Влияние радиочастотной денервации почечных артерий на показатели активности симпатической нервной системы, центральной и периферической гемодинамики у пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Щелкова, Галина Владимировна

• Щелкова, Галина Владимировна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Щелкова, Галина Владимировна

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1 Эпидемиология артериальной гипертонии

1.2 Причины формирования рефрактерной артериальной гипертонии

1.3 Роль симпатической нервной системы в патогенезе рефрактерной артериальной гипертонии

1.4 Ренальная денервация почечных артерий

1.4.1 Международные клинические исследования

1.4.2 Международный регистр SYMPLICITY

1.5 Методы оценки активности симпатической нервной системы

1.5.1 Микронейрография

1.5.2 Спилловер норадреналина

1.5.3 Вариабельность сердечного ритма

1.5.4 Оценка барорефлекторной регуляции

1.6 Влияние симпатической денервации почечных артерий на функциональные свойства сосудистой стенки

1.6.1 Эластические свойства сосудистой стенки

1.6.2 Эндотелий и микроциркуляторное русло

Глава II. Материалы и методы

2.1 Материалы

2.2 Методы исследования

2.2.1 Суточное мониторирование артериального давления

2.2.2 Дуплексное сканирование почечных артерий

2.2.3 Оценка функциональных свойств артериальной стенки

2.2.3.1 Определение региональной жесткости

2.2.3.2 Определение локальной жесткости

2.2.4 Пульсовая гемодинамика

2.2.5 Функциональное состояние микроциркуляторного русла и функции эндотелия

2.2.6 Изучение нейрогуморальных параметров

2.2.6.1 Лабораторные методы исследования

2.2.6.2 Инструментальные методы исследования

а) Оценка вариабельности ритма сердца при анализе длительной записи ЭКГ

б) Оценка вегетативного контроля и чувствительности «спонтанного» барорефлекса

2.3 Радиочастотная денервация почечных артерий

2.4 Статистическая обработка данных

Глава III. Результаты исследования

3.1. Частота встречаемости рефрактерной артериальной гипертонии по данным ретроспективного анализа

3.2 Оценка эффективности радиочастотной денервации почечных артерий в разные сроки после вмешательства

3.3 Группы «ответчиков» и «неответчиков» на радиочастотную денервацию почечных артерий

3.4 Влияние радиочастотной денервации почечных артерий на жесткость сосудистой стенки, на показатели пульсовой волны, функциональное состояние

микрососудистого русла и функцию эндотелия

3.4.1. Влияние радиочастотной денервации почечных артерий на показатели кровоснабжения и функционального состояния почек

3.4.2 Оценка жесткости сосудистой стенки в группе общей группе

3.4.2.1 Оценка региональной жесткости

3.4.2.2 Оценка локальной жесткости

3.4.3 Центральное артериальное давление и контурный анализ пульсовой волны в общей группе

3.4.4 Влияние радиочастотной денервации почечных артерий на функциональное состояние микроциркуляторного русла и функцию эндотелия

3.5 Влияние радиочастотной денервации почечных артерий на активность симпатической нервной системы

3.5.1 Изменение вариабельности сердечного ритма после радиочастотной денервации почечных артерий

а) Оценка вариабельности сердечного ритма при анализе длинной записи ЭКГ

б) Оценка вариабельности сердечного ритма при анализе короткой записи ЭКГ

3.5.2 Оценка вегетативного контроля и чувствительности «спонтанного» барорефлекса после денервации почечных артерий

3.6 Поиск предикторов эффективности выполнения денервации почечных артерий

3.6.1 Сравнительная оценка показателей суточного мониторирования артериального давления

3.6.2 Сравнительная оценка показателей жесткости сосудистой стенки, функции эндотелия и пульсовой гемодинамики

3.6.3 Сравнительная оценка параметров, отражающих активность вегетативной нервной системы

3.7 Клинические примеры

Глава IV. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практическая значимость

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Ав - респираторный ритм кожного кровотока

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

Ак - амплитуда кардиального (пульсового) ритма

Ам - амплитуда миогенного ритма

АО - проба с артериальной окклюзией

Ан - нейрогенную активность кожного кровотока

Ас - кардиоритм кожного кровотока

Аэ - эндотелиальная активность кожного кровотока

БМКК - блокаторы медленных кальциевых каналов

БРА11 - блокаторы рецепторов ангиотензина II

варСАД - вариабельность систолического артериального давления

варДАД - вариабельность диастолического артериального давления

ВНС - вегетативная нервная система

ВО - проба с венозной окклюзией

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ВЧ - спектральная мощность высокочастотных компонентов

ВЧ/НЧ - соотношение спектральной мощности высоко- и ничастотных

компонентов

ГБ - гипертоническая болезнь

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДП - дыхательная проба

ЖСС - жесткости сосудистой стенки

ИМ - инфаркт миокарда

ИАп - индекса аугментации периферический

ИАп_75 - индекса аугментации периферический, скорректированный при частоте сердечных сокращений 75 уд./мин

иАПФ - ингибитор ангиотензин-превращающего фермента

ИАц - индекса аугментации центральный

ИАц_75 - индекса аугментации центральный, скорректированный при частоте

сердечных сокращений 75 уд./мин

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЖ - индекс жесткости

ИМТ - индекса массы тела

Индекс в - параметр ригидности артерий

ИО - индекс отражения

К30/15 - коэффициент 30 к

ЛДФ - лазерная допплеровская флоуметрия

ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс

М - показатель базальной перфузии

МИ мозговой инсульт

МРТ - магнитно-резонансная томография

МСКТ - мульти спиральная компьютерная томография

МЦР - микроциркуляторное русло

НЧ - спектральная мощность низкочастотных компонентов ОГ - ортостатическая гипотензия ОМ - общая мощность спектра

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения; ОП - ортостатическая проба

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ОР - ортостатическая реакция

ПА - почечная артерия

ПАД - пульсовое артериальное давление

ПИКС - постинфарктный кардиосклероз.

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РАГ - рефрактерная артериальная гипертония

РДН - денервации почечных артерий

САД - систолическое артериальное давление СВВР - средневзвешенная вариация ритмограммы СД - сахарный диабет

СКФ (MDRD) - скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле

Modification of Diet in Renal Disease Study

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СНС - симпатической нервной системы

СОАС - синдром обструктивного апноэ сна

СПВ - скорость пульсовой волны

СПВкф - каротидно-феморальная скорость пульсовой волны

СПВпл - плече-лодыжечная скорость пульсовой волны

СПОТ - синдром постуральной ортостатической тахикардии

срАД - среднее артериальное давление

ТИА - транзиторная ишемическая атака

УЗДГ - ультразвуковое дуплексное сканирование

ЧБР - чувствительности барорефлекса

ТП - тепловая проба

цАДср - центральное среднее артериальное давление цДАД - центральное диастолическое артериальное давление цПАД - центральное пульсовое артериальное давление цСАД - центральное систолическое артериальное давление ЧБР - чувствительность барорефлекса ЧСС - сердечных сокращений ЭКГ - электрокардиограмма AC - растяжимость (податливость) артерии

CAVI - сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (cardio-ankle vascular index) Ep - модуль упругой деформации под давлением

MSNA - мышечная симпатическая активность (muscle sympathetic nerve activity) Ratio - систоло-диастолического соотношения скоростей

М - индексом резистивности

RMSDD - квадратный корень из средней суммы квадратов разностей между соседними ЫЫ-интервалами

SDANN - стандартное отклонение средних значений ЫЫ-интервалов,

вычисленных по 5-минутным промежуткам в течение всей записи

SDNN - стандартное отклонение всех ЫЫ-интервалов

^ - триангулярный индекс

Vmax - максимальной систолической скорости

Vmin - конечной диастолической скорости

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние радиочастотной денервации почечных артерий на показатели активности симпатической нервной системы, центральной и периферической гемодинамики у пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией»

ВВЕДЕНИЕ

Артериальная гипертония (АГ) играет ведущую роль в развитии сердечнососудистых осложнений и смерти. По различным данным ей страдает около 25% взрослого населения [165]. Неконтролируемое повышение артериального давления (АД) приводит к возникновению неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений, так повышение АД на каждые 20 мм рт. ст. двукратно увеличивает риск возникновения нежелательных событий. По данным Всемирной организации здравоохранения АГ является главной причиной развития таких осложнений как инсульт, инфаркт, хроническая болезнь почек, что обуславливает раннюю инвалидизацию и смертность взрослого населения мира. Несмотря на современное развитие фармакологии, распространенность АГ неуклонно растет, что имеет большое медико-социальное значение.

Лечение АГ направлено на изменение образа жизни и длительный регулярный прием гипотензивной терапии. В настоящее время существует около 50 гипотензивных препаратов, воздействующих на разные механизмы развития АГ, но, несмотря на это, у целого ряда больных не удается достичь АД менее 140/90 мм рт. ст. Такая форма АГ, при которой изменение образа жизни в совокупности с регулярным приемом комбинированной трехкомпонентной гипотензивных терапии, включающей диуретик, в максимально допустимых или максимально переносимых дозировках не приводит к должному снижению АД называется рефрактерной [35]. Основная причина ограничения медикаментозного лечения при назначении антигипертензивных лекарств в максимальных дозировках связана с более частым развитием побочных эффектов. Поэтому пациенты с рефрактерной артериальной гипертонией (РАГ) представляют собой особую группу больных, лечение которых сопряжено с определенными трудностями. Таким образом, в последнее время большое внимание уделяется разработке и внедрению в медицинскую практику новых методов лечения АГ.

В основе патогенеза РАГ лежит гиперактивация симпатического отдела вегетативной нервной системы. Богатая сеть эфферентных нервных сплетений,

локализующаяся вдоль почечных артерий, позволяет рассматривать эту область в качестве зоны потенциального воздействия [4].

Первые попытки оперативного лечения АГ были выполнены в первой половине 20-го века. Во время полостных операций проводилось пересечение симпатического ствола, что приводило к стойкому выраженному гипотензивному эффекту. Вместе с этим операция сопровождалась высокой летальностью и, ввиду неселективной десимпатизации, часто наблюдались нарушения работы внутренних органов (кишечник, органы малого таза), что существенно ограничивало применение этого метода [121].

Проведенные многочисленные научные исследования, а также накопленный богатый клинический опыт, явились предпосылками разработки в 2003 году новой методики лечения рефрактерной артериальной гипертонии -радиочастотной денервации (РДН) почечных артерий [153]. Эффективность и безопасность этой методики была доказана в исследованиях Symplicity HTN-1 и Symplicity HTN-2 [67, 149]. В каждом исследовании на всех этапах наблюдения после РДН регистрировалось стойкое снижение клинического АД более 10 мм рт. ст. Основываясь на полученных обнадеживающих результатах, ученые возлагали большие надежны на новый метод лечения. Однако они не оправдались в другом крупном рандомизированном исследовании Symplicity HTN-3, в котором не были достигнуты конечные точки эффективности. При сопоставлении результатов лечения РДН с группой плацебо достоверной разницы в гипотензивном эффекте не было выявлено. Полученные результаты вызвали много вопросов и бурные дискуссии в медицинском сообществе. В попытке ответить на них проводится много исследований с целью определения предикторов ответа на РДН, но основная причина таких результатов до сих пор остается не ясной.

Тем не менее, данные продолжающегося в настоящее время проспективного, открытого, многоцентрового, международного регистра больных с неконтролируемой гипертензией Global Symplicity Registry демонстрируют выраженное снижение АД после вмешательства.

Таким образом, имеющиеся данные не позволяют однозначно говорить об эффективности РДН. До сих пор не разработаны критерии отбора пациентов и не определены предикторы эффективности вмешательства, что требует проведения дальнейших исследований в этом направлении.

Цель

Оценить параметры гемодинамики и показатели активности симпатической нервной системы у пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией и определить их влияние на эффективность радиочастотной денервации почечных артерий.

Задачи

1) Изучить частоту рефрактерной артериальной гипертонии за последние 5 лет на основании ретроспективного анализа данных Отдела гипертонии НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова и оптимизировать отбор кандидатов для денервации почечных артерий;

2) Оценить влияние денервации почечных артерий на показатели центральной, периферической гемодинамики и функциональные свойства сосудистой стенки у пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией;

3) Оценить влияние денервации почечных артерий на функциональное состояние микроциркуляторного русла и функцию эндотелия у пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией;

4) Изучить динамику активности симпатической нервной системы у пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией после денервации почечных артерий;

5) Выявить факторы, влияющие на эффективность радиочастотной денервации почечных артерий у больных с рефрактерной артериальной гипертонией.

Научная новизна

Впервые в России выявлено положительное влияние ренальной денервации на центральное артериальное давление и артериальную жесткость у пациентов с рефрактерной АГ. Впервые показано нефропротективное действие метода ренальной денервации в виде улучшения почечного кровотока и уменьшения протеинурии. Впервые изучено влияние денервации почечных артерий на ряд параметров, отражающих активность симпатической и парасимпатической нервной системы, изучено влияние денервации на вариабельность сердечного ритма. Впервые выявлены маркеры эффективности денервации почечных артерий, к которым относится исходный уровень среднесуточного и среднедневного систолического АД по данным СМАД, ортостатическая гипотензия и исходный уровень показателей вариабельности сердечного ритма SDNN и SDANN.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования установлено, что процедура денервации почечных артерий эффективна не у всех больных с рефрактерной артериальной гипертонией. Выявлены маркеры, позволяющие прогнозировать ответ на денервацию почечных артерий у больных с рефрактерной артериальной гипертонией.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология артериальной гипертонии

Артериальная гипертония (АГ) в настоящее время является одним из самых распространенных сердечно-сосудистых заболеваний. Особенно высока заболеваемость АГ в развитых странах. Длительное неконтролируемое повышение артериального давления (АД) является основной причиной поражения органов-мишеней и вносит неоспоримый вклад в смертность от сердечнососудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда (ИМ) и мозговой инсульт (МИ) [35, 105, 110]. По различным данным вариабельность распространенности АГ колеблется от 20% до 50% [97, 165], при этом распространенность АГ неуклонно увеличивается с каждым десятилетием. Если в середине 90-х годов прошлого века частота АГ составляла 39,9 % среди мужчин и 41,1 % среди женщин, то есть около 42,5 миллиона человек [31], то к 2005 году число лиц с впервые установленным диагнозом АГ возросло в 1,8 раза, а заболеваемость АГ увеличилась на 3,9 млн. По данным эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах Российской Федерации) [1] в России 2013 год распространенность АГ составляет 44% и встречается чаще среди мужского населения. При этом осведомленность больных о наличии у них АГ составляет лишь 67,5% среди мужчин и 78,9% среди женщин. По данным анализа, проведенного Всемирной организации здравоохранения [104], частота АГ так же увеличивается с возрастом и достигает 65% у лиц старше 65 лет, причём в пожилом возрасте преобладает в основном изолированная систолическая артериальная гипертензия, которая в возрасте до 50 лет встречается менее чем у 5% населения. По результатам исследования, проведенного в рамках целевой федеральной программы «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации» антигипертензивные препараты, принимают лишь 69,5 % больных АГ, из них эффективно лечатся только 27,3 %, а контролируют АД на целевом уровне 23,2% пациентов [27].

Если при изменении образа жизни в сочетании с терапией двумя антигипертензивными препаратами разных классов в адекватных дозах в комбинации с диуретиком не удается достичь показатели систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) < 140 и < 90 мм рт. ст. соответственно, то такая АГ считается рефрактерной к лечению [35]. Точных данных о распространенности РАГ нет. По данным анализа, опубликованного Национальным институтом здравоохранения и питания США (NHANES), только у 53% пациентов удается достичь целевого значения АД < 140/90 мм рт. ст. [83]. У пациентов же с хронической болезнью почек или сахарным диабетом целевые цифры АД встречаются только у 37% и 25% соответственно [83, 128]. В крупном рандомизированном исследовании ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) с участием свыше 30 тыс. пациентов, у 34% участников не удалось достичь нормализации АД при приеме 2-х и более гипотензивных препаратов, при этом примерно 50% участников принимали 3 или более гипотензивных препарата [54]. В ретроспективном исследовании, опубликованном Daugherty с соавт. [56] в 2012 году, проанализированы данные свыше 200 тыс. пациентов с впервые выявленной АГ. Через 1,5 года после первого обращения РАГ была выявлена у 1,9% пациентов. Отмечено, что эти пациенты относились к старшей возрастной группе и имели сахарный диабет. Таким образом, необходимы дополнительные исследования для определения частоты встречаемости РАГ среди общего количества больных АГ.

1.2 Причины формирования рефрактерной артериальной гипертонии

Точной этиологии РАГ в настоящее время не выявлено. Считается, что в развитии гипертонической болезни принимает участие, как наследственность, так и внешние факторы [16]. Выделяют истинную и псевдорефрактерную АГ [35]. К причинам, приводящим к диагностике псевдорефрактерной АГ, относится гипертония «белого халата», маскированная АГ, повышенная жесткость артерий,

нарушение правил измерения АД [116] и назначение лекарственных препаратов в неоптимальных дозах [26].

Гипертония «белого халата» и маскированная АГ встречаются довольно часто. Использование на этапе диагностики суточного мониторирования артериального давления (СМАД) и ведение пациентом дневника самостоятельного контроля АД позволяет в 25% случаев диагностировать эти состояния [50]. Немаловажную роль в верификации псевдорефрактерной РАГ имеет возраст пациента. У пожилых людей атеросклеротические изменения сосудов и выраженный кальциноз приводят к повышенной ригидности сосудов, что препятствует должной компрессии плечевых и лучевых артерий при измерении АД по методу Короткова и приводит к завышению истинных цифр АД [50]. Среди всех причин псевдорефрактерной самой основной остается низкая приверженность пациентов к лечению. В России почти 30% больных не принимают [27] назначенную гипотензивную терапию или прекращают ее прием через 1-2 месяца. В исследованиях ПРИЗМА (Повышение ПРИверженности и мотивации к антигипертенЗивной терапии у больных артериальной гипертонией путем образовательных программ и рационального применения ингибитора АПФ престариуМА) и АРГУС-2 (Улучшение выявления, оценки и лечения Артериальной Гипертонии У пациентов Старше 55 лет) [6, 7] продемонстрировано, что от 9 до 37 % пациентов, не достигших целевого АД, в действительности оказались не привержены к лечению.

Точная распространенность истинной РАГ неизвестна. По данным различных исследований истинная РАГ встречается от <5% [37] до 20-30% среди общей популяции больных АГ [97] и от 11% до 13% среди пациентов специализированных отделений [144]. Важную роль в формировании истинной РАГ играет образ жизни, наличие ожирения [51], избыточное потребление соли [44, 85, 162], злоупотребление алкоголем [36, 53, 133]. Нерациональный прием некоторых лекарственных препаратов (нестероидные противовоспалительные средства, анаболические стероиды, симпатомиметики, глюкокортикоиды,

эритропоэтин, оральные контрацептивы, трициклические антидепрессанты, циклоспорин, такролимус, пищевые добавки) так же приводит к повышению АД [95], а в силу особенностей фармацевтического взаимодействия они способны ослаблять действия гипотензивных лекарственных средств [51].

Истинная РАГ может быть первичной (эссенциальной) или носить вторичный характер [127]. Так по данным исследования РЕГАТА-ПРИМА (Регистр Резистентной артериальной гипертонии - РЕзистентная Гипертония АрТериАльная, с анализом эффективности лечения препаратом Эксфорж) [28] у 10,7% больных РАГ имеет место вторичная форма АГ. Наиболее часто встречающейся причиной истинной РАГ является синдром обструктивного апноэ сна (СОАС). По разным данным от 56 до 85% пациентов с РАГ могут страдать СОАС [130]. Хроническая гипоксия, вызванная нарушением дыхания во сне, приводит к активации симпатической нервной системы, что обуславливает стойкое повышение АД. К более редким причинам формирования вторичной РАГ относится гиперальдостеронизм (5,6%), стеноз почечных артерий (2,4%), хроническая болезнь почек (1,6%) и гипотиреоз (0,8%) [127]. Основной причиной развития эссенциальной РАГ считается избыточная активность симпатической нервной системы [12, 74, 77].

1.3 Роль симпатической нервной системы в патогенезе рефрактерной артериальной гипертонии

Автономная или вегетативная нервная система (ВНС) в организме человека представлена двумя отделами: симпатическим и парасимпатическим. За счет разнонаправленного действия этих отделов обеспечивается основная задача ВНС - поддержание гомеостаза организма в изменяющихся условиях среды. Оба отдела ВНС работают взаимосвязано, но в зависимости от того, что нужно организму в конкретный момент, превалирует активность одной из систем. Нарушенная регуляция вегетативной нервной системы не только является причиной развития патологических состояний, но и зачастую определяет прогноз

заболевания. Основными механизмами развития РАГ считаются гиперактивация симпатической нервной системы и повышенная активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Центральные нейроны симпатической нервной системы (СНС) расположены в боковых рогах шейных (С8), грудных и верхне-поясничных отделах спинного мозга. Периферический отдел СНС представлен симпатическим стволом, который расположен по обе стороны позвоночника. Симпатический ствол - это скопление нервных узлов, в которых происходит переключение сигнала между центральным и периферическим нейронами. Аксоны периферических нейронов, образуя богатую нервную сеть, направляются к эффекторным органам, содержащим гладкомышечные клетки (сосуды, сердце, внутренние органы, железы, почечные канальца). Основным медиатором СНС является норадреналин, который образуется в нервных синапсах из своего предшественника - дофамина. Норадреналин взаимодействуя с адренорецепторами оказывает выраженное сосудосуживающее действие, стимулирует сердечную активность, участвует в регуляции АД и периферического сосудистого сопротивления.

Вегетативный дисбаланс, выражающийся гиперактивацией СНС, сопровождается избыточным образованием норадреналина. Длительный вазоспазм, вызванный действием норадреналина, приводит к пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что ведет к увеличению периферического сосудистого сопротивления и стойкому повышению АД. В дополнение к этому, снижение эффективного почечного кровотока вследствие спазма почечных сосудов в совокупности с повышенными цифрами АД стимулирует активацию РААС, способствуя высвобождению ренина в почках и образованию из него ангиотензина II, который в свою очередь усиливает секрецию норадреналина в нервных окончаниях. Образующийся из ангиотензина II альдостерон приводит к задержке ионов натрия, перегрузку организма жидкостью, что служит дополнительным компонентом в развитии РАГ.

1.4 Радиочастотная денервация почечных артерий

Богатая сеть эфферентных нервных сплетений, локализующаяся вдоль почечных артерий, позволяет рассматривать эти области в качестве зон потенциального воздействия для симпатической денервации [4]. Первые попытки десимпатизации проводились еще в первой половине XX века и представляли собой полостные операции, при которых проводилось неселективное пересечение нервных волокон. Гипотензивный эффект после симпатэктомии наблюдался уже в ближайшие часы, однако сами операции были сопряжены с высоким риском периоперационных и отдаленных осложнений. В большинстве случаев наблюдалось нарушение функции тазовых органов, выраженная ортостатическая гипотензия, что существенно ухудшало качество жизни пациентов [89, 121, 145] и не позволило внедрить методику в повседневную клиническую практику.

Основываясь на роли почек в регуляции АД и особенностях анатомического расположения симпатических нервных волокон в адвентиции почечных артерий, в 2003 году была предложена эндоваскулярная методика радиочастотной селективной денервации почечных артерий (РДН) [147]. Безопасность и эффективность процедуры денервации были подтверждены в ряде клинических и экспериментальных работ [3, 93, 122, 141, 151].

1.4.1 Международные клинические исследования

В 2011 году были опубликованы результаты первого крупного проспективного нерандомизированного исследования Symplicity КГ№1 с участием 153 пациентов с РАГ. Все пациенты в среднем принимали 4,7 гипотензивных препарата, включая диуретик. Через 1, 3, 6, 12, 18, 24, 30 и 36 месяцев после выполнения катетерной денервации почечных артерий было зарегистрировано снижение АД на -19/-9, -21/-10, -22/-10, -26/-13, -26/-12, -33/-15, -33/-14, -33/19 мм рт. ст. соответственно [149]. За период 3-х летнего наблюдения отмечено уменьшение пропорционального соотношения пациентов с САД > 180 мм рт. ст. с 30% на начальном этапе до 5% через 36 месяцев. При этом доля

больных, достигших САД <140 мм рт. ст., увеличивалась во всех точках наблюдений. Другими словами, имело место увеличение гипотензивного эффекта в отдаленные сроки. По мнению экспертов, отсроченный эффект после процедуры денервации вероятно связан с тем, что необходимо время для ремоделирования сосудов, изменения чувствительности барорефлекса и активности РААС [98].

Вслед за Symplicity НШ-1 были опубликованы результаты многоцентрового проспективного рандомизированного исследования Symplicity КШ-2. В этом исследовании приняли участие 106 пациентов из 24 центров. Все пациенты были разделены на 2 группы: больным в 1-ой (основной) группе (п=52) была выполнена РДН, больные 2-й группы (контрольной) получали только медикаментозное лечение. Исходно обе группы по уровню артериального давления не различались. Через 6 месяцев после РДН в основной группе АД снизилось на 33/12 мм рт. ст., при этом снижение АД наблюдалось независимо от пола, возраста или наличия сахарного диабета. В группе контроля изменения АД по сравнению с исходным значением не зарегистрировано [67]. В исследованиях Symplicity КШ-1 и Symplicity НШ-2 никаких серьезных осложнений после ренальной денервации зарегистрировано не было.

Исследование Symplicity КГК-3 в отличие от предыдущих представляло собой двойное слепое исследование, которое проводилось на территории США, включало значительно больше медицинских центров (88) и большее количество пациентов (п=535). Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1, при этом 364 пациентам была проведена процедура РДН, а 171 пациенту выполнена имитация лечебной процедуры. Через 6 месяцев в группе проведения почечной денервации отмечено снижение клинического САД на 14,13 ± 23,93 мм рт. ст. (р<0,001). При анализе шестимесячных результатов в группе контроля также было зарегистрировано достоверное снижение клинического САД на 11,74 ± 25,94 мм рт. ст. При этом разницы в степени снижения АД между группами не наблюдалось (р=0,26). Аналогичные результаты были получены при анализе вторичной конечной точки, оцениваемой по изменению САД при 24-часовом

амбулаторном мониторировании АД. В группе денервации снижение среднего САД составило 6,75 ± 15,11 мм рт. ст. (р<0,001), в группе фиктивной процедуры -4,79 ± 17,25 мм рт. ст. (р<0,001). Статистически значимых отличий между группами также не выявлено [60].

Более тщательный подгрупповой анализ результатов Symplicity НТ^3 выявил несколько факторов, влияющих на эффективности РДН. Так исходный уровень клинического САД > 180 мм рт. ст. продемонстрировал себя как независимый предиктор эффективности процедуры. Большое значение на выраженность гипотензивного ответа после вмешательства имел возраст. Было отмечено, что у пациентов моложе 65 лет РДН приводила к более выраженному гипотензивному эффекту, что может быть связано с инволюцией симпатической нервной системы с возрастом [32]. Гипотензивный эффект от процедуры также напрямую зависел от количества нанесенных точек абляции. При нанесении от 12 или 13 точек воздействия или более достигалось достоверная значимость изменения АД по сравнению с группой контроля. Также экспертами было отмечено, что, несмотря на отсутствие достоверного снижения АД после РДН, в группе денервации в 2 раза реже наблюдалось кризовое течение АГ по сравнению с группой контроля (2,6% и 5,3% соответственно). В свою очередь на эффективность РДН оказывает влияние принимаемая медикаментозная терапия. У пациентов, исходно принимающих гипотензивные препараты группы антагонистов альдостерона, зарегистрирован более выраженный гипотензивный эффект после РНД по сравнению с группой контроля, при этом прием сосудорасширяющих препаратов оказался отрицательным прогностическим фактором на эффективность процедуры как по данным клинического измерения АД, так и по результатам СМАД. [57].

Несмотря на отсутствие значимого снижения АД у пациентов, перенесших РДН, по сравнению с больными, которым РДН не проводилось, анализ результатов полученных в Symplicity НТ^3 продемонстрировал необходимость более тщательного отбора больных и поиска предикторов эффективности

процедуры, основанных на маркерах гиперактивности симпатической нервной системы.

1.4.2 Международный регистр SYMPLICITY

В феврале 2012 года стартовал проспективный, многоцентровой открытый регистр Global Symplicity Registry, основной целью которого является оценка эффективности и безопасности почечной денервации в отдаленные сроки (3-5 лет) и влияние процедуры на течение других заболеваний, сопровождающихся гиперактивностью СНС. На настоящий момент это самое крупное исследование, в котором принимают участие 231 медицинский центр из 37 стран и включено 2,5 тыс. человек с РАГ. Весной 2015 года на EuroPCR 2015 [108] были представлены промежуточные результаты, которые продемонстрировали снижение клинического САД через 6 месяцев после РДН на 12,3 мм рт. ст. и ДАД на 4,5 мм рт. ст. Среднее САД и ДАД по данным СМАД снизилось на 6,8 мм рт. ст. и 4 мм рт. ст. соответственно (р<0,0001). У пациентов со средним САД > 160 мм рт. ст. отмечался более выраженный гипотензивный эффект, который сохранялся в течение 2-х лет наблюдения.

При анализе больных, отвечающих критериям включения в Symplicity HTN-3 (клиническое САД > 160 мм рт. ст. и САД по данным СМАД > 135 мм рт. ст.), через 6 месяцев после процедуры снижение клинического АД составило 20,2 мм рт. ст., что существенно больше, чем в Symplicity HTN-3, где в группе денервации САД снизилось всего на 6,8 мм рт. ст. [164]. Таким образом, более крупное исследование демонстрирует эффективность РДН, что не позволяет «поставить крест» на данном методе лечения РАГ. Необходимо более детальное изучение роли РДН в лечении больных с РАГ и проведение дальнейших крупных исследований в этом направлении.

1.5 Методы оценки активности симпатической нервной системы

На сегодняшний день стандартный набор обследований не позволяет выявить больных, у которых заболевание обусловлено, прежде всего, нарушением нейрогуморальной регуляции, поэтому оценка состояния нейрогуморального статуса и выявление его дисбаланса достаточно сложная задача [35]. Во всем мире для оценки нейрогуморальной активности используют помимо лабораторных показателей, микронейрографию, оценку спилловера норадреналина, проводят анализ вариабельности сердечного ритма и функциональные пробы [73].

1.5.1 Микронейрография

В 1968 году Vallbo и Hagbarth, используя вольфрамовые микроиглы, впервые произвели запись нервной активности с малоберцового нерва [155]. На основе полученного опыта в дальнейшем была разработана методика оценки мышечной симпатической активности (MSNA - muscle sympathetic nerve activity), которая продемонстрировала повышение MSNA у больных с АГ [87, 112]. Идея модуляции активности всей СНС вследствие радиочастотного воздействия на симпатические волокна почек легла в основу применения MSNA как маркера активности СНС. В исследовании Hering и др. [55] с участием 35 пациентов наряду со снижением АД получено достоверное снижение MSNA через 3 месяца после РДН, которое сохранялось в течение годового наблюдения. В группе контроля таких изменений не наблюдалось. Однако, изменение активности СНС не всегда связано с динамикой уровня АД. Grassi et al. обнаружили, что MSNA через 1 месяц после РДН не изменяется, несмотря на достоверное снижение уровня АД. Только через 3 месяца MSNA стало ниже исходного уровня [79], однако ряд исследований показал отсутствие связи между MSNA и уровнем АД [48, 84, 157]. Таким образом, снижение общей симпатической активности после РДН происходит не сразу и не всегда предшествует изменению АД. В целом изучение MSNA является громоздким и весьма субъективным методом оценки

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Щелкова, Галина Владимировна, 2017 год

Список литературы:

1. Бойцов С.А., Баланова Ю.А., Шальнова С.А. и др. от имени участников исследования ЭССЕ-РФ. Кардиоваск. терапия и профилактика. 2014; 13 (4): 414.

2. Глезер М.Г. Пульсовое АД: почему это важно? Москва: Медиком, 2013.

3. Григин В.А., Данилов Н.М., Щелкова Г.В., Матчин Ю.Г., Чазова И.Е. Радиочастотная денервация почечных артерий: в ожидании результатов. Системные гипертензии. 2015; 1:8-9

4. Григин В.А., Данилов Н.М., Щелкова Г.В., Сагайдак О.В., Чазова И.Е. методы оценки симпатической активности у пациентов с рефрактерными к лечению системными гипертензиями. Системные гипертензии. 2014;11(4):21-26.

5. Данилов Н.М., Матчин Ю.Г., Чазова И.Е. Эндоваскулярная радиочастотная денервация почечных артерий - инновационный метод лечения рефрактерной артериальной гипертонии. Первый опыт в России. Ангиология и сосудистая хирургия. Том 18 №1/2012

6. Кобалава Ж. Д, Виллевальде С. В, Исикова Х. В. Повышение приверженности и мотивации к антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертонией с помощью образовательных программ и рационального применения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла. Результаты исследования ПРИЗМА. Кардиология 2010;50 (11): 17-26.

7. Кобалава Ж. Д., Котовская Ю. В., Старостина Е. Г. и др. Проблемы взаимодействия врача и пациента и контроль артериальной гипертонии в России. Основные результаты Российской научно-практической программы АРГУС-2. Кардиология. 2007;47 (3):38-47.

8. Колупаева Т.А., Елаева Л.Е. Характеристика сократительных свойств скелетной мышцы кошки после десимпатизации // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова.-2001.-т.87,№4.- с.549-555.

9. Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д. Аортальное давление: современные представления о клиническом и прогностическом значении его показателей. Медицинский Совет. 2013;(9):26-33. DOГ10.21518/2079-701X-2013-9-26-33.

10. Кохан Е.П., Кохан В.Е., Пинчук О.В. Поясничная симпатэктомия в лечении заболеваний сосудов.- М.: ИПЕ АЕН РФ, 1997.-100с.

11. Крупаткин А.И. Клиническая нейроангиофизиология конечностей (периваскулярная иннервация и нервная трофика). -М.: Научный мир, 2003. с.328.

12. Ланг Г.Ф. Гипертоническая болезнь. Л.: Медгиз; 1950.

13. Национальные рекомендации по ведению пациентов с заболеваниями артерий нижних конечностей. Российский согласительный документ. М., 2013.68 с.

14. Национальные российские рекомендации по применению методики холтеровского мониторирования в клинической практике. Российский кардиологический журнал 2014, 2 (106), 6-71.

15. Небиеридзе Д.В. Дисфункции эндотелия и ее коррекции при артериальной гипертонии // РМЖ. 2006. №2. С. 127.

16. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних болезней / А.Н. Окороков. - М. : Медицинская литература, 2004. - Т. 7. - 398 с.

17. Остроумова О.Д., Кочетков А.И., Копченов И.И., Гусева Т.Ф., Бондарец О.В. Жесткость сосудистой стенки у пациентов с артериальной гипертонией. Системные гипертензии. 2015; 2: 43-48.

18. Провоторов В.М., Лышова О.В., Чернов Ю.Н. Особенности суточной вариабельности артериального давления и сердечного ритма у больных гипертонической болезнью / Вестник аритмологии. 2000. № 20. С. 49-52.

19. Рипп Т.М., Мордовин В.Ф., Пекарский С.Е., Рябова Т.Р., Злобина М.В., Крылов А.П., Лечикаки В.А., Попов С.В., Карпов Р.С. симпатическая денервация почечных артерий для лечения резистентной гипертензии,

ультразвуковой контроль безопасности метода. Артериальная гипертензия. 2013;19(2): 139-147. В01:10.18705/1607-419Х-2013-19-2-139-147.

20. Рогоза А.Н., Заирова А.Р., Кавешников В.С.и др. Состояние сосудистой стенки в популяции взрослого населения на примере жителей Томска, по данным исследования ЭССЕ-РФ. Системные гипертензи, 2014 (4): 42-48.

21. Рогоза А.Н., Никольский В.П., Ощепкова О.В. и др. Суточное мониторирование артериального давления при гипертонии (методические вопросы). Под ред. Г.Г. Арабидзе, О.Ю. Атькова. М, Москва,АМО,1997;52с.

22. Руководство пользователя: [Электронный ресурс] / А^^сап Новая технология контроля за здоровьем и долголетием,- Режим доступа: https://www.angioscan.ru/attachments/Professional.pdf, свободный (Дата обращения: 25.01.2017).

23. Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Холтеровское и бифункциональное мониторирование ЭКГ и артериального давления. М.:Медпрактика, 2010, 319 с.

24. Смольянинова Н.Г. Оценка почечного кровотока ультразвуковыми методами исследования с применением компьютерного анализа при различных формах артериальной гипертонии. Дисс. ... канд. мед. наук - М., 1998.

25. Соболев А.В. Методы анализа вариабельности сердечного ритма на длительных промежутках времени. М.:Медпрактика, 2009, 172 с.

26. Чазова И.Е., Данилов Н.М., Литвин А.Ю. Рефрактерная артериальная гипертония: Монография. - М.: Издательство «Атмосфера», 2014. - 21-64.

27. Чазова И.Е., Ощепкова Е.В. Итоги реализации федеральной целевой программы по профилактике и лечению артериальной гипертензии в России в 2002-2012 гг. Вестник Российской академии медицинских наук. 2013;68(2):4-11. Э01:10.15690/угашп.у6812.542

28. Чазова И. Е., Фомин В. В., Разуваева М. А., Вигдорчик А. В. Эпидемиологическая характеристика резистентной и неконтролируемой артериальной гипертензии в Российской Федерации (Российский регистр неконтролируемой и резистентной артериальной гипертензии РЕГАТА-

ПРИМА «РЕзистентная Гипертония АрТериАльная — ПРичины И Механизмы рАзвития») // Системные гипертензии. 2010. № 3. С. 34-42.

29. Чеботарев Д. Ф. Преждевременное (ускоренное) старение: причины, диагностика, профилактика и лечение / Д. Ф. Чеботарев, О. В. Коркушко, В. Б. Шатило // Медичний всесвгг. - 2011. - Т.1. - №1. - С. 28-38.

30. Шабалин В. Н. Основные закономерности старения организма человека // Здравоохранение Российской Федерации. - 2009. - № 2. - С.13-18.

31. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и др. Распространенность артериальной гипертонии в России: информированность, лечение, контроль // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. — 2001. — 2. — 3-7.

32. Швалев В. Н., Сосунов А. А., Гуски Г. Морфологические основы иннервации сердца. - М., 1992.

33. Щелкова Г.В., Заирова А.Р., Данилов Н.М. и др. Влияние радиочастотной денервации почечных артерий на артериальную жесткость и показатели центральной гемодинамики у больных рефрактерной артериальной гипертонией. Системные гипертензии. 2016; 13 (4): 7-12.

34. Щелкова Г.В., Заирова А.Р., Данилов Н.М. и др. Локальная артериальная жесткость и вазомоторная функция эндотелия у больных с рефрактерной артериальной гипертонией и влияние на них радиочастотной денервациипочечных артерий. Кардиологический вестник, 2017; 13, (2), стр. 1017.

35. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension . European Heart Journal, doi:10.1093/euroheartj/eht151 Journal of Hypertension 2013; 31 (7): 1281-1357.

36. Aguilera M.T., de la Sierra A., Coca A., Estruch R., Fernández-Solá J., Urbano-Márquez A. Effect of alcohol abstinence on blood pressure: assessment by 24-hour ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension. 1999. 33: 653-657.

37. Alper AB Jr, Calhoun DA. Contemporary management of refractory hypertension. Curr Hypertens Rep. 1999 0ct;1(5):402-7.

38. Arterial elasticity in healthy Chinese. Chinese Journal of Ultrasonography 2008; 17(7): 571-575.

39. Barthel P, Bauer A, Muller A, et al. Spontaneous baroreflex sensitivity: prospective validation trial of a novel technique in survivors of acute myocardial infarction. Heart Rhythm 2012;9:1288-94.

40. Blacher J. Aortic pulse wave velocity as a marker of cardiovascular risk in hypertensive patients / J. Blacher, R. Asmar, S. Djane // Hypertension. - 2001. - Vol. 33. - P. 1111-1117.

41. Bigger J., Fleiss J., Steinman R. et al. RR variability in healthy, middle-aged persons compared with patients with chronic coronary heart disease or recent acute myocardial infarction // Circulation. 1995. Vol. 7. P. 1936-1943.

42. Blacher J., Guerin A., Pannier B. et al. Impact of aortic stiffness on survival in end-stage renal disease. Circulation. - 1999. - Vol. 99. - P. 2434-2439.

43. Borresen J, Lambert MI. Autonomic control of heart rate during and after exercise: Measurements and implications for monitoring training status. Sports Med 2008; 38: 633-46.

44. Boudville N., Ward S., Benaroia M., House A.A. Increased sodium intake correlates with greater use of antihypertensive agents by subjects with chronic kidney disease. Am J Hypertens. 2005. 18: 1300-1305.

45. Brandt M. C., Mahfoud F., Reda S., et al. Renal sympathetic denervation reduces left ventricular hypertrophy and improves cardiac function in patients with resistant hypertension. Journal of the American College of Cardiology. 2012;59(10):901-909. doi: 10.1016/j.jacc.2011. 11.034.

46. Brandt MC, Reda S, Mahfoud F et al. Effects of renal sympathetic denervation on arterial stiffness and central hemodynamics in patients with resistant hypertension. J Am Coll Cardiol. 2012 Nov 6;60(19):1956-65. doi: 10.1016/j.jacc.2012.08.959. Epub 2012 Oct 10.

47. Bray, JJ; Cragg, PA; Macknight, ADC; Mills, RG. (1999) Lecture Notes on Human Physiology, Blackwell Publishing. 4th edition, pp.379.

48. Brinkmann J, Heusser K, Schmidt BM, Menne J, Klein G, Bauersachs J, et al. Catheter-based renal nerve ablation and centrally generated sympathetic activity in difficult-to-control hypertensive patients: Prospective case series. Hypertension. 2012; 60: 1485-1490.

49. Bristow JD, Honour AJ, Pickering GW, Sleight P, Smyth HS. Diminished baroreflex sensitivity in high blood pressure. Circulation. 1969 Jan;39(1):48-54.)

50. 48 Brown MA, Buddle ML, Martin A. Is resistant hypertension really resistant? Am J Hypertens. 2001;14 (12):1263-1269.

51. Calhoun D.A., Jones D., Textor S. et al. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment. A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension.2008; 51: 1403-1419.

52. Coulon P, Constans J, Gosse P. Impairment of skin blood flow during postocclusive reactive hyperhemy assessed by laser Doppler flowmetry correlates with renal resistive index. Journal of Human Hypertension (2012) 26, 56-63; doi: 10.1038/jhh.2010.117; published online 20 January 2011.

53. Cushman WC, Cutler JA, Hanna E, Bingham SF, Follmann D, Harford T, et al. Prevention and Treatment of Hypertension Study (PATHS): effects of an alcohol treatment program on blood pressure. Arch Intern Med 1998; 158:1197-1207.

54. Cushman WC, Ford CE, Cutler JA et al., for the ALLHAT Collaborative Research Group. Success and predictors of blood pressure control in diverse North American settings: the Antihypertensive and Lipid-Lowering and Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). J Clin Hypertens. 2002; 4: 393-404.

55. Dagmara Hering, Petra Marusic, Antony S. et al. Sustained Sympathetic and Blood Pressure Reduction 1 Year After Renal Denervation in Patients With Resistant Hypertension. Hypertension. 2014; 64: 118-124.

56. Daugherty SL, Powers JD, Magid DJ et al. Incidence and prognosis of resistant hypertension in hypertensive patients. Circulation. 2012;125 (13): 1635-1642.

57. David E. Kandzari, Deepak L. Bhatt 10 European, Sandeep Brar3 et al. Predictors of blood pressure response in the SYMPLICITY HTN-3 trial. European Heart Journal (2015) 36, 219-227.

58. David E. Kandzari, Paul A. Sobotka Ready for a Marathon, Not a Sprint: Renal Denervation Therapy for Treatment-Resistant Hypertension. Journal of the American College of Cardiology, Volume 62, Issue 22, 3 December 2013,Pages 2131-2133.

59. Davies J. E., Manisty C. H., Petraco R., et al. First-in-man safety evaluation of renal denervation for chronic systolic heart failure: primary outcome from REACH-Pilot study. International Journal of Cardiology.2013;162(3):189-192. doi: 10.1016/j.ijcard.2012.09.019.

60. Deepak L. Bhatt, M.D., M.P.H., David E. Kandzari, M.D., William W. O'Neill, M.D., Ralph D'Agostino, Ph.D., John M. Flack et al. A Controlled Trial of Renal Denervation for Resistant Hypertension. N Engl J Med 2014; 370(15):1393-1401.

61. Determinants of pulse wave velocity in healthy people and in the presence of cardiovascular risk factors: 'establishing normal and reference values. Clinical research. European Heart Journal (2010) 31, 2338-2350.

62. Eigenbrodt M.L., Rose K.M., Couper D.J. Orthostatic hypotension as a risk factor for stroke: the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study, 1987-1996. Stroke. - 2000. Oct. - № 31(10). - P. 2307-2313.

63. Esler M, Hasking G, Willett I et al. Editorial review: noradrenaline release and sympathetic nervous system activity. J Hypertens 1985; 3: 117-29.

64. Esler M, Jackman G, Bobik A et al. Norepinephrine kinetics in essential hypertension.Defective neuronal uptake of norepinephrine in some patients. Hypertension 1981; 3: 149-56.

65. Esler M, Jennings G, Korner P, Willett I, Dudley F, Hasking G, Anderson W, La mbert G. The assessment of human sympathetic nervous system activity from measurements of norepinephrine turnover. Hypertension11: 3-20, 1988.

66. Esler M., Jennings G., Lambert G. (1989) Noraderenaline release and the pathophysiology of primary hypertension. Am J Hypertens, 2, 140S-146S.

67. Elser MD, Krum H, Schlaich M, Schmieder RE, Bohm M, Sobotka PA; Symplicity HTN-2 Investigators. Renal sympathetic denervation for treatment of drug-resistant hypertension: one-years results from the Symplicity HTN-2 randomized, controlled trial. Circulation. 2012;126 (25): 2976-2982.

68. Esler M., Krum H, Sobotka P.A., et al. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2010. 376:1903-1909.

69. Esler M, Lambert G, Jennings G. Regional norepinephrine turnover in human hypertension. Clin Exp Hypertens 11, Suppl 1: 75-89, 1989.

70. Ezzahti M1, Moelker A, Friesema EC, van der Linde NA, Krestin GP, van den Meiracker AH. Blood pressure and neurohormonal responses to renal nerve ablation in treatment-resistant hypertension. J Hypertens. 2014 Jan;32(1):135-41. doi: 10.1097/HJH.0b013e3283658ef7.

71. Fernández-Marcos MJ, Menéndez-Pertierra A, Cimas JE et al. Factors associated with arterial distensibility in hypertension. Aten Primaria. 2000 May 31;25(9):613-7.

72. Filippo Scalise, Valentina Casali, Carla Auguadro et al. Acute reduction of aortic stiffness in patients with resistant arterial hypertension as a marker of efficacy of renal denervation therapy. J Am Coll Cardiol. 2015;65(10_S):. doi:10.1016/S0735-1097(15)61529-7

73. Floras J. Sympathetic nervous system activation in human heart failure: clinical implications of an updated model. J Am Coll Cardiol 2009;54:375-85.

74. Folkov B. Emotional stress and its value for development of cardiovascular diseases/ B. Folkov // Cardiology. - 2007. - №10. - P.4-11.

75. Frank Himmel MD, Joachim Weil MD, Michael Reppel MD et al. Improved Heart Rate Dynamics in Patients Undergoing Percutaneous Renal Denervation. The Journal of Clinical Hypertension. Volume 14, Issue 9, pages 654-655, September 2012.

76. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature. 1980 Nov 27;288(5789):373-6.

77. Garganeeva N. P. Cardiovascular diseases and psychosocial stress: interrelation with neurotic and affective disorders / N. P. Garganeev, M. F. Belokrylova, T. A. Smirnova [etc.] // Sb. Thesises of scien. pract. conf., devoted to the 50 anniversary «Faculty therapy of ASMU». — Barnaul, 2007. — P. 58-62.

78. Giuseppe Mancia, Guido Grassi. The Autonomic Nervous System and Hypertension. Circulation Research.2014; 114: 1804-1814.

79. Grassi G, Seravalle G, Brambilla G, Trabattoni D, Cuspidi C, Corso R, Pieruzzi F. Blood pressure responses to renal denervation precede and are independent of the sympathetic and baroreflex effects. Hypertension. 2015; 65: 1209-1216.

80. Gribbin B., Pickering T.G., Sleight P., Peto R. Effect of age and high blood pressure on baroreflex sensitivity in man. Circ Res, 29 (1971), pp. 424-431.

81. Grippo AJ, Moffitt JA, and Johnson AK. Cardiovascular alterations and autonomic imbalance in an experimental model of depression. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 282: R1333-R1341, 2002.

82. Guidelines for Noninvasive Vascular Laboratory Testing: A Report from the American Society of Echocardiography and the Society of Vascular Medicine and Biology. J Am Soc Echocardiogr 2006;19:955-972.

83. Hajjar I, Kotchen TA. Trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the United States, 1988-2000. JAMA. 2003; 290:199-206.

84. Hart EC1, McBryde FD, Burchell AE, Ratcliffe LE, Stewart LQ, Baumbach A, Nightingale A. Translational examination of changes in baroreflex function after renal denervation in hypertensive rats and humans. Hypertension. 2013; 62: 533-541.

85. Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation and clinical use. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of pacing and electrophysiology // Eur. Heart J. - 1996. - Vol. 17. - P. 354-381.

86. Herbert A., Cruickshank J.K., Laurent S., Boutouyrie P. on behalf of The Reference Values for Arterial Measurements Collaboration. Establishing reference values for central blood pressure and its amplification in a general healthy population and according to cardiovascular risk factors. Eur Heart J. 2014; 35(44): 3122-3133.

87. Hering D, Kara T, Kucharska W, Somers VK, Narkiewicz K. High-normal blood pressure is associated with increased resting sympathetic activity but normal responses to stress tests. Blood Press. 2013;22:183-187.

88. Hering D, Lambert EA, Marusic P et al. Renal nerve ablation reduces augmentation index in patients with resistant hypertension. J Hypertens. 2013 Sep;31(9):1893-900. doi: 10.1097/HJH.0b013e3283622e58.

89. Hinton J.W. Operative technique of thoracolumbar sympathectomy, Surg. Gynec. and Obstet. 1946. 84:643 (Nov.).

90. Hisako Tsuji, Martin G. Larson, Ferdinand J. Venditti, Jr et al. Impact of Reduced Heart Rate Variability on Risk for Cardiac Events the Framingham Heart Study. Circulation.1996; 94: 2850-2855.

91. Hitesh C. Pate, Stuart D. Rosen, Alistair Lindsay, Carl Hayward, Alexander R. Lyon, Carlo di Mario. Targeting the autonomic nervous system: Measuring autonomic function and novel devices for heart failure management. International Journal of Cardiology 170 (2013) 107-117.

92. Huikuri HV et al. Heart rate variability in systemic hypertension. Am J Cardiol 1996; 77: 1073-1077.

93. Iversen B.M., Kvam F.I., Matre K. et al. Resetting of renal blood autoregulation during acute blood pressure reduction in hypertensive rats. Am. J. Physiol. 1998; 275 (2 Pt. 2): R343-R349.

94. Johansson J. K., Niiranen T. J., Puukka P. J., Jula A. M. Prognostic value of the variability in home-measured blood pressure and heart rate: the Finn-home study. Hypertension 2012; 59: 212-218.

95. Johnson AG, Nguyen TV, Day RO. Do nonsteroidal anti-infamma-tory drugs afect blood pressure? A meta-analysis. Ann Intern Med. 1994;121 (4):289-300.

96. Johnson D. How to treat: Resistant hypertension. Aust Doc. 2007;20:27-34.

97. Kearney P., Whelton M., Reynolds K., et al. Worldwide prevalence of hypertension: a systematic review. //J. of Hypertens. -2004. -Vol.22. -P. 11-19.

98. Krum H, Schlaich MP, Bohm M, Mahfoud F, Rocha-Singh K, Katholi R, Esler MD. Percutaneous renal denervation in patients with treatment-resistant hypertension: final 3-year report of the Symplicity HTN-1 study. Lancet. 2014;383:622-9.

99. Krum H, Schlaich MP, Whitbourn R et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet 2009; 373: 1275-81.

100. Lambert E, Straznicky N, Schlaich MP, Dawood T, Hotchkin E, Esler MD, Lamb ert GW. Differing patterns of sympathoexcitation in normal weight and obesity-related hypertension. Hypertension 50:862-868, 2007.

101. Lane DA, Shah S, Beevers DG. Low-dose spironolactone in the management of resistant hypertension: a surveillance study. J Hypertens 2007; 25:891-894.

102. Laurent S., Boutouyrie P., Asmar R. et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. Hypertension, 37 (2001), pp. 1236-124.

103. Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L et al, on behalf of the European Network of Non-invasive Investigation of Large Arteries. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J. 2006 Nov;27(21):2588-605. Epub 2006 Sep 25.

104. Lawes C.M., Vander Hoorn S., Law M.R. et al. Blood pressure and the global burden of disease 2000. Part 1: estimates of blood pressure levels. J Hypertens2006; 24 (3): 413-22.

105. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a metaanalysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360:1903-1913.

106. Liao D et al. Association of cardiac autonomic function and the development of hypertension: the ARIC study. Am J Hypertens 1996; 9: 1147-1156.

107. Linder L., Kiowski W., Buhler FR., Luscher TF. Indirect evidence for release of endothelium-derived relaxing factor in human forearm circulation in vivo: blunted response in essential hypertension. Circulation. 1990;81:1762-1767.

108. Mahfud F. Predictors of nonresponse to renal denervation in a real world population of patients with uncontrolled hypertension: Analysis of the Global SYMPLICITY Registry. EuroPCR 2014.

109. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Böhm M, et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2013;31(7): 1281-357. doi:10.1097/01.hjh.0000431740.32696.cc.

110. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. at al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document // Hypertension. — 2009. — Vol. 27, № 11. — P. 2121-2158.

111. Mancia G, Parati G. The role of ambulatory blood pressure monitoring inelderly hypertensive patients. Blood Press Suppl 2000; 2: 12-6.

112. Marzena Dubiel, Jaroslaw Krolczyk, Jerzy G^sowski, Tomasz Grodzicki. Skin microcirculation and echocardiographic and biochemical indices of left ventricular dysfunction in non-diabetic patients with heart failure. Cardiology Journal 2011, Vol. 18, No. 3, pp. 270-276.

113. Mattace-Raso F.U., Cammen T.J., Hofman A. et al. Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke: the Rotterdam Study. Circulation, 113 (2006), pp. 657-663.

114. McEniery CM, Yasmin, Hall IR, Qasem A et al. Normal vascular aging: differential effects on wave reflection and aortic pulse wave velocity: the Anglo-Cardiff Collaborative Trial (ACCT). J Am Coll Cardiol. 2005 Nov 1;46(9):1753-60. Epub 2005 Oct 10.

115. Meredith IT, Eisenhofer G, Lambert GW et al. Plasma noradrenaline responses to head-up tilt are misleading in autonomic failure. Hypertension 1992; 19: 628-33.

116. Moser M, Setaro FJ. Resistant or Difcult-to-Control Hypertension. N Engl J Med. 2006;355 (4):385-392.

117. Moya A, Sutton R, Ammirati F et al. Guidelines for the diagnosis and management of syncope (version 2009): the Task Force for the Diagnosis and Management of Syncope of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2009; 30: 2631-71.

118. Muller A., Morley-Davies A., Barthel P., et al. Bivariate phase-rectified signal averaging for assessment of spontaneous baroreflex sensitivity: normalization of the results. J Electrocardiology, 45 (2012), pp. 77-81.

119. Mussalo H., Vanninen E., Ikäheimo R. et al. Heart rate variability and its determinants in patients with severe or mild essential hypertension. Clin. Physiol. 2001. Vol. 21, № 5. P. 594-604.

120. Nazzal MM, Hoballah JJ, Miller EV, Sharp WJ, Kresowik TF, Corson J. Renal hilar Doppler analysis is of value in the management of patients with renovascular disease. Am J Surg. 1997 Aug;174(2):164-8.

121. Newcombe C.P. et al. Sympathectomy for Hypertension. British Med. Jour. 1959. 142-144.

122. OcHagan K.P., Thomas G.D., Zambraski E.J. Renal denervation decreases blood pressure in DOCA-treated miniature swine with established hypertension. Am. J. Hypertens. 1990; 3(1): 62-64.

123. Ormezzano O, Cracowski JL, Quesada JL, Pierre H, Mallion JM, Baguet JP. EVAluation of the prognostic value of BARoreflex sensitivity in hypertensive patients: the EVABAR study. J Hypertens. 2008 Jul;26(7):1373-8. doi: 10.1097/HJH.0b013e3283015e5a.

124. Ott C, Janka R, Schmid A, Titze S et al. Vascular and renal hemodynamic changes after renal denervation. Clin J Am Soc Nephrol. 2013 Jul;8(7): 1195-201. doi: 10.2215/CJN.08500812. Epub 2013 Apr 4.

125. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE Jr, Epstein SE. Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension. N Engl J Med. 1990 Jul 5;323(1):22-7.

126. Parati G, Pompidossi O, Albini E et al. Relationship of 24-hour blood pressure mean and variability and severity of target-organ damage in hypertension. J Hypertens 1987; 5: 93-8.

127. Pedrosa R.P. et al. Obstructive Sleep Apnea The Most Common Secondary Cause of Hypertension Associated With Resistant Hypertension. Hypertension 2011; 58:811-817.

128. Peralta CA, Hicks LS, Chertow GM, Ayanian JZ, Vittinghoff E, Lin F, Shlipak MG. Control of hypertension in adults with chronic kidney disease in the United States. Hypertension. 2005; 45: 1119-1124.

129. Petersson M, Friberg P, Eisenhofer G, Lambert G, Rundqvist B. Long-term outcome in relation to renal sympathetic activity in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 2005;26:906-913.

130. Pimenta E., Gaddam K.K., Oparil S. Mechanisms and Treatment of Resistant Hypertension. J Clin Hypertens 2008; 10(3): 239-244.

131. Prochnau D, Figulla HR, Surber R. Efficacy of renal denervation with a standard EP catheter in the 24-h ambulatory blood pressure monitoring-long-term follow-up. Int J Cardiol. 2012;157: 447-8.

132. Prochnau D, Heymel S, Gobel B, Figulla HR, Surber R. Resistant hypertension: multivariate predictors of blood pressure response to renal denervation. Int J Cardiol.2013;168:3130-2.

133. Puddey IB, Beilin LJ, Vandongen R. Regular alcohol use raises blood pressure in treated hypertensive subjects. A randomised controlled trial. Lancet 1987; 1:647-651.

134. Puttermans Th., Nemry Ch. Diabetes: the use of color Doppler Sonography for the assessment to vascular complications. European journal of ultrasaund, 7, 1998.

135. Reference Values for Arterial Stiffness' Collaboration. Determinants of pulse wave velocity in healthy people and in the presence of cardiovascular risk factors: 'establishing normal and reference values'. Eur Heart J. 2010;31(19):2338-2350.

136. Rizzoni D., Porteri E., Castellano M., Bettoni G., Muiesan ML., Tiberio G., Giulini SM., Rossi GP., Bernini G., Agabiti-Rosei E. Endothelial dysfunction in hypertension is independent from the etiology and from vascular structure. Hypertension. 1998;31(pt 2):335-341.

137. Rose K.M., Eigenbrodt M.L., Biga R.L. et al. Orthostatic hypotension predicts mortality in middle-aged adults: the Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) Study. Circulation 2006. Aug 15; - № 114(7). - P. 630-636. - Epub 2006 Aug 7.

138. Rose K.M, Tyroler H.A, Nardo C.J. Orthostatic hypotension and the incidence of coronary heart disease: the Atherosclerosis Risk in Communities study. Am J Hypertens. - 2000. Jun. - № 13(6 Pt 1). - P. 571-578.

139. Rothwell P.M., Howard S.C., Dolan E. et al. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension. Lancet. 2010. V. 375. P. 895-905. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60308-X.

140. Safar ME, London GM. Therapeutic studies and arterial stiffness in hypertension: recommendations of the European Society of Hypertension. J Hypertens. 2000 Nov;18(11):1527-35.

141. Schlaich MP, Sobotka PA, Krum H, Lambert E, Esler MD. Renal sympathetic-nerve ablation for uncontrolled hypertension. N Engl J Med 2009; 361: 932-934.

142. Shirai K, Song M, Suzuki J et al. Contradictory effects of ß1- and a1-aderenergic receptor blockers on cardio-ankle vascular stiffness index (CAVI) - the independency of CAVI from blood pressure. J Atheroscler Thromb 2011; 18: 49-55.

143. Singh JP et al. Reduced heart rate variability and new-onset hypertension. Insights into pathogenesis of hypertension: the Framingham Heart Study.Hypertension 1998; 32: 293-297.

144. Sloand J.A., Sangeetha L. Balakrishnan at el. Evaluation and treatment of resistant hypertension. Cardiol J 2007;14(4):329-339.

145. Smithwick R. H. Technique for splanchnic resection for hypertension; preliminary report, Surgery. 1940. 7:10 (Jani.).

146. Strank H, Jaeger U, Teifke A. Intrarenal color Doppler ultrasound for exclusion of renal artery stenosis in cases of multiple renal arteries. Analysis of the Doppler spectrum and tardus parvus phenomenon. Ultraschall Med. 1995 Aug;16(4): 172-9.

147. Stuart M. Masterminds of Ardian: An Interview With Inventors Mark Gelfand and Howard Levin. Start-Up. 2011.

148. Swierblewska E, Hering D, Kara T et al. An independent relationship between muscle sympathetic nerve activity and pulse wave velocity in normal humans. J Hypertens. 2010 May;28(5):979-84.

149. Symplicity HTN-1 Investigators. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: durability of blood pressure reduction out to 24 months. Hypertension. 2011;57:911-7.

150. Taddei S., Virdis A., Mattei P., Salvetti A. Vasodilation to acetylcholine in primary and secondary forms of hypertension. Hypertension. 1993;21:929-933.

151. Takahashi H., Iyoda I., Yamasaki H. et al. Retardation of the development of hypertension in DOCA-salt rats by renal denervation. Jpn. Circ. J. 1984; 48(6): 567574.

152. Textbook of Medical Physiology, 11th ed. Guyton A. and Hall J. Philadelphia: Elsevier; 2006.

153. Tsioufis C., Papademetriou V., Tsiachris D. et al. Drug-resistant hypertensive patients responding to multielectrode renal denervation exhibit improved heart rate dynamics and reduced arrhythmia burden. J Hum Hypertens. 2014 Oct;28(10):587-93.

154. Vaclavik J, Sedlak R, Plachy M, Navratil K, Plasek J, Jarkovsky J, et al. Addition of spironolactone in patients with resistant arterial hypertension (ASPIRANT): a

randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Hypertension 2011; 57:10691075.

155. Vallbo A.B., Hagbarth K.-E.. Activity from skin mechanoreceptors recorded percutaneously in awake human subjects. Experimental Neurology, Volume 21, Issue 3, July 1968, Pages 270-289.

156. Van Bortel LM, Laurent S, Boutouyrie P et al. Expert consensus document on the measurement of aortic stiffness in daily practice using carotid-femoral pulse wave velocity. J Hypertens 2012; 30: 445-8.

157. Vink EE, Verloop WL, Siddiqi L, van Schelven LJ, Liam Oey P, Blankestijn PJ. The effect of percutaneous renal denervation on muscle sympathetic nerve activity in hypertensive patients. Int J Cardiol. 2014; 176: 8-12.

158. Vlachopoulos C., Aznaouridis K., O'Rourke M.F. et al. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with central haemodynamics: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J, 31 (2010), pp. 1865-1871.

159. Vlachopoulos C., Hirata K., O'Rourke M.F. Pressure-altering agents affect central aortic pressures more than is apparent from upper limb measurements in hypertensive patients: the role of arterial wave reflections. Hypertension, 38 (2001), pp. 14561460.

160. Vogel R.A. Coronary risk factors, endothelial function, and atherosclerosis: a review. Clin. Cardiol. 1997; 20(5):426-432.

161. Volker Schachinger M.D.; Martina B. Britten; Andreas M. Zeither. Prognostic impact of coronary Vasodilator Dysfunction on Adverse Long-Term Outcome of Coronary Heart Disease. Circulation. 2000; 101: 1899-1906.

162. Weinberger M.H., Cohen S.J., Miller J.Z., Luft F.C., Grim C.E., Fineberg N.S. Dietary sodium restriction as adjunctive treatment of hypertension. JAMA. 1988. 259: 2561-2565.

163. Willum-Hansen T., Staessen J.A., Torp-Pedersen C. et al. Prognostic value of aortic pulse wave velocity as index of arterial stiffness in the general population. Circulation, 113 (2006), pp. 664-670.

164. Williams B, Lacy PS, Thom SM, et al. Differential impact of blood pressurelowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes. 56Circulation. ;113:1213-1225.

165. Wolf-Maier K., Cooper R.S., Banegas J.R., et al. Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries, Canada and the United States. //JAMA. -2003. -Vol.289. -P.2363-2369.

166. Zhang, J, and Mifflin SW. Subthreshold aortic nerve inputs to neurons in nucleus of the solitary tract. Am J Physiol Regulatory Integrative Comp 96 Physiol 278: R1595-R1604, 2000.

167. Zuern C. S., Eick C., Rizas K. D., et al. Impaired cardiac baroreflex sensitivity predicts response to renal sympathetic denervation in patients with resistant hypertension. Journal of the American College of Cardiology.2013;62(22):2124-2130. doi: 10.1016/j.jacc.2013.07.046.).