. The effects of acute ethanol intoxication on cerebral energy metabolism. In M.M.Gross, ed., Alcohol Intoxication and Withdrawal. Experimental Studies II, p. 93-110. New York, Plenum Press, 1975

288. Nishizuka Y. The role of protein kinase C in cell surface signal transduction and tumour promotion. Nature 1984, 308, 693-698

289. Nishizuka Y. Studies and perspectives of protein kinase C. Science 1986, 233, 305-312

290. Noll F. Lactate. In Methods of Enzymatic Analysis, H.U. Bergmeyer, ed., vol. 6, p. 582-589. Weinheim, Verlag Chemie, 1984

291. North K.N., Korson M.S., Gopal Y.R., Rohr F.J., Brazelton T.B., Waisbren S.E., Warman M.L. Neonatal-onset propionic acidemia: neurologic and developmental profiles, and implications for management. J.Pediatr. 1995, 126, 916922

292. Nowak W. Local post-exertion hyperammonemia in diabetics. Pol. Arch. Med. Wewn. 1972, 48, 57-63

293. Nussler A.K., Billiar T.R., Liu Z.Z., Morris S.M. Jr. Coinduction of nitric oxide synthase and argininosuccinate synthetase in a murine macrophage cell line. Implications for regulation of nitric oxide production. J. Biol. Chem. 1994, 269, 12571261

294. Ogier de Baulny H., Slama A., Touati G., Turnbull D.M., Pourfarzam M., Brivet M. Neonatal hyperammonemia caused by a defect of carnitine-acylcarnitine translocase. J. Pediatr. 1995, 127, 723-728

295. Oliver C.N., Starke-Reed P.E., Stadtman E.R., Liu G.J., Carney J.M., Floyd

296. R.A. Oxidative damage to brain proteins, loss of glutamine synthetase activity, and production of free radicals during ischemia/reperfusion-induced injury to gerbil brain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 5144-5147

297. Olney J.W. Excitotoxicity and N-methyl-D-aspartate receptors. Drug Dev. Res. 1989, 17, 299-319

298. Otani S., Taniguchi T., Matsui T., Kishimoto H., Hinohara T., Komatsu K., Kitani M., Shimatani Y. A case of leiomyosarcoma of the jejunum with postoperative hepatic encephalopathy. Gan To Kagaku Ryoho 1998, 25, 2127-2130

299. Otsuka M., Akiba T., Okita Y., Tomita K., Yoshiyama N., Sasaoka T., Kanayama M., Marumo F. Lactic acidosis with hypoglycemia and hyperammonemia observed in two uremic patients during calcium hopantenate treatment. Jpn. J. Med. 1990, 29, 324-328

300. Otsuki T., Yamada O., Sakaguchi H., Ichiki T., Kouguchi K., Wada H., Hata H., Yawata Y., Ueki A. In vitro excess ammonia production in human myeloma cell lines. Leukemia 1998, 12, 1149-1158

301. Ozaki M., Terada K., Kanazawa M., Fujiyama S., Tomita K., Mori M.

302. Enzyme-linked immunosorbent assay of carbamoylphosphate synthetase I: plasma enzyme in rat experimental hepatitis and its clearance. Enzyme Protein 1994-95, 48, 213-221

303. Palmer R.M., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature 1987, 327, 524-526

304. Parris N., Foglia T. A. Simplified alcoholic extraction procedure for ammonia in meat tissue. J. Agric. FoodChem. 1983, 31, 887-889

305. Patel J., Moore W.C., Thompson C., Keith R.A., Salama A.I.

306. Characterization of the quisquilate receptor linked to phosphoinositide hydrolysis in neurocortical cultures. J. Neurochem. 1990, 54, 125-134

307. Peralta Serrano A. Argininuria, convulsiones y oligofrenia; un nuevo error innato del metabolismo? Rev. Clin. Esp. 1965, 97, 176-184

308. Peterson C., Giguere J.F., Cotman C.W., Butterworth R.F. Selective loss of N.methyl-D-aspartate-sensitive L-3H.glutamate binding sites in rat brain following portacaval anastomosis. J. Neurochem. 1990, 55, 386-390

309. Peuchant E., Delmas-Beauvieux M.C., Couchouron A., Dubourg L., Thomas M.J., Perromat A., Clerc M., Gin H. Short-term insulin therapy and normoglycemia. Effects on erythrocyte lipid peroxidation in NIDDM patients. Diabetes Care 1997, 20, 202-207

310. Pimentel J.L. Jr., Brusilow S.W., Mitch W.E. Unexpected encephalopathy in chronic renal failure: hyperammonemia complicating acute peritonitis. J. Am. Soc. Nephrol. 1994, 5, 1066-1073

311. Pogun S., Dawson W., Kuhar M.J. Nitric oxide inhibits 3H-glutamate transport in synaptosomes. Synapse 1994, 18, 21-26

312. Przyrembel H. Therapy of mitochondrial disorders. J. Inher. Metab. Dis. 1987, 10, 129 146

313. Puritch G.S., Barker A.V. Structure and function of tomato leaf chloroplasts during amonia toxicity. Plant Physiol. 1967, 42, 1229-1238

314. Rabier D., Cathelineau L., Briand P., Kamoun P. Propionate and succinate effects on acetyl glutamate biosynthesis by rat liver mitochondria. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1979, 91, 456-460

315. Raijman L. Citrulline synthesis in rat tissues and liver content of carbamoyl phosphate and ornithine. Biochem. J. 1974, 138, 225-232

316. Ramakrishnan S., Prasanna C.V., Balasubramanian A. Effect of alcohol intake on rat hepatic enzymes and thyroid function. Indian J. Biochem. Biophys. 1976, 13,49-51

317. Ransom R.W., Stec N.L. Copperative modulation of 3H.-MK801 binding to the N-methyl-D-aspartate receptor-ion channel complex by L-glutamate, glycine, and polyamines. J. Neurochem. 1988, 51, 830-836

318. Rao V.L.R., Agrawal A.K., Murthy C.R.K. Ammonia-induced alterations in glutamate and muscimol binding to cerebellar synaptic membranes. Neurosci. Lett. 1991, 130, 251-254

319. Rao V.L.R., Audet R.M., Butterworth R.F. Selective alterations of extracellular brain amino acids in relation to function in experimental portal-systemic encephalopathy: results of an in vivo microdialysis study. J. Neurochem. 1995, 65, 1221-1228

320. Rao V.L.R., Murthy C.R.K. Hyperammonemic alterations in the uptake and release of glutamate and aspartate by rat cerebellar preparations. Neurosci. Lett. 1991, 130; 49-52

321. Rao V.L.R. and Murthy C.R.K. Transport and metabolism of glutamate by rat cerebellar mitochondria during ammonia toxicity. Mol. Chem. Neuropathol. 1993, 19, 297-312

322. Raskin N.H., Sokoloff L. Brain alcohol dehydrogenase. Science 1968,162,131132

323. Ratnakumari L., Murthy Ch. R.K. Activities of pyruvate dehydrogenase, enzymes of citric acid cycle, and aminotransferases in the subcellular fractions of cerebral cortex in normal and hyperammonemic rats. Neitrochem. Res. 1989, 14, 221228

324. Ratner S. Enzymes of arginine and urea synthesis. Adv.Enzymol. Relat. Areas. Mol. Biol. 1973, 39, 3-90

325. Ratner S. Enzymes of arginine and urea synthesis. In: Grisolia S., Baguena R., Mayor F., editors, The Urea Cycle, p. 181-219. New York, John Wiley & Sons, Inc., 1976

326. Ratner S., Petrack B. The mechanism of arginine synthesis from citrulline in kidney. J. Biol. Chem. 1953, 200, 175-185

327. Rawat A.K., Kuriyama K. Ethanol oxidation: effect on the redox state of brain in mouse.

328. Reddy P.S., Bhagyalakshmi A. Changes in oxidative metabolism in selected tissues of the crab (Scylla serrata) in response to cadmium toxicity. Science 1972, 176; 1133-1135

329. Reddy G., Campbell J.W. Correlation of ammonia liberation and calcium deposition by the avian egg and blood ammonia levels in the laying hen. Experientia 1972, 28, 530-532

330. Reddy S.R., Campbell J.W. Enzymic basis for the nutritional requirement of arginine in insects. Experientia 1977, 33, 160-161

331. Rej R., Horder M. Aspartate aminotransferase. In Methods of Enzymatic Analysis, H.U.Bergmeyer, ed., vol.3, p. 416-433. Mainheim, Verlag Chemie, 1984.

332. Rett A., Stockl W. Studies on the ammonia content in the serum of children with brain damage with special reference to hyperammonemia. Wien Med, Wochenschr. 1968, 118, 311-314

333. Rossi-Fanelli F., Cascini A., Strom R., Candelli-Cangiano P., Ceci P., Muscaritoli M., Cangiano C. Amino acids and hepatic encephalopathy. Prog. Neurobiol. 1987, 28, 277-301

334. Rothman S.M., Olney J.W. Glutamate and the pathophysiology of hypoxic-ischemic brain damage. Ann. Neurol. 1986, 19, 105-111

335. Rothman S.M., Olney J.W. Excitotoxicity and the NMDA receptors. Trends Neurosci. 1987, 10, 299-302

336. Rowe P.C., Newman S.L., Brusilow S.W. Natural history of symptomatic partial ornithine transcarbamylase deficiency. New Eng. J. Med. 1986, 314, 541-547

337. Roza A.M., Pieper G.M., Johnson C.P., Adams M.B. Pancreatic antioxidant enzyme activity in normoglycemic diabetic prone BB rats. Pancreas 1995, 10, 53-58

338. Rudman D., DiFulco T.J., Galambos J.T., Smith R.B., Salam A.A., Warren

339. D.W. Maximal rates of excretion and synthesis of urea in normal and cirrhotic subjects. J. Clin. Invest. 1973, 52, 2241-2249

340. Rueda J.F., Caldwell C., Brennan D.C. Successful treatment of hyperammonemia after lung transplantation. Ann. Intern. Med. 1998, 128, 956-957

341. Russell A., Levin B., Oberholzer V.G., Sinclair L. Hyperammonemia. A new instance of an inborn enzymatic defect of the biosynthesis of urea. Lancet II, 1962, 699-700

342. Ryall J., Nguyen M., Bendayan M., Shore G.C. Expression of nuclear genes encoding the urea cycle enzymes, carbamoyl-phosphate synthetase I and ornithine carbamoyl transferase, in rat liver and intestinal mucosa. Eur. J. Biochem. 1985, 152, 287-292

343. Ryall J., Quantz M.A., Shore G.C. Rat liver and intestinal mucosa differ in the developmental pattern and hormonal regulation of carbamoyl-phosphate synthetase I and ornithine carbamoyl transferase gene expression. Eur. J. Biochem. 1986, 156, 453458

344. Sadasivudu B., Murthy C.R., Rao G.N., Swamy M. Studies on acetylcholinesterase and gamma-glutamyltranspeptidase in mouse brain in ammonia toxicity. J. Neurosci. Res. 1983, 9, 127-134

345. Sadasivudu B., Rao T.I. Studies on functional and metabolic role of urea cycle intermediates in brain. J. Neurochem. 1976, 27, 785-794

346. Saheki T., Towatari T., Katunuma N. Effect of ammonia on tricarboxilate utilization in rat liver mitochondria. J. Biochem. 1971, 70, 529-531

347. Sanfeliu C., Hunt A., Patel A.J. Exposure to N-methyl-D-aspartate increases release of arachidonic acid in primary cultures of rat hippocampal neurons and not in astrocytes. Brain Res. 1990, 526, 241-248

348. Santini S.A., Marra G., Giardina B., Cotroneo P., Mordente A., Martorana G.E., Manto A., Ghirlanda G. Defective plasma antioxidant defences and enhanced susceptibility to lipid peroxidation in uncomplicated IDDM. Diabetes, 1997, 46, 1853

349. Sanz N., Diez-Fernandez C., Fernandez-Simon L., Alvarez A., Cascales M.

350. Relationship between antioxidant systems, intracellular thiols and DNA ploidy in liver of rats during experimental cirrhogenesis. Carcinogenesis 1995, 16, 1585-1593

351. Sasaki T., Minagawa M., Yamamoto T., Ichihashi H. A case of the Rett syndrome with acute encephalopathy induced during calcium hopantenate treatment. Brain Dev. 1991, 13, 52-55

352. Schmidt E., Schmidt F.W. Glutamate dehydrogenase. In Bergmeyer H.U., ed., Methods of Enzymatic Analysis, vol. Ill, p. 216-227. Weinheim, Verlag Chemie, 1984

353. Schmidt W., Wolf G., Grüngreiff K., Linke K. Adenosine influences the high-affinity uptake of transmitter glutamate and aspartate under conditions of hepatic encephalopathy. Metab. Brain Dis. 1993, 8, 73-80

354. Shoji Y., Koizumi A., Kayo T., Ohata T., Takahashi T., Harada K., Takada

355. G. Evidence for linkage of human primary systemic carnitine deficiency with D5S436: a novel gene locus on chromosome 5q. Am. J. Hum. Genet. 1998, 63,101-108

356. Schwarcz R., Whetsell W.O. Jr., Mangano R.M. Quinolinic acid: an endogenous metabolite that produces axon-sparing lesions in rat brain. Science 1983, 219, 316-318

357. Searle G.L. The use of isotope turnover techniques in the study of carbohydrate metabolism in man. Clin. Endocrinol. Metab. 1976, 5, 783-804

358. Sellinger O.Z., de Balbian Verster F. Glutamine synthetase of rat cerebral cortex: intracellular distribution and structural latency. J. Biol. Chem. 1962, 237, 2836-2844

359. Senior A.E. Oligomycin-sensitivity conferring protein. Methods in Enzymology 1979, 60, 391-397

360. Seubert W., Schoner W. The regulation of pyruvate kinase. In Horecker B.L., Stadtman E.R., editors: Curr. Topics Cell. Regiil., Vol. 3, p.237-267. New York, Academic Press, 1971

361. Shaw R.K., Heine J.D. Effect of insulin on nitrous constituents of rat brain. J. Neurochem. 1965, 12, 527-532

362. Shih V.E., Efron M.L. Urea cycle disorders. In Stanbury J.B., Wyngaarden J.B., Fredrickson D.S., eds., The Metabolic Basis of Inherited Disease, p. 370-392. New York: McGraw-Hill, 1972

363. Shih V.E., Efron M.L., Moser H.W. Hyperornithinemia, hyperammonemia, and homocitrullinuria: a new disorder of amino acid metabolism associated with myoclonic seizures and mental retardation. Am. J. Dis. Child. 1969, 117, 83-92

364. Shih V.E., Jones T.C., Levy H.L., Madigan P.M. Arginase deficiency in Macaca fascicularis. 1. Arginase activity and arginine concentration in erythrocytes and in liver. Pediatr. Res. 1972, 6, 548-551

365. Siman R., Nosxek J.C. Calpain I activation is specifically related to excitatory amino acid induction of hippocampal damage. J. Neurosci. 1989, 9, 1579-1590

366. Sonne J.C., Lin I., Buchana J.M. Biosynthesis of the purines: precursors of the nitrogen atoms of the purine ring. J. Biol. Chem. 1956, 220, 369-379

367. Sporn M.B., Dingman W., Defalco A., Davies R.K. The synthesis of urea in the living rat brain. J. Neurochem. 1959, 5, 62

368. Souba W.W. Glutamine: a key substrate for the splanchnic bed. Annu. Rev. Nutr. 1991,11,285-308

369. Spotte S.H. Fish and Invertebrate Culture. New York, Wiley, 1970397: Stadler J., Billiar T.R., Curran R.D., Steuhr D.J., Ochoa J.B., Simmons

370. R.L. Effect of exogenous and endogenous nitric oxide on mitochondrial respiration of rat hepatocytes. Am. J. Physiol., 1991, 260, C910-C916

371. Stein T.P., Leskin M.J., Wallace H.W. Metabolism of parenterally administrated ammonia. J. Surg. Res. 1976, 21, 17-20

372. Stella N., Tence M., Glowinski J., Premont J. Glutamate-evoked release of arachidonic acid from mouse brain astrocytes. J. Neurosci. 1994, 14, 568-575

373. Stewart J.A. Metabolite alterations in the genetically spastic mouse. J. Neurochem. 1981, 36, 780-783

374. Stewart J.A., Caron H. Arginases of mouse brain and liver. J. Neurochem. 1977, 29, 657-663

375. Stone W.E. Actions of convulsants: neurochemical aspects. In Jaspers H.H., ed., Basic Mechanisms of the Epilepsies. Little, Brown and Co., 1969, 184-193

376. Studier E.H., Beck L.R., Lindeborg R.G. Tolerance and initial metabolic response to ammonia intoxication in selected bats and rodents. J. Mammal. 1967, 48, 564-572

377. Studier E.H., Fresquez A.A. Carbon dioxide retention: a mechanism of ammonia tolerance in bats. Ecology 1969, 50, 492-494

378. Sundaram R.K., Bhaskar A., Vijayalingam S., Viswanathan M., Mohan R., Shanmugasundaram K.R. Antioxidant status and lipid peroxidation in type II diabetes mellitus with and without complications. Clin. Sci. (Colch) 1996, 90, 255-260

379. Sunshine P., Lindenbaum J.E., Levy H.L., Freeman J.M. Hyperammonemia due to a defect in hepatic ornithine transcarbamylase. Pediatrics 1972, 50, 100-111

380. Suzuki K., Matsuo N., Moriguchi T., Takeyama N., Kitazawa Y., Tanaka T. Changes in brain ECF amino acids in rats with experimentally induced hyperammonemia. Metab. Brain Dis: 1992, 7, 63-75

381. Tansey F.A., Farooq M., Cammer W. Glutamine synthetase in oligodendrocytes and astrocytes: new biochemical and immunocytochemical evidence. J. Neurochem. 1991, 56, 266-272).

382. Tapia R. Glutamine metabolism in brain. In Mora J., Palacios R., eds., Glutamine: Metabolism, Enzymology, and Regulation. New York, Academic Press, 1980, 285-297

383. Taussky H.H., Shorr E. A microcolorimetric method for the determination of inorganic phosphorus. J. Biol. Chem. 1953, 202, 675-685

384. Tews J.K., Carter S.H., Stone W.E. Chemical changes in brain during insulin hypoglycemia and recovery. J. Neurochem. 1965, 12, 679-693

385. Tews J.K., Stone W.E. Effects of methionine sulfoximine on levels of free amino acids and related substances in brain. Biochem. Pharmacol. 1964, 13, 543-545

386. Therrien G., Butterworth R.F. Cerebrospinal fluid amino acids in relation to neurological status in experimental portal-systemic encephalopathy. Metab. Brain Dis. 1991, 6, 65-74

387. Tizianello A., De Ferrari G., Garibotto G., Gurreri G., Robaudo C. Renal metabolism of amino acids and ammonia in subjects with normal renal function and in patients with chronic renal insufficiency./. Clin. Invest. 1980, 65, 1162-1173

388. Tomlinson S., Westall R.G. Argininosuccinic aciduria, argininosuccinase and arginase in human blood cells. Clin. Sci. 1964, 26, 261

389. Tossman U., Delin A., Eriksson S., Ungerstedt U. Brain cortical amino acids measured by intracerebral dialysis in portacaval shunted rats. Neurochem. Res. 1987, 3, 265-269

390. Tossman U., Eriksson S., Delin A., Hagenfeldt L., Law D., Ungerstedt U.

391. Brain amino acids measured by intracerebral dialysis in portacaval shunted rats. J. Neurochem. 1983, 41, 1046-1051

392. Toyka K.V. Disorders of cholinergic synapses in the peripheral nervous system. In V.P. Whittaker, ed., The Choliergic Synapse, p. 697-724 Berlin, Springer-Verlag, 1988

393. Trantsschold I., Lamprecht W., Schweitzer G. Adenosine 5'-triphosphate: UV method with hexokinase and glucose-6-phosphate dehydrogenase. In Methods of Enzymatic Analysis, H.U.Bergmeyer, ed., vol. 7, 346-357. Weinheim, Verlag Chemie, 1985

394. Trost L.C., Lemaster J.J. Role of the mitochondrial permeability transition in salicylate toxicity to cultured rat hepatocytes: implications for the pathogenesis of Reye's syndrome. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1997, 147, 431-441

395. Uchiyama C., Mori M., Tatibana M. Subcellular localization and properties of N-acetylglutamate synthase in rat small intestinal mucosa. J Biochem (Tokyo) 1981, 89, 1777-1786

396. Ulshafer T.R. The measurement of changes in acetylcholine levels (Ach) in rat brain following ammonium ion intoxication and its possible bearing on the problem of hepatic coma. J. Lab. Clin. Med. 1958, 52, 718-723

397. Unsworth B.R., Crok E.M. The effect of water shortage on the nitrogen metabolism of Xenopus laevis. Comp. Biochem. Physiol. 1967, 23, 831-845

398. Vaccarino F., Guidotti A., Costa E. Ganglioside inhibition of glutamate-mediated protein kinase C translocation in primary cultures of cerebellar neurons. Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A. 1987, 84, 8707-8711

399. Vane J.R. The Croonian Lecture, 1993. The endothelium: maestro of the blood circulation. Phil. Trans. Roy. Soc. Lnd., B., 1994, 343, 225-246

400. Veeger C., DerVartanian D.V., Zeylemaker W.P. Succinate dehydrogenase. In Lowenstein J.M., ed., Methods in Enzymology, 1969, 13, 81-90.

401. Veloso D., Passonneau J.V., Veech R.L. The effects of intoxicating doses of ethanol upon intermediary metabolism in rat liver. J. Neurochem. 1972, 19, 2679

402. Vige X., Carreau A., Scatton B., Nowicki J.P. Antagonism by NG-nitro-L-arginine of L-glutamate-induced neurotoxicity in cultured neonatal rat cortical neurons. Prolonged application enhances neuroprotective efficacy. Neuroscience 1993, 55, 893-901

403. Vijayalingam S., Parthiban A., Shanmugasundaram K.R., Mohan V.

404. Abnormal antioxidant status im impaired glucose tolerance and non-insulin-dependent diabetes mellitus. DiabetMed. 1996, 13, 715-719

405. Vincent S.R., Kimura H. Histochemical mapping of nitric oxide synthase in the rat brain. Neuroscience 1992, 46, 755-784

406. Vlaho M., Sieberth H.G. Urea cycle and protein content in leucocytes from normal persons and uraemics. Proc. Eur. Dial. Transplant. Assoc. 1981, 18, 638-641

407. Volterra A. Arachidonic acid metabolites as mediators of synaptic modulation. Cell Biol. Int. Rep. 1989, 13, 1189-1199

408. Vorhaben J.E., Campbell J.W. Glutamine synthetase: a mitochondrial enzyme in uricotelic species. J. Biol. Chem. 1972, 247, 2763-2767

409. Walser M. Urea cycle disorders and other hereditary hyperammonemic syndromes. In: Stanbury J.B., Wyngaarden J.B., Fredrickson D.S., Goldstein J.L., and Brown M.S., eds., The Metabolic Basis of Inherited Disease, p. 402-438. New York, McGraw-Hill, 1983

410. Wakabayashi Y., Iwashima A., Yamada E., Yamada R. Enzymological evidence for the indispensability of small intestine in the synthesis of arginine from glutamate. II. N-acetylglutamate synthase. Arch. Biochem. Biophys. 1991, 291, 9-14

411. Wanievski R.A. Physiological levels of ammonia regulate glutamine synthesis from extracellular glutamate in astrocyte cultures. J. Neurochem. 1992, 58, 167-174

412. Wanievski R.A., Martin D.L. Exogenous glutamate is metabolized to glutamine and exported by rat primary astrocyte cultures. J. Neurochem. 1986, 47, 304-313

413. Warren K.S. The differential toxicity of ammonium salts. J. Clin. Invest. 1958, 37,497-501

414. Warren K.S., Schenker S. Hypoxia and ammonia toxicity. Am. J. Physiol. 1960, 199, 1105-1108

415. Warter J.M., Brandt C., Marescaux C., Rumbach L., Micheletti G., Chabrier G., Krieger J., Imler M. The renal origin of sodium valproate-induced hyperammonemia in fasting humans. Neurology 1983, 33, 1136-1145

416. Watanabe A., Takei N., Shiota T., Nakatsukasa H., Fujiwara M., Sakata T., Nagashima H. Glutamic acid and glutamine levels in serum and cerebrospinal fluid in hepatic encephalopathy. Biochem. Med. 1984, 32, 225-231

417. Weber F.L., Maddrey W.C., Walser M. Amino acid metabolism of dog jejunum before and during absorption of ketoanalogues. Am. J. Physiol. 1977, 232, E263-E269

418. Webster L.T. Jr. Hepatic coma a biochemical disorder of the brain. Gastroenterology. 1965, 49, 698-702.

419. Weil-Malherre I.J. Ammonia metabolism in the brain. In Elliott K.A.C., Page I.H., Quastel J.H., eds., Neurochemistry, p. 321. Springfield, Illinoice, Charles C. Thomas, Publisher, 1963

420. West H.J. Clinical and pathological studies in cattle with hepatic disease. Vet. Res. Commun. 1997, 21, 169-185

421. Westbrook G.L., Mayer M.L. Micromolar concentrations of Zn2+ antagonize NMDA and GABA responses of hippocampal neurones. Nature 1987, 328, 640-643

422. Wilson R.G. , Masters P.L. Neonatal death due to carbamyl phosphate synthetase deficiency. Aust. Paediatr. J. 1977, 13, 119-121

423. Wilson R.P., Anderson R.P., Bloomfield R.A. Ammonia toxicity in selected fishes. Comp. Biochem. Physiol. 1969, 28, 107-118

424. Wilson R.P., Davis L.E., Muhrer M.E., Bloomfield R.A. Toxicity of ammonium carbamate. J. Animal Sci. 1964, 23, 1221

425. Windmueller H.G. Metabolism of vascular and luminal glutamine by intestinal mucosa in vivo. In Haussinger D., Sies H., eds., Glutamine Metabolism in Mammalian Tissues. Heidelberg, Springer-Verlag, 1984, 61-77

426. Windmueller H.G., Spaeth A.E. Uptake and metabolism of plasma glutamine in the small intestine. J. Biol. Chem. 1974, 249, 5070-5079

427. Windmueller H.G., Spaeth A.E. Respiratory fuels and nitrogen metabolism in vivo in small intestine of fed rats: quantitative importance of glutamine, glutamate, and aspartate. J. Biol. Chem. 1980, 255, 107-112

428. Winter S.S., Rose E., Katz R. Hyperammonemia after chemotherapy in an adolescent with hepatocellular carcinoma. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1997, 25, 537-540

429. Wohaieb S.A., Godin D.V. Alterations in tissue antioxidant systems in the spontaneously diabetic (BB Wistar) rat. Can. J. Physiol. Pharmacol. 1987, 65, 21912195

430. Wohaieb S.A., Godin D.V. Alterations in free radical tissue-defense mechanisms in streptozocin-induced diabetes in rat. Effects of insulin treatment. Diabetes 1987, 36, 1014-1018

431. Worcel A., Erecinska M. Mechanism of inhibitory action of ammonia on the respiration of rat-liver mitochondria. Biochim. Biophys. Acta 1962, 65, 27-33

432. Wrong O.M., Vince A.J., Waterlow I.C. The origins and bacterial metabolism of faecal ammonia. In: Kasper H., Goebbel H., eds. Falk Symposium 32, Colon and Nutrition, 1981, 133-139

433. Wu C. Glutamine synthetase, intracellular localization in rat liver. Biochim. Biophys. Acta 1963, 77, 482-493

434. Wu G. Urea synthesis in enterocytes of developing pigs. Biochem. J. 1995, 312, 717-723

435. Yamamoto H., Sagihara N. Blood ammonia levels and hepatic encephalopathy induced by CC14 in rats. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1987, 91, 461-468

436. Yang J., Cherian M.G. Protective effects of metallothionein on streptozotocin-induced diabetes in rats. Life Sci. 1994, 55, 43-51

437. Yoo H.W., Kim G.H. Prenatal molecular evaluation of six fetuses in four unrelated Korean families with ornithine transcarbamylase deficiency. J. Korean Med. Sci. 1998, 13, 179-85

438. Yu A.C., Schousboe A., Hertz L. Influence of pathological concentrations of ammonia on metabolic fate of 14C-labeled glutamate in asrtocytes in primary cultures. J. Neurochem. 1984, 42, 594-597

439. Zaleska M.M., Wilson D.F. Lipid hydroperoxides inhibit reacylation of phospholipids in neuronal membranes. J. Neurochem. 1989, 52, 255-260

440. Zieve L. Pathogenesis of hepatic coma. Arch. Int. Med., 1966, 118, 211-223

441. Список основных опубликованных работ по теме диссертации

442. Косенко Е.А. Сравнительное исследование энергетического обмена в печени и скелетной мышце крысы и кролика. Влияние голодания. Биохимия, 1981, 46, 1389-1395.

443. Каминский Ю.Г., Косенко Е.А., Кондрашова М.Н. Обмен адениннуклеотидов в печени старой крысы при голодании и введении солей янтарной кислоты. Биохимия, 1982, 47, 654-659.

444. Косенко Е.А., Каминский Ю.Г., Деркачев Э.Ф., Щипакин В.Н., Кондрашова М.Н. Действие бикарбоната и инсулина на энергетический обмен в митохондриях печени крыс. Вопр. мед. химии, 1982, т.28, № 6, с.87-90.

445. Каминский Ю.Г., Косенко Е.А., Деркачев Э.Ф., Щипакин В.Н., Кондрашова М.Н. Влияние бикарбоната и инсулина на митохондриально-цитоплазматические взаимодействия в печени крысы in vivo. Вопр. мед. химии, 1982, т.28, № 6, с.91-94.

446. Каминский Ю.Г., Косенко E.A., Кондрашова М.Н. Адаптация энергетического обмена в печени и мышцах у кролика к высотной гипоксии. Биохимия, 1983, 48, 17-22

447. Косенко Е.А., Каминский Ю.Г. Ограничение проницаемости клеточных мембран печени для глюкозы и другие метаболические нарушения после прекращения потребления этанола. Препринт. Пущино, ОНТИНЦБИ, 1983.

448. Косенко Е.А., Каминский Ю.Г. Энергетический обмен в печени молодых и старых крыс под влиянием голодания. Укр. биохим. жури., 1983, т.55, № 4, с.425-430.

449. Kaminsky Yu.G., Kosenko Е.А., Kondrashova M.N. Alteration of adenine nucleotide pool in old rat liver and its normalization with ammonium succinate. FEBS Lett. 1983, 159,259-261.

450. Косенко Е.А. Адаптивная перестройка энергетического обмена в органах при физиологических воздействиях. Автореф. дисс. канд. биол. наук, 168 стр. Пущино, 1983.

451. Kaminsky Y.G., Kosenko Е.А., Kondrashova M.N. Analysis of the circadian rhythm in energy metabolism of rat liver. Int. J. Biochem. 1984, 16, 629-639

452. Каминский Ю.Г., Косенко Е.А. Корреляция между окислительной активностью и метаболическим состоянием митохондрий в течение суток. Укр. биохим. окури., 1984, т.56, № 1, с.34-38.

453. Каминский Ю.Г., Косенко Е.А., Чельманова О.А., Кудрявцев Е.Я., Кондрашова М.Н. Способ интенсификации энергетического обмена. Авт. сеид. № 1090405 от 8.01.84 г.

454. Косенко Е.А., Каминский Ю.Г. Отношение НАДФ+/НАДФН в печени крыс при хроническом потреблении и отмене этанола. Вопр. мед. химии, 1985, т.31, № 6, с.30-34.

455. Kaminsky Y.G., Kosenko E.A. Adenine nucleotide metabolism in pigeon liver and heart: diurnal changes and correlations between indices. Сотр. Biochem. Physiol. 1985, 82B, 385-394

456. Косенко E.A., Каминский Ю.Г. Регуляторы активности 3-оксибутиратдегидрогеназы в митохондриях печени крысы. Укр. Биохим. Журн., 1986, т. 58, № 3, 20-25

457. Kosenko Е.А., Kaminsky Yu. G. Limitation in glucose penetration from the liver into blood and other metabolic symptoms of ethanol withdrawal in rats. FEBS Lett. 1986,200, 210-216.

458. Kaminsky Yu.G., Kosenko E. Blood glucose and liver glycogen in the rat. Effects of chronic ethanol consumption and its withdrawal on the diurnal rhythms. FEBS Lett. 1986, 200, 217-220.

459. Kaminsky Y.G., Kosenko E.A. Diurnal rhythms in liver carbohydrate metabolism. Comparative aspects and critical review. Сотр. Biochem. Physiol 1987, 86B, 763-784

460. Kaminsky Y.G., Kosenko E.A. Different effects of 2,4-dinitrophenol on rat liver mitochondrial oxidation of various substrates: succinate and glutamate vs 3-hydroxybutyrate and glycerol 3-phosphate. Int. J. Biochem. 1987, 19, 97-99

461. Каминский Ю.Г., Косенко E.A. Расчет концентраций метаболитов, проникающих через мембраны, в цитозоле и митохондриях печени крыс. Изв. АН СССР, сер. Биол., 1987, № 2, 196-202

462. Каминский Ю.Г., Косенко Е.А. Суточные изменения концентраций глюкозы и гликогена в крови и печени крыс при хроническом потреблении и после отмены алкоголя. Укр. биохим. журн., 1987, т.59, № 3, с.47-51.

463. Каминский Ю.Г., Косенко Е.А. Суточные изменения активности 3-оксибутиратдегидро-геназы в митохондриях печени крысы при хроническом потреблении алкоголя и после его прекращения. Укр. биохим. журн., 1987, т.59, № 6, с.33-37.

464. Косенко Е.А., Каминский Ю.Г., Гончаренко М.С. Адениннуклеотиды и аденилатный энергетический заряд в эритроцитах при псориазе. Вопр. мед. химии, 1987, т.ЗЗ, вып.6, с.37-40.

465. Dynnik V.V., Maevsky E.I., Kosenko Е.А., Kaminsky Yu.G. Stoichiometric traps in the tricarboxylic acid cycle. I. Self-inhibition and triggering phenomena. Biochem. Int. 1987,14, 199-210.

466. Kaminsky Yu.G., Kosenko E.A. Diurnal changes in succinate and 3-D-hydroxybutyrate dehydrogenase activities of rat liver mitochondria after chronic alcohol consumption and withdrawal. Comp.Biochem. Physiol. 1988, 90C, 79-82.

467. Косенко E.A., Каминский Ю.Г. Углеводный обмен, печень и алкоголь. Пущино, 1988 (Монография)

468. Каминский Ю.Г., Косенко Е.А. Парадоксы углеводного обмена. Препринт. Пущино, 1988, 32 стр.

469. Косенко Е.А., Каминский Ю.Г. Энергетический обмен в тканях крыс при острой аммонийной интоксикации. Препринт, 13 стр. Пущино, 1989.

470. Kosenko Е., Felipo V., Minana M.D., Grau Е., Grisolia S. Ammonium ingestion prevents depletion of hepatic energy metabolites induced by acute ammonium intoxication. Arch. Biochem. Biophys. 1991, 290, 484-488.

471. Kosenko E.A., Kaminsky Yu.G., Felipo V., Minana M.D., Grisolia S. Chronic hyperammonemia prevents changes in brain energy and ammonia metabolites induced by acute ammonium intoxication. -Biochim. biophys. acta 1993, 1180, 321-326.

472. Goncharenko M.C., Kosenko E.A., Kaminsky Yu.G. Energy metabolism of human eiythrocytes in psoriasis. Int.J.Biochem. 1993,25, 1905-1908.

473. Kosenko E., Kaminsky Yu., Grau E., Minana M.D., Marcaida G., Grisolia S., Felipo V. Brain ATP depletion induced by acute ammonia intoxication in rats is mediated by activation of the NMDA receptor and Na+, K+-ATPase. J. Neurochem. 1994,63,2172-2178.

474. Kosenko E., Kaminsky Yu., Minana M.D., Grisolia S., Felipo V. High ammonia levels decrease brain acetylcholinesterase activity both in vivo and in vitro. Mot. Chem. Neuropathol. 1994, 22, 177-184.

475. Felipo V., Kosenko E., Minana M.D., Marcaida G., Grisolia S. Molecular mechanism of acute ammonia toxicity and of its prevention by L-carnitine. Adv. Exp. Biol. Med. 1994, 368, 65-77.

476. Косенко E.A., Каминский Ю.Г. Выживаемость крыс и митохондриальное отношение свободных НАД7НАДН в печени при действии ионизирующего излучения и сукцината натрия. Радиац.биология. Радиоэкология, 1994, т.34, вып.З, с.38-43.

477. Косенко Е.А., Каминский Ю.Г., Корнеев В.Н., Лукьянова Л.Д. Защитное действие блокаторов М- и Н-холинорецепторов при острой аммонийной интоксикации. Бит. экспер. биол. 1995, т.70, с.489-492.

478. Kosenko Е., Kaminsky Yu., Grau Е., Minana M.D., Grisolia S., Felipo V. Nitroarginine, an inhibitor of nitric oxide synthetase, attenuates ammonia toxicity and ammonia-induced alterations in brain metabolism. Neurochem. Res. 1995, 20, 451-456.

479. Marcaida G., Kosenko E., Minana M.D., Grisolia S., Felipo V. Glutamate induces a calcineurin-mediated dephosphorylation of Na+,K+-ATPase that results in its activation in cerebellar neurons in culture. J. Neurochem. 1996,66,99-104.

480. Kosenko E., Felipo V., Montoliu C., Grisolia S., Kaminsky Yu. Effects of acute hyperammonemia in vivo on oxidative metabolism in nonsynaptic rat brain mitochondria.-Metab. Brain Bis. 1997,12,69-82.

481. Kosenko E., Kaminsky Yu., Stavrovskaya I., Sirota Т., Kondrashova M. The stimulatory effect of hydrogen peroxide and negative air ions on the activity of superoxide dismutase. FEBS Lett. 1997, 410, 309-312.

482. Minana M.D., Kosenko E., Marcaida G., Hermenegildo С., Montoliu С., Grisolia S., Felipo V. Modulation of glutamine synthesis in cultured astrocytes by nitric oxide. Cell. Mol. Neurobiol. 1997, 17, 433-445

483. Kosenko E., Kaminsky Y., Kaminsky A., Valencia M., Lee L., Hermenegildo С., Felipo V. Superoxide production and antioxidant enzymes in ammonia intoxication in rats. Free Radical Res. 1997, 27, 637-644.

484. Kosenko E, Kaminski Y, Lopata O, Muravyov N, Felipo V. Blocking NMDA receptors prevents the oxidative stress induced by acute ammonia intoxication. Free Radie. BioL Med. 1999, 26, 1369-74

485. Косенко E.A., Каминский А.Ю., Каминский Ю.Г. Активность антиокислительных ферментов в печени и мозге снижается в ранние сроки диабета, и это снижение зависит от функционирования NMDA-рецепторов. Вопр. мед. химии, 1999 (в печати)

486. Montoliu С., Llansola М., Kosenko Е., Corbalon R. Felipo V. Role of cyclic GMP in glutamate neurotoxicity in primary cultures of cerebral neurons. Neuropharmacology 1999 (in press)