Влияние трамадола на сократительную активность матки и функциональное состояние плодов в индуцированных родах (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Яковлева Анастасия Александровна

• Яковлева Анастасия Александровна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Яковлева Анастасия Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Экспериментальные модели сократительной активности матки

1.2.Активация опиатных механизмов при беременности и в родах

Глава 2 .МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материал исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Физиологические

2.2.1.1 Хирургический

2.2.1.2 Регистрация электрической активности миометрия и ЭКГ самок и их плодов

2.2.2. Биохимический метод определения креатинфосфата по креатинину в

навеске ткани

2.2.3 Иммуногистохимический метод исследования актина и миозина в

образцах миометрия

2.2.4. Статистическая обработка результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Результаты физиологических исследований

3.1. 1. Ретроспективный анализ параметров сократительной активности матки и сердечного ритма плодов самок кролика группы сравнения

3.1.1.1. Динамика параметров индуцированной сократительной активности матки у рожающих самок группы сравнения (I подгруппа)

3.1.1.2. . Динамика сердечного ритма у рожающих самок группы сравнения (I подгруппа) и их плодов при индуцированных сокращениях матки

3.1.1.3. Динамика изменений индуцированной сократительной активности матки у не родоразрешившихся самок группы сравнения (II

подгруппа)

3.1.1.4. Динамика сердечного ритма у не родоразрешавшихся самок группы сравнения (II подгруппа) и их плодов при индуцированных сокращениях матки

3.1.2. Ретроспективный анализ параметров сократительной активности матки и сердечного ритма плодов самок кролика опытной группы

3.1.2.1. Динамика изменений индуцированной сократительной активности матки у рожающих самок опытной группы (III подгруппа)

3.1.2.2. Динамика сердечного ритма у рожающих самок опытной группы (III подгруппа) и их плодов при индуцированных сокращениях матки

3.1.2.3. Динамика изменений индуцированной сократительной активности матки у не родоразрешающихся самок опытной группы (IV

подгруппа)

3.1.2.4. Динамика сердечного ритма у не родоразрешающихся самок опытной группы (IV подгруппа) и их плодов при индуцированных сокращениях матки

3.1.3. Сравнительная характеристика индуцированной сократительной активности матки самок группы сравнения и опытной группы

3.1.3.1. Сопоставление параметров сократительной активности матки самок I и III подгруппы

3.1.3.2.Сопоставление сердечного ритма плодов самок кролика I и III подгруппы в динамике эксперимента

3.1.4. Ретроспективный анализ параметров сократительной активности матки и сердечного ритма плодов самок кролика II и IV подгруппы

3.1.4.1. Динамика параметров индуцированной сократительной активности матки самок II и IV подгруппы

3.1.4.2.Динамика изменения сердечного ритма плодов самок II и IV

подгруппы

3.2 Результаты биохимических исследований

Анализ содержания креатинфосфата в миометрии самок кролика группы сравнения и опытной группы

3.3. Результаты морфологических исследований

Анализ площади содержания белков актина и миозина у самок I и III подгрупп группы

3.4. Корреляционный анализ параметров характеризующих сократительную

активность миометрия

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДФ - аденозиндифосфат

АКТГ - адренокортикотропный гормон

АТФ - аденозинтрифосфат

ЕД - международные единицы

КРФ - кортикотропин-релизинг фактор

ММГ -магнетомиография

ПД - потенциал действия

ПДИН - препродинорфин

ПГ1 - простагландин-1

ПГЕ2 - простагландин-2

nrF2a - простагландин-F2a

ПИ - пульсационный индекс

ПОМК - проопиомеланокортин

ПЭНК - препроэнкефалин

ЦНС - центральная нервная система

ЭГГ - электрогистерограмма

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭОП - эндогенные опиатные пептиды

ЭОС - эндогенная опиатная система

Р-ЛПТ - Р-липотропин

P-FNA - Р-фуналтрексамин

Р-ЭД - Р-эндорфин

ICI - (антагонист 5-рецепторов)

PaO2 - парциальное давление кислорода в крови

PaCO2 - парциальное давление углекислого газа в крови

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние трамадола на сократительную активность матки и функциональное состояние плодов в индуцированных родах (экспериментальное исследование)»

Актуальность темы исследования

Одной из причин развития выраженного болевого синдрома в родах являются аномалии родовых сил, на долю которых приходится от 10 до 20% осложнений родового акта [3]. При этом по данным МЗ РФ аномалии родовой деятельности осложняли 88,1 из 1000 родов в 2016 году; 92,9 - в 2015 году и 99,1 - в 2014 году [3,10].

В физиологических родах женщина хорошо переносит родовую боль, что обусловлено наблюдающимся после окончания схватки снижением возбуждения ноцицептивных структур, участием в подавления боли эндогенных систем, в том числе опиатной [18, 34]. Чрезмерный болевой синдром во время родов испытывают только 30% рожениц, для которых характерны интенсивные и болезненные маточные сокращения, сопровождающиеся выраженной стресс-реакцией [13, 15 71].

Высказывают предположение о том, что аналгезия в родах, помимо купирования боли, может влиять на продолжительность родового акта путем изменения частоты, продолжительности, амплитуды маточных сокращений, а также влияния на координацию последних [5, 71, 113]. Она должна быть безопасной для матери и плода, оказывать не только анальгетический, но и транквилизирующий эффект.

В акушерской практике часто прибегают к анестестезиологическому пособию при гипертонических вариантах дисфункции миометрия, которые сопровождаются укорочением полноценной диастолы между сокращениями матки, снижением маточно-плацентарной перфузии с развитием последующей гипоксии плода [9, 10, 113]. Одной из систем, ограничивающей болевые импульсы, является эндогенная опиатная система, участвующая в аутоаналгезии родов. Она способствует регуляции сократительной активности матки за счет увеличения проницаемости клеточных мембран для ионов и способности, в дальнейшем, увеличивать сродство окситоцина к своим рецепторам [1, 13]. Нежелательными

побочными эффектами этого вида аналгезии для матери считают тошноту и рвоту, угнетение дыхательного центра ее и плода, гипервентиляцию, приводящую к повышению РаС02, следствием которой является редукция маточно-плацентарного кровотока [76, 82].

Расширение спектра опиоидных аналгетиков, пригодных для использования в акушерстве, происходит за счет препаратов, обладающих комбинированными эффектами - анальгетическим и минимальной ответной нейроэндокринной стресс-реакцией. Одним из таких современных опиатных анальгетиков является трамадол. Механизм его действия обусловлен влиянием на противоболевые ц-опиоидные рецепторы, а также норадренергическую и серотонинергическую системы. Считают, что синергизм этих механизмов обусловливает его высокую эффективность и малый наркогенный эффект [60, 87]. Однако данные о влиянии трамадола на сократительную активность матки, особенно при наличии ее аномалий, и функциональное состояние плода противоречивы.

Степень разработанности проблемы

В доступной литературе имеется ограниченное число исследований, имеющих противоречивые результаты, посвященных изучению влияния трамадола на сократительную активность миометрия и функциональное состояние плода в родах. При этом эффекты трамадола пытались выделить в клинических исследованиях только при его использовании в комплексной терапии с другими препаратами. Так, М. КЬоовЫёеИ и соавторы (2009), Р. КшЫ:а§1 и соавторы (2012), I БИеАу и соавторы (2014), а также I КаигМаккаг и соавторы (2015) оценили и сопоставили эффекты трамадола и пентазоцина, меперидина, парацетамола в активной фазе родов при внутривенном или внутримышечном введении. Авторы провели сравнительную оценку анальгетического эффекта препаратов, изучили их влияние на состояние матери, течение родов и перинатальные исходы [71, 72, 76, 104]. Авторы установили, что трамадол влияет на продолжительность родового акта,

однако в условиях комплексной терапии установить причины такого влияния не удалось.

Опубликован ряд экспериментальных исследований, в т.ч. выполненных N.H. Shah и соавторами (2013) in vitro в перфузионной камере, о влиянии трамадола на сократительную активность полосок миометрия, полученных у небеременных женщин. Сокращение полосок индуцировали введением в перфузионный раствор хлорида калия, а затем в разных сериях опытов добавляли трамадол в дозе 30, 100 и 300 мкм [102]. Авторы отметили ингибирующий эффект больших доз трамадола на сократительную активность миометрия небеременных женщин. А.Г.Киселев и соавторы (2015) также изучали в перфузионной камере влияние трамадола на индуцированную, но окситоцином, сократительную активность полосок миометрия, полученных при выполнении плановых операций кесарева сечения. Авторы оценивали динамику количества, амплитуды и продолжительности сокращений, длительность систолы и диастолы до и после добавления трамадола [13]. Авторы заключили, что трамадол в терапевтических дозах увеличивает количество сокращений, снижая их амплитуду и продолжительность. Эти данные, полученные в опытах in vitro, противоречат результатам, полученными ранее А.Г.Киселевым и соавторами (2008) в остром опыте на крысах [12]. В этом исследовании авторы утверждают, что трамадол, обладая хорошим анальгетическим действием, увеличивает амплитуду маточных сокращений, не влияя на их число.

В доступной литературе нам не удалось обнаружить других исследований, посвященных изучению влияния трамадола на сократительную активность матки. При том данные о патогенезе комплексного влияния монотерапии трамадолом на сократительную активность миометрия и функциональное состояние плода отсутствуют.

Цель исследования

Воспроизвести в хроническом опыте гипертоническую дисфункцию

миометрия в индуцированных родах и провести анализ влияния на нее и

функциональное состояние плодов монотерапии трамадолом Задачи исследования

1. Изучить в хроническом опыте в индуцированных в конце беременности родах параметры сократительной активности матки, сердечный ритм плодов и самки кролика

2. Изучить в хроническом опыте в индуцированных в конце беременности родах влияние инфузии трамадола (1,7 мг/кг) на сократительную активность матки, сердечный ритм плодов и самки кролика

3. Сопоставить количество, продолжительность и амплитуду сокращений матки, сердечный ритм плодов и самок, получавших и не получавших трамадол в индуцированных в конце беременности родах

4. Провести сравнительную оценку содержания митохондриального креатинфосфата в миометрии родоразрешившихся и не родоразрешившихся самок, получавших и не получавших трамадол после индукции родов

5. Провести анализ влияния трамадола, использованного в виде монотерапии, на сократительную активность матки, функциональное состояние плодов и матери в индуцированных родах в хроническом опыте с целью разработки доклинических рекомендаций его интранатального использования в акушерской практике

6. Разработать доклинические рекомендации интранатального использования трамадола на основании комплексной оценки его влияния на параметры сократительной активности матки, содержание сократительных белков и содержание креатинфосфата в миометрии, функциональное состояние плодов и матери

Научная новизна

Впервые изучено комплексное влияние трамадола, примененного в виде монотерапии в хроническом опыте, на сократительную активность матки и сердечный ритм самки и ее плодов. Показано, что развитие индуцированной электромиографической активности миометрия зависит от степени биологической готовности самок к родам, в том числе при последующем введении трамадола в терапевтической дозе (1,7 мг/кг).

Установлено что индукция родов одномоментной инфузией самке кролика 1 ЕД окситоцина на 30-й день беременности, вызывает развитие у всех животных кратковременной гипертонической дисфункции миометрия, характеризующейся увеличением в 21 раз числа сокращений матки и сопровождающейся умеренной брадикардией у плодов, нормализующейся к 20-й минуте наблюдения. Установлено, что в миометрии рожающих в индуцированных родах животных наблюдается большой запас креатинфосфата в 1,7 раз превышающий запас у не родоразрешавшихся животных.

Доказано, что у вступивших на фоне биологической готовности в индуцированные роды самок, трамадол обеспечивает более медленное снижение их продолжительности и амплитуды сокращений, не оказывая влияния на их количество. У животных, не имеющих такой готовности к 30 дню беременности, количество, продолжительность и амплитуда маточных сокращений под влиянием трамадола не меняются.

Впервые показано, что в условиях кратковременной гипертонической дисфункции, введение трамадола приводит к снижению в миометрии в 1,27 раза содержания актина, не изменяя содержания миозина. Установлено, что у рожающих животных трамадол увеличивает эффективность расхода креатинфосфата киназой легкой цепи миозина, что обуславливает более медленное снижение продолжительности и амплитуды сокращений миометрия.

Теоретическая и практическая значимость

Воспроизведена в хроническом опыте в индуцированных родах у самки кролика гипертоническая дисфункция миометрия, расширены представления о её патогенезе: нарушении в миометрии ресинтеза АТФ, приводящего к снижению энергетического потенциала утеромиоцита. Доказано, что в условиях экспериментальной модели при гипертонической дисфункции нарушается взаимодействие актина и миозина в миоцитах, что приводит неэффективным сокращениям миометрия, характеризующимся дискоординированным их характером. Это подтверждается отсутствием корреляционной зависимости между содержанием сократительных белков и параметрами (количеством, продолжительностью и амплитудой) маточных сокращений.

Доказано, что при гипертонической дисфункции инфузия трамадола в терапевтической дозе (1,7 мг/кг) в индуцированных родах не оказывает влияния на количество маточных сокращений, но более длительно поддерживает повышенную амплитуду и продолжительность маточных сокращений, не оказывающих значимого влияния на сердечный ритм плодов. При этом в миометрии более результативно расходуется креатинфосфат за счет эффективной активации легкой цепи миозина.

В доклинических исследованиях установлено, что трамадол можно рассматривать не только как препарат для аналгезии в родах, но и как перспективный препарат нормализующий энергетику миоцитов при гипертонической дисфункции миометрия.

Экспериментальная модель гипертонической дисфункции в индуцированных родах может быть использована для изучения влияния в монотерапии лекарственных средств, обладающих утеротоническим и утеролитическим действием.

Основные положения, вносимые в защиту

1. Индукция родов на 30-й день беременности одномоментной инфузией 1 ЕД окситоцина самкам, имеющим к ним биологическую готовность, приводит к развитию родовой деятельности, сопровождающейся кратковременной гипертонической дисфункцией на фоне нарушения ресинтеза АТФ.

2. У рожающих в индуцированных родах самок трамадол в терапевтической дозе (1,7 мг/кг) не влияет на количество маточных сокращений, но обеспечивает более медленное снижение их продолжительности и амплитуды. У не имеющих биологической готовности к родам самок трамадол в этой дозе влияния на маточную активность не оказывает. При этом трамадол не оказывает влияния на сердечный ритм плодов обеих групп самок.

3. При кратковременной гипертонической дисфункции миометрия инфузия трамадола в терапевтической дозе регулирует энергетический обмен миоцитов путем эффективной активации легкой цепи миозина.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Высокая степень достоверности полученных научных результатов основана на использовании современных методов исследования, адекватных поставленным задачам, математической обработки данных, полученных при анализе значительного объема экспериментального материала.

Методология и методы исследования

Для достижения поставленной цели и решения задач использована научная методология, включающая стандартизацию, анализ, сравнение и обобщение полученных результатов. Комплексные экспериментальные исследования выполнены у 37 самок кроликов и их 37 плодах, проведен анализ физиологических, биохимических и иммунногистохимических

исследований у родоразрешившихся самок после индукции родов окситоцином на 30-й день беременности.

Личное участие автора

Диссертант лично участвовал в планировании и организации работы, проведении экспериментальных хирургических операций и последующих физиологических экспериментов, в систематизации, обработке, анализе, обобщении полученных данных.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 5 в журналах рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для опубликования результатов исследования, выполненных на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Получен патент РФ на изобретение патент №2472229.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 101 странице машинописного текста и состоит из ведения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы с изложением результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Диссертационная работа содержит 26 таблиц и иллюстрирована 16 рисунками. Список использованной литературы включает 118 источников, из которых 34 отечественные, 84 зарубежные публикации.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Экспериментальные модели сократительной активности матки.

Сократительная деятельность матки до настоящего времени остается актуальным вопросом фундаментальных исследований, поскольку отсутствуют единые представления о биомеханике маточного сокращения. Понимание механизмов сокращения матки и, обусловленного им, функционального состояния плода с позиции функциональной системы мать-плацента-плод, предложенной лауреатом Государственной премии профессором Н.Л. Гармашевой, позволит разработать комплексные методы профилактики родового и акушерского травматизма [7, 19, 30].

Известно, что при физиологическом течении родового акта на высоте схватки PaO2 в крови плода снижается всего на 4 мм рт.ст. Следовательно, в таких условиях плод не испытывает гипоксии, поскольку его организм перфузируется запасом оксигенированной крови из венозного синуса [19, 25]. Однако, при гипертонической дисфункции или дискоординированной родовой деятельности может наблюдаться гипоксия плода, обусловленная увеличением амплитуды, продолжительности систолы и/или укорочением диастолы маточных сокращений [9, 11, 25, 30].

В настоящее время основными экспериментальными подходами к изучению сократительной активности матки являются исследования in vitro, in situ, in vivo, in silico и их сочетания.

Большинство исследований in vitro авторы проводят на полосках миометрия, полученных у женщин во время операции кесарева сечения или у экспериментальных животных в конце беременности. В литературе авторы описывают экспериментальные модели in vitro сходного дизайна. Исследование проводят на полосках миометрия, содержащих достаточное количество функциональных сократительных модулей, имеющих прямую механическую связь между собой, при отсутствии в них участков некробиоза. Исследователи погружают полоски миометрия в различные

модификации раствора Рингера, а регистрацию миографической активности осуществляют с помощью изометрических и/или изотонических датчиков [29]. В условиях выше описанной модели авторы изучают содержание рецепторов, а также влияние таргетных препаратов на сократительную активность миометрия.

Так исследование M. Balki (2016) и соавторов удалось проследить восстановление сократительной активности миометрия женщин после длительной десенсибилизации окситоциновых рецепторов. Авторы показали, что применение больших доз окситоцина (10-15 МЕ) приводит к пролонгированной рефрактерности окситоциновых рецепторов миометрия, что обуславливает длительный период восстановления его сократительной активности. Авторы заключают, что на восстановление сократительной активности миометрия требуется более чем 1,5 часовой интервал времени [36].

На аналогичной модели Г.А. Савицкий и А.Г. Савицкий (2013) проводили исследования по изучению механизма синхронизации сокращения миометрия в родах. Авторы доказали функциональную и морфологическую однородность миометрия от дна матки до нижнего сегмента. С этой целью авторы иссекали миометрий из разных отделов матки, равнозначно его растягивали, анализируя спонтанную фазовую сократительную активность, реакции на импульсы растяжения и дорастяжения, а также на электрические и химические стимулы. На основании анализа сокращений неодинаково растянутых горизонтальной и вертикальных частей полоски миометрия авторами было установлено, что синхронизация сокращений миометрия зависит не только от его электрической проводимости. Было показано, что полоски миометрия имеют неодинаковую сократительную активность при раздражении их механическими стимулами. Синхронизацию маточных сокращений обеспечивает механорецепторный механизм обратной связи, установленный в оригинальном опыте с коромыслом, к концам которого прикреплялись полоски миометрия. Коромысло было представлено

диэлектриком и за свой центр крепилось к дну камеры. Оно не давало проводить электрический сигнал и образовывать морфологические связи между полосками миометрия, при этом создавая между ними жесткую прямую механическую связь. В ответ на механические стимулы полоски миометрия синхронизировали свои сокращения. Авторы заключили, что в основе механизма синхронизации сократительной деятельности утеромиоцитов женщины лежит миогенный фактор: активация фазной синхронной активности утеромиоцитов, механорецепторный механизм обратной связи по растяжению миоцитов, наличие прямой механической связи между оптимально растянутыми утеромиоцитами [25, 26, 27, 28, 29].

Таким образом, экспериментальный подход in vitro позволяет изучить молекулярные и клеточные механизмы маточного сокращения на тканевом уровне. Однако, подобный подход имеет значимые недостатки, поскольку не учитывает регуляторное влияние про- и противо- систем целостного организма оказывающее воздействие на активность рецепторов и их лигандов. Этот факт объясняет противоречивые результаты, полученные в некоторых исследованиях одного и того же явления in vivo и in vitro, поэтому большинство авторов рекомендует не ограничиваться экспериментами in vitro, а развивать их в условиях целостного организма.

Такой подход, комбинирующий исследования in vivo и in vitro в одном исследовании, был предпринят с целью выявления пролонгированных эффектов лекарственных средств на сократительную активность миометрия. В исследовании J. Hajagos-Tóth (2016) было установлено, что уровень эстрогенов в крови матери влияет на сократительную активность матки на протяжении беременности и во время родов. С этой целью авторы в течение беременности осуществляли терапию 17р-эстрадиолом самкам крыс. В последующем исследовании полосок миометрия животных с терапией 170-эстрадиолом наблюдалось снижение сократительного ответа на раздражение их норадреналином. В исследовании удалось установить, что этот эффект осуществляется за счет влияния эстрогенов на а2- адренорецепторы. Авторы

делают вывод, что агонисты и антагонисты обоих подтипов а2-адренорецепторов могут регулировать аномальную сократительную деятельность матки. Однако эффект может оказаться видоспецифичным и исследования нужно продолжить [62].

Для изучения локализации пейсмейкера, механизмов распространения, стимуляции, торможения маточного сокращения и процессов его ауторегуляции в литературе описан экспериментальный подход in situ. Этот подход позволяет исследовать реакции и ауторегуляцию органа в искусственной среде, имитирующей среду организма. K.Geisler и соавторы (2012), а также J.Kunzel и соавторы (2014) использовали подобную перфузионную модель матки свиньи для изучения индукции и торможения маточной активности и выявления оптимального «окна зачатия» для выполнения вспомогательных репродуктивных технологий. Авторы изучали влияние различных доз прогестерона на индуцированные простагландинами (ПГ1, ПГЕ2, nrF2a) сокращения матки. С этой целью регистрировали в полости матки синхронно online динамику температур и центрального венозного давления. Было показано, что индуцированные простагландинами сокращения матки после введения прогестерона дозазависимо снижались. То есть прогестерон оказывает тормозное влияние на индуцированную простагландинами сократительную активность. Авторами было выявлено, что с целью индукции маточных сокращений следует применять ПГЕ2, nrF2a. Авторы подчеркнули преимущество открытой системы перфузии -быстрота и легкость настраивания, управление одним человеком, возможность действия системы без мембранного оксигенатора и инкубатора [58, 75]. Однако в процессе использования открытой перфузионной модели наблюдается гипотермия матки, на фоне которой нарушается работа трансмембранных ионных насосов [94, 41].

Для решения этих же задач W.J. Lammers и соавторы (2015) предложили другой вариант перфузионной модели. Исследование проводили подобное выше упомянутому эксперименту на изолированном роге беременной матки

морской свинки и крысы. При этом авторы заполняли полость матки, после её опорожнения от плодов эквивалентным объемом раствором Рингера-Тироде. Регистрацию маточной активности перфузируемой матки осуществлялись помощью цифровой видеокамеры (морские свинки) или проводили её синхронную униполярную регистрацию (у крыс). С помощью этой модели удалось установить, что единая специфическая область пейсмейкера в матке морской свинки и крысы отсутствует, а подавляющее большинство их спонтанных сокращений имеют локальный характер [78]. Таким образом, хотя экспериментальная модель in situ позволила изучить характер и пути распространения сокращения миометрия, индукцию или торможение маточной активности на органном уровне, однако, не позволяет учесть комплексного влияния материнских и плодовых факторов на сократительную активность матки.

Для преодоления недостатков экспериментальных моделей in vitro и in situ,изучения комбинированного влияния материнских и плодовых факторов на сократительную активность матки авторы используют экспериментальные модели in vivo. Это исследование позволяет изучить влияния различных веществ в условиях монотерапии на изменения маточно-плацентарного кровотока и сократительную активность матки в остром и хроническом опыте в условиях живого организма. В условиях острого опыта В.В. Абрамченко и соавторы (2005) изучали влияние терапевтических доз транквилизаторов на индуцированную сократительную деятельность у крыс в конце беременности. С этой целью авторы наркотизировали крыс в конце беременности и проводили им лапаротомию. Для регистрации электромиографической активности авторы вживляли в дистальный отдел матки электроды. Регистрацию осуществляли с помощью восьмиканального электроэнцефалографа «Galileo». Введение препаратов осуществляли непосредственно в брюшную полость. Было выявлено, что транквилизаторы (реланиум, феназепам, грандаксин), снижают амплитуду и частоту индуцированных окситоцином (0,5МЕ) сокращений миометрия [2].

Анализируя условия проведения острых опытов т у1уо,следует отметить, что в них животное находится не естественное положении в наркотическом состоянии, вследствие чего происходит нарушение плацентарной гемодинамики. Подобные недостатки делают эту модель неприемлемой при выборе дизайна исследования у беременных животных. Анализ сократительной активности матки и неразрывно связанного с ним функционального состояния плода предпочтительно осуществлять в хроническом опыте в условиях максимально приближенных к физиологическим: естественное положение животного,

денаркотизированное состояние, возможность длительной сопряженной регистрации сократительной активности матки и сердечного ритма самки и плодов на различных этапах в беременности и родов.

Сократительную активность матки в хроническом опыте изучали С.ВиЫтБсЫ и КЕ.ОагйеШ (1996) и С.ВиЫтБсЫ и соавторы (2000). В этих исследованиях, проведенных на беременных крысах, авторы сопоставили эффективность регистраций маточных сокращений при получении сигнала с передней брюшной стенки животного и непосредственно с поверхности его матки. С этой целью на 18 день беременности самкам интраоперационно вводили электроды в дистальный отдел матки для регистрации электромиографической активности и внутриполостной датчик для регистрации внутриматочного давления. В дальнейшем до конца беременности у ежедневно наркотизированных животных проводили синхронную регистрацию электрической активности матки с передней брюшной стенки, непосредственно с поверхности матки и внутриматочного давления. Авторы установили, что электрическую активность матки с поверхности брюшной стенки удавалось зарегистрировать только непосредственно перед родами. Наибольшей чувствительностью в отношении паттернов маточных сокращений обладала регистрация с поверхности матки. Значимые изменения внутриматочного давления вместе с высокоамплитудными маточными сокращениями были зарегистрированы с

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Яковлева Анастасия Александровна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамченко, В.В. Обезболивание родов. / В.В. Абрамченко. - Москва: Изд-во НГМА. - 1999. - С. 171

2. Абрамченко, В.В. Влияние транквилизаторов (грандаксин, феназепам, реланиум) на сократительную активность матки беременных животных /

B.В. Абрамченко, Б.А. Убайдатова, В.В. Корхов, М.А. Петросян // Журнал акушерства и женских болезней. - 2005. - том LIV. - № 3. -

C.70-73.

3. Айламазян, Э.К. Национальное руководство "Акушерство" / Э.К. Айламазян, В.И. Кулаков, В.Е. Радзинский, Г.М. Савельева. - Москва: Изд-во «ГОЭТАР медиа». - 2009. - С. 1200.

4. Базиян, Е.В. Влияние эпидуральной анестезии бупивакаином в индуцированных родах на сократительную активность матки и функциональное состояние плодов самки кролика / Е.В. Базиян, Н.Н. Константинова, В.А. Первак, Н.Г. Павлова // Вестник Российской академии медицинских наук. 2014- №5-6. - С. 91-97.

5. Виноградова, О.А. Оценка родовой деятельности при использовании комбинированной спинально-эпидуральной анестезии / О.А. Виноградова, В.А. Первак, Е.В. Мозговая // Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. -Т.59. - № 5. - С.27-34.

6. Воскренский, С.Л. Характеристика различных методов индукции родов / С.Л. Воскренский, М.Л. Тесакова, Л.М. Небышинец, Е.В. Мельник, Е.В. Шилкина, О.Л. Малолеткина // Охрана материнства и детства. -2012. - Т. 19. -№1. - С.29-35.

7. Гармашева, Н.Л. Патофизиологические основы охраны внутриутробного развития плода / Н.Л. Гармашева, Н.Н. Константинова. - Ленинград. -1985. - С. 159.

8. Гаспарян, Н.Д. Современные представления о механизме регуляции сократительной деятельности матки / Н.Д. Гаспарян, Е.Н. Карева // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2003. — №2. — С. 21-27.

9. Железова, М.Е. Быстрые роды в современном акушерстве / М.Е. Железова // Практическая медицина. - 2016. - том 1. - № 93. - С. 16-21.

10. Железова, М.Е. Влияние продолжительности родового акта на перинатальные исходы. / М.Е. Железова, Т.П. Зефирова, Н.Е. Яговкина, М.А. Нюхин, Н.Ю. Чистякова // Практическая медицина. - 2017. - Т. 108. - №7. - С.12-17.

11.Ившин, А.А. Влияние родостимуляции на церебральную гемодинамику плода / А.А. Ившин, Е.Г. Гуменюк, Е.М. Шифман и др. // Журнал акушерства и женских болезней. — 2013. — Т. 62. - №2. — С. 93-100.

12.Киселев, А.Г. Влияние опиатных анальгетиков на болевой ответ и индуцированную сократительную активность матки у крыс. / А.Г. Киселев, Э.К. Айламазян, Ю.Д. Игнатов //Журнал акушерства и женских болезней. - 2008. -Т.57. - №1. - С.23-29.

13.Киселёв, А.Г. Возможные механизмы прямой регуляция опиатными анальгетиками сократительной активности матки человека, индуцированной окситоцином, на мо дели родов в эксперименте на изолированных полосках миометрия / А.Г. Киселёв, А.Г. Савицкий, Е. Орлова //Журнал акушерства и женских болезней. - 2015. - Т.64. -№6. -С.31-37.

14. Константинова, Н.Н. Развитие представлений об универсальных гемодинамических реакциях в функциональной системе мать-плацента-плод / Н.Н. Константинова, Н.Г. Павлова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2004. - том 53. - №1. - С. 27-30.

15. Куликов, А.В. Обезболивание физиологических родов. Клинические рекомендации по нейроаксиальным методам обезболивания родов. / А.В. Куликов, Е.М. Шифман, С. В. Сокологорский, А. Л.Левит, Э. В. Недашковский, И.Б. Заболотских, Д. Н. Уваров, Г.В.Филиппович, А. Л. Калинин, А.А. Матковский, А. С. Быков, С. Г. Абабков, С. В. Кинжалова, И. В. Братищев, С.Г. Дубровин. // Регионарная анестезия и лечение острой боли. - 2013. - Т.7. - №4. - С.60-69.

16.Ласукова, Т.В. Опиоидная система, ее возможная роль в механизме адаптации организма спортсменов к действию гипоксии / Т.В. Ласукова, С.В. Низкодубова, Е.Ю. Мухотабарова // Вестник ТГПУ. - 2013. - Т. 40. - № 12. - С. 215-221.

17. Назарова, Л.А. Сократительная активность матки самок кролика в конце беременности и метод ее регистрации / Л.А. Назарова, Н.Н. Константинова, Г.Х. Толибова, Е.В. Базиян и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - том 144. - №9 . -С.355-358.

18.Осипова, Н.А. Принципы клинического применения наркотических и ненаркотических аналгетических средств при острой и хронической боли. Методические указания, практические рекомендации для врачей / Н.А.Осипова, Г.Р.Абузарова, В.В.Петрова // М.: ФГБУ "МНИОИ им. П.А.Герцена". - 2011.- С.66.

19.Павлова, Н.Г. Неврология плода - возможности и перспективы исследования/ Н.Г. Павлова, Н.Н. Константинова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2003. - № 2. - С. 86-94.

20.Приказ Минздрава СССР № 755 "О мерах по дальнейшему совершенствованию организационных форм работы с использованием экспериментальных животных". - 12.08.1977 [электронный ресурс]: https: //www. msu.ru/bioetika/doc/prikaz-sssr1977.doc

21. Петров, С.В. Иммуногистохимическая диагностика опухолей вульвы, влагалища, шейки и тела матки. // В кн. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / Под ред. С.В. Петрова, Н.Т.Райхлина. - Казань, 2000. - С. 624.

22. Подтетенев, А.Д. Регуляция родовой деятельности. Учебно-методическое пособие. / А.Д. Подтетенев, Т.В. Братчикова, Г.А. Котайш. Под редакцией профессора В.Е. Радзинского// Москва: Изд-во Российского университета дружбы народов. - 2003. - С.54.

23.Рафф, Г. Секреты физиологии. Г. Рафф Пер. с англ. М. — СПб.: 2001. — С.448.

24. Савельева, Г.М. Современные принципы ведения родов и перинатальные исходы / Г.М. Савельева, М.А. Курцер, О.Б. Панина и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2007. — №4. — С. 100-103.

25.Савицкий, Г. А. Биомеханика физиологической и патологической родовой схватки / Г. А.Савицкий, А. Г.Савицкий. - Санкт-Петербург: Изд-во «Элби-Спб». - 2003. - С.288.

26. Савицкий, А.Г. «Дискоординация родовой деятельности» — долгоживущий паранаучный миф или объективная акушерская реальность? / А.Г. Савицкий, Г.А. Савицкий. Детская медицина Северо-Запада. — 2011. — Т. 2. - №1. — С. 6-15.

27.Савицкий, А.Г. О миогенном механизме синхронизации и координации сокращений утеромиоцитов во время родовой схватки человека / А.Г. Савицкий, Г.А. Савицкий, Д.О.Иванов, К.В. Милль // Бюллетень Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. - 2012. - №3. - С. 33-40.

28.Савицкий, А.Г. Роль нижнего сегмента в родовом процессе / А.Г. Савицкий, В.В. Абрамченко, Г.А. Савицкий // Журнал акушерства и женских болезней. - 2005. - том ЫУ. - № 3. - С. 19 - 27.

29.Савицкий, А.Г. Фундаментальные механические свойства миометрия человека / А.Г.Савицкий, Г.А. Савицкий, К.В. Милль. - Санкт-Петербург: Изд-во «Элби-Спб», 2013. - С.144.

30. Сидорова, И. С. Физиология и патология родовой деятельности / И. С. Сидорова. - Москва: Изд-во «МедПресс». - 2000. - С.240.

31.Толибова, Г. Х. Изучение влияния экзогенного фосфокреатина на сократительную активность матки: дис... кан.мед.наук: 14.000.16, 14.00.01. / Толибова Гулрухсор Хайбуллоевна. - СПб, 2008. - С.148.

32.Удовиченко, В.И. Эндогенная опиоидная система при шоке // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1989. - № 6.

- С. 72-77.

33.Циркин, В.И. Сократительная деятельность матки (механизмы регуляции) / В.И. Циркин, С.А. Дворянский // Киров: Изд-тво ВСЭИ -1997. - С.270.

34.Шмидт, Р. Физиология человека. Том 1. / Под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса // Пер. с англ. - 3-е изд. - М.: Мир. - 2005. - С. 323.

35.Aslanidi, O. Towards a computational reconstruction of the electrodynamics of premature and full term human labour / O. Aslanidi, J. Atia, A.P. Benson, H.A. van den Berg, A.M. Blanks, C. Choi, S.H. Gilbert, I. Goryanin, B.R. Hayes-Gill, A.V. Holden et al. // Prog Biophys Mol Biol. - 2011. - V.107. - P.183-192.

36.Balki, M. The Recovery Time of Myometrial Responsiveness After Oxytocin-Induced Desensitization in Human Myometrium In Vitro / M. Balki, N. Ramachandran, S. Lee, C. Talati // Anesthesia and Analgesia. - 2016.- V.122.

- №5. - P.1508-1515.

37.Bernal, A.L. Mechanisms of labour—biochemical aspects. / A. L. Bernal // BJOG. - 2003. - V.110. - №20. - P.39-45.

38.Brown, C.H. Opioid modulation of magnocellular neurosecretory cell activity. / C.H. Brown, J.A. Russell, G. Leng // Neurosci Res. - 2000. - V.36. - №2 P.97-120.

39.Buhimschi, C.S. Effect of stimulatory and inhibitory drugs on uterine electrical activity measured noninvasively from the abdominal surface of pregnant rats / C.S. Buhimschi, G.R. Saade, I.A. Buhimschi, R. Gokdeniz, M.B. Boyle, R.E. Garfield // Am J Obstet Gynecol. - 2000. - V.183. - P.68-75.

40.Buhimschi, C. Uterine contractility as assessed by abdominal surface recording of electromyographic activity in rats during pregnancy / C. Buhimschi, R.E. Garfield // Am J Obstet Gynecol. - 1996. - V.174. - №2. - P.744-53.

41.Bulletti, C. Uterine contractility and embryo implantation / C. Bulletti, D. de Ziegler // Curr Opin Obstet Gynecol. - 2005.- V.17. - P.265-276.

42.Bursztyn, L. Mathematical model of excitation-contraction in a uterine smooth muscle cell. / L. Bursztyn, O. Eytan, A.J. Jaffa, D. Elad // Amer. J. Physiol.Cell. Physiol. - 2007. - V. 292. - P. C1816-C1829.

43.Claahsen-van der Grinten, H.L. Different pharmacokinetics of tramadol in mothers treated for labour pain and in their neonates. / H.L. Claahsen-van der Grinten, I. Verbruggen, P.P. van den Berg, J.M. Sporken, L.A. Kollee // Eur J Clin Pharmacol. 2005 Aug;61(7):523-9. Epub 2005 Jul 9.

44.Clark, J.F. Compartmentation of creatine kinase isoenzymes in of gravid guinea-pig / J.F. Clark, Z. Khuchua, A. Kuznetsov, V.A. Saks, R. Ventura-Clapier.// Journal of Physiology. - 1993. -V.466. - P.553-572.

45.Curtis, L. Neurodevelopment changes of fetal pain. / L.L. Curtis, M.P. Hardman, N. Manning et al. // Seminars in Perinatology. - 2007. - V.31. -275282.

46.Dian, H. Experimental study of endogenous opioid peptides participating in the fetal distress. / Hu Dian, Gu Hang, Hong Xin-ru, et al // Chinese J of Clinical Rehabilitation. -2005. - V.9 - №7. - P.246-248.

47.Dondi, D. Hypothalamic Opiatergic Tone During Pregnancy, Parturition and Lactation in the Rat / D. Dondi, R. Maggi, A.E. Panerai, F. Piva, P. Limonta // Neuroendocrinology. - 1991. - V.53. - P.460-466.

48.Douglas, A.J. Endogenous opioid regulation of oxytocin and ACTH secretion during pregnancy and parturition. / A.J. Douglas, JA. Russell // Prog Brain Res. - 2001. - V.133 - P.67-82.

49.Douglas, A.J. Central endogenous opioid inhibition of supraoptic oxytocin neurons in pregnant rats / A.J. Douglas, I. Neumann, H.K. Meeren, G. Leng, L.E. Johnstone, G. Munro, J.A. Russell. // Journal of Neuroscience. -

1995. - V.15. - №7. - P.5049-5057.

50.Douglas, A.J. The importance of oxytocin mechanisms in the control of mouse parturition. / A.J. Douglas, G. Leng, J.A. Russell //Reproduction. - 2002. -V.123. - №4 P.543-52.

51.European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and Other Scientific Purposes. - Strasbourg. - 18.III.1986 [электронный ресурс]: https://www.coe.int/ru/web/conventions/full-list/-/conventions/rms/090000168007a67b

52.Endoh, H. Stimulation of Fetal Hypothalamus Induces Uterine Contractions in Pregnant Rats at Term. / H. Endoh, T. Fujioka, H. Endo, Y. Inazuka, S. Furukawa, S. Nakamura // Boloogy of reproduction. - 2008. - V. 79. - P.633-637.

53.Espinoza, M. Role of endogenous opioids in the cardiovascular responses to asphyxia in fetal sheep. / M. Espinoza, R. Riquelme, A.M. German // Am J of Phys. - 1989. - V.256. - №5. - P.R1063-1068.

54.Facchietti, E. Changes in beta-endorphin in fetal membranes and placental in normal and pathological pregnancies. / E. Facchietti, G. F. Garuti, Petraglia et al. // Acta Obstet Gynecol Scand. -1990. - V.69. - №7-8. - P.603-7.

55.Fisk, N.M. Effect of direct fetal opioid analgesia on fetal hormonal and hemodynamic stress response to intrauterine needling./ N.M. Fisk, R. Gitau, J.M. Teixeira et al. // Anesthesiology. - 2001. - V.95. - №4. - P.828-35.

56.Froehlich, J.C. Opioids peptides. Alcohol Health & Research World. -1997. -V.21. -№2. - P.132-136.

57.Garfield, R.E. Use of progesterone and progestin analogs for inhibition of preterm birth and other uterine contractility disorders. / R.E. Garfield, L. Shi, S-Q. Shi // Facts Views Vis Obgyn. - 2012. - V.4. - №4. - P.237-244.

58.Geisler, K. The perfused swine uterus model: long-term perfusion / K. Geisler, J. Künzel, P. Grundtner, A. Müller, M. W. Beckmann, R. Dittrich // Reproductive Biology and Endocrinology. - 2012. - V. 110. - №10. - P.1-10.

59.Glover, V. Do fetuses feel pain? We don't know; better to err on the safe side from mid-gestation. / V. Glover, N.M. Fisk // BMJ. -1996. - V.313. - P.796.

60.Grond, S. Clinical pharmacology of tramadol. / S. Grond, A. Sablotzki // Clin Pharmacokinet. -2004. - V.43 - №13. - P.879-923.

61.Guzun, R. Systems bioenergetics of creatine kinase networks: physiological roles of creatine and phosphocreatine in regulation of cardiac cell function. / R. Guzun N., Timohhina, K. Tepp, M. Gonzalez-Granillo, I. Shevchuk, V. Chekulayev, A.V. Kuznetsov, T. Kaambre, V.A. Saks // Amino Acids. -2011. - V.40- №5. - P. 1333-48.

62.Hajagos-Toth, J. The effects of estrogen on the a2-adrenergic receptor subtypes in rat uterine function in late pregnancy in vitro / J. Hajagos-Toth, J. Bota, E. Ducza, A. Csanyi, Z. Tiszai, A. Borsodi, R. Samavati, S. Benyhe, R. Gaspar // Croat Med J. - 2016. - V. 57 - №2. - P.100-109.

63.Harbach, H. Response to delivery stress is not mediated by beta-endorphin. / H. Harbach, K. Antrecht, R.H. Boedeker et al. // Europ J Obstet Gynecol Reproduct Bio. - 2008. - V.136. - P. 39-45.

64.Herbert, M. K. The enantiomers of tramadol and its major metabolite inhibit peristalsis in the guinea pig small intestine via differential mechanisms. / M. K Herbert, R. Weis, P.Holzer// BMC Pharmacol. -2007. - V. - 7. - P.1-11.

65.Hindmarsh, K.W. Endorphins and the neonate. / K.W. Hindmarsh, K. Sancaran // Can. Med. Assoc J. - 1985/ - V.132. - P.331-334.

66.Jordan, B. Molecular mechanisms of opioid receptor signal transduction. / B. Jordan, L.A. Devi // Br J of Anaesthesia. -1998. - V.81. - P.12-19.

67.Ismail K.M.K. Fetal Pain and analgesia. / K.M.K. Ismail, M. Wilson, M.D. Kilby // Current Obstetric. Gynecol. - 2000. - V.10. - P.214- 217.

68.Kalantaridou, S.N. Corticotropin-releasing hormone, stress and human reproduction: an update. / S.N. Kalantaridou, E. Zoumakis, A. Makrigiannakis, L.G. Lavasidis, T. Vrekoussis, G.P. Chrousos // J Reprod Immunol. -2010. -V.85. - №1. -P.33-39.

69.Kota, S.K. Fetal endocrinology. / S.K. Kota, K. Gayatri, S. Jammula, L. K. Meher, S.K. Kota, S. V. S. Krishna, K.D. Modi // Indian J Endocrinol Metab. -2013. -V.17. - №4. - P.568-579.

70.Kaya, T. High-concentration tramadol-induced vasodilation in rabbit aorta is mediated by both endothelium-dependent and -independent mechanisms./ T.

Kaya, S. Gursoy, B. Karadas, B. Sarac, H. Fafali, A.S. Soydan // Acta Pharmacol Sin. - 2003. -V. 24. - №5 - P.385-9.

71.Kaur Makkar, J. Comparison of analgesic efficacy of paracetamol and tramadol for pain relief in active labor. / J. Kaur Makkar, K. Jain, N. Bhatia, V. Jain, S. Mal Mithrawal // J Clin Anesth. - 2015. - V.27. - №2. - P.159-63.

72.Khooshideh, M. A comparison of tramadol and pethidine analgesia on the duration of labour: a randomised clinical trial. / Khooshideh M., Shahriari A. // Aust N Z J Obstet Gynaecol. - 2009. - V.49. - №1. - P.59-63.

73.Kofinas, G. D. Maternal and fetal ß-endorphin release in response to the stress of labor and delivery. / G. D. Kofinas, A. D. Kofinas, F. M. Tavakoli // Am J of Obstetrics and Gynecology. - 1985. - V. 152. - №1. - P.56-59.

74.Kopery, A. Endogenous opioids: their physiological role and receptors. / A. Kopery, S. Satyaharayana, S. Rizwan // Global J of Pharmacology. - 2009. -V.3. - №3. - P.149-153.

75.Künzel, J. Effects of Interactions Between Progesterone and Prostaglandin on Uterine Contractility in a Perfused Swine Uterus Model / J. Künzel, K. Geisler, T. Maltaris, A. Müller, I. Hoffmann, H. Schneider, M.W. Beckmann, R. Dittrich, P.G. Oppelt // In Vivo. - 2014. - V.28. - №4. - P.467-75.

76.Kushtagi, P. A thought for tramadol hydrochloride as labor analgesic/ P. Kushtagi, N. Surpaneni // Anesth Essays Res. - 2012. - V.6. - №2. - P.147-150.

77.Laforet, J. Toward a Multiscale Model of the Uterine Electrical Activity / J. Laforet, C. Rabotti, J. Terrien, M. Mischi, S. Member, C. Marque // IEEE Translations On Biomedical Engineering. - 2011. -V.58. - №12. - P. 34873490.

78.Lammers, W. J. E. The location of pacemakers in the uteri of pregnant guinea pigs and rats/ W. J. E. P. Lammers, B. Stephen, M.A. Al-Sultan, S.B. Subramanya, A.M. Blanks / Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. - 2015. - V.309. - P. R1439-R1446.

79.La Rosa, P.S. Multiscale forward electromagnetic model of uterine contractions during pregnancy./ P.S. La Rosa, H. Eswaran, H. Preissl, A. Nehorai // BMC Med Phys. - 2012. - V. 12. - №4. - P.1-16.

80.Lee, S.J. Fetal pain (a systematic multidisciplinary review of the evidence). / S.J. Lee, M.P. Ralston, E.A. Drey et al. // JAMA. - 2005. - V.294. - №8. -P.947-954.

81.Li, X.Q. Roles of glucocorticoids in human parturition: a controversial fact? / X.Q. Li, P. Zhu, L. Myatt, K. Sun // Placenta. -2014. - V.35. - №5. - P.291-6.

82.Littleford, J. Effects on the fetus and newborn of maternal analgesia and anesthesia: a review / J. Littleford //Can J Anesth. - 2004. - V.51. - №6. -P.586-609.

83.Long, J. Patient controlled intravenous analgesia with tramadol for labor pain relief. / J. Long, Y. Yue //Chin Med J (Engl). -2003. - V.116. - №11. -P.1752-5.

84.MacLaughlin, P.J. Chronic exposure to the opioid growth factor, [Met5]-enkephalin, during pregnancy: maternal and preweaning effects. / P.J. MacLaughlin J.D. Wylie, G. Bloom et al. // Pharmacology, Biochemistry and Behavior. - 2002. - V.71. - P.171-181.

85.Mantione, K.J. Identification of a ^-opiate preceptor signaling mechanism in human placenta. / K.J. Mantione, R.M. Angert, P. Cadet, R.M. Kream, G.B. Stefano // Med Sci Monit. -2010. - V.16. - №11. - P.BR347-352.

86.Mastorakos, G. Maternal and fetal hypothalamic-pituitary-adrenal axes during pregnancy and postpartum. / G. Mastorakos, I. Ilias // Ann N Y Acad Sci. -2003. - V.997. - P.136-49.

87.Miotto, K. Trends in Tramadol: Pharmacology, Metabolism, and Misuse. / K. Miotto, A.K. Cho, M.A. Khalil, K. Blanco, J.D. Sasaki, R. Rawson // AnesthAnalg. - 2017. - V.124. - №1. - P.44-51.

88.Mitchell, B.F. Are animal models relevant to key aspects of human parturition? / B.F. Mitchell, M.J. Taggart // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. -2009. - V.297. - P.R525-R545.

89.Morris, M.S. Opioid Modulation of Oxytocin Release / M.S. Morris, E.F. Domino, S.E. Domino //J Clin Pharmacol. - 2010. - V.50. - P.1112-1117.

90.Mota-Rojas, D. Influence of time at which oxytocin is administered during labor on uterine activity and perinatal death in pigs. / D. Mota-Rojas, D. Villanzueva-Garcha, E. Y. Velezquez-Armenta, A.A. Nava-Ocampo, R. Ramhrez-Necoechea, M. Alonso-Spilsbury, M.E. Trujilllo // Biol Res. - 2007. - V.40. - 55-63.

91.Parer, J. T. Current role of cardiographic techniques / J. T. Parer // Int. J.Gyn. Obstet. -2003. -V. 83. - P. 4.

92.Rabotti, C. Modeling and Identification of the Electrohysterographic Volume Conductor by High-Density Electrodes / C. Rabotti, M. Mischi, L. Beulen, G. Oei, J.W.M. Bergmans, S.Member. // IEEE Translations On Biomedical Engineering. - 2010. - V.57. - №3. - P.519 - 527.

93.Reis, F.M. Putative role of placental corticotropin-releasing factor in the mechanisms of human parturition. / Reis F.M., Fadalti M., Florio P., Petraglia F. // J Soc Gynecol Investig. -1999. - V.6. - №3. - P.109-19.

94.Richter, O. Extracorporeal perfusion of the human uterus as an experimental model in gynaecology and reproductive medicine / O. Richter, E. Wardelmann, F. Dombrowski, C. Schneider, R. Kiel, K. Wilhelm, J. Schmolling, M. Kupka, H. van der Ven, D. Krebs // Hum Reprod. - 2000. - V.15. - P.1235-1240.

95.Rihana, S. Preterm labor-modeling the uterine electrical activity from cellular level to surface recording./ S. Rihana, C. Marque // Engineering in Medicine and Biology Society. 30th Annual International Conference of the IEEE. -2008. - P.3726-3729.

96.Riley, M. Gestational-Dependent Changes in the Expression of Signal Transduction and Contractile Filament-Associated Proteins in Mouse Myometrium. / M.Riley, X. Wu, P. N. Baker, M. J. // J Soc Gynecol Investig. -2005. -V.12. - №5. -P.e33-e43.

97.Riley, M. Expression of scaffolding, signalling and contractile-filament proteins in human myometria: effects of pregnancy and labour / M. Riley, P.N.

Baker, R.M. Tribe, M.J. Taggart // J Cell Mol Med. -2005. - V.9- №1 -P.122-134.

98.Rokyta, R. Fetal Pain. / R. Rokyta // Int. J. Prenatal. And Perinatal. Physiology and Medicine. -2008. - V.20. - P.167-178.

99.Rousseau, E. J. Protection by P-carotine and related compounds against oxygen-mediated cytotoxiciti and genotoxiciti. Implication for carcinogenesis and anti-carcinogenesis / E. J. Rousseau, A.J. Davison, B. Dunn // Free Radical Biol. And Ved. -1992. -V.13. - P.407-433

100. Sakurai, H. Unique Expression Patterns of Myosin Heavy Chain Genes in the Ductus Arteriosus and Uterus of Rabbits / H. Sakurai, S. Imamura, Y. Furutani, A. Takao, K. Momma, R. Matsuoka. // J. Vet. Med. Sci. - 1999. -V.61. - №9. -P.1049-1054.

101. Sharp, G.C. Computer models to study uterine activation at labour / G.C. Sharp, P.T.K. Saunders, J.E. Norman // Mol Hum Reprod. - 2013. - V. 19. -№11. - P.711-717.

102. Shah, N.H. Tramadol inhibits the contractility of isolated human myometrium. / Shah N.H., Thomas E., Jose R., Peedicayil J. // Auton Autacoid Pharmacol. - 2013. - V.33. - №1-2. - P.1-5.

103. Sahlin, K. The creatine kinase reaction: a simple reaction with functional complexity. / K. Sahlin, R.C. Harris // Amino Acids. - 2011. - V. 40. - №5 -P.1363-7.

104. Shetty, J. Labour Analgesia When Epidural Is Not a Choice: Tramadol versus Pentazocine / J. Shetty, A. Vishalakshi, D. Pandey. // ISRN Obstet Gynecol. - 2014. [электронный ресурс] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4004175/pdf/ISRN.0BGYN2 014-930349.pdf

105. Shynlova, O. Integration of endocrine and mechanical signals in the regulation of myometrial functions during pregnancy and labour / O. Shynlova, P. Tsui, S. Jaffer, S. J. Lye. // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2009. - V.144. - P.S2-S10.

106. Skillman, C.A. Fetal beta-endorphin levels in response to reductions in uterine blood flow. / C.A. Skillman, K.E. Clark // Biol Neonate. -1987. - V.51. - P.217-223.

107. Smith, R. Why the heart is like an orchestra and the uterus is like a soccer crowd. / R. Smith, M. Imtiaz, D. Banney, J.W. Paul, R.C. Young. // American Journal of Obstetrics and Gynecology. -2015. -V.213. - №2. - P.181-185.

108. Smolen, P.D. Mathematical modeling and analysis of intracellular signaling pathways. / P.D. Smolen, D.A. Baxter, J.H. Byrne In: Byrne JH, Roberts JL (eds). // From Molecules to Networks: An Introduction to Cellular and Molecular Neuroscience. - New York: Academic Press. - 2004. - P.391- 430.

109. Soloff, M.S. Oxytocin receptors and prostaglandin release in rabbit amnion /Soloff M.S., Hinko A. // Ann. N. Y. Acad. Sci. -1993. - Vol. 689. - P.207-218.

110. Taggart, M.J. Regulation of the uterine contractile apparatus and cytoskeleton / M.J. Taggart, K.G. Morgan. // Semin Cell Dev Biol. -2007. -V.18. - №3. - P.296-304.

111. Wallimann, T. Some new aspects of creatine kinase (CK): compartmentation, structure, function and regulation for cellular and mitochondrial bioenergetics and physiology. / T. Wallimann, M. Dolder, U. Schlattner, M. Eder, T. Hornemann, E. O'Gorman, A. Rück, D. Brdiczka // Biofactors. - 1998. - V.8. - №3-4. - P.229-34.

112. Whittle, W.L. Glucocorticoid regulation of human and ovine parturition: the relationship between fetal hypothalamic-pituitary-adrenal axis activation and intrauterine prostaglandin production./ W.L. Whittle, F.A. Patel, N. Alfaidy, A.C. Holloway, M. Fraser, S. Gyomorey, S.J. Lye, W. Gibb, J.R. Challis // Biol Reprod. -2001. - V.64. - №4. - P.1019-32.

113. Wong, C. A. Advances in labor analgesia/ C. A .Wong. //Int J Womens Health. -2009. - V.1. - P. 139-154.

114. Word, R.A. Contractile elements and myosin light chain phosphorylation in myometrial tissue from nonpregnant and pregnant women. / R.A. Word, J.T.

Stull, M.L. Casey, K.E. Kamm. // J Clin Invest. - 1993. - V.92. - №1. - P.29-37.

115. Zagon, I.S. Opioid growth factor and organ development in rat and human embryos. / I.S. Zagon, Y. Wu, P.J McLaughlin // Brain Research. - 1999. -V.839. - P.313-322.

116. Zeeman, G.G. Oxytocin and its receptor in pregnancy and parturition: current concepts and clinical implications. / G.G. Zeeman, F.S. Khan-Dawood, M.Y. Dawood //Obstet Gynecol. -1997. - V.89. - №5.Pt 2. - P.873-83.

117. Zhang, M. Magnetomyograms of Uterine Contractions during Pregnancy Using a Multiscale Forward Electromagnetic Approach / M. Zhang, V. Tidwell, P.S. La Rosa, J.D. Wilson, H. Eswaran, A. Nehorai // PLOS ONE. -2016. - V.11. - №3. - P.1 -23.

118. Zhu, Y. Expression of opioid receptors and ligands in pregnant mouse uterus and placenta. / Y. Zhu, J.E. Pintar // Biology of Reproduction. -1998. - V.59. -P.925-932.