Влияние витамина Е, димефосфона и ксимедона на активность фосфолипазы А2 и перекисное окисление липидов кишечника, печени и плазмы крови при перитоните тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Тарасова, Татьяна Викторовна

• Тарасова, Татьяна Викторовна
• кандидат биологических наук
• 1998

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Тарасова, Татьяна Викторовна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль липидов в организации биомембран и регуляции

клеточных функций

1.2. Нарушения липидного обмена в патогенезе ряда заболеваний

1.3. Значение фосфолипаз в регуляции клеточных процессов

1.4. Перекисное окисление липидов

1.5. Способы коррекции нарушений липидного обмена

Г Л А В АII МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Активность фосфолипазы А2 в норме и при остром перитоните

3.2. Перекисное окисление липидов в норме и при остром перитоните

Г Л А В А 1У ВЛИЯНИЕ ВИТАМИНА Е НА АКТИВНОСТЬ ФОСФОЛИПАЗЫ А2 И ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ В КИШЕЧНИКЕ, ПЕЧЕНИ, ПЛАЗМЫ КРОВИ ПРИ ОСТРОМ ПЕРИТОНИТЕ

4.1. Влияние витамина Е на активность фосфолипазы А2 при остром перитоните

4.2. Влияние витамина Е на перекисное окисление липидов при остром перитоните

ГЛАВА V ВЛИЯНИЕ ДИМЕФОСФОНА НА АКТИВНОСТЬ ФОСФОЛИПАЗЫ А2 И ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ В КИШЕЧНИКЕ, ПЕЧЕНИ И ПЛАЗМЫ КРОВИ ПРИ ОСТРОМ ПЕРИТОНИТЕ

5.1. Влияние димефосфона на активность фосфолипазы А2при остром

перитоните

5.2. Влияние димефосфона на перекисное окисление липидов при

остром перитоните

ГЛАВА VI ВЛИЯНИЕ КСИМЕДОНА НА АКТИВНОСТЬ ФОС-ФОЛИПАЗЫ А2 И ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ В КИШЕЧНИКЕ, ПЕЧЕНИ И ПЛАЗМЕ КРОВИ ПРИ ОСТРОМ ПЕРИТОНИТЕ

6.1. Влияние ксимедона на активность фосфолипазы Агпри остром перитоните

6.2. Влияние ксимедона на перекисное окисление липидов при остром перитоните

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ПОЛ - перекисное окисление липидов; Я - радикал;

МДА - малоновый диальдегид;

ТБК - тиобарбитуровая кислота;

АФС - антиоксидантная ферментная система;

АФК - активные формы кислорода;

ОВП - окислительно-восстановительный потенциал, редокс-потенциал.

. 99 111 112

з

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние витамина Е, димефосфона и ксимедона на активность фосфолипазы А2 и перекисное окисление липидов кишечника, печени и плазмы крови при перитоните»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Жизнеспособность клетки, ее функциональная активность во многом определены морфофункциональным состоянием биомембраны (Ишанходжаев и др., 1990; Berridge, 1984; Nishizuka, 1984; Sumida, Graber, 1993). Последнее в свою очередь зависит от обмена липидов, являющихся важнейшим ее компонентом (Geetha et al., 1992). В настоящее время нарушению обмена липидов отводится важная роль в патогенезе различных заболеваний (Bode, Runge, 1986; Montalto et al., 1994; Zhou, Ohashi, 1994).

При нарушении липидного обмена, происходят количественные и качественные изменения мембранных липидов, что, в свою очередь, приводит к модификации клеточных и органных функций, которые определяют характер течения патологического процесса (Божко, Длу-бовская, 1992; Ветошкина, Дубская, 1993; Дживадов и др., 1994).

Известно, что на липидный обмен может влиять множество факторов. Из их числа наиболее важное значение отводится двум: радикальным реакциям перекисного окисления липидов (Greagh et al., 1993; Furukava et al., 1994) и активности фосфолипаз (Чупин и др., 1992; Nakamura et al., 1992; Greagh et al., 1993). Становится очевидным, что с точки зрения возможности управления морфофункциональным состоянием клетки этим компонентам должно отводиться первостепенное значение.

Из большого арсенала лекарственных средств, обладающих возможностью корригировать нарушения в липидном компоненте биомембран через указанные механизмы, особого внимания заслуживают те, которые обладают антиоксидантным эффектом (Биленко, 1989; Tappel, 1981; Slater, 1984). Поэтому сохраняется актуальность изучения влияния антиоксидантов на активность липолитических ферментов и

перекисное окисление липидов при патологических состояниях организма.

Цель работы. Изучение влияния витамина Е, димефосфона и ксимедона на активность фосфолипазы А2 и процесс перекисного окисления липидов кишечника, печени и плазмы крови на различных этапах течения экспериментального перитонита.

Такого рода модель нами выбрана потому, что перитонит остается одним из грозных заболеваний, при котором возникает выраженное расстройство гомеостаза, в том числе и липидного обмена (Гостищев и др., 1992; Власов и др., 1997). Однако до сих пор возможности целенаправленной его коррекции ограничены из-за недостаточных знаний молекулярных аспектов патогенетических механизмов модификации липидного компонента в органах, которые в наибольшей степени вовлечены в воспалительный процесс (Трофимов и др., 1998). Поэтому вполне резонным представляется выбор объектов исследования (кишечник, печень и плазма крови).

Основные задачи работы. 1. Изучить активность фосфолипазы А2 и перекисное окисление липидов кишечника, печени и плазмы крови в норме и при экспериментальном перитоните.

2. Исследовать влияние витамина Е на активность фосфолипазы А2 и перекисное окисление липидов кишечника, печени и плазмы крови на различных этапах течения экспериментального перитонита.

3. Изучить действие димефосфона на активность фосфолипазы А2 и перекисное окисление липидов кишечника, печени и плазмы крови на различных этапах течения экспериментального перитонита.

4. Исследовать влияние ксимедона на активность фосфолипазы А2 и перекисное окисление липидов кишечника, печени и плазмы крови на различных этапах течения экспериментального перитонита.

Научная новизна. 1. Экспериментальным путем установлено,

что в динамике течения острого перитонита активность фосфолипазы А2 и интенсивность процессов ПОЛ коррелируют со степенью выраженности воспалительного процесса. Взаимообусловленность повышенной каталитической деятельности фосфолипазы А2 и интенсификации процессов ПОЛ определяет то, что исследованные лекарственные средства, обладая антиоксидантным эффектом, корригировали как свободнорадикальные, так и липолитические процессы, тем самым, уменьшая выраженность воспалительных явлений.

2. Биологическое действие витамина Е, димефосфона, ксимедона в коррекции нарушений липидного обмена при остром перитоните отличается органоспецифичностью и определено степенью выраженности воспалительного процесса. Показано, что на уровне кишечника активность фосфолипазы А2 уменьшается больше под влиянием витамина Е. На активность липолитического фермента печени исследованные лекарственные средства оказывают во многом сопоставимое влияние. В плазме крови наиболее активным оказался ксимедон.

3. Установлено, что на ПОЛ кишечника при перитоните наибольшее влияние оказывает витамин Е; меньшее - димефосфон и ксимедон. В печени наиболее выраженный эффект на липопереокисле-ние - у ксимедона; меньший - у димефосфона. На ПОЛ плазмы крови исследованные лекарственные средства оказывают во многом сопоставимое действие.

Практическая ценность работы. С целью коррекции липидного обмена и уменьшения выраженности воспаления брюшины при перитоните в патогенетическую терапию следует включать лекарственные средства, обладающие антиоксидантным эффектом. При этом следует руководствоваться их органотропностью.

Экспериментальными исследованиями установлено, что о выраженности и направленности патологического процесса при остром

перитоните можно судить по характеру радикальных реакций процесса перекисного окисления липидов и активности липолитических ферментов плазмы крови.

Внедрение в практику. Результаты исследований внедрены в практическую деятельность городской клинической больницы скорой медицинской помощи г. Саранска, включены в программу обучения студентов на кафедрах фармакологии и факультетской хирургии медицинского факультета Мордовского госуниверситета им. Н.П.Огарева.

Положения, выносимые на защиту.

1. Активизация фосфолипазы А2 и интенсификация ПОЛ являются важными взаимообусловленными составляющими патогенеза острого перитонита и коррелируют со степенью выраженности воспалительного процесса. Поэтому исследованные лекарственные средства, обладая антиоксидантным эффектом, корригировали как свободноради-кальные, так и липолитические процессы.

2. В кишечнике активность фосфолипазы А2 снижается больше под влиянием витамина Е. На активность липолитического фермента печени исследованные лекарственные средства оказывают во многом сопоставимое влияние: ее активность восстанавливается уже после первого приема препаратов. На уровне плазмы крови наибольшее влияние на активность энзима оказывает ксимедон.

3. На ПОЛ кишечника при перитоните в большей степени влияет витамин Е; в меньшей - димефосфон и ксимедон. В печени наиболее выраженное действие на липопереокисление проявляет ксимедон; в меньшей степени - димефосфон. На ПОЛ плазмы крови исследованные лекарственные средства оказывают во многом сопоставимое действие

Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на II Всероссийской научно-технической конференции

"Светоизлучающие системы. Эффективность и применение" ( Саранск, 1997); на конференциях молодых ученых Мордовского государственного университета им.Н.П.Огарева (Саранск, 1997,1998); на Всероссийской научно-практической конференции (СПб., 1998); на XXXIII научно-практической конференции врачей Ульяновской области (Ульяновск, 1998)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных

работ.

Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований по тематике Мордовского государственного университета имени Н.П. Огарева "Новые методы интенсивной терапии и реанимации в хирургии и эксперименте" (номер госрегистрации 018600117470).

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль липидов в организации биомембран и регуляции

клеточных функций

Современные знания физико-химической биологии свидетельствуют о том, что в регуляции физиологических функций клеток важная роль отводится липидам, количественный и качественный состав которых должен обеспечить их адекватную функциональную деятельность (Крепе, 1981; Ишанходжаев и др., 1990). Поэтому исследования о нарушениях обмена липидов, изменениях их качественного и количественного состава как при физиологических, так и при патологических процессах, до настоящего времени, не теряет своей актуальности (Кучеренко, Васильев, 1985; Швец и др., 1987: Селищева, Козлов, 1988; Ишанходжаев и др., 1990; Степанов и др., 1991; Боринский и др., 1993).

Клетки являются элементарными структурными единицами из которых построены ткани. Практически все процессы жизнедеятельности клетки напрямую связаны с деятельностью биомембран. Эффективное выполнение биологическими мембранами разнообразных задач, возникающих в ходе метаболизма, возможно благодаря уникальным свойствам компонентов, образующих мембраны компонентов (Болдырев, 1986). Мембраны состоят в основном из белков и липидов. Углеводы являются небольшой, но очень важной составной частью мембранных структур. В составе мембран обнаруживаются липиды трёх классов: фосфолипиды, глико-липиды и стероиды. Фосфолипиды подразделяются на глицерофосфо-липиды (производные фосфатидной кислоты-фосфатидилхолин, фосфа-тидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозит) и сфинголипиды (производные церамида, сфингомиелины). Огромное число фосфолипидов обеспечивается разнообразием жирных кислот, входящих в состав их молекул. Так, существует несколько десятков природных видов фосфатидил-

холина, причём даже диолеилфосфатидилхолин сильно отличается по своим свойствам от дипальмитоилфосфатидилхолина. Гликолипиды мембран представлены цереброзидами, сульфатидами и ганглиозидами. В эритроцитах человека большая часть гликолипидов представлена глюкозилцера-мидом, галактозилглюкозилцерамидом, дигалактозилглюкозилцерамидом и его Ы-ацетилгалактозаминовым производным. Гликолипиды, в которых углеводная часть включает разветвленные цепи, встречаются реже. Стероиды мембран, построенные на основе стеранового скелета, представлены в основном холестерином ( у животных).

Кроме указанных липидов существуют и менее широко распространённые соединения своеобразной структуры. Таковы плазмалогены, в молекулах которых к 1-му углеводному атому глицерина присоединена не ацильная, а альдегидная группа; дифосфатидилглицериды, основной представитель которых кардиолипин является непременным компонентом митохондриальных мембран; диольные фосфолипиды, молекулы которых вместо глицерина содержат этилен-гликоль или пропандиол. Содержание диольных фосфолипидов резко возрастает при увеличении функциональной активности клетки (в созревающих семенниках, регенерирующих клетках печени и т.д.).

В состав фосфолипидов и гликолипидов входят жирнокислотные радикалы. Холестерин и его аналоги также способны образовывать эфиры с разнообразными жирными кислотами, используя для этого С 43 0-гидроксильную группу циклопентанпергидрофенантренового кольца. В липидах обнаружены различные высшие жирные кислоты, которые различаются как длиной углеводородной цепочки, так и наличием двойных связей. Разные липиды обладают различным жирнокислотным составом. Специфика этого состава сохраняется при условии неизменности среды обитания, преимущественного характера питания и т.д. Так, для жирнокис-лотного состава фосфатидилхолинов типичными являются пальмитиновая и пальмитоолеиновая кислоты, а для фосфатидилэтаноламина - еще и ара-

хидоновая; сфингомиелин, как правило, содержит жирные кислоты, более ненасыщенные, чем фосфатидилсерин. Поскольку все фосфолипиды являются продуктами обмена фосфатидной кислоты, можно заключить, что именно жирнокислотный состав её молекул будет определять, какой вид фосфолипида образуется из этого предшественника в данных условиях.

Основную (структурную) роль в мембранном бислое играют фосфолипиды. По данным Вое2ге-ВаИ^Па, 8сЫшше11 (1994) в биологических мембранах фосфолипиды расположены неравномерно: внешний монослой содержит в основном насыщенные фосфатидилхолин и сфингомиелин, поэтому он более вязкий, чем внутренний, в котором преобладают ненасыщенные фосфатидилсерин, фосфатидилинозит и фосфатидилэтано-ламин. Минорные компоненты мембран, иногда весьма необычайного строения, выполняют своеобразные функции. Так, обнаружено, что сульфатиды мембран мозга ответственны за рецепцию опиатов, а ганглио-зид ОМ 42 0 выступает как природный рецептор холерного токсина. При одной из субъединиц этого токсического белка с участком мембраны, содержащим олигосахаридные цепи молекул ганглиозида, инициируется высвобождение другой субъединицы токсина, активирующей аденилат-циклазу. В этом и заключается основное молекулярное действие холерного токсина, приводящее к неуправляемой наработке цАМФ. Природной функцией мембранных ганглиозидов является участие в дифференцировке нейрональной ткани - особенно высоко их содержание в сером веществе головного мозга; ганглиозиды других клеток, в том числе лимфоцитов, определяют видоспецифичность и регулируют межклеточные контакты. Накапливается всё больше фактов, характеризующих роль различных глико-липидов в функции иммунокомпетентной системы организма (Владимирская и др., 1997). При определённых состояниях организма некоторые ганглиозиды могут являться модуляторами иммунного ответа: высвобождаясь с поверхности форменных элементов крови в среду, они способны блокировать действие клеток-киллеров, например, при опухолевом росте.

Все мембранные компоненты многократно обмениваются в течение жизни клетки, время их жизни зависит от интенсивности функционирования мембраны (Марри и др., 1993)..

При расщеплении липидов в метаболических циклах (липидза-висимых сигнальных системах) различными липазами (Liscovitch, Caritley, 1994; Zaman et al., 1994), в клетках образуется значительное число вторичных посредников, которые начинают играть существенную роль в процессах клеточного управления (Abdel-Latif, 1986; Berridge, 1987; Ando et al., 1992). Липиды и продукты их метаболизма (арахидоновая кислота, простагландины, тромбоксаны, фактор активации тромбоцитов) оказывают биологическое воздействие через активацию специфических рецепторов биологической мембраны (Kojima et al., 1987; Nozawa et al., 1991; Graham et al., 1993), что приобретает негативную роль при патологических процессах (Hajjar, Pomerantz, 1992).

Для функционирующей клетки нарушение мембранной структуры -экстраординарное явление. Её целостность обеспечивается не только внутриклеточным цитоскелетом, но и межклеточнными структурами, создаваемыми нитями коллагена, "насыщенного" протеогликанами и глико-протеинами. Все клетки животных, за исключением эритроцитов или лимфоцитов, обладают вышеуказанной оболочкой, или внеклеточным матриксом. Также его называют гликокаликсом. Крайним выражением внеклеточного матрикса является соединительная ткань.

Углеводные компоненты мембранных структур в подавляющем большинстве открываются во внеклеточную среду. Их функции связаны с контролем за межклеточными взаимодействиями, поддержании иммунного статуса клетки, обеспечении стабильности белковых молекул в мембране. Важная роль углеводного компонента белковых молекул характерна и для формирования сложных молекул со специфическими функциями (процес-синг). Многие белковые молекулы, особенно биологически активные вещества (например, нейропептиды), синтезируются в виде крупных неак-

тивных предшественников, которые затем расщепляются специфическими протеазами с формированием "зрелых" биологически активных продуктов. Деятельность протеаз контролируется уровнем гликозилирования белков. Так, многие белки, синтезируемые вначале как гликопротеины, в дальнейшем з результате процессинга теряют олигосахаридную часть. Обычно гликозилирование начинается с активации разветвлённой углеводной части, состоящей из 9 молекул маннозы и 3 молекул глюкозы. Она присоединяется к липидному "носителкУ'-долихолпирофосфату, образуя гли-колипид. После того как олигосахаридная часть переносится с липида на белок, что происходит на самых ранних стадиях синтеза белка, наблюдается сначала потеря радикалов глюкозы, затем почти половины радикалов маннозы, потом присоединение Ы-ацетилгалактозамина, галактозы и сиа-ловой кислоты. Хотя общая последовательность стадий гликозилирования белка установлена, до настоящего времени не ясно, что управляет ею, как она инициируется и как приостанавливается.

Ещё одной функцией клеток, за которую ответственны гликопротеины, является адгезивность-способность клеток прочно прикрепляться к поверхности "субтрата" или друг к другу. За это свойство отвечают лек-тины-белки, обладающие повышенной способностью связывать углеводы (Марри и др., 1993). Важная роль в регуляции межклеточных взаимодействий клеток животных принадлежит фибронектину.

Как видно, липидам отводится важнейшая роль в функционировании живых структур. Поэтому при нарушении липидного обмена, представляющего собой сложную биохимическую систему, происходят количественные и качественные изменения мембранных липидов, что, в свою очередь, приводит к модификации клеточных и органных функций, характер которых начинает определяться течением патологического процесса (Симоварян, Алимова, 1984; Акалаев, Абидов, 1993; Соболева, Шарапов. 1993; Божко, Длубовская, 1993; Ветошкина, Дубская. 1993; Боринский и др., 1993; Терновой и др., 1993; Дживадов и др., 1994).

В плазме крови липиды представлены сложными надмолекулярными липопротеиновыми комплексами сферической формы, где их количественный и качественный состав определяется природой специфических апо-белков (Климов, 1981; 1987; 1994; Холопова, Чаяло; 1990; Тортов и др., 1995; Титов, 1995; 1996). Секреция липопротеинов крови осуществляется паренхимными клетками печени и клетками эпителия тонкой кишки, а утилизация - непаренхимными клетками печени и гепато-цитами (Панин и др., 1994; Бочаров и др., 1994), поэтому их количественный и качественный состав позволяет судить о функциональной и метаболической активности печени и кишечника.

Функциональные особенности липопротеинов во многом определяются природой специфических белков. В работе Музя, Куликова (1991), убедительно показана взаимосвязь между ферментом 1-алкил-2-ацетил-зп-глицеро-3-фосфохолин:ацетилгидролаза, который участвует в регуляции такого медиатора воспаления как фактора активации тромбоцитов с ли-попротеидами низкой плотности плазмы человека.

1.2. Нарушения липидного обмена в патогенезе ряда заболеваний

За последние годы наблюдается бурный рост публикаций о значимости липидов в патогенезе острых и хронических заболеваний, в том числе органов брюшной полости (Терещенко, 1971; Карагезян и др., 1989; Воробьев, 1990; Рад, 1993; Derosier et al., 1986; Bode, Runge, 1986; Montalto et al., 1994; Zhou, Ohashi, 1994).

Возникающие в организме при острых и хронических заболеваниях патологические процессы, определяют особенности изменения в липидном компоненте в каждом конкретном наблюдении. Однако, по мнению Терновой с соавт. (1993), основным и единым пусковым механизмом в большинстве случаев является гипоксия. Существенную роль в развитии различных патологических процессов играет нарушение структуры липидного бислоя (Ивков, Берестовский, 1981). При этом повышение активности

фосфолипаза А2 (Воздвиженский и др., 1984; Муратова и др., 1985; Hostetier, 1985) может приводить к нарушению структуры и функций клеточных мембран.

При остром панкреатите высокая активность фосфолипазы А2 приводит к увеличению уровня лизофосфатидилхолина, неэтерифицированных свободных кислот (в 3-5 раз по сравнению с нормой) и снижению уровня фосфатидилхолина (Карагезян и др., 1975). В липидах сыворотки крови таких пациентов понижается количество незаменимых кислот - линолевой и арахидоновой, и возрастает доля олеиновой кислоты (Стародубцев, Ульянов, 1978; Жуков и др., 1989; Бондаренко и др., 1990). В работе Савельева с соавт. (1995) показано, что у больных с панкреонекрозом развивается токсемическая гепатоцитарная дислипопротеидемия, которая сохраняется и в длительном отдаленном периоде.

У больных с тяжелым сепсисом и шоком в плазме крови понижены уровни общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности, общих фосфолипидов, лизо-ФАТ и повышена активность фосфолипазы А2 (Graham et al., 1993).

В патогенезе воспалительных заболеваний толстой кишки (язвенный колит, болезнь Крона) ведущая роль принадлежит простагландинам (Бело-усова, Златкина, 1993; Gilate et al., 1979; Lauritsen et al., 1987).

Проведенный анализ литературных данных свидетельствует о важной роли липидов в регуляции физиологических функций клеток крови и органных структур. При острых и хронических заболеваниях липидный обмен подвержен значительным изменениям, что находит свое отражение в изменении количественного и качественного состава липидного компонента биологических мембран, нарушению их функциональной активности. Такое положение является основанием для пристального изучения изменений липидного обмена при патологических процессах с целью поиска их влияния и нейтрализации, что будет являться важнейшей составляющей в лечении различных заболеваний.

1.3. Значение фосфолипаз в регуляции клеточных процессов

Фосфолипазы А2, С и Д рассматриваются как генераторы внутриклеточных вторичных медиаторов передачи химического сигнала -инозитфосфатов, диацилглицеринов, арахидоновой кислоты и некоторых других продуктов гидролиза фосфолипидов. Фосфолипазы являются посредниками, воспринимающими сигналы от мембранных рецепторов, посредством в-белков. Существуют две основные схемы : по одной схеме один и тот же вр-белок отвечает за активацию всех фосфолипаз, по другой - фосфолипазы А2, С и Д регулируются ва-, Ор и ве белками соответственно. Рассматривается роль фосфолипаз в регуляции важнейших физиологичексих функций нейрофилов - активации ЫАОРН-оксидазы, эн-доцитоза и фагоцитоза (Сосксгой, 1992).

Известно, что одним из основных механизмов образования 1,2-диацилглицеринов, обеспечивающих передачу внеклеточного сигнала и интенсификацию ряда внутриклеточных процессов через активацию про-теинкиназы С является ФИ-цикл, точнее распад инозитсодержащих фосфолипидов под действием фосфолипазы С, инициируемый стимуляцией рецепторов или открытием кальциевых каналов. Однако новые исследования показали, что в передаче сигнала внутрь клетки важную роль также играют механизмы, включающие гидролиз других мембранных фосфолипидов, особенно холинсодержащих фосфолипидов, под действием фосфолипаз Д и А2 (МзЫгика, 1992). Эти механизмы важны для регуляции длительных клеточных процессов - пролиферации и дифференцировки, так как продукты гидролиза холинсодержащих фосфолипидов могут усиливать и продолжать активацию протеинкиназы С.

В полиморфноядерных лейкоцитах, полученных из периферических сосудов человека, показано, что активность фосфолипазы А2 в мембранной фракции увеличивается в 2,7 раза при добавлении негидролизуемого аналога вТР - гуанозинтиотрифосфата; активность цитоплазматической фосфолипазы при этом не изменяется. В присутствии гуанозинтиодифосфата,

необратимо инактивирующего GTP-связывающий белок, стимулирущий эффект гуанозинтиотрифосфата не проявляется. На основании этого сделан вывод, что мембранная фосфолипаза А2 в полиморфноядерных лейкоцитах непосредственно регулируется GTP-связывающим белком (Ando et al., 1992).

Высвобождающиеся при активации фосфолипазы А2 из мембранных фосфолипидов ненасыщенные жирные кислоты могут участвовать в регуляции активности протеинкиназы С. Полиненасыщенные жирные кислоты (олеиновая, линолевая, эйкозопентаеновая, докозогексаеновая) в концентрации менее 50 мкМ усиливают в тромбоцитах человека фосфорилирова-ние белка с молекулярной массой 47 кДа при стимуляции 1,2-диоктаноилглицерином или форбол-12-миристат-13-ацетатом и выброс серотонина (Yoshida et al., 1992).

Активность фосфолипаз А2 различного происхождения в разной степени модифицируется диацилглицеринами. При этом в липосомах эффекты диацилглицеринов проявляются при концентрации не ниже 5 моль% и практически не зависят от насыщенности ацильных цепей (Zidovetzki et al., 1992).

Установлено, что внутриклеточные фосфолипазы А2 участвуют в образовании лизофосфатидилхолина алькильного типа - исходного соединения в биосинтезе липидного фактора активации тромбоцитов (ФАТ) (Braquet et al., 1987), высвобождении свободной арахидоновой кислоты -предшественника эйкозаноидов (Irvine, 1982; Piper, 1983). По мнению Braquet с соавторами (1987), ФАТ является первичным медиатором воспалительных и аллергических реакций. Piper (1983) считает, что эйкозанои-ды играют важную роль в развитии внутриклеточного ответа при воспалительных процессах. Поэтому неудивительно, что активность фосфолипазы А2 значительно увеличивается при ишемической болезни сердца и инфаркте миокарда (Муратова и др., 1985), ожоговых повреждениях (Воздвиженский и др., 1984).

1.4. Перекисное окисление липидов

Перекисное окисление липидов (ПОЛ), объектом воздействия которого являются полиненасыщенные жирнокислотные цепи липидов (Владимиров, Арчаков, 1972) и холестерин (Barclay et al., 1990; Korytowski et al., 1992) является одним из важных биохимических процессов, который считается индикатором возможного перехода обратимых изменений в клеточной мембране в необратимые или адаптационных - в патологические (Меерсон, 1981; Владимиров, 1987; Фоменко, Агафонова, 1987).

Перекисное окисление липидов определяет физико-химические свойства биологических мембран (микровязкость, текучесть, мембранный потенциал, полярность внутренних областей мембраны и другие) (Бур-лакова и др., 1988; Каган, 1981; Клаан и др., 1983). По мнению Бурлако-вой с соавт. (1988), это достигается биохимическими изменениями в жирнокислотном составе мембранных липидов: уменьшением доли легко-окисляемых полиненасыщенных жирных кислот и ростом содержания трудноокисляемых. Накопление продуктов ПОЛ приводит к перераспределению липидов в мембране саркоплазматического ретикулума, в результате чего возрастает количество упорядоченных кластеризованных липидов в бислое за счет снижения доли жидких липидов и уменьшения концентрации липидов, взаимодействующих с белковыми компонентами мембраны (Клаан и др., 1983).

Усиление перекисного окисления липидов ведет к качественному обновлению структуры биологической мембраны и изменению ее функциональных особенностей (Каган, 1981; Жуков и др., 1989; Андарханов и др, 1990). Изменение структуры и функциональной активности биологической мембраны, инициированное ПОЛ лежат в основе нарушений в тканях и органах (Slater, 1984; Bertrand, 1985; Szelenyi, Brune, 1988).

По некоторым данным (Маянский, 1989; Chen et al., 1993), перекисное окисление липидов активирует перекись водорода и суперокси-дантный анион-радикал. В тоже время при патологических процессах

окисление липидного компонента, сопровождающееся образованием активированных форм кислорода, расценивается как адаптационный механизм, направленный на активизацию системы вторичных посредников и проте-инкиназы С (Музыкантов и др., 1992). Для клеток высокотоксичны хлор-содержащие формы активного кислорода, накапливающиеся в больших количествах (до 100 мкМ) в очагах воспаления при действии миелоперокси-дазы. Их токсичность заключается в том, что они ингибируют трансферин, церрулоплазмин, мультикаталитические протеазы, специфические к окисленным белкам, то есть ингибируют антиоксидантую систему (Шаронов, Чурилова, 1992; Дубинина, 1993).

В настоящее время, по свидетельству многих авторов, важная роль в активации ПОЛ отводится ишемии (Владимиров, Арчков, 1972; Варта-нян и др., 1990; Parks et al., 1983; Hess, Manson, 1984). Особое место в окислительных процессах занимеает фосфолипаза А2. В результате липо-литического ее действия из мембранных фосфолипидов высвобождаются высшие жирные кислоты и лизофосфолипиды, которые в высоких концентрациях оказывают на мембрану деструктивное действие и являются субстратом для образования первичных продуктов ПОЛ (Андреенко, Киселева, 1988; Гуревич и др., 1992; Чупин В.В. и др., 1992).

Экспериментально-клинические исследования показывают, что при ряде заболеваний поджелудочной железы, печени, желудка и двенадцатиперстной кишки, в функциональных и структурных нарушениях клеток данных органов определяющее значение приобретают свободнорадикаль-ные окислительные процессы (Каргазян и др., 1975; Казаков, 1981; Шувалова, Рахманова, 1981; Жуков и др., 1989; Болдырев и др., 1990; Вар-танян и др., 1990; Шарапов и др., 1990; Лобода и др., 1991; Поташов и др., 1994; Bulkley, 1983; Greagh et al., 1993; Furukava et al., 1994).

По мнению Redl et al. (1993), процессы перекисного окисления ли-пидов на фоне действия ФАТ, лейкотриенов и протеаз усиливают воспалительную реакцию. Ytrehus, Hegstad (1991) считают, что накопление про-

дуктов ПОЛ угнетает дыхательную функцию митохондрий, изменяет энергетический обмен и кальциевую проницаемость, что приводит к резкому увеличению концентрации ионов кальция в клетке (Каган и др., 1981). Окисленные липопротеины, циркулирующие в системе крови, относят к дестабилизирующим факторам (Лопухин и др., 1983; Панасенко, Сергиенко, 1993; РаЬпБ е1 а1., 1993). Роль окисленных липопротеидов крови в патогенезе острых и хронических заболеваний в настоящее время является общепризнанной. К причинам появления окисленных липопротеидов в кровяном русле относят: поступление их с пищей, синтез и секреция клетками печени и активация моноцитов, нейтрофилов, клеток сосудистой стенки (Евгина и др., 1992). Реорганизация нативной структуры липопро-теинов крови при перекисном окислении липидов приводит к изменению взаимодействия окисленных липопротеинов с биологическими мембранами клеток крови и сосудистой стенки (Захарова и др., 1994).

Адекватную защиту липидного компонента биомембран и липопротеинов в процессах ПОЛ обеспечивают антиоксиданты (Казаков, 1981; Биленко, Чуракова, 1982; Каган и др., 1982; Семенов, 1989; Лурье и др., 1992; \\^пго\¥ а1., 1993; Бо^ктс!, ЗипсЦшБ!:, 1993). По мнению Бурлако-вой с соавт. (1988; 1992), антиоксидантами выступают токоферолы, уби-хинон, некоторые стероидные гормоны, фосфолипиды. Антиокислительная направленность выявляется у хелаторов железа и ингибиторов образования ОН-радикалов (СеёегЬаит е1 а1., 1992; Кегтск еХ а1., 1992).

Важнейшая роль в регуляции процессов перекисного окисления липидов принадлежит белкам, в частности, ферментам, катализирующим реакции превращения реакционноспособных интермедиатов ПОЛ. Например, супероксиддисмутаза элиминирует супероксидные анион-радикалы и регулирует инициирование цепей свободнорадикального окисления. Катала-за разрушает перекись водорода. Глутатионпероксидаза и глутатионтранс-фераза утилизуют липоперекиси путем их восстановления или нуклео-фильного обмена (Биленко, 1989).

При воспалении свободнорадикальным реакциям ПОЛ отводится важнейшая роль в ограничении действия повреждающих факторов (Владимиров, Арчаков, 1972; Мусил, 1985; Панасенко, Сергиенко 1993). Выраженной бактерицидной активностью обладают активные формы кислорода. Кислород необходим для ряда реакций, приводящих к образованию соединений пероксидной природы, с помощью которых нейтрофилы уничтожают фагоцитированные микроорганизмы. Отдельные реакции, ответственные за все эти процессы, выглядят следующим образом: кислород восстанавливается ферментом НАДФ-Н-оксидазой по уравнению:

20 42 0 + НАДФ-Н = 20 42 5- 0 + НАДФ 5+ 0 + Н 5+ Образовавшийся О 42 5- 0 не обладает бактерицидными свойствами. Они характерны для Н 42 00 42 0, образующейся при дисмутации О 42 50, происходящей или спонтанно, или катализируемой супер-оксиддисмута-зой: 20 42 5- 0 + 2Н 5+ 0 = Н 42 0 0 42 0 +0 42

Н 42 00 42 0 может оказывать бактерицидное действие, особенно в присутствии аскорбиновой кислоты и Ре 52+ О, но это действие не идет ни в какое сравнение с аналогичным его действием в присутствии миелопероксидазы (МПаза).

На клетки губительное влияние оказывает как разрушение аминокислот их мембран, так и возникновение альдегидов, которые могут быть для них токсичными. Кроме вышеуказанных механизмов, надо допустить возможность и бактерицидного действия радикала ОН- (Мусил, 1985). Эти радикалы могут возникать в результате реакции: О 42 0 + Н 42 00 42 0 = ОН 5* 0 + ОН 5- 0 + О 42 0.

Таким образом, воспалительный процесс так или иначе создаёт благоприятную обстановку для развития и усугубления процессов ПОЛ. Процессы клеточной активации, деятельность иммунной системы, нарушение баланса между процессами образования радикалов и деятельностью антиоксидантной системы - всё это способствует интенсификации спонтанного окисления липидов (Владимиров, Арчаков, 1972; Меерсон, 1981;

Биленко, 1989; Бурлакова и др., 1992; Панасенко, Сергиенко, 1993).

Анализ литературных данных по рассматриваемому разделу позволяет сделать следующее заключение. При нормальном или патологическом состоянии в организме человека особое место занимают: активность липолитических ферментов и окислительные процессы липидов как органных, так и плазмы крови, потому что именно они в большей степени определяют свойства и функции биологической мембраны клетки, в частности, и, соответственно, всей клетки или органа, в целом. В. настоящее время доказанным является тот факт, что липолитические ферменты и перекисное окисление липидов могут служить маркерами, позволяющими судить о развитии, степени выраженности и регрессии воспалительной реакции при возникновении патологических процессов.

1.5. Способы коррекции нарушений липидного обмена

В последнее время известно, что для успешного лечения заболеваний необходимо включение компонентов, снижающих активность свободнорадикальных процессов и стимулирующих антиоксидантную систему организма (Марков и др., 1994). В частности, в патогенезе острого перитонита, как воспалительного процесса, важная роль отводится свободно-радикальным реакциям ПОЛ и активации липолитических ферментов (Лохвицкий и др., 1988; Кулаев, 1991; Конюхова и др., 1989; Novelli, 1992; Redl, 1993; Di Filippo et al., 1994; Yoshikawa et al, 1994; Goode et al., 1995).

Острый гнойный перитонит до настоящего времени остается самым грозным патологическим процессом в абдоминальной хирургии (Гостищев и др., 1992; Wittmann, Milwankee, 1991; Fabian et al., 1992; Jatzko et al., 1992; Wahl et al., 1992). По мнению Асанова (1990), при остром перитоните возникает тканевая гипоксия вследствие блокады микроциркуляторного русла, что приводит к глубоким метаболическим расстройствам на молекулярном и клеточном уровнях, обусловливая тем самым развитие недос-

таточности жизненно важных органов и систем (Чаленко и др., 1990; Дьяков, Козинцев, 1991; Knaus et al., 1985; Norton, 1985).

В комплексе терапии острых воспалительных заболеваний важное место отводится использованию антиоксидантов (Биленко, 1989; Tappel, 1981; Slater, 1984). Разработками Смирнова (1994) по изучению клеточных нарушений у больных с острым панкреатитом убедительно показано, что применение антиоксидантов с различным уровнем воздействия на процессы ПОЛ, обеспечивало наиболее адекватную защиту биологических мембран клеток как поджелудочной железы, так и всего организма.

Одним из наиболее приемлемым для практического использования антиоксидантом считается токоферол ацетат или витамин Е (Бурлакова, 1988, 1992; Lambelet et al., 1985; McCay, 1985), защитные действия которого объясняются антиоксидантным и мембраностабилизирующим эффектами (Афанасьев, Боронихина, 1987; Deneke, Fanburg, 1982; Wayner et al., 1986; Urano, Matsu, 1987; Patel, Edwords, 1988). Исследования Чудино-вой с соавт. (1992) убеждают, что витамин Е, входя в состав биологической мембраны клетки, обеспечивает ее структурно-функциональную целостность при воздействии различных экзо- и эндогенных факторов. Доказано, что при больших концентрациях свободные жирные кислоты могут выполнять роль активаторов окисления (Бурлакова, 1992; Кузьменко и др., 1993), однако использование токоферола ацетата позволяет остановить этот процесс (Ерин и др., 1983; Чудинова и др., 1992).

Для нормализации липидного обмена и стабилизации функций биологических мембран клеток поджелудочной железы целесообразно применение таких препаратов, как дибунол, делагил (Буянов и др., 1988), эмоксипин (Дубанский, 1991), 5-фторурацил (Бондаренко и др., 1990).

Наряду с антиоксидантами целесообразно применение антиферментных препаратов, ингибирующих фосфолипазу А2, и поэтому обладающих полезными фармакологическими свойствами (Чупин и др., 1992). К ним относят: катионные амфифилы, замещенные бутирофенолы,

н-алканолы, липокортин, производные стрептомицина и стрептомицила-мина, габексатмезилат, обладающие противотуберкулезной активностью эфиры полиоксиэтилена (каликсарены), структурные аналоги фосфолипи-дов.

Кроме фармакологической коррекции нарушений липидного обмена применяются физические методы терапевтического воздействия. На протяжении ряда десятилетий изучается действие УФ-облученной донорской плазмы на нормальное и патологическое течение свободнорадикального окисления (Зверева др., 1994). Установлен лечебный эффект облученной ультрафиолетом донорской плазмы при механической и паренхиматозной желтухах, деструктивном панкреатите (Колесова и др., 1986; Марков и др., 1994). Считается, что пусковым механизмом адаптационно-приспособительных реакций организма в ответ на инфузию УФ-облученной плазмы, содержащей продукты фотоиндукции перекисного окисления липидов, является активизация антиоксидантной защиты, которая, стабилизируя свободнорадикальное состояние, изменяет характер и интенсивность метаболических процессов (Бобков и др., 1993).

Однако применение УФ-света должно основываться на строжайшей и индивидуальной дозировке, поскольку непосредственными акцепторами оптического излучения в УФ-области спектра являются полиненасыщенные жирные кислоты липидов биологических мембран, которые могут подвергаться перекисному фотоиндуцированному окислению (Бобков и др., 1993).

Включение эндоваскулярного лазерного облучения крови в терапию острого панкреатита позволяет во многих случаях замедлить или даже прервать процесс аутокаталитического накопления первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов в клетках крови и в определенной степени предотвратить прогрессию гемической гипоксии в условиях панкреатического эндотоксикоза (Коратков, 1989; Белокуров и др., 1990; Сачек и др., 1992; Гуща, Тарасенко, 1993). Непосредственный эффект

ингибирования ПОЛ при стимуляции крови, клеток, тканей и органов излучением гелий-неонового лазера связывают с фотоактивацией каталазы, имеющей максимум поглощения близкий к длине волны, генерируемого гелий-неоновым лазером (Девятков и др., 1987; Зубкова, 1989).

Таким образом, анализ литературных данных показывает, что в настоящее время существует необходимость применения комплекса лечебных мероприятий при острых и хронических заболеваниях, который бы полностью основывался на коррекции патогенетических звеньев патологического процесса, основанных на нарушениях липидного обмена. В настоящее время, представляется актуальным изучение влияния антиокси-дантов на активность липолитических ферментов и перекисное окисления липидов при патологических состояниях организма, что позволило бы улучшить результаты лечения больных острыми воспалительными заболеваниями.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Тарасова, Татьяна Викторовна

выводы

1. При экспериментальном перитоните в тканях кишечника, печени и плазме крови активность фосфолипазы А2 резко возрастает. Пик каталитической деятельности фермента приходится на 1 сутки после операции. К 5 суткам на органном уровне активность фосфолипазы А2 оставалась повышенной, тогда как в плазме крови - нормализовывалась. Это происходит на фоне активизации процесса перекисного окисления липи-дов.

2. Исследованные лекарственные средства при перитоните снижают активность фосфолипазы А2. В кишечнике наибольший эффект получен при применении витамина Е; в плазме крови - при использовании ксиме-дона. В тканях печени эти лекарственные средства оказывают во многом сопоставимое влияние: активность энзима резко снижается после первого приема препаратов.

3. На процесс ПОЛ кишечника при перитоните наибольшее влияние оказывает витамин Е: уровень молекулярных продуктов липопереокисле-ния в среднем снижается на 25%. Димефосфон и ксимедон на уровне кишечника проявляют во многом сопоставимое действие. В первые сутки после операции уровень ТБК-реагирующих продуктов при их применении снижается незначительно и лишь через 3 суток определяется существенный эффект.

4. В печени наиболее выраженное действие проявляется при применении ксимедона: содержание продуктов ПОЛ в среднем снижается на 35 %. Причем существенный эффект прослеживается уже после первого приема препарата. В меньшей степени на интенсивность свободноради-кальных реакций в органе оказывает влияние димефосфон: уровень молекулярных продуктов ПОЛ уменьшался только к 5 суткам.

5. На ПОЛ плазмы крови исследованные лекарственные средства оказывают во многом сопоставимое действие. Уровень ТБК-реагирующих продуктов и триеновых коньюгатов под их влиянием снижаются в среднем на 30 %. Активность каталазы под влиянием витамина Е и ксимедона снижается; под влиянием димефосфона - несколько возрастает.

6. Полученные результаты показывают, что активизация фосфолипа-зы А2 и интенсификация ПОЛ являются важными взаимообусловленными составляющими патогенеза острого перитонита и коррелируют со степенью выраженности воспалительного процесса. Поэтому исследованные лекарственные средства, обладая антиоксидантным эффектом, корригируют как свободнорадикальные, так и липолитические процессы, тем самым, уменьшая выраженность воспалительных явлений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью коррекции липидного обмена при остром перитоните в патогенетическую терапию следует включать лекарственные средства, обладающие антиоксидантным эффектом. При этом следует руководствоваться их органотропностью.

2. О характере патологического процесса при остром перитоните можно судить по выраженности радикальных реакций процесса перекис-ного окисления липидов и активности липолитических ферментов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Тарасова, Татьяна Викторовна, 1998 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Акалаев Р.Н., Абидов А А. Фосфолипидный состав эритроцитов у больных хронической почечной недостаточностью //Вопросы медицинской химии. 1993. N5. С.43-45.

2. Андарханов Б.В., Лунина Е.А., Ленская Е.Г. Некоторыесовременные представления о биологической значимости перекисного окисления липидов и системах его регуляции //Вопр. мед. химии. 1990. N3. СЛ30-138.

3. Андреенко Г.Н., Киселева П.А. Инициирование перекисного окисления липидов в результате в результате превращения гемоглобина в гемохром под действием свободных жирных кислот //Биохимия. 1988. Т.53. Вып.6. С. 101-105.

4. Асанов О.Н., Ханевич М.Д., Скрябин О.Н., Щеголева Н.Е. Состояние кровотока слизистой оболочки желудка и тонкой кишки при остром разлитом перитоните// Вестник хирургии. 1990. N 8. с. 17-20.

5. Афанасьев Ю.И., Бороныхина Т.В. Витамин Е: значение и роль в организме//Успехи современной биологии. 1987. N 3. С.400-411.

6. Белоконева О.С., Зайцев C.B. Роль мембранных липидов в регуляции функционирования рецепторов нейромедиаторов //Биохимия. 1993. Т.58. Вып.11. С.1685-1708.

7. Белоусова È.A., Златкина А.Р. Медиаторы воспаления при язвенном колите и болезни Крона //Международные медицинские обзоры. 1993. T.1.N5. С.378-386.

8. Биленко М.В., Чуракова Т.Д. Влияние продуктов перекисного окисления липидов на тонус сосудов //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1982. Т. 94. N 7. С. 22-25.

9. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. М.-.Медицина, 1989. 227 с.

10.Бобков Ю.И., Колесова O.E., Алексеева Л.М., и др. Гомеостатические реакции организма при инфузии УФ-облученной аутоплазмы //Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1993. N3. С. 43-47.

П.Божко Г.Х., Кулабухов В.М. Перераспределение липопротеинов сыворотки крови кроликов, вызванное однократным введением холестерина//Биохимия. Т.58.Вып. 10. 1993. С.1594-1603.

12.Божков А.И., Длубовская B.JI. Липидный обмен и структурно-функциональные особенности мембран эндоплазматического ретикулума регенерирующей печени крыс //Биохимия. 1992. Т.37. Вып.1. С. 8-14.

13.Болдырев A.A. Введение в биохимию мембран. М.: Высш.шк. 1986. 112с.

Н.Болдырев H.A., Козлов A.B., Змызгова A.B., и др. Причины интенсификации перекисного окисления липидов в сыворотке крови у больных вирусным гепатитом// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1990. N 9. С. 297-298.

15.Бондаренко Н.М., Десятерик В.И., Крышень В.П. Влияние 5-фторурацила на липидный обмен у больных острым панкреатитом// Врачебное дело. 1990. N 1. С.5-7.

16.Боринский Ю.Н., Парамонова И.В., Корнышев С.И. Липидный спектр различных зон миокарда, поражённого инфарктом как отражение его метаболической и функциональной активности в период, предшествующий летальному исходу заболевания //Вопросы медицинской химии. 1993. N6. С.20-23.

17.Бочаров A.B., Вейн Хуанг, Зайцева Е.В., Вишнякова Т.Г., Фролова Е.Г. Глюкокортикоидзависимая регуляция экспрессии связывающих мест для ЛПВП в гепатоцитах крыс//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1994. Т.1. С.47-50.

18.Бурлакова Е.Б., Сторожок Н.М.,Храпова М.Г. О взаимосвязи антиоксидантов и окисляемости субстратов в липидах природного происхождения//Биофизика. Т.ХХХ111. Вып.5. 1988. С.781-786.

19.Бурлакова Е.Б., Крашаков С.А., Храпова, Н.Г. Кинетические особенности токоферолов как антиоксидантов. Черниголовка. 1992. 56 с.

20.Буянов В.М., Ступин И.В., Желтиков А.Р., Шерстнев М.П. Применение дибунола и делагила в лечении острого панкре-атита//Вестник хирургии. 1988. N 12. С. 28-32.

21.Ватазин A.B., Фомин A.M., Баранова И.Н., Гришин В.Г., Ландышев A.A. Фильтрационные и комбинированные методы экстракорпоральной гемокоррекции при перитоните в фазе полиорганной недостаточности //Реаниматология на рубеже XXI века. М.,1996. С.256-258.

22.Вартанян Л.С., Рашба Ю.Э., Наглер Л.Г. и др. Мембраны субклеточных органелл как источник супероксидантных радикалов при ишемии печени//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1990. N 6. С. 550-552.

23.Васильев В.К. Накопление липидов в цитозоле клеток печени после локальной гипертермии и частичной гепатэктомии// Биохимия. 1995. Т.54. Вып.11. С.542-548.

24.Ветошкина Т.В., Дубская Т.Ю. Роль нарушения метаболизма липидов в механизмах гепатотоксических эффектов цисплатина //Вопросы медицинской химии. 1993. N6. С.23-26.

25.Воздвиженский С.И., Чакветадзе С.С., Окатьев B.C., Мусаев М.А. Проблемы мембранной патологии в педиатрии. М.: Медицина. 1984. С.121-127.

26.Воробьев И.В. Применение антиоксидантов в комплексном лечении острого холецистита у больных пожилого и старческого возраста:Автореф.дис. ...канд.мед.наук. Новосибирск. 1990. 16 с.

27.Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука. 1972. 252 с.

28.Владимиров Ю.А., Панасенко О.М., Азизова O.A. и др. Взаимодействие Fe(ll) с акцепторами электрона, находящимися в липидной фазе мембран и липопротеинов//Биологические мембраны. T.4.N9. 1987. С.906-912.

29.Владимирская Е.Б., Масчан A.A., Румянцев А.Г. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста //Гематология и трансфузиология. 1997. Т.42. N5. С.4-9.

30.Гостищев В.К., Сажин В.П., Авдоненко А.Л. Перитонит. М.:Медицина, 1992.224 с.

31.Гудинова В.В., Захарова Е.И., Алексеев С.М., Евстигнеева Р.П. К механизму действия витамина Е. Изучение взаимодействия альфа-

токоферола и его аналогов с жирными кислотами и их производными методом флюориметрии //Биоорганичексая химия. 1992. Т. 18. Вып. 12. С.1528-1533.

32.Гуревич B.C., Шаталина Л.В., Ковалева И.Г., Бершадский Б.Г. Роль холестерина в активации перекисного окисления липидов в тромбоцитах//Биохимия. 1992. Т.57. Вып.2. С.267-278.

33.Гуща А.Л., Тарасенко C.B. Эндоваскулярная терапия лазерным светом в комплексном лечении острого панкреатита//Хирургия. 1993. N 1. С.43-46.

34.Девятков В.Д., Зубкова С.М., Лапрун Н.Б., Макеева Н.С. Физико-химические механизмы биологического действия лазерного излучения //Успехи современной биологии. 1987. Т.130. Вып.1. С.31-42.

35.Дживадов С.А., Эйюбова A.A., Мамедова Л.К., Гельфгат Е.Б. Количественный анализ фосфолипидов миокарда при экспериментальном сахарном диабете: влияние тотальной ишемии //Вопросы медицинской химии. 1994. N2. С.12-19.

36.Дубанский Н.В. Клинико-патогенетическое обоснование применения антиоксиданта эмоксипина при остром панкреатите: Автореф.дис. ...канд.мед.наук. Харьков, 1991. 24с.

37.Дубинина Е.Е. Некоторые особенности функционирования ферментной антиоксидантной защиты плазмы крови человека //Биохимия. 1993. Т.58. Вып.З. С.268-273.

38.Душкин М.И., Корнюш Е.А., Поляков Л.М., Дмитриенко Г.И., Инюшина Г.А., Крылова И.М. Биосинтез липидов и метаболизм нативных и ацетилированных ЛПНП в макрофагах, стимулированных зимозаном in vivo и in vitroZ/Биохимия. 1992. Т.57. Вып.З. С. 11811192.

39.Дьяков C.B., Козинцев В.П. Экстракорпоральные методы детоксикации в лечении перитонита// Тез.докл. научно-методической конференции "Острый перитонит. Вопросы диагностики, лечения и профилактики." Информационный бюллетень N 3 Минобороны СССР. М., 1991. С. 15-16.

40.Евгина С.А., Панасенко О.М., Сергиенко В.И., Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липопротеидов крови человека, индуцированное

гипохлорит-анионом //Биологические мембраны. 1992. Т.9. N9. С.946-953.

41.Ельский В.Н., Стефанов A.B., Мареева Т.Е и др. Влияние липосом на ПОЛ в сердце и печени при синдроме длительного раздавливания //Украинский биохимический журнал. 1993. Т. 65. N 5. С. 109-112.

42.Ерин А.Н., Спирин М.М., Табидзе Л.В., Каган В.Е. Образование комплексов альфа-токоферола с жирными кислотами. Возможный механизм стабилизации биомембран витамином Е //Биохимия. 1983. Т.48. Вып.11. С.1163-1168.

43.Ерюхин И.А. Фактор эндотоксикоза в патогенезе и лечении острого перитонита// Тез.докл. научно-методической конференции "Острый перитонит. Вопросы диагностики, лечения и профилактики." Информационный бюллетень N 3 Мин.обороны СССР.М., 1991. С.7-7.

44.Жданов Г.Г., Нечаев В.Н., Нодель М.Л. Свободнорадикальные процессы, гипоксия и применение антиоксидантов в реанимации //Анестезиология и реаниматология. 1989. N4. С. 63-68.

45.Жуков H.A., Жукова Е.М., Климова С.К. Механизмы активации и роль перекисного окисления липидов при обострении хронического пакреатита//Терапевтический архив. 1989. Т. 61. N2. С. 15-18.

46.Захарова Т.С., Иванов A.C., Эчкалов А.П., Березов А.Т., Халилов Э.М., Арчаков А.И. Влияние содержания холестерина в липосомах на взаимодействие с липопротеидами сыворотки крови //Биохимия. 1994. Т.59. Вып.5. С.712-719.

47.Зверева М. В., Соколов А. Ю., Аносов А. К., и др. Стимуляция активности перитонеальных макрофагов у крыс с экспериментальным перитонитом при трансфузии крови, облученной ультрафиолетом //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1994. 117. N2. С. 140-142.

48.Ивков В.Г., Берестовский Г.Н. Динамическая структура липидного бислоя. М.: Наука. 1981. 305 с.

49.Ишанходжаев Т.М., Борников В.Т., Зайнутдинов Б.Р., Саатов Т.С. Влияние изменений липидного состава мембран на функциональную активность тромбоцитов//Биохимия. 1990. Т.55. Вып.8. С.1507- 1512.

50.Каган В.Е. Механизмы структурно-функциональной модификации

биомембран при перекисном окислении липидов. Автореф. дис. докт. биол. наук. М.: 1981. 47 с.

51.Каган В.Е., Архипенко Ю.Ц., Козлов Ю.П. Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии. М., 1982. С. 50-59.

52.Казаков Ю.М. Влияние антиоксидантов на реологические и электрокинетические свойства крови у больных ИБС// Кардиология. 1981.N8. С. 110-111.

53.Карагезян К.Г., Симаворян П.С., Овакимян С.С., Бабок Ю.В. Фосфолипиды крови и печени белых крыс на различных этапах развития экспериментального панкреатита //Биллютень экспериментальной биологии и медицины. 1975. N 7. С. 45-48.

54.Карагезян К.Г., Карапетян Э.Т., Сафарян М.Д. Динамика изменений перекисного окисления липидов и активности супероксиддисмутазы в эритроцитах у больных туберкулезом //Вопр. мед. химии. 1989. N4. С.11-16.

55.Клаан Н.К., Азизова O.A., Сибельдина JI.A., Архипенко Ю.В., Каган В.Е. Модификация ферментной системы транспорта Ca в саркоплазматическом ретикулуме при перекисном окислении липидов. Изменение молекулярной организации липидов //Биохимия. 1983. Т.48. Вып.4. С.626-633.

56.Климов А.Н. Липопротеиды плазмы крови, их функция, метаболизм./ Биохимия липидов и их роль в обмене веществ. М. 1981. 169 с.

57.Климов А.Н. Липопротеиды плазмы крови //Липиды: Структура, биосинтез, превращение и функции /Под ред. С.Е. Северина. М.: Наука. 1987. С.57-80.

58.Климов А.Н., Васильев Л.Е., Маковейчук Е.Г., Лозовский В.Г., Хейфец Г.М., Алексеева З.М. Зависит ли содержание холестерина в клетках крови от его уровня в плазме? //Биохимия. 1994. Т.59. Вып.7. С. 10121015.

59.Колесова O.E., Леонтьева Г.В., Аполлонова В.А. и др. Лечебный эффект трансфузий облученной УФ-лучами донорской плазмы при механической желтухе//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1986. N 3. С. 282-284.

60.Конюхова С.Г., Дубикайтис А.Ю., Шабуневич Л.В., и др. Роль

активации перекисного окисления липидов в патогенезе экспериментального перитонита //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1989. N5. С.557-559.

61.Коратков В.В. Комплексное лечение острого холецистопанкреатита с применением низкоинтенсивного лазерного излучения:Автореф.дис. ...канд.мед.наук. М., 1989. 16 с.

62.Крепе Е.М. Липиды клеточных мембран //Л.: Наука. 1981.341с.

63.Кудрин А.Н., Коган В.Е., Королев В.В. и др. Свободно-радикальное окисление липидов в патогенезе инфаркта миокарда и лечебно-профилактическая роль антиоксидантов - селенита натрия и его комбинация с витамином Е // Кардиология. 1978. N 2. С. 115-118.

64.Кузьменко И.В., Куница И.И., Донченко Г.В. Влияние токоферола, его аналогов и антиоксиданта ионола на перекисное окисление липидов in vitro //Украинский биохимический журнал. 1993 Т. 65. N 3. С. 94-99.

65.Кулаев Г.К., Поливода М.Д., Эттингер А.И., Ануров М.В. Влияние гипохлорита натрия на кислородный баланс и функциональное состояние тонкой кишки при экспериментальном пери-тоните//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1991. Т. 112(7). С. 65-67.

66.Кулиев Ш.Б., Ахундов И.Т. Эндолимфатическая медикаментозная терапия - патогенетически обоснованный метод лечения перитонита//Хирургия. 1992. N 9-10. С.29-35.

67.Кучеренко Н.Е., Васильев А.Н. Липиды. Киев: Головное изд-во. 1985. 247 с.

68.Лобода Д.И., Бобров O.E., Земекова М.В., Лигоненко А.Н. Перекисное окисление липидов и состояние антиоксидантной системы при остром панкреатите и желчнокаменной болезни//Врачебное дело. 1991. N11. С. 59-60.

69. Лопухин Ю.М., Владимиров Ю.А., Молоденков М.Н. и др. Регистрация хемилюминесценции составных частей сыворотки крови в присутствии двухвалентного железа //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1983. N2. С.61-64.

70.Лохвицкий C.B., Жумабекова Э.Ы., Муравлева Л.Е., Нургалиева К.Ж. Показатели свободнорадикального окисления как критерии

интоксикации//Современные методы детоксикации в неотложной хирургии и осложненной травме. Алма-Ата, 1988. С.59-61.

71.Лурье Е.Ю., Дубовский П.В., Каплун А.П., Оксинойд 0.3., Швец В.И. Взаимодействие с мембранами гидроксифенильных аналогов жирных кислот и их антиокислительная активность //Биологические мембраны. 1992. Т.9. N12. С.1204-1210.

72.Мальцева Е.Л., Курнакова Н.В., Пальмина Н.П., Бурлакова Е.Б. Различие в действии большой и сверхмалой доз альфа-токоферола на протеинкиназу С по кинетическим параметрам субстратной зависимости //Биологические мембраны. Т.9. N 10-11. 1992. С. 10281030.

73.Марков И.Н., Чудных С.М., Колесова О.Е. Применение облученной УФ-лучами донорской плазмы в терапии деструктивного панкреатита//Хирургия. 1994. N 3. С.28-29.

74.Марри Р., Греннер Д., Родуэлл В. Биохимия человека. М.: Мир. 1993. т.1. 384с.

75.Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. Новосибирск: Наука. 1989. 340с.

76.Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс, профилактика. М.: Наука. 1981. 278с.

77.Могильницкая Л.В., Прокофьев В.Н., Фан Ан, Жоголев В.В. Влияние гипоксии на остояние мембран и перекисное окисление липидов в лёгких и крови крыс //Вопросы медицинской химии. 1993. N6. С.34-36.

78.Морозов В.П., Перелыгин В.Г., Савранский В.М., Шабуневич Л.В. Перекисное окисление липидов в крови и тканях у больных язвенной болезнью //Клиническая медицина. 1992. Т.70. N 2. С. 75-77.

79.Музыкантов В.Р., Пучнина-Артюшенко Е.А., Чекнева Е.В., Войно-Ясенецкая Т.А. Перекись водорода в субтоксических концентрациях активирует активирует фосфоинозитидный обмен в эндотелиальных клетках человека //Биологические мембраны. 1992. Т.9. N2. С. 133-142.

80.Музя Г.И., Куликов В.И. 1-о-алкил-2-ацетил-зп-глицеро-3-фосфохолин:ацетилгидролаза ассоциирована преимущественно с ЛПНП плазмы человека//Биохимия. 1991. Т.56. N6. С. 11401145.

81.Муратова У.А., Борников В.Т., Абдукаюмова А.Х., Саатов Т.С. Активность фосфолипазы А 42 0 в тромбоцитах человека. Выделение и очистка фермента //Биохимия. 1991. Т.56. Вып.2. С. 320-325.

82.Мусил Я. Основы биохимии патологических процессов./М.: Медицина. 1985. 314 с.

83.Наубатова М.К., Литвинко Н.М., Кисель М.А., Ахрем A.A. Исследование липолиза в модельных мембранах в присутствии положительно заряженных растворимых белков //Биохимия. 1992. Т.57. Вып.4. С.597-603.

84.Никитин Ю.П., Курилович С.А., Давидин Г.С. Печень и липидный обмен/Новосибирск: Наука. 1985. 191 с.

85.Нилова И.С., Полежаева Л.И. Система перекисного окисления липидов головного мозга крыс в условиях эмоционально-болевого стресса различной длительности //Вопросы медицинской химии. 1993. N6. С.28-31.

86.Пальмина Н.П., Мальцева Е.Л., Курнаков Н.В., Бурлакова Е.Б. Влияние а-токоферола в широком интервале концентраций на активность протеинкиназы С. Связь с пролиферацией и злокачественным ростом //Биохимия. 1994. Т.59. Вып.2. С. 193-200.

87.Панасенко О.М., Сергиенко В.И. Свободнорадикальная модификация липопротеинов крови и атеросклероз //Биологические мембраны. 1993. T.10.N.4. С.341-381.

88.Панин Л.Е., Усынин И.Ф., Трубицына О.М., Харьковский, Соколова М.В., Останина Л.С. Роль гепатоцитов, купферовских и эндотелиальных клеток печени в обмене липопротеидов крови //Биохимия. 1994. Т.59. Вып.З. С.353-359.

89.Пасечников В.Д., Мосин В.И., Вирганский А.О. Перекисное окисление липидов и антиокислительная ферментная система слизистой оболочки желудка при язвенной болезни //Терапевтический архив. 1988. Т.60. N.2. С.30-33.

90.Поташов Л.В., Савранский В.М., Морозов В.П. Состояние свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантной системы при различных типах течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки //Международные медицинские обзоры. 1994. Т.2. N 2. С.118-

91.Рад М.Р. Липидный состав и состояние энергетического обмена в митохондриях печени при экспериментальном панкреатите : Автореф. дис.... канд. мед. наук. Ташкент, 1993. 14 с.

92.Савельев B.C., Яблоков Е.Г., Сергеева H.A., Петухов В.А., Дибиров А.Д., Кузнецов М.Р. Дислипопротеидемия при панкреонекрозе: причинно-следственные взаимосвязи //Хирургия. 1995. N 3. С.23-26,

93.Самаль А.Б., Черенкевич С.Н., Хмара Н.Ф. Агрегация тромбоцитов: методы изучения и механизмы. Минск: Университетское. 1990. 104с.

94.Сачек М.Г., Питкевич Э.С., Воронецкий А.Н., Барановская Е.И., Гальченко В.М. Применение гелий-неонового лазера в комплексном лечении острого панкреатита//Здравоохранение Белоруссии. 1992. N 1. С. 61-63.

95.Селищева A.A., Козлов Ю.П. Метаболизм фосфолипидов и биологические мембраны. Иркутск: Изд-во Иркутск, ун-та, 1988. 88 с.

96. Семенов В. Л. Перекисное окисление липидов как механизм биоэнергетической регуляции при воспалении органов //Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1989. N2. С.17-19.

97.Симованьян Э.М., Алимова Е.К. Липидный состав мембран эритроцитов и сыворотки крови при менингококковой инфекции у детей//Вопросы медицинской химии. 1984. N.2. Т.ЗО. С.28-33.

98.Смирнов Д.А. Острый панкреатит и биоантиоксиданты//Хирургия. 1994. N3. С. 30-32.

99.Соболева М.К., Шарапов В.И. Жирнокислотный состав и функциональное состояние эритроцитарных мембран у больных сепсисом //Вопросы медицинской химии. 1993. N5. С. 19-21.

100. Стародубцев Л.Н., Ульянов С.А. К вопросу обмена липидов при панкреатите /Тезисы докладов Y Всероссийского сьезда хирургов. Свердловск. 1978. С. 93-94.

101. Степанов А.Е., Краснопольский Ю.М., Швец В.И. Физиологически активные липиды. М.: Наука. 1991. 136 с.

102. Терещенко Т.М. Некоторые показатели липидного обмена у больных с различными формами острого панкреатита и холецис-

топанкреатита: Автореф.дис. ...канд.мед.наук. Ростов на Дону. 1971. 22 с.

103. Терновой В.А., Михайлов И.В., Яковлев В.М. Влияние острой гипоксии на фосфолипидный состав плазматических, микросомальных и митохондриальных мембран мозга и печени крыс //Вопросы медицинской химии. 1993. N5. С.50-52.

104. Титов В.Н. Транспорт холестерина липопротеидами высокой плотности с позиции биохимии белка //Вопросы медицинской химии. 1995. Т.41. N.3. С.2-8.

105. Титов В.Н. Конформация аполипопротеина В-100, структура и функциональная классификация липопротеидов низкой плотности // Биохимия. 1996. Т.61. Вып.1. С.3-23.

106. Тортов В.В., Каплун В.В., Орехов JI.H. Белок-связанные липиды в липопротеидах низкой плотности человека// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1995. N 8. С.155-159.

107. Филатов В.В., Глумов В.Я. Анализ летальности больных острым перитонитом по данным патологоанатомического отделения// Тез.докл. научно-методической конференции "Острый перитонит. Вопросы диагностики, лечения и профилактики." Информационный бюллетень N 3 Минобороны СССР. М., 1991. С. 22-27.

108. Фоменко Б.С., Агафонова Е.А. Влияние ионизирующей радиации и перекисного окисления, инициированного Fe 52+ 0, на липидную фазу препаратов эритроцитарных мембран //Радиобиология. 1987. Т.27. N1. С.41-46

109. Холодова Ю.А., Чаяло П.П. Липопротеиды крови. Киев:Наук.думка, 1990. 280 с.

110. Хочачка П., Сомеро Дж. Биохимическая адаптация. М.: Мир. 1988. 508 с.

111. Чаленко В.В., Дваладзе H.A., Вожик Т.А. и др. К патогенезу экспериментального перитонита// Вестник хирургии 1990. N 2. С.44-47.

112. Чудинова В.В., Захарова E.H., Алексеев С.М., Евстигнеева Р.Н. К механизму действия витамина Е. Изучение взаимодействия витамина Е (токоферола) и его аналогов с жирными кислотами и их

производными методами флуореметрии //Биоорганическая химия. 1992. Т 18. N.12. С. 135- 138.

113. Чупин В.В., Аникин М.В., Серебренникова Г.А., Марголин Я.М., Крейнес В.М., Устьянцева И.М., Буланов В.Г., Мальнев А.Н. Взаимодействие фосфолипазы А2 с мембранами. Влияние фосфатидилхолинов с простой эфирной связью на стабильность мембран и протекание воспалительных процессов //Биологические мембраны. 1992. Т.9. N4. С.349-357.

114. Шарапов В.И., Зыков А.А., Грек О.Р. Изменение жирно-кислотного состава и активности перекисного окисления липидов микросомальных мембран печени при экспериментальном инфаркте миокарда//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1990. N8. С. 159-161.

115. Шаронов Б.Н., Чурилова И.В. Окислительная модификация и инактивация супероксиддисмутазы гипохлоритом //Биохимия. 1992. Т.57. Вып.5. С.719-727.

116. Швец В.И., Степанов А.Е., Крылова В.Н., Гулак П.В. /мио-Инозит и фосфоинозитиды /М.: Наука. 1987. 248 с.

117. Шувалова Е.П., Рахманова А.Г. Печеночная недостаточность при вирусном гепатите. JL: Медицина, 1981. 215 с.

118. Якушкин В.В., Орехов А.Н. Влияние антагонистов кальция на метаболизм холестерина в клетках интимы аорты человека и линейных макрофагов//Биохимия. 1992. Т.57. Вып. 11. С. 1684-1692.

119. Abdel-Latif A.A. Calcium-mobilizing receptors, poliphosphoinositides, and the generation of second messengers //Pharmocol. Rev. 1986. N.38. P.227-272.

120. Ando M., Furui H.,. Suzuki K., Taki F., Takagi K. Direct activation of phospholipase A2 by GTP-binding protein in human peripheral polymorphonuclear leukocytes //Biochem. and Biophys. Res Commun.. 1992. V.183. N2. P.708-713.

121. Babincova M. Correlation between microwave-induced lipid peroxidation and liposome leakage //Z. Naturforsch. C.. 1994. V.49. N1-2. P.139-140.

122. Barclay L.R.C., Cameron R.C., Forrest B.J., Locke S.J.,Nigam

R.,Vinqvist M.R. Cholesterol:free radical peroxidation and trans- fer in to phospholipid membranes //Biochem. et biophys. act. Lipid and Lipid Metab. 1990. Vol. 1047, N.3. P. 255-263.

123. Bartels H., Barthlen W., Siewert J.R. Therapie-Ergebnisse der programmierten Relaparotomie bei der diffusen Peritonitis// Chirurg. 1992. Mar. 63(3). P. 174-180.

124. Barton C. First proot that vit. E is may or lipid soluble chain-breaking antioxidant in humon blood plasma//Lancet. 1982. Vol 2. P. 327-327.

125. Batalik B., Mydlo J. Peroperative peritoneal lavage and intra-abdominal instillation of antibiotics in an experiment// Rozhl.Chir. 1991. Mar. Vol.70(5). P. 300-303.

126. Bauer K.A., Kass B.L., ten Cate H., Hawiger J.J., Rosenberg R.D. Factor IXa is activated in vivo by the tissue factor mechanism. // Blood. 1990. Vol. 76. N4. P. 731-736.

127. Berridge M.J. Inositol trysphosphate and diacylglicerol: two interacting second messendgers // Annu. Rev. Biochem. 1987. N 56. P. 159193.

128. Bertrand J. Oxygen free radicals and lipid peroxidation in adult respiratory distress syndrom//Int.Care.Med. 1985.Vol.ll, N 2. P. 56-60.

129. Bode F., Runge M. Hyperamylasamie//Deutsch, med. Wschr. 1986.Bd. Ill, H.26. S.1030-1032.

130. Boesze-Battaglia K., Schimmell R.J. Collagen-induced changes in platelet membrane lipid asymmetry //Biophys. J. 1994. V.66. N2. Pt.2. P.60.

131. Braquet P. Involvement of platelet activating factor in gastrointestinal diseases//International Symposium of defense mechanisms of the digestive system. Prague, 1990. P.25-25.

132. Bulkley G.B. The role of oxygen free radicals in human disease//Surg. 1983. Vol. 94, N3. P. 407-411.

133. Busu I., Mogos D., Nemes R. et'al. Consideratiietiopatagenice si terapeutice asupra peritonitelor internate tardiv// Chirurga, 1984, Vol. 33, N.6, P. 409-415.

134. Cederbaum A.I., Kukielka E., Speisky H. Inhibition of rat liver icrosomal lipid peroxidation by boldine //Biochem. Pharmacol. 1992. V.44. N 9. P.1765-1772.

135. ChenJ.W., Zhang L., Lian X., Hwang F. Effect of hydroxyl radical on Na+,K+-ATP-ase activity of thye brain microsomal membranes //Cell. Biol. Int. Rep. 1993. N9. P.927-936.

136. Chesney Carolyn M., Pifer D.David, Cagen LaurenM.Triazolobenzodiazepines competitively inhibit the binding of platelet-activating factor (PAF) to human platelets//Biochem. and Biophys. Res. Commun. 1987. Vol. 144, N.l. P.359-366.

137. Cockcroft S. G-protein-regulated phospolipases C, D and A2-mediated signalling in neutrophils //Biochim. et biophys. acta. Biomembranes. 1992. V.1113.N2. P.135-160.

138. Cuesta M.A., Doblas M., Castaneda L. Sequential abdominal Reexplorations with Zipper Technique//World. J.Surg., 1991, Vol. 15, P. 74- 80.

139. Daniel J.L., Dangelmaier C.A., Smith J.B. Evidece that adhesion of electrically permeabilized platelts to collagen is mediated by guanine nucleotid regulatory protein //Biochem. J. 1992. V.286. N3. P.701-705.

140. Deckelbaum R.J., Ramakrishnan R., Eisenberg S., Olivecrono T., Bengtson-Olivecrona G. Triacylglycerol and phospholipid hydrolysis in human plasma lipoproteins: role of lipoprotein and hepatic lipase //Biochemistry. 1992. V.31. N.36. P.8544-8551.

141. Deneke S.M.,Fanburg B.L. Oxygen toxicidy of the lung: An up-date//Brit.J.Anaesth. 1982. Vol. 59, N 7. P. 737-738.

142. Denizot Y., Chaussade S., Nathan N. et al. PAF-acether and acetylhydrolase in stood of patients with Crohn's disease// Dig. Dis. Sci. 1992. Vol.37, N2. P. 432-437.

143. Derosier C., Vicg Ph., Pailler J.L., Cosnard G. Pancreatitis aiggues//Med.Chir.digest. 1986. Vol.15, N 7. P.497-498.

144. Di Filippo A., Scardi S., Consalvo M., Ridolfi N., Pellegrini G., Paternostro E., Novelli G.P. L'etano espirato come marcer non invasivo della MODS sperimentale//Min. Anest. 1994. Pol.60. P.295-303.

145. Fabian T.C., Croce M.A., Payne L.W., Minard G., Pritchard F.E., Kudsk K.A. Duration of antibiotic therapy for penetrating abdominal trauma: a prospective trial// Surgery. 1992. Oct. 116. P. 788-794. discussion 7.

146. Fabris C., Pirisi M., Panozzo M.P., Soardo G., Toriutto P., Hocza V., Bartoli E. Intensivi of inflammatory damage and serum lipid peroxide concentrations in liver disease //J. Clin. Pathol. 1993. V.46. N4. P.364-367.

147. Ferris C.D., Snyder S.N. Inositol 1,4,5-trysphosphateactivated calcium channels // Annu. Rev. Physiol. 1992. N54. P. 469-488.

148. Forslund T., Sundqvist T. Nitric oxide inhibit superoxide anion generation: Abstr. 27th Annu. Sci. Meet. ESCI, Heidelberg, 1993 //Eur. J. Clin. Invest. 1993. V.23, Suppl. 1. P.32. ,

149. Furucawa M.,Kimura T., Yamaguchi H. et al.//Role of oxygen-derived free radicals in hemorrhagic pancreatitis induced by stress and cerulein in rats//Pancreas. 1994. Vol.9, N 1. P. 67-72.

150. Gilate T., Ratan J., Rosen P., Peled Y. Prostaglandins and ulcerative colits //Gastroenterology. 1979. V.76. N5. P.1083.

151. Ghione S., Cassine D., Rozzio G., Balzola A. Trattamento chirurgico della perforazione dei diverticoli colici// Minerva-Chir. 1990. Dec 45(23-24). P. 1427-1431.

152. Goode H.F., Cowlei H.C. Walker B.E., Howdle P.D. Webster N.R. Decreased antioxidant status and increased lipid piroxides in patients with septic shock and secondary organ dysfunction// Crit. Care. Med. 1995. Vol.23. P. 646-651.

153. Graham R.M., Stephens C.J., Silvester W., Leong L., Strm M.J., Taylor R.R. Plasma degradation of platelet activating factor in septic shock //Austral, and N.Z.J. Med. 1993. V.23. N 1. P.78.

154. Greagh T.A.,Leahy A.L.,Bouchier-Hayes D.J. et al.// Oxygen free radicals and acute pancreatitis: fact of fiction?//In. J.Med. Sci. 1993. Vol. 162, N 12. P. 497-498.

155. Hajjar D.P., Pomerantz K.B. Signal transduction in atherosclerosis: integration of cytokines and the eicosanoid network //FASEB J. 1992. V.1992. P.2933-2941.

156. Hess M.L.,Manson N.H. Molecular oxygen: Friend and foe. The role of the oxygen free radical in calcium paradox//J. Mol. and Cell.Cardiol. 1984. Vol. 16. P.969-985.

157. Hodgson Humphrey J.F. Basic and clinical aspects of liver arowth: prometheus revisited. Humphry Davy Rolleston Lecture 1992 //J. Roy.

Coll. Physicians London. 1993. V.27. N3. P.278-283.

158. Irvine R.F. The enzymology of stimulated inositol lipid turnover//Cell Calcium. 1982. N 3. P.295-309.

159. Jatzko G., Lisborg P., Wette V., Pertl A., Horn M., Wiercinski J. Der chirurgische Notfalleingriff bei akuten Dickdarmerkrankungen// Zentralbl-Chir. 1992. Vol. 117(11).; P 589-594.

160. Knaus W., Draper E., Wagner D. et al. Prognosis in acute organ system failure//Ann.Surg. 1985. Vol.202. N 6. P. 685-693.

161. Kojima S., Hagiwara H., Soga W., Sekija F., Saito Y., Inada Y. Coope-rativity between platelet-aktivating faktor and collagen in platelet aggregation //Biochem. and Biophys. Res. Commun. 1987. V.145. N2. P.915-920.

162. Kondo N., Miura M., Itokawa Y. Antioxidant enzyme systems in skeietal muscle atrophied by immobilization. // Pflugers Arch. 1993. V.422. N 4. P.404-406.

163. Korytowski W., Bachowski G.J., Girotti A.W. Photoperoxidation of cholesterol in homogeneous solution, isolated membranes and cells: comparison of the 5a- and 6b-hydroperoxides as indicators of singlet oxygen intermediacy //Photochem. and Photobiol. 1992. V.56. N1. P. 1-8.

164. Lambelet P.,Saucy F.,Joliger J. Chemical evidence for interactios between vitamins E and C//Experientia.l985. Vol. 41, N 11. P.1384-1388.

165. Lauritsen K., Laursen L.S., Bukhave K., Rask-Madsen J. In vivo effects of orally administered prednisolone on prostaglandin and leucotriene production in ulcerative colits //Gut. 1987. V.28. N9. P. 10951099.

166. Liscovitch M., Caritley L.C. Lipid second mtssengers //Cell. 1994. V.77. N3. P.329-334.

167. Linder M.M., Schafer G. Postoperative Peritonitis//(Langenbecks Arch.Chir.Suppl.Kongressbd. 1991. P. 141-146).

168. Machiedo G.W., Powell R.J., Rush B.F., Swislocki N.I. Didkan G. The incidence of decreased red blood cell deformability in sepsis and the association with oxigen radical damage in multiple-system organ failure// Arch. Surg. 1989. Vol. 124. P. 1386-1389.

169. Mangum C.P., Towle D.W. Physiologikal adaptation to unstable

enviromonments //Amer. Sci. 1977. N 65. P.67-75.

170. Mahaut-Smith M.P., Sage S.O., Rink T.J. Rapid ADP-evoced currents in human platelets recorded with the nystatin permeabilized patch technique //J. Biol. Chem. 1992. N 267. P. 3060-3065.

171. McCay P.B. Vit.E: interactions with free radicals and escorbate//Annu.Rev.Nutz. 1985. Vol. 5, P. 323-340.

172. Montalto G., Sapesi M., Carraccio A. et al. Lipoproteus and chronic pancreatitis//Pancreas. 1994.Vol9. N 1. P. 137-138.

173. Nakamura T., Lin L.L., Kharbanda S., Knopf J., Kufe D. Macrophage colony stimalating factor activates phosphotidylcholine hydrolysis by cytoplasmic phospholipase A2 //EMBO Journal. 1992. V.ll. N13. P.4917-4922.

174. Nishizuka Y. Intracellular signaling by hydrolysis of phospholipids and activation of protein kinase C //Science. 1992. V.258. N 5082. P.607-614.

175. Norton L. Does drainage of intraabdominal pus reverse multiple organ failure?// Amer.J.Surg. 1985. Vol.49. N 4. P. 347-350.

176. Novelli G.P. Oxygen radicals in experimental shock: effects of spinn-trapping nitrones in ameliorating shock pathophysiology// Crit. Care. Med. 1992. Vol. 20. P.499-507.

177. Nozawa Y., Nakashima S., Nagata K. Phospholipid-mediated signaling in receptor activation of human platelets //Biochim. Biophys. Acta. 1991. N 1082. P.219-238.

178. Paakkonen M., Alhava E.M., Huttunen R., Karjalainen K., Lahtinen J., Miettinen P., Silvola H., Viitanen J. Piperacillin compared with cefuroxime plus metronidazole in diffuse peritonitis// Eur.J. Surg. 1991. Sep. 157(9). P. 535-537.

179. Parks D.A.,Bulkley G.B.,Granger D.N. Role of oxygen free radicals in shock, ischemia and organ preservation//Surg. 1983. Vol. 94, N 3. P.428-432.

180. Patel J.M., Edwords D.A. Vitamin E, mtmbrane order and antioxidant' behavior in lung microsomes and reconstituted lipid visicles//Toxicol.and Appl.Pharmacol. 1988. Vol. 96, N 1. P.101-114.180. Piper, 1983.

181. Penninckx F., Kerremans R., Filez L., Ferdinande P., Schets M., Lauwers P. Planned relaparotomies for advanced, established peritonitis from colonic origin// Acta.Chir.Belg. 1990. Sep-Oct 90(5). P. 269-274.

182. Redl H., Gasser H., Schlag G., Marri I. Involvement of oxygen rradicals in shock related cell injury //Brit. Med. Bull. 1993. V.49. N3. P.556-565.

183. Reznick A.Z., Kagan V.E., Ramsey R., Tsuchiya M., Khwaja., Serbinova E.A., Packer L. Antiradical effects in L-propionyl carnitine protection of the heart aganist ischemia-reperfusion injury: the possible role of iron helation //Arch. Biochem. and Biophys. 1992. V.296. N2. P.394-401.

184. Schiller H.I., Relly P.M., Bulkley G.P. Antioxidant therapy// Crit. Care. Med. 1993. Vol. 21.P.92-102.

185. Shute W.E., Schute E.V. Alpha-tocopherol in coronary occlusion// Alpha-tocopheroll (vit.E) in cardiovascular disease. London, 1954. P. 39-51.

186. Singer S.J., Nicolson G.L. The fluid mosaic model of the structure of cell membranes. 1972. //Science. V.175. P.720.

187. Slater T.F. Free-radical mechanisms in tissue inyury//Biochem.J. 1984. Vol. 222, N l.P. 1-15.

188. Steiner M. Vitamin E: more than an antioxidant//Clin. Cardiol.. 1993. V.16.N4. P.l-18.

189. Szelenyi I., Brune K. Possible role of oxigen free radicals in ethanolinduced gastric mucosal damage in rats //Dig Dis Sci. 1988. Vol. 33, N7. P. 865-871.

190. Tao J., Jonson J.S., Haynes D.H. Protein kinase C stimulates dense tubular Ca uptake in the intact human platalet by increasing the Km of the Ca-ATFase pump: stimulation by phorbol ester, inhibition by calpostin C //Biochem. et biophys. acta. Biomembranes. 1992. V.1107. N2. P.2I3-222.

191. Tappel A.L., Dillard C.J. In vivo lipid peroxidation measurement via exhaled pentane and profection by vitamin E//Fed. Proc. 1981. Vol. 40, N 2. P. 174-178.

192. Traber M. G., Dramont S.R., Lane J.C., Brody R.I., Kayden H.J. b-Carotene transport in human lipoproteins. Comparisons with a-tocopherol

//Lipids. 1994. V.29. N 10. P.665-669.

193. Urano S., Matsu M. Membrane stabilization on Vitamin E//J. Pharm. Sei. 1987. Vol. 76, N 11. P. 59-59.

194. Vrade R., Nasu M., Moriyama T., Wada K., Kito M. Protein degradation bu the phosphoilipase G-a familu brom rat liver endoplasmic reticulum //J.Biol. Chem. 1992. V.267. N21. P.15152-15159.

195. Vrbjar N., Kean K.T., Szabo A., Senak L., Mendelsohn R, Keough K. M.W. Sarcoplasmus reticulum from rabbit and winter flounder:temperature-depence of protein conformation and lipid motion //Biochim. et ,biophys. acta. Biomembranes. 1992. V.l 107. N 1. P. 1-11.

196. Wahl W., Minkus A., Junginger T. Prognostisch relevante Faktoren bei der intraabdominalen Infektion// Langenbecks.Arch.Chir. 1992. Vol. 377(4). P.23 7-243.

197. Wayner D.D.H.,Burton G.W., Ingold K.U. The anioxidant efficienay of vitamin C is concentration-dependent//Biochim. et Biophys. acta: Gen.Subj. 1986. Vol.884, N1. P. 119-123.

198. Winrow V.R., Winvord P.G., Morris C.J., Blake D.R. Free radicals in inflammation: second messendgers and mediators of tissue destruction //Brit. Med. Bll. 1993. V.49. N3. P.506-522.

199. Wittmann D.H., Aprahamian C., Bergstein J.M. Etappenlavage: Advanced diffuse peritonitis managed by planned multiple laparotomies utilizing Zippers, slide fastener, and Velcro analoge for temporary abdominal closure// World J. Surg. 1990. Vol.14. P 218-226

200. Yoshida S., Plant S. Mechanism of release of Ca2+ from intracellular stores in response to ionomycin in oocytes of the frog Xenopus Laevis //J.Phisiol.. 1992. V.458. P.307-318.

201. Yoshikawa T., Takano H.,Takahashi S., Ichicawa H., Kondo M. Changes in tissue antioxidant ensyme activities and lipid peroxides in endotoxin-induced multiple organ failure// Circulatory Shock. 1994. Vol.42. P. 53-58.

202. Ytrehus K., Hegstad A-C. Lipid peroxidation and membrane damage of the heart //Acta Physiol. Scand.. 1991. V.142. Suppl.599. P.81-91.

203. Zaman W., Mitsuyama T., Hatakenaka M., Kang D., Minakami S.,

Takeshige K. Phosphatidic acid induces the release of b-glucuronidase but not lactoferrin from electropermeabilized human neutrophils //J. Biochem.1994. V.115. N2.P.238-244.

204. Zidovetzki R., Laptalo L., Crawford J. Effect of diacylglycerols on the activity of cobra venom, bee venom, and pig pancreatic phospholipases A2 //Biochemistry. 1992. V.31. N33. P.7683-1691.

205. Zhou W., Ohashi K. Lipid mediator production in acute and chronic pancreatitis in the rat//J. Surg. Res. 1994. Vol.56, N 1. P. 37-44.