Влияние трансплантации аллогенных неонатальных гепатоцитов на содержание белков теплового шока (БТШ 70) при экспериментальной гиперхолестеринемии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат биологических наук Сергеева, Анна Сергеевна

• Сергеева, Анна Сергеевна
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Сергеева, Анна Сергеевна

ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ

На правах рукописи

Сергеева Анна Сергеевна

114.00.16. — Патологическая физиология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Научный руководитель: д.м.н., профессор А. А. Рунович

Научный консультант: д.б.н., Г. Б. Боровский

Иркутск

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список принятых сокращений.

Введение.

Глава I. Современные представления о стрессовых белках и их роли в патогенезе различных заболеваний (обзор литературы)

1.1. Система белков теплового шока и ее роль в биологических процессах.

1.1.1. Общая характеристика и классификация белков теплового шока.

1.1.2. Функции белков теплового шока в норме и в стрессированных клетках.

1.1.3. Роль белков теплового шока в патогенезе различных заболеваний

1.2. Перспективность биологической медицины.

1.2.1. Клеточная терапия.

1.2.2. Целесообразность использования клеточной трансплантации при атеросклерозе.•.

1.2.3. Участие белков теплового шока в генезе атеросклеротического процесса.

Глава И. Материалы и методы

2.1. Экспериментальная часть.

2.2. Методы исследования.

2.3. Адекватность модели атеросклероза.

Глава III. Исследование уровня БТШ 70 в клеточных трансплантатах.

Глава IV. Содержание белков теплового шока (БТШ 70) и морфологические изменения в печени, миокарде и головном мозге при экспериментальной гиперхолестеринемии.

4.1. Морфологические исследования и изменение уровня БТШ в печени экспериментальных животных.

4.2. Морфологические исследования и изменение уровня БТШ в миокарде экспериментальных животных.

4.3. Морфологические исследования и изменение уровня БТШ в головном мозге экспериментальных животных.

Глава V. Влияние клеточной трансплантации на морфологические изменения и уровень белков теплового шока (БТШ 70) в органах-мишенях при экспериментальной гиперхолестеринемии.

5.1. Морфологические исследования и уровень БТШ 70 в печени животных при трансплантации аллогенных неонатальных гепатоцитов на фоне экспериментальной гиперхолестеринемии.

5.2. Морфологические исследования и уровень БТШ 70 в миокарде животных при трансплантации аллогенных неонатальных гепатоцитов на фоне экспериментальной гиперхолестеринемии.

5.3. Морфологические исследования и уровень БТШ 70 в головном мозге животны при трансплантации аллогенных неонатальных гепатоцитов на фоне экспериментальной гиперхолестеринемии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние трансплантации аллогенных неонатальных гепатоцитов на содержание белков теплового шока (БТШ 70) при экспериментальной гиперхолестеринемии»

Актуальность проблемы. Последние несколько лет ученые различных специальностей особое внимание уделяют изучению стрессовых белков, или белков теплового шока. Белки этого класса обладают шаперонной активностью, т. е. принимают участие в правильном сворачивании полипептидных цепей (фолдинге) в нормальных и, особенно, в экстремальных условиях (таких, как тепловой шок, воздействие сильных оксидантов, интоксикации, ишемии, воспалении и т.д.). Кроме того, белки теплового шока способствуют ренатурации частично денатурированных или элиминации полностью денатурированных белков.

Выявлена активная роль этих белков в физиологии клетки, цитопротекции, формировании стресс-индуцируемых регуляторных цепей. Активное участие в важнейших процессах клетки является свидетельством того, что белки теплового шока играют ведущую роль в обеспечении репарации и деградации, а нарушение функционирования этих белков может явиться одной из причин дисфункции и повреждения органов и тканей. Обнаружено участие стрессовых белков в различных патологических процессах, в том числе атеросклерозе (Xu Q.,2001).

Известно, что Россия по смертности от заболеваний, в основе которых лежат атеросклеротические повреждения сосудистой стенки, занимает одно из первых мест в Европе (Оганов Р. Г., 2002).

Существующие методы коррекции гиперхолестеринемии, как одного из детерминирующих факторов атерогенного процесса, включающие хирургические вмешательства, эфферентную терапию, фармакологическое воздействие на различные звенья синтеза холестерина в организме, способствуют лишь временной стабилизации патологического процесса (Чазов Е.И., 1998). В этой связи представляется актуальной проблема поиска более эффективных методов лечения атеросклероза. Сегодня новые биомедицинские технологии в решении этой проблемы связаны с использованием клеточной трансплантации. Оригинальные лечебные биотехнологии заключаются в трансплантации стволовых, низкодифференцированных эмбриональных или зрелых соматических клеток, способных восстанавливать функции пораженных патологическим процессом органов и тканей (Сухих Г.Т., 2002).

Известно, что ключевыми патогенетическими звеньями атерогенного процесса являются нарушения обмена липопротеинов, интенсификация перекисного окисления липидов (Климов А.Н., 1999). Вышеперечисленные факторы оказывают кроме прочего и стрессовое воздействие на органы-мишени атерогенеза, вызывая повреждения внутриклеточных структур, в частности белковых молекул. Участие белков теплового шока в этом процессе описано многими авторами (Kanwar R.K., 2001; Snoeckx L.H.E.H., 2001; Xu Q., 2002).

Накоплены весьма убедительные экспериментальные и клинические данные, указывающие на снижение активности атеросклеротических изменений при клеточной трансплантации (Голдобина А.В., 1998; Курильская Т.Е., 1999; Никифоров С.Б., 2000; Grompe М.С., 2001; Ohashi К.Е., 2001). Вместе с тем, механизмы саногенетического эффекта клеточной трансплантации весьма далеки от окончательного понимания.

На уровне сегодняшних представлений белки теплового шока многими авторами расцениваются как часть или целое внутриклеточной стресс-лимитирующей системы, способствующей защите клетки от повреждения (Меерсон Ф.З., 1993; Малышев И.Ю., 1998; Шевченко Ю.Л., 1999; Xu Q., 2001). В связи с этим представляет научный и практический интерес выяснение степени участия белков теплового шока в процессе клеточного повреждения при хроническом стрессовом воздействии в виде гиперхолестеринемии, а также влияние на этот процесс клеточной трансплантации.

Цель исследования: изучить влияние трансплантации аллогенных неонатальных гепатоцитов на динамику содержания белков теплового шока с молекулярной массой 70 кДа в печени, миокарде и головном мозге в процессе развития экспериментальной гиперхолестеринемии.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние различных условий культивирования клеток и способа консервации трансплантата на содержание в нем белков теплового шока (БТШ 70). Определить стационарный уровень БТШ 70 в печени, миокарде и головном мозге кроликов.

2. Изучить динамику морфологических изменений и концентрации БТШ 70 в печени, миокарде и головном мозге экспериментальных животных в различные сроки развития гиперхолестеринемии.

3. Выявить особенности изменения содержания БТШ 70 в исследуемых органах при превентивной и отсроченной трансплантации неонатальных гепатоцитов.

4. Определить взаимосвязь количества БТШ 70 с уровнем морфологических нарушений в органах-мишенях и степенью выраженности экспериментальной гиперхолестеринемии у животных при внутривенной трансплантации аллогенных неонатальных гепатоцитов.

Научная новизна: В результате проведенного исследования в неонатальных клетках печени впервые обнаружено наличие белков теплового шока, количество которых можно увеличивать с помощью культивирования при повышенных температурах. Установлено, что способ консервации трансплантата не влияет на содержание БТШ 70 в нем.

Продемонстрировано наличие разных уровней стрессовых белков в печени, миокарде и головном мозге здоровых животных. Получены оригинальные данные, свидетельствующие об изменении стационарного уровня БТШ 70 и морфологических нарушениях в исследуемых органах при экспериментальной гиперхолестеринемии. Показано, что в условиях атерогенного процесса в печени, миокарде и головном мозге экспериментальных животных трансплантация неонатальных гепатоцитов способствует приближению уровня БТШ 70 к стационарным значениям и уменьшению морфологических нарушений в данных органах.

Получены данные, свидетельствующие о том, что превентивная трансплантация аллогенных неонатальных гепатоцитов в большей степени способствует нормализации измененного в результате атерогенеза уровня БТШ 70, чем трансплантация на фоне развивающейся гиперхолестеринемии.

Теоретическая и практическая значимость работы: Результаты эксперимента позволяют рассматривать белки теплового шока в качестве компанента системы адаптации различных органов к хроническому повреждающему воздействию.

Установлено, что внутривенное введение неонатальных гепатоцитов оказывает влияние на внутриклеточные защитные механизмы, приближая уровень БТШ 70 в исследуемых органах к стационарным показателям и обеспечивая этим органам большую сохранность в процессе развития гиперхолестеринемии. Полученные данные являются свидетельством того, что клеточная трансплантация оказывает протекторный эффект и на внутриклеточном уровне.

Положения, выносимые на защиту:

1. Культура гепатоцитов неонатального кролика содержит белки теплового шока с молекулярной массой 70 кДа, количество которых может быть увеличено путем культивирования при повышенных температурах. Способ консервации клеточного трансплантата (криопрезервация, лиофилизация) существенно не изменяет в нем уровень БТШ 70.

2. В условиях экспериментальной гиперхолестеринемии стационарное содержание БТШ 70 изменяется: в печени исходный уровень данных белков понижается, в миокарде и головном мозге - увеличивается. При этом регистрируется нарастание морфологических нарушений в исследуемых органах.

3. Трансплантация аллогенных неонатальных гепатоцитов в условиях экспериментальной гиперхолестеринемии способствует нормализации уровня БТШ 70 и снижению степени морфологических изменений в исследуемых органах.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на: восьмом Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов, (г. Москва, 19-22 ноября 2002 г.); Международном конгрессе «Реабилитация в медицине и иммунореабилитация», (Анталия, 27 апреля - 3 мая 2003 г.); Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование», (Турция, 19-25 мая 2003 г.); пятом конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении», (Египет 19-25 апреля 2003 г.); седьмой ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, (Москва, 25-27 мая 2003 г.); пятом съезде иммунологов и аллергологов СНГ, (Санкт-Петербург, 5-11 июля 2003г.); Международном междисциплинарном конгрессе "Прогрессивные научные технологии для здоровья человека", (Кара-Даг, Украина, 8-19 июня 2003г.); Северо-западной Международной конференции по проблемам внезапной смерти, (Санкт-Петербург, 14-16 октября 2003 г.); четвертой научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины», (Иркутск, ноябрь 2003г.); научной конференции молодых ученых, посвященной Дню основания PHI ТХ РАМН «Новое в реконструктивной хирургии», (Москва, 19 марта 2004г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 работ, из них 4 статьи - в отечественных журналах, 8 тезисов и статей - в материалах российских и международных конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста, включая введение, обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных наблюдений, заключение, практические рекомендации и выводы. Работа иллюстрирована 6 таблицами и 22 рисунками. Библиография содержит 156 источников, из них 59 - отечественных и 97 — зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Сергеева, Анна Сергеевна

Результаты работы были внедрены в научную и практическую деятельность отделения метаболической хирургии и терапии коронарного атеросклероза НЦ РВХ ВСНЦ СО РАМН и лаборитории физиологической генетики СИФИБРа РАН. Целесообразно рекомендовать внедрение полученных результатов в учебный процесс кафедр патологической физиологии и биохимии медицинских и биологических университетов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные данные свидетельствуют о перспективности использования внутривенной трансплантации неонатальных гепатоцитов в лечении гиперхолестеринемии. Показано, что клеточная терапия способна оказывать протекторный эффект на внутриклеточном уровне, воздействуя на систему белков теплового шока.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Сергеева, Анна Сергеевна, 2005 год

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия: Руководство / Г.Г. Автандилов. - М.: Мед., 1990. - 329 с.

2. Алиджанова Х.Г. Семейная холестеринемия: поражение магистральных артерий головного мозга (сообщение 1)/Х.Г. Алиджанова, Н.Н. Абрамова, Т.В. Балахонова и др. //Тер. арх. — 1997. -№ 12. С. 34-37.

3. Анестиади В.Х. Морфогенез атеросклероза / В.Х. Анестиади, В.А. Нагорнев. Кишинев, 1982.-323 с.

4. Аничков Н. Н. Новые данные по вопросу о патологии и этиологии атеросклероза (артериосклероза) / Н.Н. Аничков // Русский врач.-1915.8.-с. 184-186; №9. -с.207-211.

5. Афанасьев Ю.И. Основы гистологии и гистологической техники / Ю.И. Афанасьев, В.К. Баланчук, Л.Л. Ванников и др. — М.: Мед., 1967. — 270 с.

6. Бабаева А.Г. Иммунология процессов адаптивного роста, пролиферации и их нарушений / А.Г. Бабаева, Е.А. Зотиков. — М.: Наука, 1987.-207 с.

7. Бубнов А.Н. Методика получения и некоторые морфофункциональные характеристики гемопоэтических клеток фетальных органов / А.Н. Бубнов, К.М. Абдулкадыров, В.А. Балашова // Проблемы гематологии и переливания крови. -1982. Т. 27, № 5. - С. 12-16.

8. Воронцова М.А. Регенерация органов у животных / М.А. Воронцова. -М.: Сов. Наука., 1949. 270 с.

9. Гепатоцит: функционально-метаболические свойства / Под ред. JI. Д. Лукьянова. -М.: Наука, 1985. 283 с.

10. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1998. - 459 с.

11. Голдобина А.В. Сравнительная оценка антиоксидантного препарата диквертина и комплекса фетальных тканей при лечении больных коронарным атеросклерозом / А.В. Голдобина, Л.И. Колесникова, С.Б. Никифоров и др. — БЭБМ, 1998; прил. 1: 165.

12. Голиков А.П. Антиоксиданты в патогенетической терапии инфаркта миокарда / А.П. Голиков, В.Ю. Полумисков, В.Л. Овчинников и др. // Лечебная тактика в неотложной кардиологии М., 1992. — 12 с.

13. Гулевская Т.С. Изменения сосудов головного мозга при экспериментальной гиперлипидемии / Т.С. Гулевская, С.М. Ложникова, А.В. Сахарова и др. // Бюл. экспер. биол. 2000. - Т. 129, № 2. - С. 234240.

14. Гусев Е.И. Этиологические факторы и факторы риска хронической сосудистой мозговой недостаточности и ишемического инсульта / Е.И. Гусев, М.Ю. Мартынов, А.Н. Ясаманова и др. // Журн. неврол. и психиатр.-2001. №1.-С.41-45.

15. Жданов B.C. Изучение популяции тучных клеток интимы аорты в развитии атеросклероза у человека / B.C. Жданов, И.П. Дробкова, Н.М. Черпаченко и др. // Крадиология 2002. - № 11. - С. 4-8.

16. Жирнова А.А. Морфометрический анализ изменений гепатоцитов печени кроликов при экспериментальной гиперхолестеринемии и их обратимость / А.А. Жирнова, Б.Я. Рыжавский, Е.В. Васильева // Бюлл. Экспер. Биол. и мед. 1986. - № 5. - С. 628-701.

17. Каменкова Ю.Г. Изменение антиоксидантного статуса и уровня перекисного окисления липидов в крови и в печени в динамике 30суточной гипокинезии / Ю.Г. Каменкова // Бюлл. экспер. биол. и мед. — 2001. т. 132. - № 10. - С. 387-389.

18. Климов А. Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения / А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева. СПб: Питер Ком, 1999. - 512 с.

19. Козлов С.Г. Дислипопротеинемии и их лечение у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом / С.Г. Козлов, А.А. Лякишев // Кардиология. 1999. - № 8. - С. 59 - 67.

20. Курильская Т. Е. Патогенетическое обоснование фетальной терапии в профилактике и комплексном лечении ишемической болезни сердца: Автореф. дис. .д-ра. мед. наук: 16.00.14. / Т.Е. Курильская, НЦ РВХ ВСНЦ СО РАМН. Иркутск, 1999. - 35 с.

21. Кухарчук В.В. Основные результаты научно-исследовательских работ по направлению "Атеросклероз" / В.В. Кухарчук, Э.М. Тарарак, В.И. Брюховецкий // Вест. Российск. Акад. мед. наук. 1998. - №7. - С. 19 -23.

22. Малышев И. Ю. Адаптация к стрессорным воздействиям повышает устойчивость изолированного сердца к повреждающему эффекту адреналина / И.Ю. Малышев // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1990. — Т. 54, № 4.- С. 490-492.

23. Малышев И. Ю. Белки теплового шока и защита сердца / И.Ю. Малышев, Е.В. Малышева // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1998. — Т. 126, № 12.- С. 604-611.

24. Маргулис Б.А. Белки стресса в эукариотической клетке / Б.А. Маргулис, И.В. Гужова // Цитология. 2000. - т. 42. - № 4. - С. 323340.

25. Меерсон Ф. 3. Адаптация, стресс и профилактика / Ф.З. Меерсон. М.: Наука, 1981.-282 с.

26. Меерсон Ф. 3. Адаптация к стрессорным ситуациям и стресс-лимитирующие системы организма / Ф.З. Меерсон // Руководство по физиологии адаптационных процессов. М.: Наука, 1986. - 640 с.

27. Меерсон Ф. 3., Малышев И. Ю. Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца / Ф.З. Меерсон, И.Ю. Малышев. М.: Наука, 1993.- 159 с.

28. Нагорнев В.А. Атерогенез и реакция «острой фазы» печени / В.А. Нагорнев, П.Г. Назаров, В.А. Полевщиков и др. // Арх. Патол. — 1998. — т. 60.-№6.-С. 55-59.

29. Нагорнев В.А. Клазматоз и пролиферация гепатоцитов в начальной стадии экспериментальной гиперхолестеринемии у кроликов / В.А. Нагорнев, К.М. Пожарисский, B.C. Рабинович и др. // Бюлл. Экспер. Биол. и Мед. 1998. - т. 126. - № 10. - С. 467-471.

30. Никифоров С.Б. Патогенетическое обоснование клеточной терапии коронарного атеросклероза: Автореф. дис. . д-ра м.ед. наук: 14.00.16. / С.Б. Никифоров, НЦ РВХ ВСНЦ СО РАМН. Иркутск, 2000. - 46 с.

31. Никитин Ю.П. Печень и липидный обмен / Ю.П. Никитин, С.А. Курилович, Г.С. Давидик. — Новосибирск.: Наука, 1985. 190 с.

32. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения / Р.Г. Оганов // Кардиол. тер. и проф. -2002. № 1. - С. 5-9.

33. Панин JI.E. Роль гепатоцитов купферовских и эндотелиальных клеток печени в обмене липопротеидов крови / JI.E. Панин, И.Ф. Усынин, О.М. Трубицина и др. // Биохим. 1994. - т. 59. - № 3. - С. 353-359.

34. Петухов В.А. Регресс атеросклероза: Современный взгляд на проблему / В.А. Петухов, В.В. Коструб, М.Р. Кузнецов // Грудная и сердечнососудистая хирургия. 1994.- №2.- С. 59 - 61.

35. Полежаев JI.B. Экспериментальное изменение роста тела и отдельных органов у млекопитающих / J1.B. Полежаев // Журнал общей биологии.- 1960. -№ 2. С. 138- 144.

36. Полежаев JI.B. Регенерация путем индукции / JI.B. Полежаев. М.: Наука, 1977. - 182 с.

37. Полежаев J1.B. Трансплантация ткани мозга в норме и патологии / J1.B. Полежаев, М.А. Александрова. М.: Наука, 1986. - 152 с.

38. Радзиевский С. А. Предупреждение стрессорного падения порога фибрилляции сердца трансаурикулярной аккупунктурой / С.А. Радзиевский, Е.Я. Воронцова, JI.M. Чувильская // Бюл. эксперим. биол. и мед.-1997.-№8.- С. 151-153.

39. Репин В. С. Медицинская клеточная биология / B.C. Репин, Г.Т. Сухих.- М.: Российская академия мед. наук: БЭБиМ, 1998. 200 с.

40. Роскин Г.И. Микроскопическая техника / Г.И. Роскин. — М.: Советск. Наука, 1951.-500 с.

41. Рунович А. А. Лечение ишемической болезни сердца методом трансплантации фетальных тканей. Методические рекомендации / А.А. Рунович, Г.Т. Сухих, С.Б. Никифоров и др. — Иркутск, 1999. — 17 с.

42. Рывняк В.В. Резорбция коллагена гепатоцитами при обратном развитии цирроза печени / В.В. Рывняк // Бюлл. Экспер. Биол. и мед. 1994. - т. XCVIII. - № 4. - С. 488-490.

43. Рывняк В.В. Участие лизосом в резорбции коллагена гепатоцитами при обратном развитии цирроза печени / В.В. Рывняк // Бюлл. Экспер. Биол. и мед. 1994. - т. XCVIII. - № 12. - С. 746-748.

44. Саркисов Д.С. Регенерация и ее клиническое значение / Д.С. Саркисов.- М.: Медицина, 1979.- 284 с.

45. Сидорик Л. Л. Изменение уровня экспрессии шаперона Hsp 70 при дилатационной кардиомиопатии / Л.Л. Сидорик, Д.В. Рябенко, О.М. Федоркова и др. интернет: Hsp 70. Htm., - 2002 г.

46. Современные методы в биохимии / Под ред. В. Н. Ореховича. — М.: Медицина, 1972. 283 с.

47. Страйер Л. Биохимия: в 3-х томах (том 3) / Л. Страйер. М.: Мир, 1985. - 400 с.

48. Стрекаловский Д.В. Влияние трансплантации фетальной ткани печени на течение экспериментального атеросклероза: Автореф. дис. . канд-та мед. наук: 14.00.16. / Д.В. Стрекаловский, НЦ РВХ ВСНЦ СО РАМН. -Иркутск, 1999.- 18 с.

49. Сухих Г. Т. Трансплантация эмбриональных гепатоцитов: экспериментальное обоснование нового подхода к лечению недостаточности печени / Г.Т. Сухих, А.А. Штиль // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2002. - Т. 134, № 12. - с. 604-610.

50. Сухих Г.Т. Новый подход к лечению мышечной дистрофии Дюшенна с использованием ранних предшественников миогенеза / Г.Т. Сухих, В.В. Малайцев, И.М. Богданова и др. // Бюлл. экспер. биол. и мед. — 2001. — т. 132.-№ 12.-С. 604-613.

51. Ташкэ К. Введение в количественную цито-гистологическую морфологи / К. Ташкэ. Изд-во академии социалистической республики Румынии, 1980. - 192 с.

52. Токин Б.П. Регенерация и соматический эмбриогенез / Б.П. Токин. — Л.: ЛГУ, 1959. -268 с.

53. Туровецкий В.Б. Влияние пептидного экстракта фетальных тканей мозга на внутриклеточный рН перитонеальных фагоцитов мышей / В.Б. Туровецкий, Н.В. Породина, А.Н. Ерин // Бюл. эксперим. биол. и мед. -1995. Т. 120, № 12. - С. 626-630.

54. Форвс М. С. Ультроструктура миокарда млекопитающих / М.С. Форвс, Н.В. Сперелакис // Физиология и патофизиология сердца. М.: Медицина, 1990. - С. 15-66.

55. Чазов Е.И. История изучения атеросклероза: истины, гипотезы, спекуляции / Е.И. Чазов // Тер. арх. 1998. - № 9. - С. 9 - 16.

56. Шевченко Ю. JI. Белки теплового шока: новые перспективы миокардиальной цитопротекции / Ю.Л. Шевченко, А.С. Свистов, В.В. Тыренко и др. // Вестник РАМН. 1999. - № 7. - С. 16-20.

57. Шевченко Ю.Л. Аутоиндуцированная толерантность миокарда к ишемии: роль стресс-белков в механизмах ее возникновения / Шевченко Ю. Л., Свистов А. С., Тыренко В. В. и др. // Физиол. Чел. -1999.-т. 25.-№ 1.-С. 134-139.

58. Шмид Ф. Клеточная терапия — шаг в будущее медицины: Пер. с нем. / Ф. Шмид. Иркутск, 1998. - 161 с.

59. Bellavite P. The superoxidoforming enzymatic of system of phagocytes / P. Bellavite, B. Berton et al. // Free Radical Biol Med. 1988. - Vol. 4. - P. 225-261.

60. Bennett M. R. Reactive oxygen species and death: oxidative DNA damage in atherosclerosis / M. R. Bennett // Circ Res. 2001. - 88. - P. 648 - 650.

61. Berberian P. A. Immunohistochemical localization of heat shock protein-70 in normal appearing and atherosclerotic specimens of human arteries / P. A. Berberian, W. Myers, M. Tytell et al. // Amer. J. Pathol. 1990. - Vol. 136.-P. 71-80.

62. Blake M. J. Discordantexpression of heat shock protein mRNA in tissues of heat-stressed rats / M. J. Blake, D. Gershon, J. Fargnoli et al. // J. Biol. Chem. 1990. - Vol. 265. - P. 15275-15279.

63. Cai H. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress / H.Cai, D.G. Harrison // Circ Res.- 2000. -87. P. 840 -844.

64. Catelli M. G. The common 90 kDa protein component of non-trasformed "8S" steroid receptors is a heat shock protein / M. G. Catelli, N. Binart, J. Jung-Testas et al. // Europ. Mol. Biol. Organ. J. 1985. - Vol. 4. - P. 31313135.

65. Cemalovic-Boko Z. Effect of hyperthermia induced by not bath in multiple sclerosis / Z. Cemalovic-Boko // Neurologija. 1981. - Vol. 29., № 1. - P. 33-41.

66. Chan Y. C. Anti-heat-shock protein 70 kDa anti-bodies in vascular patients / Y.C. Chan, N. Shukla, M. Abdus-Samee et al. // Eur J Vase Endovasc Surg. 1999.- 18.-P. 381-385.

67. Chang J. Activation of heat-shock factor by stretch-activated channels in rat hearts / J.Chang, J.S. Wasser, R.N. Cornelussen et al. // Circulation. -2001.-104.-P. 209-214.

68. Chappell T. G. Uncoating ATP-ase is a member of the 70 kDa family of stress proteins / T. G. Chappell, W. J. Welch, D. M. Schlossman et al. // Cell.- 1986.-Vol. 45.-P. 3-13.

69. Cheshier H.S. In vivo proliferation and cell cycle kinetics of long-term self-renewing hematopoietic stem cells / H.S. Cheshier, S.J. Morrison, I. L. Weissman // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - Vol. 96. - P. 3120 -3125.

70. Chiang H. L. A role a 70-kDa heat shock protein in lysosomal degradation of intracellular proteins / H.L. Chiang, S. R. Terlecky, C. P. Plant et al. // Science. 1989. - Vol. 246. - P. 382-385.

71. Chiu R.C. Cellular cardiomyoplasty: myocardial regeneration with satellite cell implantation / R.C. Chiu, A. Zibaitis, R.L. Kao // Ann. Thorac. Surg. -1995. Vol. 60.-P. 12-18.

72. Craig E.A. Mutations in cognate genes of Sacchoromyces cerevisiae hsp70 result in reduced growth rates at low temperatures / E.A. Craig, K.C. Jacobsen // Mol. and Cell. Biol. 1985. - Vol. 5. - P. 3517-3524.

73. Currie R.W. Heat shock response is associated with enhanced postischemic ventricular recovery / R.W. Currie, M.T. Karmazyn, M.C. Kloc et al. // Circ. Res. 1988. - Vol. 63. - P. 543-549.

74. Currie R. W. Trauma-induced protein in rat tissues: A physiological role for a heat shock protein? / R.W. Currie, F.P. Whate // Science. 1981. - Vol. 214.-P. 72-73.

75. Dabeva M.D. Proliferation and Differentiation of Fetal Liver Epithelial Progenitor Cells after Transplantation into Adult Rat Liver / M.D. Dabeva, P.M. Petkov, J.C. Sandhu et al. // Amer. J. Pathol. 2000. - Vol.156. - P. 2017-2031.

76. Danesh J.C. Chronic infections and coronary heart disease: is there a link? / J.C. Danesh, R.M. Collins, R.C. Peto // Lancet. 1997. - 350. - P. 430 -436.

77. Deduchi Y.P. Heat shock protein synthesis by hyman peripheral mononuclear cells from SLE patients / Y.P. Deduchi, S.P. Negoro, S.C. Kishimoto // Biochem. and Biophys. Res. Commun. 1987. - Vol. 148.1. P. 762-767.

78. Dishaiers R. J. A subfamily of stress proteins facilitates translocation of secretory and mitochondrial precursor polypeptides / R.J. Dishaiers, B.D. Koch, M. Werner-Washburne et al. // Nature. 1988. - Vol. 322. - P. 800805.

79. Ellwood M.S. Differential regulation of the hsp 70 gene and related genes in Saccharomyces cerevisiae / M.S. Ellwood, E.A. Craig // Mol. and Cell. Biol.- 1984. Vol. 4., № 8. - P. 1454-1459.

80. Fargnoli J.C. Decreased expression of heat shock protein 70 mRNA and protein after heat treatment in cells of aged rats / J.C. Fargnoli, T.C. Kinisada, A.J. Fornace et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1990. - Vol. 87.- P. 846-850.

81. Feige U.C. Infection, autoimmunity and autoimmune disease / U.C. Feige, W. van Eden // EXS. 1996. - 77. - P. 359 -373.

82. Frostegard J.O. Association of serum antibodies to heat-shock protein 65 with Borderline hypertension / J.O. Frostegard, C.T. Lemne, B.C. Anderssonet al. // Hypertension. 1997. - 29. - P. 40 -44.

83. Glass J.R. Rapid loss of stress fibers in Chinese hamster ovary cells after hyperthermia / J.R. Glass, R.D. Dewitt, A.E. Cress // Cancer Res. 1985. -Vol. 45. - P. 258-262.

84. Gromadzka G.T. Elevated levels of anti-heat shock protein antibodies in patients with cerebral ischemia / G.T. Gromadzka, J.C. Zielinska, D.O. Ryglewicz et al. // Cerebrovasc Dis. 2001. - 12. - P.235.

85. Grompe M.C. Liver repopulation for the treatment of metabolic diseases / M.C. Grompe // J. Inherit. Metab. Dis. 2001. - Vol. 24. - P. 231-244.

86. Gruber R.C. Increased antibody titers against mycobacterial heat-shock protein 65 in patients with vasculitis and arteriosclerosis / R.C. Gruber, S.T. Lederer, U.A. Bechtel et al. // Int Arch Allergy Immunol.1996.-110.-P. 95-98.

87. Hammerer-Lercher A.C. Hypoxia induces heat shock protein expression in human coronary artery bypass grafts / A.C. Hammerer-Lercher, J.C. Mair, J.O. Bonatti et al. // Cardiovasc. 2000. - 10. - P. 245 -253.

88. Hannuksela M.C. The sauna, skin and skin diseases / M.C. Hannuksela // Ann. Clin. Res. 1988. - Vol. 20., № 4. - P. 276-278.

89. Hershko A.T. Ubiquitin-mediated protein degradation / A.T. Hershko// J. Biol. Chem. 1988. - Vol. 263. - P. 15237-15240.

90. Hoppichler F.P. Changes of serum antibodies to heat-shock protein 65 in coronary heart disease and acute myocardial infarction / F.P. Hoppichler, M.C. Lechleitner, C.E. Traweger et al. // Atherosclerosis. — 1996. 126. - P. 333-338.

91. Huber S.A. Heat-shock protein induction in adriamycin and picornavirus-infected cardiocytes / S.A. Huber // Lab Invest. 1992. - 67. - P. 218 -224.

92. Janis L.A. An X chromosome gene regulates hematopoietic stem cells kinetics / L.A. Janis, M.C. Tabolea, G.H. Shelton et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 95. - P. 3862 - 3866.

93. Jean-Christophe L. Plumier. Heat shock-induced myocardial protection against ischemic injury: a role for Hsp 70? / Jean-Christophe L. Plumier, R. William Currie. // Cell Stress & Chaperones. 1996. - Vol. 1 (1). - P. 13-17.

94. Johnson A.D. Atherosclerosis alters the localization of HSP70 in human and macaque aortas / A.D. Johnson, P.A. Berberian, M.G. Bond // Exp. Mol. Pathol. 1993. - 58. - P. 155-168.

95. Johnson A.D. Differential distri-bution of 70-kD heat shock protein in atherosclerosis: Its potential role in arterial SMC survival / A.D. Johnson, P.A. Berberian, M.G. Bond // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1995. -15.-P. 27-36.

96. Jornot L.E. Differential expression of hsp70 stress proteins in human endothelial cells exposed to heat shock and hydrogen peroxide / L.E. Jornot,

97. M.E. Mirault, A.F. Junod // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1991. - 5. - P. 265-275.

98. Joseph P.E. Molecular chaperone functions of heat shock proteins / P.E. Joseph, Hendrick and Franz-Ulrich Hartl // Annu. Rev. Biochem. 1993. -Vol. 62. - P. 349-384.

99. Kanwar R.K. Temporal expression of heat shock proteins 60 and 70 at lesion-prone sites during atherogenesis in ApoE-deficient mice / R.K. Kanwar, J.R. Kanwar, D.J. Ormrod et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.-2001.-21.-P. 1991-1997.

100. Kholorov A.P. Use of the sauna in the complex health resort treatment of patients with nonspecific bronchopulmonary diseases / A.P. Kholorov // Ter. Arch. 1985. - Vol. 57., № 10. - P. 55-58.

101. Kiechl S.E. Chronic infections and the risk of carotid atherosclerosis: prospective results from a large population study / S.E. Kiechl, M.C. Mayr, C.J. Wiedemann et al. // Circulation. 2001. - 103. - P. 1064 -1070.

102. Kim Y.M. Nitric oxide protects cultured rat hepatocytes from tumor necrosis factor-alpha-induced apo-ptosis by inducing heat shock protein 70 expression / Y.M. Kim, de Vera M.E., S.C. Watkins et al. // J. Biol. Chem. -2000.- 7.-P. 147-161.

103. Klug M.G. Strategies for myocardial repair / M.G. Klug // J. Interv. Cardiol. 1995. - Vol. 8. - P. 387-393.

104. Laemmli V.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 / V.K. Laemmli // Nature. 1970. - Vol. 227. - P. 680-685.

105. Lagasse E.T. Purified hematopoietic stem cells can differentiate into hepatocytes in vitro / E.T. Lagasse, H.A. Connors, Al-Dhalimy et al. // Nat. Med. 2000. - Vol. 6. - P. 1229-1234.

106. Lee Y.J. Metabolic oxidative stress-induced HSP70 gene expression is mediated through SAPK pathway: role of Bcl-2 and c-Jun NH2-terminal kinase / Y.J. Lee, P.M. Cony // J. Biol. Chem. 1998. -273. - P. 2985729863.

107. Lewis M. J. Involvement of ATP in the nuclear and nucleolar functions of the 70 kDa heat shock protein / M. J. Lewis, H. R. B. Pelham // Europ. Mol.

108. Biol. Organ. J. 1985. - Vol. 4. - P. 3137-3143.

109. Li R.K. Cardiomyocyte transplantation improves heart function / R.K. Li, Z.Q. Jia, R.D. Weisel et al. // Ann. Thorac. Surg. 1996. - Vol. 62. - P. 654-660;

110. Li R.K. In vivo survival and function of transplanted rat cardiomyocytes / R.K. Li, D.A.G. Mickle, R.D. Weisel et al. // Circ. Res. 1996. - Vol. 78 -P. 283-288.

111. Li R.K. Natural history of fetal rat cardiomyocytes transplanted into adult rat myocardial scar tissue / R.K. Li, D.A.G. Mickle, R.D. Weisel et al. // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 179- 187.

112. Lindguist S. The heat shock response / Lindguist S. // Annu. Rev. Biochem. 1986.-Vol. 55. - P. 1151-1191.

113. Lowry O.H. Protein measure ment with the Folin phenol reagent / O.H. Lowry, U.F. Resenbrough, A.L. Farr et al. // J. Biol. Chem. 1951. - Vol. 193. - P. 256-275.

114. Malyshev I.U. Nitric oxide donor induces HSP70 accumu-lation in the heart and in cultured cells. / I.U. Malyshev, A.V. Malugin, T.A. Zenina et al. // FEBS Lett. -1996. 391. - P. 21-23.

115. Martinet W.M. Oxidative DNA damage and repair in experimental atherosclerosis are reversed by dietary lipid lowering / W.M. Martinet, M.W. Knaapen, G.R. De Meyer et al. // Circ Res. 2001. - 88. - P. 733739.

116. McCanahan T. DNA damage and heat shock dually regulate genes in Saccharomyces cereviside / McCanahan Т., McEnteek K. // Mol. and Cell. Biol. 1986. - Vol. 6. - P. 90-96.

117. Metha H.B. Ischemia induces changes in the level of mRNAs coding for stress protein 71 and creatine kinase M / H.B. Metha, B.K. Popovich, W.H. Dillmann//Circ. Res. 1988.- Vol.63. - P. 521-517.

118. Mitchell C.E. Therapeutic repopulation in a mouse model of hypercholesterolemia / C.E. Mitchell, A.A. Mignon, J.E. Guidotti et al. // Hum. Mol. Genet. 2000. - Vol. 9. - P. 1597-1602.

119. Morimoto T.R. The Biology of Heat-Stress Proteins and Molecular Chaperones / T.R. Morimoto, A.T. Tissieres, G.E. Georgopoulas // Plain view. 1994. - № 4. - P. 24 - 35.

120. Mukheijee M.B. Association of antibodies to heat-shock protein-65 with percutaneous transluminal cor-onary angioplasty and subsequent restenosis / M.B. Mukheijee, C. De Benedictis, D.C. Jewitt et al. // Thromb. Haemost. -1996.- 75.-P. 258-260.

121. Murry C.E. Skeletal myoblast transplantation for repair of myocardial necrosis / C.E. Murry, R.W. Wiseman, S.M. Schwartz et al. // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 98. - P. 2512-2523.

122. Ohashi K.E. Hepatocyte transplantation: clinical and experimental application / K.E., Ohashi, F.C. Park, M.A. Kay // J. Mol. Med. 2001. -Vol. 79.-P. 617-630.

123. Paquet L.O. Angiotensin II-induced proliferation of aortic myocites in spontaneously hypertensive rats / L.O. Paquet, M.C. Baudjin-Lergos, G.T. Brunelle // J. Hypertens. 1990. - Vol. 8. - P. 565 - 572.

124. Pelham H. R. B. Speculation on the functions of the major heat shock and glukoseregulated proteins / Pelham H. R. B. // Cell. 1986. - Vol. 46. - P. 959-961.

125. Petersen B.E. Bone marrow as a potential source of hepatic oval cells / B.E. Petersen, W.C. Bo wen, K.D. Patrene et al. // Science. 1999. - Vol. 284. -P. 1168-1170.

126. Pockley A.G. Circulating heat shock protein 60 is associated with early cardiovascular disease / A.G. Pockley, R.C. Wu, C.O. Lemne et al. // Hypertension. 2000. - 36. - P. 303-307.

127. Qingbo Xu. Role of Heat Shock Proteins in Atherosclerosis / Qingbo Xu // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002.- №22.- P. 1547-1559.

128. Reinecke H.A. Electromechanical coupling between skeletal and cardiac muscle: implications for infarct repair / H.A. Reinecke, G.H. MacDonald, S.D. Hauschka et al. // J. Cell. Biol. 2000. - Vol. 149. - P. 731-740.

129. Rene J.C. Duquesnoy stress protein research in transplantation / J.C. Rene // Cell Stress & Chaperones. 1996. - Vol. 1(1).- P. 2-4.

130. Ritossa F. A. A new puffing pattern induced by temperature shock and DNP in Drosophila / F. A. Ritossa // Experientia. 1962. - Vol. 18. - P. 571-575.

131. Roma P.P. Stress proteins and atherosclerosis / P.P. Roma, A.L. Catapano// Atherosclerosis. 1996. - 127. - P. 147-154.

132. Rothman J.E. Enzymatic recucling of clathrin from coated vesicles / J.E. Rothman, S.L. Schmid // Cell. 1986. - Vol. 46. - P. 5-9.

133. Sasaki K.A. Absence of fetal liver hematopoiesis in mice deficient in transcriptional coactivator core binding factor / K.A. Sasaki, Y.A. Hideshi, R.T. Bronson et al. // Proc. Natl. Acad. Sci . USA. 1996. -Vol.93. - P. 12359-12363.

134. Schlesinger M.J. Heat shock proteins: The search for function / M.J. Schlesinger//J. Cell. Boil.- 1986.- Vol.103. P. 321-325.

135. Schlesinger M. J. Heat shock proteins / M.J. Schlesinger // J. Biol. Chem. 1990.- Vol.265. P. 12111-12114.

136. Schuh C.A. In vitro hematopoietic and endothelial potential of flk-l"7" embryonic stem cells and embryos / C.A. Schuh, P.C. Faloon, Qing-Long Hu. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - Vol. 96. - P. 2159 -2164.

137. Snoeckx L.H.E.H. Heat shock proteins and cardiovascular pathophysiology / L.H.E.H. Snoeckx, R.N. Cornelussen, van F.A. Neuwenhoven et al. // Physiol. Rev.-2001.-Vol. 81.-P. 1461-1497.

138. Tanguay R. M. Transcriptional activation of heat-shock genes in eukaryotes /R. M. Tanguay//Biochem. Cell. Biol. 1988.- Vol.66. - P. 584-593.

139. Vivino A.F. A DNA damage responsive Drosophila melanogaster gene is also induced by heat shock / A.F. Vivino, M.D. Smith, K.W. Minton // Mol. and Cell. Biol. - 1986. - Vol. 6. - P. 4767-4769.

140. Welch W.J. Cellular and biochemical events in mammalian cells during and after recovery from physiological stress / W.J. Welch, J.P. Suhan // J. Cell. Boil. 1986. - Vol. 103. - P. 2035-2052.

141. Wiederkehr J.C. Hepatocyte transplantation for the low-density lipoprotein receptor-deficient state. A study in the Watanabe rabbit / J.C. Wiederkehr, G.T. Kondos, R.M. Pollak // Transplantation. 1990. - V. 50. - № 3. - P. 466-471.

142. Xu Q. Activation of heat shock transcription factor 1 in rat aorta in response to high blood pressure / Q. Xu, T.W. Fawcett, N.J.Holbrook // Hypertension. -1996.-28.-P. 53-57.

143. Xu Q. Nitric oxide induces heat-shock protein 70 expression in vascular smooth muscle cells via activation of heat shock factor 1 / Q. Xu, Y. Hu, R.O. Kleindienst et al. // J. Clin. Invest. 1997. - 100. - P. 1089 -1097.

144. Xu Q. The role of heat shock proteins in protection and pathophysiology of the arterial wall / Q. Xu, G. Wick // Mol. Med. Today. 1996. - 2. - P. 372-379.

145. Zhu W.M. Oxidized-LDL induce the expression of heat shock protein 70 in human endothelial cells / W.M. Zhu, P.P. Roma, F.A. Pellegatta et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. - 200. - P. 389 -394.

146. Zhu W.M. Human endo-thelial cells exposed to oxidized LDL express hsp70 only when prolif-erating / W.M. Zhu, P.P. Roma, A.C. Pirillo et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1996. - 16. - P. 1104 -1111.

147. Zhu W.M. Oxidized LDL induce hsp70 expression in human smooth muscle cells / W.M. Zhu, P.P. Roma, A.C. Pirillo et al. // FEBS Lett. 1995. - 372. - P. 1-5.