Влияние сульфата никеля на гипофизарно-тиреоидную систему рабочих гидрометаллургического производства никеля и на гипоталамо-тиреоидную систему белых беспородных крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Никанова, Анна Викторовна

• Никанова, Анна Викторовна
• кандидат биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Никанова, Анна Викторовна

СОДЕРЖАНИЕ

стр

Список условных обозначений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ВЛИЯНИЕ СОЕДИНЕНИЙ НИКЕЛЯ НА ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНО - ТИРЕОИДНУЮ СИСТЕМУ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Физиологические аспекты нейроэндокринной регуляции в

11

системе гипоталамус-гипофиз- щитовидная железа

1.2. Токстжо-кинетические особенности соединений никеля

1.3. Эндокринная система в условиях действия никеля

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ И ОБЪЕМ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. В ыбор и направление исследований

2.2. Определение никеля в воздухе рабочих зон, в биосредах

2.3. Методы медицинского исследования рабочих

2.4. Методы экспериментальных исследований

2.5. М атериал и характеристика эксперимента

ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ УСЛОВИЙ ТРУДА В ЦЕХЕ

ЭЛЕКТРОЛИЗА НИКЕЛЯ И СОСТОЯНИЕ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ У РАБОЧИХ

3.1. Никель как ведущий вредный фактор производственной среды в гидрометаллургическом производстве

3.1.1. Основной контингент обследованных рабочих

3.1.2. Содержание никеля в воздухе рабочих зон

3.2. Биологическая оценка интенсивности воздействия никеля на

54

организм

3.2.1. Содержание никеля в моче

3.3 Результаты медицинского исследования

3.3.1 Биохимические показатели крови у рабочих основных

профессий цеха электролиза никеля

3.3.2. Состояние эндокринной системы у рабочих

гидрометаллургического производства никеля

ГЛАВ А 4. БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ И

МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ

ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ ЖИВОТНЫХ ПРИ

73

ДЕЙСТВИИ НИКЕЛЯ

4.1. В есовые показатели животных в эксперименте

4.2. Состояние обменных процессов

4.3. Характер гормональных реакций

4.4. МорфофункцждашЕьное состояние еупраоптического и

оо

паравентрикулярного ядер гипоталамуса

4.5. Морфофуншдаональное состояние щитовидной железы

ГЛАВ А 5. ДЕЙСТВИЕ СОЕДИНЕНИЙ НИКЕЛЯ НА ОРГАНИЗМ

(ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ)

5.1. Биологическая оценка риска вредного воздействия

соединений никеля на организм работающих

5.2. ___________________________________________________

111

•. е.. Основные метаболические процессы и гормональный статус

рабочих

5.3. Обменные процессы и эндокринная система в условиях действия никеля (экспериментальные данные)

5.4. М орфофуншдаональное состояние гипоталамо- -шреоидной

134

системы

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

l/20LDso 1/20 среднесмертельной дозы

per os пероральное введение

гТ3 реверсивный трийодтиронин

АДГ антадиурешческий гормон

АКТГ адренокортикотропный гормон

АЛТ алашшаминотрансфераза

ACT аспартаташшотрансфераза

АТТ антитела к тиреоглобулину

в/б внутрибрюшинное введение

ВП вазопрессин

ГГНС гипоталамо-гипофизарная нейросекреторная система

ГР гормон роста

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

КРФ кортикотропин-релизинг-фактор

м/э микроэлементы

НГ нейрогормон

НСК нейросекреторная клетка

НТ нейротрансмигтер

ОК окситоцин

ОХ общий холестерин

ПВЯ паравентрикулярное ядро

ПДК предельно допустимая концентрация

ПРЛ пролактин

РНК рибонуклеиновая кислота

СОЯ супраоптическое ядро

Т4 тироксин

Т3 трийодпфонин

ТГ триглицериды

ТТГ тиротропин

ЦНС центральная нервная

система

ГЦ Ж щитовидная железа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние сульфата никеля на гипофизарно-тиреоидную систему рабочих гидрометаллургического производства никеля и на гипоталамо-тиреоидную систему белых беспородных крыс»

ВВЕДЕНИЕ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

На основании изучения условий труда и распространенности профессиональной патологии в производстве металлов особое внимание уделяется воздействию тяжелых металлов на состояние здоровья. Анализ работ отечественных и зарубежных авторов свидетельствует о том, что в комплексе вредных производственных факторов, воздействующих на организм рабочих, ведущая роль принадлежит водорастворимым соединениям никеля. Несмотря на это, до настоящего времени не ясен патогенез действия никеля на эндокринную систему.

Интенсивное промышленное загрязнение в районах расположения предприятий цветной металлургии, в частности в регионе г. Мончегорска повышает возможность контакта человека с тяжелыми металлами не только непосредственно в процессе производства, но и опосредованно, через объекты окружающей среды. Проявление патологии, связанной с нарушениями микроэлементного гомеостаза, крайне разнообразны и практически мало изучены на уровне нейроэндокринной системы. В последние годы в районе г. Мончегорска наблюдается тенденция к росту заболеваний щитовидной железы, причем аутоиммунные проявления занимают ведущее место. Известно, что при длительном действии химических факторов малой интенсивности они, задолго до формирования патологического состояния, оказывают существенное влияние на характер взаимодействия организма с меняющимися условиями внешней среды [ 68]. При этом, формирование дифференцированного ответа на то или иное воздействие невозможно без адаптивных реакций со стороны нейроэндокринной системы. В то же время, обмен металлов, его интенсивность, уровень и скорость выделения избыточных количеств изменяется вместе с изменением интенсивности обмена в клетке и во всем организме, в регуляции которого играют роль гормоны щитовидной железы и надпочечников [70].

При поражении организма токсическим веществом эндокринная система отвечает целым комплексом реакцией на это воздействие. При этом ее орган является либо специфическим объектом токсического воздействия, либо опосредованно вовлекается в поражение. В большинстве случаев реакция эндокринной системы может служить одним из критериев степени интоксикации. Экспериментальные исследования доказали, что в условиях хронических никелевых гштоксикаций щитовидная железа оказалась критическим органом, наиболее чутко реагирующим на воздействие никеля [115].

Известно, что пики анаболизма микроэлементов в организме находятся в соответствии с высотой активности определенного звена эндокринной системы, в частности с высокими уровнями в организме соматотропных, тиреоидных и половых гормонов; высока вероятность ведущей роли этой системы в поддержании мизфоэлементного гомеостаза. При этом, даже незначительный дефект определенного звена системы, обеспечивающий микроэлементный гомеостаз, приводит к тому, что в организме может возникнуть недостаток или избыток микроэлементов, сопровождающийся соответствующими клиническими проявлениями, которые нередко проявляются в полиморфности симптоматики и развитии заболевания. Более глубокое изучение механизмов абсорбции и элиминации приносит все новые доказательства участия в них регулирующих систем организма - нервной, эндокринной и иммунной [2].

В производственных условиях человек нередко испытывает влияние более сильных и жестких факторов среды, часто даже экстремальных по природе, при этом нейроэндокринные механизмы адаптации человека к производственным условиям являются одними из основных, обеспечивая гомеостаз организма.

В настоящее время исследования состояния гипоталамуса ограничиваются описанием дисфущщиональных состояний вегетативной

нервной системы у лиц, контактирующих с тяжелыми металлами в процессе трудовой деятельности. Необходимо отметить, что анализ работ по изучению (отечественных и зарубежных) влияния вредных факторов внешней среды на эндокринную систему показал преимущественно экспериментальный характер исследований. Практически мало работ по комплексной оценке состояния адаптации организма и эндокринной системы в целом на основе определения гормонов в крови. Изучение концентрации гормонов в крови при токсических воздействиях необходимо и потом)/, что они оказывают влияние на многие другие процессы жизнедеятельности организма: обмен веществ (углеводный, жировой, белковый, минеральный), активность различных ферментов, защитно-компенсаторные реакции.

В структуре общей заболеваемости населения г. Мончегорска заболевания щитовидной железы занимают одно из ведущих мест. Это не только контингент работающих на комбинате "Североникель" преимущественно молодого и среднего возраста, но и дети в возрасте до 16 лет. Профилактика этих заболеваний представляется исключительно сложной, поскольку не выяснен патогенный фактор (а возможно, целый комплекс) и совершенно не изучены не только динамика, но и особенности патогенеза в системе гипоталамус - гипофиз - щитовидная железа в условиях хронического действия тяжелых металлов. Отсутствуют и конкретные данные о роли каждого звена нейрозндокринной системы в возникновении и развитии заболеваний щитовидной железы. В литературе мало данных, позволяющих сопоставить показатели нейрозндокринной системы с клиническими симптомами при хронических отравлениях солями тяжелых металлов -никелем и кобальтом, также отсутствуют и сопоставимые показатели гормонального уровня с иммунологическим и биохимическим статусом. Эти обстоятельства и определили в конечном счете актуальность исследований, направленных на выяснение основных механизмов формирования патологии в системе гипоталамус- гипофиз-щитовидная железа.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Целью исследования являлось научное обоснование мероприятий по профилактике эндокринных нарушений у работающих в гидрометаллургическом производстве на основе экспериментального изучения особенностей воздействия водорастворимых соединений никеля на отсталамо-тиреоиднук) систем)?, а также изучение этого звена у рабочих. Для достижения поставленной цели в работе решались следующие задачи:

1. Изучение путем выборочного исследования гормонального статуса работающих мужчин в условиях гидрометаллургического производства никеля с учетом профессионального стажа на предприятии.

2. Определение характера морфологических и морфометрических показателей супраоптического и паравентршсулярного ядер гипоталамуса, щитовидной железы в зависимости от длительности экспериментального воздействия сульфата никеля на организм животных.

3. Изучение особенностей обмена липидов, белков, кальция, магния у животных на разных этапах развития хронической никелевой интоксикации и определения взаимосвязи между биохимическими показателями крови и морфометрическими изменениями ядер гипоталамуса и щитовидной железы.

4. Разработка практических рекомендаций по улучшению ранней диагностики эндокринных нарушений у рабочих в производстве никеля.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЙ Научная новизна работы касается ряда аспектов:

Впервые представлена комплексная оценка биохимического состава крови, уровня гормонов и антител к тиреоглобулину у рабочих цеха электролиза никеля. Показано, что с увеличением стажа работы в цехе происходит снижение в сыворотке крови рабочих тиротрогшна, увеличение концентрации антител к тиреоглобулину .

Впервые проведено морфологическое исследование нейросекреторных клеток ядер гипоталамуса - супраоптического и паравентршсулярного - при

токсическом действии соединений никеля. В результате проведенных экспериментов установлены ранние изменения функциональной активности нейросекреторных клеток супраоптического ядра гипоталамуса под влиянием никеля. Выявлено, что с увеличением продолжительности воздействия никеля морфофункциональная активность исследованных ядер снижается. Состояние функциональной активности щитовидной железы коррелирует с изменениями липидного обмена, с концентрацией кальция, магния.

Полученные морфологические изменения в центральных звеньях нейроэндокринной регуляции составляют в первую очередь теоретическую значимость в разработке патогенеза заболеваний щитовидной железы в условиях хронического действия соединений никеля. Работа дает основание полагать, что анализ активности нейросекреторных клеток супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса в условиях экспериментального длительного действия никеля, как одного из звеньев нейроэндокринной регуляции обменных процессов, является одним из перспективных направлений, которое будет составлять основу для поиска средств профилактики и лечения никелевых ижоксикащш.

Новизна технического решения по моделированию хронических интоксикаций в эксперименте подтверждена авторским свидетельством №1735890 - Способ определения тяжести кобальтовой интоксикации у лабораторных животных (Бюл. №19 - Москва, 1992). ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

В процессе развития хронической никелевой интоксикации у работающих гидрометаллургического производства отмечаются гормональные нарушения, которые в значительной степени обусловлены продолжительностью экспозиции к действию повышенных концентраций никеля.

Характерными особенностями хронического воздействия никеля в эксперименте являются изменения в реактивности нейросекреторных клеток

супраопшческого ядра гипоталамуса, щитовидной железы при параллельных нарушениях в обмене липидов, белков, магния, кальция.

Периодические медицинские осмотры и программа диспансеризации, проводимые у работающих в производстве никеля, должны включать методы определения гормонов, характеризующих состояние гипофизарно-тиреоидной системы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Изучение характера и причин гормональных сдвигов, вызванных воздействием производственных факторов, является научным обоснованием и способствует исследованиям по оценке гормонального статуса рабочих гидрометаллургического производства никеля, а также коррекции этих нарушений на уровне отдельных звеньев эндокринной системы. Полученная информация о влиянии производственных факторов на содержание гормонов в сыворотке крови рабочих позволяет обосновать необходимость включения метода определения гормонального уровня у рабочих с профессиональным стажем более пяти лет для оценки риска развития патологии щитовидной железы в документы, регламентирующие медицинские осмотры на предприятиях никелевого производства.

Полученные результаты позволили разработать практические рекомендации для врачей по улучшению диспансеризации рабочих никелевых предприятий и качества периодических медицинских осмотров (Организация и проведение медицинской профилактики профессиональных заболеваний у рабочих, занятых в производстве цветных металлов. //Методические рекомендации.-М., 1995; Информационные письма, утвержденные Комитетом здравоохранения Мурманской области № - 08-01/14 и № - 08-01/13 от 22.01.99.

1 .ВЛИЯНИЕ СОЕДИНЕНИЙ НИКЕЛЯ НА ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНО-ТИРЕОИДНУЮ СИСТЕМУ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ). 1.1. Физиологические аспекты в системе нейроэндокринной регуляции г]шотш1амус-гипофиз-щитовидная железа.

Адаптация организма к постоянно меняющимся условиям внешней среды невозможна без централизованного управления функциями. Роль этого управления выполняет взаимодействие нервной и эндокринной систем. Их влияние осуществляется с помощью сигнальных молекул. В нервной системе это медиаторы и нейропептиды. Медиаторы (ацетилхолин, норадреналин, дофамин, гамма-шиномасляная кислота и др.) передают возбуждение от нейрона к нейрону и к периферическому органу. Нейропептиды -мног очиел енная группа быстродействующих пептидных соединений, синтезируемых нейронами и модулирующих (т.е. обратимо регулирующих ) метаболизм нервных клеток и передачу нервного возбуждения в синапсах. Их действие не распространяется за пределы нервной системы [16], но через иннервационные механизмы - эфферентные нервные пути - они участвуют в нервном контроле процессов, происходящих на периферии организма. Эндокринная система выделяет в кровь высокоснециализированные сигнальные молекулы -гормоны, контролирующие ряд важнейших процессов, протекающих в периферических органах и тканях, в том числе расположенных далеко от эндокринной железы. Субстратом объединения нервной и эндокринной систем являются нейросекрегорные клетки, синтезирующие химические регуляторы передней и средней долей гипофиза (либерины и статины) и обеспечивающие взаимосвязь нервной и гормональной регуляции функций. Гипоталамус (подбугровая область промежу точног о мозга) является высшим центром эндокринных функций. Он контролирует и интегрирует все висцеральные функции организма и объединяет эндокринные механизмы регуляции с нервными, будучи мозговым центром симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы.

Гипотшгамические гормоны имеют пептиднуто структуру, тройные гормоны гипофиза имеют белковую природу, гормоны щитовидной железы являются производными аминокислот. Основное назначение гормонов - регуляция обмена веществ, приспосабливающая организм к условиям существования. Наряду с этим гормоны оказывают влияние на рост, дифференцировку и размножение. Гормонам принадлежит также важная роль в усилении и ослаблении физиологических процессов, протекающих в организме, т.е. так называемое корригирующее действие. В любом случае основными этапами образования гормонов и их реализация на уровне мишеней являются :

- Биосинтез гормонов, запрограммированный в генетическом аппарате специализированных эндокринных клеток и зависящий от структуры и экспрессии генов, кодирующих эти гормоны, а также от ферментов, регулирующих синтез гормона и посттрансляционные процессы.

- Секреция гормонов - это процесс, который активируется многими факторами: медиаторами, высокой концентрацией калия, электрическими стимулами и др.

- Действие любого гормона на клетки-мишени начинается всегда с взаимодействия его с определенными компонентами клетки - рецепторами гормона. Рецепторы гормонов - кислые крупномолекулярные олигомерные белки. Основная часть рецепторов тиреоидных гормонов находится в клеточном ядре, но обнаружены популяции рецепторов также в цитоплазме и митохондриях [130]. Тиреоидные гормоны - тргшодтиронжн (Т3) и тироксин (Т4), освободившиеся от связи со специфическим белком плазмы, -легко переходит внутрь цитоплазмы, а затем ( в основном в виде трииодтиронина) - в клеточное ядро, где на ДНК расположены рецепторы. Образуется гормон-рецепторный комплекс, который регулирует синтез мРНК и тРНК и соответственно синтез кодируемых белков. Тжреоидный рецептор - это 'пшичный белок хроматина, который в нормальных условиях не может входить или выходить из ядра и всегда прочно связан с ДНК.

Концентрация этих рецепторов в ядре практически постоянна, она не зависит от количества тиреоидных гормонов, не изменяется при тиреоидэктомии. В отличие от рецепторов стероидных гормонов рецептор тиреоидов связан с хроматином и в отсутствии гормона; при связывании Т3 с рецептором происходит перераспределение кислых белков на хроматине, повышается активность РНК-полимеразы II, образуется мРНК [76, 126]. Необходимо также отметить, что количество рецепторов гормонов большинства желез внутренней секреции в клетке не постоянно. При длительно поддерживающейся высокой концентрации гормона в крови количество свободных рецепторных мест уменьшается (феномен скпта-регуляции), в результате чего чувствительность клетки (ткани) к гормон)? снижается, т.е. наступает их десенсибилизация. Наоборот, при сниженном содержании гормона в крови число свободных рецепторов возрастает (феномен ир-регуляции).

- Существуют многочисленные механизмы гашения гормонального сигнала. Прежде всего это уменьшение биосинтетической и секреторной активности самих секреторных клеток. Наряду с этим происходит разрушение, т.е. катаболизм части выделенных гормонов. В ряде случаев образуются антитела к гормонам и другие ингибиторы, тормозящие биологический эффект. Наконец, важный физиологический механизм гашения гормонального сигнала - торможение секреции по принципу отрицательной, обратной связи. Физиологический смысл ее заключается в возможности саморегуляции деятельности желез внутренней секреции: увеличение функции железы, вызванное какими-либо факторами внешней или внутренней среды, в силу отрицательной обратной связи неминуемо приводит к последующему торможению ее и, следовательно, нормализации гормонального баланса. Реализация обратной связи может осуществляться на разных уровнях. Различают длинную, короткую и ультракороткую обратную связь. В первом случае ( длинная обратная связь) концентрация

гормонов периферической эндокринной железы в крови оказывает влияние на гипоталамус. В свою очередь, гипоталамус воздействует на гипофиз, стимулируя (или тормозя ) выработку необходимых гормонов. Во втором случае (короткая обратная связь) гормоны гипофиза непосредственно влияют на гипоталамус. Под ультракороткой обратной связью понимают зависимость выработки гормона от содержания его внутри эндокринной клетки и во внеклеточной среде [ 8, 45, 85, 123 ].

Основным тиреоидным гормоном, щгркулирующим в крови, является тироксин. Тироксин находится в связанном с белками состоянии. Связь эта носит обратимый характер. Трииодтиронин также связывается с белками плазмы, но менее прочно, поэтому физиологическое действие его проявляется быстрее, чем тироксина. Большая часть содержащегося в крови Т3 образуется в результате деиодирования Т4 в периферических тканях. При блокаде деиодирования Т4 с образованием Т3 большее количество Т4 становится доступным для образования гТ3 (реверсивного). При гипертиреозе и дефиците иода щитовидная железа (ЦТЖ) секретирует Т3 в большем количестве, что объясняется относительным преобладанием в этих условиях моноиодтирозина над дашодтирозином [123, 142].

Между содержанием иодсодержшцих тиреоидных гормонов в крови и секрецией тиротропина (ТТГ) существует обратная зависимость: повышенная секреция тиротрошша усиливает гормонообразование в ЩЖ и тем самым увеличивает содержание тиреоидных гормонов в крови. С другой стороны, повышение концентрации этих гормонов в крови тормозит секрецию тиротропина . Определение базаяьного содержания ТТГ в сыворотке крови является основным тестом при заболеваниях щитовидной железы. Основным стимулятором секреции ТТГ является гипоталамический трипептид-тиролиберин (ТРГ) [142].

ТРГ представляет собой трипептид, эффективен уже в нанограммовых количествах. Регуляторные механизмы обратной связи имеют

непосредственное отношение с ингибирующим влиянием тиреоидных гормонов на вызываемую ТРГ стимуляцию тиреогрофов. При недостаточности тиреоидных гормонов реакция тиреотрофов на ТРГ оказывается максимальной. Молекулярная основа тщущруемой тиреоидными гормонами резистентности к ТРГ неизвестна. Механизм действия ТРГ на тиреотрофы включает связывание его со спещтфичеекими рецепторами и стимуляцию секреции ТТГ путем увеличения концентрации Са+2 в цитозоле. Высказана гипотеза о том, что тиролиберин является физиологическим регулятором двух гормонов; тиротропина и пролактина (ПРЛ), другие авторы считают доказательства роли ТРГ в регуляции пролактина еще недостаточными [цит.19]. Уровни ТТГ не коррелируют с уровнями Т3 и Т4 в плазме, но коррелируют с концентрацией ПРЛ в сыворотке лиц с заболеваниями ЩЖ [157].

Экспериментальными исследованиями установлено, что кроме регуляции секреции ТТГ, гипоталамические гормоны изменяют углеводную структуру ТТГ, что может влиять на биоакгивность ТТГ; так углеводная структура ТТГ при гиноталамическом гипотиреозе (при разрушении паравентрикулярного ядер) отличается от структуры ТТГ при первичном гипотиреозе, вызванном: тиреоидэктомией [210].

Пептидергическзш нейрон [154], независимо от того, секретирует ли он стимулирующий или ингибирующий пептид, активируется или тормозится под влиянием сложной сети моноаминергических нейронов. Известны по меньшей мере три моноамина (дофамин, норадреналин, серотонин), которые принимают участие в регуляции пептидергических нейронов гипоталамуса: предполагается роль и еще одного - у-аминомасляной кислоты. Какой сигнал -положительный или отрицательный - поступит от моноаминергического нейрона к пегоидергическому нейрону (нейронам), зависит от информации, получаемой моноаминергическим нейроном от ближайших и отделенных нейронов центральной нервной системы (ЦПС) [170, 178]. Они расположены в

среднем мозге или стволе мозга и сами являются моноаминергическими. Считается, что ингибируют секрецию ТРГ соматостатин, дофамин. Наиболее важным из медиаторов, стимулирующим секрецию ТРГ, является, вероятно, норацреналин. действующий через а-рецепторы. Таким образом, нейросекреторная деятельность гипоталамуса в свою очередь испьиывает влияние высших отделов головного мозга, особенно лимбической системы, миндалевидных ядер, гиппокампа и эпифиза [218].

Супраоптическое (СОЯ) и паравентрику лярное (ПВЯ) ядра различаются как своими нейронными входами, так и мишенями выходных волокон. Супраоптическое ядро богато клеточными телами АДГ-нейронами (антадиуретический гормон), проецирующими почти исключительно на заднюю долю гипофиза. Паравентрикулярное ядро устроено гораздо сложнее; в нем различают восемь клеточных зон. Среди них кроме небольшого числа вазопрессинергических нейронов ( ВП, АДГ) имеются окситощшергические нейроны (ОК.), а также другие, содержащие кортжсотропин-релизинг-фактор (КРФ), соматостатин, энкефалины и прочие продукты проопиомеланокортина [85, 166]. II аравентрику лярное ядро соединено многочисленными связями с различными областями ЦНС, а его терминали обнаруживаются не только в задней доле гипофиза, но и в срединном возвышении. Последнее обстоятельство позволяет предполагать, что путем выделения КРФ это ядро участвует в регуляции секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ) [5,7]. ТРГ-эргические нейросекреторные клетки (НСК) в основном сосредоточены в перивентрикулярной мелкоклеточной части ПВЯ [85].

П аравентрикулярное ядро отличается среди нейроэндокринных формащш гипоталамуса разнообразием регуляторных пептидов, синтезируемых в клетках, и широким кругом нейрогемальных органов и структур ЦНС, что позволило отнести его к центрам интеграции защитных реакций организма [159, 217]. К последним относят регуляцию осмотического давления и иммунных реакций, оборонительное поведение, висцеральный

гомеостаз [207]. По сравнению с эфферентами ПВЯ, внутршипогаламические проекции СОЯ адресованы более узкому кругу ядер. Гипоталамус оказывает влияние на периферические эндокринные органы, используя всевозможные пути регуляции.

При этом, трансаденогипофизарный путь регуляции является классическим. Парааденогипофизарный (минуя аденогипофиз) путь гипоталамической нейрогормональной регуляции функции висцеральных органов общеизвестен. Это влияние нонапептидов на гладкую мускулатуру кровеносных сосудов, внутренних органов, матки и молочных желез, а также на эпителий почечных канальцев. Было высказано предположение, что поступающие в общий кровоток нонапептидные нейрогормоны (НГ) в малых количествах стимулируют, а в больших - тормозят функцию периферических эндокринных желез [98].

Существуют данные о возможном влиянии со стороны ИСК гипоталамуса и прежде всего его ПВЯ на функцию периферических эндокринных желез не классическим (при помощи НГ) путем через гипофиз, а парагипофизарным (по Алешину) нейропроводниковым (посредством нейротрансмиттеров - НТ) путем [5, 3, 4].

Кроме того, многочисленные факты демонстрируют теснейшие прямые связи тел ИСК, терминалей их дендритов и аксонов со спинно-мозговой жидкостью (СМЖ). Вопрос о функциональном значении трансвентрикулярного пути гипоталамической нейрогормональной регуляции весьма сложен [99]. Транспорт НГ из СМЖ внутрижелудочковой системы за пределы мозга, по-видимому, происходит через венозное русло оболочек мозга, а затем НГ попадают в общий кровоток [85. 99 ].

В большинстве исследований по изучению гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы (ГГНС) отмечается повышение функциональной активности ГГНС в ответ на кратковременное воздействие чрезвычайной, силы. Подтвердилось участие гипотапамо-гшюфизарной системы в

неспецифической ответной реакции организма на такие воздействия, как боль, эмоциональное напряжение, переохлаждение, перенагревание, холодовой стресс, токсический фактор и др. [ 90, 96, 97, 137, 216]. Изучены нейросекреторные центры гипоталамуса у кролика и при воздействии прерывистой гипоксии [19] . Показано, что адаптация к гипоксии и стрессу увеличивает мощность белоксинтеируемой системы клеточных структур супраошического и паравентрикулярных ядер гипоталамуса [ 75].

В более поздних исследованиях с помощью иммунной гистохимии было показано, что в области паравентрикулярного ядра гипоталамуса располагаются клетки, содержащие и, вероятно, продуцирующие тиролиберин [182, 210]. Доказано непосредственное влияние ВП и ОК на выделение тиреостимулирующего гормона клетками аденогипофиза [ 188], и выделение ВП под действием ТРГ (in vivo) [52, 63, 64]. При этом отмечалось отличие в реакции между ОК- и ВП- клетками ПВЯ на повторные введения тиролиберина, свидетель ствующее в пользу различной афферентации этих клеток в пределах самого ПВЯ [62]. Эти данные согласуются с исследованиями, в которых показана различная иннервация мелкоклеточной и крупноклеточной частей ПВЯ [202].

При однократном внутрибрюшинном введении тиролиберина крысам-самцам отмечалось снижение активности ОК- и ВII-клеток СОЯ [65]. Имеются данные, свидетель ству ющие о том, что окситоцин снижает выделение ТТГ, вызванное введением тиролиберина. При этом, между уровнем ТТГ в крови и состоянием: ОК-клеток ПВЯ выявлена отрицательная обратная связь [65].

Однако в настоящее время существуют лишь единичные работы по исследованию непосредственного влияния нонапепгадных нейрогормонов на ЩЖ [65, 39, 112, 137,140 ]. Исследования А.Л. Поленова (1962) о том, что ВП и ОК вызывают тиротропин-подобный эффект, а именно стимулируют выведение тиреоидных гормонов, действуя на тиреоциты непосредственно, т.е. парааденогипофизарным путем, были подтверждены работами И. А.

Красновской и соавт, (1988) 1п \itro [63, 64], Был доказан тиреостимулрфующий эффект экзогенного вазопрессина и окситоцина у гшофизэктомированных крыс при иммобилизащюнном стрессе [66]. Однако под влиянием концентраций ВП, превышающих физиологический уровень на 2-4 порядка, гормонообразование было активировано, но выведение тиреоидных гормонов из тиреоцитов, вероятно, заторможено. Эти результаты подтвердили предположение А.Л.Поленова о том, что относительно малые дозы ВП стимулируют, а большие дозы ВП тормозят периферические эндокринные железы [43, 96].

В экспериментальных исследованиях внутрибрюшинное введение (в/б) вазопрессина крысам вызывало возрастание концентрации Т3 в плазме крови соответственно дозам ВП, при этом повышение концентрации АКТГ отмечаюсь даже при введении наименьшей дозы ВП. Такое введение ВП вызывало повышение концентрации Т3, но не отражалось на уровне ТТГ. Подобного эффекта ОК не оказывал [65].

На основании полученных результатов сложилось представление, что в условиях длительного функционального напряжения системы ТТГ -щитовидная железа в регуляцию включаются нонапептидные нейрогормоны ПВЯ, поступающие в портальные сосуды срединного возвышения и влияющие на функцию тиротропощггов, модулируя эффект тиролиберина [65]. Однако в регуляции ЩЖ важная роль отводится и вегетативной нервной системе [5], имеются также данные о прямом влиянии катехоламинов на ЩЖ [92, 100]. Считается, что влияние окситоцина и вазопрессина на периферические эндокринные железы проявляется при стрессорных воздействиях [ 98, 100 ].

Связь между- мозгом и передней долей гипофиза осуществляет система воротных сосудов гипофиза, которые начинаются в срединном возвышении гипоталамуса и отводят от него кровь в синусоиды аденогштофнза. Аденогипофиз является относительно автономным органом, локализуется в турецком седле. Задняя доля имеет отчетливые нейронные связи с двумя

дискретными скоплениями нейронов - супраопгическим и паравентрикулярными ядрами. В телах этих нейронов синтезируются два различных пептида - окситоцин и вазопрессин, - которые перемещаются по аксонам в комплексе с белками-переносчиками и выделяются в кровь через нервные окончания. Эти пептидергические нейроны секретируют гормоны непосредственно в системный кровоток.

Пептиды задней доли гипофиза синтезируются в СОЯ и ПВЯ в виде компонентов гораздо более крупных прогормонов. Прогормоны упакованы в нейросекреторные гранулы, которые содержат ферменты, расщепляющие прогормоны на соответствующие пептиды и нейрофизины. Гранулы перемещаются по нервным волокнам вниз и накапливаются в нервных окончаниях задней доли. Анализ СОЯ и ПВЯ обнаруживает в первом больше вазопрессиновой, а во втором - окситоциновой активности [85, 188]. АДГ влияет в основном на клетки трех типов; 1) клетки почечных канальцев, 2) гладкомышечные клетки сосудов и 3) клетки печени. Влияние гормона на почки заключается в сохранении воды путем стимуляции ее реабсорбщш из гипотонической мочи в дистальной части извитых канальцев и собирательных протоков. Действуя на гладкомышечные клетки кровеносных сосудов, АДГ препятствует гипотензии при кровопотере и участвует в гомеостатическом поддержании артериального давления. В печени эффект АДГ сходен с таковым глюкагона, т.е. он стимулирует гликогенолиз и гюконеогенез. Рецепторы АДГ в почках известны как У2 -рецепторы, а в кровеносных сосудах, печени, в некоторых отделах мозга - как V-,-рецепторы [123].

Имеются данные о независимости регуляции секреции обоих нейропептидов [123]. К тому же ВП может потенцировать действие кортикотропин - рилизинг - фактора (КРФ) и, наоборот, КРФ стимулирует секрецию ВП [ 6, 168 ]. При этом, ВП может самостоятельно выступать в качестве стимуляторакортикотропина (АКТГ) [118, 149].

Аргшшн-вазопрессин обладает разносторонней активностью: вазопрессорной, антидиуретической, натрий-магнийдиуретической, «гиалуронидазной» (повышает проницаемость мембран за счет активации системы гиалуронидаза - гиал}фоновая кислота), антилиполитической [14].

С возрастом в крови нарастает концентрация вазопрессина, который может оказывать действие на сердечно-сосудистую систему, вызывать нарушение ее деятельности. В старости эффективная доза вазопрессина еще более возрастает в связи с повышением чувствительности сосудов к действию этого гормона [25, 58], нарушением функции барорецепгоров [117, 132, 133]. Увеличение содержания вазопрессина в крови с возрастом отмечено и у белых крыс [132].

Главной детерминантой скорости секреции гормонов гипофиза является баланс между стимулирующим и ингибирующими сигналами. С другой стороны, на секреторную активность клетки влияет ее чувствительность к действию гштоталамических пептидов. Чувствительность тиреотрофов к ТРГ резко снижается под влиянием тиреоидных гормонов. Тиреоидные гормоны оказывают главное ингибирующее влияние на секрецию ТТГ. Гипоталамический трипептид-тиролиберин является основным стимулятором секреции ТТГ, тем не менее реакция гипофиза на ТРГ модулируется и другими гормонами [142]. Так, эстрогены повышают чувствительность тиреотрофов к ТРГ и усиливают секреторную реакцию ТТГ на этот фактор. Глюкокортикоиды и гормон роста ингибируют реакцию тиреотрофов на ТРГ [85, 123].

Для нормального функционирования зрелой фолликулярной клетки необходима постоянная стимуляция со стороны ТТГ. В отсутствие ТТГ тиреоидные клетки сохраняют определенную способность концентрировать иодид, но синтез и секреция тиреоидных гормонов оказываются резко заторможенными. ТТГ, а также различные ТТГ-подобные глобулины, обладающие свойствами антител, способны вызывать пшерсткмуляцию

клеток ЩЖ, т.е. продукцию и секрецию ими чрезмерного количества тиреоидных гормонов. При этом, некоторые антитела имитируют эффект ТТГ, другие обладают ингибирующим действием - блокируют эффект ТТГ (различные антитиреоидные аутоантитела). ТТГ влияет на все стадии метаболизма иода, стимулирует утилизацию глюкозы и потребление кислорода, не требующих синтеза белка, оказывает действие на метаболизм фосфолшшдов, стимулирует синтез белка. Клетка ЩЖ реагирует на ТТГ усилением протеолиза запасенного тиреоглобулина, повышением скорости секреции Т4 , Тз и увеличением захвата и органификащш иода. При длительном воздействии ТТГ происходит гипертрофия клеток и в конце концов их деление [45].

Таким образом, в организме функционирует единая система: тиреолиберин - тиротропин - тиреоидные гормоны, или система гипоталамус -гипофиз - щитовидная железа. Между тиреоидными гормонами и тиреотропином, с одной стороны, и гипот&ламическими клетками, вырабатывающими тиреолиберин, - с другой, также существует обратная связь: повышенная выработка тиреоидных гормонов и тиротрогаша угнетает образование тиреолиберина.

Гормоны щитовидной железы обладают очень широким спектром действия на функции организма. Эта особенность четко прослеживается при экспериментальной недостаточности функции ЩЖ или избытке ее гормонов. Удаление или химическая блокада ЩЖ у взрослого животного приводит к снижению основного обмена на 40 - 50%. Кожа теряет свои эластические свойства, волосяной покров редеет, замедляется работа сердца, тормозится условно-рефлекторная деятельность. Если экстирпация ЩЖ произведена у молодых животных, то, кроме перечисленного, задерживается рост скелета, развитие и половое созревание. Нарушается терморегуляция, в силу чего животные плохо переносят охлаждение. Введение оперированным животным гормонов ЩЖ, а также пересадка этой железы от других животных полностью

снимает эти явления. Противоположное действие оказывает избыточное введение нормальным животным гормонов или препаратов ЩЖ. Под влиянием препаратов повышается основной обмен, увеличиваются энергетические затраты организма, усиливается частота сердечных сокращений, нарушается высшая нервная деятельность [45, 123].

У млекопитающих снижение или прекращение функции ЩЖ в эмбриональном периоде приводит к рождению животных, отстающих в росте и развитии. Чрезвычайно важно, что тиреоидине гормоны необходимы для нормального развития центральной нервной системы. В опытах на крысах установлено, что достаточное количество тиреоидных гормонов имеет особенно большое значение для развития мозга в первые две недели после рождения. Именно в этот период тиреоидные гормоны избирательно активируют развитие нервных терминалей и синаптического аппарата, а также стимулируют белковый синтез в ткани мозга. Считается, что тироксин необходим для запуска дифференцировки нервных клеток [48, 178].

Нарушения дифференцировки ткани мозга при недостатке тиреоидных гормонов выражаются в явлениях кретинизма у людей с врожденным недоразвитием ЩЖ. Экспериментально доказано, что и инъекции ТТГ вызывают процессы миеливизации у новорожденных крысят [169]. Образование миелина в неонатальный период, зависящее от наличия тиреоидных гормонов, играет важную роль в развитии способностей к обучению, интеллекта [173, 195].

Гормоны ЩЖ необходимы и для нормального функционирования нервной системы взрослых организмов. Установлено, что тиреоидные гормоны поглощаются тканью различных отделов мозга, особенно ретикулярной формацией. Тиреоидные гормоны возбуждают также функцию диэнцефалического отдела мозга, где расположены высшие центры вегетативной нервной системы. Импульсы, передаваемые от них по вегетативным нервам, изменяют деятельность внутренних органов.

На метаболизм белков тиреоидине гормоны оказывают двоякое действие: катаболическое и анаболическое. Большие дозы гормонов усиливают распад белка. Азотистый баланс становится отрицательным. Малые дозы гормонов ЩЖ, особенно в период роста организма необходимы для синтеза белка. Эффект тиреоидных гормонов зависит и от исходного состояния белкового питания: при достаточном поступлении с пшцей тироксин снижает белковый синтез, а при малобелковой диете - увеличивает его. Под влиянием избытка этого гормона снижается содержание альбуминов и глобулинов в крови вследствие усиления их распада [10, 56]. Однако такие нарушения функции ЩЖ, протекающей с избытком или недостатком содержания тиреоидных гормонов, с изменением синтеза и распада белка устраняются лечением [167].

Тиреоидные гормоны активно воздействуют на углеводный и лжшдный обмены и тем самым на энергетику организма. Под их влиянием ускоряется всасывание глюкозы в кишечнике, усиливается поглощение и окисление глюкозы в мышцах и печени, активируется гликолиз; в органах уменьшается содержание гликогена. Одновременно снижается концентрация аденозинтрифосфата а в миокарде - и креатшшнфосфата [37]. Указанные эффекты объясняются не только прямым влиянием тиреоидных гормонов на метаболизм углеводов, но и вызываемым ими повышением тонуса симпатического отдела нервной системы и реактивности к адреналину. Дефицит тиреоидных гормонов сопровождается увеличением концентрации холестерина и нейтральных жиров в крови, а избыток их понижает содержание этих веществ в крови. В опытах на крысах показано, что тиреоидине гормоны усиливают как синтез, так и выведение холестерина, причем второй процесс в большей степени, чем первый. Поэтому концентрация холестерина под их воздействием снижается. При тиреотоксикозе отмечается снижение содержания в крови холестерина, его фракций, тенденция к снижению общего содержания липидов и уровня фосфолштадов [57, 84]. Возможно, что с этим в

определенной мере связаны меньшая частота заболевания атеросклерозом у людей с явлениями пшертиреоза и более частые случаи атеросклероза у гштотиреоидных лиц. Снижение концентрации гормонов щитовидной железы у больных гипотиреозом способствует развитию атеросклероза в значительной мере через активацию перекисного окисления лшшдов [50].

У больных же гипотиреозом отмечается значительное повышение содержания в крови общего холестерина и его фракции ß-липопротеидов, снижение уровня неэстерифицированных жирных кислот [10].

Многочисленные клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что при избытке гормонов ЩЖ в организме наряду со многими изменениями происходят нарушения водно-солевого обмена, функции почек. Введение этих гормонов увеличивает диурез и удаление натрия с мочой. Усиливается также и потоотделение. На основании некоторых данных предполагается, что гормоны ЩЖ оказывают прямое действие на почки. Установлено наличие в почке специфических рецепторов к тироксину, трийодтиронину; доказано значительное концентрирование меченых тиреоидных гормонов в почке [22]. Исследования Тогровой Э.А., Прониной H.H. (1980) доказали, что тиреоидные гормоны оказывают влияние на процессы, происходящие в нефроне, и действие тироксина проявляется в

Заключение диссертации по теме «Физиология», Никанова, Анна Викторовна

ВЫВОДЫ

1.В современном производстве никеля рабочие электролизных цехов подвергаются интенсивному воздействию водорастворимых соединений никеля. Содержание никеля в воздухе рабочих зон гидрометаллургического (электролизного) цеха превышает ПДК в 60 раз. При этом концентрация никеля в моче у гидрометаллургов в 5,4 раза превышает значения у рабочих, не контактирующих с соединениями никеля.

2. Биохимические отклонения в лили дном, белковом обмене у рабочих, контактирующих с гидроарозолями никеля, характеризуются умеренными изменениями. У рабочих гидрометаллургического производства в условиях хронического действия гидроаэрозоля никеля активность катаболизирующих аминокислоты ферментов: аланинтрансашшазы и аспартаттрансаминазы снижается. При этом концентрация аланинтрансашшазы достоверно ниже контрольных данных во всех стажевых группах.

3. С увеличением стажа работы на предприятии характер гормональных изменений проявляется в увеличении концентрации тироксина, снижении концентрация тиротропина, тестостерона и нарастанием числа лиц с более высоким содержанием концентрации антител к тиреоглобулину, что может служить критерием при оценке функционального состояния ЩЖ в условиях вредного воздействия никеля,

4.Исследование метаболизма у белых беспородных крыс в условиях подострого и хронического воздействия никеля, выявило выраженную тенденцию к перестройке метаболических путей и снижению синтетических процессов в печени, что проявилось в снижении уровня содержания альбуминов при увеличении концентрации общего белка, за счет грубодисперсной фракции, и в снижении активности ферментов печени: АЛТ и ACT (7недель) и в некоторой их активации после 2-х и 20-ти недель.

5. Подострое и хроническое воздействие никеля вызывает смешанный вариант гиперлипедемии, проявляющийся в повышении уровня содержания

ОХ, ТГ, По мере прогрессировали* хронического никелевого отравления (к 20 неделе) липидный гомеостаз опытных животных отличается от контрольных достоверным снижением уровня содержания суммарной фракции пре-(3 - и {3-липопротеидов, общего холестерина. Развитие хронической никелевой интоксикации сопровождается повышением функциональной активности ЩЖ и выраженными изменениями показателей липидного обмена,

6. Воздействие никеля снижает концентрацию магния в сыворотке крови животных. Значительное снижение концентрации магния отмечается к 20 неделе, которое становится статистически достоверно ниже в сравнении со всеми другими опытными группами.

7.Развитие начальных проявлений никелевой интоксикации у животных сопровождается увеличением объема ядрышек вазопрессин- и окситоцинергических клеток супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса, сменяющееся при хрокизации воздействия никеля их снижением, что свидетельствует о фазовых изменениях активности нейросекреторных клеток в процессе развития хронической никелевой интоксикации.

В.Хронизация вредного воздействия никеля является причиной возникновения морфологических признаков активации тиреоидной паренхимы, происходящее на фоне снижения активности НСК СОЯ крыс. Изменения активности ЩЖ у экспериментальных животных коррелирует с изменениями различных звеньев метаболизма: подавление активности ЩЖ, происходящее на фоне повышенной активности клеток СОЯ сопровождается повышением уровня содержания в сыворотке крови основных показателей липидного обмена; повышенная функциональная активность ЩЖ - их снижением - на фоне угнетения НСК СОЯ .

9. Медицинский контроль за состоянием здоровья рабочих гидрометаллургического производства должен включать меры, направленные на раннюю диагностику и профилактику эндокринных нарушений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Никанова, Анна Викторовна, 1999 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Автандюгов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию. -М.: Медицина, 1967.

2.Авцын А.П., Жаворонков A.A., Риш М.А., Строчкова Л.С. Микроэлементозы человека. - М.: Медицина, 1991.

3.Акмаев И.Г. Структурные основы механизмов гипоталамической регуляции эндокринных функций.- М.: Наука, 1979. - 147 с.

4.Акмаев И.Г. Современные представления о взаимодействиях гипоталамической нейросекреторной и вегетативной нервной систем в регуляции эндокринной и гомеостатической функций // Морфология.- 1992. Т. 102. 3.- С.5-39.

5.Алешин Б.В. Гистофизиология гипоталамо-гипофизарной системы. -М., 1971.

6.Алешин Б.В. Некоторые вопросы патогенеза зобной болезни. // Архив патол. - 1981. -№4. - С. 88-93.

7.Алешин Б.В., Бриндак О.И. Основные проблемы и перспективы современной теории эндокринологии.// Успехи современной биологии. -1989. -Т. 108. -Вып. 1 (4).

8.Алешин Б.В., Губский В.И. Гипоталамус и щитовидная железа. - М.: Медицина, 1983.

9.Алешин Б.В., Мамина В.В. «Явления рикошета» в нейросекреторных ядрах переднего гипоталамуса во время реституции щитовидной железы после прекращения действия 6-метилтиоурацила // Пробл. зндокр. - 1970.- № 1. -С.47-55.

Ю.Алхименкова P.C. Состояние жирового обмена и экскреции с мочой кортикостероидов у больных тиреотоксикозом и

гш1отериозом.//Элекгроникаи химия в кардиологии. Труды Воронежского государственного медицинского института.- Т.83.- Вып.6.: Изд. Воронеж, унта.- Воронеж, 1971.

П.Альберт А. Избирательная токсичность: В 2 т.- М.: Медицина, 1989.Т.2.- 144 с.

12.Антипенко E.H., Антипенко А.Е., Кавепшикова И.В., Мизлова J1.B. Участие тиреоидных гормонов в системах клеточной защиты // Успехи соврем, биол. - !994. - Т. 114.- Вып. 5. -С.558-572.

13.,Антипенко E.H., Ковешникова И.В., Тимченко О.И.. О генетических эффектах микроволновых полей нетепловых интенсивностей.// Всес. симп. Биологическое действие электромагнитных полей.: Тез. докл., Пущино. -1982

14.Антонов А.Г., Кудашов Н.И., Карпенко Н.Г. Ашидиуретический гормон и его значение в патологии новорожденных детей // Вопросы охраны материнства и детства. - 1985. - Ks 6. - 25 с.

15.Антоньев A.A. Опыт изучения профессиональных дерматозов химического генеза (структура, классификация, диагностика, клиника, профилактика). Автореф.... докт. дисс.-М., 1967.

16.Ашмарин И.П. Регуляторные пептиды сильного и быстрого действия. //Патол. физиол. и эксперим. терапия. - 1988. -№3. -С. 3-8.

17.Бабичев В.Н., Самсонова В.М. Динамика изменения гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы крыс после односторонней тиреоидэктомии.//Пробл. эндокр. - 1974. - № 3. - С. 70-73.

18.Бобров Н.И., Ломов О.П., Тихомиров В.П. Физиолого-гигиенические аспекты акклиматизации человека на Севере,- Л.: Медицина, 1979.

19.Бойко Р.Т. Влияние гипоксии на функцию некоторых эндокринных желез и активность нейронов ядер переднего гипоталамуса у животных в период их раннего постнатального онтогенеза. Автореф. дисе. докт. Харьков, 1970.

20.Бонашевская Т.И., Беляева H.H., Кумпан Н.В., Панасюк Л.В. Морфофункциональные исследования в гигиене,- М.: Медицина, 1984,- 240 с.

21.Бонашевская Т.И., Беляева H.H., Радкевич Л.А. и др. Методические рекомендации к изучению гепатотоксические действия химических

факторов окружающей среды. ОТКЗНИИО и КГ им. Сысина А.Н., М., июль, 1984

22.Валуева Г.В. Возрастные особенности функциональной активности щитовидной железы при экспериментальном гиперкортицизме. // Пробл. эндокр. - 1976. - № 1. - С.59-64.

23.Величковский Б.Т. Проблема профессиональных и экологически обусловленных заболеваний органов дыхания.// Гигиена и санитария. - 1992. -Ks 4. - С.46-49,

24.ВеричГ.Е. К экспресс-оценке действия водорастворимых химических соединений на сердечно-сосудистую систему .//Гигиена и санитария. - 1987. -№ 9. - С.38-40.

25.Верхратский Н.С. - В кн.: Вопросы геронтологии и гериатрии. Киев, 1962.-С. 50-52.

26.Виру A.A. Гормональные механизмы адаптации и тренировки. Л., 1981,-С. 155.

27.Войнар А.И. Биологическая роль микроэлементов в организме животных и человека.- М.: Медгиз, 1960.

28.Гадаскина И.Д., Гадаскина Н.Д., Филонов В.А. Определение промышленных неорганических ядов в организме. - Л.,1975. - С.244.

29.Галютева Г.И. О механизме влияния тестостерона на канальцевую секрецию почек // Пробл. эндокр. - 1974. - № 2. - С. 78-81.

30.Гаппаров М.М. Обновление ферментов как важнейший фактор в адаптации организма к условиям окружающей среды.// Всесоюзн. симпозиум по медицин, энэимологии.; Тез. докл. 29-31 октября, 1986. Махачкала, 1986. -M., 1986.-С.10.

31.Герасимова E.H., Бодрова Е.А., Зыкова В.П. и др. Содержание тестостерона и липопротеидов различных классов в плазме крови мужчин 4059 лет. // Кардиология. - 1978.- №3. - С. 60.

3 2.Гигиеническая оценка условий труда в гидрометаллургии редких и тяжелых цветных металлов: Методические рекомендации, утв. 17.04.90. МЗ РСФСР-М„ 1990.-28 с.

33.Гирина О.Н., Шатило В.Б. Состояние гипофизарно-надночечниковой системы и вегетативной регуляции сердечного ритма у больных острым крупноочаговым инфарктом миокарда различного возраста. // Кардиол. журн. - 1995.-№2.-С. 36-39.

34.Гладова М.В. Красновская И. А. Влияние ТРГ на нанопептидергическую гипоталамо - гипофизарно нейросекреторную систему крыс (исследование in vivo и in vitro)// Физиол. журн.-1996 - 82 - № 4 - С.65-69.

35.Гладова М.В., Красновская И.А., Черниговская Е.В., Поленов А.Л. Влияние шреоидных гормонов на нейроеекреторные клетки супроптического и паравентрикулярных ядер гипоталамуса крыс в условиях in vitro // Бюл. эксп. биол. и мед. -1997. - № 5. - С. 528-530.

36.Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов Л.А. Общие механизмы токсического действия.-М.: Медицина, 1986.

37.Гольбер Л.М., Кандрор В.И. Тиреотоксическое сердце. - М.: Мед.-

1972.

38.Губский Ю.И. Коррекция химического поражения печени. -Киев: Здоровья, 1989.- 156 с.

39.Губский В.И. Влияние питуитрина и оксигоцина на дыхание изолированной щитовидной железы // Бюл. экспер. биол.- 1964.- № 4.- С.54-57.

40.Губский В.И. В кн.: Вопросы нейроэндокринной патологии. -Горький, 1964,- 79 с.

41.Губский В.И. В кн.: Физиология и патология эндокринной системы. Харьков, 1965. - 139.с.

42.Давиденко H.K. Изучение биосистем с помощью металлов-зондов // Биологические методы координационной химии. - Киев: Наукова думка., 1977,-С. 46-57.

43.Дитятева Г.В., Красновская И.А., Скопичева В.И. Эффект аргинин-вазопрессина на щитовидную железу крысы in vitro. // Бюлл. экспер. биол. и мед. -1990. - № 10 - С.423-425.

44.Долгорев A.B., Дударева Б.И., Бузыкин Б.И. Способ экетракционнофотометрического определения никеля: A.c. 144049 СССР, MKHG 01531/00.-4 с.

45.Дрежевецкая И. А. Основы физиологии обмена веществ и эндокринной системы .- М: Высшая школа.-1994.

46.Елисеев И.Н. Материалы к сравнительной гигиенической характеристике никеля при пероральном и ингаляционном поступлении в организм.// Гигиена и санитария.- 1975.-№2.- С.7-8.

47.Ершов Ю.А., Плетенева Т.В. Механизмы токсического действия неорганических соединений.- М.: Медицина.- 1989.

48.Ещенко Н.Д., Вилкова В.А. Изменение активности дегидрогеназ цикла трикарбоновых кислот под действием тироксина в мозге животных разного возраста. //Пробл. эндокр.- 1980.1.- С.68-70.

49.ЗайцеваН.В., Аверьянова Н.И., Корюкина И.П. Экология и здоровье детей Пермского региона.-Пермь,1997.-С.31-32.

50.Зелинская Н.Б. Липидный обмен и перекисное окисление липидов при первичном гипотериозе: Автореф. дис.....к.м.н.-Киев, 1989.

51.3ельцер М.Е., Абылаев Ж.А., Чацкий Г.Я. и др. Очерки профессиональной эндокринологии. Алма-Ата.: Илым, 1991. - С. 168.

52.Иванова A.C., Болотникова О.И., Лосев С.И. Влияние тирролиберина и вазопрессина на эндокринные функции коры надпочечников и гонад в организме крыс и собак. Тез. докл. III Всесоюзн. конференции по нейроэндокр. - Харьков, 3-5 октября, 1988. - Л., 1988.- 106 с.

53.Измеров Н.Ф., Шицкова А.П., Саноцкий И.В. Токсикометрия химических соедашений и ее использование в гигиенических и экологических исследованиях.// Токсикометрия химических веществ - М.: ЮНЕ1Т, 1986. -С.10-64.

54.Ицкова А.И., Елаховкая Н.П., Колбасова О.В. О токсичности растворимых соединений никеля при введении внутрь.// Фармак. и токсик.-1969.- № 2. - С.216-219.

55.Киселева A.A. Экспериментальное изучение канцерогенных свойств пылей никелевого производства: Автореф. дис...канд.биол.наук. - Алма-Ата, 1990.-24 с.

56.Клименко А.И., Малышев А.Б., Шевцова М.Я. Влияние тироксина на белковый состав конденсированного и диффузного хроматина печени крыс разного возраста.// Вопросы медицинской химии.-1979.- №5.- С.568-570.

57. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. Питер.- С-Петербург.-1995.

58.Копп О.В. - В кн.: Лекарственная терапия в пожилом и старческом возрасте. Киев, 1968. - С. 129-131.

59.Коркач В.И. Влияние гормонов на активность аспартат- и алашшашшотрансфераз.// Врачебное дело. - 1990. - № 6. - С.66-69.

60.Корнеев А.Я., Брагин Е.О. Выявление мест специфического связывания вазопрессина на мембранах клеток аденогипофиза, печени, почек и надпочечников крысы.//Бюл. экспер. биол. и мед. -1989. -№10. - С.461-464.

61 .Красновская И., Кузик В.В. Гомориположительные элементы гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы крысы (иммуногистохимическое исследование)// Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. - 1985.- № 8 - С.38-43.

62.Красновская И.А. Реакции окситоцин- и вазопрессинергических клеток супраоптического и паравенгрикулярного ядер гипоталамуса крысы на

повторные введения тиролиберина // Бюлл. экспер. биол. и мед. -1984. - № 11. - С.518-520.

63.Красновская И.А. Роль нонапептидной гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы (ГГНС) в регуляции щитовидной железы млекопитающих //Тез. докл. III Всесоюзн. конференции по нейроэндокр. -Харьков, 3-5 октября, 1988. - Л., 1988.- 140 с.

64.Красновская И.А., Дитятева Г.В., Скопичева В.И. Тиротропин-подобный эффект гипоталамических нонапептидных нейрогормонов на щитовидную железу in vitro. //Тез. докл. III Всесоюзн. конференции по нейроэндокр. - Харьков, 3-5 октября, 1988. - Л., 1988.- С. 141.

65.КраеновскаяИ.А., Стабровсюш Е.М., Смородина И.П., Левитан И.С. Эффект введения нонапептидных нейрогормонов гипоталамуса у крыс. //Тез. докл. III Всесоюзн. конференции по нейроэндокр. - Харьков, 3-5 октября, 1988.-Л., 1988.-С.142.

66.Красновская И.А., Шейбак Т.В. Тиростимулирующий эффект экзогенного вазопрессина и океитоцина у гипофизэктошфованных крыс при иммобилизационном стрессе.//Бюл. экспер. биол.- 1990.- № 1.- С.30-33.

67.Красовский Г.Н., Юрасова О.И., Чарыев О.Г. и др. Прогнозирование токсикодинамических свойств тяжелых металлов с помощью их радиоактивных изотопов.//Сб. науч. тр.: Гигиен, аспекты охраны окр. среды. Москва, 1976.- Вып.4,- С. 41-43.

68.Курлянская Б.А. Преморбидные состояния химической этиологии -важная гигиеническая, токсикологическая и общепатологическая проблема. // Акт. Вопр. гигиен. токсик.-М., 1972.

69.Лакин Г.Ф. Биометрия .- М: Высшая школа, 1990.

70.ЛевинаЭ.Н. Общая токсикология металлов. -Л.: Медицина, 1972.

71 .Легостаева Е.Г. К вопросу о биохимических показателях крови и мочи у рабочих, подвергающихся хроническому воздействию повышенных

концентраций свинца и сопутствующих редких металлов.// Гиг. труда и проф. забол. - 1991. - № 8.

72.Леонов В.А. Содержание микроэлементов кобальта, никеля и марганца в органах эмбрионов и плодов человека.-Применение микроэлементов в сельском хозяйстве и медицине.- Рига, 1959.

73.Луйк А.И., Лукьянчук В.Д. Сывороточный альбумин и биотранспорт ядов. -М., 1984.

74.Малахов А.Г., Грибовский Г.П., Голикова Л.М. Природные и техногенные никелевые провинции Урала.// Микроэлементы в биологии и их применение в сельском хозяйстве и медицине. ; Тез. докл. XI Всесоюз. конф., Самарканд, 1990. -С.55-57.

75.Мамалыга Л.М. Повышение репаративных возможностей клеточных структур гипоталамуса путем предварительной адаптации животных к гипоксии и стрессу. Авиакосмическая и экологическая медицина.-1992.- 26,-N5-6.- С.52-55.

76.Марахмедов М. - В кн. : Механизм действия гормонов. Ташкент. -1976.-с. 163-169.

77.Местечкина А.Я., Мишунина Т.М. Изменение аланин- и аспартатаминотрансферазной активности в тканях кроликов при введении гидрокортизона и АКТГ // Укр. биохим. журн. - 1974. - № 1. - С. 72-77.

78 .Методические рекомендации. Гигиеническая оценка условий труда в гидрометаллургии редких и тяжелых цветных металлов.// Сост. В.П. Чащин, Л.С. Дубейковская. -М.;МЗ РСФСР, 1990.

79.Методы определения токсичности и опасности химических веществ ( токсикометрия). Под ред. И.В. Саноцкого, М., Медицина.-1970.

80.Митеев И.П., Ангелов A.M., Крышкова A.M., Пашев И.Г. Экстратиреоидный эффект метилмеркаптоимидазола на активность некоторых ферментов печени и почек морских свинок, получавших тироксин // Пробл. эндокринологии. - 1973. - № 5. - С. 94-98.

81 .Митохондрии. Биохимия и ультраструктура. Отв. Ред. С.Е. Северин -М.; Наука, 1973.

82-Мосс Д.В., Баттерворт П. Дж. Энзимология и медицина. - М.; Медицина, 1978. - 252с.

83.Мусалов Г.Г., Сулаквшшдзе Т.С., Курочкин И.В., Билалова P.P. Окситоциновая активность плазмы и ликвора собак при различных условиях гидратации // Пробл. эндокр. - 1974. - № 1. - С. 114-117.

84.Наследова И.Д., Рафальский Я.Д. Об антиатерогенном действии кортизона и метиландростендиола при экспериментальном атеросклерозе у кроликов.// Фармакол. и токсикол .-№ 1 -1964 -С.32-36.

85.Нейроэндокринология. Под ред . А.Л. Поленова // СПб., 1993. 4.1 (кн.1, кн 2) С-Петербург, 1993.

86.Никель и его соединения. Центр международных проектов ГКИТ. Под. ред. Н.Ф. Измерова. - М., 1984,- N58.

87.Общие механизмы токсического действия. Под ред . С.Н. Голиков, И.В. Саноцкий, Л.А. Тиунов. Л.: Медицина. - 1981.

88.Оганесян A.C., Мидоян A.A., Оганян Ф.А. и др. Активность аспартат-и алашштрансаминаз при нефрите у белых крыс и людей// Журн. экспер. и клинич. медицины. - 1988. - №3. - С..283-285.

8 9. Основы общей промышленной токсикологии. Под ред. Н.А.Толоконцева, В.А. Филова. Л., 1976.

90.0хонская И. А. Функциональная морфология гипоталамо-гипофизарной нейроеекреторной системы белых мышей в условиях длительной солевой нагрузки: Автореф. дисс. канд. Л., 1969.

91.Параценько Н.М., Ситано С.Г., Мапюх A.A. Гигиеническая характеристика условий труда в современном гальваническом производстве .//Гиг.тру да и проф.забол. -1991. - № 11. - С.24-26.

92.Пастухов H.A. Влияние эмоциональных стрессоров на функцию щитовидной железы. // Пробл. эндокр. - 1975. - № 2. - С. 15-19.

93.Патологическая физиология. Под ред. А.Д. Адо, Л.М.Ишимовой. -М.: Медицина.- 1973.

94 .Петухов Р.В. Гигиеническая оценка современных способов рафинирования никеля и сопутствующих металлов платиновой группы: Автореф. дис... канд. мед. наук. - Кировск, 1995. - 15 с.

95.Плиорин Ю.Г., Селятицкая В.Г., Папафилова О.В. и др. Физиологические и патофизиологические аспекты эндокринно-иммунных вз£шмоотношений при адаптации. В кн.; Клинические и экспериментальные аспекты общей патологии. Отв. Ред. В.Ю. Куликов, Новосибирск. 1980. - 65 с.

96.Поленов А.Л. Гипоталамическая нейросекреция. Л., 1968.

97.Поленов А.Л. К вопросу о функциональном значении гипоталамической нейросекреции //Арх. анат., гистол. иэмбриол.. - 1962. - Т. 43.-С. 3-16.

98.Поленов А.Л. Эволюция гшшталамо-гипофизарного нейроэндокринного комплекса // Руководство по физиологии. Эволюционная физиология. Л.: Наука. - 1983. - 4.2. - С.53-109.

99.Поленов А.Л., Константинова М.С. Трансвентрикулярный путь распространения гипоталамических нейрогормонов - древнейший механизм нейрогормональной регуляции//Ж. эвол. биох. физиол. - 1990. - № 3. С.289-332.

100.Поленов А.Л.// Гомориположительная гипоталамо-гипофизарная нейросекреторная система и физиологический стресс .// Стресс и адаптация (Тез. Всес. Симп.) Кишинев: Щтииница, 1978 . - С.46-47.

101.Полетаева К.А. Активность аспартат-а-кетоглутарат- и аланин-а-кетоглутараттрансаминаз коркового слоя почек крыс после введения им гидрокортизона при голодании и аллокеановом диабете // Вопр. мед. химии. -1969.- № 3. - С. 227-230.

102.Поликарпова Л,И. Влияние инсулина на активность аспартат- и аланин-трансаминаз в изолированной печени нормальных крыс и крыс с

аллоксановым диабетом. Эффект кастрации.// Пробл. эндокр. -1973. - № 1. -С.55-57.

10З.Пронина H.H., ТотроваЭ.А. Влияние гормонов щитовидной железы на гемодинамику и функцию почек // Пробл. эндокр. - 1974. - № 2. - С.81-83.

Ю4.Радкевич Л.А., Кабаков А.Ю., Маленков А.Г. Исследование мембранного потенциала гепатоцитов при разных вариантах острой печеночной недостаточности.// Биофизика. - дел. № 7б01-В87.-13с.-1988.- 33.4. -148 с.

105.Рачев Р., Миланов С., Дашев Г., Папазов Г., Филипова Е.Х. Ионы магния и тиреотропный гормон//Пробл. эндокр.- 1970.-№ З.-С. 63-67.

Юб.Рачев Р., Филиппова Е., Дашев Г., Миланов С. Антитиреотропньш эффект ионов магния. //Вопр. мед. химии - 1974 - Т.20- Вып.1- С.55-59.

107.Реакции организма человека на воздействие опасных и вредных производственных факторов. ; Справочник: В 2-х т.: Т2. Оценка реакций организма человека на воздействие опасных и вредных производственных факторов./ Колл. авт.; Под ред. канд. техн. наук Б.В. Бирюсова. - М.: Изд-во стандартов, 1991. - С.243-251.

108.Рудь И.Б., Журова М.В. Роль полового диморфизма в развитии и течении сахарного диабета вирусной этиологии у детей II Современные проблемы экспериментальной и клинической эндокринологии.:Тез. Докл. IV съезда эндокрин. Укр. ССР, 29 сентября - 1 октября 1987 г. - Киев, 1983.- С. 329.

109.Руководство по клинической лабораторной диагностике. Под ред. В.В. Меньшикова. //М.: Медицина- 1982

110.Рыжова Н.И., Савлучинская Л.А. Экспериментальная оценка возможных бластомогенных свойств некоторых веществ и материалов, используемых в медицине. // Гигиена и санитария. - 1996. - № 1. - С.39-41.

Ш.Салуквадзе Н.С.. К изучению переаминирования аминокислот в сердечной мышце при атеросклерозе и гипоксии на фоне атеросклероза.

Атеросклероз и коронарная недостаточность. - Под ред. проф.Н.Н.Кинидзе: Тбилиси. - 1967.

112.Самсонова В.М. Значение паравентрикулярных ядер гипоталамуса в регуляции гормонообразования в щитовидной железе.// Пробл. эндокр. -1969.- № 2. - С.65-68.

113.Санитарные правила для цветной металлургии N 2528-82. - М., 1982. - 107 с.

114.Сергеев П.В. Стероидные гормоны. М.: Наука.- 1984

115. Сидоренко Г.И., Ицкова А.И. Никель (Гигиенические аспекты охраны окружающей среды). АМН СССР. - М.: Медицина, 1980. - 176 с.

Пб.Скулачев В.П. Энергетические механизмы внутриклеточного дыхания. Доложено на 24-м ежегод. Баховском чтении 18 марта 1968. М.: Наука. - 1971.

117.Славнов В.Н., Марков В.В., Рудиченко В.М. Вазопрессин и артериальное давление //Кардиология. - 1990. - № 9. - С.96-99.

118.Славнов В.Н., Марков В.В., Рудиченко В.М. Вазопрессин и стресс // Успехи физиол. наук. 1991.-№ 1.-С.74-91.

119.Слепушкин В.Д. Влияние вазопрессина на экскрецию магния и других электролитов. // Физиол. Журн. СССР им. И.М. Сеченова. - 1975.

2.- С,279-280.

120.Соловьев A.B., Ермолин Г.А., Диков М.Н. Миоглобин и никель в крови больных в остром периоде инфаркта миокарда.// Врачебное дело. -1989.-№ 10. -С.62-64.

121.Строчкова Л.С., Юрова A.B., Жаворонков A.A. Влияние никеля на организм животных и человека. //Успехи соврем .биологии. - 1987. - Т. 103. -Вып.1.-С.142-155.

122.Ташке К. Введение в количественную цито-гиетологическую морфологию. Бухарест.: 1976.

123.Теппермен Дж., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. М., Мир.- 1989.

124.Тимченко О.И., Антипенко E.H. Об условиях применения тироксина как антимутагена после общего рентгеновского облучения.// Радиобиология. -Т.21.-вып.2-1981. С.204-211.

125.Ткачев A.B., Суханов С.Г., Губкина З.Д. и др. Региональные варианты нормы эндокринных показателей у жителей Европейского Севера: Тез. Докл. 4-го съезда физиологов Узбекистана.- Ташкент, 1988. - С.136.

126.Ткачук В.А. Введение в молекулярную эндокринологию. Изд-во Московского ун-та.-1983.

127.Тотрова Э.А., Пронина H.H. О механизме действия тиреоидных гормонов на функцию почки.// Пробл. эндокр. - 1980. - №2. - С

128.Туракулов Я.Х., Назырова В.Е., Алимова Г.Ш., Баширова Н.С. Данные об обмене липидов в печени в условиях экспериментального гипертиреоза// Пробл. эндокр.. - 1974.-№ 1.-С.111-113.

129. Туру сов B.C. Производственные канцерогенные вредности: их действие на человека и экспериментальных животных.//Профессиональный риск.//Сб.науч.тр. Вып.2. - М., 1981.-С.10-14.

130.Трапкова A.A., Верещагина Г.В. Рецепторы тиреоидных гормонов. //Проблемы эндокр. - №4. - 1984.- С.76-80.

131.Фролькис В.В. Нейрогормоналыше соотношения в старости. Эндокринные механизмы старения и возрастной патологии.// Вопр. геронтол.-Вып.Ю. - Киев, 1988. - 12с.

132.Фролькис В.В., Головченко С.Ф., Богацкая Л.Н. и др. Роль вазопрессина в развитии патологии сердечно-сосудистой системы в старости // Кардиология. - 1976. - № 12. - С. 107-110.

133.Фролысис В.В., Щеголева И.В. - В кн.: Головной мозг и регуляция функций. Киев. - 1963. - С. 233-235.

134.Чайковский B.C., Астратенкова И.В., Королева Т.В. Активность и содержание аспартатаминотрансферазы в крови и мыщцах при физических нагрузках.// В сесоюзн. симпозиум по медицин, энзимологии. - Тез. докл. 29-31 октября, 1986. Махачкала, 1986. -М., 1986. - 97 с.

135.Чекман И.С., Горчакова H.A., Ткачук В.В. Обмен магния и его роль в механизме действия некоторых сердечно-сосудистых средств. // Фармак. и токеик. - № 6,-1981. - С.743-747.

136.Чистяков Н.Д. Роль нейроэндокринной регуляции в развитии профессиональных аллергических дерматитов; Автореф. дис...канд. мед. наук. -Л., 1990.-24 с.

137. Шейбак Т.В., Краснов И.А., Поленов А.Л. Роль вазопрессина в регуляции щитовидной железы и коры надпочечников у гипофиз-эктомированных крыс при охлаждении. - Эндокринная система и адаптация: Ставрополь, 1988.

138.Школьник М.И. Влияние хлористого никеля на некоторые показатели белково-лизшдного обмена у экспериментальных животных. -Биологическая роль микроэлементов и их применение в сельском хозяйстве и медицине. М: «Наука» - 1974 - С.401-405.

139.Шурыгин Д.Я., Вязицкий П.О., Сидоров Г.А. Ожирение. -Медицина;Л., 1980.

140.Эскин И.А., Самсонова В.М. Значение паравентрикулярных ядер гипоталамуса в регуляции гормонообразования в щитовидной железе// Пробл. эндокр. - 1969. - № 2. - с.65.

141.Яковлева И.В., Красновская И.А., Поленов А.Л. Морфологический анализ состояния гипоталамо- гипофизарной нейросекреторной системы в условиях длительной солевой нагрузки. // Бюл. экспер. биол. и мед. - 1967,- № 4.-91 с.

142.Abrahamson M.J., Millar R.P. Regulation of thyrotrophin secretion.//S.Afr Med J.- 1986,- 70.-№ 8.- 476-478.

143.Aitio A. On the carcino genecity of nickel and nickel compounds to humans //Int. Symp. Trace Elen. Health and Desease : Joint NTES - COMTOX Mee., Espoo, 5-8 June, 1990: Abstr.-Helsinki, 1990.-P.13.

144. Aitio A.. Biological monitoring of occupational exposure to nickel. In: Nickel in the human environment. Proceedings of a Joint Symposium , Lyon, 8-11 March, 1983, Lyon, International Agency for Research on Cancer. - P 497-505

145.Вас. Pierre, Pages Nicole, Dupont Charlotte Modeles d"e"tude du deficit magnesigue:(Rapp.) 22-e Collod. SFEA " Genet, et model anirn.", Paris, 14-16 Juin, 1995.2.Сomportement muricide /// Sci. et techn. anim. lab. - 1995 -№ 3-4-C.317.

146.Benchko V., Gust Т., Arbetova В. Биологический мониторинг загрязнения окружающей среды и экспозиции человека некоторыми микроэлементами.// Журнал гигиены, эпидемиологии, микробиологии и иммунологии.- ЧССР, Прага, 1986.-т.30.-№ 1. - С. 1-9.

147.Benson J.M., Carpenter R.L., Hahn F.F., Hanson R.L., Hobbs C.H.,Pickrell J.A. Inhalation toxicity of nickel subsulfide to F 344/N rast and B6C3F1 mice exposed for twelve days //Toxicolog.-1986.-v.6-Nl.-P.130.

148.Водиченска Ц..В., Разбойникова Ф. Сьдьржание на някои при хронична никелова интоксикащя.//Хжиена и здравеонеув.-1985,- 28.- N® 4.-Р. 76-83.

149.Bruhn Т.О., Sutton S.W., Plotsky P.M., Vale W.W. Central administration of cortikotropin -releasing factor modulates oxytocin secretion in the rats //Endocrinolofy. - 1986.-V.119.-№4.-P.1558-1563.

150.Chezzi L., Baldasserani A., Sesana G., Boni G., Cortona G., Alessio L. Behaviour of urinary nickel in low-level occypational exposure.// Med. Lavaro. -1989.-V.80. -№ 3.-P.244-250.

151. Chosh S. The nuclear structure.// Jntern. Rev. Cytol.- 1976,- V.44. - P. 128.

152.ChristensenO.B.,Lagesson V. Nickel Concentration of Blood and Urine after Oral Administration. //Ann. clin.Lab. Sei., 1981 -V.11,2. -P. 119-125.

153.Cikrt M., Bencko V. Biological monitoring of human exposite to metals.//Журнал гигиены, эпидемиологии, микробиологии и иммунологии.-ЧССР, Прага, 1990.-Т.34-№ 3. - С.257-267.

154.Collu R., Barbeau A., Ducharme J.R. et al. (eds.) Central Nervous System Effects of Hypothalamic Hormones and Other Peptides, New York, Rayen Press. -1979.

155.Cooper R.L., Gotdman S.M., Rehnbeng G.L. et al. Effect of metal cations on pituitary hormone secretion in vitro .// J/ Biochem. Toxicol. - 1987. - № 2 . -P.241-249.

156.Costa M. Molecular mechanisms of nickel carcinogenesis.// Annu Rev.Pharmacol. and Toxicol.//31.- Palo Alto, 1991.-P.321-327.

157.Greenspan Susan L., Klibanski Anne, Scholnfeld Danid, Ridgway E. Chester Pulsatile secretion of thyrotropin in man .// J. Clin. end. and Metab. -1986.-63.- №3.-P. 661-668.

158. Crespo Damaseo, Femandez-Viadero Carlos, Gonzalez Carmen. The influence of age on SO nucleus neurons of the rat.Morphomerie and morphologic changes. Mech. Ageing and Dev.- 1992. - 62.- № 3. - C..223-228.

159. De Wied D., Burbach J.P.H. The neuropeptide concept // Peptides: Chemistry, Biology, Interactions with proteins. Berlin - N.Y.: Springer - Verlag.-1988.-P. 191-211.

160. Doll R. Nickel exposure; a human healtch hazard.//IARC Sei. Pubi.-1984.53.-P.3-21.

161.Edelman D.A., Roggh V.l. The accumulation of nickel in human lungs.// Environ. HIth Perspect.-1989 .-V.81 .-P.221 -224.

162.Enghch J., Parker R,, Sharma R., Oberg S. G.// Toxicokinetics of nickel in rats after intratracheal administration of soluble and insoluble form .// Amer. Inndust. Hyg. Assos. J. - 1981. - V.42. - № 3. - P. 486.-492.

163.Franklin R. B., Kukoyi B. I., Akuffo V., Costello L.C. Testosterone stimulation of mitoxchondrial aspartate aminotransferase levels and biosynthesis in rat ventral prostate // J. Steroid. Biochem.- 1987. - Vol. 28. - № 3. - P. 247-256.

164.Fundamentals of clinical chemistry/ Ed.Tietz N.W.- 1987, W.B. Saunders Comp. - P.346-417.

165.Frohman LA. Diseases of the anterior pituitary // Endocrinoloiy and Metabolism. Maidenhead.McGrow-Hill. - 1987.-P.247-337.

166.Gabe M. Neurosecretion/ Oxford: Pergman Press. - 1966. - P.300.

167.Gibson J.N.A., Morrison W.L., Rernne M.J Whole-body protein turnoves in thyroid dislase in man.//Physiol. Gr.Brit.-1986.-380.- P. 50.

168.Gilles G.E., Linton E.A., Lowry P.J. // Corticotropin releasing activity of the new CRF is potential several times by vasopressin 11 Nature.-1982.-V.299. 5881.-P.355-357.

169.Gruszezyska M., Thang T.S., Craba G. Response to thyroid stimulating hormone in 1- week-old rat thyroid gland after pretreament with the same hormons in newborm conditions (hormonal impriting).// Cytobios.- 1993-74.-P.167-175.

170.Hay ward J.N. Functional and morfological aspects of hypothalamic neurones. Physiol. Rev., 57, 574, 1977.

171.Hesch R.-D., Brabant G., Kohrle J. Metabohsm of the thyroid hormonec with respect tocytoprotection.//"Klin. Wochensschr.- 1986.- 64.-Suppl 7.- P.149-154.

172 .Hroinadova M. The role of hormones in the regulation of lipoprotein meabolism. "Endokrinol exp". - 1985.-Btm.19.-N4.- C.318-330.

173.111ig R., Largo R.H., Qinga, Torresani T., Rochiccioh P., Klett M. Geistige Entwicklung bei angeborener Hypothyreose.// Dtsch. med. Wschr.- 1988.113.- № 17.-P. 667

174.1shikawa K., Taniguchi Y., Inone K. Immunocyytochemical delineation of thyrotropihic area: origin of thyrotropin- releasing hormone in the median eminence. II Neuroendocrinology. - 1988. - 47. - № 5.- P.384-388.

175.Jorgensen P.J., Albaek H., Nielsen G.G., Grandjean P.Nickel in serum.Reperence values and valididy of the analysis.// Int. Symp.Trace Elem. Health and Disease: Joint NTES - COMTOX Meet., Espoo, 5-8 june. 1990 : Abstr. -Helsinki, 1990. - P.66.

176.Kabadi U.M., Piema chandra B.N. Lowering of T3 and rise in reverse T3 induced by hyperglueagonemia: altered thyroid hormone metabolism, not altered release of thyroid hormones. "Hormone and Metab. Res.", 1987.-Bhii.19.-№ 10.- C.486-489.

177.Kasprzak K.S. The role of oxidative damagen in metal carcinogenicity.// Chem. Res. Toxicol.- 1991. -V.4.- № 6,- P.604-615.

178.Kawada Jun, Mino Hiroharu, Nishida Mikio. Yoshimuxa Yoshiynki. An appropriate model for congenital hypothyroidism in the rat induced by neonatal treatment with propilthiouracil and surgical thyroidectomy. Studies on learning ability and biochemical parameires.// Neuroendocrinology. - 1988. -47,- N5. -P.424-430.

179.Larsen P.J., Moiler M., Mikkelsen J.D. Efferent projections from the periventricular and medial parvocellular subnuclei of the hypothalamic PVN to circumventricular organs II J. Compar. Neurol. -1991.- V.306.- P.162-179.

180.Lehninger A. L., Reynafage B., Vercesi A. et al. - In : Calcium Transport and Cell Function.- New York. - 1978. - P. 160-176.

181.Leonard A., Jacguct P. Embryotoxicity and genotoxicity of nickel.//!ARC Sci. Publ. -1984.-J& 53,-P.277-291.

182.Lechan R.M., Jackson I.M.D. Immunohistochemical localization of the thyrotropin-releasing hormone in the rat hypothalamus and pituitary// Endocrinology. - 1982.- V.l 11.- P. 55-67.

183.Mastromatteo E. Nickel.// Amer.industr.Hyg.Ass.J.-1986.- V.47.-№ 10.-P.589-601.

184.Mc Neill D.A., Chrisp C.E., Fisher G.L. Tumorigeniciti of nickel subsulfide in Strain A/J mice. //Drig. And Chem. Toxikol.- 1990.-V.13.-№ 1.-P.71-86.

185.Medinsky M.A., Benson J.M., Hobbs C.H. Ling clearance and disposition of Ni 63 in F 344/N rats after intertracheal instillation of nickel sulfate solutions .//Environ.Res.-1987.- V.43. 1.-P.168- 178.

186.Morgan L.G., Adams D.B. An investigation into the nickel content of post mortom specimens of lung tissne. //Nickel Toxicol. Proc. 2nd Int. Conf. Nickel Toxicol., Swansea, 3-5 Sept., 1980.-London, 1980.-PI59-162.

187.Morgan L.G., Rouge P.J.C. Biological monitoring in nickel refinery workers. //1 ARC Sci. Publ.- 1984,- № 53.-P.507-520.

188. Moos F., Richard Ph. Paraventricular and supraoptic bursting oxytocin cells in the rat are locally regulated by oxytocin and functionally related// J. Physiol. -1989.-V.408.-P.1-18.

189. Nickel // Enviromental Health Criteria 108. - World Health Organization , Geneva, 1991.

190. Nickel and nickel compounds: review of toxicology and epidemiology with special reference to carcinogenesis:ECETOC Technical Report N 33.-Bruxelles: European Chemical Industry Ecology and Toxicology Centre.- 1989. -P. 111.

191.Nickel, nickel carbonyl, and some nickel compounds health and safety guide.// Health and Safety Guide.-1991. 62.- P.l-46.

192.Nieboer E., Fletcher G.G., Rossetto F.E., Tom R.T. The nickelion hypothesys of cytotoxic responses. // Int. Symp. Trace Elem. Health and Desease: Joint NTES-COMTOX. Meet.,Espoo,5-8 June, 1990 : Abstr. -Helsinki, 1990.-P.34.

193.Nielsen Fovrest H., Poellot Rhonda A.,Vthus Eric O. Nickel deprivation affects the response of rats to manganese deprivation: Prof. Commun. Die! Elem. 85th annu. meet. N.D.Acad. Sci., Jametoiom N.D. 1993 / // Proc. N.D. Acad. Sci.-1993.-47.-e,-61.

194. Pearse Everson A.G. Histochemistry. Theoretical and applied // London,

1960.

195.Pringle P.J., Stanhope R., Hindmarsh P., Brook C.D. Abnormal pubertal development in primary hypothyroidism .// Clin. Endocrinol., -1988. - V.28. - № 5io-P. 479-486.

196.Raithel H.J. Nickel und seine Verbindungen-Arbeitsmedizinische-toxikologische Aspekte (Teil B): Karzinogemtat -Arbeitsschutz. // Arbeitsmed., Soxialmed., Preventivmed.- 1987. -Bd.22.-№ 12,-P..301-310.

197.Raithel H.J., Schailer K.H., Akslen L.A., Myking A.O., Morkve O., Gulsvik A. Analyses of cromium and nickel in human pulmonary tissue. // Inf. Arch, occup. environm.HLth.- 1989,- V.61.- № 8,-P. 507-512.

198.Root Allen W., Shulman Porothy, Root Jennifer, Dvamond Frank. The inter - relationships of thyroid and growth hormones: effect of growth hormone releasing hormone in hypo-and hyperthyroid male rats.. "Acta endocrinol", 1986.-Bhii.113. Suppl № 279.-P.367-375.

199.Rubanyi G., Ligeti L., Koller A. Physiological and pathological significance of nickel ions in the regulation of coronary vascular tone.// Factors Influencind Andrenergic Mechanisms in the Heart. /Eds.:M. Szentivanyi, AJuhasz-Nagy.- Oxford, Pergamon Press. 1981.- P.133-154.

2G0..Saers Cn. Le hoint sur le magnesium /11 Call, techn/ biol.-1994.-9. - № 35.-P..29.

201. Sanotsky I.V, Ulanova I.P. Hygienic and toxicologicai criteria of harmfulness in evaluating hazards of chemical compounds. Centre of international projects. GKNT.- Moscow. - 1983.

2Q2.Sawch.enko Р.Е., Swanson L.W. The organization of forebrain afferenis to the paraventricular and supraoptic nuclear of the rat.// J. сотр. Neurol.- 1983. -V. 218. -.P. 217.

203. Scott B. J., Bradvell A.R. Identification of the serum binding proteins for iron, zinc, cadmium, nikel and calcium// Clin. Chem. - 1983. - V.2414.- P.629-633.

2G4.Senft V., Jirotova V., Huzl F. Stanoveni ni vbiologickem materialu metodou AAS priminitorovani expozice niklu. // Pracov. Lek.- 1990.- V.42.- № 10.- P.433-435.

205.SenftV., Losan F., Huzl F., Tucek M. Cytogeneticka analyza chromosomalmch aberaci perifemich lymfocytu u pracovniku profesionan e exponovanych niklu.//Plzen.lek.sd.-l 991 .-64.-P. 152-153.

206.Sunderman F.W., Attio A., Morgan L.G., Norseth T. Biological monitoring of nickel. // Toxicol, and Ind. Htalth.- 1989,-V.26.-№ 1.-P. 17-78.

207.Swanson L.W. The hypothalamus // Handbook of chemical neuroanat. Amsterdam, ets.: Elsevier, 1987. - V.5.- Part 1.-P.1-124.

208.Szentagothai J., Flerko В., Mess В. a. Halasz B. Hypothalamic control of the .Anterior Pituitary. Akademiai Kiado, Budapest, 1962.

209.Tanaka I., Ishimatsa S., Matsuno K., Kodama V., Tsuchiyce K. Биологический период полувыведения депонированного аэрозоля оксида никеля в легких крыс после ингаляционного поступления.// Biol. Trace Elem. Res.-1985.-V.8.-№ 3.-P.203-210.

210.Taylor Terry, Gesundheit Neil, Cyves Peter W., Jacobowitz Pavid M., Weintraub Bruce O. Hypothalamic hypothyroidism caused by lesions in rat paraventricular nuclei alters the karbohydral structure of secreted thyrotropin.//Endokrinology .-1988,- Вып. 122.- №1.- P..283-290.

211.Tomlinson G., Mutus В., Mc Lennan I. Activation and inactivation of acetylcholinesterase by metal ions//Canad. J. Biochen. -1981.- V.59. - P.619-626.

212. Trace elements in human health and disease. V.2 . Essential and toxic elements / Prasad A.S., Oberleas D. New York - San Francisco - London: Acad. Press. - 1976.-P. 379.

213.Troxler R.G., Sprague E.A., Fuchs R. et. al.- Atherosclerosis. - 1977. -V.26.-P.151.

214.Uirich L., Malik E., Neumanova E., Juck A., Rippel A., Kemka R.,Hurbankova M. Niektore ucinky expozicie Cr a Ni vo forme aerosolov.// Pracov.Lek.-1987.-V.39.-№ 9.-P.390-395.

215.Ulrich L.s Sulcova M., Spacek L.,Neumanova E., Aladar M. Investigation of professional nickel exposure in nickel refinery workers.//Set. TotaLEnviron.-1991 .-V. 101 .-Ks 1-2.-P.91-96.

216.Verbalis J.G., McHale C.M., Gardiner T.W., Strieker E.M. Oxytocin and vasopressin secretion in response to stimuli producing leanerd taste aversions in rats //Behav, Neurosci. -1986. -V.100. - № 4. - P.466-475.

217.Versteeg D. H.G. CNS effects of stress hormones and neuropeptides // Trends Pharmacol Sei. - 1990,- V.ll.- P.347-348.

218.Visser Theo J., Pocter Roel, Krenning Eric P., Hennemann Georg., Regulation of tthyroid hormone bioactivity. "J. Endocrinol Invest", 1986.-Вып.9.-Suppl, №4. - P.17-26.

219.Wemi die Berufsansubung herzkrank macht.//Fortsclir. Med.- 1985.-Bd.l03.-№ 18.-P.25.

220.Williams D. Биологические мембраны.- M., 1978.-P. 136. 221..Zumkeleus H.W. Magnesium als kalzium antagonist // Med. Repud. D.

Staike - Verlag, - 1986. - № 9-10. - .P. 527.