Влияние терапии тестостероном на течение тяжелой хронической сердечной недостаточности у мужчин, страдающих сахарным диабетом 2 типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Казанцева, Елизавета Эдуардовна

• Казанцева, Елизавета Эдуардовна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Казанцева, Елизавета Эдуардовна

Оглавление

Список сокращений и определений

Введение

Глава 1. Обзор данных литературы

1.1 Хроническая сердечная недостаточность. Основные 1 вопросы диагностики и лечения

1.2 Сахарный диабет и хроническая сердечная недостаточность

1.3 Особенности влияния тестостерона на сердечнососудистую систему

1.4 Клинический опыт применения тестостерона у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

Глава 2. Материалы и методы исследования

Глава 3. Клинико-статистический анализ пациентов с СД 2 типа и ХСН в зависимости от степени андрогенного дефицита

Глава 4. Клинико-гемодинамическая эффективность заместительной терапии тестостероном у пациентов с ХСН и СД 2 типа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние терапии тестостероном на течение тяжелой хронической сердечной недостаточности у мужчин, страдающих сахарным диабетом 2 типа»

Существенное снижение летальности от сердечно-сосудистых заболеваний, достигнутое за последние три десятилетия в большинстве индустриальных стран, не сопровождалось уменьшением летальности от хронической сердечной недостаточности (ХСН) и частоты госпитализаций по этой причине.

В 1979 г по результатам Фрамингамского исследования было показано, что наличие сахарного диабета значимо увеличивает риск развития ХСН. В настоящее время известно, что СД ассоциирован со значительным ростом смертности при ХСН. В проведенных клинических исследованиях среди пациентов с ХСН была выявлена высокая распространенность СД среди этих пациентов. Так, частота встречаемости -СД составила 23% в исследовании CONSENSUS, 25% в исследовании SOLVD, 20% в исследовании V-HeFT II и 20% в исследовании ATLAS.

Shindler и соавт. при проведении субанализа в подгруппах в исследовании SOLVD указывают, что сердечно-сосудистая и общая смертность в течение 3-х лет среди пациентов с СН значительно выше среди пациентов с СД, чем без него вне зависимости от терапии.

В последнее время не вызывает сомнений тот факт, что наличие сахарного диабета значимо увеличивает риск развития сердечной недостаточности, причем распространенность ХСН наиболее высока среди женщин (American Diabetes Association, 1997). На сегодняшний день известно, что СД ассоциирован со значительным ростом смертности при ХСН (Мычка В.Б., Горностаев В.В., Чазова И.Е., 2002).

Показано, что частота развития левожелудочковой дисфункции среди пациентов с СД в 2 раза выше, чем у пациентов без диабета (Ceriello А, 1993). Кроме того, среди данных пациентов чаще встречается и диастолическая дисфункция левого желудочка (De Groote Р et al., 2004).

Распространенность СД в популяции больных с СН приближается к 20% по сравнению с 4-6% в общей популяции (From AM, et al, 2006). На частоту развития СН у больных СД влияет как уровень гликемии, так и длительность заболевания (Aronson D, Rayfield EJ, 2002). По данным литературы, увеличение уровня гликированного гемоглобина на 1% увеличивает риск развития СН на 15 % (Bauters С., et al., 2003). Кроме того, факторами риска СН при СД являются пожилой возраст, высокий индекс массы тела и снижение физической активности (Cohn JN, et al., 1991).

Таким образом, учитывая данные эпидемиологических и клинических исследований, необходимо отметить, что наличие СД является одним из факторов риска развития СН. Кроме того, наличие СД при СН негативно влияет на прогноз для данной группы пациентов (Cohn JN, et al., 1991, Rodrigues В, et al., 1998, Savage P.J., 1996).

С учетом высокой распространенности СД в популяции, а также значительного увеличения риска развития СН у этих пациентов, проблема ведения больного с СН на фоне СД является достаточно актуальной (Tarantini L, et al., 2004). Адекватная терапия не только СД, но и СН возможно приведет к значительному снижению частоты сердечнососудистых осложнений у данной группы больных и позволит повысить выживаемость. Наряду с применением лекарств, традиционно применяемых в лечении СН, позиции препаратов метаболического ряда в настоящее время становятся все более популярными (Дедов И.И., Александров А.А.,2004, Iribarren С, et al., 2001).

Эпидемиологические, патоморфологические и клинические данные свидетельствуют о наличии специфического диабетического поражения миокарда, часто называемого «диабетической кардиомиопатией». Патогенез данного состояния неясен, возможные механизмы развития включают в себя артериальную гипертензию на фоне измененного метаболизма, повышения окисления свободных жирных кислот и 6 снижения утилизации глюкозы. Клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что в развитии диабетической кардиопатии играет роль накопление коллагена в миокарде.

Таким образом, модуляция метаболизма в миокарде у пациентов с ХСН является одной из основных задач, связанных с уменьшением заболеваемости и смертности в данной подгруппе больных.

В последнее время опубликованы работы, свидетельствующие о благоприятном влиянии мужского полового гормона тестостерона у пациентов с ХСН. Показана возможность модификации резистентности к инсулину у пациентов с ХСН при внутримышечном введении депонированных форм тестостерона (Vilela Goncalves J., et al., 2001). Лечение тестостероном в течение четырех недель приводило к достоверному повышению чувствительности к инсулину и уменьшению процентного содержания жировой ткани в организме.

Накоплены данные о том, что использование тестостерона у пациентов с ХСН в формах как для трансдермального, так и для внутримышечного введения улучшает сердечный выброс, аффективный статус, качество жизни, толерантность к физической нагрузке (De Groote Р, et al., 2004). К сожалению, в литературе отсутствуют исследования по изучению эффективности тестостерона у пациентов с ХСН и сахарным диабетом.

Таким образом, учитывая большое количество нерешенных вопросов, связанных с противоречивыми данными применения заместительной гормональной терапии у мужчин с ХСН данное исследование представляется актуальным. Данные последних исследований позволяют надеяться на достижение результатов, которые позволят повысить выживаемость и улучшить качество жизни пациентов с сахарным диабетом, страдающих ХСН.

Цель исследования: Оценка эффективности терапии тестостероном в составе комплексного лечения ХСН IV функционального класса (ФК) у мужчин, страдающих сахарным диабетом 2 типа.

В соответствии с поставленной целью нами были определены следующие задачи:

1. Оценить влияние терапии тестостероном на клиническое течение заболевания у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа.

2. Изучить влияние терапии тестостероном на показатели сократительной функции левого желудочка у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа.

3. Определить изменение уровня мозгового натрийуретического пептида (МНП) в процессе терапии тестостероном у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа.

4. Изучить качество жизни у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа в зависимости от проводимой терапии.

Научная новизна:

Впервые проведено комплексное изучение андрогенного статуса у мужчин с ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа. Впервые дана оценка анаболического метаболизма у пациентов данной группы.

Отмечено существование достоверной регрессионной зависимости между снижением содержания' андрогенов в крови и повышением индекса массы тела. Проведен анализ влияния заместительной терапии тестостероном на качество жизни у пациентов с ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа.

Выявлены закономерности изменения клинической картины сердечной недостаточности и сократительной функции левого желудочка у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа.

Показано благоприятное влияние терапии тестостероном на клинико-функциональное состояние больных с сочетанием ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа

Практическая значимость.

Полученные в ходе исследования данные позволяют рекомендовать заместительную терапию тестостероном как эффективный и хорошо переносимый способ улучшения клинико-функционального состояния, улучшения качества жизни и толерантности к физической нагрузке у мужчин с сахарным диабетом 2 типа и IV ФК ХСН. Выявляющийся у лиц данной группы андрогенный дефицит значимо влияет на клинические исходы, и коррекция такого дефицита является важной терапевтической целью.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У мужчин, страдающих с ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа выявляется выраженный андрогенный дефицит.

2. Заместительная терапия тестостероном у мужчин с ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа, ведет к эффективному повышению содержания в крови андрогенов, но не влияет на другие оси анаболического метаболизма.

3. Заместительная терапия тестостероном у мужчин с ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа, ассоциирована с достоверным улучшением качества жизни и клинической симптоматики ХСН на фоне сахарного диабета.

4. Заместительная терапия тестостероном у мужчин с ХСН IV ФК и сахарным диабетом 2 типа, не влияет на прогноз.

Внедрение в практику.

Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в учебном процессе и практической деятельности кафедры скорой медицинской помощи, а также в практической деятельности ГКБ № 68 г. Москвы.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Казанцева, Елизавета Эдуардовна

выводы.

1. Применение эфиров тестостерона в течение 6 месяцев у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа ассоциировано с уменьшением ФК ХСН (с 4,0 до 3,3±0,1), повышением переносимости физической нагрузки на 14%, улучшением качества жизни на 24% от исходных величин. Данная терапия предотвращает уменьшение сократительной способности миокарда, но не ведет к ее увеличению, что позволяет стабилизировать течение ХСН по сравнению с развитием отрицательной динамики в группе пациентов, не получающих эфиры тестостерона.

2. В группе тестостерона отсутствовала динамика показателя МНП (с 724±58 до 714±34 фпмоль/л). Одновременно в группе стандартной терапии произошло достоверное (р<0,05) повышение концентрации МНГ1 с 741±72 до 860±44 фпмоль/л. Таким образом, к концу 6 месяца наблюдения отмечена достоверно меньшая (р=0,031) концентрация МНП на фоне заместительной терапии тестостероном.

3. У всех мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа выявляется андрогенный дефицит вне зависимости от возраста и других клинико-демографических характеристик. Степень андрогенного дефицита имеет регрессионную зависимость с исходным индексом массы тела пациента. Эта связь имеет высокую степень достоверности (коэффициент аппроксимации 0,5827).

4. Показатели, традиционно рассматриваемые как прогностически значимые (фракция выброса левого желудочка, мозговой натрийуретический пептид) коррелируют с содержанием дигидроэпиандростерона-сульфата, тогда как с содержанием тестостерона коррелируют переменные, позволяющие определять степень тяжести ХСН (ФК, переносимость физической нагрузки) и качество жизни у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа.

5. Терапия эфирами тестостерона удовлетворительно переносится мужчинами с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа и не ведет к развитию осложнений.

Практические рекомендации

1. Определение индекса массы тела у мужчин с IV ФК ХСН и сахарным диабетом 2 типа является высокодостоверным маркером вероятного андрогенного дефицита и может использоваться для прогнозирования степени андрогенного дефицита.

2. Применение эфиров тестостерона у мужчин с сочетанием сахарного диабета 2 типа и IV ФК ХСН в виде внутримышечных инъекций 250 мг/1 мл смеси эфиров тестостерона каждые 28 дней может быть рекомендовано для улучшения клинического течения хронической сердечной недостаточности, повышения переносимости физической нагрузки и улучшения качества жизни.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Казанцева, Елизавета Эдуардовна, 2009 год

1. Аметов А.С., Гиляревский С.Р., Дикова Т.Е. и др. Коррекция ранних нарушений функции сердца у больных сахарным диабетом 2 типа. Сердце 2008; 7(1):61-63.

2. Аринина Е.Н. Влияние тестостерона ундеканоата на качество жизни и факторы кардиоваскулярного риска у мужчин с метаболическим синдромом. Автореферат.к.м.н., 2007. 24 с.

3. Верткин А.Л., Моргунов Л.Ю., Наумов А.В., и др. Эффективность тестостерона в комплексной терапии пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями. Врач 2007. №4. — С.75-78.

4. Возрастной андрогенный дефицит в общесоматической практике: принципы возникновения, диагностика, лечение. Методические рекомендации. М.: Департамент здравоохранения г.Москвы, 2007. 32 с.

5. Гиляревский С.Р. Влияние средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний на риск развития сахарного диабета: критический анализ доказательной информации. Сердце 2008; 7(1):9-12.

6. Дедов И.И., Александров А.А. Сердечно-сосудистая патология и сахарный диабет Статины и "микрососудистая ишемия" миокарда. Consilium Medicum 2004;6(9).

7. Дедов И.И., Калинченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. М.Практическая медицина, 2006 - 240 с.

8. Косицына И.В. Хроническая сердечная недостаточность и сахарный диабет. В кн.: Некоторые нерешенные вопросы хронической сердечной недостаточности/под ред. С.Н.Терещенко. М.:Миклош, 2007. С. 186203.

9. Мареев В.Ю., Лапина Ю.В., Нарусов О.Ю. и др. «Рациональная Эффективная Многокомпонентная терапия в БОрьбе с Сахарным Диабетом у больных с ХСН» (РЭМБО-СД-ХСН). Сравнительныйанализ исходных данных. Сердечная недостаточность, 2007; 8(5):212-221.

10. Ю.Мкртумян A.M., Давыдов А.Д., Подачина С.В. Влияние нарушений углеводного обмена на сосудистые осложнения сахарного диабета и возможность их предупреждения. Сердце 2008; 7(1):4-8.

11. П.Мычка В.Б., Горностаев В.В., Чазова И.Е. Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета 2-го типа. Кардиология 2002;4:48-53.

12. Терещенко С.Н., Косицына И.В., Голубев А.В. Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца. Сердце 2008; 7(1): 13-17.

13. Хайбуллина Э.Т., Полупанова Ю.С., Колосова Е.С., и др. Роль дефицита андрогенов в патогенезе эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом. Международный медицинский журнал 2005. -Т.П. №4. - С. 38-41.

14. Abate N, Haffner SM, Garg A, Peshock RM, Grundy SM. Sex steroid hormones, upper body obesity, and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:4522-7. PMID: 12364429.

15. Abbott A. All pain, no gain? Nature 2005; 433:188-189.

16. Adams MR, Williams JK & Kaplan JR. Effects of androgens on coronary artery atherosclerosis and atherosclerosis-related impairment of vascular responsiveness. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 1995 15 562-570.

17. Adlercreutz H, Harkonen M, Kuoppasalmi К et al. Effect of training on plasma anabolic and catabolic steroid hormones and their response during physical exercise. Int J Sports Med 1986; 7: 27-8.

18. Alexandersen P, Haarbo J, Byrjalsen I, Lawaetz H & Christiansen C. Natural androgens inhibit male atherosclerosis: a study in castrated, cholesterol-fed rabbits. Circulation Research 1999 84 813-819.

19. Allan CA, McLachlan RI. Age-related changes in testosterone and the role of replacement therapy in older men. Clin Endocrinol. 2004;60: 653-670.

20. Al-Obaidi MK, Hon JK, Stubbs PJ, Barnes J, Amersey RA, Dahdal M, Laycock JF, Noble MI, Alaghband-Zadeh J. Plasma insulin-like growth factor-1 elevated in mild-to-moderate but not severe heart failure. Am Heart J. 2001;142:E10.

21. Amin S, Zhang Y, Sawin CT, Evans SR, Hannan MT, Kiel DP, et al. Association of hypogonadism and estradiol levels with bone mineral density in elderly men from the Framingham study. Ann Intern Med. 2000; 133:95163. PMID: 11119396.

22. Anderson FH, Francis RM, Faulkner K. Androgen supplementation in eugonadal men with osteoporosis-effects of 6 months of treatment on bone mineral density and cardiovascular risk factors. Bone 1996;18:171-177.

23. Andersson D. The role of sex hormone binding globulin in health and disease. In: James V, Serio M, Giusti G, eds. The endocrine function of the human ovary. London: Academic Press, 1976: 141-58.

24. Anker SD, Chua TP, Ponikowski P et al. Hormonal changes and catabolic/anabolic imbalance in chronic heart failure and their importance in cardiac cachexia. Circulation 1997; 96: 526-34.

25. Anker SD, Clark AL, Kemp M et al. Tumor necrosis factor and steroid metabolism in chronic heart failure: possible relation to muscle wasting. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 997-1001.

26. Anker SD, Coats AJ. How to RECOVER from RENAISSANCE? The significance of the results of RECOVER, RENAISSANCE, RENEWAL and ATTACH. Int J Cardiol 2002;86:123-130.

27. Anker SD, Coats AJ. Metabolic, functional, and haemodynamic staging for

28. CHF? Lancet 1996;348:1530-1531.

29. Anker SD, Steinborn W, Strassburg S. Cardiac cachexia. Ann Med 2004;36:518-529.

30. Arver S, Dobs AS,Meikle AW, Caramelli KE, RajaramL, SandersSW,Mazer NA. Long-term efficacy and safety of a permeation-enhanced testosterone transdermal system in hypogonadal men. Clin Endocrinol (Oxf) 1997;47:727-737.

31. Bader M, Peters J, Baltatu O, Muller DN, Luft FC, Ganten D 2001 Tissue rennin-angiotensin systems: new insights from experimental animal models in hypertensive research. J Mol Med 79:76-102

32. Baker L, Meldrum KK, Wang M, Sankula R, Vanam R, Raiesdana A, et al. The role of estrogen in cardiovascular disease. J Surg Res. 2003;115:325-44. PMID: 14697301.

33. Barrett-Connor E, Khaw KT, Yen SS. A prospective study of dehydroepiandrosterone sulfate, mortality, and cardiovascular disease. N Engl J Med. 1986; 315:1519-24. PMID: 2946952.

34. Barrett-Connor E, Khaw KT. Endogenous sex hormones and cardiovascular disease in men. A prospective population-based study. Circulation. 1988;78:539-45. PMID: 3409497.

35. Barrett-Connor E, Von Muhlen DG, Kritz-Silverstein D. Bioavailable testosterone and depressed mood in older men: the Rancho Bernardo Study. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:573-577.

36. Be'langer A, Candas B, Dupont A et al. Changes in serum concentrations of conjugated and unconjugated steroids in 40- to 80- year-old men. J Clin

37. Endocrinol Metab 1994; 79: 1086-90.

38. Belardinelli R, Georgiou D, Cianci G, Purcaro A. Prognostic significance of moderate exercise training in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1997; 29 (Suppl A): 425A.

39. Belardinelli R, Georgiou D, Scocco V, Barstow T, Purcaro A. Low intensity exercise training in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1995; 26: 975-82.

40. Bhargava KP, Dhawan KN & Saxena RC. Enhancement of noradrenaline pressor responses in testosterone-treated cats. British Journal of Pharmacology and Chemotherapy 1967 31 26-31.

41. Bhasin S, Woodhouse L, Storer TW. Proof of the effect of testosterone on skeletal muscle. J Endocrinol 2001;170:27-38.

42. Bloom S, Johnson R, Park D, Rennie M, Sulaiman W. Differences in the metabolic and hormonal response to exercise between racing cyclists and untrained individuals. J Physiol 1976; 258: 1-18.

43. Border WA, Nobel NA 1994 Transforming growth factor- in tissue fibrosis. NEngl J Med 331:1286-1292

44. Cabral AM, Vasquez EC, Moyses MR, Antonio A 1988 Sex hormone modulation of ventricular hypertrophy in sinoaortic denervated rats.1. Hypertension 11:193-197

45. Carroll JD, Carroll EP, Feldman T, Ward DM, Lang RM, McGaughey D, Karp RB 1992 Sex-associated differences in left ventricular function in aortic stenosis of the elderly. Circulation 86:1099-1107

46. Cauley JA, Gutai JP, Kuller LH, Dai WS. Usefulness of sex steroid hormone levels in predicting coronary artery disease in men. Am J Cardiol. 1987;60:771-7. PMID: 3661391.

47. Ceballos G, Figueroa L, Rubio I, Gallo G, Garcia A, Martinez A, Yanez R, Perez J, Morato T & Chamorro G. Acute and non-genomic effects of testosterone on isolated and perfused rat heart. Journal of Cardiovascular Phannacology 1999 33 691-697.

48. Chang IM, Gelman R, Pagano M. Corrected group prognostic curves and summary statistics. J Chronic Dis. 1982;35:669-74. PMID: 7096530.

49. Chen SJ, Li H, Durand J, Oparil S, Chen YF 1996 estrogen reduces myointimal proliferation after balloon injury of rat carotid artery. Circulation 93:577-584

50. Chen YF, Naftilan AJ, Oparil S 1992 Androgen-dependent angiotensinogen and renin messenger RNA expression in hypertensive rats. Hypertension 19:456-463

51. Chidsey C, Harrison D, Braunwald E. Augmentation of the plasma norepinephrine response to exercise in patients with congestive heart failure. N Engl J Med 1962; 267: 650-4.

52. Chou TM, Sudhir K, Hutchison SJ, Ко E, Amidon TM, Collins P & Chatterjee K. Testosterone induces dilation of canine coronary conductance and resistance arteries in vivo. Circulation 1996 94 2614—2619.

53. Coats A, Adamopoulos S, Radaelli A et al. Controlled trial of physical training in chronic heart failure. Exercise performance, hemodynamics, ventilation and autonomic function. Circulation 1992; 85: 2119-31.

54. Coats AJ, Clark AL, Piepoli M, Volterrani M, Poole-Wilson PA. Symptomsand quality of life in heart failure: the muscle hypothesis. Br Heart J 1994;72(Suppl. 2):S36-S39.

55. Cockroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron. 1976; 16:31-41.

56. Cohn J, Levine T, Olivari M et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1984;311:819-23.

57. Contoreggi CS, Blackman MR, Andres R, Muller DC, Lakatta EG, Fleg JL, et al. Plasma levels of estradiol, testosterone, and DHEAS do not predict risk of coronary artery disease in men. J Androl. 1990;11:460-70. PMID: 2147671.

58. Cox DR, Oakes D. Analysis of Survival Data. London: Chapman & Hall; 1984.

59. Crabbe DL, Dipla K, Ambati S, Zafeiridis A, Gaughan JP, Houser SR, Margulies KB 2003 Gender differences in post-infarction hypertrophy in endstage failing hearts. J Am Coll Cardiol 41:300-306

60. Davis WM, Long SF, Lin TL. Nandrolone decanoate reduces the premature mortality of cardiomyopathic hamsters. Res Commun Chem Pathol Pharmacol 1993;81:21-32.

61. Dawber TR, Meadors GF, Moore FE Jr. Epidemiological approaches to heart disease: the Framingham Study. Am J Public Health. 1951;41:279-81. PMID: 14819398.

62. Degen GH, Janning P, Diel P, Bolt HM 2002 Estrogenic isoflavones in rodent diets. Toxicol Lett 128:145-157

63. Devereux RB, Pickering TG, Alderman MH, Chien S, Borer JS, Laragh JH 1987 Left ventricular hypertrophy in hypertension: prevalence and relationship to pathophysiologic variables. Hypertension 9(Suppl II):53-60

64. Diano S, Horvath TL, Мог G, Register T, Adams M, Harada N & Naftolin F. Aromatase and estrogen receptor immunoreactivity in the coronary arteries of monkeys and human subjects. Menopause 1999 6 21-28.

65. Dickerman RD, Schaller F, Zachariah NY, McConathy WJ. Left ventricular size and function in elite bodybuilders using anabolic steroids. Clin J Sport Med 1997;7:90-93.

66. Dickstein K, Aarsland T, Hall C. Plasma N-terminal atrial natriuretic factor: a predictor of survival in patients with congestive heart failure. J Card Fail 1997; 3: 83-9.

67. Donath MY, Sutsch G, Yan X-W et al. Acute cardiovascular effects of insulin-like growth factor in patients with chronic heart failure. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3177-83.

68. Donath MY, Zapf J. Insulin-like growth factor 1. An attractive option for chronic heart failure? Drugs Aging 1999; 15:251-4.

69. Donckier J, De Coster P, Vanoverschelde J-L et al. Atrial natriuretic factor, cardiac volumes and filling pressures during exercise in congestive heart failure. Eur Heart J 1991; 12: 332-7.

70. Douglas PS, Katz SE, Weinberg EO, Chen MH, Bishop SP, Lorell BH 1998 Hypertrophic remodeling: gender differences in the early response to left ventricular pressure overload. J Am Coll Cardiol 32:1118-1125

71. Dubey RK, Gillespie DC, Jackson EK, Keller PJ 1998 17-Estradiol, its metabolites, and progesterone inhibit cardiac fibroblast growth. Hypertension 31:522-528

72. English KM, Jones RD, Jones TH et al. Aging reduces the responsiveness of coronary arteries from male Wistar rats to the vasodilatory action of testosterone. Clin Sci 2000; 99:77-82.

73. English KM, Jones RD, Jones TH et al. Testosterone acts as a coronary vasodilator by a calcium antagonistic action. J Endocrinol Invest 2002;25:455-8.

74. English KM, Jones RD, Jones TH et al. Gender differences in the vasomotor effects of different steroid hormones in rat pulmonary and coronary arteries. Horm Metab Res 2001; 33:1-8.

75. English KM, Steeds RP, Jones TH, Diver MJ, Channer KS. Low-dose transdermal testosterone therapy improves angina threshold in men with chronic stable angina: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Circulation 2000; 102:1906-1911.

76. European Heart Failure Training Group. Experience from controlled trials of physical training in chronic heart failure. Protocol and patient factors in effectiveness in the improvement in exercise tolerance. Eur Heart J 1998; 19:466-75.

77. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001; 285:2486-97. PMID: 11368702.

78. Farhat MY, Wolfe R, Vargas R, Foegh ML & Ramwell PW. Effect of testosterone treatment on vasoconstrictor response of left anterior descending coronary artery in male and female pigs. Journal of Cardiovascular Pharmacology 1995 25 495-500.

79. Farnsworth NR, Bingel AS, Cordell GA, Crane FA, Fong HHS 1975 Potential value of plants as sources of new antifertility agents. J Pharm Sci 64:717-754

80. Feldman HA, Johannes CB, Araujo AB, Mohr BA, Longcope C, McKinlay JB. Low dehydroepiandrosterone and ischemic heart disease in middle-aged men: prospective results from the Massachusetts Male Aging Study. Am J Epidemiol. 2001;153:79-89. PMID: 11159150.

81. Ferreira IM, Verreschi IT, Nery LE, Goldstein RS, Zamel N, Brooks D, Jardim JR. The influence of 6 months of oral anabolic steroids on body mass and respiratory muscles in undernourished COPD patients. Chest 1998;114:19-28.

82. Ferrer M, Tejera N, Marin J & Balfagon G. Androgen deprivation facilitates acetylcholine-induced relaxation by superoxide anion generation. Clinical1. Science 1999 97 625-631.

83. Fiebach NH, Viscoli CM, Horwitz RI 1990 Differences between women and men in survival after myocardial infarction. JAMA 263:1092-1096

84. Francis G, Goldsmith S, Ziesche S, Cohn J. Response of plasma norepinephrine and epinephrine to dynamic exercise in patients with congestive heart failure. Am J Cardiol 1982; 49: 1152-6.

85. Freshour JR, Chase SE, Vikstrom KL 2002 Gender differences in cardiac ACE expression are normalized in androgen-deprived male mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol 283:H1997-H2003

86. Fujimoto R, Morimoto I, Morita E, Sugimoto H, Ito Y, Eto S 1994 Androgen receptors, 5-reductase activity and androgen-dependent proliferation of vascular smooth muscle cells. J Steroid Biochem Mol Biol 50:169-174

87. Giri S, Thompson PD, Taxel P, Contois JH, Otvos J, Allen R, et al. Oral estrogen improves serum lipids, homocysteine and fibrinolysis in elderly men. Atherosclerosis. 1998;137:359-66. PMID: 9622279.

88. Gray A, Feldman HA, McKinlay JB, Longcope C. Age, disease, and changing sex hormone levels in middle-aged men: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab. 1991;73: 1016— 1025.

89. Greenberg S, George WR, Kadowitz PJ & Wilson WR. Androgeninduced enhancement of vascular reactivity. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology 1974 52 14-22.

90. Greenland S. Dose-response and trend analysis in epidemiology: alternatives to categorical analysis. Epidemiology. 1995;6:356-65. PMID: 7548341.

91. Gyllenborg J, Rasmussen SL, Borch-Johnsen K, Heitmann BL, Skakkebaek NE, Juul A. Cardiovascular risk factors in men: the role of gonadal steroids and sex hormone-binding globulin. Metabolism. 2001;50:882-8. PMID: 11474474.

92. Hak AE, Witteman JC, de Jong FH, Geerlings MI, Hofman A, Pols HA. Low levels of endogenous androgens increase the risk of atherosclerosis in elderly men: the Rotterdam study. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:3632-9. PMID: 12161487.

93. Hak AE, Witteman JCM, De Jong FH, Geerlings MI, Hofman A & Pols HAP. Low levels of endogenous androgens increase the risk of atherosclerosis in elderly men: the Rotterdam study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2002 87 3632-3639.

94. Hales DB. Testicular macrophage modulation of Leydig cell steroidogenesis. J Reprod Immunol. 2002;57:3-18.

95. Hall C, Kjekshus J, Eneroth P, Snapinn S. The plasma concentration of N-terminal proatrial natriuretic factor ANF (1-98) is related to prognosis in severe heart failure. Clin Cardiol 1994; 17: 191-5.

96. Hambrecht R, Niebauer J, Fiehn E et al. Physical training in patients with stable chronic heart failure: Effects on cardiorespiratory fitness and ultrastructural abnormalities of leg muscle. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 1239^49.

97. Hanke H, Lenz C, Spindler KD & WeidemannW. Effect of testosterone on plaque development and androgen receptor expression in thearterial vessel wall. Circulation 2001 103 1382-1385.

98. Harada N, Sasano H, Murakami H, Ohkuma T, Nagura H & Takagi Y. Localized expression of aromatase in human vascular tissues. Circulation Research 1999 84 1285-1291.

99. ITarman SM, Metter EJ, Tobin JD, Pearson J, Blackman MR. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:724-31. PMID: 11158037.

100. Hastie T, Tibshirani R. Generalized additive models for medical research. Stat Methods Med Res. 1995;4:187-96. PMID: 8548102.

101. Hautanen A, Ma"ntta"ri M, Manninen V, Tenkanen L, Huttunen JK, Frick MH, et al. Adrenal androgens and testosterone as coronary risk factors in the Helsinki Heart Study. Atherosclerosis. 1994;105:191-200. PMID: 8003095.

102. Hayward CS, Kelly RP, Collins P 2000 The roles of gender, the menopause and hormone replacement on cardiovascular function. Cardiovasc Res 46: 28-49

103. Heinlein CA & Chang CS. The roles of androgen receptors and androgen-binding proteins in non-genomic androgen actions. Molecular Endocrinology 2002 16 2181-2187.

104. Herman SM, Robinson JC, McCredie RJ, Adams MR, Boyer MJ & Celermajer DS. Androgen deprivation is associated with enhanced endothelium-dependent dilatation in adult men. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 1997 17 2004-2009.

105. Holmang A, Svedberg J, Jennische E, Bjorntorp P. Effects of testosterone on muscle insulin sensitivity and morphology in female rats. Am J Physiol 1990;259:E555-E560.

106. Hougaku H, Fleg JL, Najjar SS, Lakatta EG, Harman SM, Blackman MR, et al. Relationship between androgenic hormones and arterial stiffness,based on longitudinal hormone measurements. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006; 290:E234-42. PMID: 16159908.

107. Jaffe MD. Effect of testosterone cypionate on post-exercise ST segment depression. British Heart Journal 1977 39 1217-1222.

108. Jankowska EA, Szklarska A, Lopuszanska M, Medras M. Are age and educational level the determinants of hormonal parameters considered as indices of andropauseio Pol Merkuriusz Lek. 2004;16:323-327.

109. Jilma B, Hildebrandt J, Kapiotis S, Wagner OF, Kitzweger E, Mu'llner C, et al. Effects of estradiol on circulating P-selectin. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:2350-5. PMID: 8964876.

110. Johnston CI, Hodsman PG, Kohzuki M, Casley DJ, Fabris B, Phillips PA 1989 Interaction between atrial natriuretic peptide and the renin angiotensin aldosterone system. Am J Med 87:24S-28S

111. Jones RD, English KM, Pugh PJ et al. The pulmonary vasodilatoryaction of testosterone—evidence of a calcium antagonistic action. J Cardiovasc Pharmacol 2002;39:814-23.

112. Jones RD, Pugh PJ, Hall J, Charmer KS & Jones TH. Altered circulating hormone levels, endothelial function and vascular reactivity in the testicular feminised mouse. European Journal of Endocrinology 2003 148 111-120.

113. Jones RD, Pugh PJ, Jones TH & Channer KS. The vasodilatory action of testosterone: a potassium channel opening or a calcium antagonistic action? British Journal of Pharmacology 2003 138 733-744.

114. Kadokami T, McTiernan CF, Kubota T, Frye CS, Feldman AM 2000 Sexrelated survival differences in murine cardiomyopathy are associated with differences in TNF-receptor expression. J Clin Invest 106:589-597

115. Kagami S, Border WA, Miller DE, Noble NA 1994 Angiotensin II stimulates extracellular matrix protein synthesis through induction of transforming growth factor- expression in rat glomerular mesangial cells. J Clin Invest 93:2431-2437

116. Kajinami K, Takeda K, Takekoshi N, Matsui S, Tsugawa H, Kanemitsu S, et al. Imbalance of sex hormone levels in men with coronary artery disease. Coron Artery Dis. 2004;15:199-203. PMID: 15187571.

117. Kang SM, Jang Y, Kim JY, Chung N, Cho SY, Chae JS & Lee JH. Effect of oral administration of testosterone on brachial arterial vasoreactivity in men with coronary artery disease. American Journal of Cardiology 2002 89 862-864.

118. Kannel WB, Feinleib M, McNamara PM, Garrison RJ, Castelli WP.

119. An investigation of coronary heart disease in families. The Framingham offspring study. Am J Epidemiol. 1979;110:281-90. PMID: 474565.

120. Kaplinsky E 1994 Significance of left ventricular hypertrophy in cardiovascular morbidity and mortality. Cardiovasc Drugs Ther 8:549-556

121. Keller N, Larsen J, Sykulski R, Storm T, Thamsborg G. Atrial natriuretic factor during exercise in patients with congestive heart failure. Acta Endocrinol 1988; 118: 168-72.

122. Kiilavuori K, Sovija'rvi A, Na"veri H, Ikonen T, Leinonen H. Effect of physical training on exercise capacity and gas exchange in patients with chronic heart failure. Chest 1996; 110: 985-91.

123. Komesaroff PA, Fullerton M, Esler MD, Dart A, Jennings G, Sudhir K. Low-dose estrogen supplementation improves vascular function in hypogonadal men. Hypertension. 2001;38:1011-6. PMID: 11711490.

124. Kontoleon PE, Anastasiou-Nana MI, Papapetrou PD, Alexopoulos G, Ktenas V, Rapti AC, Tsagalou EP, Nanas JN. Hormonal profile in patients with congestive heart failure. Int J Cardiol. 2003;87:179 -183.

125. Labrie F 1993 Mechanisms of action and pure antiandrogenic properties of flutamide. Cancer 72:3816-3827

126. LaCroix AZ, Yano K, Reed DM. Dehydroepiandrosterone sulfate, incidence of myocardial infarction, and extent of atherosclerosis in men. Circulation. 1992; 86:1529-35. PMID: 1423966.

127. Lamberts SWJ, van der Beld AW, van der Lely AJ. The endocrinology of aging. Science. 1997;278:419-424.

128. Larsen BA, Nordestgaard BG, Stender S & Kjeldsen K. Effect of testosterone on atherogenesis in cholesterol-fed rabbits with similar plasma cholesterol levels. Atherosclerosis 1993 99 79-86.

129. Ledochowski M, Murr C, Jager M, Fuchs D. Dehydroepiandrosterone, ageing and immune activation. Exp Gerontol. 2001;36:1739 -1747.

130. Lee TM, Su SF, Tsai CC, Lee YT, Tsai CH. Cardioprotective effects of 17 beta-estradiol produced by activation of mitochondrial ATP-sensitive KQChannels in canine hearts. J Mol Cell Cardiol. 2000;32:1147-58. PMID: 10860759.

131. Lenfant C. Shattuck lecture-clinical research to clinical practice-lost in translation? N Engl J Med 2003;349:868-874.

132. Levy D,Kenchaiah S, LarsonMG, Benjamin EJ, KupkaMJ, HoKK,Murabito JM, Vasan RS. Long-term trends in the incidence of and survival with heart failure. N Engl J Med 2002;347:1397-1402.

133. Lewis ME, Newall C, Townend JN, Hill SL, Bonser RS. Incremental shuttle walk test in the assessment of patients for heart transplantation. Heart 2001;86:183-187.

134. Libera LD, Vescovo G. Muscle wastage in chronic heart failure, between apoptosis, catabolism and altered anabolism: a chimaeric view of inflammation? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2004;7:435- 441.

135. Liu PY, Death AK, Handelsman DJ. Androgens and cardiovascular disease. EndocrRev. 2003;24:313-40. PMID: 12788802.

136. Lopez MJ, Wong SK, Kishimoto I, Dubois S, Mach V, Friesen J, Garbers DL, Beuve A 1995 Salt-resistant hypertension in mice lacking the guanylyl cyclase- A receptor for atrial natriuretic peptide. Nature 378:65-68

137. Luchner A, Brockel U, Muscholl M, Hense HW, Doring A, Riegger GA, Schunkert H 2002 Gender-specific differences of cardiac remodeling in subjects with left ventricular dysfunction: a population-based study. Cardiovasc Res 53:720-727

138. Lunenfeld B, Gooren L. Textbook of Men's Health. New York, NY: Parthenon Publishing Group; 2002.

139. Malhotra A, Buttrick P, Scheuer J 1990 Effects of sex hormones on development of physiological and pathological cardiac hypertrophy in male and female rats. Am J Physiol 259:H866-H871

140. Malkin CJ, Pugh PJ, Jones RD, Kapoor D, Channer KS, Jones TH. The effect of testosterone replacement on endogenous inflammatory cytokines and lipid profiles in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3313-3318.

141. Malkin CJ, Pugh PJ, West JN, van Beek EJ, Jones TH, Channer KS. Testosterone therapy in men with moderate severity heart failure: a double-blind randomized placebo controlled trial. Eur Heart J. 2006;27: 57-64.

142. Marsh JD, Lehmann MH, Ritchie RH, Gwathmey JK, Green GE, Schiebinger RJ 1998 Androgen receptors mediate hypertrophy in cardiac myocytes. Circulation 98:256-261

143. McCredie RJ, McCrohon JA, Turner L, Griffiths KA, Handelsman DJ & Celermajer DS. Vascular reactivity is impaired in genetic females taking high-dose androgens. Journal of the American College of Cardiology 1998 32 1331-1335.

144. McCrohon JA, Adams MR, McCredie RJ, Robinson J, Pike A, Abbey M, Keech AC & Celermajer DS. Hormone replacement therapy is associated with improved arterial physiology in healthy post-menopausal women. Clinical Endocrinology 1996 45 435—441.

145. Mcgill НС, Sheridan PJ 1981 Nuclear uptake of sex steroid hormones in the cardiovascular system of the baboon. Circ Res 48:238-244

146. McMurray JJ, Stewart S. Epidemiology, aetiology, and prognosis of heart failure. Heart 2000;83:596-602.

147. Mendelsohn ME, Karas RH. The protective effects of estrogen on the cardiovascular system. N Engl J Med. 1999;340:1801-11. PMID: 10362825.

148. Meyer R, Linz KW, Surges R, Meinardus S, Vees J, Hoffmann A, Windholz O, Grohe С 1998 Rapid modulation of L-type calcium current by acutely applied oestrogens in isolated cardiac myocytes from human, guinea-pig and rat. Exp Physiol 83:305-321

149. Mitchell LE, Sprecher DL, Borecki IB, Rice T, Laskarzewski PM, Rao DC. Evidence for an association between dehydroepiandrosterone sulfate and nonfatal, premature myocardial infarction in males. Circulation. 1994;89:89-93. PMID: 8281699.

150. Mohr BA, Guay AT, O'Donnell AB, McKinlay JB. Normal, bound and nonbound testosterone levels in normally ageing men: results from the Massachusetts Male Ageing Study. Clin Endocrinol. 2005;62:64 -73.

151. Mohr B. Massachusetts Male Ageing Study. Urology 2001;57:930-935.

152. Morales A. J Sex Med 2004,1(1 ):69-81.

153. Morales FJ, Martinez A, Mendez M, Agarrado A, Ortega F, Fernandez-Guerra J, Montemayor T, Burgos J. A shuttle walk test for assessment of functional capacity in chronic heart failure. Am Heart J 1999; 138:291-298.

154. Morales FJ, Montemayor T, Martinez A. Shuttle versus six-minute walk test in the prediction of outcome in chronic heart failure. Int J Cardiol 2000;76:101-105.

155. Morley JE, Patrick P, Perry HM III. Evaluation of assays available to measure free testosterone. Metabolism 2002;51:554 -559.

156. Mortgenhaler A. Testosterone and prostate cancer: an historical perspective on a modern myth. Eur Urology 2006;50:935-939.

157. Muller M, van den Beld AW, Bots ML, Grobbee DE, Lamberts SW, van der Schouw YT. Endogenous sex hormones and progression of carotid atherosclerosis in elderly men. Circulation. 2004;109:2074-9. PMID: 15096452.

158. Muller M, van der Schouw YT, Thijssen JH, Grobbee DE. Endogenous sex hormones and cardiovascular disease in men. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88: 5076-86. PMID: 14602729.

159. Murphy JG & Khalil RA. Decreased Ca(2 ю ).(i) during inhibition of coronary smooth muscle contraction by 17beta-estradiol, progesterone, and testosterone. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1999 291 44-52.

160. Myers J, Froelicher VF. Hemodynamic determinants of exercise capacity in chronic heart failure. Ann Intern Med 1991; 115:377-86.

161. Naveri H, Kuoppasalmi K, Harkonen M. Metabolic and hormonal changes in moderate and intense long-term running exercises. Int J Sports Med 1985; 6: 276-81.

162. Naveri H. Blood hormone and metabolite levels during graded cycleergometer exercise. Scand J Clin Lab Invest 1985; 45: 599-603.

163. Nathan L, Shi WB, Dinh H, Mukherjee TK, Wang XP, Lusis AJ & Chaudhuri G. Testosterone inhibits early atherogenesis by conversion to oestradiol: critical role of aromatase. PNAS 2001 98 3589-3593.

164. Negro-Vilar A. Selective androgen receptor modulators (SARMs): a novel approach to androgen therapy for the new millennium. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3459-3462.

165. Nestler JE. Regulation of human dehydroepiandrosterone metabolism by insulin. Ann N Y Acad Sci. 1995;774:73- 81.

166. Newcomer LM, Manson JE, Barbieri RL, Hennekens CH, Stampfer MJ. Dehydroepiandrosterone sulfate and the risk of myocardial infarction in US male physicians: a prospective study. Am J Epidemiol. 1994;140:870-5. PMID: 7977274.

167. Neyses L, Pelzer T 1995 The biological cascade leading to cardiac hypertrophy. Eur Heart J 16(Suppl N):8-l 1

168. Nicholls D, Riley M, Elborn J et al. Regulatory peptides in the plasma of patients with chronic cardiac failure at rest and during exercise. Eur Heart J 1992; 13: 1399-404.

169. Nieminen MS, Bohm M, Cowie MR, Drexler H, Filippatos GS,

170. Norman AW, Mizwicki MT & Norman DPG. Steroid-hormone rapid actions, membrane receptors and a conformational ensemble model. Nature Reviews Drug Discovery 2004 3 27-41.

171. Oliver PM, Fox JE, Kim R, Rockman HA, Kim PIS, Reddick RL, Pandey KN, Milgram SL, Smithies O, Maeda N 1997 Hypertension, cardiac hypertrophy, and sudden death in mice lacking natriuretic peptide receptor A. Proc Natl Acad Sci USA 94:14731-14735

172. Ong PJ, Patrizi G, Chong WC, Webb CM, Hayward CS & Collins P. Testosterone enhances flow-mediated brachial artery reactivity in men with coronary artery disease. American Journal of Cardiology 2000 85 269-272.

173. Orshal JM, Khalil RA. Gender, sex hormones, and vascular tone. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004;286:R233-49. PMID: 14707008.

174. Packer M, Lee W, Kessler P, Gottlieb S, Bernstein J, Kukin M. Role of neurohormonal mechanisms in determining survival in patients withsevere chronic heart failure. Circulation 1987; 75: IV80-IV92.

175. Perusquia M & Villalon CM. Possible role of Са2ю channels in the vasodilating effect of 5beta-dihydrotestosterone in rat aorta. European Journal of Pharmacology 1999 371 169-178.

176. Phillips GB, Jing T, Heymsfield SB. Relationships in men of sex hormones, insulin, adiposity, and risk factors for myocardial infarction. Metabolism. 2003; 52:784-90. PMID: 12800107.

177. Phillips GB, Yano K, Stemmermann GN. Serum sex hormone levels and myocardial infarction in the Honolulu Heart Program. Pitfalls in prospective studies on sex hormones. J Clin Epidemiol. 1988;41:1151-6. PMID: 3210063.

178. Phillips GB. Is atherosclerotic cardiovascular disease an endocrinological disorder? The estrogen-androgen paradox. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:2708- 11. PMID: 15687329.

179. Pinnell A, Northam B. New-automated dye-binding method for serum albumin determination with bromcresol purple. Clin Chem 1978; 24: 80-6.

180. Ponikowski P, Anker S, Chua T et al. Depressed heart rate variability as an independent predictor of death in chronic congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1997; 1645-50.

181. Pratt RE 1999 Angiotensin II and the control of cardiovascular structure. J Am Soc Nephrol 10:S120-S128

182. Price KR, FenwickGR1985 Naturally occurring oestrogens in foods: a review. Food Addit Contam 2:73-106

183. Pugh PJ, Jones RD, West JN, Jones TH, Channer KS. Testosterone treatment for men with chronic heart failure. Heart 2004;90: 446-447.

184. Pugh PJ, Jones TH, Channer KS. Acute haemodynamic effects of testosterone in men with chronic heart failure. Eur Heart J 2003;24:909-915.

185. Pugh PJ, West JN, Jones TH et al. Testosterone therapy improves exercise duration and symptoms in men with chronic congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2002;39(Suppl):155A.

186. Reckelhoff JF, Zhang H, Srivastava K, Granger JP 1999 Gender differences in hypertension in spontaneously hypertensive rats: role of androgens and androgen receptor. Hypertension 34:920-923

187. Rector TS, Anand IS, Cohn JN. Relationships between clinical assessments and patients' perceptions of the effects of heart failure on their quality of life. J Card Fail. 2006 Mar; 12(2):87-92

188. Riley M, Bell N, Elborn J, Stanford C, Buchanan K, Nicholls D. Metabolic responses to graded exercise in chronic heart failure. Eur Heart J 1993; 14: 1484-8.

189. Riley M, Elborn J, Bell N, Stanford C, Nicholls D. Substrate utilization during exercise in chronic cardiac. Clin Sci 1990; 79: 89-5.

190. Rook G, Honour J, Коп O, Wilkinson R, Davidson R, Shaw R. Urinary adrenal steroids metabolites in tuberculosis—a new clue to pathogenesis? Q J Med 1996; 89: 333—41.

191. Rosano GMC, Leonardo F, Pagnotta P et al. Acute anti-ischemic effect of testosterone in men with coronary artery disease. Circulation 1999;99:1666-1670.

192. Sader MA, Griffiths KA, Skilton MR, Wishart SM, Handelsman DJ & Celermajer DS. Physiological testosterone replacement and arterial function in men. Clinical Endocrinology 2003 59 62-67.

193. Sader MA, McCredie RJ, Griffiths KA,Wishart SM, Handelsman DJ & Celermajer DS. Oestradiol improves arterial endothelial function in healthy men receiving testosterone. Clinical Endocrinology 2001 54 175181.

194. Sadoshima J, Izumo S 1993 Molecular characterization of angiotensin-II induced hypertrophy of cardiac myocytes and hyperplasia of cardiac fibroblasts. Critical role of ATI receptor subtype. Circ Res 73:413423

195. Sadoshima J, Izumo S 1997 The cellular and molecular response of cardiac myocytes to mechanical stress. Annu Rev Physiol 59:551-571

196. Schaufelberger M, Swedberg K, Koster M, Rosen M, Rosengren A. Decreasing one-year mortality and hospitalization rates for heart failure in Sweden; data from the Swedish Hospital Discharge Registry 1988 to 2000. Eur Heart J 2004;25:300-307.

197. Schorb W, Booz GW, Dostal DE, Conrad KM, Chang КС, Baker KM 1993 Angiotensin II is mitogenic in neonatal rat cardiac fibroblasts. Circ Res 72: 1245-1254

198. Schror K, Morinelli ТА, Masuda A, Matsuda K, Mathur RS & Halushka PV. Testosterone treatment enhances thromboxane A2 mimetic induced coronary artery vasoconstriction. European Journal of Clinical Investigation 1994 1 50-52.

199. Schuit SC, Oei HH, Witteman JC, Geurts van Kessel CH, van Meurs JB, Nijhuis RL, et al. Estrogen receptor alpha gene polymorphisms and risk of myocardial infarction. JAMA. 2004;291:2969-77. PMID: 15213208.

200. Scragg JL, Jones RD, Channer KS, Jones TH & Peers C. Testosterone inhibits the recombinant L-type calcium channel alC subunit stably expressed in HEK293 cells. Journal of Physiology 2003 55 IP PC8b.

201. Scragg JL, Jones RD, Channer KS, Jones TH, Peers C. Testosterone is a potent inhibitor of L-type Ca2 channels. Biochem Biophys Res Commun 2004;318:503-506.

202. Shearman AM, Cupples LA, Demissie S, Peter I, Schmid CH, Karas RH, et al. Association between estrogen receptor alpha gene variation and cardiovascular disease. JAMA. 2003;290:2263-70. PMID: 14600184.

203. Shimizu S, Inoue K, Tani Y, Yamada H. Enzymatic microdetermination of serum free fatty acids. Anal Biochem 1979; 98: 341— 5.

204. Simoncini T & Genazzani AR. Non-genomic actions of sex steroid hormones. European Journal of Endocrinology 2003 148 281-292.

205. Smith KJ, Bleyer AJ, Little WC, Sane DC. The cardiovascular effects of erythropoietin. Cardiovasc Res 2003;59:538-548.

206. Somjen D, Kohen F, Jaffe A, Amir-Zaltsman Y, Knoll E, Stern N 1998 Effect of gonadal steroids and their antagonists onDNAsynthesis in human vascular cells. Hypertension 32:39^-5

207. Sorensen KE, Celermajer DS, Spiegelhalter DJ, Geogakopoulos D, Robinson J, Thomas О & Deanfield JE. Non-invasive measurement of human endothelium-dependent arterial responses accuracy and reproducibility. British Heart Journal 1995 74 247-253.

208. Sovijarvi A, Naveri H, Leinonen H. Ineffective ventilation during exercise in patients with chronic congestive heart failure. Clin Phys 1992; 12: 399^108.

209. Sudhir K, Chou TM, Chatterjee K, Smith EP, Williams TC, Kane JP, et al. Premature coronary artery disease associated with a disruptive mutation in the estrogen receptor gene in a man. Circulation. 1997;96:3774-7. PMID: 9396482.

210. Sudhir K, Komesaroff PA. Clinical review 110: cardiovascular actions of estrogens in men. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:3411-5. PMID: 10522972.

211. Sugaya T, Nishimatsu S, Tanimoto K, Takimoto E, Yamagishi T, Imamura K, Goto S, Imaizumi K, Hisada Y, Otsuka A, Uchida H, Sugiura

212. M, Fukuta К, Fukamizu A, Murakami К 1995 Angiotensin II type la receptor-deficient mice with hypotension and hyperreninemia. J Biol Chem 270:18719-18722

213. Sullivan M, Higginbotham M, Cobb F. Exercise training in patients with severe left ventricular dysfunction. Circulation 1988; 78: 506-15.

214. Sullivan ML, Martinez CM, Gennis P, Gallagher EJ. The cardiac toxicity of anabolic steroids. Prog Cardiovasc Dis 1998;41:1-15.

215. Swan JW, Anker SD, Walton C, Godsland IF, Clark AL, Leyva F, Stevenson JC, Coats AJ. Insulin resistance in chronic heart failure: relation to severity and etiology of heart failure. J Am Coll Cardiol. 1997;30:527-532.

216. Tamaki T, Uchiyama S, Uchiyama Y, Akatsuka A, Roy RR, Edgerton VR. Anabolic steroids increase exercise tolerance. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001 ;280:E973-E981.

217. Tan LB, Murray RG, Littler WA. Felodipine in patients with chronic heart failure: discrepant haemodynamic and clinical effects. Br Heart J 1987;58:122-8.

218. Tatchum-Talom R, Martel С & Marette A. Effects of ethinyl estradiol, estradiol, and testosterone on hind-limb endothelial function in vivo. Journal of Cardiovascular Pharmacology 2002 39 496-502.

219. Teoh H, Quan A & Man RY. Acute impairment of relaxation by low levels of testosterone in porcine coronary arteries. Cardiovascular Research 2000 45 1010-1018.

220. Teoh H, Quan A, Leung SS & Man RK. Differential effects of 17 beta-estradiol and testosterone on the contractile responses of porcine coronary arteries. British Journal of Pharmacology 2000 129 1301—1308.

221. Tepareenan P, Kendall DA & Randall MD. Mechanisms of vasorelaxation to testosterone in the rat aorta. European Journal of

222. Pharmacology 2003 465 125-132.

223. Tep-Areenan P, Kendall DA, Randall MD. Testosteroneinduced vasorelaxation in the rat mesenteric arterial bed is predominantly via potassium channels. Br J Pharmacol 2002;135:735-40.

224. The Coronary Drug Project. Findings leading to discontinuation of the 2.5-mg day estrogen group. The coronary Drug Project Research Group. JAMA. 1973;226:652-7. PMID: 4356847.

225. Thijssen JHH. Laboratory tests in the endocrine evaluation of aging males. In: Lunenfeld B, Gooren L, eds. Textbook of Men's Health. New York, NY: Parthenon Publishing Group; 2002:44 -50.

226. Tilvis RS, Ka"ho"nen M, Ha"rko"nen M. Dehydroepiandrosterone sulfate, diseases and mortality in a general aged population. Aging (Milano). 1999;11:30-4. PMID: 10337439.

227. Tomoda H. Effect of oxymetholone on left ventricular dimensions in heart failure secondary to idiopathic dilated cardiomyopathy or to mitral or aortic regurgitation. Am J Cardiol 1999;83:123-125, A129.

228. Toung TJ, Traystman RJ, Hum PD. Estrogen-mediated neuroprotection after experimental stroke in male rats. Stroke. 1998;29:1666-70. PMID: 9707210.

229. Treatment and survival of patients with cancer of the prostate. The Veterans Administration Co-operative Urological Research Group. Surg Gynecol Obstet. 1967;124:1011-7. PMID: 6022476.

230. Tremblay RR, Dube JY. Plasma concentrations of free and non Te-BG bound testosterone in women on oral contraceptives. Contraception 1974;10:599-605.

231. Trivedi DP, Khaw KT. Dehydroepiandrosterone sulfate and mortality in elderly men and women. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:4171-7. PMID: 11549645.

232. Tsutamoto T, Kanamori T, Morigami N, Sugimoto Y, Yamaoka O,

233. Kinoshita M 1993 Possibility of down-regulation of atrial natriuretic peptide receptor coupled to guanylate cyclase in peripheral vascular beds of patients with chronic severe heart failure. Circulation 88:811-813

234. Van Zyl CG, Noakes TD, Lambert MI. Anabolic-androgenic steroid increases running endurance in rats. Med Sci Sports Exerc 1995;27: 13851389.

235. Vermeulen A, Kaufman JM, Goemaere S, van Pottelberg I. Estradiol in elderly men. Aging Male. 2002;5:98-102. PMID: 12198740.

236. Vermeulen A, Verdonck G. Representativeness of a single point plasma testosterone level for the long term hormonal milieu in men. J Clin Endocrinol Metab. 1992;74:939-42. PMID: 1548361.

237. Vermeulen A, Verdonck L, Kaufman JM. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:3666-72. PMID: 10523012.

238. Vikstrom KL, Factor SM, Leinwand LA 1996 Mice expressing mutant myosin are a model for hypertrophic cardiomyopathy. Mol Med 2:556-567

239. Villareal DT, Holloszy JO, Kohrt WM. Effects of DHEA replacement on bone mineral density and body composition in elderly women and men. Clin Endocrinol. 2000;53:561-568.

240. Villarreal FJ, Dillmann WH 1992 Cardiac hypertrophy-induced changes in mRNA levels for TGF-1, fibronectin, and collagen. Am J Physiol Heart Circ Physiol 262:H1861-H1866

241. Wallen WJ, Cserti C, Belanger MP, Wittnich С 2000 Gender-differences in myocardial adaptation to afterload in normotensive and hypertensive rats. Hypertension 36:774-779

242. Walsh JT, Andrews R, Curtis S et al. Effects of amlodipine in patients with chronic heart failure. Am Heart J 1997; 134:872-8.

243. Webb CM, Adamson DL, De Zeigler D et al. Effect of acute testosterone on myocardial ischaemia in men with coronary artery disease. Am J Cardiol 1999;83:437-9.

244. Webb CM, McNeill JG, Hayward CS, de Zeigler D & Collins P. Effects of testosterone on coronary vasomotor regulation in men with coronary heart disease. Circulation 1999 100 1690-1696.

245. Weber KT 1997 Extra cellular matrix remodeling in heart failure. A role for de novo angiotensin II generation. Circulation 96:4065-4082

246. Weber KT, Brilla CG 1991 Pathological hypertrophy and cardiac interstitium. Fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system. Circulation 83:1849-1865

247. Weinberg EO, Thienelt CD, Katz SE, Bartunek J, Tajima M, Rohrbach S, Douglas PS, Lorell BH 1999 Gender differences in molecular remodeling in pressure overload hypertrophy. J Am Coll Cardiol 34:264273

248. Wu FC, von Eckardstein A. Androgens and coronary artery disease. EndocrRev. 2003;24:183-217. PMID: 12700179.

249. Wu SZ & Weng XZ. Therapeutic effects of an androgenic preparation on myocardial ischemia and cardiac function in 62 elderly male coronary heart disease patients. Chinese Medical Journal 1993 106 415-418.

250. Yarnell JW, Beswick AD, Sweetnam PM, Riad-Fahmy D. Endogenous sex hormones and ischemic heart disease in men. The Caerphilly prospective study. Arterioscler Thromb. 1993;13:517-20. PMID: 8466887.

251. Yue P, Chatterjee K, Beale С et al. Testosterone relaxes rabbit coronary arteries and aorta. Circulation 1995; 91:1154-60.

252. Zitzmann M, Brune M & Nieschlag E. Vascular reactivity inhypogonadal men is reduced by androgen substitution. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2002 87 5030-5037.