Влияние сверхэкспрессии гена D-GADD45 в нервной системе Drosophila melanogaster на продолжительность жизни, возрастзависимые физиологические показатели и стрессоустойчивость тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.30, кандидат биологических наук Плюснина, Екатерина Николаевна

• Плюснина, Екатерина Николаевна
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Плюснина, Екатерина Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Старение и продолжительность жизни

1.2. Связь продолжительности жизни с плодовитостью и нервно-мышечной активностью

1.3. Нейрогуморальная регуляция продолжительности жизни и старения

1.3.1. Возрастные изменения нервной системы

1.3.2. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система

1.3.3. Гормон роста и инсулиновый сигналинг

1.3.4. Мелатонин

1.3.5. Половые гормоны. Ювенильный гормон и экдизон

1.4. Молекулярно-клеточные механизмы регуляции продолжительности жизни и старения

1.4.1. Образование и предотвращение повреждений макромолекул

1.4.2. Регуляция клеточного цикла

1.4.3. Репарация ДНК

1.4.4. Апоптоз

1.4.5. Репарация белков

1.4.6. Протеолиз и автофагия

1.4.7. Ответ на стресс эндоплазматической сети

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1. ЛинииВгозорк'йа melanogaster

2.2. Активация сверхэкспрессии гена В-0АОО

2.3. Условия содержания ИгозоркПа melanogaster

2.4. Обработка мифепристоном

2.5. Количественный анализ ПЦР «в реальном времени»

2.6. Анализ продолжительности жизни

2.7. Оценка фекундности самок

2.8. Оценка фертильности самцов

2.9. Исследование показателей нервно-мышечной активности

2.10. Выявление уровня повреждений ДНК и частоты апоптоза

2.11. Оценка стрессоустойчивости

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Изменение уровня экспрессии гена 0-СА0045 в нервной системе у особей ОгоБоркИа melanogaster с возрастом

3.2. Сверхэкспрессия гена 0-0л0045 в нервной системе ИгозоркИа те1ап

§а$1ег

3.3. Влияние сверхэкспрессии гена в нервной системе на продолжительность жизни особей ОгояоркИа те1апо£ав1ег

3.4. Влияние сверхэкспрессии гена в нервной системе на фекундность самок ВгояоркИа melanogaster

3.5. Влияние сверхэкспрессии гена В-0АОО45 в нервной системе на фертильность самцов ИгозоркИа melanogaster

3.6. Влияние сверхэкспрессии гена Б-ОАП045 в нервной системе на нервно-мышечную активность особей ИгоБоркИа melanogaster

3.7. Влияние сверхэкспрессии гена в нервной системе на уровень повреждений ДНК и частоту апоптоза особей ОгозоркИа melanogaster

3.8. Влияние сверхэкспрессии гена В-0АОО45 в нервной системе на устойчивость особей ИгозоркИа melanogaster к действию стрессфакторов (оксидативному стрессу, гипертермии, голоданию)

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние сверхэкспрессии гена D-GADD45 в нервной системе Drosophila melanogaster на продолжительность жизни, возрастзависимые физиологические показатели и стрессоустойчивость»

Актуальность исследования

Старение представляет собой закономерный разрушительный процесс, при котором происходит снижение адаптационных возможностей организма и увеличение вероятности его смерти [БЭС, 1995]. Скорость старения определяется способностью организма эффективно отвечать на воздействие внешнесредовых и физиологических факторов, которая обусловлена механизмами- обеспечения стрессоустойчивости. Долгоживущие особи разных видов имеют повышенную устойчивость к действию стресс-факторов [Sohal R.S. et al., 1990; Landis G.N. et al., 2003; Hyun M. et al., 2008; Amrit F.R. et al., 2010]. В то же время короткоживущие мутанты различных модельных организмов, напротив, гиперчувствительны к стрессовым воздействиям [Москалев А.А. и др., 2007; Morrow G. et al., 2004; Vermeulen С J>. et al., 2005; Moskalev A. et al., 2009; Zhao B. et al., 2009].

Важнейшим механизмом, определяющим стрессоустойчивость клетки и организма в целом, является распознавание повреждений' и репарация» ДНК. Известно, что мутации генов репарации ДНК значительно снижают продолжительность жизни и стрессоустойчивость у животных [Москалев А.А. и др., 2007; de Boer J. et al., 2002; Zhao B. et al., 2009]. У человека наследственные синдромы, ассоциированные с преждевременным старением, (синдром Вернера, синдром Ротмунда-Томпсона, синдром Блума, синдром Хатчинсона-Джилфорда, пигментная ксеродерма, трихотиодистрофия, атаксия-телеангиэктазия, синдром Коккейна, анемия Фанкони) обусловлены мутациями в генах, кодирующих ферменты репарации ДНК [Mallery D.L. et al., 1998; Lehmann A.R., 2003; Opresko P.L. et al., 2003; von Kobbe C. et al., 2004; Cleaver J.E., 2005; Navarro C.L. et al., 2006; Scaffidi P., Misteli Т., 2006]. Также показано, что с возрастом происходит снижение эффективности работы систем распознавания повреждений и репарации ДНК. С одной стороны, это связано со снижением экспрессии генов ключевых ферментов, ответственных за устранение повреждений ДНК [Soerensen М. et al., 2009; Zhang L. et al., 2010]. С другой стороны, при старении сами репарационные системы могут подвергаться ошибкам, приводя к увеличению вероятности возникновения мутаций

Анисимов В.Н., 2008]. Накапливающиеся с возрастом нарушения генетического материала могут затрагивать локусы генов, которые отвечают за функционирование систем клеточной защиты от стресса и обеспечение метаболизма, контроль клеточного цикла и клеточную гибель. В конечном итоге происходит возникновение связанных с возрастом патологий и старение организма [Анисимов В.Н., 2008; Zhang L. et al., 2010]. Однако прямым подтверждением геропротекторных свойств белков репарации ДНК может служить лишь увеличение продолжительности жизни организма-при сверхэкспрессии их генов. Тем не менее, подобного рода данные из литературных источников неизвестны.

Белки консервативного в эволюции семейства GADD45 (Growth Arrest and'DNA Damage-inducible) играют ключевую роль в ответе Hat повреждение ДНК и в репарации ДНК, в ряду от насекомых до человека [Liebermann D.A., Hoffman В., 2008]. У дрозофилы описан ортолог GADD45 - ген CGI1086; или D-GADD45 [Peretz G. et al., 2007]. Мы предположили, что1 сверхэкспрессия'гена D-GADD45 у особей Drosophila, melanogaster приведет к более эффективному устранению спонтанно возникающих повреждений ДНК и вызовет увеличение продолжительности жизни. Для проверки этой, гипотезы ген D-GADD45 сверхакгивировали в нервной* системе дрозофилы, поскольку нейрогуморальная регуляция гомеостаза детерминирует продолжительность жизни и процессы старения клеток и организма.

Цель исследованиям

Цель исследования заюночалась в изучении влияния сверхэкспрессии гена D-GADD45 в'нервной системе Drosophila melanogaster на продолжительность жизни, возрастзависимые физиологические показатели и стрессоустойчивость.

Задачи исследования

1. Изучить возрастзависимую динамику экспрессии гена D-GADD45 в нервной ткани.

2. Выявить действие сверхэкспрессии гена D-GADD45 в нервной системе на продолжительность жизни.

3. Оценить влияние сверхэкспрессии гена D-GADD45 в нервной системе на возрастзависимые физиологические показатели - плодовитость (фекундность самок и фертильность самцов) и нервно-мышечную активность (отрицательный геотаксис и спонтанную нервно-мышечную активность).

4. Оценить влияние сверхэкспрессии гена В-ОАВВ45 на уровень повреждений ДНК и частоту апоптоза в нервной ткани.

5. Исследовать изменение устойчивости к действию стресс-факторов (окислительному стрессу, , гипертермии, голоданию) в результате сверхэкспрессии гена В-САВВ45 в нервной системе.

Теоретическая значимость и научная новизна работы ;

Показано, что сверхэкспрессия гена В-ОАВВ4 ЗвнсрвнойсистемеВг ояорИНа те1апо%а81ег увеличивает продолжительность жизни без сниженияшлодовитости и N нервно-мышечнойгактивности. Это связано с более эффективным обнаружением и устранением повреждений; ДНК, так как уровень, повреждений; ДНК в нервной ткани у личинок третьего возраста со сверхэкспрессией гена В-САВВ45 достоверно снижен по сравнению с: особями без сверхэкспрессии. Кроме того, в большинстве-вариантов эксперименташаблюдали повышение стрессоустойчивости; у особей со. сверхэкспрессией гена В-САВВ45 в нервной системе. У старых дрозофил дикого типа выявлено существенное снижение спонтанной; активности гена- В-ОАВВ45: Таким образом;, впервые показаны вклад в регуляцию продолжительности. жизни и геропротекторная роль сверхактивации эволюционно консервативного' гена В-ОАВВ45, вовлеченного в ответ на повреждение; и репарацию ДНК. .

Практическая значимость работы

У млекопитающих и человека, присутствует группа ортологов гена В-ОАВВ45. Нарушение:их регуляции играет роль в патогенезе некоторых видов рака; атеросклерозе, нейродегенеративных. заболеваниях.- Выявленная нами геропротекторная роль активации гена: ОАОВ45" открывает перспективы разработки фармакологических препаратов,. направленных на профилактику и лечение возрастзависимых патологий у человека. Обнаруженный нами: факт, возрастзависимой динамики активности гена С А ИВ 4 5 позволяет использовать экспрессию данного гена в качестве биомаркера скорости старения при оценке биологического возраста организма и эффективности геропротекторной терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Сверхэкспрессия гена D-GADD45". в; нервной системе Drosophila melanogaster увеличивает продолжительность жизни без ухудшения возрастзависимых физиологических показателей - плодовитости и нервно-мышечной активности.

2. Наблюдаемые геропротекторные эффекты связаны с повышенною эффективностью обнаружения* и. устранения повреждений; ДНК в результате сверхактивации гена D-GADD45 в нервной системе.

3. Сверхэкспрессия гена D-GADD45 в нервной системе влияет на устойчивость к различным видам стресса.

Публикации

По материалам; диссертационной работы опубликовано; 17 работ; в том числе 7 статей в журналах, включенных, в Перечень ВЛК Министерства образования и науки РФ, 10 материалов и тезисов докладов.

Апробация?

Результаты работы докладывались, на; научньш конференциях молодых ученых Института биологии, и Института физиологии Коми/ НЦ1 УрО РАН? (Сыктывкар; 2009-2011), на международной5 конференции «Биологические эффекгы малых доз ионизирующей радиации и радиоактивное загрязнение среды» (Сыктывкар; 2009); 3.7th'' Annual Meeting;- of the. European* Radiation Research Society (Прага; Чехия;. 2009), 1-ой международной научной; конференции «Генетика продолжительности жизни и старения» (Сыктывкар^ 2010), международной конференция; «Современные проблемы генетики, радиобиологии; радиоэкологии и эволюции» (Алушта; 2010), 14th International! Congress: of Radiation Research (Варшава; Польша, 2011), 5th Strategies for. Engineered Negligible Senescence Conference: (Кембридж, Великобритания, 2011), 26 ISTC-Korea workshop on Advanced Nuclear Materials, Materials Evaluation and Radiation« Biology (Теджон, Южная Корея, 2011).

Связь с планом НИР

Исследования^проводились в течение 2008-2011 гг. в рамках бюджетных.тем отдела радиоэкологии Института биологии Коми НЦ УрО РАН. Проведенные исследования были поддержаны грантом РФФИ на 2008-2010 гг., грантом Президиума РАН по целевым программам «Молекулярная и клеточная биология» и «Фундаментальные науки - медицине» на 2009-2011 гг., Молодежным научным грантом УрО РАН на 2009 г. и 2010 г.

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Плюснина, Екатерина Николаевна

выводы

1. Выявлено 10-кратное снижение спонтанной активности гена у старых дрозофил линии дикого типа СаШоп-Я по сравнению с молодыми.

2. Показано достоверное увеличение медианной (на 3-102%) и максимальной (на 5-59 %) продолжительности жизни у самцов и самок Drosoph.Ua melanogaster с конститутивной, кондиционной и отсроченной кондиционной сверхэкспрессией гена в нервной системе по сравнению с особями без сверхэкспрессии. Наибольший эффект продления жизни наблюдали при сверхэкспрессии гена D-СА0045 на ранних стадиях развития.

3. Конститутивная и кондиционная сверхэкспрессия гена D-GADD45 в нервной системе либо не приводила к достоверным различиям, либо увеличивала показатели плодовитости (фекундность самок и фертильность самцов) и нервно-мышечной активности (отрицательный геотаксис и спонтанную нервно-мышечную активность).

4. Обнаружено достоверное снижение (на 21-27 %) уровня повреждений ДНК в нейробластах личинок третьего возраста' с конститутивной и кондиционной сверхэкспрессией гена D-GADD45 в нервной системе по сравнению с особями без сверхэкспрессии. Следовательно, эффект продления жизни в связи со сверхэкспрессией гена D-GADD45 может быть результатом повышения эффективности обнаружения и устранения спонтанных повреждений ДНК. Достоверных различий в частоте апоптоза выявлено не было.

5. В большинстве вариантов эксперимента особи с конститутивной и кондиционной сверхэкспрессией гена в нервной системе были более устойчивы к действию стресс-факторов (окислительному стрессу, гипертемии, голоданию) (в 1.6-166 раз), чем особи без сверхэкспрессии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Плюснина, Екатерина Николаевна, 2011 год

1. Анисимов В.Н. Изменения уровня биогенных аминов в головном мозге лабораторных животных и человека в процессе развития и старения // Успехи физиологических наук. 1979. - Т. 10, №1. - С. 54-75.

2. Анисимов В.Н. Мелатонин: роль в организме, применение в клинике. -СПб.: Система, 2007. 40 с.

3. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения: В 2 т., 2-е изд.- СПб.: Наука, 2008. Т.2. - 434 с.

4. Анисимов В.Н., Мыльников C.B., Опарина Т.И., Хавинсон В.Х. Влияние мелатонина и эпиталомина на продолжительность жизни и перекисное окисление липидов у Drosophila melanogaster II Доклады АН. 1997. - Т. 352, № 5. - С. 704707.

5. Анисимов В.Н., Соловьёв М.В. Эволюция концепций в геронтологии. -СПб.: Эскулап, 1999. 130 с.

6. Бойко А.Г. На пути к бессмертию. Этюды к четырем эволюционным эшелонам старения. М.: Белые альвы, 2007. - 384 с.

7. Большой энциклопедический словарь.* М.: Научное издательство «Большая российская энциклопедия», 1995. - 864 с.

8. Бондарчук И.А. Анализ роли репарации ДНК, регуляции клеточного цикла и апоптоза в радиационно-индуцированном адаптивном ответе клеток млекопитающих // Радиационная биология. Радиоэкология. 2003. - Т.43, №1. - С. 19-28.

9. Гаврилов JI.A., Гаврилова Н.С. Биология продолжительности жизни. -М.: Наука, 1991.-280 с.

10. И. Газиев А.И., Малахова JI.B., Фоменко JI.A. Медленная элиминация поврежденных оснований ДНК печени у-облученных старых мышей // Доклады АН СССР. 1981. - Т. 257. - С. 725-728.

11. Дильман В.М. Большие биологические часы. Введение в интегральную медицину. М.: Знание, 1986. - 256 с. ^

12. Зайнуллин В:Г., Москалев A.A. Радиоиндуцированное изменение продолжительности жизни лабораторных линий Drosophila melanogaster И Генетика. 2001. - Т. 37, № 37. - С. 1-3.

13. Москалёв A.A. Старение и гены. СПб.: Наука; 2008. - 359 с.

14. Москалев A.A. Эволюционные представления о природе старения* // Успехи геронтологии. 2010. - Т. 23, № 1. - С. 9-20:

15. Москалев-A.A., Зайнуллин В.Г. Возрастная-динамика активности имаго после хронического^ облучения- личинок у линий дрозофилы с нарушениями регуляции апоптоза // Генетика. 2004s. - Т. 40, № 2. - С. 1-4.

16. Мыльников C.B., Смирнова А.Н. Оценка наследуемости основных параметров старения у Drosophila melanogaster II Генетика. 1997. - T. 33, № 5. -С. 616-622.

17. Оловников А.М. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов //Доклады АН СССР. 1971. - Т. 201. № 6. - С. 1496-1499.

18. Скулачев В.П. Феноптоз: запрограммированная- смерть организма // Биохимия.- 1999. Т. 64, №12.- С. 1418-1426.

19. Уманский G.P. Генетическая программа клеточной гибели: гипотеза и некоторые приложения (трансформация, канцерогенез, старение) // Успехи? современной биологии. 1982.-Т. 93, Вып. 1. -С. 139^1481

20. Фролькис:В:В. Старение и увеличение продолжительности жизни. JI.: Наука, 1988.-239 с.

21. Хавинсон В.Х., Баринов В ¿А;, Арутюнян А.В., Малинин В.В. Свободнорадикальное окисление и старение. СПб.: Наука, 2003 . - 327 с.

22. Хесин Р.Б. Непостоянство генома.-М.: Наука, 1984. 472.с.

23. Яшин А.И., Украинцева С.В. Новые идеи; методы, проблемы в моделировании демографических и эпидемиологических проявлений старения; // Проблемы управления. — 2004. № 4. - С: 18-26.

24. Abdollahi A.,. Lord К.A., IIoffman-Lieberinann В., Liebermann* D.A. Sequence and expression of a.cDNA encoding MyD118: a novel myeloid differentiation primary response gene induced by multiple cytokines // Oncogene. 1991. - Vol. 6. № 1. -P. 165-167.

25. Abordo E.A., Minhas H.S., Thornalley P.J. Accumulation of alpha-oxoaldehydes during oxidative stress: a role.in cytotoxicity // Biochemical pharmacology. 1999. - Vol. 58. jYo 4. - P. 641-648. ^

26. Amrit F.R., Boehnisch C.M., May R.C. Phenotypic covariance of longevity, immunity and stress resistance in the Caenorhabditis nematodes II PLoS ONE. 2010. -5:e9978.

27. Andziak B., Buffenstein R. Disparate patterns of age-related changes in lipid peroxidation in long-lived naked mole-rats and shorter-lived mice // Aging cell. 2006. -Vol. 5.-P. 525-532.

28. Andziak B., O'Connor T.P., Qi W., DeWaal E.M., Pierce A., Chaudhuri A.R., Remmen H.V., Buffenstein R. High oxidative damage levelsin the longest-living rodent, the naked mole-rat // Aging cell. 2006. - Vol. 5. - P. 463-471'.

29. Anisimov V.N., Arutjunyan A.V., KhavinsomV.Kh. Effects of pineal peptide preparation Epithalamin on free-radical processes in^ humans- and animals // Neuro endocrinology letters. 2001. - Vol. 22, № 1. - P: 9-18i

30. Arking R., Force A.G., Dudas S.P., Buck S., Baker G.T. Factors contributing to the plasticity of the extended longevity phenotypes of Drosophila II Experimental gerontology. 1996.-Vol. 31, № 6: -P: 623-643.

31. Ashheim P. Aging in the hypothalamic-hypophyseal-ovarian axis in the rat // Hypothalamus, Pitutary, andc Aging: 1976. - Pf 376-4181

32. Atamna H;, Cheung I., Ames B.N. A method for/ detecting abasic sites; in; living cells::agerdependentchanges ih?base excisionirepam // Proceedings of the National Academy o^Sciences oßUSA. 2000: - Vol;. 97, № 21 - P: 686-69L

33. Barja G. Free radicals and aging // Trends in neurosciences. 2004. - Vol. 27, №10.-P. 595-600.

34. Barja G. Mitochondrial oxygen consumption and reactive oxygen species production are independently modulated: implications for aging studies // Rejuvenation research. 2007. - Vol. 10, № 2. - P. 215-224.

35. Barsyte D., Lovejoy D.A., Lithgow G.J. Longevity and heavy metal resistance in daf-2 and age-J long-lived mutants of Caenorhabditis elegans II The FASEB journal. -2001.-Vol. 15.-P. 627-634.

36. Bauer J.H., Poon P.C., Glatt-Deeley H., Abrams J.M., Helfand S.L. Neuronal expression of p53 dominant-negative proteins in adult Drosophila melanogaster extends life span // Current biology. 2005. - Vol. 15. - P. 2063-2068.

37. Baumeister R., Schaflitzel E., Hertweck M. Endocrine signaling in Caenorhabditis elegans controls stress response and longevity // The Journal of endocrinology. 2006. - Vol. 190. - P. 191-202.

38. Bayne A.-C.V., Mockett R.J., Orr W.C., Sohal R.S. Enhanced catabolism* of mitochondrial superoxide/hydrogen peroxide and'aging in transgenic Drosophila-1 I The Biochemical journal. -2005. Vol. 391. - P. 277-284.

39. Benson E.K., Lee S.W., Aaronson S.A. Role of progerin-induced telomere dysfunction in HGPS premature cellular senescence // Journal of cell science. 2010. -Vol. 123 (Pt. 15). -P. 2605-2612.

40. Bergmann A. Autophagy and cell death: no longer at odds // Cell. 2007. -Vol. 131, №6.-P. 1032-1034.

41. Berman J.R., Kenyon C. Germ-cell loss extends C. elegans life span through regulation of DAF-16 by kri-1 and lipophilic-hormone signaling // Cell 2006. - Vol. 124.-P. 1055-1068.

42. Berry D.L., Baehrecke E.H. Growth arrest and autophagy are required for salivary gland cell degradation in Drosophila II Cell. 2007. - Vol. 131, № 6. - P. 11371148.

43. Bhuyan D.K., Master R. W., Bhuyan K.C. Crosslinking of aminophospholipids in cellular membranes of lens by oxidative stress in vitro II Biochimica et biophysica acta.-1996.-Vol. 1285, № 1.-P. 21-28.

44. Bishop N.A., Guarente L. Genetic links between diet and lifespan: shared mechanisms from yeast to humans // Nature reviews. Genetics. — 2007. Vol. 8, № 11.-P.835-844.

45. Bitterman K.J., Medvedik O., Sinclair, D.A. Longevity regulation- in Saccharomyces cerevisiae: linking metabolism, genome stability and heterochromatin // Microbiology and molecular biology reviews. 2003. - Vol. 67, № 3. - P. 376-399.

46. Blagosklonny M.V. An anti-aging drug today: from senescence-promoting genes to anti-aging pill // Drug discovery today. 2007. - Vol. 12, № 5-6. - P. 218-224.

47. Blagosklonny M.V. Increasing healthy lifespan by suppressing aging in our lifetime: preliminary proposal II Cell cycle. 2010. - Vol. 9; № 24. - P. 4788-4794:

48. Bota D.A., Davies K.J. Lon protease preferentially degrades oxidized mitochondrial-aconitase by an ATP-stimulated mechanism // Nature cell biology. 2002. -Vol. 4,№9.-P. 674-680.

49. Boulanger E., Puisieux F., Gaxatte C., Wautier J.L. Aging: role and control of glycation // La Revue de médecine interne. 2007. - Vol. 28, № 12. - P. 832-840.

50. Bower J.J., Leonard S.S., Chen F., Shi X. As(III) transcriptionally activates the Gadd45a gene via the formation of H2©2 // Free radical biology and medicine. -2006. Vol. 41, № 2. - P. 285-294.

51. Boyle J., Kill I.R., Parris C.N. Heterogeneity of dimer excision'in young and senescent human dermal fibroblasts // Aging cell. 2005. - Vol. 4, № 5. - P. 247-255.

52. Breslow N.E. A generalized Kruskal-Wallis test for comparing K samples subject to unequal patterns of censorship // Biometrika. 1970. - Vol. 57. - P. 579-594.

53. Brewer J.W., Diehl J.A. PERK mediates cell-cycle exit during the mammalian unfolded protein response // Proceedings of the National Academy of Sciences of USA. -2000. Vol. 97, № 23. - P. 12625-12630.

54. Brown-Borg H.M. Longevity in mice: is stress resistance a common factor? // Age (Dordr). 2006. - Vol. 28. - P. 145-162.

55. Brown-Borg H.M., Borg K.E., Meliska C.J., Bartke A. Dwarf mice and the ageing process // Nature. 1996. - Vol. 384, № 6604. - P. 33.

56. Buddi R., Lin B., Atilano S.R., Zorapapel N.C., Kenney M.C., Brown D.J. Evidence of oxidative stress in human corneal diseases // The journal of histochemistry and cytochemistry. -2002. Vol. 50, № 3. - P. 341-351.

57. Bürkle A., Beneke S., Brabeck C., Leake A., Meyer R., Muirás M.L., Pfeiffer R. Poly(ADP-ribose) polymerase-1, DNA repair and mammalian longevity // Experimental'gerontology. 2002. - Vol. 37, №10-11. - P. 1203-1205.

58. Calderwood S.K., Murshid A., Prince T. The shock of aging: molecular chaperones and the heat shock response in longevity and aging a mini-review // Gerontology. - 2009. - Vol. 55, № 5. - P; 550-558.

59. Campisi J. Senescent cells, tumor suppression, and organismal aging: good citizens, bad neighbors II Cell. 2005. - Vol. 120. - P. 513-522.

60. Candé C., Cecconi F., Dessen P., Kroemer G. Apoptosis-inducing factor (AIF): key to the conserved caspase-independent pathways of cell death? // Journal of cell science. 2002. - Vol. 115 (Pt. 24). - P. 4727-4734.

61. Cao S.X., Dhahbi J.M., Mote P.L., Spindler S.R. Genomic profiling of short-and long-term caloric restriction effects in the liver of aging mice // Proceedings of the National Academy of Sciences of USA. -2001. Vol. 98, № 19. -P. 10630-10635.

62. Carey J.R. Demographic mechanisms for the evolution of long life in social insects // Experimental gerontology. 2001. - Vol. 36, № 4-6. - P. 713-722.

63. Carter T.A., Greenhall J.A., Yoshida S., Fuchs S., Helton R., Swaroop A., Lockhart D.J., Barlow C. Mechanisms of aging in senescence-accelerated mice // Genome biology. 2005. - Vol. 6, № 6. - P! 1-17.

64. Cerami A. Accumulation of advanced glycosylation endproducts on proteins and nucleic acids: role in ageing // Progress in clinical and biological research. 1985. -Vol. 195.-P. 79-90.

65. Chang H.C., Tsai-J., Guo Y.L., Huang Y.H., Tsai H.N., Tsai P.C., Huang W. Differential UVC-induced gadd45 gene expression in xeroderma pigmentosum cells // Biochemical and biophysical research communications. 2003. - Vol. 305, № 4. - P. 1109-1115.

66. Chang Z.F. Regulatory mechanisms of replication growth limits in'cellular senescence // Journal of the Formosan Medical Association. 1997. - Vol. 96, № 10. -P. 784-791.

67. Chen B.P., Li Y.S., Zhao Y., Chen K.D., Li S., Lao J., Yuan S., Shyy J.Y., Chien S. DNA microarray analysis of gene expression in endothelial cells in response to 24-h shear stress // Physiological genomics. 2001. - Vol. 7, № 1. - P. 55-63.

68. Chen W. The late stage of T cell development within mouse thymus // Cellular and molecular immunology. 2004. - Vol. 1. - № 1. - P. 3-11.

69. Cheng C.-L., Gao T.-Q., Wang Z., Li D.-D. Role of insulin/insulinlike growth factor 1 signaling pathway in longevity // World journal; of gastroenterology. 2005; -Vol; 11, № 13. - P. 1891-1895.

70. Choi B.H., Kim: J.S. Age-related; decline in expression of calnexin // Experimental andi molecular medicine; 2004. - Vol; 36, № 5. - P. 499-503.

71. Clancy D.J., Gems;D., Harshman L.G., Oldham S.,.Stocker H., Ilafen E., Leevers S.J;, Partridge L. Extension of life-span by loss of CHICO;.a Drosophila insulin receptor substrate protein // Science.-2001. Vol. 292. - P. 104-106.

72. Oi. Cook-WiensasE:, Grotewiel'M.S. Dissociation between afunctional senescence andioxidative stress resistance in^Drosophila ll Experimentallgerontology. 2002: - VoH 37:-P. 1345-1355.

73. Corona M;, Robinson G.E. Genes of the:antioxidant system of the honey bee: annotation and phylogeny // Insect.molecular biology. 2006. - Vol. 15, № 5. - P: 687701.

74. Cortopassi G.A., Shibata D., Soong N.W., Arnhcim N. A pattern of accumulation- of a somatic deletion of mitochondrial DNA in aging human* tissues // Proceedings of the National Academy of Sciences of USA. 1992:-Vol. 89. -P. 73707374.

75. Cortopassi G.A., Wang E. There is substantial agreement among interspecies estimates of DNA repair activity // Mechanisms of ageing and development. 1996. -Vol. 91.-P. 211-218.

76. Coschigano K.T., Clemmons D., Bellush L.L., Kopchick J.J. Assessment of growth parameters and life span of GHR/BP gene-disrupted mice // Endocrinology. -2000. Vol. 141, №-7. - P. 2608-2613:

77. Coto-Montes A., Hardeland R. Antioxidative effects of melatonin in Drosophila melanogaster: antagonization of damage induced by the inhibition of catalase // Journal of pineal research. 1999. - Vol. 27, № 3. - P. 154-158.

78. Cotta O.R., Santarpia L., Curtô L., Aimaretti G., Corneli G., Trimarchi F., Cannavô S. Primary growth hormone insensitivity (Laron syndrome) and acquired hypothyroidism: a case report // Journal of medical case reports. 201*1. - Vol. 5. - P. 301.

79. Cuervo A.M., Stefanis L., Fredenburg R., Lansbury P.T., Sulzer D. Impaired degradation of mutant alpha-synuclein by chaperone-mediated* autophagy // Science. -2004: Vol. 305, № 5688. - P. 1292-1295.

80. Cutler R.G. Antioxidants and aging // The American journal of clinical nutrition.— 1991. Vol. 53. - P. 373S-379S.

81. Dammann P., Burda H. Sexual activity and reproduction delay ageing in a mammal // Current biology. 2006. - Vol. 16, № 4. - P.' 117-118i

82. Daroux M., Prévost G., Maillard-Lefebvre H., Gaxatte C., D'Agati V.D., Schmidt A.M., Boulanger E. Advanced glycation end-products: implications for diabeticand non-diabetic nephropathies I I Diabetes and metabolism. 2010. - Vol. 36, № 1. - P. 1-10.

83. DeLaurenzi V., Melino G. Evolution of functions within the p53/p63/p73 family // Annals of the New York Academy of Sciences. 2000. - Vol: 926. - P. 90-100.

84. DiFiglia M., Sapp E., Chase K.O., Davies S.W., Bates G.P., Vonsattel J.P., Aronin N. Aggregation of huntingtin in neuronal intranuclear inclusions*and dystrophic neurites inbrain // Science: 1997. - Vol. 277, № 5334. - PI 1990-1993.

85. DiMauro T., David G. Chromatin modifications: the driving force of senescence and aging? // Aging (Albany NY). 2009. - Vol. 1. - P. 182-190.

86. Donkena K.V., Young C.Y., Tindall D.J. Oxidative, stress and DNA methylation-in prostate cancer // Obstetrics and gynecology international. 2010. - P. 30205 k

87. Draper H.H., Agarwal S., Nelson D.E., Wee J.J., Ghoshal A.K., Farber E. Effects of peroxidative stress and age on the concentration of a deoxyguanosine-malondialdehyde adduct in rat DNA // Lipids. 1995. - Vol. 30. - P. 959-961.

88. Drews-Elger K., Ortells M.C., Rao A., Lopez-Rodriguez C., Aramburu J. The transcription factor NFAT5 is required for cyclin expression and cell cycle progression in cells exposed to hypertonic stress // PLoS ONE. 2009. - Vol*. 4. - P. e5245.

89. Espejel S., Martin M., Klatt P., Martin-Caballero J., Flores J.Mt, Blasco M.A.A. Shorter telomeres, accelerated ageing and increased lymphoma. hrDNA-PKcs-deficient mice // EMBO reports. 2004. - Vol. 5, № 5. - P. 503-509.

90. Esteller M. CpG island hypermethylation and tumor suppressor genes: a booming present, a brighter future // Oncogene. 2002. - Vol. 21. - P. 5427-5440.

91. Fabrizio P., Pozza F., Pletcher S.D., Gendron C.M., Longo V.D. Regulation of longevity and stress resistance by Sch9 in yeast // Science. 2001. - Vol. 292.>- P. 288290.

92. Finley D; Recognition and processing of ubiquitin-protein conjugates by the proteasome // Annual review of biochemistry. 2009. - Vol. 78: - P. 477-513.

93. Fornace A.J:, Alamo I., Hollander M;G. DNA damage-inducible transcripts in mammalian cells // Proceedings of the National Academy of Sciences of USA. 1988. -Vol. 85.-P. 8800-8804.

94. Fraga M.F., Esteller M. Epigenetics and aging: the targets and the marks // Trends in genetics. -2007. Vol. 23. -P: 413-418.

95. Fridell Y.-W.C., Sanchez-Bianco A., Silvia B.A., Helfand S.L. Targeted expression of the human uncoupling protein 2 (hUCP2) to adult neurons extends life span' in the fly //Cell metabolism.-2005.-Vol. l.-PI 145-152.

96. Friedman D.B., Johnson T.E. A mutation in the age-1 gene in Caenorhabditis elegans lengthens life and reduces hermaphrodite*fertility // Genetics. 1988. - Vol. 118. -P. 75-86.

97. Fu C.S., Harris S.B., Wilhelmi P., Walford R.L. Lack of effect of age and' dietary restriction on DNA single-stranded.breaks in brain, liver, and kidney of(C3H x C57BL/10) F1 mice // Journal of gerontology. 1991. - Vol: 46. - P. B78-B80.

98. Furukawa-Hibi Y., Yoshida-Araki K., Ohta T., Ikeda K., Motoyama N. FOXO forkhead transcription factors induce G(2)-M checkpoint in response to oxidative stress // The Journal of biological chemistry. 2002. - Vol. 277. - P. 26729-26732.

99. Gami M.S., Wolkow C.A. Studies of Caenorhabditis elegans DAF-2/insulin-signaling reveal targets for pharmacological manipulation of lifespan // Ageing cell. -2006.-Vol. 5.-P. 31-37.

100. Ganea E., Harding J.J. alpha-crystallin assists the renaturation of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase // The Biochemical journal. 2000. - Vol: 345, Pt. 3. - P. 467-472.

101. Gargano J.W., Martin I., Bhandari P., Grotewiel M.S. Rapid iterative negative geotaxis (RING): a new method for assessing age-related locomotor decline in Drosophila II Experimental gerontology. 2005. - Vol. 40, № 5. - P. 386-395.

102. Gavrilov L.A., Gavrilova N.S. Evolutionary theories of aging and longevity // The Scientific World journal. 2002. - Vol. 2. - P. 339-356.

103. Gaziev A.I., Shaikhaev G.O. Nuclear mitochondrial pseudogenes // Molekuliarnaia biologiia (Mosk.). 2010. - Vol. 44. - P. 405-417.

104. Ghazi A., Henis-Korenblit S., Kenyon C. Regulation- of Caenorhabditis elegans lifespan by a proteasomal E3 ligase complex // Proceedings of the National Academy of Sciences of USA. 2007. - Vol. 104, № 14. - P: 5947-5952.

105. Giannakou M.E., Goss M., Jünger M.A. Hafen E., Leevers S.J., Partridge L. Long-lived Drosophila with overexpressed dFOXO in adult fat body // Science. 2004. -Vol. 305.-P. 361.

106. Giannakou M.E., Goss M., Partridge L. Role of dFOXOin lifespan .extension by dietary restriction in Drosophila melanogaster: not required, but its activity modulates the response // Aging cell. 2008. - Vol. 7. - P: 187-198.

107. Gilad- G.M., Rabey J.M., Tizabi. Y., Gilad V.H. Age-dependent loss and compensatory changes of septohippocampal cholinergic neurons in two rat> strains; differing in longevity and response to stress // Brain research. 1987. - Vol. 436. - P. 311-322.

108. Giorgio? M., Trinei M., Migliaccio E., Pelicci P.G. Hydrogen peroxide: a metabolic by-product or a common mediator of aging signals? // Nature reviews. Molecular cell biology. 2007. - Vol. 8. - P. 722-728:

109. Goudsmit E., Filers E., Swaab D.F. Changes in vasopressin neurons and fibers in aging and Alzheimer's disease: reversibility in the rat // Progress in clinical and biological research. 1989. - Vol. 317. - P. 1193-1208.

110. Greider C.W., Blackburn E.H. Identification of a specific telomere terminal transferase enzyme with two kinds of primer specificity // Cell. 1985. - Vol. 51. - P. 405-413.

111. Grossman L., Wei Q. DNA repair and epidemiology of basal cell carcinoma // Clinical chemistry. 1995. - Vol. 41, № 12 (Pt. 2). -P. 1854-1863.

112. Guarente L., Kenyon C. Genetic pathways that regulate ageing in model organisms // Nature. 2000. - Vol. 409. - P. 255-262.

113. Guo S., Wharton- W., Moseley P., Shi H. Heat shock protein 70 regulates cellular redox status, by modulating glutathione-related"enzyme activities // Cell stress chaperones. 2007. - Vol: 12, № 3. - P. 245-254.

114. Guo Z., Heydari A., Richardson A. Nucleotide excision- repair of actively transcribed'versus nontranscribed DNA in rat hepatocytes: effect of age and dietary restriction // Experimental cell research. 1998 - Vol. 245. - P. 228-238.

115. Hall P.A., Kearsey J.M., Coates P.J., Norman D.G., Warbrick E., Cox L.S. Characterisation of the interaction between PCNA- and Gadd45 // Oncogene. 1995. -Vol. 10.-V. 2427-2433.

116. Hamilton M.L., Van Remmen H., Drake J.A., Yang H., Guo Z.M., Kewitt K., Walter C.A., Richardson A. Does oxidative damage to DNA increase with age? // Proceedings of the National Academy of Sciences of USA. 2001. - Vol. 98. - P. 10469-10474.

117. Harding H.P., Zhang Y., Bertolotti A., Zeng H., Ron D. Perk is essential for translational regulation and cell survival during the unfolded protein response // Molecular cell. 2000. - Vol. 5, № 5. p. 897-904.

118. Hardy K., Mansfield L., Mackay A., Benvenuti S., Ismail S., Arora P., O'Hare M.J., Jat P.S. Transcriptional networks and cellular senescence in human-mammary fibroblasts // Molecular biology of the cell. 2005. - Vol. ,16. - P: 943-953.

119. Iliggs M.R., Lerat H., Pawlotsky J.M: Downregulation oi Gadd45fi expression by hepatitis C virus leads to defective cell cycle arrest // Cancer research. 2010. - Vol. 70.-P: 4901-4911.

120. Holzenberger M. IGF-1 receptors in the brain control longevity in mice // Médecine sciences (Paris). 2009. - Vol. 25\ - P. 371-376.

121. Holzenberger M., Dupont J., Ducos B., Leneuve P., Géloen A., Even P.C., Cervera P., Le Bouc Y. IGF-1 receptor regulates lifespan and resistance to oxidative stress in mice //Nature. 2003. - Vol. 421, № 6919. - P. 182-187.

122. Honda Y., Honda S. The daf-2 gene network for longevity regulates oxidative stress resistance and Mn-superoxide dismutase gene expression in Caenorhabditis elegans II The FASEB journal. 1999. - Vol. 13, №11.- p: 1385-1393.

123. Hughes K.A., Alipaz J.A., Drnevich J.M., Reynolds R.M. A test of evolutionary theories of aging // Proceedings of the National Academy of Sciences of USA. 2002. - Vol. 99, № 22. - P. 14286-14291.

124. Hyun M., Lee J., Lee K. Longevity and resistance to stress correlate with DNA repair capacity in Caenorhabditis elegans II Nucleic acids research. 2008. - Vol. 36, № 4. -P. 1380-1389.

125. Inoki K., Li Y., Xu T., Guan K.L. Rheb GTPase is a direct target of TSC2 GAP activity and regulates mTOR signaling // Genes and development. 2003. - Vol. 17, № 15.-P. 1829-1834.

126. Intano G.W., Cho E.J., McMahan C.A., Walter C.A. Age-related base excision repair activity in mouse brain and liver nuclear extracts // The journals of gerontology. Series A, Biological sciences and medical sciences. — 2003. Vol. 58. - P. 205-211.

127. Irshad M., Chaudhuri P.S. Oxidant-antioxidant system: role and significance in human-body // Indian journal of experimental biology. — 2002. Vol. 40, № 11. — P. 1233-1239.

128. Jackson J.G., Pereira-Smith O.M. p53 is preferentially recruited to the promoters of growth arrest genes p21 and GADD45 during replicative senescence of normal human fibroblasts // Cancer research. 2006. - Vol. 66, № 17. - P. 8356-8360.

129. James S.J., Muskhelishvili L., Gaylor D.W., Turturro A., Hart R. Upregulation of apoptosis with dietary restriction: implications for carcinogenesis and aging // Environmental health perspectives. 1998. - Vol. 106. - P. 307-312.

130. Jinlian L., Yingbin Z., Chunbo W. p38 MAPK in*regulating cellular responses to ultraviolet radiation // Journal of biomedical science. 2007. - Vol. 14, №-3. - P. 303312.

131. Johnson D.E. Noncaspase proteases in apoptosis // Leukemia. 2000. - Vol. 14, №9.-P. 1695-1703.

132. Jones P.A., Laird P.W. Cancer epigenetics comes of age // Nature genetics. -1999.-Vol. 21, №2.-P. 163-167.

133. Kaeberlein M., Kirkland K.T., Fields S., Kennedy B.K. Genes determining yeast replicative life span in a long-lived genetic background // Mechanisms of ageing and development. 2005. - Vol. 126. - P. 491-504.

134. Kang M.K., Kameta A., Baluda M.A., Park N.H. Telomere shortening does not occur during postmaturationalv aging in situ in normal human oral fibroblasts // Mechanisms of ageing and development. 2003. - Vol. 124, № 8-9. - P. 873-876.

135. Kapahi P., Boulton M.E., Kirkwood T.B. Positive correlation between mammalian life span and- cellular resistance to stress // Free radical biology and medicine. 1999. - Vol. 26; № 5-6. - P. 495-500.

136. Karasek Mi Does melatonin play a role in aging processes? // Journal of physiology and pharmacology. 2007. - Vol: 58, № 6. - P. 105-113.

137. Karasek M. Melatonin, humamaging, and age-related.diseases // Experimental gerontology. 2004. - Vol. 39, № 11-12. - P. 1723-1729.

138. Kasai H: Analysis of a form of oxidative DNA damage, 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine, as a marker of cellular oxidative stress during carcinogenesis // Mutation research. 1997. - Vol. 387. - P. 147-163.

139. Kaushik S., Kiffin R., Cuervo A.M. Chaperone-mediated autophagy and aging: a novel regulatory role of lipids revealed // Autophagy. 2007. - Vol.3, № 4. -P.387-389:

140. Keller L., Jemielity S. Social insects as a model to study the molecular basis of ageing // Experimental gerontology. 2006. - Vol. 41, № 6. - P. 553-556.

141. Kenyon C. The plasticity of aging: Insights from long-lived mutants // Cell. -2005. Vol. 120. - P. 449-460.

142. Kenyon J., Gerson S.L. The role of DNA damage repair in aging of adult stem cells // Nucleic acids research; 2007. - Vol. 35. - P. 7557-7565.

143. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: aj basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics // British journal of cancer. 1972. - Vol.26, № 4. - P.239-257.

144. Khansari N:, Shakiba Y., Mahmoudi M. Chronic inflammation and oxidative stress as a major cause of age-related diseases and cancer // Recent patents on inflammation and allergy drug discovery. 2009. - Vol. 3, № 1. - P: 73-80.

145. Khavinson V.Kh. Peptides and Ageing // Neuro endocrinology letters. 2002. -Vol. 23.-P. 11-144.

146. Khrapko K., Kraytsberg Y., de Grey A.D., Vijg J., Schon E.A. Does premature aging of the mtDNA mutator mouse prove that mtDNA mutations are involved in natural aging? // Aging cell. 2006. - Vol. 5, № 3. - P. 279-282.

147. King V., Tower J. Aging-specific expression of Drosophila hsp22 II Developmental biology. 1999. - Vol. 207, № 1. -P. 107-118. '

148. Kinner A., Wu W., Staudt C., Iliakis G. y-H2AX in recognition and'signaling of DNA double-strand breaks in the context of chromatin // Nucleic acids research. -2008. Vol.36, №17. - P.5678-5694. .

149. Kirkwood T.B. Evolution of aging // Nature. 1977. - Vol: 270. - P. 301-304.

150. Kitakaze M., Tsukamoto- O. What is the role of ER stress in the heart? Introduction and series overview // Circulation research. 2010. - Vol. 107, № 1. - P.' 15-18.

151. Korpelainen H. Genetic maternal effects on human* life span through the inheritance of mitochondriahDNA II Human heredity. 1999. - Vol: 49:-P. 183-185:

152. Kozlova T., Thummel C.S. Steroid regulation of postembryonic development and reproduction in Drosophila II Trends in endocrinology and metabolism. 2000. -Vol. 11, №7.-P. 276-280.

153. Krishnamurthy J., Torrice C., Ramsey M.R., Kovalev G.I., Al-Regaiey K., Su L., Sharpless N.E. Ink4a/Arf expression is a biomarker of aging // The Journal of clinical investigation. 2004. - Vol. 114, № 9. - P. 1299-1307

154. Kültz D. Molecular and'evolutionary basis of the cellular stress response // Annual review of.physiology. 2005. - Vol. 67. -P.13.1-13.33.

155. Kuma A., Hatano M., Matsui M., Yamamoto A., Nakaya H., Yoshimori T., Ohsumi Y., Tokuhisa T., Mizushima N. The role of autophagy during-the early neonatal starvation-period //Nature. 2004. - Vol. 432, № 7020. - P. 1032-1036.

156. Kunz J.B., Schwarz H., Mayer A. Determination of four sequential stages during microautophagy in vitro II The Journal of biological-, chemistry. 2004*: - Vol. 279; №11.- Vol. 9987-9996.

157. Kuranaga E., Miura? Mi Molecular-genetic control of caspases and JNK-mediated'neural cell death // Archives of histology and cytology. 2002. - Vol. 65, № 4. -P. 291-300.

158. Kuro-o M: Klotho and-'aging // Biochimica et biophysica'acta. 2009. - Vol. 1790, № 10.-P: 1049-1058.

159. Kurz D.J. Telomere biology in cardiovascular disease // Kardiovaskuläre Medizin. 20041 - Vol. 7. - P. 433-442.

160. Lam E.W.-F., Francis R.E., Petkovic M. FOXO transcription factors: key regulators of cell fate // Biochemical Society transactions. 2006. - Vol. 34, № 5. - P. 722-726.

161. Landis G., Bhole D., Lu L., Tower J. High-frequency generation of conditional mutations affecting Drosophila melanogaster development and life span // Genetics.-2001«.-Vol. 158. -P: 1167-1176.

162. Landis G.N., Bhole D., Tower J. A search7 for doxycycline-dependent mutations that increase Drosophila melanogaster life span-identifies the VhaSFD, Sugar baby, filamin, fivd and Cctl genes 11 Genome biology. 2003. - Vol. 4. - P.* R8.

163. Landis G.N., Tower J. Superoxide^ dismutase evolution and life span regulation // Mechanisms of ageing and development. 2005. - Vol. 126, № 3. - P. 365379.

164. Larsen P.L., Albert P.S., Riddle D.L. Genes that regulate bothidevelopment and longevity in Caenorhabditis elegans // Genetics. 1995. - Vol. 139. - P. 1567-1583.

165. Latonen L., Taya Y., Laiho M: UV-radiation- induces dose-dependent regulation of p53 response and modulates p53-HDM2 interaction in human fibroblasts // Oncogene. -2001. Vol. 20, № 46. - P. 6784-6793.

166. Le May N., Egly J.-M., Coim F. True lies: the double life of the nucleotide excision repair factors in transcription and DNA repair // Journals of nucleic acids, 2010.

167. Lee C.-K., Weindruch R., Prolla T.A. Gene-expression profile of the ageing brain in mice II Nature genetics. 2000. - Vol. 25. - P. 294-297.

168. Lee R.Y., Heneh J., Ruvkun G. Regulation of C. elegans DAF-16 and its human ortholog FKHRL1 by the daf-2 insulin-like signaling pathway // Current biology. -2001.-Vol. 11.-P. 1950-1957.

169. Lehmann A.R. DNA repair-deficient diseases, xeroderma pigmentosum, Cockayne syndrome and trichothiodystrophy // Biochimie. 2003. - Vol. 85, № 11. - P. 1101-1111.

170. Levine B., Yuan J. Autophagy in cell death: an innocent convict? // The Journal of clinical investigation. 2005. - Vol-. 115, № 10. - P." 2679-2688.

171. Li J., Ebata A., Dong Y., Rizki G., Iwata T., Lee S.S. Caenorhabditis elegans HCF-1 functions in longevity maintenance as a DAF-16 regulator // PLoS biology. -2008.-Vol. 6.-P. e233.

172. Liebermann* D.A., Hoffman B. MyD genes in negative growth control I I Oncogene. 1998. - Vol. 17. - P. 3319-3329.

173. Liebermann D.A., Hoffman» B. Myeloid differentiation (MyD) primary response genes in hematopoiesis // Blood cells, molecules, and diseases. 2003. - Vol. 31.-P. 213-228.

174. Lin Y.J!, Seroude L., Benzer Si Extended life-span and stress resistance in the Drosophila mutant methuselah // Science. 1998. - Vol. 282. - P. 943-946.

175. Lindholm D., Wootz H., Korhonen L. ER stress and neurodegenerative diseases // Cell death and differentiation. 2006. - Vol. 13, № 3. - P. 385-392.

176. Linnane A.W., Marzuki S., Ozawa T., Tanaka M. Mitochondrial DNA mutations as an important contributor to ageing and degenerative diseases // Lancet. -1989. Vol. 1, № 8639. - P. 642-645.

177. Lithgow G.J., White T.M., Melov S., Johnson T.E. Thermotolerance and extended life-span conferred by single-gene mutations- and induced by thermal stress //

178. Proceedings of the National Academy of Sciences of USA. 1995. - Voll 92. - P. 75407544.

179. Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PGR and the 2~AACT Method // Methods. 2001. - Vol: 25. - P. 402-408.

180. Loft* S:, Poulsen H.E. Cancer risk; and oxidative DNA damage in man // Journalof molecular,medicine (Berlin, Germany). 1996.- Vol. 74, № 6. - P. 297-312.

181. Lu T., Pan Y.,.Kao S.-Y., Li C., Kohane I., Chan J., Yankner B.A. Gene regulation and DNA damage in:the ageing humambrain // Nature; 2004: - Vol: 429; — P. 883-891.

182. Luce K., Osiewacz H.D. Increasing organismal healthspan by enhancing mitochondrial protein quality control^// Nature cell biology. 2009. - Vol. 11, № 7. - P. 852-858.

183. Macip S., Igarashi M., Fang L., Chen A., Pan Z.-Q., Lee S.W., Aaronson S. A. Inhibition of p21-mediated ROS accumulation can rescue p21-induced senescence // The EMBO journal. 2002. - Vol. 21, № 9. p. 2180-2188.

184. Maiuri M.C., Zalckvar E., Kimchi A'., Kroemer G. Self-eating and self-killing: crosstalk between autophagy and.apoptosis // Nature reviews. Molecular cell biology. — 2007. Vol.8. - N 9. - P.741-752.

185. Mak S.K., Kiiltz D. Gadd45 proteins induce. G2/M arrest and modulate apoptosis in kidney cells exposed to- hyperosmotic stress // The Journal of biological chemistry. 2004: - Vol. 279, № 37. - P.139075-39084.

186. Maklakov A.A., Kremer N., Arnqvist G. Adaptive male effects on female ageing in seed beetles // Proceedings of the Royal Society of London. Series B'. 2005. -Vol. 272.-P: 2485-2489

187. Mantovani A., Allavena P., Sica A., Balkwill F. Cancer-related inflammation // Nature. 2008. - Vol. 454, № 7203. - P. 436-444.

188. Martin F., Corrigan F.M., Donard O.F., Kelly J., BessonJ.A., Horrobin D.F. Organotin compounds in trimethyltin-treated rats and in human brain in Alzheimer's disease //Human and experimental toxicology. 1997. - Vol. 16, № 9. -P. 512-515.

189. Martin I., Grotewiel M".S. Oxidative damage and age-related functional declines // Mechanisms of ageing and development. 2006. - Vol. 127. - P. 411-423.

190. Masse I., Molin L., Mouchiroud L., Vanhems P., Palladino F., Billaud M., Solari F. A novel role for the SMG-1 kinase in lifespan and oxidative stress resistance in Caenorhabditis elegans II PLoS ONE. 2008. - Vol. 3. - P. e3354.

191. Matsuo M., Ikeda H., Sugihara T., Horiike S., Okano Y., Masaki H. Resistance of cultured human skin fibroblasts from old and young donors to oxidative stress and their glutathione peroxidase activity // Gerontology. 2004. - Vol. 50, № 4. -P.193-199:

192. McColl G., Vantipalli M.C., Lithgow G.J. C. elegans ortholog of mammalian Ku70 interacts with insulin-like signaling to modulate stress resistance and/ life span // The FASEB.journal)-2005. Vol. 19, № 12. - P. 1716-1718

193. Medawar PiB. An unsolved problem* ofbiology. London: H. C. Lewis & Co LTD, 1952.-24 p.

194. Meissner B., Boll M., Daniel H*., Baumeister R. Deletion of the intestinal peptide transporter affects insulin and.TOR signaling in Caenorhabditis elegans II The Journal of biological chemistry. 2004. - Vol. 279. - P. 36739-36745.

195. Mikoshiba K. IP3 receptor/Ca2+ channel: from discovery to new signaling concepts // Journal of neurochemistry. 2007. - Vol. 102, № 5. - P. 1426-1446.

196. Minois N., Le Bourg E. Resistance to stress as a function of age in Drosophila melanogaster living in hypergravity // Mechanisms of ageing and development. 1999. -Vol. 109, № l.-P. 53-64.

197. Miquel J., Economos A. C., Fleming J., Johnson J. E. Mitochondrial role in cell aging // Experimental gerontology. 1980. - Vol. 15, № 6. - P. 575-591.

198. Morimoto R.I. Regulation of the heat shock transcriptional response: cross talk between a family of heat shock factors, molecular chaperones, and negative regulators // Genes and development. 1998. - Vol. 12. - P. 3788-3796.

199. Morrow G., Samson M., Michaud S., Tanguay R.M. Overexpression of the small mitochondrial Hsp22 extends Drosophila life span and' increases resistance to oxidative stress I I The FASEB journal. 2004. - Vol. 18. - P. 598-599.

200. Morrow G., Tanguay R.M. Heat shock proteins and aging in Drosophila melanogaster I I Seminars in cell and developmental biology. — 2003. Vol. 14, № 5. - P. 291-299.

201. Moskalev A., Shaposhnikov M., Turysheva E. Life span alteration after irradiation in Drosophila melanogaster strains with mutations of Hsf and Hsps II Biogerontology. 2009; - Vol. 10, № 1. - P. 3-11.

202. Moskalev A.A., Shaposhnikov M.V. Pharmacological inhibition of phosphoinositide 3- and TOR-kinase improves survival of Drosophila melanogaster H Rejuvenation Res. 2010. - Vol. 13., №> 2-3. - P. 246-247.

203. Mukhopadhyay I., Ghowdhuri D.K., Bajpayee M., Dhawan A. Evaluation of in vivo genotoxicity of cypermethrin in- Drosophila melanogaster using the alkaline Comet assay // Mutagenesis. 2004. - Vol. 19. -P. 85-90.

204. Muller H.-G., Carey J.R., Wu D., Liedo P., Vaupel J.W. Reproductive potential predicts longevity of female Mediterranean fruit flies // Proceedings of the RoyaliSociety of Londom Series Bs. 2001. - Vol. 268'. - P. 445-450:

205. Nadanaka S., Okada T., Yoshida H'., Mori K. Role of disulfide bridges formed in the luminal* domain of ATF6 in sensing endoplasmic reticulum stress // Molecular and' cellular biology. 2007. - Vol. 21\ № 3. - P: 1027-1043.

206. Naidoo N., Ferber M., Master M., Zhu Y., Pack A.L Aging impairs the unfolded'protein;response to sleep deprivation and leads to proapoptotic signaling // The Journal of neuroscience. 2008. - Vol. 28; № 26. - P. 6539-6548.

207. Navarro C.L., Cau P., Levy N. Molecular bases of progeroid syndromes // Human molecular-genetics. 2006. - Vol. 15, № 2. - P. R151-R161.

208. Ngo J.K., Davies K.J. Mitochondrial Lon protease is a human stress protein // Free radical biology and medicine. 2009. - Vol. 46, № 8. - P. 1042-1048.

209. Nikitin A.G., Shmookler Reis R.J. Role of transposable elements in age-related genomic instability // Genetical research. 1997. - Vol.' 69, № 3. - P. 183-195.

210. Njajou O.T., Cawthon R.M., Damcott C.M., Wu S.H., Ott S., Garant M.J.,

211. Blackburn E.H., Mitchell BID., Shuldiner A.R., Hsueh W.C. Telomere length isipaternally inherited and is associated with parental lifespan // Proceedings of the National Academy of Sciences of USA. 2007. -Vol. 104, №29.-P. 12135-12139.

212. Noda T., Ohsumi Y. Tor, a phosphatidylinositol kinase homologue, controls autophagy in yeast // The Journal of biological chemistry. 1998. - Vol. 273, № 7. - P. 3963-3966.

213. Oakninbendahan S., Anis Y., Nir I., Zisapel N. Effects of long-term administration of melatonin and a putative antagonist on the aging rat // Neuroreport. -1995.-Vol. 6.-P. 785-788.

214. O'Hagan H.M., Mohammad, H.P., Baylin S.B. Double strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1-dependent onset of DNA methylation in an exogenous promoter.CpG island // PLoS genetics. 2008. - Vol. 4. - P. el000155.

215. Olive P:L., Banath J.P., Durand R.E. Heterogeneity in radiation-induced DNA damage and repair in tumor and normal cells measured using the "comet" assay // Radiation research. 1990. - Vol. 122. - P. 86-94.

216. Olovnikov A.M. A theory of marginotomy. The incomplete copying of template margin1 in enzymic synthesis of polynucleotides and biological significance of the phenomenon // Journal of theoretical biology. 1973. - Vol. 41, № 1. -P. 181-190.

217. Opresko P.L., Cheng W.H., von Kobbe.C., Harrigan .J:A., Bohr, V.A. Werner syndrome and the function of the Werner protein; what they can- teach us about the molecular aging process // Carcinogenesis. 2003. - Vol. 24, № 5. - P. 791-802.

218. Otto G.P., Wu M.Y., Kazgan N., Anderson O.R., Kessin R.H. Dictyostelium macroautophagy mutants- vary in the severity of their developmental defects // The Journal of biological chemistry. 2004. - Vol. 279, № 15. - P. 15621-15629.

219. Papa S., Zazzeroni F., Pham C.G., Bubici C., Franzoso G. Linking JNK signaling to NF-kB: a key to survival // Journal of cell science. 2004. - Vol. 117. - P. 5197-5208.

220. Park S.H., Lee S.J., Chung H.Y., Kim T.H., Cho C.K., Yoo S.Y., Lee Y.S. Inducible heat-shock protein- 70 is involved in the radioadaptive response // Radiation research. 2000.5 - Vol. 153, № 3. - P. 318-326.

221. Park Y., Gerson S.L. DNA repair defects in stem cell1 function and aging // Annual review of medicine: 2005. - Vol. 56. - P. 495-508.

222. Parker J.D., Parker K.M., Sohal B.H., SohaL R.S., Keller L. Decreased expression of Cu-Zn superoxide dismutase 1 in ants with extreme lifespan // Proceedings of the National Academy of Sciences of USA. 2004. - Vol: 101, № 10:-P. 3486-3489.

223. Partridge L., Gems D., Withers D.J. Sex and death: what is the connection? // Cell. 2005. - Vol. 120. - P.' 461-472.

224. Passos J.F., von Zglinicki T. Mitochondria, telomeres and cell senescence // Experimental'gerontology. 2005. - Vol: 40, № 6. - P. 466-472.

225. Pelicci P.G. Do tumor-suppressive mechanisms contribute to organism aging by inducing stem cell senescence? // The Journal of clinical investigation. 2004. - Vol. 113.-P. 4-7.

226. Peretz G., Bakhrat A., Abdu U. Expression of the Drosophila melanogaster GADD45 homolog (CGI 1086) affects egg asymmetric development that is mediated by the c-Jun N-terminal kinase pathway // Genetics. 2007. - Vol. 177. - P. 1691-1702.

227. Pietsch E.C., Sykes S.Mí, McMahon S.B., Murphy. M.E. The p53 family and programmed cell death»// Oncogene. 2008. - Vol.27, № 50. - P.6507-6521

228. Platanias L.C. Map kinase* signaling pathways and hematologic, malignancies //Blood.-2003.-Vol. 101, № 12.-P. 4667-4679.

229. Pletcher S.D. Model fitting and hypothesis testing for age-specific mortality data // Journal of evolutionary biology. 1999. - Vol. 12. - P. 430-439.

230. Poirier L., Shane A., Zheng J., Seroude L. Characterization of the Drosophila Gene-Switch system in aging studies: A cautionary tale // Aging cell. 2008. - Vol. 7. -P.758-770.

231. Pollina E.A., Brunet A. Epigenetic regulation of aging stem cells // Oncogene. 2011. - Vol. 30, № 28. - P. 3105-3126.

232. Price B.D., Calderwood S.K. Heat-induced transcription from RNA polymerases II and III and HSF binding activity are co-ordinately regulated by the products of the heat shock genes // Journal of cellular physiology. 1992. - Vol. 153, № 2.-P. 392-401.

233. Provinciali M., Di Stefano G., Bulian^Di, Tibaldi A., Fabris N. Effect of melatonin and pineal grafting on thymocyte apoptosis in aging mice // Mechanisms of' ageing and development. 1996. - Vol. 90, № 1. - P. 1-19.

234. Prusiner S.B., DeArmond^S.J. Molecular biology and pathology of scrapie and the prion diseases of humans // Brainpathology. 1991. - Vol: 1, № 4. - P. 297-310.

235. Rea S.L., Wu D., Cypser J.R., Vaupel J.W., Johnson T.E. A stresssensitive reporter predicts longevity in isogenic populations of Caenorhabditis elegans II Nature genetics.-2005.-Vol. l.-P. 1-5.

236. Reiser P.J., Greaser M.L., Moss R.L. Developmental changes in troponin T isoform expression and tension production in chicken single skeletal muscle fibres // The Journal of physiology. 1992. - Vol. 449. - P. 573-588.

237. Reiter R.J., Tan D.X., Mayo J.C., Sainz R.M., Lopez-Burillo S. Melatonin, longevity and health in the aged: an assessment // Free radical research. 2002. - Vol. 36, № 12.-P. 1323-1329.

238. Ren J.L., Pan J.S., Lu Y.P., Sun P., Han J. Inflammatory signaling and cellular senescence // Cell signalling. 2009. - Vol. 21, № 3: p. 378-383.

239. Ren K., de Ortiz P.S. Non-homologous DNA end joining in the mature rat brain // Journal of neurochemistry. 2002. - Vol. 80. - P. 949-959.

240. Ron D., Walter P. Signal integration; in the endoplasmic reticulum unfolded protein response // Nature reviews. Molecular cell biology. 2007. - Vol. 8; № 7. - P. 519-529:

241. Ryu E.J., Harding H.P., Angelastro J.M., Vitolo O.V., Ron D., Greene L.A. Endoplasmic reticulum stress and the unfolded protein response in cellular models of Parkinson's disease // The Journal of neuroscience. 2002. - Vol. 22, № 24. - P. 1069010698.

242. Sainz R.M., Mayo J.C, Uria H., Kotler M., Antolin II, Rodriguez C., Menendez-Pelaez A. The pineal neurohormone melatonin prevents in vivo and* in vitro apoptosis in thymocytes // Journal of pineal research. 1995. - Vol. 19,- № 4'. P. 178-188.

243. Salomons H.M:, Mulder G.A., van de Zande L., Haussmann M.F., Linskens M.H:, Verhulst S. Telomere shortening and survivaHn free-living corvids // Proceedings. Biological sciences. -2009. Vol. 276, № 1670. - P. 3157-3165.

244. Salway K.D., Gallagher E.J., Page M.M., Stuart J.A. Higher levels of heat shock proteins in longer-lived" mammals and birds // Mechanisms of ageing- and development. 2011. - Vol. 132, № 6-7. - P. 287-297.

245. Sancar A. Lindsey-Boltz L.A., Unsal-Kacmaz K., Linn S. Molecular mechanisms of mammalian DNA repair and the DNA damage checkpoints // Annual review of biochemistry. 2004. - Vol. 73. - P.39-85.

246. Sapolsky R.M. Organismal stress and telomeric aging: An unexpected connection // Proceedings of the National Academy of Sciences of USA. 2004. - Vol. 101, №50.-P. 17323-17324.

247. Saretzki G., Von Zglinicki T. Replicative aging, telomeres, and oxidative stress // Annals of the New York Academy of Sciences. 2002. - Vol. 959. - P. 24-29.

248. Sato Y., Nadanaka S., Okada T., Okawa K., Mori K. Luminal domain of ATF6 alone is sufficient for sensing endoplasmic reticulum stress and subsequent' transport to the Golgi apparatus // Cell structure and-function. 2014. - Vol. 36, №1. -P. 35-47.

249. Scaffidi P., Misteli T. Lamin A-dependent nuclear defects in human aging // Science. 2006. - Vol.1312. - P. 1059-1063.

250. Schmelzle T., Beck T., Martin D.E., Hall M.N. Activation of the RAS/cyclic AMP pathway suppresses a TOR deficiency in yeast // Molecular and cellular biology. -2004.-Vol. 24, № 1.-P. 338-351.

251. Schroder M. Endoplasmic reticulum stress responses // Cellular and molecular life sciences. 2008. - Vol. 65, № 6. - P. 862-894.

252. Sebbagh M., Renvoize C., Hamelin J., Riche N., Bertoglio J., Breard J. Caspase-3-mediated cleavage of ROCK I induces MLC phosphorylation and" apoptotic membrane blebbing // Nature cell biology. 2001. - Vol. 3, № 4. - P. 346-352.

253. Seehuus S.-C., Norberg K., Gimsa U., Krekling T., Amdam G.V. Reproductive protein protects functionally sterile honey bee workers from oxidative stress // Proceedings of the National Academy of Sciences of USA. 2006. - Vol. 103, №4.-P. 962-967.

254. Seluanov A., Danek J., Hause N., Gorbunova^ V. Changes in-the level and distribution o£Ku proteins during cellular senescence // DNA repair. 2007. - Vol. 6. -P. 1740-1748.

255. Selye H. Forty years of stress research: principal remaining' problems and-misconceptions // Canadian Medical Association journal. 1976: - Vol.- 115, № 1. - P. 53-56.

256. Sen B., Mahadevan B., DeMarini D.M. Transcriptional responses to complex mixtures: a review // Mutation research. 2007. - Vol. 636, № 1-3. - P. 144-177.

257. Seong K.H., Ogashiwa T., Matsuo T., Fuyama Y., Aigaki T. Application of the gene search system to screen for longevity genes in Drosophila // Biogerontology. -2001. Vol. 2, № 3. - P. 209-217.

258. Serrano M., Blasco M.A. Cancer and ageing: convergent and divergent mechanisms // Nature-reviews. Molecular cell biology. 2007. - Vol. 8, № 9. - P. 715722.

259. Sharpless N.E., DePinho R.A. How stem1 cells age and why this makes us „ grow old // Nature reviews. Molecular cell biology. 2007. - Vol. 8. - P. 703-713.

260. Shaw J. A new* theory on longevity // Harvard>magazine. 2004. - Vol. 107, №<2:-P: 17-18.1 424: Shay J.W., Wright W.E. Telomeres are double-strand DNA breaks hidden from DNA damage responses // Molecular cell. 2004. - Vok 14. - P: 420-421.

261. Shen J., Snapp E.L., Lippincott-Schwartz J., Prywes R. Stable binding of ATF6 to BiP in the endoplasmic reticulum stress response // Molecular and cellular biology. 2005. - Vol. 25, № 3. - P. 921-932.

262. Sica A., Allavena P., Mantovani A. Cancer related inflammation: the macrophage connection // Cancer letters. 2008. - Vol. 267, № 2. - P; 204-215.

263. Simmen T., Eynes E.M., Gesson K., Thomas G. Oxidative protein folding in the endoplasmic reticulum: tight links to the mitochondria-associated membrane (MAM) // Biochimica et biophysica acta. 2010. - Vol. 1798, № 8. - P. 1465-1473.

264. Simon A.F., Shih C., Mack A., Benzer S. Steroid control of longevity in Drosophila melanogaster II Science. 2003. - Vol. 299. - P. 1407-1410.

265. Simonsen A., Cumming R.C, Brech A., Isakson P., Schubert D.R., Finley K. D. Promoting basal levels of autophagy in the nervous system enhances longevity and oxidant resistance in adult Drosophila II Autophagy. 2008. - Vol. 4, № 2. - P. 176-184.

266. Singh N.P. A simple method for accurate estimation of apoptotic cells // Experimental cell research. 2000. - Vol. 256. - P. 328-337.

267. Skulachev V.P., Longo' V.D. Aging as a mitochondria-mediated atavistic program: can aging be switched off? // Annals of the New York Academy of Sciences. -2005.-Vol: 1057.-P. 145-164.

268. Slatter D.A., Bolton C.H., Bailey A.J. The importance of lipid-derived malondialdehyde in diabetes mellitus.// Diabetologia. 2000. - Vol. 43, № 5. - P. 550557.

269. Smith J.R., Pereira-Smith O.M. Replicative senescence: implications for in vivo aging and tumor suppression // Science. 1996. - Vol. 273, № 5271. - P. 63-67.

270. Smith M.L., Chen I.T., Zhan Q., Bae I., Chen C.Y., Gilmer T.M., Kastan M.B., O'Connor P.M., Fornace A.J. Interaction of the p53-regulated protein Gadd45 with proliferating cell nuclear antigen II Science. 1994. - Vol. 266. - P. 1376-1380.

271. Sohal R.S., Sohal B.H., Brunk U.T. Relationship between antioxidant defenses and longevity in different mammalian species // Mechanisms of ageing and development. 1990.-Vol. 53.-P. 217-227.

272. Song S., MacLachlan T.K., Meng R.D., El-Deiry W.S. Comparative gene expression profiling in response to p53 in a human lung cancer cell line // Biochemical and biophysical research communications. 1999. - Vol. 264, № 3. - P. 891-895.

273. Soti C., Csermely P. Protein stress and stress proteins: implications in aging and disease //Journal of biosciences. -2007. Vol. 32, № 3. - P. 511-515.

274. Souza-Pinto N.C., Croteau D.L., Hudson E.K., Hansford R.G., Bohr V.A. Age-associated increase in 8-oxo-deoxyguanosine glycosylase/AP lyase activity in rat mitochondria // Nucleic acids research. 1999. - Vol. 27, № 8. - P: 1935-1942.

275. Squier T.C. Oxidative stress and protein aggregation'during biological aging // Experimental gerontology. 2001. - Vol. 36, № 9. -P. 1539-1550.

276. Stearns S.C., Ackermann M., Doebeli M., Kaiser M. Experimental evolution of aging, growth, and' reproduction in fruitflies // Proceedings of the National Academy of Sciences of USA. 2000. - Vol. 97. - P: 3309-3313.

277. Steinmann C., Landsverk M.L., Barral J.M., Boehning D. Requirement of inositol 1,4,5-trisphosphate receptors for tumor-mediated lymphocyte apoptosis // The Journal of biological chemistry. 2008. - Vol. 283, № 20. - P. 13506-13509.

278. Sun L.Y., Al-Regaiey K., Masternak M.M., Wang J., Bartke A. Local expression of GH and IGF-1 in the hippocampus of GH-deficient long-lived mice // Neurobiology of aging. 2005. - Vol. 26, № 6. - P. 929-937.

279. Szegezdi E., Logue S.E., Gorman A:M., Samali A. Mediators of endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis // EMBO reports. 2006. - Vol. 7, № 9. - P. 880-885.

280. Takekawa M., Saito H. A family of stress-inducible. GADD45-like proteins mediate activation of the stress-responsive MTK1/MEKK4 MAPKKK // Cell. 1998. -Vol. 95.-P. 521-530.

281. Takubo K., Izumiyama-Shimomura N., Honma N., Sawabe M., Arai T., Kato M:,. Oshimura M., Nakamura K. Telomere-lengths are characteristic in each human1 individual // Experimental gerontology. 2002. - Vol. 37, № 4: - P. 523-531.

282. Tararova N.D., Narizhneva N., Krivokrisenko V., Gudkov A.V., Gurova K.V. Prostate cancer cells tolerate a narrow range of androgen receptor expression- and. activity//Prostate.-2007.-Vol. 67,№ 16.-P. 1801-1815.

283. Tatar M.' The neuroendocrine regulation of Drosophila aging // Experimental gerontology. 2004. - Vol. 39. - P! 1745-1750.

284. Tatar, Ml, Bartke A., Antebi A. The endocrine regulation of aging by insulinlike signals // Science. 2003. - Vol. 299. - P. 1346-1351.

285. Tatar M., Khazaeli A.A., Curtsinger J.W. Chaperoning extended life // Nature. 1997. - Vol. 390, № 6655! - P. 30.

286. Tatar M., Kopelman A., Epstein D:, Tu M.P., Yin C.M., Garofalo R'.S. A mutant Drosophila- insulin receptor homolog that extends- life-span' and impairs neuroendocrine function // Science: 2001. - Vol. 292. - P. 107-110.

287. Tavernarakis N., Driscoll M. Caloric restriction and lifespan: a role for protein turnover? // Mechanisms of,ageing and development. 2002. - Vol. 123. - P: 215-229'

288. Terman A., Gustafsson B., Brunk U.T. Autophagy, organelles and ageing // The Journal of pathology. 2007. - Vol. 211. - P. 134-143.

289. Tollefsbol T.O. Epigenetics: the new science of genetics // Handbook of epigenetics. The new molecular and medical genetics. 2011. — P. 1-6.

290. Tonoki A., Kuranaga E., Tomioka T., Hamazaki J., Murata S., Tanaka K., Miura M. Genetic evidence linking age-dependent; attenuations of the 26S proteasome with the aging process // Molecular and cellular biology. 2009; - Vol. 29, № 4. - P. 1095-1106.

291. Tsukada Ml, OhsumiftY. Isolation and;characterization of autophagy-defective: mutants of Saccharomyces cerevisiae // FEBS letters. 1993. - Vol. 333, № 1-2. - P. 169-174.

292. Tu M.-P., Flatt T., Tatar M. Juvenile and steroid hormones in; Drosophila melanogaster longevity // Handbook of the biology of aging. Amsterdam: Academic press. 2006. - P: 407-440.

293. Tu Y., Tornaletti S:, Pfeifer G.P. DNA repair domains; within a human gene: selective repair of sequences near the transcription-initiation site 7/ The EMBO journal. -1996. Vol.15, № 3. - P. 675-683. •

294. Ullrich O., Reinheckel T.5, Sitte N., Grune T. Degradation of hypochlorite-damaged glucose-6-phosphate dehydrogenase by the 20S: proteasome // Free radical biology and medicine. 1999. - Vol. 27, № 5-6. -P. 487-492.

295. Urano F., Wang X., Bertolotti A., Zhang Y., Chung P., Harding H.P., Ron D. Coupling of stress in the ER to activation of JNK protein kinases by transmembrane protein kinase IRE1 // Science. 2000. - Vol. 287, № 5453. - P. 664-666.

296. Vairapandi M. Characterization < of DNA demethylation in normal and cancerous cell- lines and the regulatory role of cell, cycle proteins in human DNA demethylase activity // Journal of cellular biochemistry. 2004. - Vol. 91, № 3. - P. 572583.

297. Vairapandi. M., Azam N., Balliet' A.G., Hoffman B., Liebermann D.A. Characterization,of MyD 118^ Gadd45, and proliferating-cell nuclear antigen (PCNA) interacting domains // The Journal of biological chemistry. 2000. - Vol. 275:-- P. 16810-168191

298. Vaziri H., Benchimol S. Reconstitution of telomerase activity in normal human cells leads to elongation of telomeres and extended replicative life span // Current biology. 1998. Vol. 8, № 5. - P. 279-282

299. Verhagerr A.M., Vaux D.L. Cell death regulation by the mammalian IAP antagonist Diablo/Smac II Apoptosis. 2002. - Vol. 7, № 2. - P. 163-166.

300. Vermeulen C.J., Van De Zande L., Bijlsma R. Resistance to oxidative stress induced by paraquat correlates well with both decreased and increased lifespan in Drosophila melanogaster II Biogerontology. 2005. - Vol. 6, № 6. - P. 387-395.

301. Vijg J. Somatic mutations and aging: a re-evaluation // Mutation research. -2000.-Vol. 447.-P. 117-135.

302. Vijg J., Mullaart E., Lohman P.H., Knook D.L. UV-induced unscheduled DNA synthesis in fibroblasts of aging inbred rats // Mutation research. 1985. - Vol. 146.-P. 197-204.

303. Vila M., Ramonet D., Perier C. Mitochondrial alterations in Parkinson's disease: new clues // Journal of neurochemistry. 2008. - Vol: 107, № 2. - P: 317-328.

304. Vina J., Borras C, Gambini J., Sastre J., Pallardo F.V. Why females live longer than males? Importance of the upregulation of longevity-associated genes by oestrogenic compounds II FEBS letters. 2005. - Vol. 579. - P. 2541-2545.

305. Wang C., Li Q., Redden D.T., Weindruch R., Allison D:B. Statistical methods for testing effects on "maximum lifespan" // Mechanisms of ageing and development. -2004. Vol. 125. - P. 629-632.

306. Wang E. Regulation of apoptosis resistance and ontogeny of age-dependent diseases // Experimental gerontology. 1997. - Vol. 32. - P. 471—484.

307. Wang E. Senescent human fibroblasts resist programmed cell death, and failure to suppress bcl2 is involved. // Cancer research. 1995. - Vol. 55, № 11. - P. 2284-292.

308. Wang E., Lee M. J., Pandey S. Control of fibroblast senescence and activation of programmed cell death // Journal of cellular biochemistry. 1994. — Vol. 54, № 4. - P. 432-439.

309. Wang M., Wu W., Wu W., Rosidi B., Zhang L., Wang H., Iliakis G. PARP-1 and Ku compete for repair of DNA double strand breaks by distinct NHEJ pathways // Nucleic acids research. 2006. - Vol. 34 № 21. - P. 6170-6182.

310. Wang P., Qiu W., Dudgeon C., Liu H., Huang C., Zambetti G.P., Yu J., Zhang L. PUMA is directly activated by NF-kappaB and contributes to TNF-alpha-induced apoptosis // Cell death and differentiation. 2009. - Vol. 16, № 9. - P.l 192-1202.

311. Warner H.R., Hodes R.J., Pocinki K. Whafrdoes celll death'have to do with aging? // Journal of the American Geriatrics Society. 1997. - Vol. 45, № 9. - P. 11401146.

312. Wei Q., Matanoski G.M., Farmer E.R., Hedayati M.A., Grossman L. DNA repair and aging in basal cell carcinoma: a molecular epidemiology study // Proceedings of the National Academy of Sciences of USA. 1993. - Vol. 90. - P. 1614-1618.

313. Weinert B.T., Timiras P.S. Physiology of aging. Invited review: theories of aging // Journal of applied physiology. 2003. - Vol. 95. - P. 1706-1716.

314. Weismann A. Essays upon heredity and kindred biological problems. -Oxford: Claderon Press, 1889.

315. Wheeler J.C., Bieschke E.T., Tower J. Muscle-specific expression of Drosophila hsp70 in response to aging and oxidative stress // Proceedings of the National Academy of Sciences of USA. 1995. - Vol. 92, № 22. - P. 10408-10412.

316. Williams G.C. Pleiotropy, natural selection and the evolution of senescence // Evolution. 1957. - Vol. 11. - P. 398-411.

317. Wise R.M., Gerhold L.M., Gashion A.B. Neuroendocrine modulation of menopause: evolution of our thinking // Hormones, age and cancer. SPb.: Nauka, 2005. -P. 94-111.

318. Wojda A., Witt M. Manifestations of ageing at the cytogenetic level // Journal of applied genetics. 2003. - Vol. 44, № 3. - P. 383-3991

319. Wozniak. A.L., Wang X., Stieren E.S., Scarbrough S.G., Elferink C.J., Boehning D. Requirement of biphasic calcium* release from'the endoplasmic reticulum for Fas-mediated apoptosis // Journal of cell biology. 2006. - Vol. 175, № 5. - P. 709714.

320. Wright W.E., Shay J.W. Telomere-binding factors and general DNA repair // Nature genetics. 2005. - Vol. 37. - P. 116—118.

321. Wu D., Ingram A., Lahti J.H., Mazza B., Grenet J'., Kapoor, A., Liu L., Kidd V.J., Tang D. Apoptotic release of histones from* nucleosomes // The Journal of biological chemistry. 2002. Vol. 277, № 14. - P. 12001-12008.

322. Xiong Y., Hannon G.J., Zhang H., Casso D., Kobayashi R., Beach D. p21 is a universal inhibitor* of cyclin kinases //Nature. 1993. - Vol. 366. - P. 701-704.

323. Yang;Z., Song L., Huang; G. Gadd45 proteins as critical: signal transdücers linking NF-kB to MAPK cascades;// Current cancer drug targets. 2009; - Vol. 9. - P; 915-930; ' '■'•■;

324. Yin D., Chen K. The essential mechanisms of aging: Irreparable damage accumulation of biochemical side-reactions // Experimentali gerontology. 2005. - Vol. 40, №6.-P. 455-465.

325. Yoshida H., Matsui T., Yamamoto A., Okada T., Mori K. XBP1 mRNA is induced by ATF6 and spliced by IRE1 in response to ER stress to produce a highly active transcription factor // Cell. 2001. - Vol. 107, № 7. - P. 881-891.

326. Zhang H., Xiong Y., Beach,D. Proliferating' cell nuclear antigen and p21. are components of multiple cell cycle kinase complexes II Molecular biology of the cell. -1993.-Vol. 4.-P. 897-906.

327. Zhang J., Powell S.N. The role of the BRCA1 tumor suppressor in DNA double-strand break* repair // Molecular cancer research: 2005. - Vol. 3, № 10. - P. 531-539.p &

328. Zhang J.-H., Zhang Y., Herman B. Caspases, apoptosis and aging // Ageing research reviews. 2003. - Vol. 2. - P. 357-366.

329. Zhang L., Wali A., Fontana J., Dawson M.I., Rishi A.K. Novel cis-trans interactions are involved in post-transcriptional regulation of cyclin-dependent kinase inhibitor p2iWAF1/CIP1 mRNA // Journal of molecular signaling. 2010. - Vol. 5, № 12.

330. Zhang W., Bae I., Krishnaraju K., Azam N., Fan W., Smith K., Hoffman B., Liebermann D.A. CR6: A third member in the MyD118 and Gadd45 gene family which functions in negative growth control // Oncogene. 1999. - Vol. 18. - P. 4899-4907.

331. Zhang W., Hoffman B., Liebermann D.A. Ectopic expression of MyDl 18/Gadd45/CR6 (Gadd45fi/a/y) sensitizes neoplastic cells to genotoxic stressinduced apoptosis I I International journal of oncology. 2001. - Vol. 18. - P. 749757.

332. Zhao B., Benson E.K., Qiao R. Cellular senescence and organismal ageing in the absence of p21CIP1/WAF1 in ku80'A mice // EMBO reports. 2009. - Vol. 10, № 1. - P. 71-78.

333. Zhu N., Shao Y., Xu L., Yu L., Sun L. Gadd45-alpha and Gadd45-gamma utilize p38 and JNK signaling pathways to induce cell cycle G2/M arrest in Hep-G2 hepatoma cells // Molecular biology reports. 2009. - Vol. 36, № 8. - P. 2075-2085.

334. Zou S., Meadows S., Sharp L., Jan L.Y., Jan Y.N. Genome-wide study of aging and oxidative stress response in Drosophila melanogaster II Proceedings of the National Academy of Sciences of USA. 2000. - Vol. 97, № 25. - P. 13726-13731.