Влияние ТЭС-терапии на показатели прооксидантно-антиоксидантной системы при ишемическом инсульте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Левичкин, Валерий Дмитриевич

• Левичкин, Валерий Дмитриевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Левичкин, Валерий Дмитриевич

Оглавление..................................................................................2

Список используемых сокращений......................................................4

Введение......................................................................................6

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ...................................................14

1.1. Современные представления об окислительном стрессе.....................14

1.1.1. Повреждающие эффекты АФК..................................................19

1.2. Динамика прооксидантно-антиоксидантного статуса при ишемии головного мозга...........................................................................22

1.3. Метод ТЭС-терапии...............................................................34

1.3.1. Перспективы использования ТЭС-терапии в неврологической

практике......................................................................................40

ГЛАВА И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.................42

2.1. Характеристика групп животных..................................................42

2.2. Методы исследования...............................................................43

2.2.1. Методика наркоза..................................................................43

2.2.2. Метод моделирования ишемического инсульта у крыс...................43

2.2.3. Методика проведения ТЭС-терапии у крыс..................................46

2.2.4. Методика проведения эвтаназии у крыс.......................................47

2.2.5. Методика забора крови............................................................47

2.2.6. Методика иммуноферментного анализа содержания р-эндорфина в сыворотке крови крыс....................................................................47

2.2.7. Методы гистологических исследований......................................49

2.2.8. Методика определения размеров очага ишемии в головном мозге у крыс...........................................................................................52

2.2.9. Методики оценки прооксидантно-антиоксидантного статуса биологического материала...............................................................54

2.2.10. Амперометрический анализ антиокислительной активности............55

2.2.11. Определение активности каталазы............................................56

2

2.2.12. Определение активности супероксиддисмутазы.............

2.5. Методы статистической обработки полученных результатов

58

ГЛАВА III. ДИНАМИКА ГИСТОЛОГИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ ОЧАГА ИШЕМИИ ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА БЕЗ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ И С ПРИМЕНЕНИЕМ ТЭС-ТЕРАПИИ........59

3.1. Динамика гистологической картины очага ишемии при моделировании

3.2. Динамика гистологической картины очага ишемии при моделировании

3.3. Динамика объема очага инфаркта мозга при моделировании ишемического инсульта без использования и с применением ТЭС-терапии.83 ГЛАВА IV. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИСТЕМЫ ПРО-/АНТИОКСИДАНТЫ У КРЫС С МОДЕЛИРОВАННЫМ ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ И ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ТЭС-

ТЕРАПИИ..................................................................................86

4.1 Показатели системы про-/антиоксиданты у крыс с экспериментальным ишемическим инсультом................................................................86

4.2. Показатели системы про-/антиоксиданты у крыс с экспериментальным ишемическим инсультом при проведении ТЭС-терапии.........................95

4.3. Активность эндорфинергической системы у крыс с экспериментальным ишемическим инсультом...............................................................102

4.4. С Активность эндорфинергической системы у крыс с экспериментальным ишемическим инсультом на фоне проведения ТЭС-

терапии......................................................................................104

ГЛАВА V. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ...................................106

Выводы.....................................................................................121

Практические рекомендации........................................................123

Список литературы.....................................................................124

ишемического инсульта

59

ишемического инсульта при использовании ТЭС-терапии

73

Список условных сокращений

АНС — антиноцицептивная система

АОА — антиокислительная активность плазмы крови

АОЗ — система антиоксидантной защиты

АОС — антиоксидантная система

АФК — активные формы кислорода

АЭ — анальгетический эффект

ГМ — головной мозг

ГПО — глутатионпероксидаза

ГЭБ — гематоэнцефалический барьер

ДАГ — диацилглицерол

ИИ — ишемический инсульт

ИЛ-10 — интерлейкин 1р

ИЛ-8 — интерлейкин 8

КАТ — катал аза

ЛХЛ — люминолзависимая хемилюминесценция

МВХЛ — максимальная амплитуда вспышки хемилюминисценции

МДА — малоновый диальдегид

МК — мозговой кровоток

МПО — миелопероксидаза

Нф — нейтрофильные лейкоциты

ОАА — общая антиоксидантная активность

ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения

ОП — опиоидные пептиды

ОР — опиоидные рецепторы

ОС — окислительный стресс

ПОЛ — перекисное окисление липидов

ПСМА — правая среднемозговая артерия

СДГ — сукцинатдегидрогеназа

СОД — супероксиддисмутаза СР — свободные радикалы СРО — свободно-радикальное окисление СРП— свободно-радикальные процессы ФНО-а — фактор некроза опухоли альфа ХЛ — индуцированная хемилюминесценция ЧМТ — черепно-мозговая травма ЭД — эндотелиальная дисфункция ОТ-кВ — фактор транскрипции

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние ТЭС-терапии на показатели прооксидантно-антиоксидантной системы при ишемическом инсульте»

ВВЕДЕНИЕ (общая характеристика работы)

Актуальность исследования. Ишемический инсульт (ИИ) - острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) с развитием стойких симптомов поражения, вызванных инфарктом в мозговое вещество [Клинические рекомендации Всероссийского общества неврологов, 2007]. Среди современных медико-социальных проблем ИИ занимает одно из ведущих мест. ИИ является одной из лидирующих причин заболеваемости и смертности в мире [А. D. Lopez et al., 2006]. Рост числа инсультов головного мозга (ГМ) среди трудоспособного населения нашей страны является на данный момент одним из самых острых вопросов отечественного здравоохранения. В РФ заболеваемость инсультом среди лиц старше 25 лет составляет 3,48±0,21, смертность от инсульта 1,17±0,06 на 1000 населения в год. Для сравнения в США частота инсульта среди жителей европеоидной расы составляет 1,38-1,67 на 1000 населения. Доля ОНМК в структуре общей смертности в РФ составляет 21,4%. Смертность от инсульта среди лиц трудоспособного возраста увеличилась за последние 10 лет более чем на 30% (41 на 100000 населения). Ранняя 30-дневная летальность после инсульта составляет 34,6%, а в течение года умирают приблизительно 50% больных, то есть каждый второй заболевший. ИИ - преобладающая причина инвалидизации населения (3,2 на 1000 населения). По данным Национального регистра инсульта, 31% пациентов, перенесших инсульт, нуждаются в посторонней помощи для ухода за собой, 20% не могут самостоятельно ходить. Лишь 8% выживших больных могут вернуться к прежней работе [Е. И. Гусев, 2009].

Независимо от причины и патогенетического варианта развития ИИ воздействие патогенного сосудистого фактора на ткань мозга заканчивается возникновением острой локальной церебральной ишемии. Церебральная ишемия является процессом, составляющим смысл метаболического этапа

6

патогенеза ИИ, в основе которого лежат универсальные реакции ткани мозга на повреждающие воздействия или изменения окружающей среды, в том числе нарушения деятельности сосудистых систем, обеспечивающих жизнедеятельность ГМ.

Очаг ишемии мозга неоднороден, в нем выделяют: зону необратимого повреждения которую называют ядром инфаркта и зону ишемического поражения обратимого характера которую обозначают термином «пенумбра» (ишемическая полутень). За счет зоны пенумбры происходит постепенное увеличение размеров инфаркта. В настоящее время известно, что единый организованный ответ на острую церебральную ишемию осуществляется путем взаимодействия нервной, иммунной и эндокринной систем -нейротрансмиттеры, цитокины, факторы роста, гормоны, которые действуют на сходные рецепторы. Острое асептическое воспаление лежит в основе разрастания зоны инфаркта мозга в течение первой недели после возникновения ИИ, а в более поздние сроки - организации зоны инфаркта мозга [Ginsberg, 2003; Fisher, Ratan, 2003; Markus, 2004].

Данные об изменении уровня ß-эндорфина при нарушении мозгового кровообращения практически отсутствуют.

Выделяют два основных направления патогенетической терапии ИИ:

улучшение перфузии ткани мозга - реперфузия, и нейропротективная

терапия. В настоящее время ключевой концепцией терапии инсульта

является воздействие на зону пенумбры. Основная цель этой терапии -

предотвращение гибели клеток в зоне пенумбры и уменьшение объема

инфаркта мозга. Возможно это за счет разработки таких воздействий и

лекарственных препаратов, которые приводили бы к максимальному

сохранению интактной ткани мозга и, следовательно, менее выраженному

неврологическому дефициту [Э. А. Аракелова, 2011]. Однако на

сегодняшний день все имеющиеся нейропротекторные препараты,

испытанные в мультифокальных клинических исследованиях, недостаточно

7

эффективны [ЯоШег, 2008]. Ряд препаратов, уменьшающих ишемическое повреждение мозга в эксперименте, в клинических испытаниях дал отрицательные результаты [Т. Н. Федорова, 2004]. В клинических испытаниях важна разработка комбинированной патофизиологически значимой терапии с количественной оценкой обратимости повреждений вещества мозга. Поэтому разработка новых подходов к терапии и профилактике инсульта является важнейшей задачей медицины.

ТЭС-терапия, направлена на избирательную активацию защитных (антиноцицептивных) механизмов мозга, расположенных в подкорковых структурах, работа которых осуществляется с участием эндорфинов и серотонина как нейротрансмиттеров и нейромодуляторов. Имеются данные о положительном влиянии ТЭС-терапии на восстановление неврологического дефицита у пациентов в раннем восстановительном периоде полушарного ИИ [Л. А. Цукурова, 2008]. ТЭС-терапия - метод, воздействие, которого носит комплексный, системный, гомеостатический характер, а все эффекты связаны с центральным или периферическим действием опиоидергической системы. К настоящему времени проведены экспериментальные исследования, которые показали следующие эффекты эндогенных опиоидных пептидов: антигипоксический, противоотечный, противовоспалительный, иммуномодулирующий, влияние на синтез гипофизарных гормонов и др. [Р. В. Шапоренко, 2008; Е. А. Губарева, 2009; В. Г. Борисенко, 2009; В. С. Тиликин, 2012].

Немедикаментозный метод ТЭС-терапии, предложенный профессором В. П. Лебедевым и соавт. [1983], направлен на избирательную активацию защитных (антиноцицептивных) механизмов мозга, работа которых осуществляется с участием Р-эндорфинов и серотонина. Он обладает многообразием эффектов, общей направленностью которых является нормализация гомеостаза. Все эффекты ТЭС-терапии по механизму делят на

2 типа: центральные (анальгезия, стабилизация гемодинамики и т. д. [В. П.

8

Лебедев и соавт., 1986; А. Я. Гриненко и соавт., 1988]) и периферические (модуляция динамики острофазного ответа при воспалении, пиелонефрите, ускорение заживления кожных ран, язвенных дефектов слизистой оболочки желудка, очага некроза при инфаркте миокарда [Р. В. Шапоренко, 2008; Е. А. Губарева, 2009; В. Г. Борисенко, 2009; В. С. Тиликин, 2012]. В настоящее время экспериментальные исследования также показали наличие антигипоксического, противоотечного и иммуномодулирующего эффектов эндогенных опиоидных пептидов (ОП), а также их влияние на синтез гипофизарных гормонов и баланс в системе про- /антиоксиданты [А. Н. Курзанов, 2005; Е. А. Губарева, 2009; В. Г. Борисенко, 2009; В. С. Тиликин, 2012; А. Н. Курзанов и соавт., 2013].

Указанные эффекты в значительной мере обусловлены возрастанием в крови содержания опиоидных пептидов ф-эндорфина и мет-энкефалина), которые выделяются при активации структур антиноцицептивной системы их физиологическими эффектами [В. П. Лебедев и соавт., 1986; Л. Н. Айрапетов, 1987; M. L. G. Joy et al., 1993, 1994].

Приоритетность лечения PIM с использованием ТЭС подтверждена Авторским свидетельством СССР №1507404,1989 год [А. П. Голиков, В. А. Рябинин, В. П. Лебедев и соавт., 1989; В. А. Павлов, 1989]. Однако, до сих пор, открытым остается вопрос о возможности использования ТЭС-терапии с целью коррекции дисбаланса в про- и антиоксидантных системах (АОС) при ИИ, так не вызывает сомнения факт, что активация реакций свободно-радикального окисления (СРО) и развитие состояния окислительного стресса (ОС), как локально, так и в организме в целом при ИИ является основной причиной осложнений и даже летальных исходов при данной патологии.

Предполагаемой мишенью для лечебного воздействия ТЭС-терапии на течение ИИ в острейший период является система про- и антиоксиданты, стресс-лимитирующие и стресс-реализующие системы, а через них воздействие на ишемический и глутамат-кальциевый каскад.

Учитывая вышеизложенное целью исследования было изучение в эксперименте возможности улучшения показателей прооксидантно-антиоксидантной системы и уменьшения повреждения ткани мозга в острейший период ишемического инсульта применением ТЭС-терапии.

В соответствии с целью были определены задачи исследования:

1. Оценить степень повреждения ткани мозга в зоне ишемии и динамику объема очага деструкции в разные сроки (1, 3, 7, 14 сутки) развития экспериментального ишемического инсульта (морфологические исследования).

2. Оценить состояние показателей прооксидантно-антиоксидантной системы в разные сроки (1, 3, 7, 14 сутки) развития экспериментального ишемического инсульта (по выраженности хемилюминисценции плазмы крови и активности ферментов антиоксидантной системы эритроцитов, уровню общей антиокислительной активности плазмы).

3. Оценить влияние ТЭС-терапии на степень повреждения ткани мозга в зоне ишемии и динамику объема очага деструкции в разные сроки (1, 3, 7, 14 сутки) развития экспериментального ишемического инсульта (морфологические исследования).

4. Оценить состояние показателей прооксидантно-антиоксидантной системы в разные сроки (1, 3, 7, 14 сутки) развития экспериментального ишемического инсульта (по выраженности хемилюминисценции плазмы крови и активности ферментов антиоксидантной системы эритроцитов, уровню антиокислительной активности плазмы) на фоне ТЭС-терапии

5. Определить оптимальные временные параметры и длительность курсового применения ТЭС-терапии в условиях экспериментального ишемического инсульта.

Научная новизна исследования. Впервые:

получены данные о состоянии и динамике показателей прооксидантно-антиоксидантной системы в разные сроки развития (1, 3, 7, 14

сутки) экспериментального ишемического инсульта ассоциировано со степенью повреждения ткани мозга в зоне ишемии и динамикой объема очага деструкции.

- исследовано влияние ТЭС-терапии на динамику показателей прооксидантно-антиоксидантной системы в разные сроки развития (1, 3, 7, 14 сутки) экспериментального ишемического инсульта ассоциировано со степенью повреждения ткани мозга в зоне ишемии и динамикой объема очага деструкции.

- обосновано нейропротективное влияние ТЭС-терапии при ее применении в острейшем периоде экспериментального ишемического инсульта.

Получены новые экспериментальные данные, позволяющие заключить, что ТЭС-терапии оказывает нейропротективное действие в зонах вторичного поражения за счет усиления продукции р-эндорфина. Она способствует уменьшению выраженности отдаленных последствий ишемии (оксидативный стресс и локальное воспаление), оказывая влияние на баланс прооксидантной и антиоксидантной систем организма и активность эндогенных компонентов АОС. Выраженное нейропротективное действие ТЭС-терапии, восстановление баланса прооксидантной и антиоксидантной систем при ее применении ограничивает объем зоны деструкции и последующее расширение очага инфаркта мозга.

Практическая значимость. Экспериментальные исследования показали принципиальную возможность использования ТЭС-терапии для коррекции дисбаланса в системе прооксиданты и антиоксиданты и ее цитопротекторное действие в острейший период ишемического инсульта.

Использование ТЭС-терапии для коррекции нарушений баланса про- и антиоксидантных систем и стресс-лимитирующей системы позволит корригировать степень повреждения ткани мозга у пациентов в острейший

период ишемического инсульта. Это сократит сроки пребывания больных в стационаре и улучшит их неврологический статус.

Кроме того, метод ТЭС-терапии не требует больших экономических затрат и доступен в выполнении.

Положения, выносимые на защиту:

- динамика нарушений баланса прооксидантной и антиоксидантной систем в острейший период экспериментального ишемического инсульта характеризуется резкой активацией процессов СРО (возрастание уровня индуцированной хемилюминесценции) и напряжением и декомпенсацией системы антиоксидантной и антирадикальной защиты (падение активности СОД и КАТ и АО А);

- нарушения баланса прооксидантной и антиоксидантной систем происходят на фоне падения уровня р-эндорфина в крови и ассоциируются с грубыми нарушениями структуры мозга в очаге ишемии (некроз нейронов, гипохромия ядер клеток, развитие воспалительного отека, нарушение формирования глиомезодермального рубца);

- проведение ТЭС-терапии, после моделирования ишемического инсульта, значительно снижает активацию реакций СРО, минимизирует нарушения баланса прооксидантно-антиоксидантной систем в острейший период ИИ;

- ТЭС-терапии предупреждает падение уровня р-эндорфина в крови и оказывает нейропротективное, антигипоксическое и противовоспалительное влияние, значительно улучшая состояние структуры мозга в очаге ишемии (ограничение некроза нейронов уменьшение воспалительного отека, более быстрое и качественное формирование глиомезодермального рубца);

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы

представлены на международных конференциях «Приоритетные

направления развития науки, технологий и техники» (Италия, 2014);

«Современные наукоемкие технологии» (Израиль, 2014); «Фундаментальные

12

исследования» (Доминиканская республика, 2013, 2014); «Инновационные медицинские технологии» (Франция, 2014). На всероссийской конференции XII научно-практическая конференция молодых учёных и студентов юга России «Медицинская наука и здравоохранение» (Краснодар, 2014).

Внедрение результатов. Результаты диссертационной работы внедрены на кафедре общей и клинической патофизиологии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России, Центральной научно-исследовательской лаборатории отдела клинической экспериментальной иммунологии и молекулярной биологии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России.

Публикации результатов исследования

По материалам диссертационного исследования опубликовано 15 работ, из них 7 в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, который включает 11 таблиц и 56 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2 глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, списка литературы, содержащего 120 отечественных и 39 иностранных источников и приложения.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об окислительном стрессе.

Окислительный стресс (ОС) - многокомпонентный процесс, включающий совокупность структурно-функциональных модификаций биомембран, метаболических сдвигов на уровне клеток, тканей и организма в целом, индуцированных высоким уровнем АФК, свободных радикалов (СР), а также мембрано- и цитотоксических продуктов перекисного окисления биомолекул 8г\¥ес1а-Ье\уапс1оу^ка е1 а1., 2003; 8. е1 а1., 2003; Ю. А. Владимиров, Е. В. Проскурнина, 2009].

Окислительный или «оксидативный стресс» - один из наиболее распространённых видов стресса у эукариот, является реакцией на многие экстремальные факторы, возникает в ответ на воздействие АФК, обладающих высокой реакционной способностью на структурные элементы клеток, характеризуется срывом АОС, интенсификацией процессов СРО и сопровождается накоплением в органах и тканях токсичных продуктов окислительной модификации биомолекул (рис. 1.1) [И. И. Дедов, 2003; И. И. Павлюченко, 2004].

Рисунок 1.1. Окислительный стресс при гипоксии.

/

По одним источникам термин ОС был впервые введен в научную литературу в 1985 году Г. Зисом (Scies) [О. В. Гомазаков, 2003; О. В. Поварова и соавт., 2003; Р. De Vito et al. 2011].

По другим термин был введен Хельмутом Зисом в 1991 г. и официально вошел в словарь Mesh PubMed в 1995 году. Согласно определению, данному в PubMed, оксидативный стресс - это нарушение баланса про- и антиоксидантов в пользу первых, которое может привести к повреждению [Ю. А. Владимиров, Е. В. Проскурнина, 2009].

Стресс - это совокупность защитных реакций, возникающих в организме в ответ на воздействие различных факторов (стрессоров), приводящих к нарушению гомеостаза. Активность стресс-системы зависит от взаимодействия реакций стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем [М. Г. Пшенникова, 2000]. Каскадные свободнорадикальные процессы (СРП) являются одним из звеньев патогенеза стресс-реакций, в то время как АОС, включающая ферментные и неферментные факторы, относится к стресс-лимитирующим звеньям локального уровня. Так как человек постоянно испытывает различные стрессовые воздействия (экзо- и эндогенного происхождения), то обе эти системы постоянно находятся в непрерывном взаимодействии. В случае неадекватной нагрузки на организм, действии любых стрессоров начинает преобладать активность стресс-реализующих систем, что сопровождается резким дисбалансом в системе прооксиданты-антиоксиданты с генерализацией CP [M. Г. Пшенникова, 2000].

Основным источником всех радикалов в нормально функционирующих

клетках животных и человека служит реакция одноэлектронного

восстановления молекулярного кислорода, приводящая к образованию

супероксид анион-радикала -00". Этот радикал образуется либо НАДФН-

оксидазным комплексом цитоплазматической мембраны или мембран

эндоплазматического ретикулума, либо дыхательной цепью внутренней

15

мембраны митохондрий [Ю. А. Владимиров 2000; А. Ю. Андреев и соавт., 2005; Ю. А. Владимиров, Е. В. Проскурнина, 2009].

Установлено, что, не взирая на снижение парциального давления кислорода в условиях ишемии, в тканях происходит усиленное образование СР, в частности, супероксид-анион радикала, вследствие взаимодействия молекул кислорода с убихиноном. При ишемии, в результате снижения кислорода, происходит угнетение терминального компонента дыхательной цепи и восстановление НАД+ до НАДН+Н. Таким образом, создаются благоприятные условия для образования АФК. При реперфузии концентрация 02 резко повышается и растворенный в липидном матриксе кислорода немедленно восстанавливается переносчиками дыхательной цепи [В. П. Скулачев, 1999]. Образующиеся радикалы быстро реагируют с ненасыщенными жирными кислотами фосфолипидов и инициируется перекисное окисление липидов (ПОЛ). Таким образом, образуются новые СР, а, следовательно, происходит дальнейшее повреждение клеток [Ф. X. Коган, А. Н. Кудрин, 1992], в случае не адекватной работы системы антиоксидантной защиты (АОЗ) [В. В. Ляхович, 2006.; Е. Б. Меныцикова, 2008].

Основным источником высокореакционного гидроксил-радикала в биологических средах является реакция Фентона и Габера — Вейсса [Н. К. Зенков и соавт., 1997; И. Ф. Беленичев и соавт., 2009]:

• Н202 + Fe2+ -*НО* + ОН" + Бе3+(реакция Фентона);

• 2Н202 + 02-> ОН" + 02 + ОН* (реакция Габера — Вейсса),

катализируемая металлами переменной валентности, доступность которых,

2+

особенно Fe , для Н202 значительно повышается при ишемии [С. W. Olanow,

1993; И. Ф. Беленичев и соавт., 2009]. Это происходит вследствие

высвобождения ионов железа при ацидозе из ферритина, индуцированного

супероксидом [С. Е. Thomas et al., 1985], и трансферрина, а также из Р-450,

гемоглобина и миоглобина [P. Aisen et al, 1978]. Они в первые минуты

16

реперфузии, пока их не вымыло потоком крови или не связал трансферрин, катализируют образование гидроксил-радикала, обладающего наибольшим цитотоксическим потенциалом [В. НаШ\уе11, 2000].

При взаимодействии супероксид-радикала и оксида азота образуется более агрессивная молекула — пероксинитрит (СЖОО-), которая вызывает повреждение макромолекул. В последнее время появились работы, в которых убедительно доказывается роль оксида азота и пероксинитрита в патогенезе нейродеструктивных заболеваний. Более существенная роль в образовании оксида азота и пероксинитрита в условиях нейродеструкции принадлежит индуцибельной Ж)-синтазе, которая менее зависима от Са"4" и экспрессируется в глиальных клетках под действием различных цитокинов, в частности, интерлейкин-1р (1Ь-1р), фактор некроза опухоли а (ФНО-а), индуцируемый при гипоксии фактор 1 и регулируется факторами транскрипции (ОТ-кВ) [И. Ф. Беленичев и соавт., 2009]. Такие данные получены при перевязке средней мозговой артерии, двусторонней перевязке общих сонных артерий, а также у больных с черепно-мозговой травмой (ЧМТ) и каротидным инсультом.

В липидсодержащих системах, таких как биологические мембраны и липопротеиды крови, ионы Бе способствуют образованию радикалов при взаимодействии с гидроперекисями ненасыщенных жирных кислот. Эти радикалы дают начало новым цепям окисления, и, таким образом, в присутствии ионов Бе2+ реакции цепного окисления становятся разветвленными, а их активность многократно возрастает [Ю. А. Владимиров, 1998; И. Ф. Беленичев и соавт., 2009].

Наиболее вероятными источниками АФК при ишемии и реперфузии мозга являются:

• реакции, индуцированные металлами переменной валентности;

• протеолитическая конверсия ксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу

- форму фермента, способную активно продуцировать АФК при окислении пуринов;

• изменение содержания серосодержащих и селенсодержащих соединений (эти соединения близки по своей функции в организме и играют важную роль в регуляции процессов ПОЛ в биологических системах, оказывая как прооксидантное, так и антиоксидантное действие);

• образование АФК в электротранспортных цепях митохондрий;

• образование АФК в реакции гипоксантин-ксантиноксидаза;

• образование АФК фагоцитирующими клетками крови;

• образование АФК при метаболизме арахидоновой кислоты, биосинтезе и окислении катехоламинов;

• ингибирование активности антиоксидантных ферментов, прежде всего супероксиддисмутазы (СОД), каталазы (КАТ), глутатионпероксидазы (ГПО)

- предотвращающих избыточное образование АФК и перекисей липидов, участвующих в нерадикальном разложении [Т. J. Colatsky, 1989];

• супероксидный анион-радикал, взаимодействуя с оксидом азота, образует пероксинитрит (NOO), обладающий цитотоксическими свойствами и потенцирующий ОС.

Однако и состояние, и активность самих ферментов АОС может стать причиной генерации дополнительных количеств CP и активных молекул кислорода, а сами АФК могут регулировать активность антиоксидантных ферментов. Приведенные в исследовании некоторых авторов результаты позволяют предположить, что активность Си, Zn-СОД может регулироваться уровнем супероксида в тканях. Чем меньше исходная удельная активность фермента, тем выше уровень активации. Тем не менее, реальная тканевая активность СОД in vivo, скорее всего, намного ниже, чем можно предположить, исходя из определения активности этого фермента

общепринятым методом [М. Л. Милякова, В. В. Шабанов, 2006], что может в полной мере относится к тканям ГМ.

По данным В. В. Дунаева и соавт. [2004] образование АФК в условиях ишемии мозга происходит при неферментативном окислении 6-гидроксидопамина и 6-аминодопамина, накопление которых может происходить при стимуляции адренергических нейронов. Участие катехоламинов в продукции АФК может также реализовываться через интенсификацию глюкозомонофосфатного шунта в нейтрофилах [В. В. Дунаев и соавт., 2004], что особенно опасно при низкой активности ферментов системы АОЗ.

1.1.1 Повреждающие эффекты АФК.

Объектами неспецифических (не санкционированно протекающих в организме) окислительных реакций с участием кислорода и его химически активных производных могут служить биомолекулы различной химической природы. Свойство АФК осуществлять в результате таких реакций окислительную деструкцию и модификацию компонентов живых клеток, внеклеточного матрикса и жидких сред организма, как уже отмечалось, и получило в последние годы в литературе обозначение токсичности этого элемента.

Окислительное модификация ДНК как носителя наследственной информации и исходной матрицы для ресинтеза белков организма, и его негативное последствие для клеток и организма в целом широко известны. Необходимо отметим, что результатом взаимодействия АФК с молекулой ДНК является структурная модификация азотистых оснований, разложение пятичленного кольца дезоксирибозы, а также расщепление сахарно-фосфатного остова, что ведет к фрагментации этого полимера. Наиболее чувствительным к окислительной деструкции азотистым основанием является гуанин, выход модифицированных форм которого составляет около 45% от общего количества окисленных оснований [М. Ош1аго§1и е1 а1., 1992].

19

t

Причем, основным продуктом этого процесса выступает 7,8-дигидро-8-оксогуанин <-> 8-гидроксигуанин, а среди других оснований - 8-гидроксиаденин [Н. Kasai et al., 1994].

В настоящее время уже выяснены конкретные биологические последствия взаимодействия АФК с ДНК. Например, наличие в структуре молекулы 8-гидроксигуанина при репликации ДНК ведет к возникновению точковой мутации, поскольку в ходе этого процесса инкорпорируется в растущую цепь не dCMP, a dAMP. С другой стороны, раскрытие пятичленного кольца пуринов является «стоп-сигналом» для ДНК-полимеразы и является летальным событием для клетки [J. Laval, 1996].

В отношении воздействия АФК на белки полученные данные о структурной модификации этого типа молекул являются менее однозначными как вследствие больших трудностей, связанных с разнообразием в их первичных структурах, элементы которой - аминокислотные остатки -обладают различной чувствительностью к окислительной деструкции, так и множества других факторов (например, особенностей пространственной организации, посттрансляционных модификаций, наличия простетических групп и др.). Наиболее опасной формой АФК для белков является гидроксильный радикал, как и в отношении нуклеиновых кислот и липидов. Модифицирующему воздействию гидроксильного радикала подвержены любые аминокислотные остатки в структуре белков [К. J. A. Davies et al., 1987]. Он вызывают повреждения белков, что проявляется в окислении -SH-групп, FeS-центров ферментов, повышении чувствительности белков к действию протеаз. В целом окислительное повреждение белков АФК ведет к модификации боковых группировок аминокислотных остатков, фрагментации полипептидных цепей, а также к образованию ковалентных связей (сшивок) как внутри молекул, так и между ними [Т. Finkel, N. J. Holbrook, 2000; N. Smirnoff, 2000].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Левичкин, Валерий Дмитриевич, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Автандилов, Г. Г. Медицинская морфометрия / Г.Г. Автандилов. - М.: Медицина, 1990. - 381 с.

2. Айрапетов, Л. Н. Об изменении уровня ß-эндорфина в мозге и спинномозговой жидкости при транскраниальной электроанальгезии / Л. Н. Айрапетов [и др.] // Физиол. журн. СССР. - 1985. - Т.71, №1.- С. 56 - 64.

3. Акимов, Г. А. Транскраниальное воздействие в лечении вегето-сосудистой дистонии / Г.А. Акимов [и др.] // Журн. невропатологии и психиатрии.- 1991.- № 7,- С. 75 - 78.

4. Акоев, Г. Н. Влияние транскраниальной электростимуляции опиоидных структур мозга на регенерацию периферических нервов крысы / Г. Н. Акоев [и др.] // Нейрофизиология. - 1990. - Т. 22, №1. - С. 76 - 79.

5. Александрова, В. А. Транскраниальная электростимуляция в терапии хронических гастродуоденитов у детей / В. А. Александрова, С. В. Рычкова, В. П. Лебедев // Междунар. мед. обзоры. - 1994. - Т.2, № 3. - С. 204 - 209.

6. Андреев, А. Ю. Метаболизм активных форм кислорода в митохондриях / А. Ю. Андреев, Ю. Е. Кушнарева, А. А Старков // Биохимия. - Т. 70, № 2 -2005.

7. Апсалямова, С. О. Оптимизация лечения инфаркта миокарда с использованием ТЭС-терапии: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Краснодар, 2013.-22 с.

8. Баранова, О. А. Поиск новых маркеров окислительного стресса при ишемии мозга для оптимизации терапевтических подходов / О. А. Баранова, А. В. Чеканов, А. Н. Карнеев [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии - № 12-2012-С. 25-31.

9. Басов, А. А. Современные способы стандартизации антиоксидантных лекарственных средств и биологически активных добавок / A.A. Басов [и др.] // Современ. проблемы науки и образования. - 2006.- № 4, прил. № 1. - С. 149.

10. Беспалов, А. Ю. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов / А. Ю. Беспалов, Э. Э. Зварта // Невский диалект. Санкт-Петербург. 2000.

11. Беленичев, И. Ф. Рациональная нейропротекция. / В. И. Черний, Ю. М. Колесник [и др.] — Донецк: Издатель Заславский А. Ю., 2009. — 262 с.

12. Бизенкова, М. Н. Общие закономерности метаболических расстройств при гипоксии различного генеза и патогенетическое обоснование принципов их медикаментозной коррекции: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Саратов, 2008. - 27 с.

13. Болдырев, А. А. Защита белков от окислительного стресса - новая иллюзия или новая стратегия? / А. А. Болдырев, // Журнал Косметика и медицина - № 2 - 2005.

14. Болдырев, A.A., Роль активных форм кислорода в жизнедеятельности нейрона. Успехи физиол. наук-2003 - 34(3) - С. 21-34.

15. Бояджян, А. С. Интерлейкины и хемокины при остром ишемическом инсульте, отягощенном и не отягощенном диабетом / А. С. Бояджян, Э. А. Аракелова, В. А. Айвазян[ и др. // Цитокины и воспаление - 2008 - № 1.

16. Бодыхов, М. К. Кислородный статус и оксидантный стресс в остром периоде ишемического инсульта в каротидной системе автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Москва, 2006. - 29 с.

17. Брагин, Е. О. Нейрохимические механизмы регуляции болевой чувствительности. - М.: Медицина, 1991. - 193 с.

18. Богданова, Ю. А. Иммуномодулирующие эффекты транскраниальной электростимуляции у больных с вторичной иммунной недостаточностью : автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Краснодар, 2003. - 18 с.

19. Борисенко, В. Г. Формирование прекондиционирования у больных ишемической болезнью сердца методом ТЭС-терапии : автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Краснодар, 2009. - 22 с.

20. Борисенко, В. Г. Оценка изменения биохимических показателей крови под действием транскраниальной электростимуляции у крыс с моделированным инфарктом миокарда / Борисенко В. Г., Каде А. X., Губарева Е. А., Порханов В. А. [и др.] // Успехи современного естествознания. - 2008. - №2 - С. 93-94.

21. Вейн, А. М. Вегетативные расстройства под ред. М.: Медицинское информационное агентство 2003 - 752 с.

22. Виничук, С. М. Окислительный стресс при остром ишемическом инсульте и его коррекция с использованием антиоксиданта мексидола / Виничук С. М., Мохнач В. А., Прокопив М. М. [и др.] // Международный неврологический журнал. 1(5). 2006.

23. Владимиров, Ю. А., Проскурнина Е. В. Свободные радикалы и клеточная хемилюминесценция / Ю. А. Владимиров, Е. В. Проскурнина // Успехи биологической химии - Т. 49 - 2009, с. 341-388.

24. Владимиров, Ю. А. Свободные радикалы в биологических системах // Соросовский образовательный журнал, 2000, №12, с. 13-19.

25. Вусик, И. Ф. Влияние ТЭС-терапии на уровень норадреналина в патологическом прелиминарном периоде / И. Ф. Вусик, А. X. Каде, И. И. Куценко [и соавт.] // Кубанский науч. мед. Вестник. - 2012. - №3 (132). - С. 38-41.

26. Вчерашнюк, С. П.: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Краснодар, 2011. -22 с.

27. Голиков, А. П. Влияние транскраниальной электростимуляции на репаративные процессы у больных инфарктом миокарда / А. П. Голиков и соавт. // Кардиология. - 1989. - Т. 29, №12. - С. 45 - 48.

28. Голиков, А. П. Способ лечения больных с острым инфарктом миокарда / А. П. Голиков, В. А. Рябинин, В. П. Лебедев [и др.]. - А. с. СССР, 1989. - № 1507404.

29. Голиков, П. П. Перекисиое окисление липидов и антиоксидантная система при ингаляционной травме / П. П. Голиков, С. В. Смирнов, С. Б. Матвеев [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - № 11.- 2000. - С. 42-43.

30. Гомазаков, О. В. // Биохимия - 2003 - Т. 68, №. 7 - С.1005-1006.

31. Гомазков, О. А. Старение мозга и нейротрофины. М.: ИКАР. 2011.

32. Губарева, Е. А. Динамика активности ферментов антирадикальной защиты эритроцитов у больных с острым инфарктом миокарда на фоне консервативного лечения / Губарева Е. А., Каде А. X., Павлюченко И. И. [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2008. - №3. - С. 103-104

33. Губарева, Е. А. Влияние ТЭС-терапии на показатели прооксидантно-антиоксидантной системы при остром инфаркте миокарда : автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Краснодар., 2009. - 22 с.

34. Губарева, Е. А. Применение ТЭС-терапии для коррекции окислительного стресса при остром инфаркте миокарда / Е. А. Губарева, А. X. Каде, И. И. Павлюченко // Сб. статей. «Транскраниальная электростимуляция». С.-Пб. - 2009. - С.229-237.

35. Губарева, Е. А. Состояние системы антиоксидантной защиты у больных с острым инфарктом миокарда на фоне ТЭС-терапии / Е. А. Губарева, А. X. Каде, И. М. Быков // Астраханский медицинский журнал (приложение) - 2008 - (104) № 5. - С.156-158.

36. Гусев, Е. И. Неврология. Национальное руководство М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1035 с.

37. Гусев, Е. И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001. 326 с.

38. Гусев, Е. И. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной ишемии / Е. И. Гусев, В. И. Скворцова, А. В. Коваленко [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1999. № 2. С.65-70.

39. Гусев, Е. И. Нейропротективная терапия ишемического инсульта / Е. И. Гусев,, В. И Скворцова,. // Медицинский вестник. Вып. № 502 - 2009.

40. Даниленко, А. О. Регуляция свободнорадикальных процессов и апоптоза при окислительном стрессе. Автореф. канд. дисс... Ростов-на-Дону. 2012.

41. Дедов, И. И. Сахарный диабет: ангиопатии и окислительный стресс / Дедов И. И. [и др.] Пособие для врачей. 2003.

42. Довнар, Т. Е. Влияние интраоперационной стимуляции эндогенной опиоидной системы на иммунный статус пациентов с бронхолегочными заболеваниями в послеоперационном периоде / Т. Е. Довнар, А. В. Лебедева, Н. А. Шкляревич [и соавт.] // В сб.: Транскраниальная электростимуляция. Экспериментально-клинические исследования. - СПб. - 1998. - С. 324-333.

43. Доманский, А. В. Окислительные процессы, индуцируемые органической гидроперекисью в эритроцитах человека: хемилюминесцентные исследования / А. В. Доманский, Е. А. Лапшина, И. Б. Заводник // Биохимия - 2005 - Т. 70, №. 7 - с. 922 - 932.

44. Дроздов, К. А. Исследование изменения концентрации химических элементов фосфора, серы, калия, кальция и цинка в головном мозге крыс в остром периоде экспериментальной черепно-мозговой травмы / К. А. Дроздов, Н. В. Полякова, А. В. Полещук [и др.] // Мат. VI научно-практич. конф. «Фундаментальная наука — медицине» - 2011 - С. 44-46.

45. Дубинина, Е. Е. Окислительная модификация белков: окисление триптофана и образование битирозина в очищенных белках с использованием системы Фентона / Е. Е. Дубинина, С. В. Гавровская, Е. В. Кузьмин [и др.] // Биохимия. - 2002. - Т.67, вып. 3. - С.413 - 421.

46. Дунаев, В. В. Церебропротекторные эффекты антиоксидантов при

нейроиммуноэндокринных нарушениях, связанных с токсическим действием

кислородных радикалов / В. В. Дунаев, Ю. И. Губский, И. Ф. Беленичев [и

др.] // Совр. пробл. токсикол. — 2004. — № 1. — С. 33-39. \ 127

47. Жидких, А. Н. Эффективность терапии артериальной гипертензии 1 степени у подростков методом транскраниальной электростимуляции: Автореф. дисс.... канд. мед. наук,- Волгоград, 2011. 25 с.

48. Жидких, А. Н. Эффективность терапии артериальной гипертензии первой степени у подростков методом транскраниальной электростимуляции/ Волчанский Е.И. Жидких А.Н.// Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - №4. -С. 90-95.

49. Житина, И. А. Влияние ОК-7 на состояние антиоксидантной системы при остром ишемическом инсульте // Медицина и образование в Сибири. № 1 -2013.

50. Жукова, Л. И. Сравнительная клиническая эффективность различных методов противовоспалительной терапии больных рожей / Л. И. Жукова, А. X. Каде, Э. А. Ковтун и др. //Успехи современного естествознания - 2007 -№6 - С.62-63.

51. Жулев, Н. М. Инсульт экстракраниального генеза. Руководство для врачей / Н. М. Жулев, Н. А. Яковлев, Д. В. Кандыба [и др.] // СПб.: МАПО,2004. — 587 с.

52. Заболотных, В. А. Применение транскраниального электровоздействия для лечения сосудистых заболеваний с нарушением центральной регуляции / В.А. Заболотных [и др.] // Новый метод безлекарственного лечения : тез. докл. науч.-практ. конф. - СПб., 1993. - С. 96.

53. Заболотных, И. И. Использование транскраниального электровоздействия для лечения аллергических заболеваний / И. И. Заболотных, В. П. Лебедев, В. А. Заболотных // Дворецкий Д. П. [ред.] Транскраниальная электростимуляция : эксперим.-клинич. исслед. - СПб., 1998.-С. 515-519.

54. Зенков, Н. К. Окислительный стресс: (биохим. и патофизиол. аспекты) /

Н. К. Зенков, В. 3. Ланкин, Е. Б. Меньшикова // М., 2001.

128

55. Зинчук, В. В. Функциональная система транспорта кислорода: фундаментальные и клинические аспекты / Зинчук В. В., Максимович Н. А., Борисюк М.В // Гродно - 2003 С. 29.

56. Зозуля, А. А. Нейроиммунология: молекулярные и клинические аспекты / А. А. Зозуля, С. Ф. Пшеничкин // Итоги науки и техники - Серия: Иммунология.-М., 1990. -Т.25.-С. 50-111.

57. Зюзина, Н. А. Коррекция центральной и периферической гемодинамики у больных гипертонической болезнью с помощью транскраниальной электростимуляции: автореф. дисс. ... канд. мед. наук.-Ростов-на-Дону, 2006.

58. Ижбульдина, Г. И. Состояние СРО липидов, системы гемостаза и функции эндотелия у больных в остром периоде ишемического инсульта, эффекты корректоров метаболизма. Автореф. канд. дисс... Пермь. 2009.

59. Исайкин, А. И. Патогенетические аспекты терапии ишемического инсульта. Трудный пациент 8, №4, 2010.С. 16-21.

60. Казимирко, В. К. Антиоксидантная система и ее функционирование в организме человека / Казимирко В. К., Мальцев В. И. // Здоров'я Укра'ши -2004 - №98.

61. Казимирко, В. К. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия / Казимирко В. К., Мальцев В. И., Бутылин В. Ю. // К.: Морион, 2004 -160 с.

62. Калимуллин, И. Ф. Влияние комплексного применения транскраниальной электростимуляции и электроскальпеля на заживление ран: автореферат дисс......канд. вет. наук, Троицк, 2010. - 23 с.

63. Кацнельсон, Я. С. Транскраниальная электроанальгезия как компонент анестезиологического пособия и средство купирования болевых синдромов : автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Л., 1985. - 18 с.

64. Клинические рекомендации Всероссийского общества неврологов, 2007.

65. Коган, Ф. X. Свободнорадикальные перекисные механизмы патогенеза ишемии и инфаркта миокарда и их фармакологическая регуляция / Ф. X. Коган, А. Н. Кудрин // Патол. физиология и эксперим. терапия. - 1992. - № 2. -С. 5.

66. Кожура, В. JI. Механизмы органопротекторного действия низкоинтенсивного лазерного излучения при массивной кровопотере и клинической смерти / Кожура В. Л., Таланцев К. В., Новодержкина И. С. [и др.] //Анестезиол. и реаниматол. 2000. - № 6. - С. 39-43.

67. Козина, Л. С. Регуляторные пептиды защищают нейроны мозга от гипоксии в экспериментах in vivo / Л. С. Козина, А. В. Арутюнян, Стволинский С.Л. [и др.] // ДАН - 2008 - Т.418, №3 - с. 419-422.

68. Колпикова, О. С. Влияние некоторых препаратов, используемых в лечении цереброваскулярных расстройств, на процессы свободно-радикального окисления в модельных системах / О. С. Колпикова, Р. Р. Фархутдинов, Р. В. Магжанов // Журнал неврологии и психиатрии - 2002 - № 8. - С. 22-25.

69. Корнева, Е. А. Гормоны и иммунная система / Е. А. Корнева, Э. К. Шхинек. - Л.: Наука, 1988. - 251 с.

70. Костюк, В. А. Простой и чувствительный метод определения активности супероксиддисмутазы, основанный на реакции окисления кверцетина / В. А. Костюк, А. И. Потапович, Ж. В. Ковалева // Вопр. мед. химии. - 1990. - №2. - С. 88-91.

71. Кочетков, А. В. Лечебные физические факторы на этапе ранней реабилитации больных церебральным инсультом // Автореф. дис. док. мед. наук.-М.-1998.

72. Кузин, М. И. Влияние чрезкожной трансцеребральной

электростимуляции в режиме электроанестезии на содержание p-эндорфина в

спинномозговой жидкости и плазме крови / М.И. Кузин [и др.] // Бюлл.

эксперим. биологии и медицины. - 1984. - Т.97, №5. - С.515-516.

130

73. Кузин, М. И. Бактериологическая диагностика раневой инфекции : метод, рекомендации / М.И. Кузин [и др.]. - М. : Медицина, 1984. - 23 с.

74. Куликова, А. И. Опыт применения предуктала-20 (триметазидина) у больных с хронической почечной недостаточностью, получающих лечение регулярным бикарбонатным диализом / А. И. Куликова, Ф. А. Тугушева, И. М. Зубина [и др.] // Эфферентная терапия. - 1997. - Т. 3, № 3. - С.51-55.

75. Ласукова, Т. В. Опиоидная система, ее возможная роль в механизме адаптации организма спортсменов к действию гипоксии / Т. В. Ласукова, С.

B. Низкодубова, Е. Ю. Мухтобарова // Вестник ТГПУ - 2013 - 12 (140) - С. 215-221.

76. Лебедев, В. П. Участие опиоидных и других медиаторных механизмов в регуляторных функциях антиноцицептивной системы мозга при ее транскраниальной активации //15 съезд Всесоюзн. физиол. о-ва им. И. П. Павлова : тез. докл. - Кишинев, 1986. - Т. 1. - С. 162 - 163.

77. Лебедев, В.П. Опиоидная природа транскраниальной электроанальгезии / В.П. Лебедев [и др.] // Физиология пептидов : тез. докл. симп. - Л.,1988. - С. 112-113.

78. Лебедев, В. П., Об участии опиоидного и неопиоидного звеньев антиноцицептивной системы в физиологическом механизме транскраниальной электроанальгезии / В.П. Лебедев, А.Б. Савченко, A.B. Красюков // Синтез, фармакологические и клинические аспекты новых обезболивающих средств : тез. докл. науч. конф. — Нижний Новгород, 1991. —

C. 18-19.

79. Ляхович, В. В. Активная защита при окислительном стрессе. Антиоксидант-респонсивный элемент / В.В. Ляхович [и др.] // Биохимия -2006 - Т. 71, № 9. - С. 1183-1197.

80. Мальцев, Г. Ю. Антиоксидантный индекс эритроцитов в мониторинге лечебного питания / Г. Ю. Мальцев, А. В. Васильев // Вопросы питания. -1999.-№ 2.-С. 41-43.

81. Меныцикова, Е. Б. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания /Е. Б. Меныцикова [и др. ] // Новосибирск, 2008.

82. Милякова, М. Л. Возможный механизм и патофизиологическая значимость регуляции активности супероксиддисмутазы свободными радикалами кислорода / М. Л. Милякова, В. В. Шабанов // Биомедицинская химия - 2006 - Т. 52, №. 2 - с. 130-137.

83. Нечипуренко, Н. И. Основные патофизиологические механизмы ишемии головного мозга / Н. И. Нечипуренко, И. Д. Пашковская, Ю. И. Мусиенко // Медицинские новости. - 2008. - №1. - С. 7-13.

84. Николаев, С. Б. Антиоксидантные эффекты дельта-опиоидного пептида ОЗЬЕТ в условиях экспериментальной ожоговой травмы // Сб. работ 69-й итог. науч. сес. КГМУ и отд-ния мед.-биолог, наук Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН. - Курск: КГМУ, 2004. - С 104-105.

85. Оранский, П. П. Цитокиновый профиль при остром инфаркте миокарда и роль НЗ/Н4 гистаминовых рецепторов в его модуляции : автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2009. - 17 с.

86. Павлюченко, И. И. Окислительный стресс, его мониторинг и критерии оценки антиокислительной активности лекарственных препаратов и БАД : дис. ... д-ра. мед. наук. - Ростов н/Д., 2005. - 309 с.

87. Павлюченко И. И., Басов А. А., Федосов С. Р. Способ диагностики окислительного стресса организма человека. Патент на изобретение № 2236008. - Заявл. 28.07.2003; Опубл. 10.09.2004 -Б.25

88. Павлюченко, И. И. Программа для регистрации сигналов хемилюминотестера ЛТ-1 / И. И. Павлюченко, С. Р. Федосов, А. А. Басов. -Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ №2006611562 от 10 мая 2006 года.

89. Павлюченко, И. И. Активность ферментов антирадикальной защиты в эритроцитах и в раневом отделяемом у больных с осложненным течением сахарного диабета / Павлюченко И.И., Басов А.А., Федосов С.Р. [и др.] // XIV

международная конференция и дискуссионный научный клуб «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии». 1-5 июня 2006 г. Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 2006.

90. Парфенов, В. А. Некоторые аспекты диагностики и лечения ишемического инсульта // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2010. 1: С. 13-18

91. Пенионжкевич, Д. Ю. Новый метод восстановительного лечения больных с нарушениями церебрального метаболизма электрофорезом мексидола. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. М: Изд-во РАМН 2006; С. 62—69.

92. Пермяков А. В., Витер В. И., Неволин Н. И. Судебно-медицинская гистология. Руководство для врачей. (Издание второе, переработанное и дополненное). - Ижевск-Екатеринбург; Экспертиза, 2003. - 214 с. - 58 илл.

93. Пешков, М. В., Дыгало И. И. Метод гистологической проводки тканей с использованием изопропанола и минерального масла / М. В. Пешков, И. И. Дыгало // Архив патологии 2009 - № З.-С.39-41.

94. Поварова О.В., Каленикова Е.И., Городецкая Е.И., Медведев О.С. // Экспериментальная и клиническая фармакология - 2003 - Т. 66, № 3 - С.69-73.

95. Пшенникова, М. Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в развитие патологии: (продолж.) // Патол. физиология и эксперим. терапия. -2000.-№3.-С. 20-26.

96. Реброва, Т. Ю. Регуляторное влияние опиоидных пептидов на активность антиокислительных ферментов и систему простаноидов в миокарде при стрессе / Реброва Т. Ю., Маслов Л. Н., Лишманов Ю. Б. // Биомедицинская химия - 2005. - № 2.-С.177-184.

97. Рубцовенко, А. В. Иммунотропные эффекты транскраниальной электростимуляции автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Краснодар., 1996. -21 с.

98. Савченко, А. Б. Центральный анальгетический и периферические эффекты транскраниальной электростимуляции : автореф. дис. ... канд. биол. наук.-Л., 1994.-22 с.

99. Северин, Е. С. Биохимия: Учебник / Под ред. Е.С. Северина. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 784 е.].

100. Скворцова, В. И. Лечение острого ишемического инсульта // Лечащий врач - № 07. - 2004.

101. Скулачев, В. П. Феноптоз : запрограммированная смерть организма // Биохимия. - 1999. - Т.64, № 12. - С. 1679 - 1688.

102. Степанова, М. С. Коррекция окислительного стресса мозга с помощью

природных и синтетических антиоксидантов: автореф. дисс........к. б. н. - М.,

2009. - 26 с.

103. Супрун, Э. В. Коррекция антагонистом рецепторов интерлейкина-1 неврологических и когнитивных нарушений при экспериментальном ишемическом инсульте / Э. В. Супрун, Л. А. Громов, И. Ф. Беленичев // Украшський bîchhk психоневрологи — Т. 18, №. 2 (63) — 2010 - с. 39-43.

104. Taxa, M. M. Влияние гипотермии и даларгина на активность Na, К-АТФазы и ацетилхолинэстеразы синаптических мембран мозга крыс при ишемии. Авторе. Канд. дисс... Нижний Новгород - 2011.

105. Теселкин, Ю. О. Антиоксидантная активность плазмы крови как критерий оценки функционального состояния антиоксидантной системы организма и эффективности применения экзогенных антиоксидантов. Автореф. докт... М., 2003.

106. Тиликин, В. С. ТЭС-терапия в комплексном лечении острого пиелонефрита : автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Краснодар., 2012.-24 с.

107. Тиликин, В. С. Влияние ТЭС-терапии на показатели

провоспалительных цитокинов у больных с острым пиелонефритом /

Тиликин B.C., Каде А.Х., Лебедев В.П. [и др.] // Кубанский научный

медицинский вестник. 2012.1, 130. С. 169-172.

. 134

108. Титов, В. Н. Регуляция перекисного окисления in vivo как этапа воспаления. Олеиновая кислота, захватчики активных форм кислорода и антиоксиданты / В. Н. Титов, Д. М. Лисицын // Клиническая лабораторная диагностика - № 6 - 2005.

109. Ткаченко, Е. И. Альфа-липоевая кислота: от известных свойств - к практическому использованию при лечении алкогольной болезни печени / Е. И. Ткаченко, Ю. П. Успенский, Е. В. Балукова // Consilium Medicum - Т. 10, №8-2008.

110. Трофименко, А. И. Визуализация очага ишемии головного мозга у крысы тетразолиевым методом / А. И. Трофименко, А.Х. Каде, С.А. Занин [и др.] // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2013. - № 5 - стр. 99.

111. Фархутдинов, Р. Р. Хемилюминесцентные методы исследования в медицине / Р. Р. Фархутдинов, В. А. Лиховских // «Свободные радикалы и болезни человека»: материалы национальной научно-практической конференции с международным участием (19-22 сентября 1999 г.). — Смоленск, 1999. - С. 18-19.

112. Федин, А. И. Современная концепция патогенеза и лечения острой ишемии мозга. Научно-практическая конференция «Лечение ишемии мозга». МОСКВА-2001.

113. Федорова, Т.Н. Окислительный стресс и защита головного мозга от ишемического повреждения. Автореф докт. дисс... М., 2004.

114. Фирсов, А. А. Современный взгляд на патогенез и интенсивную терапию острой церебральной ишемии / А. А. Фирсов, М. В. Смирнов, Т. А. Усанова [и др.] //Архивъ внутренней медицины - №3 - 2012.

115. Фирстова, Н. В. Свободно-радикальные процессы при экспериментальной ишемии головного мозга / Н. В. Фирстова, О. А. Левашова, И. Г. Золкорняев [и др.] // Известия ПГПУ им. В. Г. Белинского. 2008. № 10 (14). - С. 59 62.

116. Харкевич, Д. Д. Влияние стимуляции опиоидных рецепторов на функциональную активность лимфоцитов in vitro / Д. Д. Харкевич, 3. Г. Кадагидзе // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 1989. - № 9. - С. 315 -316.

117. Храмов, Ю. В. Заживление ран при транскраниальной электростимуляции / Ю.В. Храмов, И.Ф. Калимуллин // Овцы, козы, шерстяное дело. - 2008. - №1. - С. 64 - 66.

118. Цукурова, JI. А. Применение транскраниальной электростимуляции в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Саратов., 2008. - 24 с.

119. Шапоренко, Р. В. ТЭС-терапия в лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у детей подросткового возраста : автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Ростов-на-Дону., 2008. - 18 с.

120. Шмырев, В. И. Антиоксиданты в комплексной терапии острого периода ишемического инсульта / В. И. Шмырев, С. М. Крыжановский // Эффективная фармакотерапия в неврологии и психиатрии - №4 - 2010.

121. Aisen, P. Stoichiometric and site characteristics of the binding of iron to human transferring / P. Aisen, A. Lieibman, J. Zweier // J. Biol. Chem. - 1978. -V. 253, N6.-P. 1930- 1937.

122. Bagis, S. Free radicals and antioxidants in primary fibromyalgia: an oxidative stress disorder / S. Bagis [et al.] // Pheumatol. Int. - 2003. - N 12. - P. 234-235.

123. Beers, R. A Spectrophotometric Method for Measuring the Breakdown of Hydrogen Peroxide by Catalase / R. Beers, I. Sizer // J. Biol. Chem. - 1952. - № 195.-P.133.

124. Breckwoldt, M. O. Tracking the inflammatory response in stroke in vivo by sensing the enzyme myeloperoxidase / Breckwoldt M.O., Chen J.W., Stangenberg L. [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA - 2008 - Vol. 105, № 47 - P. 18584—18589.

/

125. Cherubini, A. Antioxidant Profile and Early Outcome in Stroke Patients / Cherubini A., Polidori M.C., Bregnocchi M. [et al.] // Stroke - 2000 - Vol. 31 -PP. 2295-2300.

126. Clark, W. M. Efficacy of Antioxidant Therapies in Transient Focal Ischemia in Mice / Clark W.M., Rinker L.G., Lessov N.S. [et al.] // Stroke - 2001 - Vol. 32 -PP. 1000-1004.

127. Colatsky, T. J. Models of myocardial ischemia and reperfusion injury: role of inflammatory mediators in determining infarct size // Pharmacological methods in the control of inflammation. -N.Y., 1989. - P.283 - 320.

128. Davies, K. J. A. Protein damage and degradation by oxygen radicals. II. Modification of ammo acids / K. J. A. Davies, M. E. Delsignore, S. W. Lin // J. Biol. Chem. - 1987. - V.262, № 20. -P.9902-9907.

129. Dizdaroglu, M. DNA base damage and DNA-protein cross-links in chromatin of gamma-irradiated or H202-treated cultured human cells / M. Dizdaroglu, R. Olinski, Z. Nackerdien // Free Radical Res. Commun.-1992.-V. 16, suppl.-19.

130. De Vito, P. Thyroid hormones as modulators of immune activities at the cellular level / P. De Vito, S. Incerpi, J. Z. Pedersen [el al.] // Thyroid. 2011. - Vol. 21(8). - P. 879-890.

131. Elchuri, S. CuZnSOD deficiency leads to persistent and widespread oxidative damage and hepatocarcinogenesis later in life / S. Elchuri, T. D. Oberley, W. Qi, [et al.] // Oncogene - Vol. 24, 2005- PP. 367-380.

132. Finkel, T. Oxidants, oxidative stress and the biology of aging / T. Finkel, N. J. Holbrook // Nature. - 2000. - V. 408. - P. 239-247.

133. Ginsberg, M. D. Adventures in pathophysiology of brain ischemia: penumbra, gene expression, neuroprotection. The Thomas Willis lecture // Stroke. 2003. Vol. 34, № 1. P. 214-223.

134. Goabout, C. J. Physical Medicine and Rehabilitation / C. J. Goabout, J. S.

Johns // Medicine. - 2002.- №5 - p. 101-103.

137

135. Halliwell, B. The antioxidant paradox / B. Halliwell // Lancet. - 2000. -V.355.-P. 1179-1180.

136. Halliwell, B. Free Radicals in Biology and Medicine / B. Halliwell, J. M. Gutteridge // 3th Ed. - Oxford : Clarendon Press, 1999.

137. Heijner, C. J. Brain hormones and the immune system / C. J. Heijner, A. Kavtlaars, R. E. Ballieux // Neuroendocrine Perspective. - New York, 1989. - V. 6.-P. 41-64.

138. Kasai, H. Formation of8-hydroxyguanine m DNA by oxygen radicals and its repair//Frontiers of Reactive Oxygen Species in Biology and Medicine/Ed.by K. Asada, T. Yoshikawa - Amsterdam e. a.: Excerpta Medica, 1994. -p. 167-168.

139. Katzung, B. G. Basic & clinical pharmacology. 10th edition / B. G. Katzung // McGraw-Hill Medical, 2007. — 492. — 1200 p.

140. Kent, T. A. Heterogenity affecting outcome from acute stroke therapy making reperfusion worse / T. A. Kent, U. M. Soukup, R. H. Fabian // Stroke. — 2001. — Vol. 32. — P. 2318-2327.

141. Laval, J. Role of DNA repair enzymes in the cellular resistance to oxidative stress / J. Laval // Pathol. Biol.- 1996.-Vol.44, № l ..p. 14-44.

142. Lebedev, V. P. Devices for non-invasive transcranial electrostimulation of the brain endorphinergic system: application for improvement of human psychophysiological status / V.P. Lebedev [et al.] // Proceedings of 7th Int. Workshop on Functional Electrostimulation. - Vienna. - 2001. - P. 131-135.

143. Lopez, A. D. Global burden of disease and risk factors / A. D. Lopez, C. D. Mathers, M. Ezzati [et al.] // New York, Oxford University Press, 2006.

144. Mehrishi, J. N. Opiate receptors on lymphocytes and platelets in main / J. N. Mehrishi, I. H. Mills // Clin. Immunol. Immunopathol. - 1983. - V. 27. - P. 240 -249.

145. Muller, F. L. Absence of CuZn superoxide dismutase leads to elevated oxidative stress and acceleration of age-dependent skeletal muscle atrophy / F. L.

Muller, W. Song, Y. Liu [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - Vol. 40, 2006 - PP. 1993-2004.

146. Olanow, C. W. A radical hypothesis for neurodegeneration / C. W. Olanow // Trends in Neurosci. - 1993. - Vol. 16, №. 11. - P. 439 - 444.

147. Ozkul, A. Oxidative stress in acute ischemic stroke./ A. Ozkul, A. Akyol, C. Yenisey // J. of Clin. Neuroscience Pure Appl. Chem. - 2001. - № 11. - P. 10621066.

148. Palmbland, E. W. Stress and human immunologic competence / E. W. Palmbland / Neural modulation of immunity // ed. R. Guillemin, M. Cohn. - New York, 1985.-P. 43-53.

149. Sentman, M. L. Phenotypes of mice lacking extracellular superoxide dismutase and copper- and zinc-containing superoxide dismutase / Sentman, M. L.; Granstrom, M.; Jakobson, H.; Reaume, A. // J. Biol. Chem - Vol. 281 - 2006 - PP. 6904-6909.

150. Schatzberg, A. F. The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology / A. F. Schatzberg, C. B. Nemeroff // The American Psychiatric Publishing, 2009. — 32. — 1648 c.

151. Sibing, N. E., Goldstein A. Opioid peptides and opioid receptors in cells of the immune system / Sibing N.E., Goldstein A. // Annu Rev Immunol. - 1988. - № 6.-P. 219-249.

152. Smirnoff, N. Ascorbic acid: metabolism and functions of a multi-facetted molecule // Current Opinion in Plant Biology. - 2000. - V. 3. - P. 229-235.

153. Stadtman, E. R. Role of oxidized amino acids in protein breakdown and stabilny //Mem.Enzymol.-1995.-V.258.-P.379-393.

154. Szydlowska, K. Calcium, ischemia and excitotoxicity / Szydlowska, K., Tymianski M. // Cell Calcium - 2010 - Vol. 47, № 2. - P. 122-129.

155. Szweda-Lewandowska, Z. Damage to human erythrocytes by radiationgenerated HO'radials: molecular changes in erythrocyte membranes / Z. Szweda-

Lewandowska [et al.] // Free Radic. Res. -2003. -V. 37, N 10. - P. 1137 - 1143.

139

156. Thomas, C. E. Ferritin and superoxide - dependent lipid peroxidation / C.E. Thomas, L.A. Morehous, S.D. Aust // J. Biol. Chem. - 1985. - V. 260, № 6. - P. 3275-3280.

157. Walter, M. F. Serum levels of thiobarbituric acid reactive substances predict cardiovascular events in patients with stable coronary artery disease / M. F. Walter, R. F. Jacob, B. Jeffers [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol - 2004.

158. Wang-Fischer, Y. Manual of stroke models in rats. - CRC Press Taylor& Francis Group.- 2009.- 352 p.

159. Weston, R. M. Inflammatory cell infiltration after endothelin-1 -induced cerebral ischemia: histochemical and myeloperoxidase correlation with temporal changes in brain injury / Weston R.M., Jones N.M., Jarrott B. [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab. 2007 - № 1 - PP. 100—114.