Влияние T-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR-T) на клетки солидных опухолей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Валиуллина Айгуль Хабибулловна

• Валиуллина Айгуль Хабибулловна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Валиуллина Айгуль Хабибулловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 CAR-T-клетки

1.1.1 Общее представление о CAR-T-клетках

1.1.2 Строение CAR рецептора

1.1.3 Поколения CAR рецепторов

1.1.4 Процесс получения CAR-T-клеток

1.2 Солидные опухоли и их взаимодействие с CAR-T-клетками

1.2.1 Строение солидных опухолей и применение CAR-T терапии при солидных опухолях

1.2.2 Клинические испытания CAR-T-клеток для терапии солидных опухолей

1.3 Применение CAR-T терапии

1.3.1 Применение CAR-T терапии при злокачественных гематологических новообразованиях

1.3.2 Применение CAR-T-клеток для эрадикации очагов ВИЧ-инфекции

1.3.3 Иммунотерапия CARdiac для лечения фиброза сердца

1.3.4 CAR-T терапия для лечения грибковой инфекции

1.4 Проблемы современного применения CAR-T-клеток

1.4.1 Синдром цитокинового шторма (СЦШ)

1.4.1.1 Патогенез СЦШ

1.4.1.2 Клинические проявления СЦШ

1.4.2 Нейротоксичность при CAR-T терапии

1.4.2.1 Патогенез и прогноз течения нейротоксичности

1.4.2.2 Клиническая диагностика и оценка нейротоксичности

1.4.3 Потеря антигена

1.5 Перспективы применения CAR-T-клеток при солидных опухолях

1.6 Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Получение CAR-T-клеток

2.1.1 Создание лентивирусных конструкций

2.1.2 Бактериальная трансформация

2.1.3 Выделение плазмидной ДНК

2.1.4 Трансфекция HEK293FT и наработка лентивируса

2.1.5 Определение титра вируса

2.1.6 Выделение мононуклеарных клеток из периферической крови человека

2.1.7 Магнитная сепарация и активация Т-лимфоцитов

2.1.8 Вирусная трансдукция T-лимфоцитов

2.1.9 Фенотипирование CAR-T-клеток

2.2 Вестерн-блот анализ уровня экспрессии СD3Z-цепи в CAR-T-клетках

2.2.1 Выделение общей белковой фракции

2.2.2 Определение концентрации белка по методу с бицинхониновой кислотой

2.2.3 Вестерн-блот анализ

2.3 Получение клеточных линий солидных опухолей, стабильно экспрессирующих CD19 и/или красный флуоресцентный белок Katushka2S

2.3.1 Получение лентивирусных частиц

2.3.2 Трансдукция клеток

2.4 Оценка эффективности CAR-T-клеток

2.4.1 Оценка цитотоксичности CAR-T-клеток в отношении клеток солидных опухолей, экспрессирующих CD19, с помощью MTS-теста

2.4.2 Оценка влияния CAR-T-клеток на пролиферативную активность клеток солидных опухолей, экспрессирующих CD19, c применением биосенсорного клеточного анализатора xCelligence

2.4.3 Оценка эффективности CAR-T-клеток против 2D-культур опухолевых клеток (монослой)

2.4.4 Оценка эффективности CAR-T-клеток против 3D-культур опухолевых клеток

2.4.5 In vivo исследование эффективности CAR-T терапии на модели ксенографтной опухоли предстательной железы PC-3M(Kat+CD19+)

2.5 Ко-культивирование активированных макрофагов и T-ZCAR-T-клеток

2.5.1 Получение моноцитов и их дифференцировка в макрофаги

2.5.2 Ко-культивирование макрофагов с T- и CAR-T-клетками

2.6 Анализ содержания цитокинов и хемокинов

2.7 Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Получение CAR-T-клеток

3.1.1 Создание конструкции CD19-CAR-T2A-GFP-RIAD

3.1.2 Получение и фенотипирование CAR-T-клеток

3.1.3 Вестерн-блот анализ уровня экспрессии CD3Z-цепи в CAR-T-клетках

3.2 Получение клеточных линий солидных опухолей, стабильно экспрессирующих красный флуоресцентный белок Katushka и антиген СD19

3.3 Оценка эффективности CAR-T-клеток

3.3.1 Анализ противоопухолевой цитотоксичности CAR-T-клеток с помощью MTS-теста

3.3.2 Мониторинг эффектор-опосредованного цитолиза опухолевых клеток, экспрессирующих антиген CD19, с использованием клеточного анализатора в реальном времени xCelligence

3.3.3 Оценка эффективности CAR-T-клеток против 2D-культур опухолевых клеточных линий

3.3.4 Оценка эффективности CAR-T-клеток против 3D-культур опухолевых клеточных линий

3.3.5 In vivo исследование эффективности CAR-T терапии на модели ксенографтной опухоли предстательной железы PC-3M(Kat+CD19+)

3.4 Ко-культивирование активированных макрофагов и T-ZCAR-T-клеток

3.4.1 Фенотипирование моноцитов и макрофагов

3.4.2 Ко-культивирование макрофагов М1 и М2 с CAR-T-клетками в присутствии опухолевых клеток PC-3M(Kat+CD 19+)

3.5 Мультиплексный анализ

3.5.1 Мультиплексный анализ содержания цитокинов и хемокинов в культуральной среде при ко-культивировании CAR-T-клеток с 2D-культурами опухолевых линий

3.5.2 Мультиплексный анализ содержания цитокинов и хемокинов в культуральной среде при ко-культивировании CAR-T-клеток с 3D-культурами опухолевых клеточных линий

3.5.3 Мультиплексный анализ содержания цитокинов и хемокинов в культуральной среде при ко-культивировании макрофагов, CAR-T-клеток и 2D культурой опухолевой клеточной линии PC-3M(CD19+Kat+)

3.5.4 Мультиплексный анализ содержания цитокинов и хемокинов в сыворотке крови мышей при in vivo исследовании эффективности CAR-T терапии на ксенографтной модели опухоли предстательной железы PC-3M(Kat+CD19+)

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние T-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR-T) на клетки солидных опухолей»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Иммунотерапия и, в частности, терапия генетически модифицированными лимфоцитами, в т.ч. T-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR) -CAR-T-клетками, является одним из наиболее перспективных направлений современной фундаментальной и клинической онкологии.

CAR-T-клетки представляют собой Т-лимфоциты, в геном которых ex vivo внедрен ген, кодирующий CAR. Внеклеточный домен данного рецептора обеспечивает распознавание мишени (например, В-лимфоцитарный антиген CD19), а внутриклеточный - запускает сигнальный каскад, активирующий CAR-T-клетки, что в свою очередь приводит к уничтожению опухолевых клеток-мишеней за счет механизмов CD8+ Т-клеточной цитотоксичности. Внутриклеточный домен обязательно включает в себя Z-цепь CD3 (для всех поколений CAR рецепторов), а также один или несколько дополнительных сигнальных доменов ко-стимуляторных рецепторов, чаще всего CD28 или 4-1ВВ (для CAR рецепторов второго и третьего поколений). CAR-T-клетки на основе именно данных типов конструкций продемонстрировали значительную эффективность в клинической онкогематологии (S. Rafiq et al., 2020).

Применение CAR-T-клеток позволяет ответить на фундаментальные вопросы, связанные с проблемами узнавания на молекулярном уровне и созданием молекулярно-клеточных систем с заданной специфичностью. Исследования в данной области позволяют изучить молекулярные механизмы иммунитета, рецепторной передачи сигнала, межклеточных контактов. Прикладные аспекты CAR-T иммунотерапии связаны с биохимической обработкой и трансплантацией биомедицинских клеточных продуктов.

Наиболее распространенным и хорошо охарактеризованным как в доклинических, так и в клинических исследованиях таргетным антигеном является пан-В-клеточный антиген CD19. Данный антиген экспрессируется В-лимфоцитами практически на всех этапах дифференцировки и обнаруживается на

поверхности подавляющего большинства злокачественных опухолевых В-клеток (Л. S. Onea et б1., 2016).

Адоптивная иммунотерапия представляет собой персонализированный вид клеточной иммунотерапии генетически-модифицированными Т-лимфоцитами, продемонстрировавшей значительный успех в терапии гематологических заболеваний. В частности, один из наиболее известных примеров представляет собой использование анти-CD19 CAR-Т-клеток при остром и хроническом В-клеточном лейкозе, лимфоме и миеломе. На текущий момент одобренными к клиническому применению являются пять CAR-T-клеточных препаратов торговых марок Kymriah (август 2017 г.), Yescarta (октябрь 2017 г.), Tecartus (июль 2020 г.), Breyanzi (февраль 2021 г.) и Abecma (март 2021 г.). Учитывая существенный положительный эффект клинического применения CAR-T терапии против гематологических заболеваний, в настоящее время все большее число новых CAR-T-клеточных препаратов разрабатывается и клинически испытывается для лечения солидных опухолей. Такие CAR-T-клетки часто нацелены на поверхностные маркеры опухолевых клеток, включая карциноэмбриональный антиген, диганглиозид GD2, мезотелин, рецептор IL-13, рецептор эпидермального фактора роста 2 типа (HER2), белок активации фибробластов (FAP) и молекулы адгезии клеток L1 (L1CAM). Однако, на текущий момент применение CAR-T иммунотерапии в отношении солидных опухолей продемонстрировало гораздо менее обнадеживающие результаты.

С учетом высокой распространенности солидных опухолей (2-е место в структуре общей смертности) и ассоциированной с ними летальностью (Н. Nagai et я1., 2017), решение проблемы применимости CAR-T иммунотерапии для лечения данного типа онкологических заболеваний является чрезвычайно актуальной задачей.

Существует ряд объективных трудностей для применения CAR-T-клеточной терапии против солидных опухолей, связанных с их фундаментальными свойствами (H. R. Mirzaei et я1., 2017):

1) ограниченное количество опухолеспецифических поверхностных маркеров и, как следствие, необходимость таргетирования опухолеассоциированных антигенов, которые могут экспрессироваться и на поверхности клеток здоровых тканей, что повышает риск их повреждения («on-target/off-tumor» токсичность);

2) солидный характер роста и, как следствие, существенные ограничения в миграции и инвазии CAR-Т-клеток в опухолевую ткань;

3) иммуносупрессивные свойства опухолевой стромы, в т.ч. обусловленные микроокружением, снижающим активность CAR-Т-клеток и опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов.

Описано множество молекулярных механизмов, задействованных в процессе ускользания солидных опухолевых образований от иммунного надзора организма и иммунотерапевтического воздействия, включая CAR-T-клеточную терапию. Примерами данных механизмов являются продукция опухолью ряда хемокинов (C. Feig et al., 2013; G. Wang et al., 2016), построение защитного внеклеточного матрикса (P.C. Tumeh et al., 2014), продукция иммуносупрессивных ферментов (S. Ninomiya et al., 2015) и другие. Таким образом, установление основ иммунорегуляции и механизмов ускользания опухолей от иммунного надзора является залогом эффективного применения CAR-T-клеточной терапии для лечения солидных опухолей.

CAR-T-клеточная терапия может сопровождаться проявлением побочных эффектов, таких как «синдром цитокинового шторма» (СЦШ) и нейротоксичность (НТ). Механизмы развития этих осложнений в настоящее время малоизучены. СЦШ - тяжелое осложнение, возникающее при массивном неконтролируемом выбросе цитокинов в кровоток и приводящее к лихорадке, снижению артериального давления, а в тяжелых случаях - к снижению эффективности перфузии тканей кровью, возникновению полиорганной недостаточности и даже летальному исходу. НТ - повреждение центральной нервной системы, возникающее за счет негативного влияния как циркулирующих, так и локально продуцируемых цитокинов. При этом механизмы развития СЦШ и НТ в

настоящее время недостаточно исследованы (A. Titov et al., 2018). Таким образом, выявление этиологических факторов и определение детального механизма развития осложнений при CAR-T-клеточной терапии позволит внедрить эффективные стратегии их профилактики и существенно повысить выживаемость пациентов.

Исходя из вышеописанного, целью работы является оценка эффективности T-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR-T) против клеточных и животных моделей солидных опухолей.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи исследования:

1. Получить Т-клетки, экспрессирующие на поверхности химерный антигенный рецептор (CAR-T-клетки), специфичные к антигену CD19;

2. Оценить эффективность полученных CAR-T-клеток против двумерных культур опухолевых линий (монослой), экспрессирующих антиген CD19 и красный флуоресцентный белок Katushka2S;

3. Оценить способность миграции полученных CAR-T-клеток вглубь трехмерных культур солидных опухолевых клеточных линий, экспрессирующих антиген CD19 и красный флуоресцентный белок Katushka2S: A431(Kat+CD19+), MDA-MB-231 (Kat+CD 19+), H522(Kat+CD19+), PC-3M(Kat+CD19+) и MCF-7(Kat+CD19+);

4. Оценить эффективность полученных CAR-T-клеток in vivo на ксенографтной мышиной модели предстательной железы на основе клеточной линии PC-3M(Kat+CD19+);

5. Оценить возможность изучения СЦШ путем ко-культивирования активированных макрофагов и T- или CAR-T-клеток с клеточными линиями солидных опухолей, с последующей оценкой цитокинового профиля.

Научная новизна работы

В работе впервые проведено сравнение эффективности анти-СD19 CAR-T-клеток на нескольких типах моделей солидных опухолей: двумерном монослое, трехмерных опухолеподобных структурах, а также на ксенографтных мышиных

моделях. Данное сравнение позволило исследовать действие CAR-T-клеток на различных лабораторных моделях, начиная от самой простой - монослойной культуры клеток, заканчивая самой сложной - животной моделью. Полученные в ходе работы данные позволят в будущем упростить и ускорить трансляцию в клиническую практику новых подходов в области CAR-T-клеточной терапии солидных опухолей.

Впервые оценена возможность прогнозирования риска возникновения СЦШ путем ко-культивирования активированных макрофагов и T- или CAR-T-клеток с клеточными линиями солидных опухолей. Полученные данные, несомненно, внесут вклад в изучение механизмов развития СЦШ и позволят усовершенствовать методы доклинического и клинического исследования CAR-T-клеточных препаратов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Настоящая работа расширяет знания о двух важных аспектах CAR-T терапии: применении CAR-T-клеток для иммунотерапии солидных опухолей и об установлении механизмов развития СЦШ.

В ходе выполнения работы с применением широкого спектра экспериментальных методов были получены и охарактеризованы CAR-T-клетки, оценена их эффективность против 2D и 3D клеточных опухолевых моделей, оценена возможность применения CAR-T-клеток против ксенографтной модели опухоли человека, привитой мышам линии BALB/с Nude (Nu/Nu).

Полученные результаты позволили получить новые данные о взаимодействии CAR-T-клеток c солидными опухолями и создать задел для их будущего клинического применения. В перспективе оценка эффективности CAR-T-клеток на 2D-модели опухолевых клеток с последующим мультиплексным анализом секреции цитокинов и хемокинов может стать простым и быстрым диагностическим подходом для тестирования применимости CAR-T-клеток против различных типов солидных опухолей, с учетом иммунного статуса конкретного пациента.

Значимость полученных результатов обусловлена возможностью их применения для решения ряда ключевых проблем в области адоптивной иммунотерапии солидных опухолей, таких как: 1) ограниченная эффективность миграции CAR-T-клеток в ткань солидной опухоли; 2) наличие в опухоли супрессивного микроокружения; 3) необходимость направленной миграции и проникновения CAR-T-клеток в строму опухоли против градиента давления; 4) локальная гипоксия и недостаток питательных веществ внутри опухоли. Основные положения, выносимые на защиту:

1. CAR-T-клетки обладают эффективностью против двумерных (монослой) и трехмерных (многослойные опухолеподобные структуры) моделей солидных опухолей, экспрессирующих антиген CD19;

2. CAR-T-клетки обладают более выраженным цитотоксическим действием в отношении опухолевых клеточных линий эпителиального происхождения (А431, MCF-7, H522, MDA-MB-231), в сравнении с клеточными линиями метастатического происхождения (PC-3M);

3. CAR-T терапия снижает вероятность образования метастазов в мышиной модели ксенографтной опухоли in vivo.

4. Метод мультиплексного анализа содержания цитокинов в супернатанте, собранном после ко-культивирования активированных макрофагов, CAR-T-клеток и опухолевых клеток, может быть использован в качестве персонифицированной диагностической модели для оценки риска возникновения СЦШ при CAR-T терапии.

Апробация результатов

Материалы диссертации представлены на следующих Всероссийских и Международных симпозиумах, конгрессах и конференциях:

60th ASH Annual Meeting (San Diego, CA, 2018), V Международная конференция «ПОСТГЕНОМ 2018» (Казань, 2018), Kazan precision medicine workshop (Казань, 2018), ESGCT 27th Annual congress (Барселона, 2019), Конгресс ESMO (Барселона, 2019), VI Съезд биохимиков России (Сочи, 2019), XXI Зимняя молодежная школа по биофизике и молекулярной биологии (Санкт-Петербург, 2020).

Место выполнения работы и личный вклад диссертанта

Результаты экспериментальной работы получены автором на базе Института фундаментальной медицины и биологии Казанского (Приволжского) федерального университета. Автор принимала участие в постановке цели исследовательской работы, а также лично планировала и проводила эксперименты в соответствии с поставленными задачами, а затем лично описывала и обсуждала полученные результаты. Автор самостоятельно проводила сравнительный анализ полученных результатов с данными, представленными в научной литературе, и принимала активное участие в написании статей.

Связь работы с базовыми научными программами

1. Премия «Связьинвестнефтехим» в рамках конкурса «Пятьдесят лучших инновационных идей для Республики Татарстан» (2018).

2. Грант Российского Научного Фонда 19-74-20026 «Исследование механизмов эффективности Т клеток с химерным антигенным рецептором (CART) против клеточных и животных моделей солидных опухолей» (2019-2022).

3. Совместный грант РакФонда и ООО «СайСторЛаб» (2019).

4. Стипендия Президента Российской Федерации СП-227.2019.4 «Разработка биомедицинского клеточного препарата на основе T-лимфоцитов с химерным антигенным рецептором CAR-T для иммунотерапии резистентных солидных опухолей».

Публикация результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 4 статьи в научных журналах, рекомендованных ВАК и индексируемых в базах данных Scopus/Web of Science, а также 10 тезисов докладов на Международных и Всероссийских научных конференциях и конгрессах.

Структура и объем диссертационной работы

Материалы диссертационной работы изложены на 199 страницах машинописного текста. Работа содержит 63 рисунка и 9 таблиц. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследования, обсуждения результатов, заключения, выводов и списка литературы. Библиография включает 244 источника литературы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 СЛЯ-Т-клетки

1.1.1 Общее представление о CAR-T-клетках

CAR-T-клетки - это генетически модифицированные Т-лимфоциты, экспрессирующие химерный антигенный рецептор, который позволяет им специфически распознавать опухолевый антиген (например, CD19) на поверхности клеток опухоли c их последующей цитотоксической элиминацией посредством перфорин/гранзим-индуцированного апоптоза (Рисунок 1) (Л. Titov et а1., 2020).

Рисунок 1 - Схематическое изображение взаимодействия CAR-T и опухолевых клеток. CAR рецептор содержит два основных функциональных компонента: внеклеточный антиген-связывающий домен и внутриклеточный сигнальный домен. Домены связаны между собой гибким спейсером, который, также, частично задействован в распознавании мишени (M. Hudecek et al., 2015; N. Watanabe et al., 2016)

Ко-стимулирующий и

активационный

домен

Антиген-связывающий домен

Спейсер

Трансмембранный домен

В 1989 году Gross с коллегами разработали и подробно описали процесс получения, как позже стало известно, CAR-T-клеток (G. Gross et al., 1989). На поверхности полученных ими генетически модифицированных цитотоксических T-клеток человека экспрессировался химерный антигенный рецептор, что придавало Т-клеткам антитело-подобную специфичность. Несмотря на то, что ранние прототипы CAR-T-клеток были инновационными, существующие на тот момент методы культивирования не позволяли получать клетки в достаточном для терапевтического применения количестве. Но и после преодоления экспериментальных ограничений CAR-T-клетки оставались непригодными для полноценного клинического применения из-за неспособности к экспансии и персистенции в организме пациента. Эти проблемы замедлили дальнейший прогресс в развитии технологии CAR-T.

Только в 2007 году Brentjens с коллегами на мышиной модели продемонстрировали эффективность CAR-T-клеток, специфичных к CD19, против острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) (R.J. Brentjens et al., 2007). Результаты их работы показали, что В-клеточный антиген CD19 является эффективной мишенью при некоторых типах В-клеточных лимфом, однако проблема, связанная с низким количеством CAR-T-клеток в организме после персистенции, оставалась нерешенной. В 2009 году Milone с коллегами на мышиной модели ОЛЛ показали, что добавление к CAR дополнительного внутриклеточного ко-стимулирующего домена CD 137 не только повышает персистенцию CAR-T-клеток внутри организма, но также увеличивает противоопухолевую эффективность (M.C. Milone et al, 2009).

В 2011 году ученые из Пенсильванского университета сообщили о полной ремиссии трех пациентов с рефрактерной хронической лимфоцитарной лейкемией после CAR-T терапии препаратом CTL019 (D.L. Porter et al., 2011). Согласно их дальнейшим отчетам CAR-T-клетки персистировали в организме от 6 месяцев до 5 лет (M. Kalos et al., 2011; D.L. Porter et al., 2015). Аналогичным образом в 2013 году препарат CTL019 показал свою эффективность у двух пациентов с

рецидивирующим и рефрактерным В-клеточным ОЛЛ, позволив достичь полной ремиссии (L.G. Rodriguez-Cartagena et al., 2018).

На основании результатов ранней фазы клинических испытаний препарата CTL019, проведенных компанией Novartis совместно с Пенсильванским университетом в 2012 году, число пациентов, получивших CAR-T терапию, было увеличено до 30 человек. При этом полная ремиссия рецидивирующего или рефрактерного ОЛЛ была достигнута у 90 % участников клинического исследования (S.L. Maude et al., 2014). Несмотря на доказательства клинической эффективности, были отмечены побочные эффекты, связанные с CAR-T терапией, к которым относятся: В-клеточная аплазия, гипогаммаглобулинемия, СЦШ, НТ. Тем не менее, отсутствие эффективных альтернативных методов терапии позволило спонсору исследований получить для CTL019 статус «Орфанного препарата» от FDA. В 2015 году Novartis провела многоцентровое исследование II фазы на 75 участниках для изучения клинической эффективности CTL019 при терапии детей и молодых пациентов с CD 19+ рецидивирующим и рефрактерным В-клеточным ОЛЛ (S.L. Maude et al., 2018). По предварительным результатам исследования FDA предоставило препарату Kymriah (tisagenlecleuсel) от компании Novartis (Базель, Швейцария) дополнительный статус «прорывной терапии». Анализ результатов клинических испытаний, проведенных в 2016 году, продемонстрировал эффективность препарата Kymriah в отношении ОЛЛ.

В 2017 году препарат Kymriah был одобрен FDA для терапии рецидивирующего или рефрактерного В-клеточного ОЛЛ для пациентов, возрастом до 25 лет, став первым одобренным для терапии CAR-T-клеточным препаратом (Рисунок 2А). Тем не менее, возможным побочным действием данного препарата является риск развития НТ и СЦШ.

Однако, Kimriah не долго оставался единственным одобренным FDA препаратом для CAR-T-клеточной терапии. Буквально через несколько месяцев FDA одобрило применение CAR-T препарата Yescarta (axicabtagene ciloleucel) от конкурирующей компании Kite Pharma (Лос-Анджелес, США) для терапии рефрактерной диффузной В-крупноклеточной лимфомы (Рисунок 2Б). Несмотря

на то, что препараты Kymriah и Yescarta одобрены для терапии двух разных заболеваний, механизм их действия аналогичен (L.G. Rodriguez-Cartagena, et al., 2018).

Третьим CAR-T-клеточным препаратом, одобренным FDA по ускоренной процедуре для клинического применения, 24 июля 2020 года стал препарат Tecartus (brexucabtagene autoleucel) от компании Kite Pharma (Лос-Анджелес, США) (Рисунок 2В). Tecartus является направленным на CD19 Т-клеточным препаратом для терапии рецидивирующей или резистентной формы кожных лимфом, а также агрессивной, трудно поддающейся лечению неходжкинской лимфомы (НХЛ). Химерный антигенный рецептор в препарате Tecartus состоит из вариабельного фрагмента антитела мыши, специфичного к человеческому CD19, связанного с сигнальными доменами CD28 и CD3Z. Разрешение на применение Tecartus выдано на основании данных продолжающегося клинического исследования Zuma-2 (NCT02601313) c участием пациентов, которые ранее получали до пяти курсов лечения, включая химиотерапию, моноклональные антитела к CD20 и ингибитор тирозинкиназы Bruton. Из 60 пациентов, эффективность лечения которых можно было оценить, у 87 % отмечена положительная динамика при терапии препаратом Tecartus, в том числе 62 % полностью излечились от опухолевого заболевания (A. Titov et al., 2021).

5 февраля 2021 года FDA одобрило для клинического применения четвертый CAR-T-клеточный препарат Breyanzi (lisocabtagene maraleucel), разработанный компанией Bristol-Myers Squibb Company (Нью-Йорк, США) (Рисунок 2Г). Breyanzi представляет собой CAR-T-клеточный препарат, предназначенный для терапии взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной В-крупноклеточной лимфомой, В-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности, первичной В-крупноклеточной лимфомой средостения и фолликулярной лимфомой третей степени злокачественности. Препарат Breyanzi может вызывать серьезные побочные реакции, включая реакции гиперчувствительности, серьезные инфекции, длительные цитопении, гипогаммаглобулинемию и вторичные злокачественные новообразования. У пациентов также отмечены такие побочные действия, как усталость, СЦШ,

скелетно-мышечная боль, тошнота, головная боль, головокружение, энцефалопатия, инфекции, снижение аппетита, диарея, гипотония, тахикардия, кашель, запор, рвота и отек. Пациентам, получающим данный CAR-T-клеточный препарат, производитель рекомендует в течение 8 недель после прекращения лечения воздержаться от вождения, занятий опасными видами деятельности, например, работы с тяжелым или опасным оборудованием.

Пятым CAR-T-клеточным препаратом, одобренным FDA 26 марта 2021, стал Abecma (ide-cel) разработанный компанией Bristol-Myers Squibb Company (Нью-Йорк, США) (Рисунок 2Д). Abecma стал первым CAR-T-клеточным препаратом предназначенным для лечения множественной миеломы (ММ), и первым препаратом, нацеленным на антиген созревания В-клеток (BCMA). Препарат предназначен для лечения взрослых, которые ранее получали четыре препарата против ММ и не достигли ремиссии.

Одобрение препарата основано на многоцентровом исследовании 127 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной миеломой или рефрактерной миеломой. Примерно 88 % участников ранее получали четыре или более курсов противомиеломной терапии. 72 % пациентов частично или полностью ответили на лечение. У 28 % пациентов частично или полностью наблюдалось исчезновение всех признаков ММ после лечения Abecma. У 65 % этой группы ремиссия сохранялась как минимум 12 месяцев.

Лечение Abecma может вызывать серьезные побочные эффекты, включающие: СЦШ, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз / синдром активации макрофагов, НТ и длительную цитопению. Каждое из этих побочных явлений может быть фатальным или опасным для жизни. Наиболее часто встречающимися побочными явлениями являются СЦШ, инфекции, скелетно-мышечные боли, ослабленная иммунная система. Проявление побочных эффектов обычно отмечают в течение первых одной-двух недель после лечения, но некоторые могут проявиться и позже.

Из-за высокого риска СЦШ и НТ Abecma одобрена со стратегией оценки и снижения риска, которая включает элементы для обеспечения безопасного использования.

" I II1IIII Ml

Рисунок 2 - CAR-T-клеточные препараты, одобренные FDA для терапии онкологических заболеваний. А - препарат Kymriah (Tisagenlecleucel) для терапии рецидивирующего или рефрактерного В-клеточного ОЛЛ у пациентов, возрастом до 25 лет; Б - препарат Yescarta (Axicabtagene ciloleucel) для терапии рефрактерной диффузной В-крупноклеточной лимфомы у взрослых; В - препарат Tecartus (Brexucabtagene autoleucel) для терапии рецидивирующей или резистентной кожной лимфомы и агрессивной, трудно поддающейся лечению НХЛ; Г - препарат Breyanzi (Lisocabtagene maraleucel) для терапии взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной В-крупноклеточной лимфомой; Д - препарат Abecma (idecabtagene vicleucel) для терапии взрослых пациентов с ММ

1.1.2 Строение CAR рецептора

Структура CAR, как правило, включает 3 компонента: внеклеточный антиген-специфичный домен, трансмембранный домен и цитоплазматический сигнальный домен (Рисунок 3) (R. Nair et al., 2018).

Рисунок 3 - Схематичное изображение структуры CAR рецептора, состоящего из внеклеточного, трансмембранного и внутриклеточного доменов (N. Tokarew et al, 2018)

Внеклеточный антиген-связывающий домен представляет собой одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv) антиген-реактивного антитела. Данный фрагмент, состоящий из вариабельных частей тяжелой и легкой цепей антитела, соединенных гибким линкером, обеспечивает антигенную специфичность CAR-T-клеток. В отличие от Т-клеточного рецептора (ТКР), CAR рецептор не нуждается в процессинге антигена и презентации пептидного эпитопа главным комплексом гистосовместимости (ГКГС). Однако, для CAR-Т-клеточной терапии ключевым является выбор антигенов, избирательно экспрессирующихся на опухолевых клетках, а не в нормальных тканях, для предотвращения так называемой «on-target/off-tumor» побочной цитотоксичности, при которой происходит повреждение нормальных тканей. Для В-клеточных лимфом и лейкозов такими антигенами-мишенями, в первую очередь, являются CD19, CD20

и CD22 (D. Campana et al., 2000). При этом побочные эффекты CAR-T терапии в виде В-клеточной аплазии и гипогаммаглобулинемии могут быть минимизированы проведением заместительной терапии иммуноглобулинами.

Последовательность, длина и гибкость шарнирной области и трансмембранного домена, наряду с самим CAR рецептором, оказывают решающее влияние на функции и эффективность CAR-T-клеток.

Трансмембранная область представляет собой линкер между шарнирной областью и эндодоменом CAR. Белки I типа, такие как CD3Z, CD28 и CD8а, используются в качестве трансмембранных доменов в конструкциях CAR. Ранее считалось, что трансмембранный домен не оказывает большого влияния на эффективность CAR-T-клеток, за исключением присоединения молекулы CAR к мембране. Однако, недавними исследованиями показано, что трансмембранный домен влияет на эффективность и стабильность CAR-Т-клеток (N. Shirasu et al., 2012). Примером может служить то, что в CAR первого поколения, содержащих трансмембранный домен CD3Z, последний димеризуется с эндогенным ТКР и усиливает функцию CAR-T-клеток по сравнению с мутантным трансмембранным доменом CD3Z (J.S. Bridgeman et al., 2010).

Также B. Savoldo c соавторами показали, что CAR, имеющие трансмембранный домен CD3Z, менее стабильны на поверхности клетки по сравнению с CAR второго поколения, содержащих трансмембранный домен CD28(B. Savoldo et al., 2011)

Согласно данным S. Guedan с соавторами трансмембранные домены помогают сохранять и повышать противоопухолевую эффективность у CAR-T-клеток третьего поколения на основе индуцируемого T-клеточного костимулятора (ICOS) (S. Guedan et al., 2018). Кроме того, продемонстрирована роль трансмембранной и шарнирной областей в контексте СЦШ, что является одной из ключевых проблем CAR-T терапии, обусловленной высвобождением избыточных количеств цитокинов, вызывающих токсичность. Отмечено, что CAR-T-клетки, имеющие в составе CAR шарнирную и трансмембранную области CD8a, выделяют меньше IFNy и TNFa, чем клетки с CAR, имеющими шарнирную и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Валиуллина Айгуль Хабибулловна, 2022 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Петухов, А.В. Получение CAR T-лимфоцитов, специфичных к CD19, и оценка их функциональной активности in vitro / А.В. Петухов, В.А. Маркова, Д.В. Моторин, А.К. Титов, Н.С. Белозерова, П.М. Гершович, А.В. Карабельский, Р.А. Иванов, Е.К. Зайкова, Е.Ю. Смирнов, П.А. Бутылин, А.Ю. Зарицкий // Онкогематология. - 2018. - Т.11, - С. 1-9.

2. Abramson, J.S. More on Anti-CD19 CAR T Cells in CNS Diffuse Large-B-Cell Lymphoma / J.S. Abramson, Y.B. Chen // N Engl J Med. - 2017. - Vol.377, №21. - P.2102.

3. Abramson, J.S. Anti-CD19 CAR T Cells in CNS Diffuse Large-B-Cell Lymphoma / J.S. Abramson, B. McGree, S. Noyes, S. Plummer, C. Wong, Y.B. Chen, E. Palmer, T. Albertson, J.A. Ferry, I.C. Arrillaga-Romany // N Engl J Med. - 2017. - Vol.377, №8. - P.783-784.

4. Acuto,O. CD28-mediated co-stimulation: A quantitative support for TCR signalling / O. Acuto, F. Michel // Nature Reviews Immunology. - 2003. - Vol.3, №12. - P.939-951.

5. Adusumilli, P.S. Regional delivery of mesothelin-targeted CAR T cell therapy generates potent and long-lasting CD4-dependent tumor immunity / P.S. Adusumilli, L. Cherkassky, J. Villena-Vargas, C. Colovos, E. Servais, J. Plotkin, D.R. Jones, M. Sadelain // Sci Transl Med. - 2014. - Vol.6, №261. - P.261ra151.

6. Aghajanian, H. Targeting cardiac fibrosis with engineered T cells / H. Aghajanian, T. Kimura, J.G. Rurik, A.S. Hancock, M.S. Leibowitz, L. Li, J. Scholler, J. Monslow, A. Lo, W. Han, T. Wang, K. Bedi, M.P. Morley, R.A. Linares Saldana, N.A. Bolar, K. McDaid, C.A. Assenmacher, C.L. Smith, D. Wirth, C.H. June, K.B. Margulies, R. Jain, E. Pure, S.M. Albelda, J.A. Epstein // Nature. - 2019. - Vol.573, №7774. - P.430-433.

7. Ahmed, N. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) -Specific Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells for the Immunotherapy of HER2-Positive Sarcoma / N. Ahmed, V.S. Brawley, M. Hegde, C. Robertson, A. Ghazi, C. Gerken, E. Liu, O. Dakhova, A. Ashoori, A. Corder, T. Gray, M.F. Wu, H. Liu,

J. Hicks, N. Rainusso, G. Dotti, Z. Mei, B. Grilley, A. Gee, C.M. Rooney, M.K. Brenner, H.E. Heslop, W.S. Wels, L.L. Wang, P. Anderson, S. Gottschalk // J Clin Oncol. - 2015. - Vol.33, №15. - P.1688-1696.

8. Alabanza, L. Function of novel anti-CD19 chimeric antigen receptors with human variable regions is affected by hinge and transmembrane domains / L. Alabanza, M. Pegues, C. Geldres, V. Shi, J.W. Wiltzius, S.A. Sievers // Cancer Microenviron. - 2017. - Vol.25, №24. - P.52-65.

9. Almatroodi, S.A. Characterization of M1/M2 Tumour-Associated Macrophages (TAMs) and Th1/Th2 Cytokine Profiles in Patients with NSCLC / S.A. Almatroodi, C.F. McDonald, I.A. Darby, D.S. Pouniotis // Cancer Microenviron. -2016. - Vol.9, №1. - P.1-11.

10. Ang, W.X. Intraperitoneal immunotherapy with T cells stably and transiently expressing anti-EpCAM CAR in xenograft models of peritoneal carcinomatosis / W.X. Ang, Z. Li, Z. Chi, S.H. Du, C. Chen, J.C. Tay, H.C. Toh, J.E. Connolly, X.H. Xu, S. Wang // Oncotarget. - 2017. - Vol.8, №8. - P.13545-13559.

11. Anurathapan, U. Kinetics of tumor destruction by chimeric antigen receptor-modified T cells / U. Anurathapan, R.C. Chan, H.F. Hindi, R. Mucharla, P. Bajgain, B.C. Hayes, W.E. Fisher, H.E. Heslop, C.M. Rooney, M.K. Brenner, A.M. Leen, J.F. Vera // Mol Ther. - 2014. - Vol.22, №3. - P.623-633.

12. Aznavoorian, S. Signal transduction for chemotaxis and haptotaxis by matrix molecules in tumor cells / S. Aznavoorian, M.L. Stracke, H. Krutzsch, E. Schiffmann, L.A. Liotta // J Cell Biol. - 1990. - Vol. 110, №4. - P.1427-1438.

13. Baitsch, L. The three main stumbling blocks for anticancer T cells / L. Baitsch, S.A. Fuertes-Marraco, A. Legat, C. Meyer, D.E. Speiser // Trends Immunol. -2012. - Vol.33, №7. - P.364-372.

14. Barrett, D.M. Regimen-specific effects of RNA-modified chimeric antigen receptor T cells in mice with advanced leukemia / D.M. Barrett, X. Liu, S. Jiang, C.H. June, S.A. Grupp, Y. Zhao // Hum Gene Ther. - 2013. - Vol.24, №8. -P.717-727.

15. Baumeister, S.H. Phase I Trial of Autologous CAR T Cells Targeting NKG2D Ligands in Patients with AML/MDS and Multiple Myeloma / S.H. Baumeister, J. Murad, L. Werner, H. Daley, H. Trebeden-Negre, J.K. Gicobi, A. Schmucker, J. Reder, C.L. Sentman, D.E. Gilham, F.F. Lehmann, I. Galinsky, H. DiPietro, K. Cummings, N.C. Munshi, R.M. Stone, D.S. Neuberg, R. Soiffer, G. Dranoff, J. Ritz, S. Nikiforow // Cancer Immunol Res. - 2019. - Vol.7, №1. - P.100-112.

16. Beatty, G.L. Mesothelin-specific chimeric antigen receptor mRNA-engineered T cells induce anti-tumor activity in solid malignancies / G.L. Beatty, A.R. Haas, M.V. Maus, D.A. Torigian, M.C. Soulen, G. Plesa, A. Chew, Y. Zhao, B.L. Levine, S.M. Albelda, M. Kalos, C.H. June // Cancer Immunol Res. - 2014. -Vol.2, №2. - P.112-120.

17. Beatty, G.L. Activity of Mesothelin-Specific Chimeric Antigen Receptor T Cells Against Pancreatic Carcinoma Metastases in a Phase 1 Trial / G.L. Beatty, M.H. O'Hara, S.F. Lacey, D.A. Torigian, F. Nazimuddin, F. Chen, I.M. Kulikovskaya, M.C. Soulen, M. McGarvey, A.M. Nelson, W.L. Gladney, B.L. Levine, J.J. Melenhorst, G. Plesa, C.H. June // Gastroenterology. - 2018. -Vol.155, №1. - P.29-32.

18. Benjamin, L.E. Selective ablation of immature blood vessels in established human tumors follows vascular endothelial growth factor withdrawal / L.E. Benjamin, D. Golijanin, A. Itin, D. Pode, E. Keshet // J Clin Invest. - 1999. -Vol.103, №2. - P.159-165.

19. Berahovich, R. FLAG-tagged CD19-specific CAR-T cells eliminate CD19-bearing solid tumor cells in vitro and in vivo / R. Berahovich, S. Xu, H. Zhou, H. Harto, Q. Xu, A. Garcia, F. Liu, V.M. Golubovskaya, L. Wu // Front Biosci (Landmark Ed). - 2017. - Vol.22. - P.1644-1654.

20. Berger, C. Adoptive transfer of effector CD8+ T cells derived from central memory cells establishes persistent T cell memory in primates / C. Berger, M.C. Jensen, P.M. Lansdorp, M. Gough, C. Elliott, S.R. Riddell // J Clin Invest. - 2008. - Vol.118, №1. - P.294-305.

21. Bissell, M.J. Putting tumours in context / M.J. Bissell, D. Radisky // Nat Rev Cancer. - 2001. - Vol.1, №1. - P.46-54.

22. Blaeschke, F. Induction of a central memory and stem cell memory phenotype in functionally active CD4(+) and CD8(+) CAR T cells produced in an automated good manufacturing practice system for the treatment of CD19(+) acute lymphoblastic leukemia / F. Blaeschke, D. Stenger, T. Kaeuferle, S. Willier, R. Lotfi, A.D. Kaiser, M. Assenmacher, M. Doring, J. Feucht, T. Feuchtinger // Cancer Immunol Immunother. - 2018. - Vol.67, №7. - P.1053-1066.

23. Bocca, P. Bevacizumab-mediated tumor vasculature remodelling improves tumor infiltration and antitumor efficacy of GD2-CAR T cells in a human neuroblastoma preclinical model / P. Bocca, E. Di Carlo, I. Caruana, L. Emionite, M. Cilli, B. De Angelis, C. Quintarelli, A. Pezzolo, L. Raffaghello, F. Morandi, F. Locatelli, V. Pistoia, I. Prigione // Oncoimmunology. - 2017. - Vol.7, №1. -P.e1378843.

24. Bottcher, J.P. IL-6 trans-signaling-dependent rapid development of cytotoxic CD8+ T cell function / J.P. Bottcher, O. Schanz, C. Garbers, A. Zaremba, S. Hegenbarth, C. Kurts, M. Beyer, J.L. Schultze, W. Kastenmuller, S. Rose-John, P.A. Knolle // Cell Rep. - 2014. - Vol.8, №5. - P.1318-1327.

25. Brekken, C. Interstitial fluid pressure in human osteosarcoma xenografts: significance of implantation site and the response to intratumoral injection of hyaluronidase / C. Brekken, O.S. Bruland, C. de Lange Davies // Anticancer Res. -2000. - Vol.20, №5B. - P.3503-3512.

26. Brentjens, R.J. Novel cellular therapies for leukemia: CAR-modified T cells targeted to the CD19 antigen / R.J. Brentjens, K.J. Curran // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2012. - Vol.2012. - P.143-151.

27. Brentjens, R.J. Genetically targeted T cells eradicate systemic acute lymphoblastic leukemia xenografts / R.J. Brentjens, E. Santos, Y. Nikhamin, R. Yeh, M. Matsushita, K. La Perle, A. Quintas-Cardama, S.M. Larson, M. Sadelain // Clin Cancer Res. - 2007. - Vol.13, №18 Pt 1. - P.5426-5435.

28. Bridgeman, J.S. The optimal antigen response of chimeric antigen receptors harboring the CD3zeta transmembrane domain is dependent upon incorporation of the receptor into the endogenous TCR/CD3 complex / J.S. Bridgeman, R.E. Hawkins, S. Bagley, M. Blaylock, M. Holland, D.E.Gilham // J Immunol. - 2010.

- № 184. - P. 38-49.

29. Briso, E.M. Cutting edge: soluble IL-6R is produced by IL-6R ectodomain shedding in activated CD4 T cells / E.M. Briso, O. Dienz, M. Rincon // J Immunol.

- 2008. - Vol.180, №11. - P.7102-7106.

30. Brocker, T. Chimeric Fv-xi or Fv-epsilon receptors are not sufficient to induce activation or cytokine production in peripheral T cells / T. Brocker // Blood. -2000. - Vol.96, №5. - P.1999-2001.

31. Brown, C.E. Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy / C.E. Brown, D. Alizadeh, R. Starr, L. Weng, J.R. Wagner, A. Naranjo, J.R. Ostberg, M.S. Blanchard, J. Kilpatrick, J. Simpson, A. Kurien, S.J. Priceman, X. Wang, T.L. Harshbarger, M. D'Apuzzo, J.A. Ressler, M.C. Jensen, M.E. Barish, M. Chen, J. Portnow, S.J. Forman, B. Badie // N Engl J Med. - 2016.

- Vol.375, №26. - P.2561-2569.

32. Brown, C.E. Bioactivity and Safety of IL13Ralpha2-Redirected Chimeric Antigen Receptor CD8+ T Cells in Patients with Recurrent Glioblastoma / C.E. Brown, B. Badie, M.E. Barish, L. Weng, J.R. Ostberg, W.C. Chang, A. Naranjo, R. Starr, J. Wagner, C. Wright, Y. Zhai, J.R. Bading, J.A. Ressler, J. Portnow, M. D'Apuzzo, S.J. Forman, M.C. Jensen // Clin Cancer Res. - 2015. - Vol.21, №18. -P.4062-4072.

33. Bykova, N.A. In Silico Analysis of the Minor Histocompatibility Antigen Landscape Based on the 1000 Genomes Project / N.A. Bykova, D.B. Malko, G.A. Efimov // Front Immunol. - 2018. - Vol.9. - P.1819.

34. Cai, B. Co-infusion of haplo-identical CD19-chimeric antigen receptor T cells and stem cells achieved full donor engraftment in refractory acute lymphoblastic leukemia / B. Cai, M. Guo, Y. Wang, Y. Zhang, J. Yang, Y. Guo, H. Dai, C. Yu, Q. Sun, J. Qiao, K. Hu, H. Zuo, Z. Dong, Z. Zhang, M. Feng, B. Li, Y. Sun, T. Liu,

Z. Liu, Y. Wang, Y. Huang, B. Yao, W. Han, H. Ai // J Hematol Oncol. - 2016. -Vol.9, №1. - P.131.

35. Cailleau, R. Long-term human breast carcinoma cell lines of metastatic origin: preliminary characterization / R. Cailleau, M. Olive, Q.V. Cruciger // In Vitro. -1978. - Vol.14, №11. - P.911-915.

36. Campana, D. Immunophenotyping of leukemia / D. Campana, F.G. Behm // Journal of Immunological Methods. - 2000. - Vol.243, №1-2. - P.59-75. Angiogenesis in cancer and other diseases / P. CarmelietR.K. Jain // Nature. -2000. - Vol.407, №6801. - P.249-257.

37. Casati, A. Clinical-scale selection and viral transduction of human naive and central memory CD8+ T cells for adoptive cell therapy of cancer patients / A. Casati, A. Varghaei-Nahvi, S.A. Feldman, M. Assenmacher, S.A. Rosenberg, M.E. Dudley, A. Scheffold // Cancer Immunol Immunother. - 2013. - Vol.62, №10. -P.1563-1573.

38. Cherkassky, L. Human CAR T cells with cell-intrinsic PD-1 checkpoint blockade resist tumor-mediated inhibition / L. Cherkassky, A. Morello, J. Villena-Vargas, Y. Feng, D.S. Dimitrov, D.R. Jones, M. Sadelain, P.S. Adusumilli // J Clin Invest. - 2016. - Vol.126, №8. - P.3130-3144.

39. Chmielewski, M. TRUCKs: the fourth generation of CARs / M. Chmielewski, H. Abken // Expert Opin Biol Ther. - 2015. - Vol.15, №8. - P.1145-1154.

40. Chmielewski, M. Of CARs and TRUCKs: chimeric antigen receptor (CAR) T cells engineered with an inducible cytokine to modulate the tumor stroma / M. Chmielewski, A.A. Hombach, H. Abken // Immunol Rev. - 2014. - Vol.257, №1. - P.83-90.

41. Cho, J.H. Universal Chimeric Antigen Receptors for Multiplexed and Logical Control of T Cell Responses / J.H. Cho, J.J. Collins, W.W. Wong // Cell. - 2018. -Vol.173, №6. - P.1426-1438 e1411.

42. Creative Biolabs. Электронный ресурс / Режим доступа: https://www.creative-biolabs.com/car-t/gene-packaging-delivery.htm. Дата доступа: 11.01.2020.

43. Croft, M. The role of TNF superfamily members in T-cell function and diseases / M. Croft // Nat Rev Immunol. - 2009. - Vol.9, №4. - P.271-285. Granzymes in cancer and immunity / S.P. Cullen, M. Brunet, S.J. Martin // Cell Death Differ. - 2010. - Vol.17, №4. - P.616-623.

44. Curtsinger, J.M. Signal 3 determines tolerance versus full activation of naive CD8 T cells: dissociating proliferation and development of effector function / J.M. Curtsinger, D.C. Lins, M.F. Mescher // J Exp Med. - 2003. - Vol.197, №9. -P.1141-1151.

45. Damsker, J.M. Th1 and Th17 cells: adversaries and collaborators / J.M. Damsker, A.M. Hansen, R.R. Caspi // Ann N Y Acad Sci. - 2010. - Vol.1183. -P.211-221.

46. Dang, C.V. Oncogenic alterations of metabolism / C.V. Dang, G.L. Semenza // Trends Biochem Sci. - 1999. - Vol.24, №2. - P.68-72.

47. Deng, Z. Adoptive T-cell therapy of prostate cancer targeting the cancer stem cell antigen EpCAM / Z. Deng, Y. Wu, W. Ma, S. Zhang, Y.Q. Zhang // BMC Immunol. - 2015. - Vol.16. - P.1.

48. Dienz, O. The effects of IL-6 on CD4 T cell responses / O. Dienz, M. Rincon // Clin Immunol. - 2009. - Vol.130, №1. - P.27-33.

49. Dierselhuis, M. The relevance of minor histocompatibility antigens in solid organ transplantation / M. Dierselhuis, E. Goulmy // Curr Opin Organ Transplant. - 2009. - Vol.14, №4. - P.419-425.

50. Durand, R.E. Chemosensitivity testing in V79 spheroids: drug delivery and cellular microenvironment / R.E. Durand // J Natl Cancer Inst. - 1986. - Vol.77, №1. - P.247-252.

51. Durand, R.E. Intermittent blood flow in solid tumours--an under-appreciated source of 'drug resistance' / R.E. Durand // Cancer Metastasis Rev. - 2001. -Vol.20, №1-2. - P.57-61.

52. Durand, R.E. Contribution of transient blood flow to tumour hypoxia in mice / R.E. Durand, N.E. LePard // Acta Oncol. - 1995. - Vol.34, №3. - P.317-323.

53. Elahi, R. Immune Cell Hacking: Challenges and Clinical Approaches to Create Smarter Generations of Chimeric Antigen Receptor T Cells / R. Elahi, E. Khosh, S. Tahmasebi, A. Esmaeilzadeh // Front Immunol. - 2018. - Vol.9. - P.1717.

54. Elinav, E. Redirection of regulatory T cells with predetermined specificity for the treatment of experimental colitis in mice / E. Elinav, T. Waks, Z. Eshhar // Gastroenterology. - 2008. - Vol.134, №7. - P.2014-2024.

55. Ellebrecht, C.T. Reengineering chimeric antigen receptor T cells for targeted therapy of autoimmune disease / C.T. Ellebrecht, V.G. Bhoj, A. Nace, E.J. Choi, X. Mao, M.J. Cho, G. Di Zenzo, A. Lanzavecchia, J.T. Seykora, G. Cotsarelis, M.C. Milone, A.S. Payne // Science. - 2016. - Vol.353, №6295. - P.179-184.

56. Eshhar, Z. Specific Activation and Targeting of Cytotoxic Lymphocytes through Chimeric Single Chains Consisting of Antibody-Binding Domains and the Gamma-Subunit or Zeta-Subunit of the Immunoglobulin and T-Cell Receptors / Z. Eshhar, T. Waks, G. Gross, D.G. Schindler // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1993. - Vol.90, №2. -P.720-724.

57. Evans, S.M. Detection of hypoxia in human squamous cell carcinoma by EF5 binding / S.M. Evans, S. Hahn, D.R. Pook, W.T. Jenkins, A.A. Chalian, P. Zhang,

C. Stevens, R. Weber, G. Weinstein, I. Benjamin, N. Mirza, M. Morgan, S. Rubin, W.G. McKenna, E.M. Lord, C.J. Koch // Cancer Res. - 2000. - Vol.60, №7. -P.2018-2024.

58. Ewen, C.L. A quarter century of granzymes / C.L. Ewen, K.P. Kane, R.C. Bleackley // Cell Death Differ. - 2012. - Vol.19, №1. - P.28-35.

59. Feig, C. Targeting CXCL12 from FAP-expressing carcinoma-associated fibroblasts synergizes with anti-PD-L1 immunotherapy in pancreatic cancer / C. Feig, J.O. Jones, M. Kraman, R.J. Wells, A. Deonarine, D.S. Chan, C.M. Connell, E.W. Roberts, Q. Zhao, O.L. Caballero, S.A. Teichmann, T. Janowitz, D.I. Jodrell,

D.A. Tuveson, D.T. Fearon // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2013. - Vol.110, №50. - P.20212-20217.

60. Feng, K. Chimeric antigen receptor-modified T cells for the immunotherapy of patients with EGFR-expressing advanced relapsed/refractory non-small cell lung cancer / K. Feng, Y. Guo, H. Dai, Y. Wang, X. Li, H. Jia, W. Han // Sci China Life Sci. - 2016. - Vol.59, №5. - P.468-479.

61. Feng, K. Phase I study of chimeric antigen receptor modified T cells in treating HER2-positive advanced biliary tract cancers and pancreatic cancers / K. Feng, Y. Liu, Y. Guo, J. Qiu, Z. Wu, H. Dai, Q. Yang, Y. Wang, W. Han // Protein Cell. -2018. - Vol.9, №10. - P.838-847.

62. Feng, K.C. Cocktail treatment with EGFR-specific and CD133-specific chimeric antigen receptor-modified T cells in a patient with advanced cholangiocarcinoma / K.C. Feng, Y.L. Guo, Y. Liu, H.R. Dai, Y. Wang, H.Y. Lv, J.H. Huang, Q.M. Yang, W.D. Han // J Hematol Oncol. - 2017. - Vol.10, №1. -P.4.

63. Finney, C.A.S1P is associated with protection in human and experimental cerebral malaria / C.A. Finney, C.A. Hawkes, D.C. Kain, A. Dhabangi, C. Musoke, C. Cserti-Gazdewich, T. Oravecz, W.C. Liles, K.C. Kain // Mol Med. - 2011. -Vol.17, №7-8. - P.717-725.

64. Finney, H.M. Activation of resting human primary T cells with chimeric receptors: costimulation from CD28, inducible costimulator, CD134, and CD137 in series with signals from the TCR zeta chain / H.M. Finney, A.N. Akbar, A.D. Lawson // J Immunol. - 2004. - Vol.172, №1. - P.104-113.

65. Finney, H.M. Chimeric receptors providing both primary and costimulatory signaling in T cells from a single gene product / H.M. Finney, A.D.G. Lawson, C.R. Bebbington, A.N.C. Weir // Journal of Immunology. - 1998. - Vol.161, №6.

- P.2791-2797.

66. Fitzgerald, J.C. Cytokine Release Syndrome After Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia / J.C. Fitzgerald, S.L. Weiss, S.L. Maude, D.M. Barrett, S.F. Lacey, J.J. Melenhorst, P. Shaw, R.A. Berg, C.H. June, D.L. Porter, N.V. Frey, S.A. Grupp, D.T. Teachey // Crit Care Med. - 2017.

- Vol.45, №2. - P.e124-e131.

67. Fraietta, J.A. Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia / J.A. Fraietta, S.F. Lacey, E.J. Orlando, I. Pruteanu-Malinici, M. Gohil, S. Lundh, A.C. Boesteanu, Y. Wang, R.S. O'Connor, W.T. Hwang, E. Pequignot, D.E. Ambrose, C. Zhang, N. Wilcox, F. Bedoya, C. Dorfmeier, F. Chen, L. Tian, H. Parakandi, M. Gupta, R.M. Young, F.B. Johnson, I. Kulikovskaya, L. Liu, J. Xu, S.H. Kassim, M.M. Davis, B.L. Levine, N.V. Frey, D.L. Siegel, A.C. Huang, E.J. Wherry, H. Bitter, J.L. Brogdon, D.L. Porter, C.H. June, J.J. Melenhorst // Nat Med. - 2018. -Vol.24, №5. - P.563-571.

68. Fridlender, Z.G. Modifying tumor-associated macrophages: An important adjunct to immunotherapy / Z.G. Fridlender, S.M. Albelda // Oncoimmunology. -2013. - Vol.2, №12. - P.e26620.

69. Frigault, M.J. Identification of chimeric antigen receptors that mediate constitutive or inducible proliferation of T cells / M.J. Frigault, J. Lee, M.C. Basil, C. Carpenito, S. Motohashi, J. Scholler, O.U. Kawalekar, S. Guedan, S.E. McGettigan, A.D. Posey, Jr., S. Ang, L.J. Cooper, J.M. Platt, F.B. Johnson, C.M. Paulos, Y. Zhao, M. Kalos, M.C. Milone, C.H. June // Cancer Immunol Res. -2015. - Vol.3, №4. - P.356-367.

70. Fry, T.J. CD22-targeted CAR T cells induce remission in B-ALL that is naive or resistant to CD19-targeted CAR immunotherapy / T.J. Fry, N.N. Shah, R.J. Orentas, M. Stetler-Stevenson, C.M. Yuan, S. Ramakrishna, P. Wolters, S. Martin, C. Delbrook, B. Yates, H. Shalabi, T.J. Fountaine, J.F. Shern, R.G. Majzner, D.F. Stroncek, M. Sabatino, Y. Feng, D.S. Dimitrov, L. Zhang, S. Nguyen, H. Qin, B. Dropulic, D.W. Lee, C.L. Mackall // Nat Med. - 2018. - Vol.24, №1. - P.20-28.

71. Fyles, A. Tumor hypoxia has independent predictor impact only in patients with node-negative cervix cancer / A. Fyles, M. Milosevic, D. Hedley, M. Pintilie, W. Levin, L. Manchul, R.P. Hill // J Clin Oncol. - 2002. - Vol.20, №3. - P.680-687.

72. Galmarini, F.C. Heterogeneous distribution of tumor blood supply affects the response to chemotherapy in patients with head and neck cancer / F.C. Galmarini,

C.M. Galmarini, M.I. Sarchi, J. Abulafia, D. Galmarini // Microcirculation. - 2000.

- Vol.7, №6 Pt 1. - P.405-410.

73. Gardner, R.A. Intent-to-treat leukemia remission by CD19 CAR T cells of defined formulation and dose in children and young adults / R.A. Gardner, O. Finney, C. Annesley, H. Brakke, C. Summers, K. Leger, M. Bleakley, C. Brown, S. Mgebroff, K.S. Kelly-Spratt, V. Hoglund, C. Lindgren, A.P. Oron, D. Li, S.R. Riddell, J.R. Park, M.C. Jensen // Blood. - 2017. - Vol.129, №25. - P.3322-3331.

74. Gattinoni, L. A human memory T cell subset with stem cell-like properties / L. Gattinoni, E. Lugli, Y. Ji, Z. Pos, C.M. Paulos, M.F. Quigley, J.R. Almeida, E. Gostick, Z. Yu, C. Carpenito, E. Wang, D.C. Douek, D.A. Price, C.H. June, F.M. Marincola, M. Roederer, N.P. Restifo // Nat Med. - 2011. - Vol.17, №10. -P.1290-1297.

75. Giavridis, T. CAR T cell-induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated by IL-1 blockade / T. Giavridis, S.J.C. van der Stegen, J. Eyquem, M. Hamieh, A. Piersigilli, M. Sadelain // Nat Med. - 2018. - Vol.24, №6.

- P.731-738.

76. Gorchakov, A. Challenges and prospects of chimeric antigen receptor T-cell therapy for metastatic prostate cancer / A. Gorchakovab, S. Kulemzin, G. Kochnevac, A. Taraninab // European Urology. - 2020. Vol. 77. - P. 299-308.

77. Grada, Z. TanCAR: A Novel Bispecific Chimeric Antigen Receptor for Cancer Immunotherapy / Z. Grada, M. Hegde, T. Byrd, D.R. Shaffer, A. Ghazi, V.S. Brawley, A. Corder, K. Schonfeld, J. Koch, G. Dotti, H.E. Heslop, S. Gottschalk, W.S. Wels, M.L. Baker, N. Ahmed // Mol Ther Nucleic Acids. - 2013.

- Vol.2. - P.e105.

78. Grau, G.E. Monoclonal antibody against interferon gamma can prevent experimental cerebral malaria and its associated overproduction of tumor necrosis factor / G.E. Grau, H. Heremans, P.F. Piguet, P. Pointaire, P.H. Lambert, A. Billiau, P. Vassalli // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1989. - Vol.86, №14. - P.5572-5574.

79. Gross, G. Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity / G. Gross, T. Waks, Z. Eshhar // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1989. - Vol.86, №24. - P.10024-10028.

80. Gross, G. Expression of Immunoglobulin-T-Cell Receptor Chimeric Molecules as Functional Receptors with Antibody-Type Specificity / G. Gross, T. Waks, Z. Eshhar // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1989. - Vol.86, №24. - P.10024-10028.

81. Grupp, S.A. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia / S.A. Grupp, M. Kalos, D. Barrett, R. Aplenc, D.L. Porter, S.R. Rheingold, D.T. Teachey, A. Chew, B. Hauck, J.F. Wright, M.C. Milone, B.L. Levine, C.H. June // N Engl J Med. - 2013. - Vol.368, №16. - P.1509-1518.

82. Guedan, S. Enhancing CAR T cell persistence through ICOS and 4-1BB costimulation / S.Guedan, A.D .Posey, C. Jr Shaw, A. Wing, T. Da, P.R. Patel // JCI Insight - 2018. - Vol.3, P. 69-76

83. Gust, J. Endothelial Activation and Blood-Brain Barrier Disruption in Neurotoxicity after Adoptive Immunotherapy with CD19 CAR-T Cells / J. Gust, K.A. Hay, L.A. Hanafi, D. Li, D. Myerson, L.F. Gonzalez-Cuyar, C. Yeung, W.C. Liles, M. Wurfel, J.A. Lopez, J. Chen, D. Chung, S. Harju-Baker, T. Ozpolat, K.R. Fink, S.R. Riddell, D.G. Maloney, C.J. Turtle // Cancer Discov. - 2017. - Vol.7, №12. - P.1404-1419.

84. Hale, M. Engineering HIV-Resistant, Anti-HIV Chimeric Antigen Receptor T Cells / M. Hale, T. Mesojednik, G.S. Romano Ibarra, J. Sahni, A. Bernard, K. Sommer, A.M. Scharenberg, D.J. Rawlings, T.A. Wagner // Mol Ther. - 2017. -Vol.25, №3. - P.570-579.

85. Hay, K.A. Kinetics and biomarkers of severe cytokine release syndrome after CD19 chimeric antigen receptor-modified T-cell therapy / K.A. Hay, L.A. Hanafi, D. Li, J. Gust, W.C. Liles, M.M. Wurfel, J.A. Lopez, J. Chen, D. Chung, S. Harju-Baker, S. Cherian, X. Chen, S.R. Riddell, D.G. Maloney, C.J. Turtle // Blood. -2017. - Vol.130, №21. - P.2295-2306.

86. Hegde, M. Combinational targeting offsets antigen escape and enhances effector functions of adoptively transferred T cells in glioblastoma / M. Hegde, A. Corder, K.K. Chow, M. Mukherjee, A. Ashoori, Y. Kew, Y.J. Zhang, D.S. Baskin, F.A. Merchant, V.S. Brawley, T.T. Byrd, S. Krebs, M.F. Wu, H. Liu, H.E. Heslop, S. Gottschalk, E. Yvon, N. Ahmed // Mol Ther. - 2013. - Vol.21, №11. - P.2087-2101.

87. Hegde, M. Tandem CAR T cells targeting HER2 and IL13Ralpha2 mitigate tumor antigen escape / M. Hegde, M. Mukherjee, Z. Grada, A. Pignata, D. Landi, S.A. Navai, A. Wakefield, K. Fousek, K. Bielamowicz, K.K. Chow, V.S. Brawley, T.T. Byrd, S. Krebs, S. Gottschalk, W.S. Wels, M.L. Baker, G. Dotti, M. Mamonkin, M.K. Brenner, J.S. Orange, N. Ahmed // J Clin Invest. - 2016. -Vol.126, №8. - P.3036-3052.

88. Heldin, C.H. High interstitial fluid pressure - an obstacle in cancer therapy / C.H. Heldin, K. Rubin, K. Pietras, A. Ostman // Nat Rev Cancer. - 2004. - Vol.4, №10. - P.806-813.

89. Helmlinger, G. Interstitial pH and pO2 gradients in solid tumors in vivo: highresolution measurements reveal a lack of correlation / G. Helmlinger, F. Yuan, M. Dellian, R.K. Jain // Nat Med. - 1997. - Vol.3, №2. - P.177-182.

90. Heuser, C. T-cell activation by recombinant immunoreceptors: Impact of the intracellular signalling domain on the stability of receptor expression and antigen-specific activation of grafted T cells / C. Heuser, A. Hombach, C. Losch, K. Manista, H. Abken // Gene Therapy. - 2003. - Vol.10, №17. - P.1408-1419.

91. Higgins, S.J. Dysregulation of angiopoietin-1 plays a mechanistic role in the pathogenesis of cerebral malaria / S.J. Higgins, L.A. Purcell, K.L. Silver, V. Tran, V. Crowley, M. Hawkes, A.L. Conroy, R.O. Opoka, J.G. Hay, S.E. Quaggin, G. Thurston, W.C. Liles, K.C. Kain // Sci Transl Med. - 2016. - Vol.8, №358. -P.358ra128.

92. Hourd, P. Qualification of academic facilities for small-scale automated manufacture of autologous cell-based products / P. Hourd, A. Chandra, D. Alvey,

P. Ginty, M. McCall, E. Ratcliffe, E. Rayment, D.J. Williams // Regen Med. -2014. - Vol.9, №6. - P.799-815.

93. Hu, Y. Predominant cerebral cytokine release syndrome in CD19-directed chimeric antigen receptor-modified T cell therapy / Y. Hu, J. Sun, Z. Wu, J. Yu, Q. Cui, C. Pu, B. Liang, Y. Luo, J. Shi, A. Jin, L. Xiao, H. Huang // J Hematol Oncol. - 2016. - Vol.9, №1. - P.70.

94. Hudecek, M. The nonsignaling extracellular spacer domain of chimeric antigen receptors is decisive for in vivo antitumor activity / M. Hudecek, D. Sommermeyer, P.L. Kosasih, A. Silva-Benedict, L. Liu, C. Rader, M.C. Jensen, S.R. Riddell // Cancer Immunol Res. - 2015. - Vol.3, №2. - P.125-135.

95. Hung, K. The central role of CD4(+) T cells in the antitumor immune response / K. Hung, R. Hayashi, A. Lafond-Walker, C. Lowenstein, D. Pardoll, H. Levitsky // J Exp Med. - 1998. - Vol.188, №12. - P.2357-2368.

96. Jackson, H.J. Overcoming Antigen Escape with CAR T-cell Therapy / H.J. Jackson, R.J. Brentjens // Cancer Discov. - 2015. - Vol.5, №12. - P.1238-1240. Determinants of tumor blood flow: a review / R.K. Jain // Cancer Res. - 1988. -Vol.48, №10. - P.2641-2658.

97. Jones, G.W. Loss of CD4+ T cell IL-6R expression during inflammation underlines a role for IL-6 trans signaling in the local maintenance of Th17 cells / G.W. Jones, R.M. McLoughlin, V.J. Hammond, C.R. Parker, J.D. Williams, R. Malhotra, J. Scheller, A.S. Williams, S. Rose-John, N. Topley, S.A. Jones // J Immunol. - 2010. - Vol.184, №4. - P.2130-2139.

98. June, C.H. Chimeric antigen receptor therapy / C.H. June, M. Sadelain // N Engl J Med. - 2018. - Vol. 379, №1. - P. 64-73.

99. Kagoya, Y. A novel chimeric antigen receptor containing a JAK-STAT signaling domain mediates superior antitumor effects / Y. Kagoya, S. Tanaka, T. Guo, M. Anczurowski, C.H. Wang, K. Saso, M.O. Butler, M.D. Minden, N. Hirano // Nat Med. - 2018. - Vol.24, №3. - P.352-359.

100. Kahlon, K.S. Specific recognition and killing of glioblastoma multiforme by interleukin 13-zetakine redirected cytolytic T cells / K.S. Kahlon, C. Brown, L.J.

Cooper, A. Raubitschek, S.J. Forman, M.C. Jensen // Cancer Res. - 2004. -Vol.64, №24. - P.9160-9166.

101. Kalos, M. T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia / M. Kalos,

B.L. Levine, D.L. Porter, S. Katz, S.A. Grupp, A. Bagg, C.H. June // Sci Transl Med. - 2011. - Vol.3, №95. - P.95ra73.

102. Kanisicak, O. Genetic lineage tracing defines myofibroblast origin and function in the injured heart / O. Kanisicak, H. Khalil, M.J. Ivey, J. Karch, B.D. Maliken, R.N. Correll, M.J. Brody, J.L. SC, B.J. Aronow, M.D. Tallquist, J.D. Molkentin // Nat Commun. - 2016. - Vol.7. - P.12260.

103. Karlsson, H. Approaches to augment CAR T-cell therapy by targeting the apoptotic machinery / H. Karlsson // Biochem Soc Trans. - 2016. - Vol.44, №2. -P.371-376.

104. Katz, S.C. Phase I Hepatic Immunotherapy for Metastases Study of Intra-Arterial Chimeric Antigen Receptor-Modified T-cell Therapy for CEA+ Liver Metastases / S.C. Katz, R.A. Burga, E. McCormack, L.J. Wang, W. Mooring, G.R. Point, P.D. Khare, M. Thorn, Q. Ma, B.F. Stainken, E.O. Assanah, R. Davies, N.J. Espat, R.P. Junghans // Clin Cancer Res. - 2015. - Vol.21, №14. - P.3149-3159.

105. Kawalekar, O.U. Distinct Signaling of Coreceptors Regulates Specific Metabolism Pathways and Impacts Memory Development in CAR T Cells / O.U. Kawalekar, O.C. RS, J.A. Fraietta, L. Guo, S.E. McGettigan, A.D. Posey, Jr., P.R. Patel, S. Guedan, J. Scholler, B. Keith, N.W. Snyder, I.A. Blair, M.C. Milone,

C.H. June // Immunity. - 2016. - Vol.44, №3. - P.712.

106. Kenderian, S.S. Chimeric antigen receptor T-cell therapy to target hematologic malignancies / S.S. Kenderian, M. Ruella, S. Gill, M. Kalos // Cancer Res. - 2014. - Vol.74, №22. - P.6383-6389.

107. Kerkar, S.P. IL-12 triggers a programmatic change in dysfunctional myeloid-derived cells within mouse tumors / S.P. Kerkar, R.S. Goldszmid, P. Muranski, D. Chinnasamy, Z. Yu, R.N. Reger, A.J. Leonardi, R.A. Morgan, E. Wang, F.M.

Marincola, G. Trinchieri, S.A. Rosenberg, N.P. Restifo // J Clin Invest. - 2011. -Vol.121, №12. - P.4746-4757.

108. Kerkar, S.P. Tumor-specific CD8+ T cells expressing interleukin-12 eradicate established cancers in lymphodepleted hosts / S.P. Kerkar, P. Muranski, A. Kaiser, A. Boni, L. Sanchez-Perez, Z. Yu, D.C. Palmer, R.N. Reger, Z.A. Borman, L. Zhang, R.A. Morgan, L. Gattinoni, S.A. Rosenberg, G. Trinchieri, N.P. Restifo // Cancer Res. - 2010. - Vol.70, №17. - P.6725-6734.

109. Kershaw, M.H. A phase I study on adoptive immunotherapy using gene-modified T cells for ovarian cancer / M.H. Kershaw, J.A. Westwood, L.L. Parker, G. Wang, Z. Eshhar, S.A. Mavroukakis, D.E. White, J.R. Wunderlich, S. Canevari, L. Rogers-Freezer, C.C. Chen, J.C. Yang, S.A. Rosenberg, P. Hwu // Clin Cancer Res. - 2006. - Vol.12, №20 Pt 1. - P.6106-6115.

110. Kinzler, K.W. Landscaping the cancer terrain / K.W. Kinzler, B. Vogelstein // Science. - 1998. - Vol.280, №5366. - P.1036-1037.

111. Kloss, C.C. Dominant-Negative TGF-beta Receptor Enhances PSMA-Targeted Human CAR T Cell Proliferation And Augments Prostate Cancer Eradication / C.C. Kloss, J. Lee, A. Zhang, F. Chen, J.J. Melenhorst, S.F. Lacey, M.V. Maus, J.A. Fraietta, Y. Zhao, C.H. June // Mol Ther. - 2018. - Vol.26, №7. -P.1855-1866.

112. Koukourakis, M.I. Endogenous markers of two separate hypoxia response pathways (hypoxia inducible factor 2 alpha and carbonic anhydrase 9) are associated with radiotherapy failure in head and neck cancer patients recruited in the CHART randomized trial / M.I. Koukourakis, S.M. Bentzen, A. Giatromanolaki, G.D. Wilson, F.M. Daley, M.I. Saunders, S. Dische, E. Sivridis, A.L. Harris // J Clin Oncol. - 2006. - Vol.24, №5. - P.727-735.

113. Kumaresan, P.R. Bioengineering T cells to target carbohydrate to treat opportunistic fungal infection / P.R. Kumaresan, P.R. Manuri, N.D. Albert, S. Maiti, H. Singh, T. Mi, J. Roszik, B. Rabinovich, S. Olivares, J. Krishnamurthy, L. Zhang, A.M. Najjar, M.H. Huls, D.A. Lee, R.E. Champlin, D.P. Kontoyiannis, L.J. Cooper // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2014. - Vol. 111, №29. - P.10660-10665.

114. Lamers, C.H. Treatment of metastatic renal cell carcinoma with CAIX CAR-engineered T cells: clinical evaluation and management of on-target toxicity / C.H. Lamers, S. Sleijfer, S. van Steenbergen, P. van Elzakker, B. van Krimpen, C. Groot, A. Vulto, M. den Bakker, E. Oosterwijk, R. Debets, J.W. Gratama // Mol Ther. - 2013. - Vol.21, №4. - P.904-912.

115. Lanitis, E. Chimeric antigen receptor T Cells with dissociated signaling domains exhibit focused antitumor activity with reduced potential for toxicity in vivo / E. Lanitis, M. Poussin, A.W. Klattenhoff, D. Song, R. Sandaltzopoulos, C.H. June, D.J. Powell, Jr. // Cancer Immunol Res. - 2013. - Vol.1, №1. - P.43-53.

116. LeBien, T.W. B lymphocytes: how they develop and function / T.W. LeBien, T.F. Tedder // Blood. - 2008. - Vol.112, №5. - P.1570-1580.

117. Liu, J. Allogeneic CD19-CAR-T cell infusion after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in B cell malignancies / J. Liu, J.F. Zhong, X. Zhang, C. Zhang // J Hematol Oncol. - 2017. - Vol.10, №1. - P.35.

118. Liu, L. Novel CD4-Based Bispecific Chimeric Antigen Receptor Designed for Enhanced Anti-HIV Potency and Absence of HIV Entry Receptor Activity / L. Liu, B. Patel, M.H. Ghanem, V. Bundoc, Z. Zheng, R.A. Morgan, S.A. Rosenberg,

B. Dey, E.A. Berger // J Virol. - 2015. - Vol.89, №13. - P.6685-6694.

119. Liu, L. Adoptive T-cell therapy of B-cell malignancies: conventional and physiological chimeric antigen receptors / L. Liu, M. Sun, Z. Wang // Cancer Lett. - 2012. - Vol.316, №1. - P.1-5.

120. Long, A.H. 4-1BB costimulation ameliorates T cell exhaustion induced by tonic signaling of chimeric antigen receptors / A.H. Long, W.M. Haso, J.F. Shern, K.M. Wanhainen, M. Murgai, Eshhar M. Ingaramo, J.P. Smith, A.J. Walker, M.E. Kohler, V.R. Venkateshwara, R.N. Kaplan, G.H. Patterson, T.J. Fry, R.J. Orentas,

C.L. Mackall // Nat Med. - 2015. - Vol.21, №6. - P.581-590.

121. Louis, C.U. Antitumor activity and long-term fate of chimeric antigen receptor-positive T cells in patients with neuroblastoma / C.U. Louis, B. Savoldo, G. Dotti, M. Pule, E. Yvon, G.D. Myers, C. Rossig, H.V. Russell, O. Diouf, E. Liu,

H. Liu, M.F. Wu, A.P. Gee, Z. Mei, C.M. Rooney, H.E. Heslop, M.K. Brenner // Blood. - 2011. - Vol.118, №23. - P.6050-6056.

122. Lyke, K.E. Serum levels of the proinflammatory cytokines interleukin-1 beta (IL-1beta), IL-6, IL-8, IL-10, tumor necrosis factor alpha, and IL-12(p70) in Malian children with severe Plasmodium falciparum malaria and matched uncomplicated malaria or healthy controls / K.E. Lyke, R. Burges, Y. Cissoko, L. Sangare, M. Dao, I. Diarra, A. Kone, R. Harley, C.V. Plowe, O.K. Doumbo, M.B. Sztein // Infect Immun. - 2004. - Vol.72, №10. - P.5630-5637.

123. MacLean, A.G. A novel real-time CTL assay to measure designer T-cell function against HIV Env(+) cells / A.G. MacLean, E. Walker, G.K. Sahu, G. Skowron, P. Marx, D. von Laer, R.P. Junghans, S.E. Braun // J Med Primatol. -2014. - Vol.43, №5. - P.341-348.

124. Mangani, D. The network of immunosuppressive pathways in glioblastoma / D. Mangani, M. Weller, P. Roth // Biochem Pharmacol. - 2017. - Vol.130. - P.1-9.

125. Marin-Acevedo, J.A. Next generation of immune checkpoint therapy in cancer: new developments and challenges / J.A. Marin-Acevedo, B. Dholaria, A.E. Soyano, K.L. Knutson, S. Chumsri, Y. Lou // J Hematol Oncol. - 2018. - Vol.11, №1. - P.39.

126. Marin, V. Cytokine-induced killer cells for cell therapy of acute myeloid leukemia: improvement of their immune activity by expression of CD33-specific chimeric receptors / V. Marin, I. Pizzitola, V. Agostoni, G.M. Attianese, H. Finney, A. Lawson, M. Pule, R. Rousseau, A. Biondi, E. Biagi // Haematologica. -2010. - Vol.95, №12. - P.2144-2152.

127. Masiero, S. T-cell engineering by a chimeric T-cell receptor with antibody-type specificity for the HIV-1 gp120 / S. Masiero, C. Del Vecchio, R. Gavioli, G. Mattiuzzo, M.G. Cusi, L. Micheli, F. Gennari, A. Siccardi, W.A. Marasco, G. Palu, C. Parolin // Gene Ther. - 2005. - Vol.12, №4. - P.299-310.

128. Maude, S.L. Managing cytokine release syndrome associated with novel T cell-engaging therapies / S.L. Maude, D. Barrett, D.T. Teachey, S.A. Grupp // Cancer J. - 2014. - Vol.20, №2. - P.119-122.

129. Maude, S.L. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia / S.L. Maude, N. Frey, P.A. Shaw, R. Aplenc, D.M. Barrett, N.J. Bunin, A. Chew, V.E. Gonzalez, Z. Zheng, S.F. Lacey, Y.D. Mahnke, J.J. Melenhorst, S.R. Rheingold, A. Shen, D.T. Teachey, B.L. Levine, C.H. June, D.L. Porter, S.A. Grupp // N Engl J Med. - 2014. - Vol.371, №16. - P.1507-1517.

130. Maude, S.L. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia / S.L. Maude, T.W. Laetsch, J. Buechner, S. Rives, M. Boyer, H. Bittencourt, P. Bader, M.R. Verneris, H.E. Stefanski, G.D. Myers, M. Qayed, B. De Moerloose, H. Hiramatsu, K. Schlis, K.L. Davis, P.L. Martin, E.R. Nemecek, G.A. Yanik, C. Peters, A. Baruchel, N. Boissel, F. Mechinaud, A. Balduzzi, J. Krueger, C.H. June, B.L. Levine, P. Wood, T. Taran, M. Leung, K.T. Mueller, Y. Zhang, K. Sen, D. Lebwohl, M.A. Pulsipher, S.A. Grupp // N Engl J Med. - 2018. - Vol.378, №5. - P.439-448.

131. Maus, M.V. T cells expressing chimeric antigen receptors can cause anaphylaxis in humans / M.V. Maus, A.R. Haas, G.L. Beatty, S.M. Albelda, B.L. Levine, X. Liu, Y. Zhao, M. Kalos, C.H. June // Cancer Immunol Res. - 2013. -Vol.1, №1. - P.26-31.

132. Milone, M.C. Chimeric receptors containing CD137 signal transduction domains mediate enhanced survival of T cells and increased antileukemic efficacy in vivo / M. C. Milone, J.D. Fish, C. Carpenito, R.G. Carroll, G.K. Binder, D. Teachey, M. Samanta,M.Lakhal1, B.Gloss1, G. Danet-Desnoyers, D. Campana, J. L.Riley, S A.Grupp, C.H. June // Mol.Ther. - 2009. - P.1453-1464.

133. Mirzaei H.R. Chimeric Antigen Receptors T Cell Therapy in Solid Tumor: Challenges and Clinical Applications / H. R. Mirzaei, A. Rodriguez, J. Shepphird, C. E. Brown, B. Badie \\ Front. Immunol. - 2017. - P. 1-8

134. Moon, E.K. Multifactorial T-cell hypofunction that is reversible can limit the efficacy of chimeric antigen receptor-transduced human T cells in solid tumors /

E.K. Moon, L.C. Wang, D.V. Dolfi, C.B. Wilson, R. Ranganathan, J. Sun, V. Kapoor, J. Scholler, E. Pure, M.C. Milone, C.H. June, J.L. Riley, E.J. Wherry, S.M. Albelda // Clin Cancer Res. - 2014. - Vol.20, №16. - P.4262-4273.

135. Moran, A.E. T cell receptor signal strength in Treg and iNKT cell development demonstrated by a novel fluorescent reporter mouse / A.E. Moran, K.L. Holzapfel, Y. Xing, N.R. Cunningham, J.S. Maltzman, J. Punt, K.A. Hogquist // J Exp Med. - 2011. - Vol.208, №6. - P.1279-1289.

136. Morgan, R.A. Case report of a serious adverse event following the administration of T cells transduced with a chimeric antigen receptor recognizing ERBB2 / R.A. Morgan, J.C. Yang, M. Kitano, M.E. Dudley, C.M. Laurencot, S.A. Rosenberg // Mol Ther. - 2010. - Vol.18, №4. - P.843-851.

137. Mosser, D.M. Exploring the full spectrum of macrophage activation / D.M. Mosser, J.P. Edwards // Nat Rev Immunol. - 2008. - Vol.8, №12. - P.958-969.

138. Muniappan, A. Ligand-mediated cytolysis of tumor cells: use of heregulin-zeta chimeras to redirect cytotoxic T lymphocytes / A. Muniappan, B. Banapour, J. Lebkowski, S. Talib // Cancer Gene Ther. - 2000. - Vol.7, №1. - P.128-134.

139. Nagai H. Cancer prevention from the perspective of global cancer burden patterns / H. Nagai, Y. H. Kim // J. Thorac Dis. - 2017. - Vol. 9, № 3, P. 448-451

140. Nair, R. The promise of CAR T-cell therapy in aggressive B-cell lymphoma / R. Nair, S.S. Neelapu // Best Pract Res Clin Haematol. - 2018. - Vol.31, №3. -P.293-298.

141. Neelapu, S.S. Chimeric antigen receptor T-cell therapy - assessment and management of toxicities / S.S. Neelapu, S. Tummala, P. Kebriaei, W. Wierda, C. Gutierrez, F.L. Locke, K.V. Komanduri, Y. Lin, N. Jain, N. Daver, J. Westin, A.M. Gulbis, M.E. Loghin, J.F. de Groot, S. Adkins, S.E. Davis, K. Rezvani, P. Hwu, E.J. Shpall // Nat Rev Clin Oncol. - 2018. - Vol.15, №1. - P.47-62.

142. Netti, P.A. Role of extracellular matrix assembly in interstitial transport in solid tumors / P.A. Netti, D.A. Berk, M.A. Swartz, A.J. Grodzinsky, R.K. Jain // Cancer Res. - 2000. - Vol.60, №9. - P.2497-2503.

143. Newick, K. CAR T Cell Therapy for Solid Tumors / K. Newick, S. O'Brien, E. Moon, S.M. Albelda // Annu Rev Med. - 2017. - Vol.68. - P.139-152.

144. Niederman, T.M. Antitumor activity of cytotoxic T lymphocytes engineered to target vascular endothelial growth factor receptors / T.M. Niederman, Z. Ghogawala, B.S. Carter, H.S. Tompkins, M.M. Russell, R.C. Mulligan // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2002. - Vol.99, №10. - P.7009-7014.

145. Ninomiya, S. Tumor indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibits CD19-CAR T cells and is downregulated by lymphodepleting drugs / S. Ninomiya, N. Narala, L. Huye, S. Yagyu, B. Savoldo, G. Dotti, H.E. Heslop, M.K. Brenner, C.M. Rooney, C.A. Ramos // Blood. - 2015. - Vol.125, №25. - P.3905-3916.

146. O'Rourke, D.M. A single dose of peripherally infused EGFRvIII-directed CAR T cells mediates antigen loss and induces adaptive resistance in patients with recurrent glioblastoma / D.M. O'Rourke, M.P. Nasrallah, A. Desai, J.J. Melenhorst, K. Mansfield, J.J.D. Morrissette, M. Martinez-Lage, S. Brem, E. Maloney, A. Shen, R. Isaacs, S. Mohan, G. Plesa, S.F. Lacey, J.M. Navenot, Z. Zheng, B.L. Levine, H. Okada, C.H. June, J.L. Brogdon, M.V. Maus // Sci Transl Med. - 2017. - Vol.9, №399.

147. Obstfeld, A.E. Cytokine release syndrome associated with chimeric-antigen receptor T-cell therapy: clinicopathological insights / A.E. Obstfeld, N.V. Frey, K. Mansfield, S.F. Lacey, C.H. June, D.L. Porter, J.J. Melenhorst, M.A. Wasik // Blood. - 2017. - Vol.130, №23. - P.2569-2572.

148. Ohtani, H. Stromal reaction in cancer tissue: pathophysiologic significance of the expression of matrix-degrading enzymes in relation to matrix turnover and immune/inflammatory reactions / H. Ohtani // Pathol Int. - 1998. - Vol.48, №1. -P.1-9.

149. Onea A. S. CD19 chimeric antigen receptor (CD19 CAR)-redirected adoptive T-cell immunotherapy for the treatment of relapsed or refractory B-cell Non-Hodgkin's Lymphomas / A. S. Onea, A. R Jazirehi // Am J Cancer Res. - 2016. -Vol.6, №2. P. 403-424.

150. Padera, T.P. Pathology: cancer cells compress intratumour vessels / T.P. Padera, B.R. Stoll, J.B. Tooredman, D. Capen, E. di Tomaso, R.K. Jain // Nature. -2004. - Vol.427, №6976. - P.695.

151. Pan, J. High efficacy and safety of low-dose CD19-directed CAR-T cell therapy in 51 refractory or relapsed B acute lymphoblastic leukemia patients / J. Pan, J.F. Yang, B.P. Deng, X.J. Zhao, X. Zhang, Y.H. Lin, Y.N. Wu, Z.L. Deng, Y.L. Zhang, S.H. Liu, T. Wu, P.H. Lu, D.P. Lu, A.H. Chang, C.R. Tong // Leukemia. - 2017. - Vol.31, №12. - P.2587-2593.

152. Panni, R.Z. Targeting tumor-infiltrating macrophages to combat cancer / R.Z. Panni, D.C. Linehan, D.G. DeNardo // Immunotherapy. - 2013. - Vol.5, №10. - P.1075-1087.

153. Park, J.R. Adoptive transfer of chimeric antigen receptor re-directed cytolytic T lymphocyte clones in patients with neuroblastoma / J.R. Park, D.L. Digiusto, M. Slovak, C. Wright, A. Naranjo, J. Wagner, H.B. Meechoovet, C. Bautista, W.C. Chang, J.R. Ostberg, M.C. Jensen // Mol Ther. - 2007. - Vol.15, №4. - P.825-833.

154. Park, T.S. Treating cancer with genetically engineered T cells / T.S. Park, S.A. Rosenberg, R.A. Morgan // Trends Biotechnol. - 2011. - Vol.29, №11. -P.550-557.

155. Parkhurst, M.R. T cells targeting carcinoembryonic antigen can mediate regression of metastatic colorectal cancer but induce severe transient colitis / M.R. Parkhurst, J.C. Yang, R.C. Langan, M.E. Dudley, D.A. Nathan, S.A. Feldman // Mol Ther. - 2011. - Vol. 19. - P.620-626.

156. Pegram, H.J. Tumor-targeted T cells modified to secrete IL-12 eradicate systemic tumors without need for prior conditioning / H.J. Pegram, J.C. Lee, E.G. Hayman, G.H. Imperato, T.F. Tedder, M. Sadelain, R.J. Brentjens // Blood. -2012. - Vol.119, №18. - P.4133-4141.

157. Petti, F. Celyad Highlights Safety and Clinical Activity of CYAD-101, a First-In-Class, Non-Gene Edited Allogeneic CAR-T Therapy for mCRC / F. Petti // Bloomberg. - 2019.

158. Petti, F. Celyad Presents Clinical Update for CYAD-01 at 24th Congress of the European Hematology Association / F. Petti // Intrado. - 2019.

159. Pluen, A. Role of tumor-host interactions in interstitial diffusion of macromolecules: cranial vs. subcutaneous tumors / A. Pluen, Y. Boucher, S. Ramanujan, T.D. McKee, T. Gohongi, E. di Tomaso, E.B. Brown, Y. Izumi, R.B. Campbell, D.A. Berk, R.K. Jain // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2001. - Vol.98, №8. - P.4628-4633.

160. Porter, D.L. Chimeric antigen receptor T cells persist and induce sustained remissions in relapsed refractory chronic lymphocytic leukemia / D.L. Porter, W.T. Hwang, N.V. Frey, S.F. Lacey, P.A. Shaw, A.W. Loren, A. Bagg, K.T. Marcucci,

A. Shen, V. Gonzalez, D. Ambrose, S.A. Grupp, A. Chew, Z. Zheng, M.C. Milone,

B.L. Levine, J.J. Melenhorst, C.H. June // Sci Transl Med. - 2015. - Vol.7, №303. - P.303ra139.

161. Porter, D.L. Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia / D.L. Porter, B.L. Levine, M. Kalos, A. Bagg, C.H. June // N Engl J Med. - 2011. - Vol.365, №8. - P.725-733.

162. Qasim, W. Molecular remission of infant B-ALL after infusion of universal TALEN gene-edited CAR T cells / W. Qasim, H. Zhan, S. Samarasinghe, S. Adams, P. Amrolia, S. Stafford, K. Butler, C. Rivat, G. Wright, K. Somana, S. Ghorashian, D. Pinner, G. Ahsan, K. Gilmour, G. Lucchini, S. Inglott, W. Mifsud, R. Chiesa, K.S. Peggs, L. Chan, F. Farzeneh, A.J. Thrasher, A. Vora, M. Pule, P. Veys // Sci Transl Med. - 2017. - Vol.9, №374.

163. Ramos, C.A. Chimeric antigen receptor (CAR)-engineered lymphocytes for cancer therapy / C.A. Ramos, G. Dotti // Expert Opin Biol Ther. - 2011. - Vol.11, №7. - P.855-873.

164. Rafiq, S. Engineering strategies to overcome the current roadblocks in CAR T cell therapy / S. Rafiq, C. S. Hackett, R.J. Brentjens // Nat Rev Clin Oncol. -2020. - P. 147-167.

165. Roberts, M.R. Targeting of human immunodeficiency virus-infected cells by CD8+ T lymphocytes armed with universal T-cell receptors / M.R. Roberts, L.

Qin, D. Zhang, D.H. Smith, A.C. Tran, T.J. Dull, J.E. Groopman, D.J. Capon, R.A. Byrn, M.H. Finer // Blood. - 1994. - Vol.84, №9. - P.2878-2889.

166. Rodriguez-Cartagena, L.G. Chimeric Antigen Receptor T-Cells: Successful Translation of the First Cell and Gene Therapy From Bench to Bedside / L.G. Rodriguez-Cartagena, B.S. Bowles, S.S. Kurani, A.J. Windebank, S.S. Kenderian, A.J. Greenberg-Worisek // Clin Transl Sci. - 2018. - Vol. 11, №6. - P.537-539.

167. Romeo, C. Cellular immunity to HIV activated by CD4 fused to T cell or Fc receptor polypeptides / C. Romeo, B. Seed // Cell. - 1991. - Vol.64, №5. - P.1037-1046.

168. Rooney, C. Modeling cytokine release syndrome / C. Rooney, T. Sauer // Nat. Med. - 2018. P. 705-706

169. Rose-John, S. IL-6 trans-signaling via the soluble IL-6 receptor: importance for the pro-inflammatory activities of IL-6 / S. Rose-John // Int J Biol Sci. - 2012.

- Vol.8, №9. - P.1237-1247.

170. Rosenberg, S.A. Durable complete responses in heavily pretreated patients with metastatic melanoma using T-cell transfer immunotherapy / S.A. Rosenberg, J.C. Yang, R.M. Sherry, U.S. Kammula, M.S. Hughes, G.Q. Phan, D.E. Citrin, N.P. Restifo, P.F. Robbins, J.R. Wunderlich, K.E. Morton, C.M. Laurencot, S.M. Steinberg, D.E. White, M.E. Dudley // Clin Cancer Res. - 2011. - Vol.17, №13. -P.4550-4557.

171. Roskelley, C.D. The dominance of the microenvironment in breast and ovarian cancer / C.D. Roskelley, M.J. Bissell // Semin Cancer Biol. - 2002. -Vol.12, №2. - P.97-104.

172. Roybal, K.T. Engineering T Cells with Customized Therapeutic Response Programs Using Synthetic Notch Receptors / K.T. Roybal, J.Z. Williams, L. Morsut, L.J. Rupp, I. Kolinko, J.H. Choe, W.J. Walker, K.A. McNally, W.A. Lim // Cell. - 2016. - Vol.167, №2. - P.419-432 e416.

173. Sadelain, M. CAR therapy: the CD19 paradigm / M. Sadelain // J Clin Invest.

- 2015. - Vol.125, №9. - P.3392-3400.

174. Sadelain, M. Therapeutic T cell engineering / M. Sadelain, I. Rivière, S. Riddell // Nature. - 2017. - Vol. 545, № 7655. - P.423-431

175. Salnikov, A.V. Lowering of tumor interstitial fluid pressure specifically augments efficacy of chemotherapy / A.V. Salnikov, V.V. Iversen, M. Koisti, C. Sundberg, L. Johansson, L.B. Stuhr, M. Sjoquist, H. Ahlstrom, R.K. Reed, K. Rubin // FASEB J. - 2003. - Vol.17, №12. - P.1756-1758.

176. Sanchez, C. Combining T-cell immunotherapy and anti-androgen therapy for prostate cancer / C. Sanchez, R. Chan, P. Bajgain, S. Rambally, G. Palapattu, M. Mims, C.M. Rooney, A.M. Leen, M.K. Brenner, J.F. Vera // Prostate Cancer Prostatic Dis. - 2013. - Vol.16, №2. - P.123-131, S121.

177. Savoldo, B. CD28 costimulation improves expansion and persistence of chimeric antigen receptor-modified T cells in lymphoma patients / B. Savoldo, C.

A. Ramos, E. Liu, M.P. Mims, M.J. Keating, G. Carrum // J Clin Invest. - 2011. № 121. - P. 22-26

178. Schmueck-Henneresse, M. Comprehensive Approach for Identifying the T Cell Subset Origin of CD3 and CD28 Antibody-Activated Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells / M. Schmueck-Henneresse, B. Omer, T. Shum, H. Tashiro, M. Mamonkin, N. Lapteva, S. Sharma, L. Rollins, G. Dotti, P. Reinke, H.D. Volk, C.M. Rooney // J Immunol. - 2017. - Vol.199, №1. - P.348-362.

179. Schnalzger, T. 3D model for CAR-mediated cytotoxicity using patient-derived colorectal cancer organoids / T. Schnalzger, M. Groot, C. Zhang, M. Mosa,

B. Michels, J. Röder, T. Darvishi, W. Wels, H. Farin // The EMBO Journal. -2019. - Vol.38. - P.e100928.

180. Schubert, M.L. Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy Targeting CD19-Positive Leukemia and Lymphoma in the Context of Stem Cell Transplantation / M.L. Schubert, A. Huckelhoven, J.M. Hoffmann, A. Schmitt, P. Wuchter, L. Sellner, S. Hofmann, A.D. Ho, P. Dreger, M. Schmitt // Hum Gene Ther. - 2016. -Vol.27, №10. - P.758-771.

181. Scott, D.W. The tumour microenvironment in B cell lymphomas / D.W. Scott, R.D. Gascoyne // Nat Rev Cancer. - 2014. - Vol.14, №8. - P.517-534.

182. Setoguchi, R. Homeostatic maintenance of natural Foxp3(+) CD25(+) CD4(+) regulatory T cells by interleukin (IL)-2 and induction of autoimmune disease by IL-2 neutralization / R. Setoguchi, S. Hori, T. Takahashi, S. Sakaguchi // J Exp Med. - 2005. - Vol.201, №5. - P.723-735.

183. Sevick, E.M. Geometric resistance to blood flow in solid tumors perfused ex vivo: effects of tumor size and perfusion pressure / E.M. Sevick, R.K. Jain // Cancer Res. - 1989. - Vol.49, №13. - P.3506-3512.

184. Sevick, E.M. Effect of red blood cell rigidity on tumor blood flow: increase in viscous resistance during hyperglycemia / E.M. Sevick, R.K. Jain // Cancer Res.

- 1991. - Vol.51, №10. - P.2727-2730.

185. Sha, H.H. Chimaeric antigen receptor T-cell therapy for tumour immunotherapy / H.H. Sha, D.D. Wang, D.L. Yan, Y. Hu, S.J. Yang, S.W. Liu, J.F. Feng // Biosci Rep. - 2017. - Vol.37, №1.

186. Shaffer, D.R. T cells redirected against CD70 for the immunotherapy of CD70-positive malignancies / D.R. Shaffer, B. Savoldo, Z. Yi, K.K. Chow, S. Kakarla, D.M. Spencer, G. Dotti, M.F. Wu, H. Liu, S. Kenney, S. Gottschalk // Blood. - 2011. - Vol.117, №16. - P.4304-4314.

187. Shi, H. Chimeric antigen receptor for adoptive immunotherapy of cancer: Latest research and future prospects / H. Shi, M. Sun, L. Liu, Z.Wang // Mol Cancer. - 2014. №13. - P.219.

188. Shirasu, N. Functional design of chimeric T-cell antigen receptors for adoptive immunotherapy of cancer: architecture and outcomes / N. Shirasu, M. Kuroki // Anticancer Res. - 2012. - № 32 . - P. 2377-83.

189. Simpson-Abelson, M.R. IL-12 delivered intratumorally by multilamellar liposomes reactivates memory T cells in human tumor microenvironments / M.R. Simpson-Abelson, V.S. Purohit, W.M. Pang, V. Iyer, K. Odunsi, T.L. Demmy, S.J. Yokota, J.L. Loyall, R.J. Kelleher, Jr., S. Balu-Iyer, R.B. Bankert // Clin Immunol.

- 2009. - Vol.132, №1. - P.71-82.

190. Singh, N. Monocyte lineage-derived IL-6 does not affect chimeric antigen receptor T-cell function / N. Singh, T.J. Hofmann, Z. Gershenson, B.L. Levine,

S.A. Grupp, D.T. Teachey, D.M. Barrett // Cytotherapy. - 2017. - Vol.19, №7. -P.867-880.

191. Smith, J.W. Apheresis techniques and cellular immunomodulation / J.W. Smith // Ther Apher. - 1997. - Vol.1, №3. - P.203-206.

192. Somerville R.P. Bioreactors get personal / R.P. Somerville, M.E. Dudley // Oncoimmunology. - 2012. - Vol.1, №8. - P.1435-1437.

193. Sommermeyer, D. Chimeric antigen receptor-modified T cells derived from defined CD8+ and CD4+ subsets confer superior antitumor reactivity in vivo / D. Sommermeyer, M. Hudecek, P.L. Kosasih, T. Gogishvili, D.G. Maloney, C.J. Turtle, S.R. Riddell // Leukemia. - 2016. - Vol.30, №2. - P.492-500.

194. Song, D.G. Effective adoptive immunotherapy of triple-negative breast cancer by folate receptor-alpha redirected CAR T cells is influenced by surface antigen expression level / D.G. Song, Q. Ye, M. Poussin, J.A. Chacon, M. Figini, D.J. Powell, Jr. // J Hematol Oncol. - 2016. - Vol.9, №1. - P.56.

195. Sotillo, E. Convergence of Acquired Mutations and Alternative Splicing of CD19 Enables Resistance to CART-19 Immunotherapy / E. Sotillo, D.M. Barrett, K.L. Black, A. Bagashev, D. Oldridge, G. Wu, R. Sussman, C. Lanauze, M. Ruella, M.R. Gazzara, N.M. Martinez, C.T. Harrington, E.Y. Chung, J. Perazzelli, T.J. Hofmann, S.L. Maude, P. Raman, A. Barrera, S. Gill, S.F. Lacey, J.J. Melenhorst, D. Allman, E. Jacoby, T. Fry, C. Mackall, Y. Barash, K.W. Lynch, J.M. Maris, S.A. Grupp, A. Thomas-Tikhonenko // Cancer Discov. - 2015. -Vol.5, №12. - P.1282-1295.

196. Springuel, L. Chimeric Antigen Receptor-T Cells for Targeting Solid Tumors: Current Challenges and Existing Strategies / L. Springuel, C. Lonez, B. Alexandre, E. Van Cutsem, J.H. Machiels, M. Van Den Eynde, H. Prenen, A. Hendlisz, L. Shaza, J. Carrasco, J.L. Canon, M. Opyrchal, K. Odunsi, S. Rottey, D.E. Gilham, A. Flament, F.F. Lehmann // BioDrugs. - 2019. - Vol.33, №5. -P.515-537.

197. Stewart, D.A. Basal-like breast cancer cells induce phenotypic and genomic changes in macrophages / D.A. Stewart, Y. Yang, L. Makowski, M.A. Troester // Mol Cancer Res. - 2012. - Vol.10, №6. - P.727-738.

198. Stewart, P.A. Quantitative study of microvessel ultrastructure in human peritumoral brain tissue. Evidence for a blood-brain barrier defect / P.A. Stewart, K. Hayakawa, C.L. Farrell, R.F. Del Maestro // J Neurosurg. - 1987. - Vol.67, №5. - P.697-705.

199. Tabares, P. Human regulatory T cells are selectively activated by low-dose application of the CD28 superagonist TGN1412/TAB08 / P. Tabares, S. Berr, P.S. Romer, S. Chuvpilo, A.A. Matskevich, D. Tyrsin, Y. Fedotov, H. Einsele, H.P. Tony, T. Hunig // Eur J Immunol. - 2014. - Vol.44, №4. - P.1225-1236.

200. Tahmasebi, S. Solid Tumors Challenges and New Insights of CAR T Cell Engineering / S. Tahmasebi, , R. Elahi, A. Esmaeilzadeh // - 2019. - Vol.15, №6. - P.19-36.

201. Tamada, K. Redirecting gene-modified T cells toward various cancer types using tagged antibodies / K. Tamada, D. Geng, Y. Sakoda, N. Bansal, R. Srivastava, Z. Li, E. Davila // Clin Cancer Res. - 2012. - Vol.18, №23. - P.6436-6445.

202. Tanaka, T. Immunotherapeutic implications of IL-6 blockade for cytokine storm / T. Tanaka, M. Narazaki, T. Kishimoto // Immunotherapy. - 2016. - Vol.8, №8. - P.959-970.

203. Tatum, J.L. Hypoxia: importance in tumor biology, noninvasive measurement by imaging, and value of its measurement in the management of cancer therapy / J.L. Tatum, G.J. Kelloff, R.J. Gillies, J.M. Arbeit, J.M. Brown, K.S. Chao, J.D. Chapman, W.C. Eckelman, A.W. Fyles, A.J. Giaccia, R.P. Hill, C.J. Koch, M.C. Krishna, K.A. Krohn, J.S. Lewis, R.P. Mason, G. Melillo, A.R. Padhani, G. Powis, J.G. Rajendran, R. Reba, S.P. Robinson, G.L. Semenza, H.M. Swartz, P. Vaupel, D. Yang, B. Croft, J. Hoffman, G. Liu, H. Stone, D. Sullivan // Int J Radiat Biol. - 2006. - Vol.82, №10. - P.699-757.

204. Tauriello, D.V.F. TGFbeta drives immune evasion in genetically reconstituted colon cancer metastasis / D.V.F. Tauriello, S. Palomo-Ponce, D. Stork, A. Berenguer-Llergo, J. Badia-Ramentol, M. Iglesias, M. Sevillano, S. Ibiza, A. Canellas, X. Hernando-Momblona, D. Byrom, J.A. Matarin, A. Calon, E.I. Rivas, A.R. Nebreda, A. Riera, C.S. Attolini, E. Batlle // Nature. - 2018. -Vol.554, №7693. - P.538-543.

205. Taylor, C.J. Generating an iPSC bank for HLA-matched tissue transplantation based on known donor and recipient HLA types / C.J. Taylor, S. Peacock, A.N. Chaudhry, J.A. Bradley, E.M. Bolton // Cell Stem Cell. - 2012. -Vol.11, №2. - P.147-152.

206. Taylor, N.P. FDA Hits Cellectis' Off-the-Shelf CAR-T Program with Clinical Hold after First Patient Treated in Phase 1 Trial Dies / N.P. Taylor // FierceBiotech. -2017. -

207. Textor, A. Efficacy of CAR T-cell therapy in large tumors relies upon stromal targeting by IFNgamma / A. Textor, J.J. Listopad, L.L. Wuhrmann, C. Perez, A. Kruschinski, M. Chmielewski, H. Abken, T. Blankenstein, J. Charo // Cancer Res. - 2014. - Vol.74, №23. - P.6796-6805.

208. Till, B.G. CD20-specific adoptive immunotherapy for lymphoma using a chimeric antigen receptor with both CD28 and 4-1BB domains: pilot clinical trial results / B.G. Till, M.C. Jensen, J. Wang, X. Qian, A.K. Gopal, D.G. Maloney, C.G. Lindgren, Y. Lin, J.M. Pagel, L.E. Budde, A. Raubitschek, S.J. Forman, P.D. Greenberg, S.R. Riddell, O.W. Press // Blood. - 2012. - Vol.119, №17. - P.3940-3950.

209. Titov, A. The biological basis and clinical symptoms of CAR-T therapy-associated toxicites / A. Titov, A. Petukhov, A. Staliarova, D. Motorin, E. Bulatov, O. Shuvalov, S.M. Soond, M. Piacentini, G. Melino, A. Zaritskey, N.A. Barlev // Cell Death Dis. - 2018. - Vol.9, №9. - P.897.

210. Titov, A. Advancing CAR T-Cell Therapy for Solid Tumors: Lessons Learned from Lymphoma Treatment / A. Titov, A. Valiullina, E. Zmievskaya, E.

Zaikova, A. Petukhov, R. Miftakhova, E. Bulatov, A. Rizvanov // Cancers (Basel).

- 2020. - Vol.12, №1.

211. Tokarew, N. Teaching an old dog new tricks: next-generation CAR T cells / N. Tokarew, J. Ogonek, S. Endres // Br J Cancer. - 2018. №.120, - P. 26-37

212. Topp, M.S. Phase II trial of the anti-CD19 bispecific T cell-engager blinatumomab shows hematologic and molecular remissions in patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia / M.S. Topp, N. Gokbuget, G. Zugmaier, P. Klappers, M. Stelljes, S. Neumann, A. Viardot, R. Marks, H. Diedrich, C. Faul, A. Reichle, H.A. Horst, M. Bruggemann, D. Wessiepe, C. Holland, S. Alekar, N. Mergen, H. Einsele, D. Hoelzer, R.C. Bargou // J Clin Oncol. - 2014. - Vol.32, №36. - P.4134-4140.

213. Tredan, O. Drug resistance and the solid tumor microenvironment / O. Tredan, C.M. Galmarini, K. Patel, I.F. Tannock // J Natl Cancer Inst. - 2007. -Vol.99, №19. - P.1441-1454.

214. Tumeh, P.C. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance / P.C. Tumeh, C.L. Harview, J.H. Yearley, I.P. Shintaku, E.J. Taylor, L. Robert, B. Chmielowski, M. Spasic, G. Henry, V. Ciobanu, A.N. West, M. Carmona, C. Kivork, E. Seja, G. Cherry, A.J. Gutierrez, T.R. Grogan, C. Mateus, G. Tomasic, J.A. Glaspy, R.O. Emerson, H. Robins, R.H. Pierce, D.A. Elashoff, C. Robert, A. Ribas // Nature. - 2014. - Vol.515, №7528. - P.568-571.

215. Turtle, C.J. CD19 CAR-T cells of defined CD4+:CD8+ composition in adult B cell ALL patients / C.J. Turtle, L.A. Hanafi, C. Berger, T.A. Gooley, S. Cherian, M. Hudecek, D. Sommermeyer, K. Melville, B. Pender, T.M. Budiarto, E. Robinson, N.N. Steevens, C. Chaney, L. Soma, X. Chen, C. Yeung, B. Wood, D. Li, J. Cao, S. Heimfeld, M.C. Jensen, S.R. Riddell, D.G. Maloney // J Clin Invest.

- 2016. - Vol.126, №6. - P.2123-2138.

216. Urbanska, K. A universal strategy for adoptive immunotherapy of cancer through use of a novel T-cell antigen receptor / K. Urbanska, E. Lanitis, M. Poussin, R.C. Lynn, B.P. Gavin, S. Kelderman, J. Yu, N. Scholler, D.J. Powell, Jr. // Cancer Res. - 2012. - Vol.72, №7. - P.1844-1852.

217. Vagnozzi, R.J. CARdiac Immunotherapy: T Cells Engineered to Treat the Fibrotic Heart / R.J. Vagnozzi, A.K.Z. Johansen, J.D. Molkentin // Mol Ther. -2019. - Vol.27, №11. - P.1869-1871.

218. van der Heyde, H.C. A unified hypothesis for the genesis of cerebral malaria: sequestration, inflammation and hemostasis leading to microcirculatory dysfunction / H.C. van der Heyde, J. Nolan, V. Combes, I. Gramaglia, G.E. Grau // Trends Parasitol. - 2006. - Vol.22, №11. - P.503-508.

219. Vaupel, P. Tumor microenvironmental physiology and its implications for radiation oncology / P. Vaupel // Semin Radiat Oncol. - 2004. - Vol.14, №3. -P.198-206.

220. Vaupel, P. Blood flow, oxygen and nutrient supply, and metabolic microenvironment of human tumors: a review / P. Vaupel, F. Kallinowski, P. Okunieff // Cancer Res. - 1989. - Vol.49, №23. - P.6449-6465.

221. Vodnala, S.K. T cell stemness and dysfunction in tumors are triggered by a common mechanism / S.K. Vodnala, R. Eil, R.J. Kishton, M. Sukumar, T.N. Yamamoto, N.H. Ha, P.H. Lee, M. Shin, S.J. Patel, Z. Yu, D.C. Palmer, M.J. Kruhlak, X. Liu, J.W. Locasale, J. Huang, R. Roychoudhuri, T. Finkel, C.A. Klebanoff, N.P. Restifo // Science. - 2019. - Vol.363, №6434.

222. Wagner, T.A. Quarter Century of Anti-HIV CAR T Cells / T.A. Wagner // Curr HIV/AIDS Rep. - 2018. - Vol.15, №2. - P.147-154.

223. Wang, C.M. Autologous T Cells Expressing CD30 Chimeric Antigen Receptors for Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma: An Open-Label Phase I Trial / C.M. Wang, Z.Q. Wu, Y. Wang, Y.L. Guo, H.R. Dai, X.H. Wang, X. Li, Y.J. Zhang, W.Y. Zhang, M.X. Chen, Y. Zhang, K.C. Feng, Y. Liu, S.X. Li, Q.M. Yang, W.D. Han // Clin Cancer Res. - 2017. - Vol.23, №5. - P.1156-1166.

224. Wang, G. Targeting YAP-Dependent MDSC Infiltration Impairs Tumor Progression / G. Wang, X. Lu, P. Dey, P. Deng, C.C. Wu, S. Jiang, Z. Fang, K. Zhao, R. Konaparthi, S. Hua, J. Zhang, E.M. Li-Ning-Tapia, A. Kapoor, C.J. Wu, N.B. Patel, Z. Guo, V. Ramamoorthy, T.N. Tieu, T. Heffernan, D. Zhao, X. Shang, S. Khadka, P. Hou, B. Hu, E.J. Jin, W. Yao, X. Pan, Z. Ding, Y. Shi, L. Li, Q.

Chang, P. Troncoso, C.J. Logothetis, M.J. McArthur, L. Chin, Y.A. Wang, R.A. DePinho // Cancer Discov. - 2016. - Vol.6, №1. - P.80-95.

225. Wang, N. Molecular mechanisms that influence the macrophage m1-m2 polarization balance / N. Wang, H. Liang, K. Zen // Front Immunol. - 2014. -Vol.5. - P.614.

226. Warburg, O. Origin of cancer cells / O. Warburg // Oncologia. - 1956. -Vol.9, №2. - P.75-83.

227. Watanabe, K. Expanding the Therapeutic Window for CAR T Cell Therapy in Solid Tumors: The Knowns and Unknowns of CAR T Cell Biology / K. Watanabe, S. Kuramitsu, A.D. Posey, Jr., C.H. June // Front Immunol. - 2018. -Vol.9. - P.2486.

228. Watanabe, N. Fine-tuning the CAR spacer improves T-cell potency / N. Watanabe, P. Bajgain, S. Sukumaran, S. Ansari, H.E. Heslop, C.M. Rooney, M.K. Brenner, A.M. Leen, J.F. Vera // Oncoimmunology. - 2016. - Vol.5, №12. -P.e1253656.

229. Wherry, E.J. Molecular and cellular insights into T cell exhaustion / E.J. Wherry, M. Kurachi // Nat Rev Immunol. - 2015. - Vol.15, №8. - P.486-499.

230. Wick, W. Lomustine and Bevacizumab in Progressive Glioblastoma / W. Wick, T. Gorlia, M. Bendszus, M. Taphoorn, F. Sahm, I. Harting, A.A. Brandes, W. Taal, J. Domont, A. Idbaih, M. Campone, P.M. Clement, R. Stupp, M. Fabbro, E. Le Rhun, F. Dubois, M. Weller, A. von Deimling, V. Golfinopoulos, J.C. Bromberg, M. Platten, M. Klein, M.J. van den Bent // N Engl J Med. - 2017. -Vol.377, №20. - P.1954-1963.

231. Wilkie, S. Dual targeting of ErbB2 and MUC1 in breast cancer using chimeric antigen receptors engineered to provide complementary signaling / S. Wilkie, M.C. van Schalkwyk, S. Hobbs, D.M. Davies, S.J. van der Stegen, A.C. Pereira, S.E. Burbridge, C. Box, S.A. Eccles, J. Maher // J Clin Immunol. - 2012. -Vol.32, №5. - P.1059-1070.

232. Wing, A. Improving CART-Cell Therapy of Solid Tumors with Oncolytic Virus-Driven Production of a Bispecific T-cell Engager / A. Wing, C.A. Fajardo,

A.D. Posey, Jr., C. Shaw, T. Da, R.M. Young, R. Alemany, C.H. June, S. Guedan // Cancer Immunol Res. - 2018. - Vol.6, №5. - P.605-616.

233. Wu, C.Y. Remote control of therapeutic T cells through a small molecule-gated chimeric receptor / C.Y. Wu, K.T. Roybal, E.M. Puchner, J. Onuffer, W.A. Lim // Science. - 2015. - Vol.350, №6258. - P.aab4077.

234. Yang, Y. TCR engagement negatively affects CD8 but not CD4 CAR T cell expansion and leukemic clearance / Y. Yang, M.E. Kohler, C.D. Chien, C.T. Sauter, E. Jacoby, C. Yan, Y. Hu, K. Wanhainen, H. Qin, T.J. Fry // Sci Transl Med. - 2017. - Vol.9, №417.

235. Yonenaga, Y. Absence of smooth muscle actin-positive pericyte coverage of tumor vessels correlates with hematogenous metastasis and prognosis of colorectal cancer patients / Y. Yonenaga, A. Mori, H. Onodera, S. Yasuda, H. Oe, A. Fujimoto, T. Tachibana, M. Imamura // Oncology. - 2005. - Vol.69, №2. - P.159-166.

236. Zhang, C. Engineering CAR-T cells / C. Zhang, J. Liu, J.F. Zhong, X. Zhang // Biomarker Research. - 2017. - Vol.5.

237. Zhang, Q. CAR-T Cell Therapy in Cancer: Tribulations and Road Ahead /

Q. Zhang, J. Ping, Z. Huang, X. Zhang, J. Zhou, G. Wang, S. Liu, J. Ma / Hindawi. -2020.

238. Zhang, T. Generation of antitumor responses by genetic modification of primary human T cells with a chimeric NKG2D receptor / T. Zhang, A. Barber, C.L. Sentman // Cancer Res. - 2006. - Vol.66, №11. - P.5927-5933.

239. Zhao, J. Universal CARs, universal T cells, and universal CAR T cells / J. Zhao, Q. Lin, Y. Song, D. Liu // J Hematol Oncol. - 2018. - Vol.11, №1. - P.132.

240. Zhao, Y.B. A Herceptin-Based Chimeric Antigen Receptor with Modified Signaling Domains Leads to Enhanced Survival of Transduced T Lymphocytes and Antitumor Activity / Y.B. Zhao, Q.J. Wang, S.C. Yang, J.N. Kochenderfer, Z.L. Zheng, X.S. Zhong, M. Sadelain, Z. Eshhar, S.A. Rosenberg, R.A. Morgan // Journal of Immunology. - 2009. - Vol.183, №9. - P.5563-5574.

241. Zhen, A. HIV-specific Immunity Derived From Chimeric Antigen Receptor-engineered Stem Cells / A. Zhen, M. Kamata, V. Rezek, J. Rick, B. Levin, S. Kasparian, I.S. Chen, O.O. Yang, J.A. Zack, S.G. Kitchen // Mol Ther. - 2015. -Vol.23, №8. - P.1358-1367.

242. Zheng, Z. Protein L: a novel reagent for the detection of Chimeric Antigen Receptor (CAR) expression by flow cytometry / Z. Zheng, N. Chinnasamy, R. Morgan // Journal of Translational Medicine - 2012. - Vol.10. - P.29.

243. Zhu, J. Differentiation of effector CD4 T cell populations (*) / J. Zhu, H. Yamane, W.E. Paul // Annu Rev Immunol. - 2010. - Vol.28. - P.445-489.

244. Zmievskaya, Е. А. Application of CAR-T Cell Therapy beyond Oncology: Autoimmune Diseases and Viral Infections / E. Zmievskaya, A. Valiullina, I. Ganeeva, A. Petukhov, A. Rizvanov, E. Bulatov // Biomedicines. - 2021. - P.1-13.