Влияние желчных кислот на Ca²+-зависимую проницаемость внутренней мембраны митохондрий печени крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Хорошавина Екатерина Игоревна

• Хорошавина Екатерина Игоревна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Хорошавина Екатерина Игоревна

ОГЛАВЛЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль желчных кислот в клетке

1.1.1. Структура, биосинтез и функции желчных кислот

1.1.2. Желчные кислоты в патологии

1.2. Влияние желчных кислот на митохондрии

1.3. Роль кальция в клетке. Участие митохондрий в регуляции транспорта кальция

1.3.1. Митохондриальные системы входа Са2+

1.3.1.1. Митохондриальный кальциевый унипортер (МСи)

1.3.1.2. Система быстрого поглощения кальция (КаМ)

1.3.1.3. Митохондриальный рианодиновый рецептор (тКуК)

1.3.1.4. Дополнительные пути входа Са2+ в митохондрии

1.3.2. Системы выхода кальция из митохондрий

1.3.2.1. Са2+№+- обменник

1.3.2.2. Са2+/Н+- обменник

1.3.2.3. Митохондриальная пора как система выхода кальция

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Экспериментальные животные

2.2. Процедура выделения митохондрий

2.3. Регистрация дыхания митохондрий

2.4. Регистрация набухания митохондрий

2.5. Оценка проницаемости внутренней мембраны митохондрий для Са2+

2.6. Регистрация изменения разности потенциалов через внутреннюю мембрану митохондрий (Ду)

2.7. Состав сред инкубации митохондрий

2.8. Статистическая обработка результатов исследований

2.9. Реактивы

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Желчные кислоты: ЛХК, ДХК, ХДХК, ХК и УДХК в отсутствие Фн

2+

индуцируют Са -зависимую ЦсА-чувствительную пору в митохондриях печени

3.2. Влияние желчных кислот на трансмембранный транспорт Са2+ в энергизованных митохондриях печени

3.3. Особенности действия УДХК как индуктора Са -зависимой ЦсА-нечувствительной пермеабилизации митохондрий печени

3.4. Желчные кислоты индуцируют выход Са2+ из матрикса деэнергизованных митохондрий печени в отсутствие повреждения внутренней мембраны

3.5. Выход Са2+ из матрикса митохондрий печени, индуцированный желчными кислотами, снижает эффективность их действия как индукторов Са2+-зависимой проницаемости органелл

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

79

80

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БСА - бычий сывороточный альбумин; ГДК - а,ю- Гексадекандиовая кислота; ДНФ - 2,4-динитрофенол; ДХК - дезоксихолевая кислота; ЛХК - литохолевая кислота; Мал (М) - малонат;

МОПС - 3-[Ы-Морфолино]пропансульфоновая кислота, буфер;

ПК - пальмитиновая кислота;

РК - рутениевый красный;

Трис-OH - трис-(гидроксиметил)аминометан;

ТФФ+ - катион тетрафенилфосфония;

УДХК - урсодезоксихолевая кислота;

Фн - неорганический фосфат;

ХДХК - хенодезоксихолевая кислота;

ХК - холевая кислота;

ЦсА - циклоспорин А;

ЭГТА - этиленгликоль - бис - (2-аминоэтиловый эфир) - N, N, N', N' -тетрауксусная кислота;

UCP - разобщающий белок (uncoupling protein);

AY - разность электрических потенциалов на внутренней мембране митохондрий.

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние желчных кислот на Ca²+-зависимую проницаемость внутренней мембраны митохондрий печени крыс»

Актуальность проблемы

Желчные кислоты представляют собой семейство амфифильных молекул, имеющих в своем составе гидрофильную карбоксильную группу и гидрофобное стероидное ядро с различным количеством гидроксильных групп. Все многообразие желчных кислот, имеющих свободную (неэтерифицированную) карбоксильную группу, обусловлено только различным количеством и особенностями расположения гидроксильных групп стероидного ядра. Литохолевая (ЛХК), дезоксихолевая (ДХК) и хенодезоксихолевая (ХДХК) кислоты являются гидрофобными и практически не растворимыми в воде, в то время как урсодезоксихолевая (УДХК) и холевая (ХК) значительно более гидрофильны и растворимы в воде (Armstrong and Carey, 1982; Hofmann and Roda, 1984; Roda et al., 1990).

Первичные желчные кислоты: ХДХК и ХК у млекопитающих и человека синтезируются в гепатоцитах (Palmeira and Rolo, 2004; Ferdinandusse and Houten, 2006). В кишечнике при участии локализованных там бактерий из этих желчных кислот образуются вторичные желчные кислоты: из ХДХК - ЛХК, из ХК - ДХК. Также в кишечнике путем эпимерации гидроксильной группы при седьмом атоме углерода стероидного ядра (перемещение гидроксильной группы с а-поверхности на ß-поверхность) из ХДХК образуется УДХК (Palmeira and Rolo, 2004).

У высших позвоночных желчные кислоты и их соли составляют основу желчи и играют важную роль в процессе переваривания пищи (Hofmann et al., 1992; Кольман и Рем, 2004; Zhou and Hylemon, 2014). Кроме этого, показано участие желчных кислот в модуляции секреции ферментов поджелудочной железы и холецистокинина (Koop et al., 1996). Более того, они являются мощными противомикробными агентами, предотвращающими рост бактерий в тонком кишечнике (Begley et al., 2005). В настоящее время рассматривается также роль желчных кислот как сигнальных молекул, регулирующих различные пути метаболизма в клетках (Zhou and Hylemon, 2014).

Показано, что гидрофобные желчные кислоты как первичная ХДХК, так и вторичные ЛХК и ДХК обладают выраженной дозозависимой цитотоксичностью (Malhi et al., 2010; Goldberg et al., 2011; Kotb, 2012; Arlia-Ciommo et al., 2014; Woolbright et al., 2014; Zeng et al., 2016). При холестазе, вызванном нарушением оттока желчи из печени, в клетках этого органа и в крови происходит накопление прежде всего первичных желчных кислот (Arduini et al., 2012). Вместе с тем в экспериментальных исследованиях на лабораторных животных при моделировании холестаза наряду с ХДХК часто применяется также ЛХК (Woolbright et al., 2014; Zeng et al., 2016). Показано, что ЛХК избирательно вызывает гибель клеток некоторых злокачественных новообразований (Gafar et al., 2016; Luu et al., 2018). В отличие от других желчных кислот гидрофильная УДХК применяется как лекарственное средство при лечении болезней печени и некоторых других заболеваний (Palmeira and Rolo, 2004; Guarino et al., 2013; Purohit and Cappell, 2015; Mortiboys et al., 2013; 2015).

Ранее в опытах на изолированных митохондриях печени было показано, что в присутствии Ca2+ желчные кислоты, а также их глициновые и тауриновые конъюгаты способны индуцировать открытие митохондриальной поры, и этот их

эффект устраняется ЦсА (Rolo et al., 2000, 2001). Эффективность желчных кислот

2+

как индукторов Ca -зависимой ЦсА-чувствительной поры существенно возрастает с увеличением их гидрофобности: наиболее эффективны гидрофобные ЛХК, ДХК и ХДХК, существенно менее эффективна гидрофильная УДХК (Rolo et al., 2000). Кроме того установлено, что в ходе хронического холестаза in vivo наблюдается нарушение кальциевого гомеостаза в гепатоцитах и высвобождение ионов кальция из основных депо - эндоплазматического ретикулума и митохондрий (Combettes et al., 1988; Rolo et al., 2002). Следует отметить, что эффекты желчных кислот, связанные с индукцией поры в изолированных митохондриях, были установлены при условии, что в среде инкубации присутствовал Фн (Rolo et al., 2000, 2001). Как известно, Фн повышает чувствительность митохондрий к Са2+ как к индуктору поры и в то же время усиливает эффект ЦсА как блокатора поры (Basso et al., 2008; Varanyuwatana and

Halestrap, 2012). В связи с этим не ясно, способны ли сами желчные кислоты индуцировать открытие митохондриальной поры или же их действие связано с модуляцией эффектов Фн. Кроме того, не известно, способны ли желчные кислоты инициировать неспецифическую пору во внутренней мембране этих органелл по механизму, который не чувствителен к ЦсА, как это свойственно другим амфифильным соединениям - моно- и дикарбоновым жирным кислотам (Mironova et al., 2007; Дубинин и др., 2013; Dubinin et al., 2014), а также модулировать другие системы Са2+-зависимой проницаемости внутренней мембраны органелл. Так, ранее было показано, что многие желчные кислоты способны переносить Са2+ через искусственные и природные мембраны, т.е. проявлять свойства кальциевых ионофоров (Abramson and Shamoo, 1979; Anwer et al., 1989). Неизвестно, способны ли они оказывать подобное действие и на мембраны митохондрий. Кроме того, в целом остается невыясненной связь между эффектами различных желчных кислот на митохондрии и их молекулярной структурой.

Цель работы - исследовать действие желчных кислот как модуляторов Са2+-зависимой проницаемости внутренней мембраны митохондрий печени при различных экспериментальных условиях.

Следующие задачи были поставлены для достижения этой цели:

1. Рассмотреть эффекты различных желчных кислот: ЛХК, ДХК, ХДХК, ХК и УДХК как индукторов

Са2+

-зависимой ЦсА-чувствительной неспецифической пермеабилизации внутренней мембраны митохондрий печени в отсутствие Фн.

2. Оценить влияние желчных кислот на трансмембранный транспорт

Ca2+ в

энергизованных митохондриях печени.

3. Исследовать особенности действия на митохондрии печени УДХК как наиболее гидрофильной желчной кислоты, обладающей терапевтическим потенциалом.

4. Выяснить способность указанных желчных кислот индуцировать выход Ca2+ из матрикса деэнергизованных митохондрий печени в отсутствии повреждения внутренней мембраны.

5. Оценить роль выхода Са2+ из матрикса митохондрий печени, индуцированного желчными кислотами, в снижении эффективности их действия как индукторов Са2+-зависимой проницаемости в митохондриях.

Научная новизна работы

В настоящей работе впервые выявлено, что действие гидрофобных желчных кислот: ЛХК, ДХК и ХДХК и гидрофильной ХК как индукторов Са -зависимой поры ЦсА-чувствительного типа в митохондриях не связано с модуляцией эффектов Фн. Выяснено, что обладающая терапевтическим потенциалом УДХК, в

отличие от этих желчных кислот, может инициировать в митохондриях печени Са2+

-зависимую пермеабилизацию внутренней мембраны по ЦсА-нечувствительному типу. Такая индуцируемая УДХК проницаемость митохондрий наблюдается только в присутствии в среде инкубации хлорида калия и блокируется Фн. Впервые обнаружено, что изучаемые желчные кислоты обладают способностью инициировать выход Са2+ из матрикса деэнергизованных митохондрий печени, который не связан с повреждением желчными кислотами внутренней мембраны митохондрий, так как сопровождается генерацией Ду -формированием диффузионного потенциала. Выяснено, что индуцированный желчными кислотами (ХДХК и УДХК) выход

Са2+

из матрикса митохондрий

печени при подавлении активности кальциевого унипорта рутениевым красным приводит к снижению эффективности их действия как индукторов Са2+-зависимой проницаемости в митохондриях.

Научно-практическое значение работы

Полученные при проведении работ в рамках настоящего диссертационного исследования научные результаты являются, в первую очередь, фундаментальными для отрасли биологических наук. Они расширяют и углубляют представление о механизмах функционирования и регуляции транспортных систем митохондрий в норме и в условиях патологий. Результаты работы могут найти применение в фундаментальных исследованиях в области биохимии, клеточной патофизиологии, биофизики, таргетной и

экспериментальной медицины, поскольку в настоящее время убедительно доказано участие систем транспорта Са2+, К+ и других ионов в широком ряде патофизиологических процессов, например, ишемических явлениях, диабете, нейродегенеративных патологиях и других. Также следует отметить, что содержание желчных кислот в гепатоцитах существенно увеличивается при холестатических заболеваниях печени.

Основные научные положения, выносимые на защиту:

9+

1. Действие желчных кислот: ЛХК, ДХК, ХДХК и ХК как индукторов Са -зависимой ЦсА-чувствительной поры в митохондриях печени не связано с модуляцией эффектов Фн.

2. Обладающая терапевтическим потенциалом УДХК способна индуцировать Са2+

-зависимую ЦсА-нечувствительную пермеабилизацию внутренней мембраны митохондрий печени, связанную с активацией транспорта К+ в матрикс.

3. В условиях деэнергизации митохондрий печени желчные кислоты способны индуцировать выход Са2+ из матрикса органелл, что может рассматриваться как один из факторов, снижающих эффективность их действия как индукторов Са2+-зависимой пермеабилизации внутренней мембраны митохондрий.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Роль желчных кислот в клетке 1.1.1. Структура, биосинтез и функции желчных кислот

Желчные кислоты представляют собой семейство амфифильных молекул, имеющих в своем составе гидрофильную карбоксильную группу и гидрофобную стероидную структуру (стероидное ядро) с различным количеством гидроксильных групп (Armstrong and Carey, 1982; Hofmann and Roda, 1984; Roda et al., 1990). Стероидное ядро рассматривается как плоская структура, имеющая в зависимости от локализации гидроксильных групп две поверхности: более гидрофобную выпуклую ß-поверхность и более гидрофильную вогнутую а-поверхность (Armstrong and Carey, 1982). Все многообразие желчных кислот, имеющих свободную (неэтерифицированную) карбоксильную группу (рис. 1), обусловлено только различным количеством и особенностями расположения гидроксильных групп стероидного ядра (Armstrong and Carey, 1982; Hofmann and Roda, 1984; Roda et al., 1990).

Первичные желчные кислоты: хенодезоксихолевая (3а, 7а-диокси-5ß-холановая кислота, ХДХК) и холевая (3а, 7а, 12а-триокси^-холановая кислота), у млекопитающих и человека синтезируются из холестерина в паренхиматозных клетках (гепатоцитах) печени (Palmeira and Rolo, 2004; Ferdinandusse and Houten, 2006). У грызунов, благодаря альтернативному гидрокислированию, возможно образование и других первичных желчных кислот, в частности, а-, ß и у-мурихолевой (Zhang et al., 2014). Ферменты, участвующие в биосинтезе желчных кислот, а это порядка 15 энзимов, идентифицированы в различных компартментах гепатоцитов: эндоплазматическом ретикулуме, цитозоле, митохондриях и перокисомах (Ивашкин, 2010). Полное описание путей синтеза первичных желчных кислот выходит за рамки этого обзора и более подробно освещено в замечательных обзорных статьях (Russell et al., 2003; Chiang, 2004, Lefebvre et al., 2009; de Aguiar Vallim et al., 2013). Мы же рассмотрим ключевые моменты этого процесса. Принято выделять классический (или нейтральный) и альтернативный

Желчные кислоты Заместители

Ri R2

ЛХК -Н -Н

ДХК -Ol Ihm -Н

ХДХК -Н -ОН(а)

УДХК -Н -С)Н(|3)

ХК -ОН(о) -ОН(а)

Рисунок 1. Структура желчных кислот: ЛХК, ДХК, ХДХК, УДХК и ХК. Общая для всех желчных кислот гидроксильная группа - в а-положении. Под рисунком в таблице указаны заместители и их положение (а или в) по отношению к плоскости стероидного ядра.

(или кислотный) пути биосинтеза первичных желчных кислот. В рамках классического механизма цитохром Р450-зависимая холестерол-7а-гидроксилаза (CYP7A1), локализованная в микросомах, присоединяет гидроксильную группу к C7 атому стероидного ядра молекулы холестерина, превращая его в 7а-гидроксихолестерол. Показано, что мыши с генетически инактивированным CYP7A1 характеризуются большой летальностью вследствие нарушения работы печени и фатального снижения абсорбции жиров и витаминов (Ishibashi et al., 1996; Schwarz et al., 1996). На следующем этапе под действием CYP8B1 и CYP27A1 из 7а- гидроксихолестерина образуются холевая кислота и ХДХК (Bjorkhem, 1992). В случае альтернативного пути синтеза первичных желчных кислот боковая цепь холестерола окисляется CYP27A1, а затем стероидное ядро гидроксилируется под действием оксистерол-7а-гидроксилазы (CYP7B1). В тканях мозга и легких холестерин также превращается в 24-, 25- и 27-гидроксихолестерины, которые в дальнейшем используются для синтеза первичных желчных кислот в печени. В то же время считается, что альтернативный путь отвечает лишь за 6% от общего синтеза первичных желчных кислот (Pullinger et al., 2002; Russell, 2003).

В кишечнике при участии локализованных там бактерий из этих желчных кислот образуются вторичные желчные кислоты (Ridlon et al., 2006). Основными участниками биосинтеза желчных кислот в кишечнике являются бактерии рода

Clostridium (C. sordellii, C. sordelliifell и C. scindens), содержащие необходимые для биотрансформации первичных желчных кислот ферменты (Midtvedt, 1974; Doerner et al., 1997; Ridlon et al., 2006). Биотрансформация включают в себя дегидрирование и деконъюгирование первичных желчных кислот, а также эпимерацию гидроксильной группы при С7 атоме стероидного ядра (перемещение гидроксильной группы с а-поверхности на ß-поверхность) (Ridlon et al., 2006). В первом случае из ХДХК образуется литохолевая кислота (3а-моноокси^-холановая кислота), из холевой - дезоксихолевая (3а, 12а-диокси^-холановая кислота, ДХК) В последнем случае из ХДХК образуется урсодезоксихолевая кислота (3а, 7ß-диокси-5ß-холaновaя кислота, УДХК) (Ridlon et al., 2006). Среди перечисленных выше желчных кислот литохолевая, дезоксихолевая и ХДХК являются гидрофобными и практически нерастворимыми в воде, в то время как холевая и УДХК значительно более гидрофильны и растворимы в воде (Armstrong and Carey, 1982; Hofmann and Roda, 1984; Roda et al., 1990).

Перед выделением в просвет кишечника первичные желчные кислоты практически полностью конъюгируют боковыми цепями с глицином (75%) или с таурином (25%) (Warren et al., 2006). У человека большинство желчных кислот конъюгировано с глицином, тогда как у животных, в частности у мышей, преобладают тауриновые конъюгаты (Ивашкин, 2010). Считается, что конъюгация повышает гидрофильность желчных кислот при кислых значениях pH, повышает их устойчивость к осаждению ионами кальция и делает желчные кислоты не проницаемыми для клеточных мембран (Hofmann and Mysels, 1988). Конъюгаты желчных кислот существуют преимущественно в их анионной форме при физиологических значениях pH, поэтому их часто называют солями желчных кислот (Hofmann, 1994).

Биосинтез желчных кислот из холестерина регулируется по принципу отрицательной обратной связи: чрезмерное накопление желчных кислот приводит к уменьшению интенсивности биосинтеза, и, наоборот, аккумуляция холестерина ведет к активации синтеза (Russell and Setchell, 1992). Оба этих процесса регулируются на уровне транскрипции и опосредованы членами семейства

ядерных гормональных рецепторов, оказывающих влияние на два гена, которые кодируют ферменты гидроксилазы, участвующие в описанных выше путях биосинтеза желчных кислот (Chawla et al., 2001).

У высших позвоночных желчные кислоты и их соли составляют основу желчи (Hofmann et al., 1992; Кольман и Рем, 2004). В составе желчи они играют важную роль в процессе переваривания пищи, их основной физиологической функцией является эмульгирование липидов желчи, в частности холестерина. В связи с этим, процессы биосинтеза и деградации желчных кислот представляют собой механизмы, регулирующие уровень холестерина. Кроме того, эмульгирование желчными кислотами липидов облегчает абсорбцию жирорастворимых витаминов и кальция в кишечнике, переваривание триглицеринов. Кроме того, экскреция желчи необходима для устранения токсинов, канцерогенов, лекарств и их метаболитов. Помимо холестерина, другие эндогенные соединения и продукты обмена, такие как билирубин и гормоны, также выделяются вместе с желчью (Nathanson and Boyer, 1991).

Помимо традиционных функций, показано участие желчных кислот в модуляции секреции ферментов поджелудочной железы и холецистокинина (Koop et al., 1996). Более того, они являются мощными противомикробными агентами, предотвращающими рост бактерий в тонком кишечнике (Begley et al., 2005). Известно, что многие желчные кислоты способны переносить ионы кальция через липидные мембраны, т.е. по-видимому, проявляют свойства кальциевых ионофоров, таких как, например, А-23187 (Abramson and Shamoo, 1979; Anwer et al., 1989). В настоящее время рассматривается также роль желчных кислот как сигнальных молекул, регулирующих различные пути метаболизма в клетках (Zhou and Hylemon, 2014). Еще в 1999 году было доказано существование ядерных рецепторов, способных реагировать на желчные кислоты, в частности фарнезоидного X-рецептора (FXR). Было показано, что первичные желчные кислоты являются эндогенными лигандами FXR, по этой причине FXR стали называть рецептором желчных кислот, или BAR (bile acid receptor). (Makishima et al., 1999; Parks et al., 1999; Wang et al., 1999). Было установлено, что желчные

кислоты, связываясь с FXR, выступают как «метаболические интеграторы» в контроле уровня жиров и глюкозы, а также регулируют энергетический метаболизм, модулируя генную экспрессию. FXR, который активируется желчными кислотами, играет одну из центральныз ролей в регуляции синтеза, транспорта и экскреции желчных кислот. Гидрофобные желчные кислоты, в частности, ХДХК, могут выступать в качестве эффективных лигандов FXR. В этом случае гидрофильные желчные кислоты, например, мурихолевая и УДХК, этим качеством не обладают. FXR опосредованно активирует гены, участвующие в метаболизме холестерина и желчных кислот. Выделяют две группы генов-мишеней в гепатоцитах для FXR: первая группа снижает внутриклеточную концентрацию желчных кислот благодаря уменьшению их синтеза и увеличения экспорта, а вторая группа генов регулирует уровень сывороточных липопротеинов и снижает концентрации триглицеридов в плазме (Ивашкин, 2010). Следует отметить влияние желчных кислот на клеточную пролиферацию. Показано, что у грызунов ряд желчных кислот способен модулировать синтез ДНК в ходе регенерации печени после частичной гепатэктомии (Monte et al., 1996). В этом случае регенеративный процесс, как предполагается, опосредуется активацией FXR желчными кислотами (Huang et al., 2006). Более того, установлено, что для FXR'' мышей характерно спонтанное развитие гепатокарциномы (Liu et al., 2012).

Были открыты и другие ядерные рецепторы, способные взаимодействовать с желчными кислотами - прегнановый X рецептор (PXR), конститутивный андростан-рецептор (CAR) (Xie et al., 2000), печеночный X рецептор (LXR) (Edwards et al., 2002) и рецептор витамина D (VDR) (Makishima et al., 2002). Кроме того, в 2002 г. Maruyama и др. описали G-белковый рецептор клеточной мембраны (GPCR), который также активировался с помощью желчных кислот. Этот рецептор получил название мембранного рецептора желчных кислот (M-BAR) (Maruyama et al., 2002), или TGR5 (Kawamata et al., 2003), он же GP-BAR1 (Mussig et al., 2009). Ряд желчных кислот проявляли специфичность и к другим

рецепторам, в частности, дезоксихолевая кислота способна активировать рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) (Qiao et al., 2001).

Таким образом, структурное и функциональное разнообразие содержащихся в животном организме желчных кислот позволяет им участвовать не только в процессах пищеварения, но и проявлять гормоноподобные эффекты, связанные с активацией мембранных и ядерных рецепторов, что проявляется в регуляции уровня глюкозы, липидов, липопротеинов, активности энергетического обмена и воспалительных процессов (de Aguiar et al., 2013; Schaap et al., 2014).

1.1.2. Желчные кислоты в патологии

Нарушение образования желчи может быть обусловлено действием некоторых ксенобиотиков, а также инфекционными, аутоиммунными, метаболическими и генетическими расстройствами. Состояние, характеризуемое уменьшением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку по причине нарушения ее экскреции, образования или выведения, называется холестазом (Ивашкин, 2010). Выделяют внутрипеченочный холестаз, для которого характерен застой желчи на уровне внутрипеченочных желчных протоков или гепатоцитов, а также внепеченочный, который характеризуется застойными явлениями, обусловленными обструкцией (закупоркой) внепеченочных желчных протоков. Даже малейшие нарушения экскреции желчи, наблюдаемые при гепатоцеллюлярной разновидности внутрипеченочного холестаза, сопровождаются аккумуляцией желчных кислот в тканях печени и крови (Greim et al., 1973; Fischer et al., 1996). Повышенные концентрации гидрофобных желчных кислот оказывают негативное действие на ткани печени, что в конечном итоге приводит к циррозу и печеночной недостаточности. Кроме того, сообщается о тератогенных (Zimber et al., 1991) и канцерогенных (Debruyne et al., 2001; Ajouz et al., 2014) эффектах гидрофобных желчных кислот. Известно, что концентрация вторичных желчных кислот (ЛХК и ДХК), проявляющих наибольшую цитотоксичность, снижается при хронической форме холестаза, в то же время содержание первичных желчных кислот (ХДХК и холевой), напротив,

существенно увеличивается (Fischer et al., 1996; Arduini et al., 2012). У здоровых людей общая концентрация желчных кислот в сыворотке крови воротной вены составляет примерно 20 мкМ; в то же время при длительно сохраняющемся холестазе, переходящем в билиарный цирроз, их концентрация может достигать 300 мкМ (Ostrow, 1993). В этом случае до 60% от общего пула желчных кислот приходится на ХДХК (Fischer et al., 1996).

Известно, что желчные кислоты обладают свойствами детергентов (Monte et al., 2009). Считается, что в физиологических концентрациях желчные кислоты не оказывают детергентного влияния на мембраны (Fischer et al., 1996). В то же время в концентрациях, характерных для холестаза, гидрофобные желчные кислоты могут солюбилизировать липиды клеточных мембран гепатоцитов, что приводит к их повреждению и, в частности, к выбросу из клеток у -глутамилтранспептидазы, повышение содержания которой в сыворотке крови является диагностическим признаком холестаза (Monte et al., 2009).

Повышенные внутриклеточные концентрации желчных кислот, наблюдаемые при холестазе, зачастую ассоциированы с окислительным стрессом (Sokol et al., 1993), а также апоптозом и некрозом клеток печени (Malhi et al., 2006). При этом вариант гибели клетки зависит от концентрации желчных кислот: некроз при концентрациях более 250 мкМ и апоптоз при общей концентрации желчных кислот менее 100 мкМ (Faubion et al., 1999; Higuchi et al., 2001; Palmeira and Rolo, 2004). Установлено, что желчные кислоты могут индуцировать апоптоз как путем активации рецепторов Fas и TRAIL-R2 (Faubion et al., 1999; Higuchi et al., 2001), так и путем индукции окислительного стресса и митохондриальной дисфункции, которые, в свою очередь, могут привести к запуску программы апоптоза (Yerushalmi et al., 2001).

Стоит отметить, что для гидрофильной УДХК показаны антиапоптотические и противовоспалительные эффекты. Она издревле применяется в народной медицине (прежде всего китайской) при лечении болезней печени и некоторых других заболеваний (Palmeira and Rolo, 2004; Guarino et al., 2013; Purohit and Cappell, 2015). Так, установлено, что УДХК

защищает клетки печени (холангиоциты) от цитотоксичности гидрофобных желчных кислот путем модуляции состава смешанных мицелл, богатых фосфатидилхолином, и, возможно, путем снижения концентрации гидрофобных желчных кислот в холангиоцитах за счет их эксекреции (Purohit and Cappell, 2015). Кроме того, показано, что УДХК защищает гепатоциты от апоптоза, индуцированного желчными кислотами, путем ингибирования митохондриального перехода проницаемости (Paumgartner and Beuers, 2002; Beuers, 2006). Стоит отметить, что митохондриям отводят центральную роль в клеточном гомеостазе и регуляции программы гибели клетки (Дерябина и др., 2004; Rasola and Bernardi, 2011; Elustondo et al., 2017). В связи с этим, следующая глава обзора посвящена влиянию желчных кислот на функционирование митохондрий.

1.2. Влияние желчных кислот на митохондрии

Прямые и косвенные доказательства свидетельствуют о глубоких изменениях энергетического гомеостаза, которые наблюдаются при холестазе (Krahenbuhl and Brass, 1991; Lang et al., 2001, 2002; Arduini et al., 2011). Во время холестаза аккумулированные в печени желчные кислоты не только запускают клеточные сигнальные пути, но и оказывают цитотоксическое действие на гепатоциты (Malhi et al., 2006). Считается, что гидрофобность этих соединений определяет степень их токсичности. При этом наибольшую цитотоксичность проявляют ХДХК, ДХК и ЛХК (Attili et al., 1986). Предполагается, что побочные эффекты желчных кислот на энергетические функции митохондрий частично обусловлены нарушением фосфолипидного состава митохондриальных мембран. В частности, ХДХК и ЛХК могут включаться в состав митохондриальных мембран и, тем самым, снижать содержание в них фосфолипидов. Это, в свою очередь, приводит к изменению текучести мембран, мембранного потенциала, уровня ATP и АФК (Krahenbuhl et al., 1994).

Аккумуляция желчных кислот оказывает негативное влияние на энергетические функции митохондрий, непосредственно снижая активность

комплексов дыхательной цепи органелл (Krahenbuhl et al., 1994). Установлено, что активность I и III комплексов в изолированных митохондриях значительно снижается в присутствии менее 100 мкМ ДХК, ХДХК и ЛХК, IV комплекс дыхательной цепи также проявляет чувствительность к желчным кислотам, но в более высоких концентрациях, порядка 300 мкМ (Krahenbuhl et al., 1994). Следует отметить, что указанные концентрации находятся в пределах патологического диапазона, обнаруженного в печени грызунов с экспериментальным холестазом (Ostrow, 1993; Spivey et al., 1993), и поддерживают патофизиологическую значимость этих результатов. В то же время в экспериментах in vivo были получены противоречивые результаты о влиянии холестаза на активность дыхательных комплексов митохондрий печени. По данным одних исследований, для митохондрий крыс с экспериментально-индуцированным холестазом характерно увеличение активности III комплекса дыхательной цепи (на 35%), IV комплекса (на 40%), а также цитрат-синтазы (на 25%) по сравнению с контрольными животными (Kanai et al., 1991). В то же время, по данным других авторов, активность IV комплекса дыхательной цепи и АТФазы не изменяется при холестазе (Krahenbuhl et al., 1992). Интересно, что для модельных животных также характерны изменения функциональной активности митохондрий других органов. В частности, выявлено подавление параметров окислительного фосфорилирования в митохондриях сердца (Kemp et al., 2008). Это может свидетельствовать о том, что соединения (например, соли желчных кислот), высвобождаемые в кровь во время холестаза способны вызывать дисфункцию митохондрий во внепеченочных тканях.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хорошавина Екатерина Игоревна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Белослудцев К.Н. Возможный механизм образования и регуляции пальмитат-индуцированной циклоспорин А-нечувствительной митохондриальной поры / Белослудцев К.Н., Белослудцева Н.В., Миронова Г.Д. // Биохимия. - 2005. - Т. 70. - С. 987-994.

2. Волотовская О. Методы клинических лабораторных исследований: справочник / О. Волотовская, А. Ходюкова, Т. Дальнова, С. Василиу-Светлицкая, Е. Зубовская, Л. Алехнович, В. Камышников - М.: МЕДпресс-информ, 2016. - 784 с.

3. Геннис Р. Биомембраны: молекулярная структура и функции / Р. Геннис. -М.: Мир, 1997. - 624 с.

4. Дерябина Ю.И. Ca -транспортирующие системы митохондрий: свойства, регуляция, таксономические особенности / Дерябина Ю.И., Исакова Е.П., Звягильская Р.А. // Биохимия. - 2004. - Т. 69. - С. 114-127.

5. Джонсон Н.Л. Одномерные непрерывные распределения. В 2 частях. Часть 1: Пер. с англ. / Н.Л. Джонсон, С. Коц, Н. Балакришнан - М.: Бином. Лаборатория знаний, 2010. - 703 с.

6. Джонсон Н.Л. Одномерные непрерывные распределения. В 2 частях. Часть 2: Пер. с англ. / Н.Л. Джонсон, С. Коц, Н. Балакришнан - М.: Бином. Лаборатория знаний, 2012. - 600 с.

7. Дубинин М.В. Длинноцепочные а,ю-диоловые кислоты как индукторы циклоспорин А-нечувствительной неспецифической проницаемости внутренней мембраны митохондрий печени, нагруженных ионами кальция или стронция / Дубинин М.В., Адакеева С.И., Самарцев В.Н. // Биохимия. - 2013. - Т. 78. - С. 533-540.

8. Дубинин М.В. Индукция а,ю-гексадекандиоловой кислотой кальций-зависимой циклоспорин А-нечувствительной неспецифической проницаемости внутренней мембраны митохондрий печени и освобождения цитохрома С в средах различной ионной силы / Дубинин М.В., Ведерников А.А., Хорошавина Е.И., Самарцев В.Н. // Биохимия. - 2014. - Т. 79. - С. 726-733.

9. Дубинин. М.В. Длинноцепочечные а,ю-диоловые кислоты как индукторы циклоспорин А-нечувствительной неспецифической проницаемости внутренней мембраны митохондрий печени, нагруженных ионами кальция или стронция / Дубинин М.В., Адакеева С.И., Самарцев В.Н. // Биохимия. - 2013. - Т. 78. - C. 533-540.

10. Дубинин М.В. Индукция кальций-зависимой неспецифической проницаемости внутренней мембраны в митохондриях печени млекопитающих и птиц: сравнительное исследование / Дубинин М.В., Ведерников А.А., Хорошавина Е.И., Адакеева С.И., Самарцев В.Н. // Биологические мембраны. -2015. - Т. 32. - C. 328-337.

11. Ивашкин В.Т. Ядерные рецепторы и патология печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2010. - Т. 20. - С. 7-15.

12. Кольман Я. Наглядная биохимия. 2-е издание.: Пер. с нем. / Я.Кольман, К.-Г. Рем - М.: Мир, 2004. - С. 469.

13. Лукьянов А.С. Биоэтика с основами биоправа: учебное пособие / А.С. Лукьянов. - М.: Научный мир, 2008. - 360 с.

14. Маркова О.В. Опосредованное анионными переносчиками разобщающее действие дикарбоновых жирных кислот зависит от расположения второй карбоксильной группы / Маркова О.В., Бондаренко Д.И., Самарцев В.Н. // Биохимия 1999. - Т.64. - С.679-685.

15. Миронова Г.Д. Митохондриальный АТФ-зависимый калиевый канал I. Структура канала, механизмы его функционирования и регуляции / Миронова Г.Д., Качаева Е.В., Копылов А.Т. // Вестник Российской АМН. - 2007. - №2. - C. 24-33.

16. Самарцев В.Н. Жирные кислоты как разобщители окислительного фосфорилирования // Биохимия. - 2000. - Т. 65. - С. 1173-1189.

17. Сарис Н.-Э., Карафоли Э. Роль митохондрий в перераспределении внутриклеточного кальция: исторический обзор // Биохимия. - 2005. - Т. 70. - С. 231-239.

18. Aboutwerat A. Oxidant stress is a significant feature of primary biliary cirrhosis / Aboutwerat A., Pemberton P.W., Smith A., Burrows P.C., McMahon R.F., Jain S.K., Warnes T.W. // Biochim. Biophys. Acta. - 2003. - Vol. 1637. - P. 142-150.

19. Abramson J.J., Shamoo A.E. Anionic detergents as divalent cation ionophores across black lipid membranes // J. Membr. Biol. - 1979. - Vol. 50. - P. 241-255.

20. Ajouz H. Secondary bile acids: an underrecognized cause of colon cancer / Ajouz H., Mukherji D., Shamseddine A. // World J. Surg. Oncol. - 2014. - Vol. 12. -P.164-169.

21. Akerman K.E. Effect of pH and Ca2+ on the retention of Ca2+ by rat liver mitochondria // Arch. Biochem. Biophys. - 1978. - Vol. 189. - P. 256-262.

22. Alavian K.N. An uncoupling channel within the c-subunit ring of the F1FO ATP synthase is the mitochondrial permeability transition pore / Alavian K.N., Beutner G., Lazrove E., Sacchetti S., Park H.A., Licznerski P., Li H., Nabili P., Hockensmith K., Graham M., Porter G.A. Jr., Jonas E.A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2014. - Vol. 111. - P. 10580-10585.

23. Alptekin N. Evidence for oxidative stress in the hepatic mitochondria of bile duct ligated rats / Alptekin N., Mehmetcik G., Uysal M., Aykac-toker G. // Pharmacol. Res. - 1997. - Vol. 36. - P. 243-247.

24. Altschuld R.A. Cyclosporin inhibits mitochondrial calcium efflux in isolated adult rat ventricular cardiomyocytes / Altschuld R.A., Hohl C.M., Castillo L.C., Garleb A.A., Starling R.C., Brierley G.P. // Am. J. Physiol. - 1992. - Vol. 262. - P. 1699-1704.

25. Anwer M.S. Effect of bile acids on calcium efflux from isolated rat hepatocytes and perfused rat livers / Anwer M.S., Little J.M., Oelberg D.G., Zimniak P., Lester R. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1989. - Vol. 191. - P. 147-152.

26. Arduini A. Mitochondrial biogenesis fails in secondary biliary cirrhosis in rats leading to mitochondrial DNA depletion and deletions / Arduini A., Serviddio G., Escobar J., Tormos A.M., Bellanti F., Vina J., Monsalve M., Sastre J. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2011. - Vol. 301. - P. 119-127.

27. Arduini A. Mitochondrial dysfunction in cholestatic liver diseases / Arduini A., Serviddio G., Tormos A.M., Monsalve M., Sastre J. // Front Biosci. (Elite Ed.). -2012. - Vol. 4. - P. 2233-2252.

28. Arduini F. Reversible enzyme inhibitionbased biosensors: applications and analytical improvementthrough diagnostic inhibition / Arduini F., Amine A., Moscone D., Palleschi G. // Anal. Lett. - 2009. - Vol. 42. - P. 1258-1293.

29. Arlia-Ciommo A. Mechanisms underlying the anti-aging and anti-tumor effects of lithocholic bile acid / Arlia-Ciommo A., Piano A., Svistkova V., Mohtashami S., Titorenko V.I. // Int. J. Mol. Sci. - 2014. - Vol. 15. - P. 16522-16543.

30. Armstrong M.J., Carey M.C. The hydrophobic-hydrophilic balance of bile salts. Inverse correlation between reverse-phase high performance liquid chromatographic mobilities and micellar cholesterol-solubilizing capacities // J. Lipid. Res. - 1982. - Vol. 23. - P. 70-80.

31. Attili A.F. Bile acid-induced liver toxicity: relation to the hydrophobic-hydrophilic balance of bile acids / Attili A.F., Angelico M., Cantafora A., Alvaro D., Capocaccia L. // Med. Hypotheses. - 1986. - Vol. 19. - P. 57-69.

32. Barsukova A. Activation of the mitochondrial permeability transition pore modulates Ca2+ responses to physiological stimuli in adult neurons / Barsukova A., Komarov A., Hajnoczky G,, Bernardi P,, Bourdette D,, Forte M. // Eur. J. Neurosci. -2011. - Vol. 33. - P. 831-842.

33. Basso E. Phosphate is essential for inhibition of the mitochondrial permeability transition pore by cyclosporin A and by cyclophilin D ablation / Basso E., Petronilli V., Forte M.A., Bernardi P. // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283. - P. 2630726311.

34. Baughman J.M. Integrative genomics identifies MCU as an essential component of the mitochondrial calcium uniporter / Baughman J.M., Perocchi F., Girgis H.S., Plovanich M., Belcher-Timme C.A., Sancak Y., Bao X.R., Strittmatter L., Goldberger O., Bogorad R.L., Koteliansky V., Mootha V.K. // Nature. - 2011. - Vol. 476. - P. 341-345.

35. Baumgartner H.K. Calcium elevation in mitochondria is the main Ca2+ requirement for mitochondrial permeability transition pore (mPTP) opening / Baumgartner H.K., Gerasimenko J.V., Thorne C., Ferdek P., Pozzan T., Tepikin A.V., Petersen O.H., Sutton R., Watson A.J., Gerasimenko O.V. // J. Biol. Chem. - 2009. -Vol. 284. - P. 20796-20803.

36. Begley M. The interaction between bacteria and bile / Begley M., Gahan C.G., Hill C. // FEMS Microbiol Rev. - 2005. - Vol. 29. - P. 625-651.

37. Bernardi P, von Stockum S. The permeability transition pore as a Ca(2+) release channel: new answers to an old question // Cell Calcium. - 2012. - Vol. 52. - P. 22-27.

38. Bernardi P. From ATP to PTP and Back: A Dual Function for the Mitochondrial ATP Synthase / Bernardi P., Di Lisa F., Fogolari F., Lippe G. // Circ. Res. - 2015. - Vol. 116. - P. 1850-1862.

39. Bernardi P. Mitochondrial transport of cations: channels, exchengers, and permeability transition // Physiol. Rev. - 1999. - Vol. 79. - P. 1127-1155.

40. Beuers U. Drug insight: Mechanisms and sites of action of ursodeoxycholic acid in cholestasis / Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. - 2006. - Vol. 3. - P. 318328.

41. Beutner G. Complexes between porin, hexokinase, mitochondrial creatine kinase and adenylate translocator display properties of the permeability transition pore. Implication for regulation of permeability transition by the kinases / Beutner G., Ruck A., Riede B., Brdiczka D. // Biochim. Biophys. Acta. - 1998. - Vol. 1368. - P. 7-18.

42. Beutner G. Type 1 ryanodine receptor in cardiac mitochondria: transducer of excitation-metabolism coupling / Beutner G., Sharma V.K., Lin L., Ryu S.Y., Dirksen R.T., Sheu S.S. // Biochim. Biophys. Acta. - 2005. - Vol. 1717. - P. 1-10.

43. Bjorkhem I. Mechanism of degradation of the steroid side chain in the formation of bile acids // J. Lipid. Res. - 1992. - Vol. 33. - P. 455-471.

44. Botla R. Ursodeoxycholate (UDCA) inhibits the mitochondrial membrane permeability transition induced by glycochenodeoxycholate: a mechanism of UDCA

cytoprotection / Botla R., Spivey J.R., Aguilar H., Bronk S.F., Gores G.J. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1995. - Vol. 272. - P. 930-938.

45. Broekemeier K. Cyclosporin A is a potent inhibitor of the inner membrane permeability transition in liver mitochondria / Broekemeier K., Dempsey M., Pfeiffer D. // J.Biol. Chem. - 1989. - Vol. 264. - P. 7826-7830.

46. Brookes P.S. Calcium, ATP, and ROS: a mitochondrial love-hate triangle / Brookes P.S., Yoon Y., Robotham J.L., Anders M.W., Sheu S.S. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2004. - Vol. 287. - P. 817-833.

47. Carafoli E. The release of calcium from heart mitochondria by sodium / Carafoli E., Tiozzo R., Lugli G., Crovetti F., Kratzing C. // J. Mol. Cell. Cardiol. -1974. - Vol. 6. - P. 361-371.

48. Chalmers S., Nicholls D. The relationship between free and total calcium concentrations in the matrix of liver and brain mitochondria // J. Biol. Chem. - 2003. -Vol. 278. - P. 19062-19070.

49. Chance, B., Williams, G.R. A method for the localization of sites for oxidative phosphorylation // Nature. - 1955. - Vol.176. - P. 250-254.

50. Chaudhuri D. MCU encodes the pore conducting mitochondrial calcium currents / Chaudhuri D., Sancak Y., Mootha V.K., Clapham D.E. // Elife. - 2013. - Vol. 2. - e00704.

51. Chawla A. Nuclear receptors and lipid physiology: opening the X-files / Chawla A., Repa J.J., Evans R.M., Mangelsdorf D.J. // Science. - 2001. - Vol. 294. - P. 1866-1870.

52. Chiang J.Y. Regulation of bile acid synthesis: pathways, nuclear receptors, and mechanisms // J. Hepatol. - 2004. - Vol. 40. - P. 539-551.

53. Chiara F. Hexokinase II detachment from mitochondria triggers apoptosis through the permeability transition pore independent of voltage-dependent anion channels / Chiara F., Castellaro D., Marin O., Petronilli V., Brusilow W.S., Juhaszova M., Sollott S.J., Forte M., Bernardi P., Rasola A. // PLoS One. - 2008. - Vol. 3. -e1852.

54. Chinopoulos C., Adam-Vizi V. Calcium, mitochondria and oxidative stress in neuronal pathology. Novel aspects of an enduring theme // FEBS J. - 2006. - Vol. 273. - P. 433-450.

55. Coll K.E. Determination of the matrix free Ca2+ concentration and kinetics of Ca2+ efflux in liver and heart mitochondria / Coll K.E., Joseph S.K., Corkey B.E., Williamson J.R. // J. Biol. Chem. - 1982. - Vol. 257. - P. 8696-8704.

56. Combettes L. Release of calcium from the endoplasmic reticulum by bile acids in rat liver cells / Combettes L., Dumont M., Berthon B., Erlinger S., Claret M. // J. Biol. Chem. - 1988. - Vol. 263. - P. 2299-2303.

57. Cox D.A. Selectivity of inhibition of Na(+)-Ca2+ exchange of heart mitochondria by benzodiazepine CGP-37157 / Cox D.A., Conforti L., Sperelakis N., Matlib M.A. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1993. - Vol. 21. - P. 595-599.

58. Crompton M. The interrelations between the transport of sodium and calcium in mitochondria of various mammalian tissues / Crompton M., Moser R., Ludi H., Carafoli E. // Eur. J. Biochem. - 1978. - Vol. 82. - P. 25-31.

59. Crompton M. The mitochondrial permeability transition pore and its role in cell death // Biochem. J. - 1999. - Vol. 341. - P. 233-249.

60. de Aguiar Vallim T.Q. Pleiotropic roles of bile acids in metabolism / de Aguiar Vallim T.Q., Tarling E.J., Edwards P.A. // Cell Metab. - 2013. - Vol. 17. - P. 657-669.

61. De Stefani D. A forty-kilodalton protein of the inner membrane is the mitochondrial calcium uniporter / De Stefani D., Raffaello A., Teardo E., Szabo I., Rizzuto R // Nature. - 2011. - Vol. 476. - P. 336-340.

62. De Stefani D. Enjoy the Trip: Calcium in Mitochondria Back and Forth / De Stefani D., Rizzuto R., Pozzan T. // Annu. Rev. Biochem. - 2016. - Vol. 85. - P. 161-192.

63. De Villiers M., Lochner A. Mitochondrial Ca2+ fluxes: role of free fatty acids, acyl-CoA and acylcarnitine // Biochim. Biophys. Acta. - 1986. - Vol. 876. - P. 309-317.

64. Debruyne P.R. The role of bile acids in carcinogenesis / Debruyne P.R., Bruyneel E.A., Li X., Zimber A., Gespach C., Mareel M.M. // Mutat. Res. - 2001. -Vol. 480-481. - P. 359-369.

65. Doerner K.C. Assessment of fecal bacteria with bile acid 7 alpha-dehydroxylating activity for the presence of bai-like genes / Doerner K.C., Takamine F., LaVoie C.P., Mallonee D.H., Hylemon P.B. // Appl. Environ. Microbiol. - 1997. - Vol. 63. - P. 1185-1188.

66. Dubinin M.V. A permeability transition in liver mitochondria and liposomes induced by a,®-dioic acids and Ca2+ / Dubinin M.V., Samartsev V.N., Astashev M.E.,Kazakov A.S., Belosludtsev K.N. // Eur. Biophys. J. - 2014. - Vol. 43.

- P. 565-572.

67. Duchen M.R. Mitochondria and Ca(2+)in cell physiology and pathophysiology // Cell Calcium. - 2000. - Vol. 28. - P. 339-348.

68. Edwards P.A. BAREing it all: the adoption of LXR and FXR and their roles in lipid homeostasis / Edwards P.A., Kast H.R., Anisfeld A.M. // J. Lipid Res. -2002. - Vol. 43. - P. 2-12.

69. Elrod J.W. Cyclophilin D controls mitochondrial pore-dependent Ca(2+) exchange, metabolic flexibility, and propensity for heart failure in mice / Elrod J.W., Wong R., Mishra S., Vagnozzi R.J., Sakthievel B., Goonasekera S.A., Karch J., Gabel S., Farber J., Force T., Brown J.H., Murphy E., Molkentin J.D. // J. Clin. Invest. - 2010.

- Vol. 120. - P. 3680-3687.

70. Elustondo P.A. Mitochondrial Ca2+ uptake pathways / Elustondo P.A., Nichols M., Robertson G.S., Pavlov E.V. // J. Bioenerg. Biomembr. - 2017. - Vol. 49. -P. 113-119.

71. Fang Y. Bile acids induce mitochondrial ROS, which promote activation of receptor tyrosine kinases and signaling pathways in rat hepatocytes / Fang Y., Han S.I., Mitchell C., Gupta S., Studer E., Grant S., Hylemon P.B., Dent P. // Hepatology. -2004. - Vol. 40. - P. 961-971.

72. Faubion W.A. Toxic bile salts induce rodent hepatocyte apoptosis via direct activation of Fas / Faubion W.A., Guicciardi M.E., Miyoshi H., Bronk S.F.,

Roberts P.J., Svingen P.A., Kaufmann S.H., Gores G.J. // J. Clin. Invest. - 1999. - Vol. 103. - P. 137-145.

73. Ferdinandusse S., Houten S.M. Peroxisomes and bile acid biosynthesis // Biochim. Biophys. Acta. - 2006. - Vol. 1763. - P. 1427-1440.

74. Finkel T. The ins and outs of mitochondrial calcium / Finkel T., Menazza S., Holmstrom K.M., Parks R.J., Liu J., Sun J., Liu J., Pan X., Murphy E. // Circ. Res. -2015. - Vol. 116. - P. 1810-1819.

75. Fischer S. Hepatic levels of bile acids in end-stage chronic cholestatic liver disease / Fischer S., Beuers U., Spengler U., Zwiebel F.M., Koebe H.G. // Clin. Chim. Acta. - 1996. - Vol. 251. - P. 173-186.

76. Gafar A.A. Lithocholic acid induces endoplasmic reticulum stress, autophagy and mitochondrial dysfunction in human prostate cancer cells / Gafar A.A., Draz H.M., Goldberg A.A., Bashandy M.A., Bakry S., Khalifa M.A., AbuShair W., Titorenko V.I., Sanderson J.T. // Peer J. - 2016. - Vol. 4. - e2445.

77. Giorgi C. Mitochondrial Ca(2+) and apoptosis / Giorgi C., Baldassari F., Bononi A., Bonora M., De Marchi E., Marchi S., Missiroli S., Patergnani S., Rimessi A., Suski J.M., Wieckowski M.R., Pinton P. // Cell Calcium. - 2012. - Vol. 52. - P. 3643.

78. Goldberg A.A. Lithocholic bile acid selectively kills neuroblastoma cells, while sparing normal neuronal cells / Goldberg A.A., Beach A., Davies G.F., Harkness T.A., Leblanc A., Titorenko V.I. // Oncotarget. - 2011. - Vol. 10. - P. 761-782.

79. Gores G.J. Induction of the mitochondrial permeability transition as a mechanism of liver injury during cholestasis: a potential role for mitochondrial proteases / Gores G.J., Miyoshi H., Botla R., Aguilar H.I., Bronk S.F. // Biochim. Biophys. Acta. - 1998. - Vol. 1366. - P. 167-175.

80. Greenawalt J.W. Effect of active accumulation of calcium and phosphate ions on the structure of rat liver mitochondria / Greenawalt J.W., Rossi C.S., Lehninger A.L. // J. Cell Biol. - 1964. - Vol. 23. - P. 21-38.

81. Greim H. Determination of bile acids in needle biopsies of human liver / Greim H., Czygan P., Schaffner F., Popper H. // Biochem. Med. - 1973. - Vol. 8. - P. 280-286.

82. Griffiths E.J., Rutter G.A. Mitochondrial calcium as a key regulator of mitochondrial ATP production in mammalian cells // Biochim. Biophys. Acta. - 2009. -Vol. 1787. - P. 1324-1333.

83. Guarino M.P. Ursodeoxycholic acid therapy in gallbladder disease, a story not yet completed / Guarino M.P., Cocca S., Altomare A., Emerenziani S., Cicala M. // World. J. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 19. - P. 5029-5034.

84. Gunter K.K., Zuscik M.J., Gunter T.E. The Na(+)-independent Ca2+ efflux mechanism of liver mitochondria is not a passive Ca2+/2H+ exchanger / Gunter K.K., Zuscik M.J., Gunter T.E. // J. Biol. Chem. - 1991. - Vol. 266. - P. 21640-21648.

85. Gunter T. Mitochondrial calcium transport: physiological and pathological relevance / Gunter T., Gunter K., Sheu S.-S., Gavin C. // Am. J. Physiol. - 1994. - Vol. 225. -P. 313-339.

86. Gunter T., Pfeiffer D. Mechanisms by which mitochondria transport calcium // Physiol. - 1990. - Vol. 258. - P. 755-786.

87. Gunter T.E. Calcium and mitochondria / Gunter T.E., Yule D.I., Gunter K.K., Eliseev R.A., Salter J.D. // FEBS Lett. - 2004. - Vol. 567. - P. 96-102.

88. Gunter T.E., Gunter K.K. Uptake of calcium by mitochondria: transport and possible function // IUBMB Life. - 2001. - Vol. 52. - P. 197-204.

89. Gunter T.E., Sheu S.S. Characteristics and possible functions of mitochondrial Ca(2+) transport mechanisms // Biochim. Biophys. Acta. - 2009. - Vol. 1787. - P. 1291-308.

90. Halestrap A.P., Richardson A.P. The mitochondrial permeability transition: a current perspective on its identity and role in ischaemia/reperfusion injury // J. Mol. Cell Cardiol. - 2015. - Vol. 78. - P. 129-141.

91. Harris E.J., Cooper M.B. Calcium and magnesium ion losses in response to stimulants of efflux applied to heart, liver and kidney mitochondria // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1981. - Vol. 103. - P. 788-796.

92. Hashimi H. Trypanosome Letm1 protein is essential for mitochondrial potassium homeostasis / Hashimi H., McDonald L., Stribrna E., Lukes J. // J. Biol. Chem. - 2013. - Vol. 288. - P. 26914-26925.

93. Haworth R.A. Na+ releases Ca2+ from liver, kidney and lung mitochondria / Haworth R.A., Hunter D.R., Berkoff H.A. // FEBS Lett. - 1980. - Vol. 110. - P. 216268.

94. Heuman D.M. Regulation of bile acid synthesis. III. Correlation between biliary bile salt hydrophobicity index and the activities of enzymes regulating cholesterol and bile acid synthesis in the rat / Heuman D.M., Hylemon P.B., Vlahcevic Z.R. // J. Lipid. Res. - 1989. - Vol. 30. - P. 1161-1171.

95. Higuchi H. Bid antisense attenuates bile acid-induced apoptosis and cholestatic liver injury / Higuchi H., Miyoshi H., Bronk S.F., Zhang H., Dean N., Gores G.J. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2001. - Vol. 299. - P. 866-873.

96. Hofmann A.F. A proposed nomenclature for bile acids / Hofmann A.F., Sjovall J., Kurz G., Radominska A., Schteingart C.D., Tint G.S., Vlahcevic Z.R., Setchell K.D. // J. Lipid. Res. - 1992. - Vol. 33. - P. 599-604.

97. Hofmann A.F. Maximal bile acid biosynthesis in humans // Gastroenterology. - 1994. - Vol. 106. - P. 273-274.

98. Hofmann A.F., Roda A. Physicochemical properties of bile acids and their relationship to biological properties: an overview of the problem // J. Lipid. Res. -1984. - Vol. 25. - P. 1477-1489.

99. Hofmann A.F., Strandvik B. Defective bile acid amidation: predicted features of a new inborn error of metabolism // Lancet. - 1988. - Vol. 2. - P. 311-313.

100. Holmstrom K.M. Assessment of cardiac function in mice lacking the mitochondrial calcium uniporter / Holmstrom K.M., Pan X., Liu J.C., Menazza S., Liu J., Nguyen T.T., Pan H., Parks R.J., Anderson S., Noguchi A., Springer D., Murphy E., Finkel T. // J. Mol. Cell Cardiol. - 2015. - Vol. 85. - P. 178-182.

101. Huang W.D. Nuclear receptor-dependent bile acid signaling is required for normal liver regeneration / Huang W.D., Ma K., Zhang J., Qatanani M., Cuvillier J., Liu J., Dong B, Huang X., Moore D.D. // Science. - 2006. - Vol. 312. - P. 233-236.

9-1102. Hunter D., Haworth R. The Ca -induced membrane transition in

mitochondria. I. The protective mechanisms // Arch. Biochem. Biophys. - 1979. - V.

195. - P. 453-459.

103. Ichas F., Mazat J.P. From calcium signaling to cell death: two conformations for the mitochondrial permeability transition pore. Switching from low-to high-conductance state // Biochim. Biophys. Acta. - 1998. - Vol. 1366. - P. 33-50.

9-1104. Igbavboa U., Pfeiffer D.R. EGTA inhibits reverse uniport-dependent Ca

9-1-

release from uncoupled mitochondria. Possible regulation of the Ca2+ uniporter by a

9-1-

Ca binding site on cytoplasmic side of the inner membrane // J. Biol. Chem. - 1988. -Vol. 263. - P. 1405-1412.

105. Ishibashi S. Disruption of cholesterol 7alpha-hydroxylase gene in mice. I. Postnatal lethality reversed by bile acid and vitamin supplementation / Ishibashi S., Schwarz M., Frykman P.K., Herz J., Russell D.W. // J. Biol. Chem. - 1996. - Vol. 271. - P. 18017-18023.

106. Jiang D. Genome-wide RNAi screen identifies Letm1 as a mitochondrial Ca2+/H+ antiporter / Jiang D., Zhao L., Clapham D.E. // Science. - 2009. - Vol. 326. -P. 144-147.

107. Jurkowitz M.S., Brierley G.P. H+-dependent efflux of Ca2+ from heart mitochondria // J. Bioenerg. Biomembr. - 1982. - Vol. 14. - P. 435-449.

108. Kamo N. Memrane potential measured with an electrode sensitive to tetraphenylphosphonium between proton electrochemical potential and phosphorylation potential in steady state / Kamo N., Muratsugo M., Ruyi H., kobatake J. // J. Membr. Biol. - 1979. - Vol. 48. - P. 105-121.

109. Kamp F. Movement of fatty acids, fatty acid analogues, and bile acids across phospholipid bilayers / Kamp F., Hamilton J.A., Kamp F., Westerhoff H.V., Hamilton J.A. // Biochemistry. - 1993. - Vol. 32. - P. 11074-11086.

110. Kanai M. Mechanism of adaptive increase of respiratory enzymes in rat liver mitochondria during obstructive jaundice / Kanai M., Tanaka M., Nimura Y., Nagino M., Katoh T., Ozawa T. // Biochem. Int. - 1991. - Vol. 23. - P. 1165-1173.

111. Kawamata Y. AG protein-coupled receptor responsive to bile acids / Kawamata Y., Fujii R., Hosoya M., Harada M., Yoshida H., Miwa M., Fukusumi S., Habata Y., Itoh T., Shintani Y., Hinuma S., Fujisawa Y., Fujino M. // J. Biol. Chem. -2003. - Vol. 278. - P. 9435-9440.

112. Kawata K. Enhanced hepatic Nrf2 activation after ursodeoxycholic acid treatment in patients with primary biliary cirrhosis / Kawata K., Kobayashi Y., Souda K., Kawamura K., Sumiyoshi S., Takahashi Y., Noritake H., Watanabe S., Suehiro T., Nakamura H. // Antioxid. Redox Signal. - 2010. - Vol. 13. - P. 259-268.

113. Kemp R. Evaluation of the mitochondrial respiration of cardiac myocytes in rats submitted to mechanical bile duct obstruction / Kemp R., Castro-e-Silva Od., Santos J.S., Sankarankutty A.K., Correa R.B., Baldo C.F., Souza M.E., Jordani M.C. // Acta Cir. Bras. - 2008. - Vol. 23. - P. 66-71.

114. Koop I. Physiological control of cholecystokinin release and pancreatic enzyme secretion by intraduodenal bile acids / Koop I., Schindler M., Bosshammer A., Scheibner J., Stange E., Koop H. // Gut. - 1996. - Vol. 39. - P. 661-667.

115. Kotb M.A. Molecular mechanisms of ursodeoxycholic acid toxicity & side effects: ursodeoxycholic acid freezes regeneration & induces hibernation mode // Int. J. Mol. Sci. - 2012. - Vol. 13. - P. 8882-8914.

116. Krahenbuhl S. Reduced activity of the electron transport chain in liver mitochondria isolated from rats with secondary biliary cirrhosis / Krahenbuhl S., Stucki J., Reichen J. // Hepatology. - 1992. - Vol. 15. - P. 1160-1166.

117. Krahenbuhl S. Toxicity of bile acids on the electron transport chain of isolated rat liver mitochondria / Krahenbuhl S., Talos C., Fischer S., Reichen J. // Hepatology. - 1994. - Vol. 19. - P. 471-479.

118. Krahenbuhl S., Brass E.P. Fuel homeostasis and carnitine metabolism in rats with secondary biliary cirrhosis // Hepatology. - 1991. - Vol. 14. - P. 927-934.

119. Kroemer G. Mitochondrial membrane permeabilization in cell death / Kroemer G., Galluzzi L., Brenner C. // Physiol. Rev. - 2007. - Vol. 87. - P. 99-163.

120. Lang C. Hepatic and skeletal muscle glycogen metabolism in rats with short-term cholestasis / Lang C., Schafer M., Varga L., Zimmermann A., Krahenbuhl S., Krahenbuhl L. // J. Hepatol. - 2002. - Vol. 36. - P. 22-29.

121. Lang C. Impaired hepatic fatty acid oxidation in rats with short-term cholestasis: characterization and mechanism / Lang C., Schafer M., Serra D., Hegardt F., Krahenbuhl L., Krahenbuhl S. // J. Lipid Res. - 2001. - Vol. 42. - P. 22-30.

122. Lefebvre P. Role of bile acids and bile acid receptors in metabolic regulation / Lefebvre P., Cariou B., Lien F., Kuipers F., Staels B. // Physiol. Rev. -2009. - Vol. 89. - P. 147-191.

123. Lesage S. LRRK2: a link between familial and sporadic Parkinson's disease? / Lesage S., Durr A., Brice A. // Pathol. Biol. - 2007. - Vol. 55. - P. 107-110.

9-1124. Litsky M.L., Pfeiffer D.R. Regulation of the mitochondrial Ca uniporter

by external adenine nucleotides: the uniporter behaves like a gated channel which is

regulated by nucleotides and divalent cations // Biochemistry. - 1997. - Vol. 36. - P.

7071-7080.

125. Liu N. Hepatocarcinogenesis in FXR-/- mice mimics human HCC progression that operates through HNFla regulation of FXR expression / Liu N., Meng Z., Lou G., Zhou W., Wang X., Zhang Y., Zhang L., Liu X., Yen Y., Lai L., Forman B.M., Xu Z., Xu R., Huang W. // Mol. Endocrinol. - 2012. - Vol. 26. - P. 775-785.

126. Ljubuncic P. Evidence of a systemic phenomenon for oxidative stress in cholestatic liver disease / Ljubuncic P., Tanne Z., Bomzon A. // Gut. - 2000. - Vol. 47. - P. 710-716.

127. Luu T.H. Lithocholic bile acid inhibits lipogenesis and induces apoptosis in breast cancer cells / Luu T.H., Bard J.M., Carbonnelle D., Chaillou C., Huvelin J.M., Bobin-Dubigeon C., Nazih H. // Cell Oncol. (Dordr). - 2018. - Vol. 41. - P. 13-24.

128. Makishima M. Identification of a nuclear receptor for bile acids / Makishima M., Okamoto A.Y., Repa J.J., Tu H., Learned R.M., Luk A., Hull M.V., Lustig K.D., Mangelsdorf D.J., Shan B. // Science. - 1999. - Vol. 284. - P. 1362-1365.

129. Malhi H. Apoptosis and necrosis in the liver: A tale of two deaths? / Malhi H., Gores G.J., Lemasters J.J. // Hepatology. - 2006. - Vol. 43. - P. 31-44.

130. Malhi H. Hepatocyte death: a clear and present danger / Malhi H., Guicciardi M.E., Gores G.L. // Physiol. Rev. - 2010. - Vol. 90. - P. 1165-1194.

131. Marchi S., Pinton P. The mitochondrial calcium uniporter complex: molecular components, structure and physiopathological implications // J. Physiol. -2014. - Vol. 592. - P. 829-839.

132. Maruyama T. Identification of membrane-type receptor for bile acids (MM-BAR) / Maruyama T., Miyamoto Y., Nakamura T., Tamai Y., Okada H., Sugiyama E., Nakamura T., Itadani H., Tanaka K. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2002. - Vol. 298. - P. 714-719.

133. Massari S., Azzone G.F. The equivalent pore radius of intact and damaged mitochondria and the mechanism of active shrinkage // Biochim. Biophys. Acta. - 1972.

- Vol. 283. - P. 23-29.

134. Midtvedt T. Microbial bile acid transformation // Am. J. Clin. Nutr. - 1974.

- Vol. 27. - P. 1341-1347.

9-1135. Mironova G.D. Formation of palmitic acid/Ca complexes in the

mitochondrial membrane: a possible role in the cyclosporin-insensitive permeability

transition / Mironova G.D., Gritsenko E., Gateau-Roesch O., Levrat C., Agafonov A.,

Belosludtsev K., Prigent A., Muntean D., Dubois M., Ovize M. // J. Bioenerg.

Biomembr. - 2004. - Vol. 36. - P. 171-178.

136. Mironova G.D. Involvement of palmitate/Ca2+(Sr2+)-induced pore in the cycling of ions across the mitochondrial membrane / Mironova G.D., Saris N.E., Belosludtseva N.V., Agafonov A.V., Elantsev A.B., Belosludtsev K.N. // Biochim. Biophys. Acta. - 2015. - Vol. 1848. - P. 488-495.

137. Mironova G.D. Mitochondrial Ca2+ cycle mediated by the palmitate-activated cyclosporin A-insensitive pore / Mironova G.D., Belosludtsev K.N., Belosludtseva N.V., Gritsenko E.N., Khodorov B.I., Saris N.E. // J. Bioenerg. Biomembr. - 2007. - Vol. 39. - P. 167-174.

138. Mitchell P. Coupling of phosphorylation to electron and hydrogen transfer by a chemiosmotic type of mechanism // Nature. - 1961. - Vol. 191. - P. 144-148.

139. Monte M.J. Bile acids: chemistry, physiology, and pathophysiology / Monte M.J., Marin J.J., Antelo A., Vazquez-Tato J. // World J. Gastroenterol. - 2009. -Vol. 15. - P. 804-816.

140. Monte M.J. Reversible impairment of neonatal hepatobiliary function by maternal cholestasis / Monte M.J., Morales A.I., Arevalo M., Alvaro I., Macias R.I., Marin J.J. // Hepatology. - 1996. - Vol. 23. - P. 1208-1217.

141. Mortiboys H. UDCA exerts beneficial effect on mitochondrial dysfunction in LRRK2(G2019S) carriers and in vivo / Mortiboys H., Furmston R., Bronstad G., Aasly J., Elliott C., Bandmann O. // Neurology. - 2015. - Vol. 85. - P. 846-852.

142. Mortiboys H. Ursocholanic acid rescues mitochondrial function in common forms of familial Parkinson's disease / Mortiboys H., Aasly J., Bandmann O. // Brain. -2013. - Vol. 136. - P. 3038-3050.

143. Murgia M., Rizzuto R. Molecular diversity and pleiotropic role of the mitochondrial calcium uniporter // Cell Calcium. - 2015. - Vol. 58. - P. 11-17.

144. Mussig K. Preliminary report: genetic variation within the GPBAR1 gene is not associated with metabolic traits in white subjects at an increased risk for type 2 diabetes mellitus / Mussig K., Staiger H., Machicao F., Machann J., Schick F., Schafer S.A., Claussen C.D., Holst J.J., Gallwitz B., Stefan N., Fritsche A., Haring H.U. // Metabolism. - 2009. - Vol. 58. - P. 1809-1811.

145. Nathanson M.H., Boyer J.L. Mechanisms and regulation of bile secretion // Hepatology. - 1991. - Vol. 14. - P. 551-566.

146. Nicholls D.G., Chalmers S. The integration of mitochondrial calcium transport and storage // J. Bioenerg. Biomembr. - 2004. - Vol. 36. - P. 277-281.

147. Nowikovsky K. Perspectives on: SGP symposium on mitochondrial physiology and medicine: the pathophysiology of LETM1 / Nowikovsky K., Pozzan T., Rizzuto R., Scorrano L., Bernardi P. // J. Gen. Physiol. - 2012. - Vol. 139. - P. 445454.

148. Nowikovsky K. The LETM1/YOL027 gene family encodes a factor of the mitochondrial K+ homeostasis with a potential role in the Wolf-Hirschhorn syndrome / Nowikovsky K., Froschauer E.M., Zsurka G., Samaj J., Reipert S., Kolisek M.,

Wiesenberger G., Schweyen R.J. // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 3030730315.

149. Oh S.H. Changes in expression and immunolocalization of protein associated with toxic bile salts-induced apoptosis in rat hepatocytes / Oh S.H., Yun K.J., Nan J.X., Sohn D.H., Lee B.H. // Arch. Toxicol. - 2003. - Vol. 77. - P. 110-115.

150. Ostrow J.D. Metabolism of bile salts in cholestasis in humans. In: Hepatic Transport and Bile Secretion: Physiology and Pathophysiology. (eds) Tavoloni N. & Berk, P.D.). - New York: Raven Press, 1993. -pp. 673.

151. Palmeira C.M., Rolo A.P. Mitochondrially-mediated toxicity of bile acids // Toxicology. - 2004. - Vol. 203. - P. 1-15.

152. Palty R. NCLX is an essential component of mitochondrial Na+/Ca2+ exchange / Palty R., Silverman W.F., Hershfinkel M., Caporale T., Sensi S.L., Parnis J., Nolte C., Fishman D., Shoshan-Barmatz V., Herrmann S., Khananshvili D., Sekler I. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2010. - Vol. 107. - P. 436-41.

153. Pan X. The physiological role of mitochondrial calcium revealed by mice lacking the mitochondrial calcium uniporter / Pan X., Liu J., Nguyen T., Liu C., Sun J., Teng Y., Fergusson M.M., Rovira I.I., Allen M., Springer D.A., Aponte A.M., Gucek M., Balaban R.S., Murphy E., Finkel T. // Nat. Cell Biol. - 2013. - Vol. 15. - P. 14641472.

154. Pardo B. Essential role of aralar in the transduction of small Ca2+ signals to neuronal mitochondria / Pardo B., Contreras L., Serrano A., Ramos M., Kobayashi K., Iijima M., Saheki T., Satrustegui J. // J. Biol. Chem. - 2006. - Vol. 281. - P. 10391047.

155. Parks D.J. Bile acids: natural ligands for an orphan nuclear receptor / Parks D.J., Blanchard S.G., Bledsoe R.K., Chandra G., Consler T.G., Kliewer S.A., Stimmel J.B., Willson T.M., Zavacki A.M., Moore D.D., Lehmann J.M. // Science. - 1999. -Vol. 284. - P. 1365-1368.

156. Paucek P., Jaburek M. Kinetics and ion specificity of Na(+)/Ca(2+) exchange mediated by the reconstituted beef heart mitochondrial Na(+)/Ca(2+) antiporter // Biochim. Biophys. Acta. - 2004. - Vol. 1659. - P. 83-91.

157. Paumgartner G., Beuers U. Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease: mechanisms of action and therapeutic use revisited // Hepatology. - 2002. -Vol. 36. - P. 525-531.

158. Pendin D. The elusive importance of being a mitochondrial Ca(2+) uniporter / Pendin D., Greotti E., Pozzan T. // Cell Calcium. - 2014. - Vol. 55. - P. 139-145.

159. Perocchi F. MICU1 encodes a mitochondrial EF hand protein required for Ca(2+) uptake / Perocchi F., Gohil V.M., Girgis H.S., Bao X.R., McCombs J.E., Palmer A.E., Mootha V.K. // Nature. - 2010. - Vol. 467. - P. 291-296.

160. Petronilli V. Flow-force relationships during energy transfer between mitochondrial proton pumps / Petronilli V., Persson B., Zoratti M., Rydström J., Azzone G.F. // Biochim. Biophys. Acta. - 1991. - Vol. 1058. - P. 297-303.

161. Petronilli V. Physiological effectors modify voltage sensing by the cyclosporin A-sensitive permeability transition pore of mitochondria / Petronilli V., Cola C., Massari S., Colonna R., Bernardi P. // J. Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268. - P. 21939-21945.

162. Plovanich M. MICU2, a paralog of MICU1, resides within the mitochondrial uniporter complex to regulate calcium handling / Plovanich M., Bogorad R.L., Sancak Y., Kamer K.J., Strittmatter L., Li A.A., Girgis H.S., Kuchimanchi S., De Groot J., Speciner L., Taneja N., Oshea J., Koteliansky V., Mootha V.K. // PLoS One. -2013. - Vol. 8. -e55785.

163. Pullinger C.R. Human cholesterol 7alpha-hydroxylase (CYP7A1) deficiency has a hypercholesterolemic phenotype / Pullinger C.R., Eng C., Salen G., Shefer S., Batta A.K., Erickson S.K., Verhagen A., Rivera C.R., Mulvihill S.J., Malloy M.J., Kane J.P. // J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 110. - P. 109-117.

164. Purohit T., Cappell M.S. Primary biliary cirrhosis: pathophysiology, clinical presentation and therapy // World. J. Hepatol. - 2015. - Vol. 7. - P. 926-941.

165. Purucker E. Glutathione status in liver and plasma during development of biliary cirrhosis after bile duct ligation / Purucker E., Winograd R., Roeb E., Matern S. // Res. Exp. Med. (Berl). - 1998. - Vol. 198. - P. 167-174.

166. Qiao L. Deoxycholic acid (DCA) causes ligand-independent activation of epidermal growth factor receptor (EGFR) and FAS receptor in primary hepatocytes: inhibition of EGFR/mitogen-activated protein kinase-signaling module enhances DCA-induced apoptosis / Qiao L., Studer E., Leach K., McKinstry R., Gupta S., Decker R., Kukreja R., Valerie K., Nagarkatti P., El Deiry W., Molkentin J., Schmidt-Ullrich R., Fisher P.B., Grant S., Hylemon P.B., Dent P. // Mol. Biol. Cell. - 2001. - Vol. 12. - P. 2629-2645.

9-1167. Rasola A. and Bernardi P. Mitochondrial permeability transition in Ca2+-

dependent apoptosis and necrosis // Cell. Calcium. - 2011. -Vol. 50. -

P. 222-233.

168. Rassmussen H., Waisman D.M. Modulation of cell function in the calcium messenger system // Rev. Physiol. Biochem. and Pharmacol. - 1983. - Vol. 95. - P. 111-148.

169. Reed K.C., Bygrave F.L. The inhibition of mitochondrial calcium transport by lanthanides and ruthenium red // Biochem. J. - 1974. - Vol. 140. - P. 143-155.

170. Ridlon J.M. Bile salt biotransformations by human intestinal bacteria / Ridlon J.M., Kang D.J., Hylemon P.B. // J. Lipid. Res. - 2006. - Vol. 47. - P. 241-259.

171. Roda A. Bile acid structure-activity relationship: evaluation of bile acid lipophilicity using 1-octanol/water partition coefficient and reverse phase HPLC / Roda A., Minutello A., Angellotti M.A., Fini A. // J. Lipid. Res. - 1990. - Vol. 31. - P. 14331443.

172. Rolo A.P. Bile acids affect liver mitochondrial bioenergetics: possible relevance for cholestasis therapy / Rolo A.P., Oliveira P.J., Moreno A.J., Palmeira C.M. // Toxicol. Sci. - 2000. - Vol. 57. - P. 177-185.

173. Rolo A.P. Chenodeoxycholate is a potent inducer of the permeability transition pore in rat liver mitochondria / Rolo A.P., Oliveira P.J., Moreno A.J., Palmeira C.M. // Biosci. Rep. - 2001. - Vol. 21. - P. 73-80.

174. Rolo A.P. Disruption of mitochondrial calcium homeostasis after chronic alpha-naphthylisothiocyanate administration: relevance for cholestasis / Rolo A.P.,

Oliveira P.J., Seica R., Santos M.S., Moreno A.J., Palmeira C.M. // J. Investig. Med. -2002. - Vol. 50. - P. 193-200.

175. Russell D.W. The enzymes, regulation, and genetics of bile acid synthesis // Annu. Rev. Biochem. - 2003. - Vol. 72. - P. 137-174.

176. Russell D.W., Setchell K.D. Bile acid biosynthesis // Biochemistry. - 1992. - Vol. 31. - P. 4737-4749.

177. Sancak Y. EMRE is an essential component of the mitochondrial calcium uniporter complex / Sancak Y., Markhard A.L., Kitami T., Kovacs-Bogdan E., Kamer K.J., Udeshi N.D., Carr S.A., Chaudhuri D., Clapham D.E., Li A.A., Calvo S.E., Goldberger O., Mootha V.K. // Science. - 2013. - Vol. 342. - P. 1379-1382.

178. Scapra A., Azzone G.F. The mechanism of ion translocation in mitochondria. 4. Coupling of K efflux with Ca uptake // Eur. J. Biochem. - 1970. -Vol. 12. - P. 328-335.

179. Schaap F.G. Bile acid receptors as targets for drug development / Schaap F.G., Trauner M., Jansen P.L. // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2014. - Vol. 11. -P. 55-67.

180. Scholmerich J. Influence of hydroxylation and conjugation of bile salts on their membrane-damaging properties-studies on isolated hepatocytes and lipid membrane vesicles / Scholmerich J., Becher M.S., Schmidt K., Schubert R., Kremer B., Feldhaus S., Gerok W // Hepatology. - 1984. - Vol. 4. - P. 661-666.

181. Schroder O. Bile acid-induced increase of rat colonic apical membrane fluidity and proton permeability / Schroder O., Rathner W., Caspary W.F., Stein J. // Z. Gastroenterol. - 1996. - Vol. 34. - P. 365-370.

182. Schwarz M. Disruption of cholesterol 7alpha-hydroxylase gene in mice. II. Bile acid deficiency is overcome by induction of oxysterol 7alpha-hydroxylase / Schwarz M., Lund E.G., Setchell K.D., Kayden H.J., Zerwekh J.E., Bjorkhem I., Herz J., Russell D.W. // J. Biol. Chem. - 1996. - Vol. 271. - P. 18024-18031.

183. Serviddio G. Ursodeoxycholic acid protects against secondary biliary cirrhosis in rats by preventing mitochondrial oxidative stress / Serviddio G., Pereda J.,

Pallardo F.V., Carretero J., Borras C., Cutrin J., Vendemiale G., Poli G., Vina J., Sastre J. // Hepatology. - 2004. - Vol. 39. - P. 711-720.

184. Sileikyte J. Regulation of the inner membrane mitochondrial permeability transition by the outer membrane translocator protein (peripheral benzodiazepine receptor) / Sileikyte J., Petronilli V., Zulian A., Dabbeni-Sala F., Tognon G., Nikolov P., Bernardi P., Ricchelli F. // J. Biol. Chem. - 2011. - Vol. 286. - P. 1046-1053.

185. Smith J.S. Purified ryanodine receptor from rabbit skeletal muscle is the calcium-release channel of sarcoplasmic reticulum / Smith J.S., Imagawa T., Ma J., Fill M., Campbell K.P., Coronado R. // J. Gen. Physiol. - 1988. - Vol. 92. - P. 1-26.

186. Smithen M. Role of polyhydroxybutyrate in mitochondrial calcium uptake / Smithen M., Elustondo P.A., Winkfein R., Zakharian E., Abramov A.Y., Pavlov E. // Cell Calcium. - 2013. - Vol. 54. - P. 86-94.

187. Sokol R.J. Evidence for involvement of oxygen free radicals in bile acid toxicity to isolated rat hepatocytes / Sokol R.J., Devereaux M., Khandwala R., O'Brien K. // Hepatology. - 1993. - Vol. 17. - P. 869-881.

188. Sparanga G. Mitochondrial calcium uptake from physiological-type pulses of calcium. A description of the rapid uptake mode / Sparanga G., Gunter K., Sheu S.S., Gunter T.E. // J. Biol. Chem. - 1995. - Vol. 270. - P. 27510-27515.

189. Spivey J.R. Glycochenodeoxycholate-induced lethal hepatocellular injury in rat hepatocytes. Role of ATP depletion and cytosolic free calcium / Spivey J.R., Bronk S.F., Gores G.J. // J. Clin. Invest. - 1993. - Vol. 92. - P. 17-24.

190. Sultan A., Sokolove P.M. Palmitic acid opens a novel cyclosporin A-insensitive pore in the inner mitochondrial membrane // Arch. Biochem. Biophys. -2001. - V. 386. - P. 37-51.

191. Szabo I., Zoratti M. The mitochondrial permeability transition pore may comprise VDAC molecules. I. Binary structure and voltage dependence of the pore // FEBS Lett. - 1993. - Vol. 330. - P. 201-205.

192. Szabo I., Zoratti M. Mitochondrial channels: ion fluxes and more // Physiol. Rev. - 2014. - Vol. 94. - P. 519-608.

193. Trenker M. Uncoupling proteins 2 and 3 are fundamental for mitochondrial Ca2+ uniport / Trenker M., Malli R., Fertschai I., Levak-Frank S., Graier W.F. // Nat. Cell Biol. - 2007. - Vol. 9. - P. 445-452.

194. Tsai M.F. Functional reconstitution of the mitochondrial Ca2+/H+ antiporter Letm1 / Tsai M.F., Jiang D., Zhao L., Clapham D., Miller C. // J. Gen. Physiol. - 2014. - Vol. 143. - P. 67-73.

195. Vander Heiden M.G. Bcl-xL promotes the open configuration of the voltage-dependent anion channel and metabolite passage through the outer mitochondrial membrane / Vander Heiden M.G., Li X.X., Gottleib E., Hill R.B., Thompson C.B., Colombini M. // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 19414-19419.

196. Varanyuwatana P., Halestrap A.P. The roles of phosphate and the phosphate carrier in the mitochondrial permeability transition pore // Mitochondrion. -2012. - Vol. 12. - P. 120-125.

197. Wang H. Endogenous bile acids are ligands for the nuclear receptor FXR/BAR / Wang H., Chen J., Hollister K., Sowers L.C., Forman B.M. // Mol Cell. -1999. - Vol. 3. - P. 543-553.

198. Warren D.B. Molecular dynamics simulations of spontaneous bile salt aggregation / Warren D.B., Chalmers D.K., Hutchison K., Dang W., Pouton C.W. // Colloids and Surfaces A. - 2006. - Vol. 280. - P. 182-193.

199. Woolbright B.L. Lithocholic acid feeding results in direct hepato-toxicity independent of neutrophil function in mice / Woolbright B.L., Li F., Xie Y., Farhood A., Fickert P., Trauner M., Jaeschke H. // Toxicol. Lett. - 2014. - Vol. 228. - P. 56-66.

200. Xie W. Reciprocal activation of xenobiotic response genes by nuclear receptors SXR/PXR and CAR / Xie W., Barwick J.L., Simon C.M., Pierce A.M., Safe S., Blumberg B., Guzelian P.S., Evans R.M. // Genes Dev. - 2000. - Vol. 14. - P. 3014-3023.

201. Yang H. Induction of avian musculoaponeurotic fibrosarcoma proteins by toxic bile acid inhibits expression of glutathione synthetic enzymes and contributes to cholestatic liver injury in mice / Yang H., Ko K., Xia M., Li T.W., Oh P., Li J., Lu S.C. // Hepatology. - 2010. - Vol. 51. - P. 1291-1301.

202. Yerushalmi B. Bile acid-induced rat hepatocyte apoptosis is inhibited by antioxidants and blockers of the mitochondrial permeability transition / Yerushalmi B., Dahl R., Devereaux M.W., Gumpricht E., Sokol R.J. // Hepatology. - 2001. - Vol. 33. -P. 616-626.

203. Zeng H. Hepatoprotective effects of schisandra sphenanthera extract against lithocholic acid-induced cholestasis in male mice are associated with activation of the pregnane X receptor pathway and promotion of liver regeneration / Zeng H., Li D., Qin X., Chen P., Tan H., Zeng X., Li X., Fan X., Jiang Y., Zhou Y., Chen Y., Wang Y., Huang M., Bi H. // Drug. Metab. Dispos. - 2016. - Vol. 44. - P. 337-342.

204. Zhang Y. Effect of various antibiotics on modulation of intestinal microbiota and bile acid profile in mice / Zhang Y., Limaye P.B., Renaud H.J., Klaassen C.D. // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2014. - Vol. 277. - P. 138-145.

205. Zhou H., Hylemon P.B. Bile acids are nutrient signaling hormones // Steroids. - 2014. - Vol. 86. - P. 62-68.

206. Zimber A. Effects of lithocholic acid exposure throughout pregnancy on late prenatal and early postnatal development in rats / Zimber A., Zusman I., Bentor R., Pinus H. // Teratology. - 1991. - Vol. 43. - P. 355-361.

207. Zorov D.B. Mitochondrial reactive oxygen species (ROS) and ROS-induced ROS release / Zorov D.B., Juhaszova M., Sollott S.J. // Physiol. Rev. - 2014. -Vol. 94. - P. 909-950.