Влияние температуры на основе звенья регуляции механической активности миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Быков, Борис Леонидович

• Быков, Борис Леонидович
• кандидат биологических наук
• 1984

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Быков, Борис Леонидович

ВВЕДЕНИЕ

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Влияние температуры на механическую активность миокарда

1.2. Влияние температуры на хроноинотропную и гетеромет-рическую системы регуляции механической активности.

1.3. Влияние температуры на электрическую активность клеток миокарда

П. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Установка для исследования механических свойств мышцы в изометрическом режиме

2.3. Установка для исследования механической активности в изотоническом режиме

2.4. Основные растворы, перфузия, термостатирование

2.5. Оценка функционального состояния препаратов миокарда, критерии отбора препаратов

2.6. Режимы стимуляции при исследовании ритмоинотрошшх свойств миокарда

2.7. Регистрация механической активности сердечной мышцы

2.8. Регистрация внутриклеточной электрической активности

2.9. Исследование механических свойств сердечной мышцы

2.10. Исследование влияния температуры на гомео- и гетеро-метрические звенья регуляции механической активности миокарда методом активного планирования эксперимента

2. II. Обработка экспериментальных данных.

2.11.1. Обработка и анализ одиночных изометрических сокращений.

2.11.2. Анализ результатов механических испытаний

2.12. Материал диссертации.

Ш. ВЛИЯНИЕ ТЕМПЕРАТУРЫ НА МЕХАНИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ

МИШРДА.

3.1. Введение

3.2. Зависимость параметров изометрических сокращений от температуры.

3.3. Влияние температуры на задержанное развитие напряжения

3.4. Влияние температуры на связь "сила-скорость"

3.5. Влияние температуры на свойства параллельного и последовательного элементов

3.6. Обсуждение

1У. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ТЕМПЕРАТУРЫ НА ХРОНОИНОТРОБИЮ

МИОКАРДА ТЕПЛОКРОВНЫХ.

4.1. Введение.

4.2. Влияние температуры на стационарную связь "частотасила" в предсердиях и желудочках кролика.

4.3. Влияние температуры на динамические проявления хроноинотропии.

4.4. Изучение хроноинотропии при стимуляции случайной последовательностью импульсов (обоснование метода, обработка результатов и протокол эксперимента)

4.5. Исследование влияния температуры на хроноинотропию миокарда при стимуляции случайной последовательностью импульсов.

4.6. К вопросу о механизмах ритмоинотропных явлений в миокарде

4.7. Обсуждение результатов.

V. ИССЛЕДОВАНИЕ ТЕМПЕРАТУРНОЙ ЗАВИСИМОСТИ СШЗИ.

ДЛИНА-СИЛА"

5.Ï. Введение

5.2. Влияние температуры на стационарную связь"длина-сила"

5.3. Влияние начальной длины на параметры изометрических, сокращений при разных температурах

5.4. Влияние температуры на динамический компонент связи "длина-сила"

5.5. Обсуждение

VI. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ТЕМПЕРАТУРЫ НА РАССЛАБЛЕНИЕ МИОКАРДА.

6.1. Введете

6.2. Температурная зависимость констант скорости изомет- . рического расслабления.

6.3. Влияние частоты стимуляции на скорость расслабления при разных температурах.

6.4. Влияние начальной длины на скорость расслабления при. разных температурах.

6.5. Влияние адреналина на скорость расслабления.при. разных температурах.

6.6. Влияние ионов Ма+ и Ca*4" на скорость расслабления при разных температурах.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние температуры на основе звенья регуляции механической активности миокарда»

Актуальность проблемы. В последнее время в связи с распространением патологии сердечно-сосудистой системы все большее значение приобретают фундаментальные исследования по физиологии, биофизике и биомеханике сердечной мышцы [7,75] и, в частности, изучение влияния экстракардиальных факторов на механическую функцию сердца* Одним из аспектов этой проблемы является исследование влияния температуры на различные стороны деятельности миокарда. Важность решения этого вопроса связана с тем, что гипотермия широко используется в кардиохирургической клинике как мера защиты миокарда при операциях на сердце.

Изучение влияния температуры на механическую активность мышечной ткани имеет важное теоретическое значение. Это связано с определением значений энергии активации процессов, влияющих на механическую активность, с выявлением скорость-лимитирующих реакций и сдвигов реактивности мышцы на ионные и фармакологические воздействия при изменении температуры. Важно также знать как модифицируются регуляторные влияния на миокард при охлавдении.

Прикладной аспект проблемы обусловлен широким использованием температуры как фактора замедляющего биохимические процессы и влияющего на функциональную активность органов и тканей при консервации. При проведении, анализе и интерпретации результатов физиологических экспериментов на изолированных препаратах миокарда необходимо также учитывать собственно температурные эффекты.

Хотя влияние охлавдения на сердечно-сосудистую систему в целом и на миокард в частности, являлось предметом целого ряда исследований [12,23,43,57,58,66,72], многие стороны этой проблемы остаются неясными. В частности, представляется мало разработанным вопрос об особенностях гомео- и гетерометрической регуляции механической активности миокарца при разных температурах и, практически отсутствуют работы, посвященные анализу влияния температуры и экстракардиальных факторов на механику процесса расслабления»

Актуальность исследования состояния основных систем регуляции деятельности миокарда при изменениях температуры определяется также возможностью использования результатов изучения в кардио-хирургической клинике в качестве диагностического признака степени повреждения миокарда, т.к. показано изменение ритмоинотроп-ных реакций" и механических свойств миокарда уже при ранних стадиях сердечной недостаточности [32,50,141].

Цель работы заключалась в изучении влияния температуры на сократимость сердечной мышцы и выяснении температурной зависимости гомео- и гетерометрической. регуляции механической активности миокарда.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

- изучить влияние температуры на параметры сокращения и расслабления миокарда и его механические свойства;

- выяснить влияние температуры на ритмоинотропные явления миокарда в статических и динамических режимах стимуляции;

- оценить влияние температуры на гетерометрическое звено регуляции механической активности сердечной мышцы;

- исследовать влияние преднагрузки, частоты стимуляции и ка-техоламинов на характеристики расслабления в различных температурных режимах;

- дать количественное описание ритмоинотропных явлений в миокарде теплокровных при охлаждении;

- оценить перекрестные эффекты влияния температуры, частоты стимуляции и начальной длины.

Научная новизна. Впервые систематически исследовано влияние температуры на основные свойства контрактильного, последовательного и параллельного эластических элементов в рамках трёх-компонентной модели Хилла.

Впервые исследовано влияние температуры на хроноинотропные явления при стимуляции миокарда случайной последовательностью импульсов.

Впервые изучено влияние температуры на динамические проявления гетерометрической регуляции механической активности миокарда.

Проведен анализ совместного влияния преднагрузки, частоты стимуляции и температуры на механическую активность миокарда теплокровных.

Сопоставлено влияние температуры на изометрические индексы, параметры кривой "сила-скорость" постнагрузочных сокращений и характеристики процесса задержанного развития напряжения.

Впервые для разных температур получены кросскорреляционные функции "интервал-сила", необходимые для количественного описания ритмоинотропных явлений.

Впервые показано, что при гипотермии происходит инверсия влияния предшествующих интервалов и предшествующего механического состояния на амплитуду изометрических сокращений.

Впервые показано, что при гипотермии уменьшаются постэкстра систолическая потенциация и инотропный эффект парной стимуляции.

Научная и практическая ценность работы.

Настоящее исследование носит теоретический характер и посвящено важному вопросу физиологии сердечной мышцы - особенности функционирования миокарда при гипотермии.

Работа содержит новое решение актуальной научой задачи, а именно: раскрывает механизмы влияния гипотермии на механическую активность миокарда, выявляет особенности гомео- и гетерометри-ческой регуляции при различных температурах, раскрывает клеточные механизмы влияния преднагрузки, частоты стимуляции и катехо-ламинов на процессы сокращения и расслабления миокарда при разных температурах.

Полученные результаты могут учитываться при преподавании курса физиологии в медвузах и университетах, а также в кардиохи-рургической клинике, где используется гипотермия. Результаты работы будут полезны при изучении действия новых фармакологических препаратов, обладающих кардиотропным действием.

На защиту выносятся следующие положения:

В основе влияния понижения температуры на сократимость миокарда лежит падение скорости укорочения контрактильного элемента, что в свою очередь связано с замедлением скорости работы миофиб-риллярной АТФ-азы.

При гипотермии происходит уменьшение эффективности гомео- и гетерометрической регуляции механической активности миокарда.

С понижением температуры в миокарде теплокровных возрастает участие Са-М а-обменной диффузии в регуляции расслабления.

Апробация работы. Результаты исследований по теме диссертации были доложены: на П Всесоюзной конференции по проблемам биомеханики Рига, 1979; на 71 Всесоюзном сипозиуме "Биофизика и биохимия биологической подвижности", Львов, октябрь 1980; на Ш-ей Всесоюзной конференции "Физиология и биохимия медиаторных процессов", Москва, 1980; на конференции "Актуальные вопросы физиологии кровообращения", Оренбург, 1982; на I Всесоюзном биофизическом съезде, Москва, 1982; на Ш Всесоюзной конференции по проблемам биомеханики, Рига, 1983; на Л1 Всесоюзном симпозиуме

Биофизика и биохимия мышечного сокращения", Тбилиси - 1983.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ.

Сттзуктура и объём диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы по влиянию температуры на механическую активность миокарда, описания методов исследования, четырёх экспериментальных глав, заключения. Диссертация изложена на 229 страницах машинописного текста, включая 53 рисунка, 15 таблиц и библиографию из 207 наименований.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Быков, Борис Леонидович

ВЫВОДЫ

1. Предложены критерии оценки состояния препаратов миокарда, основанные на механических испытаниях. Пригодными для эксперимента считаются препараты, не дающие в покое при деформациях задержанного ответа по напряжению и имеющие отношение активной силы к пассивному напряжению при максимальной физиологической длине больше 3.

2. Анализ влияния температуры на механическое поведение миокарда теплокровных животных в рамках трёхкомпонентной модели Хилла показал, что сдвиги механической активности миокарда, вызванные температурой, в основном обусловлены изменениями свойств контрактильного элемента.

3. Изометрические индексы (Р/Р)^* » Ртах и максимальная скорость ненагруженного изотонического сокращения Утйх, определённая по кривой "сила-скорость", а также константа скорости задержанной активации уменьшаются при понижении температуры.

Эти факты можно объяснить снижением скорости работы актомиозино-вой АТФ-азы и замедлением актомиозинового взаимодействия в условиях гипотермии.

4. При стимуляции миокарда предсердий и желудочков теплокровных детерминированными и случайными последовательностями импульсов показано, что охлаждение приводит к сглаживанию стационарной ритмоинотропной характеристики и переходных процессов при смене частоты стимуляции, к изменению хода механической реституции, вида кросскорреляционных функций "интервал-сила", подавлению поотэкстрасистолической и частотной потенциации, а также к ингибированию инотропных эффектов парной стимуляции и дисперсии ритма.

5. При высокой температуре инотропные эффекты парной стимуляции задержаны на один цикл, В этих условиях выявлена слабая корреляция силы п-го сокращения ) с длительностью "собственного" межимцульсного интервала (Тп ) и сильная корреляция Рп с длительностью предшествующего интервала. При низкой температуре основное влияние наРл оказывает "собственный" межимпульсный интервал.

6. Разработана и экспериментально обоснована гипотеза, согласно которой конкретный вид ритмоинотропной характеристики при разных температурах зависит от скорости поглощения ионов кальция в саркоплазматический ретикулум.

7. Воздействия, уменынавдие внутриклеточную концентрацию натрия (гипонатриевый и гиперкалиевый растворы, этмозин), подавляют постэкстрасистолическую и частотную потенциацию. Высказано предположение, согласно которому постэкстрасистолическая потен-циация связана с частотнозависимым входом Са"14" через Са-ДОа-обмен.

8. Понижение температуры уменьшает эффективность гетеромет-рической регуляции, что проявляется в смещении нормированной кривой "длшна-сила", в сглаживании переходных процессов в ответ на ступенчатую деформацию и в устранении гистерезиса активной силы, выяысяемого при нагружении и разгружении мышцы.

9. В миокарде теплокровных в диапазоне (35-20°С) скорость расслабления контролируется реакцией с энергией активации 83-12 кДк/моль, в миокарде холоднокровных в диапазоне (25-Ю°С) - реакцией с энергией активации 38*14 кДж/моль. Значение энергии активации процесса расслабления в диапазоне (35-20°С) в миокарде теплокровных совпадает с энергией активации поглощения Са44" в саркоплазматический ретикулум.

10. При температурах ниже 20°С процесс расслабления в миокарде теплокровных и холоднокровных животных лимитируется Са-Маобменной диффузией. Расслабление б этих условиях становится нечувствительным к увеличению концентрации адреналина и замедляется при понижении внеклеточной концентрации натрия.

II. При изучении совместного влияния температуры, начальной длины и частоты стимуляции выявлены значимые перекрёстные эффекты. Собственные и перекрёстные влияния инотропных факторов и преднагрузки на механическую активность миокарда теплокровных уменьшаются с понижением температуры.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Из данных литературы известно, что понижение температуры в определенном температурном диапазоне ведет к росту силы сокращений, удлинению ЩМ и ВР [91] ♦ В нашей работе мы подтвердили эти данные. Было показано, что в предсердиях кролика сила сокращений растет в диапазоне 35~20°С, в желудочках - в диапазоне 35-15°С, а при более низких температурах сила сокращений падает в обоих отделах. Во всех случаях понижение температуры сопровождается ростом ВДМ (отражающего длительность активного состояния) и существенным падением Ртах . Считается, что удлинение времени сокращения можно объяснить изменением длительности ЦЦ [23], а сдвиги в интенсивности активного состояния можно приписать изменению свойств конт-рактильного элемента. Однако такая традиционная интерпретация требует уточнений.

Во-первых, в миокарде теплокровных, в отличие от миокарда холоднокровных, ВДМ не коррелирует с длительностью ВД, особенно при высоких температурах. Вероятно, в миокарде теплокровных, так же,как и в скелетной мышце, ВДМ контролируется скоростью укорочения миофибрилл [108]. Во-вторых, при понижении температуры должно иметь место замедление скорости актин-миозинового взаимодействия и одновременно с этим - увеличение степени активации вследствие большего поступления Са44* к миофибриллам. Оба фактора противоположным образом влияют на скорость сокращения.

Нельзя не учитывать также, что степень укорочения контрак-тильного элемента будет определяться не только его собственными свойствами, но и свойствами последовательного упругого элемента. В условиях изотонического сокращения скорость укорочения контрак-тильного элемента может в значительной степени зависеть и от свойств параллельного упругого элемента [27]. В целях всестороннего и более полного описания влияния температуры на механическую активность миокарда важно оцределить конкретные температурные характеристики не только контрактильного элемента, но и элементов той реологической среды, в которую "погружен" контрак-тильный элемент» Материалы исследования этих вопросов- представлены в III главе. Свойства контрактильного элемента были описаны на основании трех подходов. Во-первых, мы вычисляли скорость укорочения контрактильного элемента по результатам измерений изометрических сокращений и жесткости последовательного упругого элемента. Во-вторых, определяли кривую "сила-скорость" по серии постнагрузочных изотонических сокращений. И в-третьих, в условиях постоянной активации (Ва++ - контрактура) определяли временные характеристики процесса задержанной активации.

Последний подход имеет то очевидное преимущество, что позволяет исследовать характер актомиозинового взаимодействия в условиях постоянной активации. При этом информация о параметрах актомиозинового взаимодействия получается из механических испытаний интактной полоски миокарда. Все три указанных подхода привели, по сути дела, к однозначному выводу - при понижении температуры скорость укорочения контрактильного элемента падает за счет замедления скорости работы актомиозиновой АТФазы, что в свою очередь, ведет к замедлению актомиозинового взаимодействия.

Таким образом, при гипотермии увеличение поступления Са44" в клетку не может перекрыть уменьшение скорости работы миофиб-риллярного аппарата.

При изучении температурных зависимостей параметров механической активности миокарда было выявлено, что предсердия и желудочки обладают разной температурной чувствительностью, и при любой температуре скорость актомиозинового взаимодействия в предсердиях в 2-3 раза выше, чем в желудочках. Эти данные подтверждают положение, что АТФ-азная активность миофибрилл предсердий выше, чем желудочков [188].

В нашей работе показано, что упругие свойства параллельного упругого элемента также зависят от температуры, хотя 0ю для константы <LPe в диаграмме d<?/l£ , 6 составляет всего 1,3-1,4. Несмотря на слабую температурную зависимость константы пассивное напряжение при охлаждении в значительной степени увеличивается, поскольку связь меаду напряжением и деформацией экспоненциальна. В свою очередь, рост силы в последовательном упругом элементе при прочих равных условиях будет приводить к уменьшению скорости и степени укорочения контрактильного элемента. Это означает, что если о скорости укорочения судить по результатам исследования постнагрузочных изотонических сокращений, то величина скорости укорочения оказывается заниженной,и это прежде всего касается ее численных значений при гипотермии.

Необходимо учитывать, что параллельный элемент обладает еще и вязкоупругим поведением. Как следует из наших данных, релаксационные свойства пассивной нестимулируемой мышцы также изменяются при понижении температуры. Это обстоятельство накладывает определенные ограничения на интерпретацию значений скорости укорочения контрактильного элемента при регистрации изотонических сокращений. С другой стороны, на оценку скорости укорочения контрактильного элемента, по данным изометрических сокращений, могут оказывать влияние температурно-зависимые сдвиги в последовательном упругом элементе.

Таким образом, каждый из использованных подходов оценки свойств контрактильного элемента и их изменений при сдвигах температуры в определенной степени ограничен. Однако тот факт, что все три подхода дают качественно сходный результат, позволяет с большей уверенностью утверждать, что охлаждение действительно замедляет актомиозиновое взаимодействие, несмотря на увеличенную концентрацию С а44" в клетке при низких температурах.

При анализе влияния температуры на механическую активность миокарда важно установить не только, как влияет температура на параметры изометрических и изотонических сокращений, но и выяснить ее влияние на системы регуляции сократимости. С нашей точки зрения, особый интерес представляло изучение влияния температуры на хроноинотропию миокарда. Такой интерес диктовался двумя обстоятельствами.

Во-первых, изменение температуры само по себе изменяет частоту сердцебиений и, следовательно, сдвигает "рабочую точку" частотной характеристики миокарда. Во-вторых, как следует из данных литературы [29,70], хроноинотропные феномены обусловлены особенностями кинетики Са*4" внутри клетки.

Поскольку хроноинотропные или ритмоинотропные явления в миокарде кролика крайне разнообразны, а конкретные виды функциональных связей нелинейны [141], постольку для изучения хроноинотропии и ритмоинотропных сдвигов при изменении температуры был применен новый подход, разработанный в нашей лаборатории. [35,36] . Суть его сводится к тому, что миокард стимулируется случайной некоррелированной последовательностью импульсов, а связь между входом (последовательность межимпульсных интервалов) и выходом (сила сокращений) анализируется в рамках теории случайных функций [48]. Как показано в нашей работе, по данным одной случайной реализации можно реконструировать практически все известные "классические" ритмоинотропные зависимости. Причем, такие реконструированные зависимости с хорошей точностью совпадают с таковыми для детерминированных режимов стимуляции. Применение указанного подхода для изучения влияния температуры на хроноинотропию миокарда позвалило дать не только количественную оценку действия температуры, но и вскрыть рад неизвестных закономерностей. К их числу, в первую очередь относится следующий факт. Если при низкой температуре на силу сокращения основное влияние оказывает длительность предшествующего межимпульсного интервала Та , то при высокой - "собственный" Та интервал оказывает малое влияние на амплитуду сокращения.

Особенность нашего исследования влияния температуры на хро-ноинотропию миокарда заключается также и в том, что акцент был сделан не на статических, а на динамических проявлениях хронои-нотропии. В отношении влияния температуры на статические ритмо-инотропные характеристики мы в целом подтвердили данные [12, 147], свидетельствующие о сглаживании этих характеристик при гипотермии и их извращения при глубокой гипотермии. Полное исследование влияния температуры на динамические проявления хроноино-тропии цроведено, как нам представляется, впервые. При этом показано влияние температуры на ход механической реституции и пост-экстрасисталической потенциации. Оказалось, что (1«, процесса реституции составляет 1,2-1,3, что свидетельствует о диффузионном характере этого процесса. Скорее всего, в основе его лежит переток Са4"4" из поглощающей части СР в терминальные цистерны.

Использование для стимуляции случайной последовательности импульсов позволило обнаружить еще одну особенность хроноинотро-пии - инотропный эффект дисперсии ритма. Он проявляется в том, что на среднюю силу сокращений в условиях аритмии влияет не только частота стимуляции, но и сам разброс значений длительностей межимпульсных интервалов. Такой эффект был объяснен нами нелинейностью хроноинотропных характеристик. Оказалось также, что понижение температуры уменьшает или полностью устраняет вышеуказанный эффект аритмии.

В экспериментах с использованием случайной последовательности импульсов мы имели возможность количественно оценить автокорреляцию в последовательном ряду сокращений и представить взаимосвязь между двумя сокращениями в виде

Р„ = О-Рк-1

При температуре 35°С значение составляет - (0,3-0,4), тогда как при 20°С этот коэффициент уменьшается практически до нуля. В рамках рециркуляционной модели хроноинотропии указанный результат означает, что температура может влиять на долю Са++, выделяющуюся из терминальных цистерн СР.

Если механизм механической реституции сердца представляется относительно ясным, то этого нельзя сказать в отношении пост-экстрасистолической потенциации. Судя по нашим данным, Q^o этого процесса составляет 2,6-3,0, а энергия активации - 73-88 кДж/моль. Это явно свидетельствует о недиффузионном характере этого процесса.

В нашей лаборатории было высказано предположение, что явление постэкстрасистолической потенциации связано с частотно-зависимым входом Са^за счёт зависимого от потенциала Na-Са-обмена. Проверка этого предположения была осуществлена нами в серии экспериментов,, в которых изменялась внутриклеточная концентрация Nat в том числе за счёт ингибирования быстрого Na-токэ (этмозином или деполяризацией, создаваемой повышением концентрации К+ в растворе). Эксперименты проводили при 30 и 20°С. Наше исследование показало, что в гиперкалиевом растворе, в растворе с этмозином и в гипонатриевой среде происходит существенное падение постэкстрасистолической потенциации и, как следствие, уменьшение частотной потенциации. Наоборот, в гипокальциевом растворе,а также в растворе со строфантином, в которых, как известно, внутриклеточная концентрация натрия увеличена [117], - постэкстрасистолическая потенциация возрастает.

Эксперименты с кофеином, который замедляет поглощение Са++ в СР [89], и адреналином, который стимулирует работу Са АТФ-азы [77], показали, что эти воздействия ингибируют постэкстрасисто-лическую потенциацию.

Совок^шность представленных данных позволила нам предположить следующую схему для объяснения механизма постэкстрасистоли-ческой потонциации. При высокой температуре Са++ , поступающий в клетку за счет Са- Ма обменной диффузии, поглощается в СР и затем диффундирует в терминальные цистерны. Для активации сокращения он может ввделиться только через цикл. При низкой температуре, когда скорость поглощения Са"1""*" в СР падает, Са44" из внеклеточной среды активирует сокращение в этом же цикле.

Как показали наши эксперименты, при понижении температуры падает эффективность не только хроноинотропной, но и гетерометри-ческой регуляции. Это проявляется, в частности, в характерном сдвиге нормированной кривой "длина-сила", в подавлении переходных процессов, возникающих в ответ на ступенчатую деформацию, и в устранении гистерезиса, выявляемого при сопоставлении эффектов растяжения и высвобождения при линейном изменении длины мышцы. Все это можно объяснить тем, что при гипотермии имеет место повышенная активация миофибрилл. В этом смысле эффект температуры неи-специфичен и имитируется любым фактором, изменяющим инотропное состояние. Это особенно наглядно выявляется в экспериментах с "компенсацией силы" - вне зависимости от фактора, которым вызвано изменение инотропного состояния, при равной амплитуде сокращения сдвиг кривой связи "длина-сила" и динамических проявлений гетерометрической регуляции - одинаков.

Как следует из данных литературы, механизм, лежащий в основе гетерометрической регуляции,является весьма сложным и не ограничивается только влиянием длины на степень перекрытия нитей в саркомере [62]. В дополнение к этому изменяется сродство тропо-нина к Са+[118], имеются сдвиги электромеханического сопряжения [123], а также, вероятно, изменяется степень активации миофиб-рилл по глубине клетки [155, 192]. Увеличение степени активации при гипотермии за счет увеличения длительности активного состояния приводит в конечном итоге к тому, что влияние длины реализуется только через геометрический фактор.

Важно также подчеркнуть, что охлаждение влияет не только на статический компонент связи "длина-сила" (в принципе это можно было предположить, исходя из влияния температуры на силу сокращений) , но также и на динамические проявления гетерометрической регуляции.

Обратим также внимание на то, что при любой температуре начальная длина влияет не только на силу сокращений, но и на длительность изометрических сокращений. Этот факт пока трудно истолковать однозначно. Как минимум, возможны два объяснения: увеличение начальной длины приводит к увеличению длительности ЦД либо к уменьшению скорости укорочения контрактильного элемента.

При анализе действия температуры на механическую деятельность миокарда наше внимание было сконцентрировано еще на одном аспекте - может ли изометрический индекс (Р/Р)тах • который является мерой оценки VmQ3C , служить мерой сократимости миокарда в разных температурных условиях? Положительный ответ возможен лишь в том случае, если бы (P/P)mQX не зависел от начальной длины. Как; уже говорилось, данные по этому вопросу крайне противоречивы [7,27], Исходя из наших результатов, в области высоких температур этот изометрический индекс изменяется при вариациях начальной длины, а при гипотермии мало чувствителен к предна-грузке.

Таким образом, в физиологических условиях, когда чаще всего предполагается использование этого индекса, употребление его некорректно. Однако он с большим приближением может служить мерой оценки сократимости именно при гипотермии.

Для полноценного функционирования сердца процесс расслабления не менее аажен, чем процесс сокращения. При анализе влияния температуры: на механическую активность миокарда важно знать не только как температура влияет на окорость расслабления, но и каков механизм этого влияния? Казалось бы, ответ на этот вопрос прост и очевиден - при понижении температуры замедляется скорость работы СР и вследствие этого замедляется расслабление. Однако расслабление контролируется не только СР, но и распадом кальций-тропонинового комлекса, механохимическими процессами в миозиновых мостиках и деятельностью других Са-секвестрирующих систем, в частности, Са- На-обменной диффузией [27] .В столь сложной системе важно знать какое из этих звеньев лимитирует процесс расслабления при данной конкретной температуре. Для адекватного описания расслабления важно использовать корректные показатели (индексы). Мы использовали константы скорости расслабления, которые, в отличие от других индексов расслабления, не зависят от амплитуды сокращений и, кроме того, учитывают временной ход расслабления.

Эксперименты показали, что в миокарде кролика в диапазоне температур 35-15°С энергия активации составляет приблизительно 80 кДж/моль, что совпадает с энергией активации для поглощения Са4"*" фрагментами СР. С другой стороны, изучение температурной зависимости процесса расслабления в миокарде лягушки, где СР развит слабо или отсутствует, показало, что энергия активации процесса расслабления составляеи приблизительно 40 кДж/моль, и это близко для энергии активации Са- №-обменной диффузии.

Известно, что при высокой температуре в миокарде теплокровных относительная скорость расслабления увеличивается с ростом частоты стимуляции [53]. Наше исследование показало, что эффективность этой регуляторной системы падает при гипотермии.

Если при высокой температуре увеличение преднагрузки уменьшает константу скорости расслабления в 2-3 раза, то при гипотермии это влияние падает (при Ю°С константа скорости расслабления в диапазоне ( ) уменьшается всего в 1,2 раза). С нашей точки зрения, этот факт свидетельствует о том, что при гипотермии распад кальций-тропонинового комплекса уже не ограничивает скорость расслабления.

Известно, что адреналин увеличивает активность кальциевой АТФ-азы СР [77], а уменьшение внеклеточной концентрации а замедляет выведение Са++ из клетки за счет Nа-Са-обменной диффузии [106]. Мы изучили влияние данных факторов на скорость расслабления при разных температурах с целью определить степень участия этих систем в процессе расслабления. Для сравнения исследование проведено на миокарде желудочка лягушки и папиллярных мышцах из правого желудочка кролика.

Было показано, что адреналин при Ю°С в миокарде кролика практически не влияет на скорость расслабления, тогда как при 25^С константа скорости расслабления под влиянием адреналина увеличивается в 1,6 раза. В исследованном диапазоне температур (25-Ю°С) в миокарде желудочка лягушки адреналин не влиял на скорость расслабления, хотя и вызывал значительный прирост амплитуды сокращений. Отсутствие расслабляющего эффекта адреналина в миокарде теплокровных при гипотермии свидетельствует, скорее всего, о том, что в этих условиях Са++ удаляется из миофибрил-лярной области не саркоплазматическим ретикулумом.

Отметим также, что если при 30°С уменьшение концентрации

Na+ в растворе снижает константу расслабления в 1,4 раза, то при 20°С соответственно более,чем в 2,3 раза. Это также свидетельствует о возросшей роли в удалении Са++ из клетки Са- Na-обменной д]!$фузии при понижении температуры.

В главах 17 и У были представлены экспериментальные данные о том, что при понижении температуры хроноинотропная и гетероме-трическая регуляция механической активности миокарда становятся менее эффективными. Этот вывод был сделан на основании того, что при гипотермии сглаживается стационарная связь "частота-сила", а нормированные на PmQX и fmQX кривые "длина-сила" становятся менее крутыми. Подчеркнем, что в реальной ситуации факторы, влияющие на механическую активность,действуют не^золированно, а, следовательно, при их совместном влиянии могут появляться неаддитивные эффекты, т.е. эффекты, связанные с самим взаимодействием факторов ("кросс" или "перекрестные" эффекты). Об их наличии в миокарде желудочка лягушки свидетельствуют опыты [21,22], которые были проведены по схеме полного факторного эксперимента,

Постановка экспериментов с использованием ортогональных планов позволяет получить уравнение множественной регрессии и количественно оценить не только прямые эффекты взаимодействия, но и перекрестные коэффициенты влияния факторов.

Для решения вопроса о влиянии температуры на гомео- и ге-терометрическую регуляцию представляло интерес воспользоваться этим методическим подходом применительно к миокарду теплокровных.

В серии опытов, выполненных по методу активного планирования экспериментов, мы изучили совместное влияние температуры (диапазон 33-23°С), начальной длины (диапазон 0,9 [mQX - I,oEmax) и частоты стимуляции (диапазон длительности межимпульсных интервалов 1,0-10,0 с) на параметры изометрических сокращений. За отклик системы приняты: амплитуда сокращений Р , максимальная скорость раз вития напряжения , время достижения максимума сокращения (ВДМ) и константа скорости расслабления. Следует отметить, что методика активного планирования экспериментов имеет следующее достоинство - резко снижается дисперсия оцениваемых коэффициентов регрессии при меньшем числе опытов (по сравнению с однофакторным экспериментом).

Обработка данных, способ расчета коэффициентов и построение адекватных эмпирических моделей изложены в гл.П.

В табл.7.1 представлена схема планирования и уравнения регрессии, связывающие силу сокращений с начальной длиной и частотой стимуляции при двух температурах 33 и 23°С. Для сравнения влияния температуры коэффициенты регрессии были нормированы на собственные свободные члены. Если за отклик системы принять амплитуду сокращений, то уравнения регрессии имеют следующий вид: при 33°С - р= ^ о,5Т + 0.4( - 0,5{Т , при 23°С - Р = < " 0,56Т + 0,32£ - 0,^2 где Т - длительность межимпульсного интервала, £ - начальная длина, Р - амплитуда сокращений.

Из прздставленных уравнений следует, что при понижении температуры уменьшается влияние длительности межимпульсных интервалов и начальной длины на амплитуду сокращений (уменьшаются коэффициенты при Т и { ). Обратим внимание на то, что в уравнениях регрессии имеется значимый член ( -ГГ ), отражающий перекрестное влияние начальной длины и частоты стимуляции. Наличие члена £Т означает, что влияние частоты стимуляции на силу сокращений зависит от начальной длины (справедливо и обратное утверждение -влияние начальной длины на силу сокращений зависит от исходной частоты стимуляции). Величина коэффициента при для 33°С в принципе такая же, как и для коэффициентов, отражающих изолированное влияние факторов, т.е. эффект взаимодействия факторов I

Табл.7.1. План и результаты опытов, проведённых до схеме активного планирования эксперимента

Факторы Уровни факторов Длительность межимпульсного интервала (Т, с; ос4 Начальная длина (£) ( 1/1*««) ос я. Выходы Бу- дисперсия воспроизводимости 2 - - дисперсия коэффициентов регрессии

Р Ю3Н/м2 • Р 104Н/м2 влм ИГ3 с А, с-1

0 + шаг варьирования 5,5 10,5 1,0 4,5 0,95 1,0 0,9 0,05 р $1= 33,64-Ю6 Н2/м4 $1= 4,2-Ю3 Н2/м4 Бь= 0,2-Ю3 Ц/м2

Опыты Я + + + + 6,80 1,58 14,40 5,40 4.4 0,8 8.5 2,0 160 190 180 240 9,0 9,0 7,0 ! 6,4

33°С 1 2 3 4 • Р 0,057- ю¥/м4с2 0,007-Ю8Н2/м4с2 5Ь= 0,085-Ю4 Н/м2с

23°С 1 2 3 4 + + + + 13,10 , 4,30 24,10 13,40 7.7 0,7 9,9 1.8 250 610 270 700 ; 3,9 3,0 2,4 1.8

ВЩ Бу= 3,6 с в1= 0,45 с $ь= 0,021 с

33°С Р * Р ВДМ Л ТО3 Н/м2 104 Н/м2с с с-1 Уравнения регрессии 7,04 - 3,56Т+*2,85г - 3,64£Т 3,96 - 2,55Т+ 1,3 1 - 1,7 г Т у.= 0,192 - 0,112 гТ = 7,8 - 3,4 1Т л 0,36 с~2 <;2 = 0,045 с"2 5ь= 0,21 с-*

23° С Р • Р влм л Ю3 Н/м2 10 Н/м с с с"1 ; 13,7 - 4,83т + 5,02 1 - 1,66-6 т а= 5,0 - 3,27т + 0,8£ 1,17гт 0,46 + 0,2т - 0,36-Е.Т 2,8 0,37т - 0,67£ - 0,82£т и Т не меньше, чем их непосредственное влияние. Как видно из уравнения регрессии, знак при члене £Т отрицателен. Это указывает на то, что при меньшей начальной длине тот же межимпульсный интервал оказывает большее влияние на силу сокращений. Иными словами, гомеометричеекая регуляция более эффективна при меньших начальных длинах (меньших преднагрузках).

При понижении температуры, как следует из уравнения регрессии, уменьшается не только собственное влияние частоты стимуляции и начальной длины, но и резко падает влияние их перекрёстного взаимодействия. Система в целом становится менее чувствительной к влиянию входных факторов.

Известно, что амплитуда сокращений не является надёжной мерой оценки сократительной функции сердечной мышцы, особенно при изменении температуры [27,58], поскольку этот параметр зависит от двух составляющих - интенсивности активного состояния, мерой которого является Ртадс , и длительности активного состояния, мерой которого является ВДО. В связи с этим представляло интерес получить уравнения регрессии и раздельно для этих параметров. Расчёты показали, что при 33°С - Ртй0С = 1 ~ 0,64 Т + 0,33 I - 0,43 ТЧ , а при 23°С - р^ ^ { - 0,13 Т + 0,16 I - 0,£ЗТе . Видно, что результат качественно сходен с предшествующим. Однако выраженность эффекта понижения температуры, когда за отклик системы принят параметр Р^ад, больше.

Уравнение регрессии для ВДУ1 имеет вид: при 33°С - 6ДМ = 1 - 0,6 т е , а для 23°С - Ь 6АМ = 1 + 0,43 Т - 0,?£ Т£

Положительный знак при члене Т означает, что увеличение длительности межимпульсного интервала ведёт к росту t ьдМ . Влияние на ВДМ не столь значительно при высокой температуре и становится более существенным при понижении температуры.

Как известно, в миокарде холоднокровных животных ВДМ определяется длительностью ДД[159]. В миокарде теплокровных, особенно при высокой температуре, однозначная связь ВДМ с длительностью БД отсутствует [160]. Более того, сдвиги длительности БД не сказываются на амплитуде сокращения в этом же цикле [159]. Скорее всего, в миокарде теплокровных животных при высокой температуре, так же,как и в скелетной мышце, ВДМ в основном определяется скоростью укорочения саркомеров [108]. Тот факт, что при понижении температуры влияние длительности межимпульсного интервала на ДЦМ резко возрастает, свидетельствует, скорее всего, о том, что в этих условиях ВДМ начинает определяться длительностью БД, зависящей,в свою очередь, от длительности межимпульсного интервала.

Интересно, что в миокарде холоднокровных животных при низких температурах частота стимуляции более эффективно модулирует длительность БД, чем при высоких температурах [38]. Из уравнения регрессии для ВДМ следует, что изменение длины несколько увеличивает ВДМ (члены при I ). Обратим внимание на то, что влияние длины на ВДМ сильно зависит от частоты стимуляции - с ростом частоты это влияние длины возрастает.

Итак, при понижении температуры увеличивается роль ВДМ (более точно-длительности ДД) в регуляции амплитуды механического напряжения. В свою очередь, именно в условиях гипотермии и частота стимуляции, и начальная длина в большей степени влияют на ВДМ. Если при высокой температуре регуляция силы сокращений осуществляется в основном за счет изменения интенсивности активного состояния, то при низкой температуре, вероятно, основные сдвиги в механической активности реализуются через изменение длительности активного состояния. При глубокой гипотермии влияние частоты и начальной длины осуществляется только через изменение ДЦМ (длительности ЦЦ).

Такой механизм становится понятным, если учесть, что при гипотермии количество внутриклеточного Са"1"* резко растет, и одновременно увеличивается количество Са++, поступающего к миофиб-риллам в каждом цикле. Известно, что длительность ЦЦ регулируется концентрацией внутриклеточного Са++ [93,138]. Поэтому не удивительно, что при гипотермии зависимость длительности ЦД от частоты стимуляции становится более выраженной.

Как показано в гл.1У, при глубокой гипотермии при переходе с низкой частоты стимуляции на высокую лестница Боудича переходит в отрицательную, и, наоборот, сила сокращений растет при уменьшении ча.стоты стимуляции. Точно такие же хроноинотропные сдвиги имеются в миокарде черепах и в миокарде желудочка лягушки в гиперкалыщевых растворах [61]. Во всех указанных случаях изменение силе: сокращений определяется изменением длительности ЦЦ и ВДМ.

Методом активного планирования эксперимента нами также получены уравнения регрессии для константы скорости расслабления. Так при 33°С Д-р = \ - 0,ШТ а при 23°С dip = 1 - 0J3T - 0,241 - 0,3ГГ

Из представленных уравнений видно, что при высокой температуре имеется значимый перекрестный коэффициент, т.е. влияние частоты стимуляции на скорость расслабления, зависит от начальной длины.

Механизм влияния частоты стимуляции на скорость расслабления до сих пор неизвестен. Выдвигалось предположение [40], что с увеличением частоты стимуляции происходит увеличение поглощения Са++ в CP, опосредуемое активацией кальмодулина. Кроме того, было высказано предположение, что скорость расслабления в определенных ситуациях может контролироваться длительностью ЦЦ [26].

Считается, что деполяризация инактивирует системы захвата Са4"*" , а после снятия деполяризации происходит восстановление от инактивации. Причем, параметры этого процесса восстановления зависят от амплитуды и длительности ЦЦ. Естественно, что такой механизм регуляции расслабления может влиять на скорость расслабления лишь в условиях, когда процесс расслабления не лимитируется распадом Са-тропонинового комплекса, В нашем случае это означает, что такой механизм может иметь место при низких температурах.

Как уже упоминалось в главе И, при понижении температуры процесс расслабления начинает лимитироваться Са-поглощающими системами. В поддержку приведенной точки зрения можно привести факт, что уравнения регрессии при 23°С для ВДМ и ВР10(1:Ьр= 1 + 0.А7Т

- 0,76 (Т) содержат близкие по величине соответствующие коэффициенты.

Полученные данные позволяют предположить, что при высокой температуре гомео- и гетерометрическое звенья регуляции направлены на изменение скорости развития напряжения, а при понижении температурь1: возрастает их роль в регуляции временных характеристик фазы развития напряжения и расслабления.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Быков, Борис Леонидович, 1984 год

1. Адлер Ю.П., Маркова Е.В., Граневский Ю.В. Планирование экспе-римента при поиске оптимальных условий. М. : Наука, 1976. - 279 с.

2. Александров В.Я. Клетки, макромолекулы и температура. Л. :1. Наука, 1975. 330 с.

3. Бабаков H.A., Воронов A.A., Воронова A.A. Теория автоматического управления. ~ М.: Высш. школа, 1977. 303 с.

4. Берлин Г.С., Розентул С.А. Механотронные преобразователи и ихприменение. М.: Энергия, 1974. - 239 с.

5. Богданов К.Ю., Захаров С.И., Розенштраух Л.В. Соотношениемежду изометрическим и изотоническим сократительными ответами миокарда млекопитающего. Физиол. ж. СССР, 1983, т.69, I, с. II4-I2I.

6. Бокс Д., Дженкинс Г. Анализ временных рядов. Прогноз и управление. М.: Мир, 1974. - 197 с.

7. Браунвальд Е., Росс Д., Яонненблик Е.Х. Механизмы сокращениясердца в норме и при недостаточности. М.: Медицина, 1974.174 с.

8. Быков Б.Л., Желамский C.B. Способ отбора препаратов миокардапри исследовании сократимости в физиологических и фармакологических экспериментах. Физиол. ж. СССР, 1982, т.58, № 3, с. 425-428.

9. Быков Б.Л., йзаков В.Я. Влияние адреналина на изометрические .сокращения предсердий и желудочков при разных температурах. -В сб. Тез. докл. Ш Всес. конф. Физиология и биохимия медиа-торных процессов, Москва, 1980, с. 40. .

10. Г0. Вентцель Е.М. Теория вероятностей. М.: Физмат, 1962,- 564 с.

11. Винер H. Нелинейные задачи в теории случайных процессов.

12. М.: Ин. лит., 1961. 112 с.

13. Воверейдт В.В. Изменение сократимости миокарда при его охлаждении. Автореф. дисс.(канд.), Краснодар, 1980, с. 17.

14. Воверейдт В.В., Шейх-Заде Ю.Р. Эффективность механизма Стерлинга при охлаждении миокарда. Билл, эксперим. биол. и мед., 1979, рукопись деп. в ВИНИТИ 24Д 1979 г. Jfc 3649-79.

15. Волькенштейн М.В. Общая биофизика, М.: Наука, 1978.- 592 с.

16. Галахова О.П., Колтик Е.Д., Кравченко С. А. Основы фазометрии.1. Л.: Энергия, 1976. 272 с.

17. Гнитько Р.В. Анализ механизмов регуляции электрической и механической активности миокарда методом фиксации тока на мембране. -Автореф. дисс. (канд.), Свердловск, 1972, с. 18.

18. Гольберг И.И. Механическое поведение полимерных материалов.1. М.: Химия, 1970. 190 с.

19. Гофман Б., Крейнфшщ П. Электрофизиология сердца. М.: ИЛ,1962. 390 с.

20. Григорян С.С., Изаков В.Я., Мархасин B.C., Цатурян А.К.

21. Проблема сократимости миокарда. Усп. физиол. наук, 1983, т. 14, 12, с.82-97.

22. Даниел К. Применение статистики в промышленном эксперименте.1. М.: Мир, 1979.- 299 с.

23. Жигальский O.A., Изаков В.Я. Изучение взаимоотношения хроноинотропной и гетерометрической систем регуляции сократимости миокарда лягушки. Изв. АН СССР, 1977, Я 2, с.281-287.

24. Жигальский O.A., Изаков В.Я. Изучение совместного влияниятемпературы, частоты сердцебиений и растяжения на сократимость миокарда. В кн. Математическое планирование эксперимента в биологических исследованиях, УВД, Свердловск, 1975, c.I05-II2.

25. Изаков В.Я. Исследование электрической активности клеток миокарда. Автореф. дисс. (канд.), Свердловск, 1968, С.21.

26. Изаков В.Я. Электромеханическое сопряжение в миокарде.

27. В кн.: Клеточные механизмы регуляции сократимости миокарда, Свердловск, 1974, с.27-76.

28. Изаков В.Я., Быков Б.Л. Зависимость связи длина-сила (феномена Франка-Старлинга от инотропного состояния миокарда. -Физиол. ж., 1981, № 2, с.251-253.

29. Изаков В.Я., Быков Б.Л., Киммельман И.Я. Температурная зависимость кинетики изометрического расслабления миокарда. -Физиол. ж. СССР, 1982, т. 58, й 3, с.425-428.

30. Изаков В.Я., Иткин Г.П., Мархасин B.C. и др. Биомеханика сердечной мышцы. М.: Наука, 1981. - 325 с.

31. Изаков В.Я., Киммельман И.Я. Расслабление сердечной мышцы.

32. Биофизический аспект. В сб. Кровообращение и окружающая среда, мат. 4-й школы-семинара, Симферополь, 1983, с.85-91.

33. Изаков В.Я., Мархасин B.C. Роль частоты сердцебиений в регуляции сократимости миокарда (хроноинотропия миокарда).- В кн.: Физиология кровообращения. Физиология сердца. Л.: Наука, 1980, о.186-198.

34. Изаков В.Я., Мархасин B.C., Киммельман И.Я. Проблема регуляции расслабления в сердечной мышце. В сб. Материалы ХШ Съезда Всес. физиол. об-ва им. И.П. Павлова. Л.: Наука, 1979, с.288-289.

35. Изаков В.Я., Мархасин B.C., Цывьян П.Б. Инотропное действиесердечных гликозидов в свете современной концепции электромеханического сопряжения в миокарде. Усп. физиол. наук, 1979, 1*. 10, Л 2, с.73-96.

36. Изаков В.Я., Проценко Ю.Л. Взаимосвязь между длиной и силойв сердечной мышце. Электромеханическое сопряжение при деформации глиокарда. Биофизика, 1982, т. 27, Л 5, с.880-886.

37. Изаков В.Я., Проценко Ю.Л., Бляхман Ф.А. и др. Инотропныйэффект дисперсии ритма. Билл, эксперим. биол. и мед., 1982, т. XCI7, Л 8, с.20-22.

38. Изаков В.Я., Проценко Ю.Л., Руткевич С.М. и др. Методика оценки ритмозависимых характеристик механической активности миокарда. Физиол. ж. СССР, 1984, т. 70, II. I, с.97-101.

39. Изаков В.Я., Руткевич С.М., Круглов B.C., Жигальский O.A.

40. О возможности квазигомеостазиса сердечной деятельности холоднокровных при изменении температуры окружающей среды. -Экологяя, 1973, т. 3, J& I, с.24-31.

41. Изаков В.Я., Элик Е.Ф. Влияние температуры на внутриклеточнорегистрируемые потенциалы действия клеток миокарда желудочка. Физиол. ж. СССР, 1969, т. 55, с.713-719.

42. Капелько В.И. Влияние толщины изолированных папиллярных мышцна сил;/ их сокращений при различной частоте. Бюлл.эксперим. биол. и мед., 1970, т. 70, Л 12, с.6-9.

43. Капелько В.И. Взаимосвязь транспорта Са++, сократительной .функции и её энергообеспечение в клетках сердечной мышцы. .-Бншл.Взес.кардиол.научн. центра АМН СССР, 1979, № 2, с.88-98.

44. Киммелылан И.Я., Быков Б.Л., Мархасин B.C., Изаков В.Я. Изучение кинетики релаксации активного изометрического напряжения миокарда предсердий и желудочков. В кн. Биомеханика, кровообращения, дыхания и биол. тканей, Рига, 1981, с.186-192.

45. Косицкий Г.И., Чернова И.А. Сердце как саморегулирующаяся система. М.: Наука, 1968, - 131 с.

46. Круглов B.C. Исследование температурных зависимостей сократимости шокарда желудочка некоторых видов лягушек рода Rana.-Автореф. дисс. (канд.), Свердловск, 1975, с.19.

47. Круглов B.C., Руткевич С.М., Мархасин B.C. Влияние температуры на свойства сердечной мышцы. В кн. Клеточные механизмы регуляции сократимости миокарда, Свердловск, 1974, с.150-170.

48. Лисенкоз А.Н. Математические методы планирования многофакторных медикобиологических экспериментов. М.: Медицина, 1979,344 с.

49. Лысенко Л.Т. Роль преждевременного возбуждения в постэкстрасистолической потенциации. Физиол. ж. СССР, 1981, т. 27, Ji 2, с.245-248.

50. Манухин Б.Н. Физиология адренорецепторов. М.: Наука, 1968,236 с.

51. Мармарелис П., Мармарелис В. Анализ физиологических систем.

52. Метод белого шума. М.: Мир, 1981, - 480 с.

53. Мархасин B.C., Милынтейн Г.Н. Моделирование влияния ритма насилу сокращений сердечной мышцы. Биофизика, 1978, № 4, с.674-681.

54. Мархасин B.C., Цатурян А.К., Быков Б.Л. и др. Исследованиереологических свойств миокардиальной ткани. Мех. композит, материалов, 1982, № I, с.108-112.

55. Меерсон Ф.З. Сопряжение возбуждения с сокращением и расслаблением сердечной мышцы. В сб. Соврем, пробл. физиол. кровообращения, Рига, 1975, с.89-99.

56. Меерсон Ф.З., Капелько В.И. Сокращение и расслабление сердечной мышцы при компенсаторной гипертрофии и тренированности.-В кн. Метаболизм миокарда. М.: Медицина, 1977, с.124-144.

57. Меерсон Ф.З., Капелько В.И. Современные представления о механизме сокращения и расслабления сердечной мышцы. Усп. физиолог. наук, 1978, т. 9, "Я 2, с.21-41.

58. Мойбенко A.A., Орлова H.H. Индексы сократимости миокарда.

59. Физиол. ж., 1978, т.24, J 6, с.839-848.

60. Налимов В.В., Чернова H.A. Статистические методы планированияэкстремальных экспериментов. М.: Наука, 1965, - 340 с.

61. Орлов Р»С., Изаков В.Я., Кеткин А. Т. и др. Регуляторные механизмы клеток гладкой мускулатуры и миокарда. Л.: Наука, 1971, « 136 с.

62. Покровский В.М. Деятельность сердца при общей гипотермии ипри его охлаждении в сердечно-лёгочном препарате. Автореф. дисс.(докт.), Краснодар, 1970, с.41.

63. Покровский В.М., Воверейдт В.В., Шейх-Заде Ю.Р. Сравнительная характеристика силы и скорости сокращения миокарда как показателей его сократимости. Бвдл. эксперим. биол. и мед.т 1982, я. 94, № 7, с.6-8.

64. Покровский В.М., Шейх-Заде Ю.Р., Воверейдт В.В. Оптимальныепараметры стимуляции охлаждаемого миокарда. В кн. Проблемы сравнительной электрокардиологии, Л., 1981, с.217-219.

65. Проценко Ю.Л. Сравнение клеточных механизмов регуляции механической активности миокарда предсердий и желудочков лягушки. Автореф. дисс. (канд.), Казань, с.21.

66. Проценко Ю.Л., Изаков В.Я., Бершицкая О.Н. Статический и динамический компоненты гетерометрической регуляции сокращений миокарда. Физиол. ж. СССР, 1982, т. 60, J£ 10, с.1392-1397.

67. Райбман Н.С. Что такое идентификация. М.: Наука, 1970,-119 с.

68. Руткевич С.М. Общая характеристика системы регуляции сократимости миокарда рыб. В кн. Клеточные механизмы регуляции сократимости миокарда, Свердловск, 1974, с.77-84.

69. Старков П.М., Покровский В.М. Деятельность сердца цри гипотермии. В кн. Актуальные проблемы физиологии и патологии кровообращения. М.: Медицина, 1976, с.184-197.

70. Старков П.М., Шейх-Заде Ю.Р. Изменение свойств сердечной мышцы при охлаждении её до 0°. Физиол. ж. СССР, 1972, т. 58, № 6, с.949-957.

71. Фанг ЯЛ. Математические модели зависимости напряжение-деформация для живых мягких тканей. Мех. полимер. ,1975, № 5, с. 850-867.

72. Фельдбаум A.A., Бутковский А.Г. Методы теории автоматическогоуправления. М.: Наука, 1971, - 743 с. 59. Фын Я.Ч. Математическое представление реологических свойств сердечной мышцы. - В кн. Гидродинамика кровообращения, - М.: Мир, 1971, с.10-41.

73. Цатурян А.К., Изаков В.Я. Математическая модель сопряжениявозбуждения с сокращением в сердечной мышце. Биофизика, 1978, т. 23, & 5, с.895-900.

74. Шейх-Заде Ю.Р. Изменение свойств сердца кошки при охлажденииего до 0°С. В кн. Тез. 18 научн. конф. физиологов юга РСФСР, Воронеж, 1971, т. 2, с.334-335.

75. Шейх-Заде Ю.Р. К вопросу о критерии сократимости охлаждаемогомиокарда. В кн. Теоретические и практические проблемы действия низких температур на организм, мат. 1У Всес. конф. Л., 1975, о.226.

76. Чазов Е.И. Молекулярные основы сердечной недостаточности.

77. Кардиология, 1975, т. 15, № I, с.12-16.

78. Четверикова Е.Ф. Изучение действия адреналина на электромеханическое сопряжение в миокарде. Автореф. дисс.(канд.), Свердловск, 1972, с. 20.

79. Четверикова Е.Ф., Изаков В.Я., Маевский Е.И. Адреналин и инотропия миокарда. Усп. физиол. наук, 1976, т. 7, Jé I,с.67-92.

80. Удельнов М.Г. Нервная и миогенная регуляция диастолы сердца.

81. Вестн. Моск. ун-та. Виол.,почвовед., 1976, № 6, с.11-21.

82. Хилл A.B. Механика мышечного сокращения.- М.: Мир, 1973,-183с.

83. Allen D.G., Kurihara S. The effects of muscle length on intracellular calcium transients in mammalian oardiao musole. J. Physiol., 1982, v. 327, p. 79-94.

84. Barany M. ATPase activity of myosin correlated with speed of muscle shortening. J. Gen. Physiol., 1967, v. 50, p. 197—21i>.

85. Bassetl; A.L., Gaide M.S. Myocardial injury, fibrosis and cellular electrophysiologic abnormalities in oats with chronic left ventricular pressure overload. J. Mol. Cell. Card., 1979, v. 11, Suppl. N 1, p. 21.

86. Beeler G.W., Reuter K. The relation between membrane potential, membrane currents and activation of contraction in ventricular myocardial fibres. J. Physiol., 1970, v. 207, p. 211-230.

87. Benfey B.G. Cardiac adrenoreceptors at low temperature and the adrenoceptor interconversion hypotess. Can. J. Physiol. Pharmac., 1979, v. 57, N 8, p. 771-777.

88. Biedert S., Barry W.H., Smith T.W. Inotropic effects and changes in sodium and calcium contents associated with inhibition of monovalent cation active transport by ouabain in cultured myocardial cells. J. Gen. Phys«, 1973, v. 74, p. 479-494.

89. Blayney L., Thomas H., Muir J., Henderson A. Action of caffeine on oalcium transport by isolated fraction of myofi-brills, mitochondria, sarcoplasmic reticulum from rabbit heart. Ciroul. Res., 1978, v. 43, N 4, p. 520-526.

90. Bodem R., Skelton C., Sonnenblick E.H. Inactivation of contraction as a determinant of the length-active tension relation in heart. Res. Exp. Med., 1976, v. 168, N 1, p. 1-13.

91. Boyett M.R., Jewell B.R. Analysis of the effects of changes in rate and rhythm upon electrical activity in the heart. -Progr. in biophysics and molecul. biology, 1980, v. 36, N 1, p. 1-52.

92. Brady A.J. The tree element model of muscle mechanics its applicability to cardiac muscle. « Physiologist, 1967, v. 10j p. 75-86.95« Brady A,J. Active state in oardiac muscle. Physiol. Res,, 1963, v. 48, p. 570-600.

93. Brandt P.W., Hibberd M.G. Effect of temperature on the pCa-tension relation of skinned ventricular muscle of the cat. -J. Physiol., 1976, v» 258, N 2, p. P76-P77.

94. Braveny P. The relation of alternating contractility of the heart to the inotropic effects of rhythms. Arch. Intern. Physiol,, Biochim., 1964, v. 72, N 4, p. 553-567.

95. Briggs A.N., Holland W.C. Effect of temperature and ouabain45on resting tension and Ca entry in rabbit atria. Am. J. Physiol,,, 1962, v. 202, N 4, p. 641-642.

96. Bromberg—Barnea B., Caldini P., tfittenstein G.W. Transmembrane potentials of the normal and hypothermic human heart. Circ. Res., 1959, v. 7, p. 138-140.

97. Brutsaert D.L. Concerning contraction and relaxation of theheart. Verh. K. Acad, geneeskd. Belg., 1979, v. 41, N 1, p. 14—80.101» Brutse.ert D.L., De Clerok N.M., Goethals M.A., Housmans

98. P.R. Feohanisms of relaxation in the heart as a muscle and pump* Eur. J. Cardiol., 1978, v. 7, Suppl., p. 71-78.

99. Burger A»S., Terroux K.G. On the negative inotropic effeot. in the cat' s auricle. J. Physiol., 1953, v. 120, p. 449464.

100. Caputo C. The effect of lor/ temperature on the excitation-contraction coupling phenomena of frog single muscle fibres. J. of Physiol., 1972, N 2, p. 461-483.

101. Caputo C. Excitation and contraction processes in muscle. -Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 1978, v. 7, p. 63-83.

102. Carey R.A., Bove A.A., Coulson R.L. et al. Correlation between cardiac muscle myosin ATP-ase activity and velocityof muscle shortening. Biochem. Med., 1979, v. 21, p. 235248.

103. Chapman R.A. Excitation-contraotion coupling in cardiac muscle. Progr. Biophys. Mol. Biolog., 1979, v. 35, N 1, p. 1-52.

104. Chuok L., Parmley W# Caffeine reversal of length dependent changes in myocardial oontractile state in the cat. Circula Res., 1980, v. 47, N 4, p. 592-598.

105. Close R. The relation between intrinsic speed of shortening and duration of the active state muscle. J. Physiol.,v. 180, p. 542-559.

106. Coraboeut E., Weidman S. Temperature effects on the eleotri-cal activity of Purkinje fibres. Helv. physiol. Acta, 1954, v. 12, p. 32-41.

107. Cranefield P. The present status of paired pulse stimulation and postextrasystolic potentiation in the heart.

108. Bull. N.-Y. Acad. Med., 1965, v. 41, N 6, p. 736-747.

109. Deloyre C.B., Swynghedau W, A comparative study of heart myosin ATP-ase and light subunits from different species. -Pflug• Arch., 1975, v. 355, p. 39-48.

110. Deitmcr J.W., Ellis D. Changes in the intracellular sodium activity of sheep heart purkinye fibres produced by calcium and other divelint cations. J. Physiol., 1978, v. 277,p. 437-453.

111. Dhalls. N.S., Ziegelhoffer A., Harrow J.A. Regulatory role of membrane system in heart function. Can. J. Physiol. Pharmacol., 1977, v. 55, p. 1211-1234.

112. Donald T., Reeves R., Walker A. Effect of damaged ends in papillary muscle preparations. Am. J. Physiol., 1980, v. 238, N 1, p. 14-23.

113. Eisner D.A., Lederer W.J., Vaughan-Jones R.D. The dependence of sodium pumping and tension on intracellular sodium activity in voltage-clamped sheep Purkinye fibres. -J. Physiol., 1981, v. 317, p. 163-187.

114. Endo M. Length dependence of activation of skinned muscle fibres by oaloium. In: Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol., 1972, v. 37, p. 505-510.

115. Fung Y.G. Mathematical representation of the mechanicalproperties of the heart muscle. J. Biomechanics, 1970» N 3, p. 381-404.

116. Gibbs Colin L. Cardiac energetics. Physiol. Rev., 1978, v. 58} N 1, p. 174-254.121« Glitsoh H.G. Characteristics of active Na-transport in intact cardiac cells. Am. J. physiol., 1979, v. 236, N 2, p. 18S'-199.

117. Gordon A.M., Huxley A.F., Julian F.J. The variation in isometric tension with saroomere length in vertebrate muscle fibres. J. Physiol., 1966, v. 184, p. 170-192.

118. Gordon A.M., Ridgway E.B. Length-dependant electromechanical coupling in single muscle fibers. J. Gen. Physiol., 1976, v. 68, p. 653-669.

119. Gordon A.M., Pollack G.H. Effeot of oalcium on the sarcomere length-tension relation in rat cardiac muscle: implications for the Frank-Starling mechanisms. Circul. Res., 1980, v. 47, p. 610-619.

120. Goto M., Saito M., Ikemoto Y., Tsuda Y. Effects of temperature on membrane currents of the frog myocardium. Enhancement of the Ca++ inward ourrent at lower temperature. -Proc. Jap. Acad., 1976, v. 52, N 7, p. 389-392.

121. Hamrell B. and Low R.B. The relationship of meohanical ^max to "J"03*11 -ATP-ase activity in rabbit and marmot ven-trioul.ar muscle. Pflugers. Arch., 1978, v. 377, N 4, p. 119-124.

122. Hasselbach W. Relaxing factor and the relaxation of muscle. Progr. Biophys., 1964, v. 14, p. 167-172.

123. Hasler G.B,, Rodigas P. The absence of temperature effects on end diastolic pressure-volume relations in the canineleft ventricle determined by two-dimensional echocardiography. J. Thorac., and cardiov. Surg., 1982, v. 83» N 6, p. 878-890.

124. Hibberd M.G., Jewell B.R. Calcium and length-dependent force production in rat ventricular muscle. J. Physiol., 1982, v. 329, p. 527-540.

125. Hill D.K. Resting tension and the form of the twitch of rat skeletal muscle at low temperature. J. Phy3iol., 1972, v. 221, p. 161-171.

126. Hirakow R, Ultrastructural characteristics of the mammalian and saurop sidan heart. Am. J. Cardiol., 1970, v. 25, p. 195-203.

127. Hodgkin A.L., Huxley A.F. A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve, J. Physiol., 1952, v. 117, p. 500-544.

128. Hoffman B.F., Bassett A.L. and Bartelstone H.J. Some mechanical properties of isolated mammalian cardiac muscle. Circul. Res., 1968, v. 23, N 8, p. 291-312.

129. Illanes A., Carpentier R., Reuss L. Effects of temperature on membrane potentials of myocardium from toad and guinea pig. Am, J. Physiol., 1970, v. 213, p. 536-541.

130. Inesi G, Millman M., Eletr S. Temperature induced transitions of function and structure in sarcoplasmic reticulum membranes. J. Mol. Biol., 1973, v. 81, N 4, p. 483-504.

131. Katzung B., Farach A. Influence of temperature and rate on the oontractility of isolated turtle myooardium. Am. J. Physiol., 1956, v. 184, p, 547-557.

132. Kaufman R., Fleckenstein A. Die Bedeutung der aktionspotential. Dauer und der Ca++-Iones beim Zustandekommen der Positivinotropen Kaltewirkunden am Warmbluter-Myokard. -Pflüg. Arch., 1965, Bd. 285, N 1, S. 1-8.

133. Kooh-Weser J. Potentiation on myocardial contraction by continual extra-activations. Circul. Res., 1966, v. 18, p. 330-343.

134. Koch-Weser J., Blinks J. The influence of the interval between teats on myocardial contractility» Pharmacol. Rev», 1963, v. 15, p. 601-652.

135. Kruta V., Bravent P. Possible mechanisms involved in potentiation phenomena. Inî Paired pulse stimulation of the heart. Ed. P.F. Cranefield and B.F. Hoffman, 1968, pp. 5364.

136. Kruta V., Stejskalova I. Allure de la contractility et frequence optimale due myocarde auriculaire ohez quelques mammifères. Arch. Int. Physiol., 1960, v. 68, N 1, p. 152164.

137. Kurihara S., Sakai T. Rapid cooling contracture in guinea pig cardiac muscle. J. Mol. and Cell. Cardiol., 1977, v.9, N 11, Suppl., p. 49.

138. Langer G. A. Ion fluxes in cardiac excitation and contraction and their relation to myocardial contractility. Physiol. Rev., 1968, v. 48, p. 708-757.

139. Langer G.A. and Brady A.J. The effect of temperature upon contraction and ionic exchange in rabbit ventricular myocardium. Relation to control of active state. J. Gen. Physiol., 1968, v. 52, p. 682-713.

140. Lakatta E.G., Henderson A.H. Starling's Law reactivated. -J. Mol. and Cell. Cardiology, 1977, v. 9, N 5, p. 347-351.

141. Mattiazzi A.R., Nilsson E. The influence of temperature on the time oourse of the mechanical activity in rabbit papillary musole. Acta physiol. Scand,, 1976, v. 97, N 3, p. 310-318.

142. Morad M., Weiss J., Cleemann L. Inotropic action of adrenaline on cardiac muscle: does it relx or potentiate tension. Eur. J. Cardiol,, 1978, Suppl. 7, p. 53-62.

143. Noble D., Tsien R.W. The kinetics and rectifier properties of the slow potassium current in cardiac Purkinye fibers. -J. physiol., 1968, v. 195, p. 185-214.

144. Page E,, Stoun S.R. Cat heart musole in vitro IX. Cell ion and water contents in anisosmolal solutions, J. Gen. Physiol., 1966, v. 49, p. 641-653.

145. Paradise N., Schmitter J,L,, Surmitis J. Criteria for adequate oxygenation of isometrio kitten papillary muscle, -Am. J. Physiol., 1981, v. 24, p, 348-353,

146. Parmlej W.W., Sonnenblick E.H. Series elasticity in heart muscle.» Its relation to contractile element velocity andand proposed muscle models. Circulât. Bes., 1967, v. 20, p. 112-123.

147. Pringle J.W.S. Stretch activation of muscle: function and mechanism. Proo. Roy. Soc. London, 1978, v. B201, N 1143, p. 107-130.171« Reichel H. Muskelphysiologie. Springer-Verlag» Berlin, Gottingen-Heidelberg, I960. - 380 S.

148. Reuter H., Seitz N. The dependence of calcium efflux from cardiac musole on temperature and external ion composition. -J. Physiol., 1968, v. 195, p. 451-470.

149. Reuter H., Sholz H. The regulation of the calcium conductance of cardiac muscle by adrenaline. J. Physiol., 1977, v. 264, p. 49-62.

150. Rumberger E. Über Korrelationen zwischen der Aktionspotentialdauer und den zeitlichen Verlauf der Erschlaffung beim Herzmuskel des Warm- und Kaltblüters. Pflügers. Arch., 1968, Bd. 301, S. 70-75.

151. Rumberger E. and Sohwarta B. Das Release-reoovery-Phänomen am Herzmuskel des Frosches bei variierten Ca-KonzentratIonen und Temperaturen. Pflügers. Aroh., 1969, Bd. 312,1. S. 149-160.

152. Rumberger E., Reichel H. The force-frequency relationship: a comparative study between warm-and cold-blooded animals. Pflugers. Aroh,, 1972, v. 12, p. 206-217.

153. Saeki Y., Sagawa K., Suga H. Dynamic stiffness of cat heart2+muscle in Ba -induced contracture. Circulât. Res., 1978, v. 42, N 3, p. 324-333.

154. Saitо M. The influence of temperature of exoitation-con-tration coupling in frog atrium. Jap. Cire. J., 1975, V» 39, N 12, p. 1345-1355.

155. Samson J.P., Reisin J., Ruis-Cerette E. and Schranne O.F. Effects of low temperature on intracellular ionic concentrations and transmembrane potential in isolated rabbit hearts. J. Mol. Cell. Card., 1977, v. 9, N 1, p. 39-50.

156. Sandow A., Zeman R.J. Tetanus relaxation temperature ef~ feots and Arrenius analysis. Biochim. Biophys. Acta, 1979, v. 547, N 1, p. 27-35.

157. Sommer J.R., Johnson S.A. Ultrastructure of cardiao muscle. ~ In: Berne R.M. Sperelakis N. Geiger S.R. (eds.). Handbook of physiology,othe oardiovasoular system, 1979, v. 1. Bethesda, Maryland: The American Physiological Society,p. 113-186,

158. Sonnenblick E.H., Ross J., Cowell J.W. and Braunwald E. Alterations in resting length—tension relations of oardiac muscle induced by changes in contractile force. Circulation Researoh, 1966, v, 19, N 11, p. 980-988.

159. Staley. N.A., Benson E.S. The ultrastructure of frog ventricular cardiac muscle and its relationship to mechanisms of excitation contraction coupling. J. Cell. Biol., 1968,v. 38, p. 79-114.

160. Steiger G.J., Brady A.J., Tan S.T. Intrinsic regulatory properties of contractility in the myocardium. Circul« Res., 1978, v. 42, N 3, p. 339-350.

161. Stephenson D.G., Williams D.A. Effect of temperature on maximum isometric foroe response in skinned muscle preparation from slow and fast twitch skeletal musoles of the rat.

162. J. Physiol., 1980, v. 305, p. 59.

163. Sumbara J., Kruta V., Braven/ P. Influence of a rapid change of temperature on the mechanical response of mammalian myocardium. Arch, int. Physiol., 1966, v. 74, p. 627-691.

164. Sumbara J., Braven/ P., Kruta V. Effects of temperature on the duration and velocity of myocardial contraction in normal and low caloium media. Arch. int. Physiol., 1967,v. 75, p. 261-276.

165. Tamiya K., Kikkawa S., Gunji A., Hori M., Sakurai Y. Maximum rate of tension fall during isometric relaxation at end-systolic fiber length in canine papillary muscle. Circulât. Res., 1977, v. 40, N 6, p. 584-589.

166. Tamai T., Kagiyama S. Studies of cat heart muscle duringreoovery after prolonged hypotermia. Circ. Res,, 1968, c. 22, p. 423.

167. Taylor S.R., Rudel R. Striated muscle fibers: inactivation of contraction induced by shortening. Science, 1970, v. 167, p. 882-884.

168. J.93. Taylor E.W. Mechanism of actomyosin ATP-ase and the problem of muscle contraction. CRS Crit. Rev. Bioohem., 1979, v. 6, N 2, p. 103-169.

169. Trautwein W., Dudel J. Aktionpotential und Mechanogramm des Wftrmbluterherzmuskels als Punktion der Schlagfrequenz. Pflitgers. Arch., 1954, Bd. 260, N 1, S. 24-39.

170. Trautwein W., Gottstein Y., Federschmidt K. Der Einfluss der Temperatur auf den Aktionstrom des excidierten Purkin-je-Fac.ens, Gemessen mit einer intracellularen Elektrode. -Pflüg. Arch., 1953, Bd. 258, S. 243-260.

171. Watson. B.W., ffoodrough R.E., March N.H. The effect of temperature on oanine papillary muscle. Biophysics of structure and Mechanism, 1976, v. 2, N 2, p. 99-104.

172. Vassort G.H., Roule M.J., Monpa K.G., Ventura-Clapier R.F. Control of frog heart relafeätion by Na-Ca exchange. Eur. J. Cardiol., 1978, v. 7, Suppl., p. 17-25.

173. Weber A., Herz R. and Reiss J. Study of the kinetics of calcium transport by isolated fragmented sarcoplasmic reticulum. Bioohem. Z., 1966, N 345, p. 329-369.

174. White D.C.S., Thorson J. Kinetics of muscle contraction. -Progr. Biophys. Mol. Biol., 1973, v. 27, p. 173-255.

175. Wilkie D.R. Thermodynamics and the interpretation of biological heat measurements. Prog. Biophys. Biophys. Chem., 1960, v. 10, p. 260-298.

176. Woodbury L.A., Hecht H.H., Christopherson A.B. Membrane resting and action potentials as single cardiac muscle fibers of the frog ventricle. Am. J. Physiol., 1951, v. 164, p. 307-318.

177. Wussling M., Szymanski G. Einige kritische Bemerkungen zur Interpretation von Treppen- und Potentiationsphànomenenam KaE.inohenherzmuskel. Acta biol. med. germ., 1975, Bd. 34, S. 1159-1166.

178. Wussling M., Szymanski G. Der Einfluß von Stoffwechselinhibitoren auf die Relaxationsparameter am Kaninchen-papillarmuskel. Wiss. Beitr. M.- Luther-Üniv. HalleWittenberg, 1980, R., N 61, S. 82-89.

179. Yamagishi S., Sano T. Effect of temperature on pacemaker activity of rabbit sinus node. Am. J. Physiol., 1967, v. 212, p. 829-836.

180. ОХРАНЫ МАТЕРИНСТВА И МЛАДЕНЧЕСТВАминздрава рсфср

181. Д1-10-57 Телефоны: Д1-99-36вердловск, ул. Репина, 1 Д1-42-021. С&ОбУзёё • . мая 1QR4r1. АКТоб использовании предложения ,4'

182. Быков Б. Л., Желамский C.B.

183. Способ отбора препаратов миокарда при исследовании сократимости в физиологических и фармакологических экспериментах"-Физиол. ж. СССР, 1982, т.68, il 3, с.425-428.

184. ЗаслужедаЙ^деятель науки", *;профё£ср&if $зны «omcomf А^тЩ V*\\ Руко.водитель':«лаб./клшшче ской-физйо1. Р.А.Малышева1. П.Б.Цывьян

185. Руководитель отдела научно-медицинской , инфотэмации, с.н.с., Xк.м.н. Н.М.Збыковскаяначалом использования предложения ознакомлены

186. Соавторы: ■ '^гъ^с^г^ (.Uit «.-¿л, то од т» / /• ••••• • • • • • • • JL v/ X • 'Sх. тип. Зак. 5837, тир. 3000, 17.11.82 год . . -j1. РСФСР

187. НАЗВАНИЕ предложения Способ отбора препаратов миокарда при исследовании сократимости в Физиологических и Фармакологических экспериментах

188. ИСПОЛЬЗОВАНО с " 26 " сентября 1983 г.в лаборатории каФедры нормальной Физиологии для предварительнойопенки Функционального состояния препаратов миокардав соответствии с описанием предложения.

189. Проректор по научной работе, ^1. ВЛлТШшшай,е^-кошЬ сии :ж сотрудник: Д9рмальной физиологии В.В.Воверейдтотдедом научно- /"7

190. Задйщшской информации Ж'Ч.Т.А.Доронина

191. АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СССР

192. ИНСТИТУТ ХИРУРГИИ им. А. В. ВИШНЕВСКОГО

193. Москва, С. Серпуховская ул., дом № 271. Телефон: [phone]. На №