Влияние противовирусной и иммуномодулирующей терапии на клинико-биохимические и иммунологические показатели у больных хроническим гепатитом С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Хомченко, Ирина Васильевна

• Хомченко, Ирина Васильевна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Хомченко, Ирина Васильевна

Введение.

Часть I. Обзор литературы.

1.1.Этиологические и эпидемиологические особенности НСУ-инфекции.

1.2. Иммунопатогенез гепатита «С».

1.3. Лабораторная диагностика гепатита «С» и морфологические изменения в печени, обусловленные НСУ инфекцией.

I. 4. Клинические особенности и исходы НСУ-инфекции.

1.5. Принципы терапии больных гепатитом С.

Часть II. Результаты собственных исследований.

Глава I. Объем и методы исследования.

Глава II. Клиническая, с учетом морфологических данных, эпидемиоло-логическая и социальная характеристика больных ХГС.

2.1 Социальная характеристика больных ХГС.

2.2 Клинико-эпидемиологическая характеристика больных ХГС.

Глава III. Влияние иммунокорригирующей терапии на клиникобиохимические и иммунологические показатели больных ХГС.

3. 1. Характеристика больных ХГС 1-й группы и фоновые изменения биохимических и иммунологических показателей.

3. 2. Характеристика биохимических и иммунологических показателей у больных ХГС 1-й группы, получивших монотерапию рекомбинантным ИЛ-2 (Ронколейкином).

3.3. Общая характеристика больных 2-й группы.

3.4. Характеристика биохимических и иммунологических показателей у больных ХГС 2-й группы, получивших монотерапию рекомбинантным

ИЛ-2 (Ронколейкином).

Глава IV

глава. Характеристика клинико-биохимических показателей больных ХГС на фоне противовирусной монотерапии Ремантадином.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние противовирусной и иммуномодулирующей терапии на клинико-биохимические и иммунологические показатели у больных хроническим гепатитом С»

Актуальность исследования.

Среди вирусных гепатитов гемоконтактной группы гепатит С занимает особое место, так как является преимущественно хроническим заболеванием человека, вызываемым одним из представителей семейства флавивирусов, насчитывающим в настоящее время 6 генотипов и свыше 100 субтипов, встречающихся с неодинаковой частотой в различных регионах мира (188). В начале 90-х годов по оценкам экспертов ВОЗ около 3 % населения мира было инфицировано вирусом гепатита С (HCV). Темпы инфицирования продолжают расти и в настоящее время число инфицированных приближается к 500 млн. человек (7).

У жителей России маркеры HCV инфекции выявляются повсеместно, особенно в Южном, Сибирском и Дальневосточном регионах. Среди населения Санкт- Петербурга антитела к HCV обнаруживаются с частотой 1-2 %. Удельный вес гепатита С в структуре острых вирусных гепатитов в нашей стране вырос с 1994 по 1999 г.г. с 2,3 % до 19,8 % (101). Увеличение заболеваемости гепатитом С наблюдается и в Санкт - Петербурге, где в 1996 году она составляла 16,4 на 100 тысяч населения, а в 2001 году - 57,7(данные Центра Госсанэпиднадзора). В России насчитывается около двух млн. больных хроническим гепатитом С (28), а частота «носительства» HCV составила в 2000 году - 107,5 на 100 тыс. населения. Широкому распространению гепатита С способствует изменение социальных условий жизни общества, а также преобладание в структуре заболеваемости легких и стертых форм болезни, затрудняющих его своевременную диагностику и выявление больных (56).

Актуальной остается проблема лечения больных HCV инфекцией, реализация которой тесно связана с биологией возбудителя и особенностями развития болезни. Имеющиеся представления о патогенетических механизмах развития ХГС связываются, в частности, с высокой изменчивостью вируса и способностью формировать «квазиштаммы», что приводит к избеганию HCV адекватного иммунного влияния (177). Способность HCV изменять антигенную структуру и быстро формировать штаммы с высокой и низкой скоростью мутации приводит к трудностям распознавания и реагирования имму некомпетентных клеток на появляющиеся «квазиштаммы» из-за превышения активности изменчивости над активностью репликации (112).

Существенное значение в поддержании патологического процесса у больных НСУ инфекцией придается недостаточности Т-клеточного иммунного ответа, особенно недостаточности СО 4+ Г-хелперов и дисбалансу цитокинов. При любом инфекционном процессе активируется цитокиновая сеть, реализуя механизмы естественной резистентности, а позднее включаются специфические факторы иммунореактивности (44,45,95,96). У больных ХГС на фоне снижения продукции интерлейкинов, синтезируемых ТЬ 1 клетками, повышается синтез цитокинов, продуцируемых ТЬ 2 лимфоцитами (193,250,18,27). Выявление у больных ХГС нарушений в регуляторном и эффекторном звеньев иммунитета предопределило одно из перспективных направлений, предусматривающих разработку новых методов лечения, к которым относится иммунотерапия больных. Одним из ее вариантов являются средства иммунореактивации, позволяющие иммунной системе восстанавливать эффективность осуществления регуляторных и защитных функций. К подобным средствам относятся созданные рекомбинантные цитокины - интерфероны, интерлейкины, ростовые и колониестимулирующие факторы. Более чем 20-и летний опыт интерферонотерапии ХГС, также как и предложенная в последние годы комбинированная терапия ИФН + Рибавирин, показали их умеренную терапевтическую эффективность и ряд ограничений, связанных с развитием аутоиммунных процессов, поражением системы крови и др. (172, 177, 247).

Необходимость совершенствования терапии больных ХГС и несоразмерность «цена лечения - эффективность» привели к поиску новых препаратов и схем лечения этого заболевания, доступных для большинства пациентов. Выявление нарушения цитокинового статуса больных ХГС обусловили интерес к терапевтическому использованию рекомбинантного интерлейкина -2 (Ронколейкин, Рго1еисш, А1с1е81еист), как альтернативы интерферонотерапии (85).

В последние годы проводятся пилотные исследования, направленные на расширение показаний к применению для лечения больных ХГС противовирусных препаратов, к числу которых относится Ремантадин (103). Назначение препаратов адамантанового ряда основывается на их способности блокировать первую фазу вирусной репликации и, возможно, ингибировать вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу (103, 292,107).

Высокая инфицированность населения НСУ, растущая заболеваемость этой инфекцией, вовлечение в эпидемический процесс всех групп населения, особенно лиц молодого возраста, высокий риск развития хронических форм болезни и перехода в цирротическую стадию, имеющиеся ограничения и недостаточная эффективность стандартной терапии больных ХГС, выдвигает изучаемую проблему в число приоритетных. Данная работа посвящена этим актуальным и нерешенным вопросам инфектологии.

Цель исследования.

Установить клинико-эпидемиологические и иммунологические особенности, изучить влияние противовирусной и иммунокорригирующей терапии на клинико-биохимические и иммунологические показатели больных хроническим гепатитом С.

Задачи исследования.

1. Провести изучение социально-эпидемиологической, клинико-биохими-ческой и иммунологической характеристики больных ХГС в настоящее время.

2. Изучить динамические изменения биохимических и иммунологических показателей у больных репликативной фазой ХГС низкой и умеренной активности с различной длительностью заболевания под влиянием монотерапии рекомбинантным ИЛ-2 (Ронколейкином).

3. Исследовать влияние противовирусной монотерапии Ремантадином на клинико-биохимические показатели больных ХГС репликативной фазой в амбулаторных условиях.

4. Оценить терапевтическую эффективность иммунокорригирующей и противовирусной терапии у больных ХГС и предложить оптимальные схемы их применения. Научная новизна работы.

Впервые в России использована альтернативная иммунокорригирующая терапия рекомбинантным интерлейкином - 2 (Ронколейкином) и противовирусная терапия препаратом адамантанового ряда - Ремантадином больных репликативной фазой ХГС низкой и умеренной активности.

Установлены иммунопатогенетические механизмы, лежащие в основе клеточной иммунной несостоятельности у больных ХГС и их колебания под влиянием терапии Ронколейкином. Осуществлена оценка изменений биохимических показателей под влиянием иммунокорригирующей и противовирусной терапии в динамике заболевания у больных ХГС в стационарный период и в амбулаторных условиях.

Практическая значимость работы.

Проведенное исследование показало, что отмечаемая ранее социально-эпидемиологическая характеристика НСУ-инфекции, в основном, имеет место и в настоящее время. Выявленные биохимические особенности течения ХГС у мужчин и женщин, у больных различных возрастных групп, с наличием сопутствующих болезней и различной длительностью заболевания - могут быть учтены в практическом здравоохранении.

Доказана клиническая целесообразность определения показателей клеточного звена иммунитета у больных ХГС, что позволит дополнительно оценивать стадии развития патологического процесса и корригировать лечение.

Предложены практические механизмы иммунокорригирующей и противовирусной терапии больных репликативной фазой ХГС низкой и умеренной активности, которые могут быть использованы на госпитальном этапе и в амбулаторных условиях.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В Санкт-Петербурге, как и в других регионах страны, основной удельный вес госпитализированных больных ХГС в настоящее время представлен лицами молодого возраста, предполагаемое инфицирование у 35,2 % из них в большинстве случаев произошло 1- 6 лет назад и было связано с парентеральным введением наркотиков.

2. У большинства больных репликативной фазой ХГС наблюдается низкая и умеренная активность инфекционного процесса, которая не зависит от возможных парентеральных механизмов заражения и проявляется в период обострения умеренной гипертрансаминаземией и гипербилирубинемией, астеническим и диспепсическим синдромами.

3. Течение репликативной фазы ХГС сопровождается развитием нарушений клеточного звена иммунитета, преимущественно снижением содержания СО 4+, СЭ 8+ лимфоцитов и иммунорегуляторного индекса, а у ряда больных иммунодефицитом этих клеток.

4. Проведение иммунокорригирующей терапии рекомбинантным ИЛ-Л (Ронколейкином) у большинства больных ХГС репликативной фазой низкой и умеренной активности способствует устранению дисбаланса иммунекомпетентных клеток и иммунодефицита, а также нормализации биохимических показателей, отражающих выраженность цитолитического и экскреторно-билиарного синдромов, положительно влияет на маркеры холестаза и репликативную активность НСУ.

5. Расширена область применения препаратов адамантанового ряда при заболеваниях, вызванных РНК-содержащими вирусами. Использование Ремантадина для лечения больных репликативной фазой ХГС установило положительное его влияние на биохимические показатели и репликативную активность НСУ и показало удовлетворительную терапевтическую эффективность этого препарата.

Апробация работы и внедрение в практику.

Результаты работы доложены на: 3-й Российской конференции «Гепатология сегодня», М., 30-31 октября 1998 г; заседании Всероссийского научного общества инфекционистов СПб и Лен. области, 20 июня 2000 г.; обществе инфекционистов СПб, 13 апреля 1999 г; 4-й научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в СПб» 23-25 мая 2000 г; конференции «Современная фармакотерапия: цитокины», 29 февраля 2000 г, Минск; симпозиуме «Ронколейкин - рекомбинантный интерлейкин-2 человека. Терапия вторичных иммунодефицитных состояний», СПб, 2000 г; 5-й Всероссийской научной конференции «Дни иммунологии в СПб», 21-24 мая, 2001 г; 5-th Nordic-Baltic congress on infections dis. «Towards optimal diagnostics and Management» May 22-25, 2002, St.Petersburg, Russia; международной научно-практической конференции «Цитокины. Воспаление. Иммунитет». СПб, 23-26 июня, 2002 г; научной конференции посвященной 120-летию Городской инфекционной больницы им. С.П. Боткина, СПб, 26 мая 2002 г. Результаты исследований внедрены в работу консультативно-диагностического поликлиническою отделения и других отделений инфекционной больницы № 30 им. С. П. Боткина, используются при проведении практических занятий и чтении лекций на кафедре инфекционных болезней взрослых СПбГПМА.

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.

Объем и структура работы.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа изложена на 178 страницах, иллюстрирована 64 таблицами и 23 рисунками. Библиографический указатель включает 104 отечественных и 216 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Хомченко, Ирина Васильевна

Выводы

1. Среди госпитализированных больных ХГС в настоящее время преобладают лица молодого (16-29 лет) возраста - 63,8 %, социальный состав большинства из них представлен неработающими лицами (24,8 %) и учащимися школ, средних и высших учебных заведений (25,2 %). Среди возможных парентеральных механизмов заражения гепатитом С внутривенное введение наркотиков пациентами составляет 35,2 %, различные гинекологические операции у женщин - 30,5 %, а частота оперативного лечения и гемотрансфузий в изучаемый период имела место у 14,8 % больных.

2. У 90,4 % наблюдаемых больных ХГС выявляется низкая и умеренная активность болезни, которая не зависит от возможных механизмов заражения и в клинически манифестную фазу характеризуется преобладанием признаков астенического и диспепсического синдромов и умеренным изменением биохимических показателей. Развитие ХГС у 29,5 % больных происходит на фоне сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта и желчевыводящих путей.

3. Течение репликативной фазы ХГС низкой и средней активности у значительного числа больных сопровождалось снижением содержания СО 3 + (76,4 %), Т-хелперов - СО 4+ (84,3 %), а у ряда больных развитием иммунодефицита этих клеток, цитотоксических СО 8+ (52,9 %) лимфоцитов, снижением индекса СО 4+ / СО 8+ (38,2 %) и преобладанием нормального содержания иммунокомпетентных клеток, несущих маркеры СО 16+ (53,1 %), СО 25+ (81,2 %), НЬА-ОЯ+ лимфоцитов (62,5 %). У большей части обследованных больных наблюдалось снижение спонтанной (79,4 %) и стимулированной РТМЛ КонА (82,3 %) и повышение фагоцитарного индекса (62,5 %).

4. В процессе иммунокорригирующей монотерапии Ронколейкином и к ее окончанию у большинства больных ХГС с различной длительностью заболевания (до 3-х и больше 6 лет) происходила нормализация основных биохимических показателей, а также устранение иммунодефицита СО 4+ клеток и повышение удельного веса больных с их нормальным содержанием до 21,4 % - 30,8 %, а СО 8+ лимфоцитов до 60,8 % - 50,0 %. К окончанию лечения РЛ у большей части больных нормализовался иммунорегуляторный индекс СБ 4+ / СО 8+ (52,9 % - 54,5 %). Терапия РЛ оказывает положительное влияние на продукцию лимфокинов и усиливает фагоцитарную активность лимфоцитов.

5. Монотерапия Ронколейкином обеспечивает первичную и стабильную ремиссию у большинства больных репликативной фазой ХГС низкой и средней активности. Нормализация активности АЛТ у больных с длительностью заболевания 30,57±11,5 мес к окончанию 2-х месячного курса терапии наступала у 62,5 % больных и через год наблюдения сохранялась у 61,7 % больных; негативация ПЦР-ВГС констатирована соответственно у 68,7 % и у 81,2 % больных. У больных ХГС с длительностью заболевания 64,88±53,91 мес нормализация АЛТ через месяц лечения регистрировалась у 28,6 % и у 12,5 % через год наблюдения; негативация ПЦР-ВГС в этой группе происходила к концу лечения у 58,3 % больных и через год наблюдения сохранялась у 44,5 %.

6. Монотерапия Ремантадином больных репликативной фазой ХГС низкой и средней активности в суточной дозе 200 п^ и длительностью 3-6 мес приводит к нормализации АЛТ и негативации ПЦР-ВГС у 15-16 % больных и у 58-62 % к негативации ПНР ВГС или нормализации АЛТ.

Практические рекомендации.

1. При выявлении больных ХГС, особенно с длительными сроками заболевания, целесообразно установить наличие у них возможного иммунодефицита, для чего необходимо наряду с традиционным обследованием дополнительно исследовать иммунограмму пациентов (в первую очередь абсолютное и относительное содержание СЭ 4+ и СЭ 8+ лимфоцитов и иммунорегуляторный индекс).

2. В качестве альтернативы стандартной терапии интерфероном у больных репликативной фазой ХГС низкой и средней активности, прежде всего с наличием иммунодефицита, рекомендуется использование иммунокорригирующей терапии отечественным рекомбинантным ИЛ-2 (Ронколейкином) в дозе 8-12 млн. Ед в течение 2-х месяцев.

3. Для оптимизации лечения больных репликативной фазой ХГС низкой и средней активности может быть рекомендована альтернативная 3-х и 6-и месячная терапия отечественным препаратом Ремантадином, которая доступна для большинства пациентов и может быть использована в амбулаторных условиях.

4. У больных ХГС необходимо учитывать наличие различных сопутствующих заболеваний пищеварительной и желчевыделительной системы, которые могут оказывать отрицательное влияние на течение основного заболевания и эффективность терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Хомченко, Ирина Васильевна, 2003 год

1. Апросина З.Г. Хронические диффузные заболевания печени (современные тенденции) // Клиническая фармакология и терапия. -1996. № 1. - С. 14-18.

2. Ариненко Р. Ю., Аникин В. Б., Малиновская В. В. Интерферонотерапия и иммунотерапия: методы контроля и повышения эффективности. Terra medica, 1999, № 1,32-35.

3. Беляева Т. В., Антонова Т. В., Браженко Н. Профилактика и лечение алкогольных расстройств у лиц с инфекционными заболеваниями. Санкт

4. Петербург, СПб Гос. Мед. Университет им. акад. И. П. Павлова, 2002- Модуль 12.

5. Блохина Н.П. Возможности, варианты и перспективы лечения хронического гепатита С после проведения одного курса интерферонотерапии. Вирусные гепатиты. - 1998. - № 2 - С. 9-12.

6. Блюгер А., Новицкий И. Вирусные гепатиты. Рига, "Звайгзне", 1988. -С.467.

7. Богач В. В., Троценко О. Е., Старостина И. С. НС Вирусная инфекция на Дальнем Востоке России. // Тезисы докладов Научно-практической конференции «Гепатит С Российский консенсус», Москва, 2000. С-14-17.

8. Буркин В. С., Мартова О. В., Лукашина Д.Ф., и др. Распространенность HCV инфекции в Астраханской области в современных условиях // Тезисы докладов Научно-практической конференции «Гепатит С Российский консенсус», Москва, 2000. С-17-18.

9. Вовк А.Д., Татьянко Н.В., Шагинян В.Р. и др. Клинические особенности вирусного гепатита С // Тезисы докладов Юбилейной научной конференции "Инфектология. Достижения и перспективы". С.-Петербург, 1996. - С.55.

10. Волчек И. В., Сологуб Т. В., Белозерова Л. А. Возможности использования Неовира в программе индивидуальной терапии хронических вирусных гепатитов С и В. // Terra medica, СПб, 2000, № 1. С 3-5.

11. Галактионова В. Г. Иммунология. -М. МГУ им. Ломоносова, 1998, С. -480.

12. Голосова Т. В., Сомова А. В. // Клинич. лаб. диагн М., 1995, № 2. С. 2021.

13. Готье С. В. Гепатоцеллюлярная карцинома. // Росс. Журн. Гастроэнтерологии. Гепатологии. Копрологии., 1997, № 5. С. -19-21.

14. Де Розо Ф. Кирку JI.B. и др. Хронические вирусные гепатиты // Росс. мед. журн.- 1997.-№6.-С. 18-22.

15. Дунаевский О. А. Вирусные гепатиты и дифференциальная диагностика заболеваний печени. Тверь, 1993, С. 185.

16. Егорова В. Н., Смирнов M. Н. Новые возможности иммунотерапии с использованием Ронколейкина-рекомбинантного интерлейкина-2 человека. // Terra Medica, 1999, № 2 С. 15-17.

17. Ершова О. Н., Кириллова И. Д., Шахгильдян И. В. и др. Эпидемиологические особенности НС-вирусной инфекции в Северном регионе России.// Тезисы докладов Научно-практической конференции. Гепатит С. Российский консенсус.- Москва, 2000,- С 36-37.

18. Ершов Ф. И. Система интерферона в норме и при патологии, Москва. Медицина, 1996. С. 7-21.

19. Ершов Ф. И., Тазулахова Э. Б. Индукторы интерферона новое поколение иммуномодуляторов. - СПб, 1998, № 2. С.2-7.

20. Жданов Ю. Е., Травина Н.М. и др. Некоторые особенности течения вирусных гепатитов В и С у лиц, употребляющих наркотические вещества // Тезисы докладов Юбилейной научной конференции "Инфектология. Достижения и перспективы". С.-Петербург, 1996. - С.82.

21. Жибурт Е.Б., Бельгесов H.B. и др. Значимость обследования доноров крови в профилактике вирусного гепатита С // Журнал микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 1995. - № 6. - С.20-21

22. Злыдников Д. М. Химиопрофилактика гриппа амантадином // Сб. Трудов под ред. Злыдникова Д. М., Ленинград, 1971. С. 252

23. Зубкова И.В. Бобков в.А. и др. Значение определения вирусных маркеров у больных гепатитами и циррозами печени // Актуал. вопр. терапевт, клин. -1996.-№7.-С.9-11.

24. Ивашкин В. Т., Фесенко О. В. // Росс. Журн. Гастроэнтерологии, гепатологии, 1994, т.З, № 2. С-91-102.

25. Ильина E.H., Гущин А.Е. Возможности генодиагностики и идентификации генотипов вирусов В и С // Тезисы докладов 2-ой Всероссийской конференции "Полимеразная цепная реакция в диагностике и контроле лечения инфекционных заболеваний". Москва, 1998. С.89.

26. Иоаниди Е.А. Клинико-лабораторная характеристика вирусного гепатита С (ВГС) // Тезисы докладов Юбилейной научной конференции "Инфектология. Достижения и перспективы". С.-Петербург, 1996. - С.110.

27. Каира А. Н. Вирусный гепатит С в Московской области. // // Тезисы докладов Научно-практической конференции «Гепатит С Российский консенсус», Москва, 2000, С-55-57.

28. Карелин М. И., Воробьев Ф. Ф. Ронколейкин-новые аспекты клинического применения. Материалы конференции 10 марта 1999 г. Санкт Петербург МАЛО, 1999, С-40.

29. Кетлинский С. А., Калинина Н. М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета. // Иммунология. -1995.-№ 3 -С.-30-44.

30. Кетлинский С. А., Калинина Н. М. Иммунология для врача. Санкт-Петербург. Гиппократ, 1998. С. 156.

31. Киселев О. И., Деева Э. Г., Слита А. В. // Антивирусные препараты для лечения гоиппа и ОРЗ. Дизайн препаратов на основе полимерных носителей. Санкт-Петербург, 2000, С. 132.

32. Коршунов П.П. Клинико-лабораторные и морфологические критерии диагностики различных форм вирусного гепатита С у лиц молодого возраста. Автореф. дис. канд. мед. наук. Санкт-Петербург., 1998. С- 22.

33. Кошиль О.И. Гепатит С // Руководство по инфекционным болезням под редакцией Лобзина Ю.В., Казанцева А.П. Санкт - Петербург, Комета, 1996. С.261-262.

34. Крель П.Е., Игнатова Т.М. и др. Опыт лечения хронического гепатита Синтерфероном-а 2Ь, человеческим лейкоцетарным интерфероном-а и151комплексом цитокинов // Клиническая фармакологияи терапия. 1996. - № 1 -С. 24-27.

35. Кузин С. Н., Лисицина Е. В., Самохвалов Е. И., и др. Распространение гепатита С и отдельных генотипов вируса гепатита С в регионе с умеренной активность эпидемического процесса. Вопросы вирусологии № 2, 1999 С 7982.

36. Логинов А. С., Царегородцева Т. М., Зотина М. М. И др. Хронический вирусный гепатит С // Росс. Журн. Гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1994. т. IV, № 2. С.63-65.

37. Лопаткина Т.Н. Клиника гепатита С // Инф. бюл. Вирусные гепатиты (достижения и перспективы). 1997. - № 1 - С.12-16.

38. Лучшее В.И., Ефимов B.C. и др. Патогенетические методы лечения больных вирусными гепатитами В, D и С // Тезисы докладов Юбилейной научной конференции "Инфектология. Достижения и перспективы". С.Петербург, 1996. - С. 142.

39. Львов Д.К. Вирусный гепатит С- "ласковый убийца". Росс. Гастроэнтерологич. журн., 1995, № 1, 4-6.

40. Львов Д.К., Миширо С., Селиванов Н. А. Распространенте генотипов вируса гепатита С, циркулирующих на территориях Северо-Западной и Центральной частей России // Вопросы вирусологии. 1995. " № 6 - С. 2021,251-253.

41. Львов Д. К., Самохвалов Е. И., Миширо С., и др. Закономерности распространения вируса гепатита С и его генотипов В России и странах СНГ // Вопросы вирусологии № 4, 1997- С 157-161.

42. Молочкова О. В., Баранова Е. Б., Гаспарян М. Щ. Современные аспекты диагностики вирусного гепатита С. // Эпидемиология и инфекционные болезни № 4,1998. С. 46-49.

43. Мукомолов. СЛ., Валькова И.В., Чайка Н.А. Вирусные гепатиты. СПб., НИИ им. Пастера. 1992. - С. 65.

44. Мукомолов С.Л., Шляхтенко Л.И. и др. Вспышка ВГС в отделении плазмафереза. Особенности развития эпидемического процесса // Нижегород. мед. ж. 1994.-№З.С.32-36.

45. Нурмухаметова Е.А. Генетическое разнообразие вируса гепатита С: значение для патогенеза, лечения и предотвращения заболевания // Русский медицинский журнал." 1996. №1. - С.52.

46. Огарков П.И. Эпидемиологические аспекты хронических вирусных болезней печени // Воен.-Мед. журнал. 1995. - №7. - С.25-28.

47. Петракова Н.В., Калинина Т.И. и др. Получение и очистка рекомбинантного полипептида, содержащего антигенные детерминантысердцевинного белка вируса гепатита С // Вопр. вирусол. 1997. -№ 5 - С.208-212.

48. Подымова С.Д., Буеверов А.О. Современный взгляд на перспективы диагностики и лечения гепатита С // Клиническая фармакология и терапия,1996. -№ 1 -С.28-31.

49. Постовит В.А., Мандрик М.В. Клиника гепатита С // Тезисы докладов Юбилейной научной конференции "Инфектология. Достижения и перспективы". С.-Петербург, 1996. - С. 173.

50. Рахманова А.Г., Яковлев A.A., Виноградова E.H. Хронические вирусные гепатиты. Санкт-Петербург., ССЗ, 1997. С. 1-38.

51. Ремезов А. П. Ронколейкин-новые аспекты клинического применения. Материалы конференции 10 марта 1999 г. Санкт Петербург МАЛО, 1999. С-40.

52. Романова Е. С. Клинико-иммунологическое обоснование применения Беталейкина в комплексной терапии вирусных гепатитов В и С, автореферат дисс. на соискание ученой степени к.м.н., СПб, 2000.

53. Саидов М.Д., Мамедов М.К. Антитела к вирусу гепатита С в Азербайджане // Журнал мокробил., эпидемиол. и иммунобиол. 1995. - № 6 - С.27.

54. Семененко Т.А. Клеточный иммунный ответ при гепатите С. Инф. Бюллетень: Вирусные гепатиты, 2000, № 1, С. 3-10

55. Серов В.В. Морфологическое исследование в диагностике и лечении острых и хронических заболеваний печени // Российский медицинский журнал. 1996. - Т.4. - № 3 - С.173.

56. Серов В.В. Современная классификация хронических гепатитов // Российский медицинский журнал. 1996. - Т.4. - № 3 - С.179-182.

57. Смирнов М. Н. Ронколейкин интерлейкин 2 человека рекомбинантный дрожжевой. СПб., 1998, С,- 45.

58. Сологуб Т.В., Новицкий Г.К. и др. Состояние иммунологической реактивности организма у наркоманов, страдающих HCV-инфекцией // Тезисы докладов Юбилейной научной конференции "Инфектология. Достижения и перспективы". С.-Петербург, 1996. - С. 192.

59. Сологуб Т.В., Погромская М.Н. и др. Влияние HCV-инфекции на характер течения беременности, роды и потомство // Тезисы докладов Юбилейная научная конференция "Инфектология. Достижения и перспективы" С.Петербург, 1996. - С. 194.

60. Соринсон С. Н. Вирусные гепатиты. Теза. С-Петербург, 1998 С 201245.

61. Соринсон С. Н., Селиванов Н. А. И др. Гепатит С: механизмы многолетней персистенции вируса и фазы течения инфекционного процесса. Клинич. Медицина, 1997, 10: 27-30.

62. Соринсон С.Н. Особенности патогенеза и течения гепатита С. Оптимальные сроки лечения интерфероном // Вирусные гепатиты. 1998. № 2 - С.3-8.

63. Соринсон С.Н. Селиванов H.A. Корочкина О.В. Гепатит С : механизмы многолетней персистенции вируса и фазы течения инфекционного процесса // Клин. мед. 1997. - Т.75. - № 10 - С.27-30.

64. Сычев А. В., Михайлов М. И., Орлова Г. К. Диагностика вируснеого гепатита С. // Тезисы докладов семинара. Москва, 1992. - С. 14-16.

65. Фаворов М. О., Кетиладзе Е. С., Аракелов С. А., // Вопросы вирусологии, 1985, № 6- С. 688-692.

66. Хаитов Р. М., Игнатьева Г. А., Сидорович И. Г. Иммунология. М. Медицина, 2000, С. 432.

67. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Иммуноиодуляторы: механизмы действия и клиническое применение. // Аллергология и иммунология.-2000. т. 1 № 2 -С. 14-15.

68. Цизерлинг A.B. Современные инфекции. Патологическая анатомия и вопросы патогенеза. С.-Пб., СОТИС, 1993. - С.93-102.

69. Шарара А., Хант С., Гамильтон Дж. Гепатит С // Междунар. журн. мед. практики. 1997. - № 2 - С.35-47.

70. Шахгильдян И.В., Онищенко Г.Г. и др. Итоги изучения и нерешенные вопросы эпидемиологии и профилактики парентеральных гепатитов в России // Журнал микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 1994. - № 5,- С.46-47.

71. Шахгильдян И. В. Характеристика групп высокого риска инфицирования вирусом гепатита С. // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. Информационный бюллетень № 2, М., 2000 С 3-4.

72. Ярилин A.A. Основы иммунологии. // Москва. Медицина, 1999. С. 608.

73. Ярилин А.А. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе. //Медицинская иммунология., 1999, т. 1, № 1-2. С. 37-46.

74. Abrignahi S. Cellular immune reactions against hepatitis С core antigen in chronic hepatitis C.-Gastroenterology, 1995,V. 108, №6, P. 1957-1958.

75. Abrignahi S. Antigen-ingependent activation of resting T-cells in the liver of patients with chronic hepatitis. Dev. Biol. Stand., 1998,92. P. 191-194.

76. Admant C, Lamoril L, Deybach J.C. et al Amamntadine for chronic hepatitis C: pilot study in 14 patients. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000, 12 (12), P. 1319 -1322.

77. Agnello Vincent. The association of hepatitis С virus with mixed cryoglobulinemia. // Mount Siai J. Med. 1994. - V. 1. -№ 4. - P.23-27.

78. Aguilar C., Lucia J.F. Hepatitis С and hemofilia // Med. Clin.-1995. V 105. -№4-P. 139- 141.

79. Alric I., Fort M., Izopet J. et al. Genes of the maior histocompatability complex class II influence the outcome of hepatitis С virus infection. Gastroenterole 1997, 113. P.1675-1685.

80. Alter H. J. The hepatitis С virus and its relationship to the clinical spectrum of NANB hepatitis. J. Gastroenterol. Hepatol. 1990; (Supp 1.). P. 78-94.

81. Amenomori M., Mori Т., Fukuda Y., et al. Incidence and characteristics of thyroid dysfunction following interferon therapy in patients with chronic hepatitis C. Intern. Med., 1998, 37. P. 246-252.

82. Antonaci S., Schiraldi O. Costimulatory molecules and cytotoxic T cells in chronic hepatitis C: defence mechanisms devoted to host inyegrity or harmful events favouring lever injyri progression. Immunopharmmacol. Immunotoxicol.,1998,20. P. 455-472.

83. Bastir A., Pawlotsky J.M., Roudot-Thoraval L., Dhumeaux D. Infection par le virus de 1 hepatite C epidemiologic // Patol. Biol. 1995. - V43.- № 8. - P.674-680.

84. Bauduer F., Marty F., Larrouy M., et al. Immunologic thrombocytopenic purpura as presenting symptom of hepatitis C infection. Am.J.Hematol. 1998, 57. P. 338-340.

85. Baumgorten Renate, Fengler Joachim-Ditrich et al. Chronishe Hepatitis C -klinicher Veriauf und genotypishes Verteilungsmuster bei Patienten liner Beriiner infections klinik. // Z. arztl. Forbild. 1994. - V.88. -№10. - P.793-796.

86. Belgnour F.Z., Cherradi N., Alhamany Z. Influence di la charge ferrique hepatique sur la reponse de 1 hepatite chrunique active past-virale "C", au trateiment par 1 interferon // Med. et chir. dig. -1996. V25. - № 6 -P. 297-300.

87. Bernard O. Hepatites chroniques 1' enfant // Eurobiologiste. 1995. -V.29. - № 216. -P.73-76.

88. Bhattacherjee V., Prescott L. E., Pike I. et al. Use of NS 4 peptides to identify type-specific antibody to hepatitis C virus genotypes 1,2,3,4,5, and 6. J. Gen. Virol. 1995,76. P. 1737-1748.

89. Bon E., Moulimer J., Cantagrel A. et al. Hepatites chroniques C. Manifestatations rhumatologiques ot evolution, sous interferon: Rapp. 6 Gongr. fr. rhumatol. Paris, 24-26 nov., 1993 // Rev. rhum, et malad, osteo-artic. 1993. - V60. -№10. - P.705.

90. Bonkovsky H. L. Therapy of hepatitis C: other options. Hepatology, 1997, 26 (Suppl). P. 14-15.

91. Botarelli P., Brunetto M. R., Minutello M. A., et al T-lymphocyte response to hepatitis C virus in different clinical courses of infection. Gastroenterology 1993, 104. P. 58-67.

92. Brillanti S, Garson J., Foli M. et al. A pilot study of combination therapy with ribavirin plus interferon alfa -resistent chronic hepatitis C. Gastroenterology, 1994, 107. P. 812.

93. Brunette Meurizia Rossana, Calvo Fier Luigi et al. Hepatitis C virus infection and liver diseases peculiar epidemiological and clinicopatological features // FEMS Microbiol. Rev. -1994. V.14. -№4. - P.259-266.

94. Buffet C. "Comment je Traite": Une hepatite chronique virale C // Med. et chir. dig. 1996. - V25. - №7. - C.349-350.

95. Bukh J., Miller R.H., Purcell R.H. Genetic heterogeneity of hepatitis C virus: quasispecies and genotypes. Semin. Liver Dis. 1995, 15. P. 41-63.

96. Bunk S. Looming Hepatitis C epidtvic spark new resaet // Scientst. -1997. V.U. -№24.-P. 14.

97. Buskila D., Shnaider A., Neumann L., ey al. Musculoskeletal manifestations and autoantibody profile in 90 hepatitis C virus infected Israeli hatients. Semin. Arthritis Rheum., 1998, 28. P. 107-113.

98. Camps J., Cordova J., Estaban J.I. Pathophysiology of hepatitis C virus infection // Pathol.Biol. 1995. - V43. - № 8. - P.671-702.

99. Carcia-Carra S.M., Ramos M., Cervera R. et al. Hepatitis C.virus infection "promary" Sjgrens syndrome: Prevalenve and clinical significance in a series of 90 patients // Ann. Rheum. Diseases. 1997. - V56. - № 3. - P. 173-175.

100. Chambost H., Georolami V., Halton P. Persistent hepatitis C virus RNA replication in hemophiliacs: Role of co-infection with human immunodeficiency virus // Brit. J. Hemotol. 1995. - V 91. - № 3. -P.703-707.

101. Chan Tak-Mao, Wu Pui-Chee, Lau Johnson Y.N. et. al. Clinicopathologic features of hepatitis C virus infection in renal allograft recipients.//Transplantation. -1994.- V.58. №9. - P.89-94.

102. Chang K. M., Rehermann B., McHutchison J. G. et al Immuunological significance of cytotoxic T lymphocyte epitope variants in patients chronically infected by the hepatitis C virus. J. Clin. Invest., 1997,100. P. 2376-2385.

103. Chassany O. The treatment of hepatitis C. // Presse medicale, 1996, 25. P. 1945-1951.

104. Chen Po-Min, Lui Jin-Hwang et al. Liver disease after bone marrow transplantation the Taiwan exprience // Transplantation. - 1995. -V.59. - №8. -P.l 139-1143.

105. Chen C.-M., You L.-R., Hwang L.-H, Lee Y.-H. Direct interaction of hepatitis C virus core protein with the cellular lymphotoxin-b receptor modulates the signal pathway of the lymphotoxin-b receptor. J. Virol. 1997, 71. P. 9417 9426.

106. Chen M., Sallberg M., Sonnerborg A. et al. Human and murine antibody recognition is focused on the ATP/ helicase, but not the protease domain of the hepatitis C virus nonstructural 3 protein. Hepatology 1998,28. P. 219-224.

107. Chevallier M., Degott C. Histopathologic des hepatitis virales C // Patol. Biol. -1995. V13. - № 8. - P.703-708.

108. Clifford B. D., Donahue D., Smith L., et al. High prevalence of serological markers of autoimmunity in patients with chronic hepatitis C. Hepatology, 1995,21. P. 613-619.

109. Cobos E., Keund Y.-K., Park C. Spurious seroconversion of hepatitis C virus antibodi after allogeneic bone marrow transplantation / Bone Marrow Transplant. -1995. VI 5. - № 4. - P.650-651.

110. Ctamp M.B., Catucci P., Rossol S.et al. Hepatitis C virus (HCV) specific immune response in anti-HCV positive patients without hepatitis C viraemia. Gut. 1999, 44. P. 424-429.

111. Dallenlach A., Ranner E.L., Solioz M. et al. Unterscheidet sich serum-HCV-RNA-Negativen chronishen hepatitis C. // Schweiz. med. wochenschr. 1995. -V125. - № 40. - P.1855-1863.

112. Dammacco C., Sansonno D. Mixed cryoglobulinemia as a model of systemic vasculitis. Clin. Rev. Allergy. Immunol., 1997,15. P.97-119.

113. Davis G. Predictive factors for a beneficial response. National Institute of Health Conference on Hepatitis C, Bethesda, 1997.

114. Davies W. L., Grunert R. R., Haff R. F et al/ Antiviral activity of 1-adamantanmine (amantadine) // Science, 1984, V. 144. P.862-863.

115. Deaenclos J. C., Drusckel J. L epidemiologic de 1' hepatite C // Concoursmed. -1995. VI 17. - № 39. - P. 3249 - 3250.

116. Degos F., Benhamou J. P. Histoire naturelle et treatment des hepatites virales chroniques // Eurobiologiste. 1995. - V.29. - №216. -P.63-65.

117. Desmet V.,Gerber M., Hoofnagle J. et al // Hepatology, 1994. Vol.19, № 6. P. 1513-1519.

118. Dickson R. C., Gaffey M. J., Ishitani M. B., et al. The international autoimmune hepatitis score in chronic hepatitis C., Viral Hepat., 1997,4. P.121-128.

119. Dubuisson J., Hsu H. H., Cheung R. C., et al. Formation and intracellular localization of hepatitis C virus envelope glycoprotein complexes expressed by recombinant vaccinia and Sindbis viruses. J. Virol. 1994, 68. P. 6147-6160.

120. Dumoulin F.L., Klein P. et al. Chruniche Hepatitis C bei Typ-2-Kryoglobulinamie und Kutaner Vaskulitis. // DMW: Dtsh. med. Woct uschr. -1994. V. 119. -№37. - P. 1239-1242.

121. Duvoux C., Pawlotsky J.-M., Cherqui D. ety al. Serial quantitative determination of hepatitis C virus RNA levels after liver transplantation // Transplantation. 1995. - V60. - №5. - P.457-461.

122. Echevarría Jose M., Leon Pilar Aspectas actuatas del diagnosnico de la hepatitis C // Enferm. infec. y microbiol. clin. 1995. - V13. - № 7. -P. 387 - 389.

123. Echevarría JM., Leon P. et al. Laboratory diagnosis and molecular epidemiology of an outbreak of hepftitis C virus infection among recipients of human inravenous immunoglobulin in Spain // Transfusion. 1996. - № 36. - P. 725-730.

124. Eisenburg J. Amantadine eine neue Option bei chonisher Hepatitis C, Fortshr-med„ 1998,20,116 (5), P. 40-41.

125. Emilia G., Luppi M., Ferrari M. G., et al. Hepatitis C virus-induced leuko-thrombocytopenia and haemolysis. J. Med. Virol., 1997, 53. P. 182-184.

126. Enomoto N., Sakuma I., Asahina Y. et al. Mutation in the nonstructural protein NS5A pene and response to interferon in patients with chronic hepatitis C virus lb infection. N. Engl J. Med. 1996, 334. P. 77-81.

127. Erickson A. L., Houghton M., Choo Q. L. et al Hepatitis C virus-specific CTL responses in the liver of chimpanzees with acute and chronic hepatitis C. J. Immunol., 1993,151. P. 4189-4199.

128. Esteban J. I., Genesca J., Alter H. J. Hepatitis C: Molecular Biology, Pathogenesis, Epidemiology, Clinical Features and Prevention. Progress in Liver Diseases, 1992; 10. P. 253-282.

129. Fan X.G., Liu W.E., Li C.Z. et al. Circulating Thl and Th2 cytokines in patients with hepatitis C virus infection. Mediators Inflamm. 1998, 7. P.295-297.

130. Farci P., Alter H.J., Grovindarajan S. et al. Lack of protective immunity against reinfection with hepatitis C vims. Science 1992, 258. P. 135-140.

131. Farci P., Alter HJ.,Wong D. et al A long-term study of hepatitis C virus replication in non-A, non- hepatitis B. Eng. J. Med., 1991,325. P.98-104.

132. Farrugia A., Walker E. Hepatitis C infection from anti-D immunoglobulin // Lancet. 1995 - № 8971. P. 372-373.

133. Fattovich G., Giustina G., Degos F. et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C : a retrospective follow-up study of 384 patients. // J. Gastroenterology, 1997, V. 112, № 2. P. 463-472.

134. Fernandez-Soto L., Gonzalez A., Escobar-Jimenez F., et al. Increased risk of autoimmune thyroid disease in hepatitis C us hepatitis B before, during, and after discontinuing interferon therapy. Arch. Intern. Med. 1998, 158. P. 1445-1448.

135. Ferrari C., Penna A., Bertoletti A. et al. Antiviral cell-mediated immune response during hepatitis B and C virus infection. Recent Results Cancer Res. 1998, 154. P. 330-336.

136. Ferrari C., Valli A., Galati L. T-cell response to structural and nonstructural hepatitis C virus antigens in persistent and self-limited hepatitis C virus infection. Hepatology 1994, 19. P.289-295.

137. Ferri Clodoveo, Caracciobo Francesco. Hepatitis C virus infection in patients with non-Hodgkin's lymphoma // Brit. J. Hepatol. 1994. -V.88. - № 2. - P. 392394.

138. Gadano A. C., Jean-Francois M., Durand F. et al. a-interferon-induced of hepatitis C virus-infected liver all graft tolerated with a low dosage immunosuppressive regimen // Transplantation. 1995. - V59. - № 11. - P. 16271629.

139. Gane E. J., Maeiyens G., Duccatteeuw V. et al. Antibodies to hepatitis C virus envelope proteins correlate with hepatitis C viraemia after liver transplantation. Transplantation 1999,67. P.78-84.

140. Gerber Michael A. Pathology of hepatitis C. // FEMS Microbiol. Rev. -1994. -V.14. -№3. P.205-210.

141. Giusti G, Pasquale G, Galante D, et al: Clinical and histological aspects of chronic HCV infection and cirrosis. Hepatogastroent. 1993,40. P. 365-369.

142. Gonzales-Peralta R. P., Liu W.Z., Davis G. L. et al. Modulation of hepatitis C virus quasispecies heterogeneity by interferon-alfa and ribavirin therapy. G. of Viral Hepatitis, 1997; 4. P. 99-106.

143. Gordon S.C. Extrahepatic Manifestations of Hepatitis C. Dig. Dis.1996; 14. P. 157-168.

144. Grnbekk.,Jensen O.J., Krarup H.B. et al. Clinical verological and histological evaluation of asymtomatic anti-HCV positive blood donors // Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 1995. - V30. - №209. - P. 33.

145. Hadziyannis S. J. The spectrum of extrahepatic manifestations in hepatitis C virus infection. J. of Viral Hepatitis, 1997; 4. P. 9-28.

146. Hald E., Petersen C.S. Porphyria cutanea tarda of Hepatitis C virus infektion // Udeskr. Leager. - 1997. - VI59. - №9. - P. 1284-1286.

147. Henin C., Makris M., Brown J., et al. Peripheral monuclear cells of haemophiliacs with chronic liver disease are infected with replicating hepatitis C virus // Brit. J. Hemotol. 1994. - V87. - №1. - P. 181.

148. Hidek H., Norio H., Eiji M. et al. Quantiteiveanalysis of hepatitis C virusRNA in serum during interferon alfa therapy // 1993. V104. - №3. - P.877-883.

149. Hijikata M., Kato N., Ootsugama Y. et al. Hypervariable regions in the putative glycoproteins of hepatitis C virus. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1991, 175. P. 220-228.

150. Hoffmann R. M., Diepolder H. M., Zachoval R. et al. Mapping of immunodominant CD 4+ T lymphocyte epitopes of hepatitis C virus antigens and their relevance during the course of chronic infection. Hepatology 1995, 21. P. 632638.

151. Hoofnagle J. H.,Di Biscelie A. M. The treatment of chronic viral hepatitis. N. Engl. J. Med., 1997,V. 336, № 5. P.347-356

152. Honda M., Brown E. A., Lemon S. M. Stability of a stem-loop involving the initiator AUG controls the efficiency of internal initiation of translation on hepatitis C virus RNA. RNA 1996,2. P. 955-968.

153. Hoofnagle J.and Di Biseglie A. The treatment of chronic viral hepatitis. N. Engl. J. Med., 1997, 336. P. 347-356.

154. Houghton M., Weiner A., Han J., Kuo G., Choo Q.L. Molecular biology of the hepatitis C viruses: implications for diagnosis, development and control of viral disease. Hepatology 1991, 14. P. 381-388.

155. Ibe M., Sakaguchi T., Tanaka K. et al Identification and characterization of a cytotoxic T cell epitope of hepatitis C virus presented by HLA 3501 in acute hepatitis. J. Gen. Virol., 1998,79. P. 1735-1744.

156. Imada K., Fucuda Y., Koyama Y. et al Naive and memory T cell infiltrates in chronic hepatitis C: phenotypic changes with interferon treatment. Clin/ Exp. Immunol.,1997, 109. P.59-66.

157. Ishii K., Rosa D., Watanabe Y. et. al. High titers of antibodies inhibiting the binding of envelope to human cells correlate with natural resolution of chronic hepatitis C. Hepatology 1998, 28. P. 1117-1120.

158. Janeway C. A./ Travers P. Immunobiology. The Immune system in Health and Disease Current biology Limited / Carland Publishing I nc., 1997.

159. Jorgensen K. E., Moller J. V. Use of flexibe polymers as probes of glomerular pore size. American J. of physiology 236 (2), P. 103-111.

160. Juki N., Hayashi N., Moribe T. et al Relation of Disease Activity During Chronic Hepatitis C Infection to Compleity of Hypervariable Region 1 Quasispecies. Hepatology 1997, 25. P. 439-444.

161. Jwanson Sten. The natural course of chronic hepatitis C // FEMS Microbiol Rev. 1994. - V.14. - №3. - P.201-204.

162. Kato Shjshi, Arao Motohiro, Kuriki Junsuki et al. Biohemical improvement of cronic hepatitis C after gastrointestinal bleeding // NagojaJ.Mad.Sci. 1994. - V57. -№ 3-4.-P. 153-157.

163. Kato N., Ootsugama Y., Tanaka T. et al. Marked sequence diversity in the putative envelope proteins of hepatitis C virus. Virus Res. 1992, 22. P. 107-123.

164. Kato N., Ootsuyama J., Sekiya H. et. al. Genetic drift in hypervariable region 1 of the viral genome in persistent hepatitis C virus infection. J. Virol. 1994, 68. P. 4776-4784.

165. Kenner B., Tipz G. P. Erweiterte diagnosemoglihten zur diagnose und differential diagnose der autoimmunhepatopathien mittels der polimerase kennet reaktion (PCR) // Wien. med. Wochensehr. 1995. - 145. -№ 6. - P.34-36.

166. Kobayashi K., Ishii M.,Igarashi T. et al.Profiles of cytokines produced by CD4-positive T lymphocytes stimulated by anti-CD3 antibody in patients with chronic hepatitis C. J.Gastroenterol. 1998, 33. P. 500-507.

167. Kohler H., Girnat V. Et al Die Bedeutung Hepatitis Fur den Nephrologtn: Vortr.j 18. Nephrol Semin. "Beeinfluss. Progressionsfaktoren Nephrol.", Bamberg, 14-16. Nov., 1996. // Nieren-und Hochdmckkrankh. 1997. - V.26. - №7. - P.292.

168. Kolykhalov A.A., Feinstone S.M., Rice C.M. Identification of a highly conserved sequence element at the 3' terminus of hepatitis C virus genome RNA. J.Virol. 1996, 70. P. 3363-3371.

169. Koziel M.J., Walker B.D. Characteristics of the intrahepatic cytotoxic T lymphocyte response in chronic hepatitis C virus infection. Springer Semin. Immunopatol. 1997, 19 P. 69-83.

170. Kraup Henrik Bygum, Krogsgaard Kim. Hepatitis C // Ugeskr. Leager.- 1994. -V.156. №28. - P.4129-4134.

171. Kurokohchi K., Akatsuka T., Pendleton C. D., et al. Use of recombinant protein to identify a motif-negative human cytotoxic T-cell epitope presented by HLA -A2 in the hepatitis C virus NS 3 region. J. Virol., 1996,70. P. 232-240.

172. Lafon M. Depistage de ITiepatite C: Cibler sur le dosage des transminases. Un entretien aves F. Roudot-Thoraval. // Concours med. -1994. V.I 16. - №22. -P. 1899-1900.

173. Large M. K., Kittlesen D.J., Hahn Y.S. Suppression of host immune responseby the core protein of hepatitis C virus: possible implications for hepatitis C viruspersistence. J. Immunol. 1999, 162 P. 931-938.167

174. Larrey D., Bourat L. Treatment de lliepatite virale C. Modalités, résultas et indications actilles // Concours med. -1995. VI17. № 25. - P. 1945-1948.

175. Lasarte J.J., Garcia-Granero M., Lopez A. et al. Cellular immunity to hepatitis C virus core protein and the response to interferon in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 1998, 28. P. 815-822.

176. Lawal Z., Petrik J., Wong V.-S. et. al. Hepatitis C virus genomic variability in untreated and immunosuppressed patients. Virology 1997, 228. P. 107-111.

177. Lawrence S. P. Advances in the treatment of hepatitis C. Adv. Intern. Med., 2000,45. P. 65-105.

178. Lee J. W., Kim K. M., Yung S. H. et al. Indentification of a domain containing B-cell epitopes in hepatitis C E 2 glycoprotein by using mouse monoclonal antibodies. J. Virol. 1999, 73 P. 11-18.

179. Leon P., Lopez J., De Ory F. et al. Deteccion de anticuerpos JgG da baja avidez en el diagnostico de la infeccion primaria aguda pro virus de la hepatitis C // Enferm. infec. y microbiol. din. 1997. - V15. - №1. -P.14-18.

180. Leroux-Roels G., Esquivel A., De Leys R. et al. Lymphoproliferative responces to hepatitis C virus core E 1, E 2, and NS 3 in patients with chronic hepatitis C infection treated with interferon alfa. Hepatology 1996, 23, 8-16.

181. Lohr H.F., Gerken G., Roth M. et al. The cellular immune responses induced in the follow-up of interferon-alfa treated patients with chronic hepatitis C may determine the therapy outcome. J.Hepatology 1998, 29, 524-532.

182. Longombardo G., Ferri C., Marchi S., et al. Immune response to an epitope of the NS4 protein of hepatitis C virus in HCV-related disorders. Clin.Immunol.Immunopathol. 1998, 87,124-129.

183. Lornzo De Diego, Canzares Banares, Gonzales-Asanza C. Crioglobulinemia mixta asociada al virus de la hepatitis C. // Rev. esp. enferm. digest. 1995. - V.87. - №1. - P.96-100.

184. Love R. A., Parge H. E., Wickersham J. A., et al. The crystal structure of hepatitis C virus NS 3 proteinase reveals a trypsin-like fold and a structural zinc binding site. Cell 1996,87. P. 331-342.

185. Lu Qiaosheng, Zhang Mingxia et al Detection of heptitis C virus RNA in hepatitis, patients and hepatitis C virus infected hemodialysis // J. Med. Coil. PLA. -1997. V.12. - №3. - P.235-238.

186. Lunel F., Pawlotsky J.M. Virus de 1' hepatite C: Diagnostic virologique // Pathol. Biol. 1995. - V43. - №8. - P.681-690.

187. Manna R., Todaro L., Latteri M., et al. Leucocytoclastic vasculitis associated with hepatitis C virus antibodies. Br. J. Rheumatol. 1997, 36. P. 124-125.

188. Marcenin P., Descamps V., Martinot-Paignoux m. et al. Crioglobulinemia wish hepatitis C virus infection // Gastroenterology. -1993. VI04. - №1. - P.272-277.

189. Marcellin P., Martinot M. Applications de la biologie moleculaire 1' hepatite C // Feuillibiol. 1996. - V.37. - № 208. - P.21-24.

190. Marson P. Le manifestazioni extra-epatiche dell infezione da HCV // Minerva mer. 1996. - V86. - № 7-8 - P.305-314.

191. Martin Paul Hepatitis C: more then Justa liver diseas // Gastroenterology. -1993. V.104. № 1. -P.320-323.

192. Mazzaro C., Efremov D. G., Burrone O., et al. Hepatitis C virus, mixed cryoglobulinaemia and non- Hodgkin's lymphoma. Ital. J. Gastroenterol. Hepatol., 1998,30. P. 4298-434.

193. McMurray R. W. Hepatitis C-associated autoimmune disorders. Rheum. Dis. Clin. North. Am., 1998, 24. P. 353-374.

194. Medeira H., Patto J.V., Parente M. et al. Vims da hepatite C e artrite reumatoide // Asta reumatol. port. 1995. - V20. - № 75. - P.191-193.

195. Michallet M., Moullet L., Archmbaud E. et al. Retrospective study of hepatitis

196. C virus infection in 244 patients undergoing allogeneic born marrow transplant from1990 to 1993 at Lyon: Abstr. 21st Annu. Meet. Eur. Grup Blood and Marrow169

197. Transplant., Davos, March 19-23, 1995 // Bone Marrow Transplant. 1995. - V15. -№ 2 - P. 150.

198. Mink A. M., Benichou S., Madaule P. et al. Characterization and mapping B-cell immunogenic domain in hepatitis C E 2 glycoprotein using a yeast peptide libraiy. Virology 1994, 200. P. 246-255.

199. Misiani R., Bellaviia P., Fenili D. et al. Interferon alfa-2a therapy in cryoglobulinemia associated with hepatitis C virus. N. Eng. J. Med. 1994; 330. P. 751-756.

200. Miyamura T., Matsuura Y. Structural proteins of hepatitis C virus. J.Virol. 1993, 67. P. 1385-1395.

201. Mondelli M. U. Is there a role for immune responses in the pathogenesis of hepatitis C. -J. Hepatol., 1996, V. 25, № 2, P. 232-239.

202. Moriya K., Fujie H., Shintani Y. et al. The core protein of hepatitis C virus induces hepatocellular carcinoma in transgenic mice. Nat. Med. 1998, 4. P. 1065 -1067.

203. Moradpour D., Englert C., Wakita T., Wands J.R. Characterization of cell lines allowing tightly regulated expression of hepatitis C virus core protein. Virology1996, 222. P. 51-63.

204. Nelson D., Marousis C., Davis G. et al. The role of hepatitis C virus-specific cytotoxic T-lymphocytes in chronic hepatitis C. J. Immunol., 1997, 112. P.1473-1481.

205. Neville J. A., Prescott L. E., Bhattacheijee V. et al. Antigenic variation of core, NS 3, and NS 5 proteins among genotypes of hepatitis C virus. J. Clin. Microbiol.1997, 35. P. 3062-3070.

206. Nityanand S., Holm G. and LefVert A.K. Immune complex mediated vasculitis in hepatitis B and C infections and the effect of antiviral therapy. Clin. Immunol. Immunopathol. 1997, 82, 250-257.

207. Nolte F.S. Laboratory diagnosis of hepatitis C // Immunol. Invest. -1997. V26. -№1-2.-P.i99-207.

208. Okada K., Shimomura H., Tsuji T. et al. Detection of hepatitis C virus membranous glomerulonephritis // Clin. Nephrol. 1995. - V45. -№2. - P.71-76.

209. Olaso V., Siles M., Cordova J. et al. Preralencia y significación clinica de los autoanticuerpos con interferon alfa // Rev. esp. enterm. digest. -1995. V87. - № 8. -P.577-581.

210. Omata M., Takano S. A randomized controlled trial of interferon beta treatment for acute hepatitis C. Tokyo/ Springer, 1994, P. 601-603.

211. Opolon P., Lunel F. Manifestation extrahepatiqrus Hees au VHC // Patthol. Biol.- 1995. V43. - № 8. - P.709-715.

212. Orito Etsuro, Mizokami Masashi et al. Loss of serum HCV RNA at week 4 of interferon-a Therapy is associated with more favorable long-term pespome in patient with chronic hepatitis C // J. med. Viral. -1995. V.46. - №2. - P. 109-115.

213. Osna N., Silonova G., Vilgert N. et al. Chronic hepatitis C T-helper 1| T- helper 2 imbalance could cause virus persistence in peripheral blood. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1997, 57, P.703-710.

214. Otzirka E., Petersen H., Fenner Th. Lobordiagnostik der Hepatitis-C-virus -(HCV-infection Eine Gegenubersteilung von Enzymimmunoassy (EIA) -Ergebnissen mit den Polymerase Kettenreaktion (PCR) // Klein.Lab. - 1995 - V41 -№ 10 - P.753-756.

215. Pardo M., Cotonat T. et al. Retreatvent of chronic hepatitis C vims infection // Lamcet 1994 - V.89 - №12. - P.1568-1569.

216. Parise E.R., Blum V.F., Parasi F,H. Emprego da ribavirina no tratamento da cirrose hepatica pelo virus C da hepatite. Estudo nao controlado // Arg. gastroenterol.- 1995 V32 - №3. - P. 105-109.

217. Pawlotsky J.M. Presented at a Satellite Symposium held at the 35 th Annual Meeting of EASL, May 1,2000.

218. Pawlotsky J.M., Roudot-Thoraval F., Simmonds P. Extrahepatischt Immunphanomene bei HCV-Infektion // AIDS Forsch. - 1995. -V.10. - № 7 -P.101-106.

219. Pawlotsky J.M., Yahia M. B., Andre C. et al. Immunological disorders in C virus chronic active hepatitis: A prospective case-control study. Hepatology 1994; 19. P. 841-848.

220. Pereboeva L. A., Pereboev A. V., Morris G. E. Identification of antigenic sites on three hepatitis C virus proteins using phage-displayed peptide librares. J. Med. Virol. 1998, 56, 105-111.

221. Pereira B.J.G., Wright T.L., Schmid C.H. et al. The impact of pretransplantantion hepatitis C infection on the outcom of renal transplantation // Transplantation. 1995. - VoO. - №8. - P.799-805.

222. Pereira B.J.G., Wright T.L., Schmid C.H., Levey A.S. A controled study of hepatitis C transmission by organ transplantation //Lancet. 1995. - № 8948. - P.484-487.

223. Pham B. N„ Martinot-Peignoux M., Mosnier J. F. et al CD 4+ / CD 8+ ratio of liver-derived lymphocytes is related to viremia and not to hepatitis C virus genotypes in chronic hepatitis C. Clin. Exp. Immunol., 1995,102. P.320-327.

224. Pieleri p., Uematsu Y., Campagnoli S. et al. Binding of hepatitis C virus to CD 81. Science 1998, 282,938-941.

225. Pirisi M., Toniutto P., Vitulli D. et al. Reactivity to B ceel epitopes within hepatitis C virus cor protein and hepatocellulorcarcinoma // Cancer. 1995. - V55. -№ 1. - P. 111-114.

226. Polyak S.J., McArdle S., Liu S.-L. et al. Evolution of hepatitis C virus quasispecies in hypervariable region 1 and putative interferon sensitivity-determining region during interferon therapy and natural infection. J.Virol. 1998, 72. P. 42884296.

227. Pontisso P., Gerotto M., Riwoletto M.G. et al. Hepatitis C genotypes in patients with dual hepatitis B and C virus infection // J. Med. Virol. -1995. V48. - №2. -P.157-160.

228. Poth David, Cirocco Robert, Zucker Keih et al. De novo membranoproliferative glomerulonefritis in hepatitis C vims infected renal allograft recipients. // Transplantation. - 1995. V.59. -№12. -P.1267-1270.

229. Pozzato G,, Kaneko S., Moretti M. et al. Different genotypes of hepatitis C virus are associated with different severety of chronic liver disease. J. Med. Virol., 1994,V. 43. P.291-296.

230. Poynard T., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C // Lancet. 1997. -V 349. - № 9055. - P.825-832.

231. Preston H., Wright T. Interferon therapy for hepatitis C // Lancet. "1996. -№ 9033.- P.973-974.

232. Prince A.M., Brotman B., Huima T. et al. Immunity in hepatitis C infection. J.Infect. Dis. 1992, 165, 438-443.

233. Puoti M., Sandrini S., Zaitron S. Impact of hepatitis C virus infection patients with chronic renal failure // J. Naphrol. 1995. - V8. - № 6 - P.291-299.

234. Rehermann B. Differential cytotoxic T-lymphocyte responsiveness to the hepatitis B and C viruses in chronically infected hftiens.- J. Virol., 1996, V. 70, № 10, P. 7092-7102.

235. Renner E. L. Terapie der chronischen Hepatitis C: von dem Durchbruch, Schweiz Med - Wochenschr., 1998,6,128, (1-2). P. 40-41.

236. Riffelman M., Roggendorf M. Second iag der Vims Hepatitiden. Teitr Hepatitis C, D und E //MTA. -1995. V10. - № 10. - P.858-862.

237. Rioti M., Sandrinis S., Zaitron S. Impact of hepatitis C virus infection patient with chronic renal failure // J. Naphrol. 1995. - V.8. - №6. " P.291-299.

238. Rispeter K., Lu M., Zibert A. et al. The "interferon sensitivity determining region" of hepatitis C virus is a stable sequence element. Hepatology 1998, 29. P. 352-361.

239. Roca Tugas M.J., Bromsoms Artero J. et al. Crioglobulinemia mixta infection por el virus C de la hepatitis // Med. din. 1994. - V.I 02.- № 14. - P. 679.

240. Rower J., Lowlor E. et al. Hepatitis C virus : Aetiology, genotypes and outcome in BMT patients: Abstr. 21st Annu. Meet. Eur. Cmp Blood and Marrow Transplant., Davos, March 19-23, 1995 // Bone Marrow Nransplant. 1995. - V. 15. - Supply. -P.118. .

241. Romas Evagelos, Power David A., Machet David et al. Membranous glomemlonefritis associated with hepatitis C infection in an adolescent. // Pathology. 1994. - V.26. - № 4. - P.877-882.

242. Roudot Thoraval F., Bastie A., Pawlotsky J. M. et al. Epidemiological factors affecting the severity of hepatitis C virus-raleted liver disease. -Hepatology,1997, V. 26, №2, P.485-491.

243. Ruster B., Zeuzem S., Roth W., K. Hepatitis C virus sequences encoding truncated core proteins detected in a hepatocellular carcinoma. Biochem. Biophis. Res. Comm., 1996,219,911 -915.

244. SancHz-Tapias J.M., Barrera J.,Costa J. et al. Hepatitis C vims infection in patients with nonalcoholic chronic liver disease. Ann. Intern. Med. 1990; 112:921924.

245. San A., Dominguez E., Rodriguez-Barbero M.J. Modifica-cionpatologica de las pruebas hepaticas en la infeccion por el virus de la hepatitis C. // hemofiliac patients // J.Pathol. 1994. - V.172. - Suppl. - P. 113.

246. Sharara A. I., Hunt C. M., Hamilton J. D. Hepatitis C. Ann. Intern. Med. 1996; 125: 658-668.

247. Shimizu Y. K., Hijikata M., Iwamoto A. et al Neutralizing antibodies against hepatitis C virus and emergence of neutralization escape mutant viruses. J. Virol. 1994, 68. P. 1494-1500.

248. Shrivastava A., Manna S. K., Ray R., Aggarwal B.,B. Ectopic expression of hepatitis C virus core protein differently regulates nuclear transcription factors. J. Virol. 1998, 72, 9722-9728.

249. Simeoni E., Turriziani O., Tesoro R. et al. Correlation between response to IFNa treatment and in vivo expression of MxA-mRNA in chronic hepatitis C patients. International Conference on Interferon. Venice (Italy), March 16-18, 1998, 94.

250. Simico R.A., Ribero M.L. et al. Hepatitis C vims genotype in patients with assentiale mixed cryoglobulinemia // Quart. J. Med. 1995. -V.88. - №11. - P.805-810.

251. Simon N. Virus de 1' henatite en hemodialyse // Patol. Biol. 1995. -V 43. -№ 8. - P.735-740.

252. Smith J.P. Treatment of chronic hepatitis C with an±dmntadine. Dig. Dis. Sci., 1997 42 (8) P. 1681-1687.

253. Stati T., Magrini A., Montagnese F. et al. Liver histology in HCV-RNA carriers with persistently normal or abnormal serum ALT levels. J. Hepatol., 1997, 26 (suppl. 1), CO 1 /177, P. 122.

254. Taliani G., Badolato M. C., Losse R. et al. Hepatitis C virus RNA in perepheral blood mononuclear cells: Relation with response to interferon treatment // J.med.virol. 1995. - V47. - № 1. -P. 16-22.

255. Tawaraya H., Ohkoshi S., Kowak K. et al. Epidemiologic survey ana genetic analysis of endemic hepatitis C virus infection in a Japanese town with a high prevalence of hepatitis B virus carders // J. med. Virol- 1995. V45. - № 4. - P.367-372.

256. Tatsuya K., Norio H., Tetsuo T. et al. Serual density analysis of hepatitis C virus particle populations in chronic hepatitis C patients treated with interferon-a // J. Med. Virol. 1995. - V46. - №3. - P.230-237.

257. Thiers V., Brechot Ch. Diagnostic moleculaire des hepatites virales // Feuill. biol.-1993,-№194.-P.65-72.

258. Thomas H.C. Pathogenesis of hepatitis C and G // J. med. Microbiol. -1997. -V.46. № 12. -P.1050.

259. Thomson A. The Cytokine Handbook. London: Acad. Press., 1992. P. 418.0

260. Tsai S.L., Chen Y.M., Chen M.H. et al. Hepatitis C virus variants circumventing cytotoxic T lymphocyte activity as a mechanism of chronicity. Gastroenterology 1998,115,954-965.

261. Tsai S.L., Lia Y. F., Chen M. H. et al Detection of type 2-like T-helper cells in hepatitis C virus infection: implications for hepatitis C virus chronicity. Hepatology 1997, 25. P.449-452.

262. Urdea Mickey S., Wuestehile L.J., et al Hepatitis C diagnosis and monitoring // Clin. Chem. - 1997. - V.43. - №8. - P.l507-1511.

263. Valentini G., Mantelli A., Pérsico M., et al. Serological and clinical markers of autoimmune disease in HCV-infected subjects with different disease conditions. Clin. Exp. Rheumatol. 1999,17, 75-79.

264. Vega C., Castro A., Hermida M. et al. Efficacy and safety of the ribavirini andinterferon combination therapy in patients with chronic hepatitis C. VIII1.ternational Symposium on Viral Hepatitis. Madrid- 22-24/1-1998, P-84, p. 138.176

265. Villano S.A., Vlanov D., Nelson K.E., Cohn S., Thomas D.L. Persistence of viremia and the importance of long-term follow-up after acute hepatitis C infection. Hepatology 1999, 29, 908-914.

266. Vincent A. The association of hepatitis C virus infection with mixed cryoglobulinemia // Mount Siai J. Med. -1994. V.I. - №4. - P.34-39.

267. Vogel W. Acute HCV infection. In "Chronic HCV infection" Vienna, 1995, P. 24-25.

268. Ward KN., Dhaliwal W. Et al. Measurement of antibody avidity for hepatitis C virus distinguishes primary antibody responses from passively acguired antibody // J.of med.virol.- 1994. V.43. - P.367-372.

269. Weiner A., Erickson A. L., Kansopon J. et al Persistent hepatitis C virus infection in a chimpanzee is associated with emergence of a cytotoxic T lymphocyte escape variant. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995,92. P.2755-2759.

270. Willems M., Shend L. et al. Hepatitis C virus its genotypes in patients suffering from chronic hepatitis C with or without a cryoglobulinemia -related syndrome // J. med. virol. 1994. - V.44. - №3. - P.266-271.

271. Yang P. M„ Wang J. T., Chiang B. L., et al. Serum 2\ 5"-oligoadenylate syntethase concentrations in acute and chronic hepatitis C. J. Formos. Med. Assoc. , 1997,96. P.314-319.

272. Yar P.S.H. Hepatitis C. Serologische en immunohistochesche diagnose // Tijdschr. genesk. -1995. V51. -№14-15 - P.1048-1052

273. Ynki Nobukazu, Hayshi Norio, Mita Eiji et al. Clinical characteristisc and antibodi profiles of chronic hepatitis C patients: Releition to hepatitis C vims genotyhis. // J. med. Virol. 1995. - 45, - № 2 - P. 127-129.

274. Yao N., Hesson T., Cable M., et al. Structure of the hepatitis C virus RNA helicase domain. Nature Struct.Biol. 1997, 4, 463-467.

275. Zambon Maria C., Lockwood Diana M.J. Hepatitis C seroconversion in pregnancy. II Brit. J. Obstet. and Gynaecol. -1994. V. 101. - № 8. -P.722-724

276. Zibert A., Kraas W., Meisel H., Jung G., Roggendorf M. Epitope mapping of antibodies directed against hypervariable region 1 in acute self-limiting and chonic infections due to hepatitis C virus. J. Virol. 1997, 71, 4123-4127.

277. Zignego Anna Linda, De Carii Marco et al. Hepatitis C virus infection of mononuclear cells from peripheral blood and liver infiltranes in chronically infected patients // J. med. Virol. 1995. - V.47. - №1. - P.58-64.

278. Zhang Z.X., Chen M. Et al. Molecular basis for antibody cross-reactivity between the hepatitis C virus core protein and the hist-derived GOR protein // Clin. & Experemental Immunology 1994. - V.96. - Jun. - P.403-409.

279. Zhang Z.-X., Chen M., Hultgren C. et al. Immune responses to the hepatitis C virus NS 4 A protein are profoundly influenced by the combination of the viral genotype and the host major histocompatibility complex. J. Gen. Virol. 1997, 78, 2735-2746.