Влияние производных 1,3,4-тиадиазина на активность сукцинатдегидрогеназы митохондрий печени млекопитающих тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Алисултанова Надежда Жафаровна

• Алисултанова Надежда Жафаровна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Алисултанова Надежда Жафаровна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Роль митохондрий в образовании энергии клетки

1.2. Особенности строения и функционирования сукцинатдегидрогеназы

1.2.1. Общая классификация ферментов суперсемейства сукцинатдегидрогеназы

1.2.2. Строение сукцинатдегдрогеназного комплекса эукариот

1.2.3. Химическая реакция, катализируемая сукцинатдегидрогеназой

1.2.4. Процесс сборки сукцинатдегидрогеназного комплекса и факторы его регуляции

1.2.5. Ингибиторы сукцинатдегидрогеназы и соединения, влияющие на ее активность

1.2.6. Патологии, ассоциированные с генетическими нарушениями структуры сукцинатдегидрогеназы

1.2.7. Функционирование сукцинатдегидрогеназы в условиях гипоксии

1.2.8. Участие комплекса II в генерации активных форм кислорода

1.3. Строение и физиологческая активность соединений класса 1,3,4-

тиадиазина

ГЛАВА 2. Материалы и методы

2.1. Объекты исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Выделение митохондриальной фракции из печени экспериментальных животных

2.2.2. Определение концентрации белка в суспензии митохондрий

2.2.3. Определение активности митохондриальной сукцинатдегидрогеназы

2.2.3.1. Определение активности сукцинатдегидрогеназы в суспензии

нативных митохондрий

2.2.3.2. Определение активности сукцинатдегидрогеназы в суспензии

митохондрий после предварительной инкубации с тиадиазинами

2.3. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. Результаты исследования

3.1. Изменение активности сукцинатдегидрогеназы митохондрий печени крыс после воздействия производных 1,3,4-тиадиазина в условиях in vitro

3.1.1. Активность сукцинатдегидрогеназы митохондрий печени крыс до и после инкубации митохондрий с производными 1,3,4-тиадиазина

3.1.2. Половые различия в активности сукцинатдегидрогеназы митохондрий печени крыс до и после воздействия производных 1,3,4-тиадиазина

3.1.3. Возрастные различия активности сукцинатдегидрогеназы митохондрий печени крыс до и после воздействия производных 1,3,4-тиадиазина

3.2. Влияние производных 1,3,4-тиадиазина на активность митохондрий печени кролика, кошки и свиньи

3.2.1. Активность сукцинатдегидрогеназы митохондрий печени кролика до и после воздействия производных 1,3,4-тиадиазина

3.2.2. Активность сукцинатдегидрогеназы митохондрий печени кошки до и после воздействия производных 1,3,4-тиадиазина

3.2.3. Активность сукцинатдегидрогеназы митохондрий печени свиньи до и после воздействия производных 1,3,4-тиадиазина

3.3. Межвидовые различия в активности сукцинатдегидрогеназы митохондрий печени крысы, кролика, кошки и свиньи до и после воздействия производных

1,3,4-тиадиазина

ГЛАВА 4. Обсуждение

4.1. Межвидовые различия в активности сукцинатдегидрогеназы митохондрий печени млекопитающих

4.2. Степень ингибирующего эффекта производных 1,3,4-тиадиазина на

активность сукцинатдегидрогеназы митохондрий печени животных в условиях in vitro в зависимости от химической структуры этих соединений

4.3. Возможные сайты связывания сукцинатдегидрогеназы с производными 1,3,4-тиадиазина

4.4. Физиологическая роль изменения функционирования

сукцинатдегидрогеназы в клетке

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние производных 1,3,4-тиадиазина на активность сукцинатдегидрогеназы митохондрий печени млекопитающих»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Познание механизмов адаптации человека, попадающего в особые или экстремальные условия, а также разработка методов, позволяющих повысить устойчивость организма к пребыванию в таких условиях, является фундаментальной медико-биологической проблемой. При техногенных авариях и природных катастрофах человек часто оказывается в замкнутых помещениях в условиях недостаточного содержания кислорода (подводные лодки и аппараты, авиакосмические объекты, шахты, подземные сооружения) (Castellani et al., 2005; Farias, 2013; West, 2013; Wolf, 2014). Выживание организма в таких условиях во многом ограничено плохой переносимостью гипоксии головным мозгом. Известно, что в отсутствии кислорода резерв времени для сохранения полноценной мозговой деятельности не превышает 5-10 минут (Hochachka et al., 1994). Решение проблемы выживания в таких условиях возможно путем искусственного снижения потребления кислорода некритическими органами и системами (например, мышечной системой), а также относительного снижения чувствительности мозга к гипоксии. Для этого традиционно используют общее охлаждение организма, а также применение антигипоксических препаратов, улучшающих утилизацию кислорода органами и тканями (Чернилевский, 2008). Однако, в условиях нехватки кислорода в закрытых помещениях ни охлаждение, требующее сложного технического обеспечения, ни средства, повышающие утилизацию кислорода, не могут быть использованы. В таком случае важное практическое значение могут приобрести соединения, вызывающие гипометаболический эффект, что способствует сохранению функциональных резервов организма в условиях недостатка кислорода и повышению устойчивости к гипоксии.

Существуют сведения об особенностях и механизмах формирования таких гипометаболических состояний как гибернация (Staples, 2014), эстивация (Storey, Storey, 2012) анаэробиоз (Brooks, Storey, 1997), ангидробиоз (Erkut, 2012), которые широко распространены у животных для выживания в неблагоприятных

условиях среды. При этом наблюдается снижение скорости метаболизма до 20-30%, или даже до 1-10% от нормы, что может продолжаться от нескольких дней до нескольких месяцев (Чернилевский, 2008; Daniels et al., 2010; Storey, Storey, 2007; Storey, Storey, 2012). Однако, есть мнение, что млекопитающие, не впадающие в спячку, включая человека, не могут формировать состояния, подобные гипобиозу, поскольку он сопровождается глубокой гипотермией, которая приводит к фибрилляции желудочков и остановке сердца (Чернилевский, 2008). Вместе с тем, ряд научных работ свидетельствуют о возможности формирования у мышей гипометаболических состояний, например, с помощью метаболита 5'-аденозинмонофосфата (Daniels et al., 2010) или субтоксических концентраций газообразного сероводорода (Bos et al., 2009). При этом наблюдается снижение частоты сердечных сокращений, температуры тела практически до температуры окружающего воздуха, снижение образования С02 на 60% и потребления Ог на 90 %. Кроме того, существует гипотеза о возможности формирования у человека гипоксического гипометаболизма как в результате снижения образования макроэргических соединений, вследствие нарастающего дефицита кислорода в клетках, так и по причине снижения энергетического запроса в ответ на энергетическую недостаточность любой этиологии, что проявляется снижением интенсивности метаболизма (Гришин, 2011).

Несмотря на то, что в настоящее время существуют несколько методов получения искусственного гипобиоза следует отметить, что у многих видов лабораторных животных гипобиоз достигается на ограниченное время с помощью трудоемкого комбинированного воздействия фармакологических средств (резерпин, орнид), газовых сред с повышенным содержанием СО2, голода и снижения температуры тела, и зачастую является неэффективным (Чернилевский, 2008). В связи с этим поиск безопасных химических соединений, способных с меньшими трудностями формировать гипометаболические состояния у млекопитающих, остается актуальным.

В Институте органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН (г. Екатеринбург) синтезированы производные 1,3,4-тиадиазина, и в лабораторных экспериментах на мелких теплокровных животных (мыши, крысы) показано, что тиадиазины проявляют общий гипометаболический эффект, сопровождающийся снижением потребления кислорода. Кроме того, из данных литературы известно, что соединения, принадлежащие к классу тиадиазинов, обладают широким спектром фармакологической активности (Логвинова и др., 2010; Almajan et al., 2010; Shehry et al., 2010). Например, среди производных 1,3,4-тиадиазина существуют соединения, обладающие миорелаксирующей, антиспазмолитической активностью (Novikova et al., 1992), гиполиподемическим и гипергликемическим эффектами (Бойко и др., 2009), вещества, снижающие агрегацию тромбоцитов (Campillo et al., 2000) и благотворно влияющие на течение системного воспаления при остром инфаркте миокарда (Sarapultsev Р. et al., 2012) и остром панкреатите (Sarapultsev A. et al., 2012), производные с антибактериальными, противовирусными (Yang et al., 2011), противогрибковыми и антиоксидантными (Cacic et al., 2014) эффектами. Однако, несмотря на разнооообразие биологической активности тиадиазиновых соединений механизм их действия на клеточном уровне остается мало изученным.

Среди обсуждаемых клеточных механизмов развития гипометаболизма выделяют снижение митохондриальных процессов энергообразования, поскольку в покое именно в митохондриях генерируется до 2/3 необходимой энергии в виде макроэргических соединений, и используется до 90% поступающего в организм кислорода (Титов, 2012; Osellame et al., 2012; Smith et al., 2012). Центральным звеном энергетического метаболизма клетки выступают ферментные системы электрон транспортной цепи и цикла Кребса митохондрий. Одним из таких ферментов является сукцинатдегидрогеназа (СДГ; КФ 1.3.99.1), которая относится к классу оксидоредуктаз и локализуется на внутренней мембране митохондрий. СДГ является единственным митохондриальным ферментом, который участвует, как в реакциях цикла Кребса, где он катализирует окисление сукцината до фумарата, так и в переносе электронов в составе комплекса II

дыхательной цепи митохондрий (Saraste, 1999; Ackrell, 2000; Cecchini, 2003; Rutter et al., 2010; Iverson, 2013). Поэтому, регулируя ее активность можно корректировать характер протекания метаболических процессов в клетке с целью приспособления организма к условиям окружающей среды.

В соответствии с выше изложенным, особый интерес представляет поиск оптимального соединения, способного оказывать гипометаболический эффект на организм, возможно, в результате действия на активность митохондриальных ферментов, в частности, на активность ферментов цикла Кребса, для сохранения жизненно важных функций организма в экстремальных условиях существования, таких, как гипоксия. Поэтому тестирование новых производных 1,3,4-тиадиазина на их способность изменять активность митохондриальной сукцинатдегидрогеназы млекопитающих является актуальным.

Цель исследования. Изучить влияние производных 1,3,4-тиадиазина на активность сукцинатдегидрогеназы митохондрий печени млекопитающих в условиях in vitro.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить активность сукцинатдегидрогеназы в суспензии нативных митохондрий печени млекопитающих.

2. Определить активность сукцинатдегидрогеназы в суспензии митохондрий, инкубированных с растворами производных 1,3,4-тиадиазина.

3. Оценить степень физиологического воздействия производных 1,3,4-тиадиазина на сукцинатдегидрогеназу митохондрий печени млекопитающих в зависимости от химической структуры этих соединений.

Положения, выносимые на защиту:

1. Активность сукцинатдегидрогеназы нативных митохондрий печени зависит от видовой принадлежности млекопитающих.

2. Производные 1,3,4-тиадиазина ингибируют активность сукцинатдегидрогеназы митохондрий печени млекопитающих в условиях in vitro.

3. Наибольший ингибирующий эффект производных 1,3,4-тиадиазина зависит от наличия в их структуре морфолинового кольца. Характер заместителя

в 5-м положении тиадиазинового кольца влияет на степень физиологического воздействия производных 1,3,4-тиадиазина.

Научная новизна исследования. Впервые выявили способность производных 1,3,4-тиадиазина ингибировать активность СДГ митохондрий печени млекопитающих в условиях in vitro. В результате скрининга тиадиазиновых соединений обнаружили вещества с минимальным и максимальным ингибирующим эффектом на активность фермента. Установили характер влияния структуры тиадиазиновых соединений на степень их воздействия на СДГ митохондрий печени экспериментальных животных. Определили возможные участки молекулы производных 1,3,4-тиадиазина, отвечающие за их физиологическую активность. Расширили данные об активности СДГ митохондрий печени млекопитающих в зависимости от возраста и вида животного.

Научно-практическая значимость исследования. Полученные результаты расширяют знания о химических соединениях, способных влиять на метаболические пути клетки, которые могут быть использованы с целью сохранения жизнеспособности организма в неблагоприятных условиях среды. Кроме того, результаты нашего исследования обеспечивают начальную базу в области разработки и тестирования фармакологических препаратов с гипометаболическим эффектом на основе новых производных 1,3,4 - тиадиазина.

Апробация работы. Материалы исследования были представлены на молодежной научной конференции ФГБУН Института физиологии Коми научного центра УрО РАН (Сыктывкар, 2014); на Уральском научном форуме «Современные проблемы органической химии» (Екатеринбург, 2014).

Личное участие автора в получении результатов. Автором самостоятельно выполнены экспериментальные процедуры и статистическая обработка полученных данных. Материалы представленной работы обсуждались и публиковались лично, совместно с сотрудниками рабочей группы и с научным руководителем.

По материалам исследования опубликованы 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, и 2 работы в рамках докладов материалов конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 106 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы результатов исследования и их обсуждения, общих выводов по работе. Список цитируемой литературы включает 42 отечественных и 172 зарубежных источников. Работа содержит 22 рисунка и 11 таблиц.

Диссертационная работа выполнена совместно с ФГАОУ ВПО «УрФУ» имени первого Президента России Б.Н. Ельцина» и с Институтом органического синтеза им. И. Я. Постовского УрО РАН России, г. Екатеринбург при поддержке Программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Фундаментальные науки - медицине» (проект ФНМ 12-П-4-1031) и программы ориентированных фундаментальных исследований УрО РАН (проект 12-43-003-ВМА) «Исследование механизмов действия производных тиадиазинов при регулируемом снижении потребления кислорода в организме млекопитающих». Куратором работы является академик РАН Чупахин Олег Николаевич.

Выражаю искреннюю благодарность академику Чупахину Олегу Николаевичу из ФГАОУ ВПО «УрФУ» имени первого Президента России Б.Н. Ельцина» (г. Екатеринбург), кандидату химических наук, доцену Сидоровой Ларисе Петровне из Института органического синтеза им. И. Я. Постовского УрО РАН России (г. Екатеринбург) за предоставление производных 1,3,4-тиадиазина; научному руководителю доктору медицинских наук, профессору Евгению Рафаиловичу Бойко, а также коллективу сотрудников отдела экологической и медицинской физиологии Института физиологии Коми НЦ УрО РАН за ценные советы и замечания, помощь и поддержку во время выполнения и написания диссертационной работы.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Роль митохондрий в образовании энергии клетки

В процессе дыхания живые клетки используют окислительно-восстановительные реакции для получения энергии из окружающей среды и преобразования ее в удобную химическую форму, такую как аденозинтрифосфат (АТФ). Центральную роль в этих реакциях играют митохондрии (от греч. jllïtoç -нить и %ôv5poç - зернышко), которые содержатся в клетках всех эукариот, за исключением ряда паразитических организмов и образуют до 90% молекул АТФ клетки в результате окислительного фосфорилирования (Кузьменко и др., 2013; Iverson, 2013; Olszewska, Szewczyk, 2013).

В настоящее время, помимо участия митохондрий в процессах образования энергии, выделяют целый ряд уникальных функций этой органеллы, определяющих судьбу клетки, таких как генерация мембранного потенциала, регуляция гликолиза и окислительно-восстановительного состояния клетки (Титов, 2012; Sarewicz, Osyczka, 2015), регуляция клеточной пролиферации и дифференцировки (Richter, Kass, 1991; Wang et al., 2015; Weinberg et al., 2015), транспорт энергии и химических веществ, синтез стероидов, жирных кислот, гема и железо-серных кластеров (Зоров и др., 2007), поддержание гомеостаза ионов кальция (Saris, Carafoli, 2005; Takeuchi et al., 2015), а также участие в запрограммированной клеточной смерти (Бра и др., 2005; Владимиров и др., 2013; Lopez, Tait, 2015).

Известно, что процесс образования энергии начинается в матриксе митохондрий с превращения поступивших из цитоплазмы пирувата и жирных кислот в ацетил-Коэнзим А (ацетил-КоА), который, в дальнейшем, окисляется в цикле Кребса или цикле трикарбоновых кислот (ЦТК) с образованием восстановленных никотинамидадениндинуклеотида (НАДН) и

флавинадениндинуклеотида (ФАДН2). Цикл Кребса, открытый Г. Кребсом и В. Джонсоном в 1937, находится в матриксе митохондрий и включает в себя серии из восьми реакций, приводящих к последовательному декарбоксилированию ацетил-КоА (Brie re et al., 2006; Brookes et al., 2006) (рисунок 1).

S—KoA

/

C=0

¿H3

Ацетил-S-KoA

Манат-

дваидро

COCr HS-KoA Г <fH2 HO-C-COO-

¿н2

Аконита»

Фушараза

Цикл трикарбоновых кислот

ipoo-сн

HÜ

¿00-

Фумарат

Изоцитрат-dtiudpoMKi

Сукцинат-дегидрогеназа

HS-KoA

АДФ+Ф А ТФ

К

НАД* ti-Кетоглутарат НАДН+Н* \/

гпп. со, »-Kamoanymapam.

coo • дааидроаамаза

Сукцинат

_ т СН2 /

ГТФ ГДФ*Ф I -».

Сукцинил-S-KoA- s-KoA

синтатаза Сукцинил-S-KoA

Рисунок. 1 - Реакции цикла Кребса (http://www.biokliiiTuja.ru).

В реакциях цикла Кребса принимают участие специфические ферменты -дегидрогеназы, которые кодируются ядерными генами (Przybyla-Zawislak е1 а1., 1999). Метаболически связанные ферменты объединяются в метаболоны, обеспечивая направление субстратов через определенные комплексы ферментов, и, повышая, тем самым, эффективность работы цикла Кребса (Бгеге, 1985). Есть сведения, что 4 дегидрогеназы существуют как в цитозольной, так и в

митохондриальной форме, распространение которых зависит от вида ткани, например, цитозольная форма фумаразы отсутствует в мозге (Akiba et al., 1984). Кроме того, известно, что цитратсинтаза, изоцитратдегидрогеназа и а-кетоглуторатдегидрогенза служат основными регуляторными соединениями, контролирующими поток через весь цикл (Tyler, 1992). Регуляция активности и эффективного функционирования цикла Кребса также осуществляется поступлением субстратов, окислительно-восстановительным балансом пиридин нуклеотидов (НАДН/НАД+), наличием КоА, потенциалом фосфорелирования матрикса, концентрацией ионов кальция, и посредством тиреоидных гормонов и глюкокортикоидов на транскрипционном и трансляционном уровнях (Soboll, 1993).

Восстановленные эквиваленты НАДН и ФАДН2, образованные в результате работы цикла Кребса, поступают в дыхательную цепь митохондрий. Дыхательная цепь или электрон транспортная цепь (ЭТЦ) состоит из четырех мультисубъединичных белковых комплексов, встроенных во внутреннюю мембрану митохондрий, и двух подвижных переносчиков электронов - коэнзима Q (убихинона) и цитохрома-с (Лузиков, 2009; Hüttemann et al., 2012) (рисунок 2).

Succinate Fumarate

Inter membrane Space

Рисунок 2 - Электрон транспортная цепь митохондрий (GrimmS. Respiratory chain complex II as general sensor for apoptosis // Biochimica et Biophysica Acta. 2013. V. 1827. P. 565-572).

В результате окисления НАДН электроны направляются к убихинону через комплекс I (НАДН:убихиноноксидоредуктаза), а ФАДН2 - через комплекс II (сукцинат:убихиноноксидоредуктаза), и восстанавливают его до убихинола. Восстановленный убихинол окисляется комплексом III (убихинол:цитохром-с-оксидоредуктаза), от которого электроны транспортируются через цитохром-с к комплексу IV (цитохром-с-оксидоредуктаза), где молекулярный кислород восстанавливается до воды. В процессе транспорта электронов по дыхательной цепи одновременно комплексами I, III и IV осуществляется перенос протонов против градиента концентрации из матрикса в межмембранное пространство, в результате чего формируется электрохимический градиент, который направляется обратно в матрикс митохондрий через комплекс V (АТФ-синтаза), синтезирующий АТФ (Кольман, Рем, 2011; Rutter et al., 2010) (рис. 2).

Таким образом, окислительное фосфорилирование, осуществляемое митохондриями, представляет собой превращение химической энергии восстановленных эквивалентов НАДН и ФАДН2 в электрохимический градиент протонов по обе стороны внутренней мембраны митохондрий, что приводит в действие АТФ-синтазу и завершает образование макроэргической связи АТФ.

1.2. Особенности строения и функционирования сукцинатдегидрогеназы

Сукцинатдегидрогеназа (СДГ) (КФ 1.3.99.1), или

сукцинат:убихиноноксидоредуктаза, относится к классу оксидоредуктаз и является митохондриальным ферментом, который принимает непосредственное участие в процессах окисления веществ и образования энергии в клетке. СДГ катализирует реакцию окисления сукцината до фумарата в цикле Кребса, протекающего в матриксе митохондрий. Одновременно, этот фермент является компонентом ЭТЦ внутренней мембраны митохондрий в составе дыхательного

комплекса II, осуществляя перенос электронов от сукцината на убихинон (Saraste, 1999; Ackrell, 2000; Cecchini, 2003; Jones, Hirst, 2013;) (рисунок 3).

Рисунок 3 - Функционирование СДГ в цикле Кребса и ЭТЦ митохондрий (Drose s.

Differential effects of complex II on mitochondrial ROS production and their relation to cardioprotective pre - and postconditioning // Biochimica et Biophysica Acta. 2013. V. 1827. P. 578-587).

1.2.1. Общая классификация ферментов суперсемейства сукцинатдегидрогеназы

Известно, что гомологи комплекса II млекопитающих широко распространены у аэробных организмов, как у эукариот, так и у прокариот. К суперсемейству комплекса II относятся сукцинат:хиноноксидоредуктазы (SQR) (например, СДГ), которые катализируют прямую реакцию окисления сукцината и восстановления хинона в процессе аэробного дыхания, и

хинол: фумаратредуктазы (QFR), катализирующие обратную реакцию восстановления фумарата и окисления хинола при анаэробном дыхании, что встречается у прокариот (Hellemond, Tielens, 1994; Lancaster, Kröger, 2000). Существуют сведения, что некоторые паразиты, такие как аскарида свиная (Ascaris suum), в определенные этапы жизненного цикла переключают свой метаболизм с окисления сукцината на восстановление фумарата. Есть мнение, что подобное изменение может происходить и в клетках млекопитающих при гипоксии (Jones, Hirst, 2013).

Независимо от предпочтительного направления реакции суперсемейство ферментов комплекса II объединяет общая структура, которая характеризуется наличием большого растворимого и маленького мембранного доменов. Растворимый домен содержит две полипептидные цепи: большой флавопротеид 600 аминокислот), который ковалентно связывает ФАД, и железо-серный белок 250 аминокислот), который имеет домены, схожие с бактериальными и растительными ферредоксинами. Сходство между флавопротеидами и железо-серными белками растворимого домена SQR и QFR составляет более 40%, но их трансмембранные домены существенно различаются по количеству субъединиц, трансмембранных спиралей, гема Ь, что послужило гипотезе, предполагающей разные эволюционные истоки трансмембранных регионов ферментов SQR и QFR (Iverson, 2013).

Суперсемейство ферментов SQR и QFR разделяют на три функциональные подсемейства, классификация которых основана на функции фермента в условиях in vivo и особенностях потенциала хинона. Подсемейство 1 содержит те ферменты, которые окисляют сукцинат и восстанавливают высокопотенциальный хинон, такой как убихинон (Hägerhäll, 1997). К этой группе относятся SQR митохондрий млекопитающих (СДГ или дыхательный комплекс II) и многих прокариот. Подсемейство 2 включает в себя все те ферменты, которые восстанавливают фумарат и катализируют окисление низкопотенциального хинола, например, менахинона (Thauer et al., 1977), родохинона (Saruta et al., 1995), куда входят QFR, изученные до сих пор. К подсемейству 3 относят

ферменты, которые катализируют окисление сукцината и восстановление низкопотенциального хинона (менахинона, хинона архебактерий), что является энергетически невыгодной реакцией. Ферменты этого подсемейства обнаружены у грамположительных бактерий {Bacillus subtilis, Paenibacillus macerans) и архебактерий (Thermoplasma acidophilum) (Lancaster, Kröger, 2000).

В соответствии с Hägerhäll С. и Hederstedt L. (1996) сукцинат:хиноноксидоредуктазы и хинон:фумаратредуктазы классифицируют на несколько типов по количеству гидрофобных доменов и групп гема. Ферменты типа А содержат две гидрофобные субъединицы и две группы гема, и присутствуют у архебактерий, таких как Archaeoglobus fulgidus, Natronomonas pharaonis и Thermoplasma acidophilum. К типу В относят ферменты, содержащие одну гидрофобную субъединицу и две группы гема, что характерно для SQR грамположительных бактерий, таких как Bacillus subtilis, Paenibacillus macerans, и для QFR s-протеобактерий Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori и Wolinella succinogenes. Примерами ферментов типа С, которые обладают двумя гидрофобными субъединицами и одной группой гема, являются SQR митохондрий млекопитающих, s-протобактерии Paracoccus denitriccans, Escherichia coli (E. coli, кишечной палочки) и QFR нематоды Ascaris suum. QFR кишечной палочки является примером фермента типа D, который содержит две гидрофобные субъединицы и не содержит гем. И, наконец, ферменты типа Е, такие как SQR архебактерий Acidianus ambivalens, Sulfolobus acidocaldarius, протобактерии Campylobacter jejuni и цианобактерии Synechocystis, не содержащие гем, но имеющие две гидрофобные субъединицы. Этот тип ферментов значительно отличается от других четырех типов и является схожим с гетеросульфидредуктазой метаногенных архей (Lancaster, Kroöger, 2000).

1.2.2. Строение сукцинатдегдрогеназного комплекса эукариот

Впервые СДГ была выделена из бактерии Е. coli Т. Сингером в 1954 году, в дальнейшем были определены структуры комплекса II свиньи и птицы (Singer, Kearney, 1954; Sun et al, 2005; Iverson, 2013). По строению СДГ млекопитающих гомологична с фумаратредуктазой бактерий, которая катализирует обратную реакцию превращения фумарата в сукцинат при анаэробном дыхании (Hirsch et al., 1963; Spencer, Guest, 1973; Yankovskaya et al., 1996; Hagerhall, 1997; Lancaster, Kröger, 2000).

Известно, что среди митохондриальных дыхательных ферментов комплекс II имеет характерные особенности, присущие только ему. Во-первых, все субъединицы СДГ кодируются ядерным геномом без участия митохондриальной ДНК. Во-вторых, СДГ является единственным ферментом ЭТЦ, который в ходе своего каталитического цикла не перекачивает протоны через внутреннюю мембрану митохондрий в межмембранное пространство и, тем самым, не принимает участия в формировании протонного градиента (Grimm, 2013; Hwang et al., 2014; Vranken et al., 2015). Кроме того, в отличие от других ферментных комплексов дыхательной цепи, которые участвуют в формировании суперкомплексов, СДГ не способна к такой белковой ассоциации, что обуславливает его особенные окислительно-восстановительные свойства, позволяющие работать в условиях пониженного окислительно-восстановительного статуса и определяющие специфическую роль СДГ во внутренней мембране митохондрий (Brière et al., 2005).

Исследования по изучению структуры СДГ эукариот показывают, что СДГ является гетеротетрамерным ферментным комплексом, состоящим из четырех субъединиц, которые образуют гидрофильную «голову», обращенную в матрикс и формирующую каталитический центр фермента, и гидрофобный «хвост», закрепленный во внутренней мембране митохондрий с помощью короткого фрагмента, служащего защитой в растворимом пространстве внутренней

мембраны митохондрий (Yankovskaya et al., 2003; Sun et al., 2005; Anderson et al., 2014) (рис. 4a).

Каталитический центр фермента образован двумя субъединицами: СдгА и СдгВ. СдгА с молекулярной массой 70 кДа содержит ковалентно связанный ФАД, который формирует сайт для взаимодействия фермента с субстратом (рисунок 4а). C-N-ковалентная связь образуется в результате взаимодействия ФАД с остатком гистидина и представляет собой двойную амидную связь между атомом азота Ыз-гистидиламидозола белковой последовательности СдгА и 8а-метильной группой изоаллоксазинового кольца ФАД, то есть Ыз-гистидил-8а-ФАД связь (рисунок 46).

sdha

б)

Isoalloxazine ring

Histidiy) side chain

eardiohpm

"5mf

Sdh1 peptide

pyrophosphate

FAD

ribose adenine

Рисунок 4 - Строение СДГ (a) (IversonT.M. Catalytic mechanisms of complex II enzymes: A structural

perspective // Biochimica et Biophysica Acta. 2013. V. 1827. P. 648-657); И C-N КОВЭЛеНТНая СВЯЗЬ между

ФАД И СдгА (б) (Kim H.J.. Winge D.R. Emerging concepts in the flavinylation of succinate dehydrogenase //

Biochimica et Biophysica Acta. 2013. V. 1827. P. 627-636).

От этой связи в полной мере зависит каталитическая химия окисления сукцината до фумарата (Blaut et al., 1989; Robinson et al., 1994; Kim et al., 2013). Общий механизм образования ковалентной связи остается не известным, но после in vitro исследований некоторых бактериальных протеинов, предполагают, что

она возникает автокаталитическим путем. В общем случае для формирования ковалентных связей необходима свободная энергия. Есть предположение, что для ковалентного связывания ФАД с СдгА такой свободной энергией может выступать энергия активации атома N3 гистидина амидозольной стороны цепи соответствующей субъединицы или энергия активации гидроксиляции 8а-метильной группы изоаллоксазинового кольца ФАД. Однако, существует мнение, что ковалентное взаимодействие ФАД с СдгА происходит за счет неферментативных механизмов без затрат энергии (Walsh, 1980; Decker, 1993; Kounosu, 2014). В пользу автокаталитической теории может служить механизм образования ковалентной связи ванилилалкогольоксидазы гриба, которая, как и СДГ, образует Ыз-гистидил-8а-ФАД связь (Jin et al., 2008). Ковалентная природа связи ФАД с СдгА значительно повышает окислительно-восстановительный потенциал, увеличивая окислительную силу фермента (Heuts et al., 2009).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Алисултанова Надежда Жафаровна, 2016 год

список литературы

1. Алисултанова, Н.Ж. Изменение активности сукцинатдегидрогеназы митохондрий печени крыс под воздействием соединений класса 1,3,4-тиадиазина в условиях in vitro / Н.Ж. Алисултанова, H.A. Вахнина, В.Д Шадрина, Е.Р. Бойко, Л.П. Сидорова, О.Н. Чупахин // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2014. - Т. 16. - № 5(4). - С. 1205-1208.

2. Алисултанова, Н.Ж., Вахнина, H.A. Влияние производных 1,3,4-тиадиазина на активность сукцинатдегидрогеназы печени крыс / Н.Ж. Алисултанова, H.A. Вахнина // Мат. докл. XIII Всероссийской молодежной научной конференции «Физиология человека и животных: от эксперимента мк клинической практике». - 22-23 апреля 2014. - Сыктывкар. ФГБУН ИФ Коми НЦ УрО РАН. - С. 5-8.

3. Бойко, Е.Р., Вахнина, H.A., Чупахин, О.Н., Сидорова, Л.П., Людинина, А.Ю., Потолицына, H.H., Пономарев, М.Б., Шадрина, В.Д., Азаров, ЯЗ., Вайкшнорайте, М.А. Применение 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромида в качестве средства, обладающего гиполипидемическим и гипергликемическим эффектом. Патент № 2411936 от 11.01.2009. http://www.fips.ru/cdfi/fips.dl1?tv=29&docid=2411936&cl=9&path=http://l 95.208.85.2 48/Archive/P AT/2011 FULL/201 1.02.20/DQC/RUN WC2/000/000/002/411 /936/docum ent.pdf (опубл.20.02.2011 Бюл. № 5).

http://www 1 .fips.ru/Archive/PAT/2014FULL/2014.10.1 114/634/document.pdf (опубл. 10.10.2014 Бюл. №28).

5. Бра М., Квинан Б., Сузин С.А. Митохондрии в программированной гибели клетки: различные механизмы гибели / М. Бра, Б. Квинан, С.А. Сузин // Биохимия. - 2005. - Т. 70. - № 2. - С. 284-293.

6. Васильев, К.Ю., Киселева, A.A., Хазанов, В.А. Влияние комбинации янтарной и глутаминовой кислот на энергетический обмен печени мышей при гипоксии / К.Ю. Васильев, A.A. Киселева, В.А. Хазанов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - Т. 147. - № 3. - С. 307-310.

7. Вахнина, H.A. Влияние производных 1,3,4-тиадиазина на активность сукцинатдегидрогеназы печени крыс / H.A. Вахнина, Н.Ж. Алисултанова, В.Д. Шадрина, Л.П. Сидорова, Е.Р. Бойко, О.Н. Чупахин // Материалы докл. Уральского научного форума «Современные проблемы органической химии». -8-12 июня 2014. - Екатеринбург. Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского. УрФу им. Первого президента России Б.Н. Ельцина. - С. 110.

8. Вахнина, H.A. Влияние производных 1,3,4-тиадиазинов на активность сукцинатдегидрогеназы печени крыс / H.A. Вахнина, Н.Ж. Алисултанова, В.Д. Шадрина, Е.Р. Бойко, Л.П. Сидорова, О.Н. Чупахин // В мире научных открытий. -2014. -№2(50). - С. 44-55.

9. Венгеровский, А.И. Влияние гепатопротектора силимарина и регулятора биоэнергетики янтарной кислоты на метаболические нарушения при экспериментальном сахарном диабете / А.И. Венгеровский, В.А. Хазанов, К.А. Эскина, К.Ю. Васильев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2007. - Т. 144. -№7. - С. 58-61.

10. Владимиров, Ю.А., Проскурнина, Е.В., Алексеев, A.B. Молекулярные механизмы апоптоза. Структура комплекса цитохрома с с кардиолипином / Ю.А. Владимиров, Е.В. Проскурнина, A.B. Алексеев // Биохимия. - Т. 78. - № 10. - С. 1391-1404.

11. Гривенникова, В.Г., Виноградов, А.Д. Генерация активных форм кислорода митохондриями / В.Г. Гривенникова, А.Д. Виноградов // Успехи биологической химии. - 2013. - Т. 53. - С. 245-296.

12. Гришин, О.В., Устюжанинова, H.B. Гипометаболизм у северян в условиях действия низких температур / О.В Гришин., Н.В. Устюжанинова. // Бюллетень СО РАМН. - 2010. - Т. 30. - № 3. - Р. 12-17.

13. Егорова, М.В., Афанасьев, С.А. Выделение митохондрий из клеток и тканей животных и человека: современные методические приемы / М.В. Егорова, С.А. Афанасьев // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - Т. 26. - № 1. - С. 22-28.

14. Емельянов, В.В. 1,3,4-тиадиазины в экспериментальной терапии сахарного диабета / В.В. Емельянов, Е.А. Саватеева, Л.П. Сидорова, И.Ф. Гетте, Т.С. Булавинцева, И.Г. Данилова, H.H. Мочульская, О.Н. Чупахин, В.А. Черешнев // Уральский научный форум «Современные проблемы в органической химии». Сборник тезисов. Екатеринбург: Уральский федеральный университет, 2014. С. 46.

15. Западнюк, И.П. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте / И.П. Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А. Захария, Б.В. Западнюк. - Изд. 3-е, перераб. и доп. - Киев.: Вища школа, 1983. - 380 с.

16. Зарубина, И.В., Лукк, М.В., Шабанов, П.Д. Антигипоксические и антиоксидантные эффекты экзогенной янтарной кислоты и аминотиоловых сукцинат содержащих антигипоксантов / И.В. Зарубина, М.В. Лукк, П.Д. Шабанов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - Т. 153. - № 3. - С. 313-317.

17. Зоров, Д.Б. Митохондрия как многоликий янус. Обзор / Д.Б. Зоров, Н.К. Исаев, Е.Ю. Плотников, Л.Д. Зорова, Е.В. Стельмашук, А.К. Васильева, А.А Архангельская, Т.Г. Хряпенкова // Биохимия. - 2007. - Т. 72. - № 10. - С. 1371-1384.

18. Каркищенко, H.H. Альтернативы биомедицины. Том 1. Основы биомедицины и фармакомоделирования / H.H. Каркищенко. - М.: Изд-во ВПК, 2007. - 320 с.

19. Кирова, Ю.И., Германова, ЭЛ., Лукьянова, Л.Д. Фенотипические особенности динамики содержания HIF-la в неокортексе крыс при различных

режимах гипоксии / Ю.И. Кирова, Э.Л. Германова, Л.Д. Лукьянова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - Т. 154. - № 12. - С. 681-686.

20. Кольман, Я., Рем, К.-Г. Наглядная биохимия / Я. Кольман, К.-Г. Рем. -пер. с нем. Изд. 4-е. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2011. - 469 с.

21. Кузьменко, A.B. Биосинтез белка в митохондриях / A.B. Кузьменко, С.А. Левицкий, E.H. Виноградова, Д. Аткинсон, В. Гаврилюк, Н. Зенкин, П.А. Каменский // Биохимия. - 2013. - Т. 78. - № 8. - С. 1093-1107.

22. Куценко, С.А. Основы токсикологии / С.А. Куценко. - учеб. пособие. -Санкт-Петербург, 2002. - 395 с.

23. Ленинджер, А. Основы биохимии / А. Ленинджер. - в 3-х т. Пер. с англ. - Т. 1. - М.: Мир, 1985. - 367 с.

24. Леонтьева, Е.А., Мусальникова, A.B. Поиск блокаторов реакции неферментативного гликозилирования белков среди производных 1,3,4-тиадиазина / Е.А. Леонтьева, A.B. Мусальникова // Достижения в химии и химической технологии. -2013. - С. 37 -40.

25. Логвинова, Ю.С. Влияние новых соединений класса 1,3,4-тиадиазинов на агрегацию тромбоцитов in vitro и ex vivo / Ю.С. Логвинова, Т.М. Васильева, В.А. Макаров, О.Н.Чупахин, Л.П. Сидорова, Н.М. Перова, В.Л. Русинов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Т. 73. - № 8. - С. 21-25.

26. Лузиков, В.Н. Принципы контроля за формированием структур, осуществляющих дыхательные функции митохондрий / В.Н. Лузиков // Успехи биологической химии. - 2009. - Т. 49. - С. 77-106.

27. Лукьянова, Л.Д. Энерготропное действие сукцинатсодержащих производных 3-оксипиридина / Л.Д. Лукьянова, Э.Л. Германова, Т.А. Цыбина, Г.Н. Чернобаева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. -Т. 148. -№ 10. - С. 388-392.

28. Лукьянова, Л.Д., Сукоян, Г.В., Кирова, Ю.И. О роли провоспалительных факторов, оксида азота и некоторых показателей липидного обмена в формировании срочной адаптации к гипоксии и аккумуляции HIF-la /

Л.Д. Лукьянова, Г.В. Сукоян, Ю.И. Кирова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - Т. 154. - № 11. - С. 550-554.

29. Маевский, Е.И. Анаэробное образование сукцината и облегчение его окисления. Возможные механизмы адаптации клетки к кислородному голоданию / Е.И. Маевский, Е.В. Гришина, A.C. Розенфельд, A.M. Зякун, И.М. Верещагина, М.Н. Кондрашова//Российский биомедицинский журнал Медлайн. - 2000. - Т. 1. -№ 12. - С. 32-36.

30. Патент Рос. Федерации №2259371; заявл. 2005. Замещённые 5R1, 6R2-1,3,4-тиадиазин-2-амины и содержащие их фармацевтические композиции в качестве фармакологически активных средств, обладающих антиагрегантным и антикоагулянтным действием.

31. Патент РФ № 2411936. Применение 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадизин, гидробромида в качестве средства, обладающего гиполипидемическим и гипергликемическим эффектом.

32. Петрова, З.В. Состояние системы энергопродукции печени и головного мозга крыс при острой и хронической интоксикации этанолом /З.В. Петрова, Д.А. Коршунов, В.А. Слепичев, Ю.Г. Зюзькова, Е.А. Янковская, Г.А. Стыкон, В.В. Удут // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2010. - Т. 149. - № 2. - С. 169-173.

33. Попова, A.C. Состояние энергетического обмена у новорожденных в норме и при развитии нарушений адаптации в раннем постнатальном периоде / A.C. Попова, Л.И. Крупицкая, В.Э. Цейликман, В.Е. Рябинин, А.И. Синицкий, Р.В. Деев // Биохимия. - 20. - Т. - №. - С. 22-24.

34. Проссер, Л. Сравнительная физиология животных / под ред. Л. Проссера. - Том 1, пер. с англ. - М.: Издательство «Мир», 1977. - 608 с.

35. Прохорова, М.И. Методы биохимических исследований (липидный и энергетический обмен) / М.И. Прохорова. - Учеб. пособие. - Л.: Изд-во Ленингр. ун-та, 1982.-272 с.

36. Титов, В.Н. Функция митохондрий, карнитин, коэнзим-А, жирные кислоты, глюкоза, цикл Рендла и инсулин (лекция) / В.Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика. - 2012. - № 2. - С. 32-42.

37. Хазанов, В.А. Кардиопротекторные свойства триметазидина и комбинации янтарной и яблочной кислот при острой ишемии миокарда / В.А. Хазанов, A.A. Киселева, К.Ю. Васильев, Г.А. Чернышева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - Т. 146. - № 8. - С. 183-187.

38. Хазанов, В.А., Венгеровский, А.И. Влияние силимарина, янтарной кислоты и их комбинации на биэнергетику головного мозга при экспериментальной энцефалопатии / В.А. Хазанов, А.И. Венгеровский // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т. 144. - № 12. С. 657-660.

39. Хундерякова, Н.В. Гиперактивация сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах крови новорожденных крысят / Н.В. Хундерякова, М.В. Захарченко, A.B. Захарченко, М.Н. Кондрашова// Биохимия. - 2008. - Т. 73. - № 3. - С. 414-419.

40. Чернилевский, В.Е. Проблемы гипобиоза и продления жизни / В.Е. Чернилевский // Сборник МОИП №41. Секция геронтологии. - 2008. - С. 105-123.

41. Шмидт-Ниельсен, К. Размеры животных: почему они так важны? / К. Шмидт-Ниельсен. - пер. с англ. - М.: Мир, 1987. - 259 с.

42. Щербак, Н.С. Активность сукцинатдегидрогеназы в неокортексе и гиппокампе монгольских песчанок при ишемическом и реперфузионном повреждении головного мозга / Н.С. Щербак, М.М. Галагудза, Д.А. Овчинников, А.Н. Кузьменков, Г.Ю. Юкина, Е.Р. Баранцевич, В.В. Томсон, Е.В. Шляхто // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 155. - № 1. - С. 17-20.

43. Ackrell, В.А. Progress in understanding structure function relationships in respiratory chain complex II / B.A. Ackrell // FEBS Lett. - 2000. - V. 466. - P. 1-5.

44. Ackrell, B.A., Keadney, E.B., Mayr, M. Role of Oxalacetate in the Regulation of Mammalian SDH / B.A. Ackrell, E.B. Keadney, M. Mayr // The Journal of Biological Chemistry. - 1974. - V. 249 (7). - P. 2021-2027.

45. Akiba, T., Hiraga, K., Tuboi, S. Intracellular distribution of fumarase in various animals / T. Akiba, K. Hiraga, S. Tuboi // J Biochem (Tokyo). - 1984. - V. 96 (1). - P. 189-195.

46. Alberti, K.G. The biochemical consequences of hypoxia / K.G. Alberti // J. Clin. Pathol. Suppl. - 1977. - V. 30 (11). - P. 14-20.

47. Almajan, G.L. New 6-amino-[l,2,4]triazolo[3,4-b][l,3,4]thiadiazines and [l,2,4]triazolo[3,4-b] [l,3,4]thiadiazin-6-ones: synthesis, characterization and antibacterial activity evaluation / G.L. Almajan, S.F. Barbuceanu, I. Saramet, C. Draghici // Eur J Med Chem. 2010. - V. 45(7). - P. 3191-3195.

48. Alp, P.R., Newsholme E.A., Zamrnit V.A. Activities of Citrate Synthase and NAD+-Linked and NADP+-Linked Isocitrate Dehydrogenase in Muscle from Vertebrates and Invertebrates / P.R. Alp, E.A. Newsholme, V.A. Zammit // Biochem. J. - 1976. - V. 154. P. 689-700.

49. Alston, T.A., Mela, L., Bright, H.J. 3-Nitropropionate, the toxic substance of Indigofera, is a suicide inactivator of succinate dehydrogenase / T.A. Alston, L. Mela, H.J. Bright // Biochemistry. - 1977. - V 74 (9). - P. 3767-3771.

50. Amaral, A.U. Ethylmalonic acid impairs brain mitochondrial succinate and malate transport / A.U. Amaral, C. Cecatto, E.N.B. Busanello, C.A.J. Ribeiro, D.R. Melo, G. Leipnitz, RF. Castilho, M. Wajner // Molecular Genetics and Metabolism. -2012. -V. 105. - P. 84-90.

51. Anderson, R.F. Electron-Transfer Pathways in the Heme and Quinone-Binding Domain of Complex II (Succinate Dehydrogenase) / R.F. Anderson, S.S. Shinde, R. Hille, R.A. Rothery, J.H. Weiner, S. Rajagukguk, E. Maklashina, G. Cecchini // Biochemistry. - 2014. - V. 53. - P. 1637-1646.

52. Astrom, K. Altitude is a phenotypic modifier in hereditary paraganglioma type 1: evidence for an oxygen-sensing defect / K. Astrom, J.E. Cohen, J.E. Willett-Brozick, C.E. Aston, B.E. Baysal // Hum. Genet. - 2003. - V. 113 (3). - P. 228-237.

53. Bafunno, V. Riboflavin uptake and FAD synthesis in Saccharomyces cerevisiae mitochondria: involvement of the Flxlp carrier in FAD export / V. Bafunno,

T.A. Giancaspero, C. Brizio, D. Bufano, S. Passarella, E. Boles, M. Barile // J. Biol. Chem. - 2004. - V. 279 (1). - P. 95-102.

54. Blaut, M. Fumarate reductase mutants of Escherichia coli that lack covalently bound flavin / M. Blaut, K. Whittaker, A. Valdovinos, B.A. Ackrell, R.P. Gunsalus, G. Cecchini // J. Biol. Chem. -1989. - V. 264. - P. 13599-13604.

55. Bos, E.M. Hydrogen Sulfide-Induced Hypometabolism Prevents Renal Ischemia/Reperfusion Injury / E.M. Bos, H.G.D. Leuvenink, P.M. Snijder, N.J. Kloosterhuis, J.-L. Hillebrands, J.C. Leemans, S. Florquin, H. Goor // J Am SocNephrol. - 2009. - V. 20. P. -1901-1905.

56. Bose, P.K. Thiodiazines. Part 1. Condensation of thiosemicarbazide with ©-bromo-acetophenone / P.K. Bose // J. Indian. Chem. Soc. - 1924. - V. 1. - P. 51-62.

57. Bourgeron, T. Mutation of a nuclear succinate dehydrogenase gene results in mitochondrial respiratory chain deficiency / T. Bourgeron, P. Rustin, D. Chretien, M. Birch-Machin, M. Bourgeois, E. Viegas-Péquignot, A. Munnich, A. Rötig // Nat. Genet. - 1995. - V.ll (2). - P. 144-149.

58. Brière, J.J. Succinate dehydrogenase deficiency in human / J.J. Brière, J. Favier, V. Ghouzzi, F. Djouadi, P. Bénit, A.P. Gimenez, P. Rustin // CMLS, Cell. Mol. Life Sei. - V. 62. - 2005. - P. 2317-2324.

59. Briere, J.J. Tricarboxylic acid cycle dysfunction as a cause of human diseases and tumor formation / J.J. Briere, J. Favier, A.P. Gimenez-Roqueplo, P. Rustin // Am J Physiol Cell Physiol. - 2006. - V. 291 (6). - P. 1114-1120.

60. Brookes, P.S., Freeman, R.S., Barone, M.C. A shortcut to mitochondrial signaling and pathology: A commentary on "Nonenzymatic formation of succinate in mitochondria under oxidative stress" / P.S. Brookes, R.S. Freeman, M.C. Barone // Free Radical Biology and Medicine. - 2006. - V. 41. - P. 41-45.

61. Brooks, S.P.J., Storey, K.B. Glycolytic controls in estivation and anoxia: a comparison of metabolic arrest in land and marine molluscs / S.P.J. Brooks, K.B. Storey // Comp. Biochem. Physiol. - 1997. - V. 118. - P. 1103-1114.

62. Brouillet, E. Partial Inhibition of Brain Succinate Dehydrogenase by 3-Nitropropionic Acid Is Sufficient to Initiate Striatal Degeneration in Rat / E. Brouillet,

M.-C. Guyot, V. Mittoux, S. Altairac, F. Conde, S. Palfi, P. Hantraye // J. Neurochem. -1998. - V. 70 (2). - P. 794-805.

63. Bruick, R.K., McKnight, S.L. A conserved family of prolyl-4-hydroxylases that modify HIF / R.K. Bruick, S.L. McKnight // Science. - 2001. - V. 294. - P. 1337-1340.

64. Bugiani, M. Effects of riboflavin in children with complex II deficiency / M. Bugiani, E. Lamantea, F. Invernizzi, I. Moroni, A. Bizzi, M. Zeviani, G. Uziel // Brain Dev. - 2006. - V. 28 (9). - P. 576-581.

65. Burleigh, I.G., Schimke, R.T. The Activities of Some Enzymes Concerned with Energy Metabolism in Mammalian Muscles of Differing Pigmentation / I.G. Burleigh, RT. Schimke // Biochem. J. - 1969. - V. 113. - P. 157-166.

66. Cacic, M. Design and Synthesis of Some New 1,3,4-Thiadiazines with Coumarin Moieties and Their Antioxidative and Antifungal Activity / M. Cacic, V. Pavic, M. Molnar, B. Sarkanj, E. Has-Schon // Molecules. - 2014. - V. 19. - P. 1163-1177.

67. Campillo, N. Novel bronchodilators: synthesis, transamination reactions, and pharmacology of a series of pyrazino[2,3-c][l,2,6]thiadiazine 2, 2-dioxides / N. Campillo, C. Garcia, P. Goya, I. Alkorta, J. Paez // J Med Chem. - 2000. - V. 43 (22). -P. 4219-4227.

68. Castellani, J.W. Body fluid regulation in a simulated disabled submarine: effects of cold, reduced 02, and elevated C02 / J.W. Castellani , J.R. Francis, D.A. Stulz, J.P. DeLany, R.W. Hoyt, M.E. Bovill, A.J. Young // Aviat Space Environ Med. -2005. - V. 76(8). - P. 753-759.

69. Cecchini, G. Function and structure of complex II of the respiratory chain / G. Cecchini // Annu. Rev. Biochem. - 2003. - V. 72. - P. 77-109.

70. Chambers, J.W. Glutamine Metabolism Is Essential for Human Cytomegalovirus Infection / J.W. Chambers, T.G. Maguire, J.C. Alwine // Journal of virology. - 2010. - № 2. - P. 1867-1873.

71. Cimen, H. Regulation of succinate dehydrogenase activity by SIRT 3 in mammalian mitochondria / H. Cimen, M.J. Han, Y. Yang, Q. Tong, H. Koc, E.C. Koc // Biochemistry. - 2010. - V. 49 (2). - P. 304-311.

72. Coles, C.J. Characterization of the iron-sulfur centers in succinate dehydrogenase / C.J. Coles, R.H. Holmf, D.M. Kurtz, W.H. Orme-Jonson, J. Rawlings, T.P. Singer, G.B. Wong//Biochemistry. - 1979. - V. 76 (8). - P. 3805-3808.

73. Coles, C.J., Edmondson, D.E., Singer, T.P. Inactivation of Succinate Dehydrogenase by 3-Nitropropionate / C.J. Coles, D.E. Edmondson, T.P. Singer // The Journal of biological chemistry. - 1979. - V. 254 (12). - P. 5161-5167.

74. Dagani, F. Effect of Prolonged and Intermittent Hypoxia on Some Cerebral Enzymatic Activities Relatedto Energy Transduction / F. Dagani, F. Marzatico, D. Curti, F. Zanada, G. Benzi // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism.- 1984. -V. 4. P.-615-624.

75. Daniels, I.S. A Role of Erythrocytes in Adenosine Monophosphate Initiation of Hypometabolism in Mammals / I.S. Daniels, J. Zhang, W.G. O'Brien, Z. Tao, T. Miki, Z. Zhao, M.R. Blackburn, C.C. Lee // J Biol Chem. - 2010. - V. 285(27). -P. 20716-20723.

76. Decker, K.F. Biosynthesis and function of enzymes with covalently bound flavin / K.F. Decker // Annu. Rev. Nutr. - 1993. - V. 13. - P. 17-41.

77. Drose, S. Differential effects of complex II on mitochondrial ROS production and their relation to cardioprotective pre- and postconditioning / S. Drose // Biochimica et Biophysica Acta. - 2013. - V. 1827. - P. 578-587.

78. Eletski, A. Solution NMR Structure of yeast succinate dehydrogenase flavinylation factor Sdh5 reveals a putative Sdhl binding site / A. Eletski, M.-Y. Jeong, H.J. Kim, R. Xiao, H.-W. Lee, D.J. Pagliarini, J.H. Prestegard, D.R. Winge, G.T. Montelione, T.A. Szyperski // Biochemistry. - 2012. - V. 51. - P. 8475-8477.

79. Epstein, A. C. C. elegans EGL-9 and mammalian homologs define a family of dioxygenases that regulate HIF by prolyl hydroxylation / A.C. Epstein, J.M.Gleadle, L.A. McNeill, K.S. Hewitson, J. O'Rourke, D.R. Mole, M. Mukherji, E. Metzen, M.I. Wilson., A. Dhanda, Y.M. Tian, N. Masson, D.L. Hamilton, P. Jaakkola, R. Barstead, J.

Hodgkin, P.H. Maxwell, C.W. Pugh, C.J. Schofield, P.J. Ratcliffe // Cell.- 2001. - V. 107. - P. 43-54.

80. Erkut, C. How worms survive desiccation: Trehalose pro water / C. Erkut, S. Penkov, K. Fahmy, T. V. Kurzchalia // Worm. - 2012. - V. 1(1). - P. 61-65.

81. Esteban, M.A., Maxwell, P.H. HIF, a missing link between metabolism and cancer / M.A. Esteban, P.H. Maxwell // Nat. Med. - 2005. - V. 11 (10). - P. 1047-1048.

82. Farias, J.G. Acclimatization to chronic intermittent hypoxia in mine workers: a challenge to mountain medicine in Chile / J.G. Farias, D. Jimenez, J. Osorio, A.B. Zepeda, C.A. Figueroa, V.M. Pulgar // Biol Res. - 2013. - V. 46. - P. 59-67.

83. Fedotcheva, N.I., Sokolov, A.P., Kondrashova, M.N. Nonenzymatic formation of succinate in mitochondria under oxidative stress / N.I. Fedotcheva, A.P. Sokolov, M.N. Kondrashova // Free Radical Biology & Medicine. - 2006. - V. 41. - P. 56-64.

84. Feiberg, N.T., Hollocher, T.C. Inactivation of Succinate Dehydrogenase by N-Ethylmaleimide / N.T. Feiberg, T.C. Hollocher // The Journal of Biological Chemistry. - 1972. - V. 247 (14). - P. 4539-4542.

85. Finsterer, J. Leigh and leigh-like syndrome in children and adults / J. Finsterer // Pediatr. Neurol. - 2008. - V. 39 (4). - P. 223-235.

86. Francis, K. Critical Review: The Biochemistry of the Metabolic Poison Propionate 3-Nitronate and Its Conjugate Acid, 3-Nitropropionate / K. Francis, C. Smitherman, S.F. Nishino, J.C. Spain, G. Gadda // International Union of Biochemistry and Molecular Biology. - 2013. - V 65 (9). - P. 759-768.

87. Gauthier, G.F., Padykula, H.A. Cytological studies of fiber types in skeletal muscle. A Comparative Study of the Mammalian Diaphragm / G.F. Gauthier, H.A. Padykula// The journal of cell biology. - 1966. - V. 8. - P. 333-354.

88. Ghezzi, D. SDHAF1, encoding a LYR complex-II specific assembly factor, is mutated in SDH-defective infantile leukoencephalopathy / D. Ghezzi, P. Goffrini, G. Uzie, R. Horvath, T. Klopstock, H. Lochmüller, P. D'Adamo, P. Gasparini, T.M. Strom, H. Prokisch, F. Invernizzi, I. Ferrero, M. Zeviani // Nat. Genet. - 2009. - V. 41 (6). - P. 654-668.

89. Gornall, A.G., Bardawill, C.J., David, M.M.J. Determination of serum proteins by means of the biuret reaction / A.G. Gornall, C.J. Bardawill, M.M.J. David // Biol Chem. - 1949. - V.-177(2). P. 751-66.

90. Grimm, S. Respiratory chain complex II as general sensor for apoptosis / S. Grimm // Biochimica et Biophysica Acta. - 2013. - V. 1827. - P. 565-572.

91. Gutman, M., Silman, N. The steady state activity of succinate dehydrogenase in the presence of opposing effectors. II. Reductive activation of succinate dehydrogenase in presence of oxaloacetate / M. Gutman, N. Silman // Mol. Cell Biochem. - 1975. - V. 7 (3). - P. 177-185.

92. Hagerhall, C. Succinate: quinone oxidoreductases. Variations on a conserved theme / C. Hagerhall // Biochimica et Biophysica Acta. - 1997. - V. 1320. -P. 107-141.

93. Hägerhäll, C., Hederstedt, L. Minireview. A structural model for the membrane-integral domain of succinate'quinone oxidoreductases / C. Hägerhäll, L. Hederstedt // FEBS Letters. - 1996. - V. 389. - P. 25-31.

94. Hao, H.X. SDH5, a gene required for flavination of succinate dehydrogenase, is mutated in paraganglioma / H.X. Hao, O. Khalimonchuk, M. Schräders, N. Dephoure, J. Bayley, H. Kunst, P. Devilee, C. Cremers, J. Schiffman, B. Bentz, S. Gygi, D. Winge, H. Kremer, J. Rutter // Science. - 2009. - V. 325 (5944). - P. 1139-1142.

95. He, W. Citric acid cycle intermediates as ligands for orphan G-protein-coupled receptors / W. He, F.J. Miao, D.C. Lin, R.T. Schwandner, Z. Wang, J. Gao, J.L. Chen, H. Tian, L. Ling // Nature. - 2004. - V. 429. - P. 188-193.

96. Hebert, S.C. Physiology: orphan detectors of metabolism / S.C. Hebert // Nature. - 2004. - V. 429. - P. 143-145.

97. Hederstedt, L. Respiration without 02 / L. Hederstedt // Science. - 1999. -V. 18(6). - P. 1941-1942.

98. Hellemond, J.J., Tielens, A.G.M. Expression and functional properties of fumarate reductase / J.J. Hellemond, A.G.M. Tielens // Biochem. J. - 1994. - V. 304. -P. 321-331.

99. Hervouet, E., Simonnet, H., Godinot, C. Mitochondria and reactive oxygen species in renal cancer / E. Hervouet, H. Simonnet, C. Godinot // Biochimie. - 2007. -V. 89. - P. 1080-1088.

100. Heuts, D.P. What's in a covalent bond? On the role and formation of covalently bound flavin cofactors / D.P. Heuts, N.S. Scrutton, W.S. Mclntire, M.W. Fraaije // FEBS J. - 2009. - V. 276. - P. 3405-3427.

101. Hirsch, C.A. A Fumarate Reductase in Escherichia coli Distinct from Succinate Dehydrogenase / C.A. Hirsch, M. Rasminsky, B.D. Davis, E.C.C. Lin // The Journal of biological chemistry. - 1963. - V. 238 (11). - P. 3770-3774.

102. Hochachka, P.W. The Brain at High Altitude: Hypometabolism as a Defense Against Chronic Hypoxia? / P.W. Hochachka, C.M. Clark, W.D. Brown, C. Stanley, C.K. Stone, R.J. Nickles, G.G. Zhu, S. Allen, J.E. Holden// Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 1994. - V. - 14. - P. 671-679.

103. Huang, L.-S. Crystallographic studies of the binding of ligands to the dicarboxylate site of Complex II, and the identity of the ligand in the "oxaloacetate-inhibited" state / L.-S. Huang, J.T. Shen, A.C. Wang, E.A. Berry // Biochimica et Biophysica Acta. - 2006. - V. 1757. - P. 1073-1083.

104. Huttemann, M. Regulation of mitochondrial respiration and apoptosis through cell signaling: Cytochrome c oxidase and cytochrome c in ischemia/reperfusion injury and inflammation / M. Huttemann, S. Helling, T.H. Sanderson, C. Sinkler, L. Samavati, G. Mahapatra, A. Varughese, G. Lu, J. Liu, R. Ramzan, S. Vogt, L.I. Grossman, J.W. Doan, K. Marcus, I. Lee // Biochimica et Biophysica Acta. - 2012. -V. 1817. - P. 598-609.

105. Hwang, M.-S. Powerhouse down: Complex II dissociation in the respiratory chain / M.-S. Hwang, J. Rohlena, L.-F. Dong, J. Neuzil, S. Grimm // Mitochondrion. - 2014. - V. 19 (11). - P. 20-28.

106. Ivan, M. HIF-alpha targeted for VFJL mediated destruction by proline hydroxylation: implications for 02 sensing / M. Ivan, K. Kondo, H. Yang, W. Kim, J. Valiando, M. Ohh, A. Salic, J.M. Asara, W.S. Lane, W.G.Jr. Kaelin // Science. - 2001. -V. 292. - P. 464-468.

107. Iverson, T.M. Catalytic mechanisms of complex II enzymes: A structural perspective / T.M. Iverson // Biochimica et Biophysica Acta. - 2013. - V. 1827. - P. 648-657.

108. Jaakkola, P. Targeting of HIF-alpha to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by 02-regulated prolyl hydroxylation / P. Jaakkola, D.R. Mole, Y.M. Tian, M.I. Wilson, J. Gielbert, S.J. Gaskell, A. Kriegsheim, H.F. Hebestreit, M. Mukherji, C.J. Schofield, P.H. Maxwell, C.W. Pugh, P.J. Ratcliffe // Science. - 2001. -V. 292. - P. 468-472.

109. Jacobus, W.E., Saks, V.A. Creatine kinase of heart mitochondria: Changes in its kinetic properties induced by coupling to oxidative phosphorylation / W.E. Jacobus, V.A. Saks // Arch Biochem Biophys. - 1982. -V. 219. - P. 167-178.

110. Jech, M. Genetic analysis of high altitude paragangliomas / M. Jech, I. Al varado-Cabrero, J. Albores-Saavedra, P.L. Dahia, A.S. Tischler // Endocr. Pathol. -2006. - V.l 7 (2).-P. 201-202.

111. Jin, J. Covalent flavinylation of vanillyl-alcohol oxidase is an autocatalytic process / J. Jin, H. Mazon, R.H.H. Heuvel, A.J. Heck, D.B. Janssen, M.W. Fraaije // FEBS J. - 2008. - V. 275. - P. 5191-5200.

112. Jones, A.J.Y., Hirst, J. A spectrophotometric coupled enzyme assay to measure the activity of succinate dehydrogenase / A.J.Y. Jones, J. Hirst // Analytical Biochemistry. - 2013. - V. 442. - P. 19-23.

113. Kaelin, W.G. Proline hydroxylation and gene expression / W.G. Kaelin // Annu. Rev. Biochem. - 2005. - V. 74. - P. 115-128.

114. Kenney, W.C. Localization of the Substrate and Oxalacetate Binding Site of Succinate Dehydrogenase / W.C. Kenney, P.C. Mowery, R.L. Seng, T.P. Singer// The Journal of Biological Chemistry. - 1976. - V. 251 (8). - P. 2369-2373.

115. Kenney, W.C. The Reaction of IV-Ethylmaleimide at the Active Site of Succinate Dehydrogenase / W.C. Kenney // The Journal of Biological Chemistry. -1975. - V. 250 (8). - P. 3089-3094.

116. Kim, H.J. Flavinylation and assembly of succinate dehydrogenase are dependent on the C-terminal tail of the flavoprotein subunit / H.J. Kim, M.-Y. Jeong, U. Na, D.R. Winge // J. Biol. Chem. - 2012. - V. 287. P. - 40670-40679.

117. Kim, H.J., Winge, D.R. Emerging concepts in the flavinylation of succinate dehydrogenase / H.J. Kim, D.R. Winge // Biochimica et Biophysica Acta. - 2013. - V. 1827. - P. 627-636.

118. King, A., Selak, M.A., Gottlieb, E. Succinate dehydrogenase and fumarate hydratase: linking mitochondrial dysfunction and cancer / A. King, M.A. Selak, E. Gottlieb // Oncogene. - 2006. - V. 25 (34). - P. 4675-4682.

119. Klanner, C., Neupert, W., Langer, T. The chaperonin-related protein Tcm62p ensures mitochondrial gene expression under heat stress / C. Klanner, W. Neupert, T. Langer // FEBS Lett. - 2000. - V. 470 (3). - P. 365-369.

120. Kluckova, K. Mitochondrial complex II, a novel target for anti-cancer agents / K. Kluckova, A. Bezawork-Geleta, J. Rohlena, L. Dong, J. Neuzil // Biochimica et Biophysica Acta. - 2013. - V. 1827. - P. 552-564.

121. Kluckova, K. Ubiquinone-binding site mutagenesis reveals the role of mitochondrial complex II in cell death initiation / K. Kluckova, M. Sticha, J. Cerny, T. Mracek, L. Dong, Z. Drahota, E. Gottlieb, J. Neuzil, J. Rohlena // Cell Death Dis. -2015.-V. 6(5).-P. 1-13.

122. Kounosu, A. Analysis of covalent flavinylation using thermostable succinate dehydrogenase from Thermus thermophilus and Sulfolobus tokodaii lacking SdhE homologs / A. Kounosu // FEBS Letters. - 2014. - V. 588. - P. 1058-1063.

123. Krebs, H.A., Johnson, W.A. The role of citric acid in intermediate metabolism in mammals / H.A. Krebs, W.A. Johnson // Enzymologia. - 1937. - V. 4. -P. 148-156.

124. Lancaster, C.R.D., Kroöger, A. Succinate: quinone oxidoreductases: new insights from X-ray crystal structures / C.R.D. Lancaster, A. Kroöger // Biochimica et Biophysica Acta. - 2000. - V. 1459. - P. 422-431.

125. Landry, M. Diglycolic acid inhibits succinate dehydrogenase activity in humanproximal tubule cells leading to mitochondrial dysfunction and celldeath / M.

Landry, C.L. Dunning, T. Conrad, M.J. Hitt, K.E. McMartin // Toxicol. Lett. - 2013. -P. 1-9.

126. Lanza, I.R. Functional Assessment of Isolated Mitochondria In Vitro / I.R. Lanza, P.S. Nair, K.S. Nair // Methods Enzymol. - 2009. - V. 457. - P. 349-372.

127. Lee, S. Neuronal apoptosis linked to EglN3 prolyl hydroxylase and familial pheochromocytoma genes: developmental culling and cancer / S. Lee, E. Nakamura, H. Yang, W. Wei, M.S. Linggi, M.P. Sajan, RV. Farese, RS. Freeman, B.D. Carter, W.G. J. Kaelin, S. Schlisio // Cancer Cell. - 2005. - V. 8 (2). - P. 155-167.

128. Lenfant, C. Oxygen stores in diving mammals / C. Lenfant // Respir. Physiol. - 1970. - V. 9. - P. 277-286.

129. Lluis, J.M. Critical Role of Mitochondrial Glutathione in the Survival of Hepatocytes during Hypoxia / J.M. Lluis, A. Morales, C. Blasco, A. Colell, M. Mari, C. Garcia-Ruiz, J.C. Fernandez-Checa // The Journal of biological chemistry. - 2005. - V. 280 (5). - P. 3224-3232.

130. Lopez, J., Tait, S.W.G. Mitochondrial apoptosis: killing cancer using the enemy within / J. Lopez, S.W.G. Tait // British Journal of Cancer. -2015. -V. 112. - P. 957-962.

131. Luglio, H.F. Genetic Variation of Fatty Acid Oxidation and Obesity, A Literature Review / Luglio, H.F. // Int J Biomed Sci. - 2016. - V. 12. - P. 1-8.

132. Lussey-Lepoutre, C. Loss of succinate dehydrogenase activity results in dependency on pyruvate carboxylation for cellularanabolism / C. Lussey-Lepoutre, K.E.R. Hollinshead, C. Ludwig, M. Menara, A. Morin, L.-J. Castro-Vega, S.J. Parker, M. Janin, C. Martinelli, C. Ottolenghi, C. Metallo, A.-P. Gimenez-Roqueplo, J. Favier, D.A. Tennant // Nature communications. - 2015. - V. 6. - P. 1-9.

133. MacKenzie, E.D. Cell-Permeating-Ketoglutarate Derivatives Alleviate Pseudohypoxia in Succinate Dehydrogenase-Deficient Cells / E.D. MacKenzie, M.A. Selak, D.A. Tennant, L.J. Payne, S. Crosby, C.M. Frederiksen, D.G. Watson, E. Gottlieb // Molecular and cellular biology. - 2007. - V. 27 (9). - P. 3282-3289.

134. Mailloux, R.J., Jin, X., Willmore, W.G. Redox regulation of mitochondrial function with emphasis on cysteine oxidation reactions / R.J. Mailloux, X. Jin, W.G. Willmore // Redox Biology. - 2014. - V. 2. - P. 123-139.

135. Maklashina, E., Beithold, D.A., Cecchini, G. Anaerobic expression of Escherichia coli succinate dehydrogenase: functional replacement of fumarate reductase in the respiratory chain during anaerobic growth / E. Maklashina, D.A. Berthold, G. Cecchini Hi. Bacteriol. - 1998. - V. 180 (22). - P. 5989- 5996.

136. Mandrik, K.A., Vonsovich, V.A., Vinogradov, V.V. Kinetics of the inhibition of succinate dehydrogenase in bull adrenal cortex by malonatemand oxaloacetate / K.A. Mandrik , V.A.Vonsovich, V.V. Vinogradov // Ukr. Biokhim. Zh. -1983. - V. 55. - P. 503-506.

137. Marie, S.K.N., Oba-Shinjo, S.M. Metabolism and Brain Cancer / S.K.N. Marie, S.M. Oba-Shinjo // Clinics. - 2011. - V. 66. - P. 33-43.

138. McMoitow, C. Chronic hypoxia increases rat diaphragm muscle endurance and sodium-potassium ATPase pump content / C. McMoitow, A. Fredsted, J. Carberry, R.A. O'Connell, A. Bradford, J.F.X. Jones, K.D. O'Halloran // Eur. Respir. J. - 2011. -V. 37. - P. 1474-1481.

139. Miyadera, H. Atpenins, potent and specific inhibitors of mitochondrial complex II (succinateubiquinone oxidoreductase) / H. Miyadera, K. Shiomi, H. Ui, Y. Yamaguchi, R. Masuma, H. Tomoda, H. Miyoshi, A. Osanai, K. Kita, S. Omura // PNAS. - 2003. - V. 100 (2). - P. 473-477.

140. Murray, T.V.A., Ahmad, A., Brewern, A.C. Reactive oxygen at the heart of metabolism / T.V.A. Murray, A. Ahmad, A.C. Brewern // Trends in cardiovascular medicine. - 2014. - V. 24,- P. 113-120.

141. Murry, C. E., Jennings, R. B., Reimer, K. A. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium / C.E. Murry, R.B. Jennings, K.A. Reimer// Circulation. - 1986. - V. 74. - P. 1124-1136.

142. Neumann, H.P. Distinct clinical features of paraganglioma syndromes associated with SDHB and SDHD gene mutations / H.P. Neumann, C. Pawlu, M. Peczkowska, B. Bausch, S.R. McWhinney, M. Muresan, M. Buchta, G. Franke, J.

Klisch, T.A. Bley, S. Hoegerle, C.C. Boedeker, G. Opocher, J. Schipper, A. Januszewicz, C. Eng // JAMA. - 2004. - V. 292 (8). - P. 943-951.

143. Ni, Y., Eng, C. Vitamin E protects against lipid peroxidation and rescues tumorigenic phenotypes in Cowden/Cowden-like patient-derived lymphoblast cells with germline SDHx variants / Y. Ni, C. Eng // Clin. Cancer Res. - 2012,- V. 18. - P. 4954-4961.

144. Nulton-Persson, A.C., Szweda, L.I. Modulation of Mitochondrial Function by Hydrogen Peroxide / A.C. Nulton-Persson, L.I. Szweda. // The Journal of biological chemistry. - 2001. - V. 276 (26). - P. 23357-23361.

145. Olszewska, A., Szewczyk, A. Mitochondria as a pharmacological target: Magnum overview / A. Olszewska, A. Szewczyk // IUBMB Life. - 2013. - V.65 (3). - P. 273-281.

146. Ozfelik, A. Synthesis of 3-substituted-5-(4-carb oxycyclohexylmethyl) -tetrahydro-2H-l,3,5-thiadiazine-2-thione derivatives as antifibrinolytic and antimicrobial agents / A. Ozfelik, S. Ersan, A. Ural, S. Ozkan, M. Ertan // Arzneimittelforschung. - 2007. - V. 57 (8). - P. 554-559.

147. Parfait, B. Compound heterozygous mutations in the flavoprotein gene of the respiratory chain complex II in a patient with Leigh syndrome / B. Parfait, D. Chretien, A. Rotig, C. Marsac, A. Munnich, P. Rustin // Hum. Genet. - 2000. - V.106 (2). - P. 236-243.

148. Patten, D.A. Hypoxia-inducible Factor-1 Activation in Nonhypoxic Conditions: The Essential Role of Mitochondrial derived Reactive Oxygen Species / D.A. Patten, V.N. Lafleur, G.A. Robitaille, D.A. Chan, A.J. Giaccia, D.E. Richard // Molecular Biology of the Cell. - 2010. - V. 21 (15). - P. 3247-3257.

149. Perry, C.G. Functioning paraganglioma and gastrointestinal stromal tumor of the jejunum in three women: syndrome or coincidence / C.G. Perry, Jr. W.F. Young // Am. J. Surg. Pathol. - 2006. - V. 30 (1). - P. 42-49.

150. Pistollato, F. Hypoxia and succinate antagonize 2-deoxyglucose effects on glioblastoma / F. Pistollato, S. Abbadi, E. Rampazzo, G. Viola, A. Delia Puppa, L.

Cavallini, C. Frasson, L. Persano, D.M. Panchision, G. Basso // Biochem. Pharmacol. -2010. -V. 80. P. - 1517-1527.

151. Powell, C.S., Jackson, R.M. Mitochondrial complex I, aconitase, and succinate dehydrogenase during hypoxia-reoxygenation: modulation of enzyme activities by MnSOD / C.S. Powell, R.M. Jackson // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2003. - V.285. - P. 189-198.

152. Przybyla-Zawislak, B. Genetic and biochemical interactions involving tricarboxylic acid cycle (TCA) function using a collection of mutants defective in all TCA cycle genes / B. Przybyla-Zawislak, D.M. Gadde, K. Ducharme, M.T. McCammon // Genetics. - 1999. - V. 152. - P. 153-166.

153. Read, G., Crabtree, B., Smith, G.H. The Activities of 2-Oxoglutarate Dehydrogenase and Pyruvate Dehydrogenase in Hearts and Mammary Glands from Ruminants and Non-Ruminants / G. Read, B. Crabtree, G.H. Smith // Biochem. J. -1977. - V. 164. - P. 349-355.

154. Redout, E.M. Right-ventricular failure is associated with increased mitochondrial complex II activity and production of reactive oxygen species / E.M. Redout, M.J. Wagner, M.J. Zuidwijk, C. Boer, R.J.P. Musters, C. Hardeveld, W.J. Paulus, W.S. Simonides // Cardiovascular. - 2007. - V. 75. - P. 770-781.

155. Rehse, K., Brümmer, U., Unsold, E. 2-Nitrosoimino-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazines with antiplatelet and antithrombotic properties / K. Rehse, U. Brümmer, E. Unsold // Pharmazie. - 1998. - V. 53 (12). - P. 820-824.

156. Richter, C., Kass, G.E.N. Oxidative stress in mitochondria: Its relationship to cellular Ca2+homeostasis, cell death, proliferation, and differentiation / C. Richter, G.E.N. Kass // Chemico-Biological Interactions. - 1991. - V. 77(1). - P. 1-23.

157. Ricketts, C. Germline SDHB mutations and familial renal cell carcinoma / C. Ricketts, E.R. Woodward, P. Killick, M.R. Morris, D. Astuti, F. Latif, E.R. Maher // J. Natl. Cancer Inst. - 2008. - V.100 (17). - P. 1260-1262.

158. Robinson, A.J., Kunji, E.R.S. Mitochondrial carriers in the cytoplasmic state have a common substrate binding site / A.J. Robinson, E.R.S. Kunji // Proc. Natl. Acad. Sei. - 2006. - V. 103. - P. 2617-2622.

159. Robinson, K.M. The covalent attachment of FAD to the flavoprotein of Saccharomyces cerevisiae succinate dehydrogenase is not necessary for import and assembly into mitochondria / K.M. Robinson, R.A. Rothery, J.H. Weiner, B.D. Lemire // Eur. J. Biochem. - 1994. - V. 222. - P. 983-990.

160. Robinson, K.M., Lemire, B.D. Covalent attachment of FAD to the yeast succinate dehydrogenase flavoprotein requires import into mitochondria, presequence removal, and folding / K.M. Robinson, B.D. Lemire // J. Biol. Chem. - 1996. - V. 271. -P. 4055-4060.

161. Robinson, K.M., Lemire, B.D. Isolation and nucleotide sequence of the Saccharomyces cerevisiae gene for the succinate dehydrogenase flavoprotein subunit / K.M. Robinson, B.D. Lemire // J. Biol. Chem. - 1992. - V. 267. - P. 10101-10107.

162. Rodriguez-Cuevas, S., Lopez-Garza, J., Labastida-Almendaro, S. Carotid body tumors in inhabitants of altitudes higher than 2000 m above sea level / S. Rodriguez-Cuevas, J. Lopez-Garza, S. Labastida-Almendaro // Head Neck. - 1998. - V. 20 (5). - P. 374-378.

163. Ruben, R.J. The history of the glomus tumors - nonchromaffin! chemodectoma: a glimpse of biomedical Camelot / R.J. Ruben // Acta Otolaryngol. 2007. -V. 127 (4). - P. 411-416.

164. Rustin, P. Inborn errors of the Krebs cycle: a group of unusual mitochondrial diseases in human / P. Rustin, T. Bourgeron, B. Parfait, D. Chretien, A. Munnich, A. Rötig// Biochim. Biophys. Acta. - 1997. - V. 1361 (2). - P. 185-197.

165. Rustin, P. Plant Mitochondria—Structural, Functional, and Physiological Aspects / P. Rustin, M. Neuburger, R. Douce, C. Lance. - New York: Plenum, 1987.

166. Rustin, P., Munnich, A., Rotig, A. Succinate dehydrogenase and human diseases: new insights into a well-known enzyme / P. Rustin, A. Munnich, A. Rotig // European Journal of Human Genetics. - 2002. - V. 10. - P. 289 - 291.

167. Rutter, J., Winge, D.R., Schiffman, J.D. Succinate dehydrogenase -assembly, regulation and role in human disease / J. Rutter, D.R. Winge, J.D. Schiffman // Mitochondrion. - 2010. - V. 10. - P. 393-401.

168. Sarapultsev, A.P. The correctional modification of inflammatory response at the experimental acute pancreatitis / A.P. Sarapultsev, O.N. Chupakhin, M.A. Ratsev, P.A. Sarapultsev, I.G. Danilova, S.U. Medvedeva, L.P. Sidorova // Advances in Bioscience and Biotechnology. - 2012. - V. 3. - P. 442-448.

169. Sarapultsev, P. New insights in to the treatment of myocardial infarction / P. Sarapultsev, O. Chupakhin, A. Sarapultsev, M. Rantsev, L. Sidorova, S. Medvedeva, I. Danilova// Int. J. Exp. Path. - 2012. - V. 93. - P. 18-23.

170. Saraste, M. Oxidative phosphorylation at the fin de siecle / M. Saraste // Science. - 1999. - V. 283. - P. 1488-1493.

171. Sarewicz, M., Osyczka, A. Electronic connection between the quione and cytochrome c redox pools and its role in regulation of mitochondrial electron transport and redox signaling / M. Sarewicz, A. Osyczka // Physiol Rev. - 2015. - V. 95. - P. 219 -243.

172. Saris, N.E., Carafoli, E. A historical review of cellular calcium handling, with emphasis on mitochondria / N.E. Saris, E. Carafoli // Biochemistry (Mosc). - 2005. - V. 70(2). - P. 187-94.

173. Saruta, F. Stage-specific isoforms of complex II (succinate-ubiquinone oxidoreductase) in mitochondria from the parasitic nematode, Ascaris suum / F. Saruta, T. Kuramochi, K. Nakamura, S.Takamiya, Y. Yu, T. Aoki, K. Sekimizu, S. Kojima, K. Kita // J Biol Chem. - 1995. - V. 270(2). - P. 928-32.

174. Sayed, A.R. Synthesis of 1,3,4-thiadiazines, bis-l,3,4-thiadiazoles, [l,2,4]triazino[3,4-b][l,3,4] thiadiazine, thiazolines from carbonothioic dihydrazide / A.R. Sayed // Tetrahedron. - 2012. - V. 68. - P. 2784-2789.

175. Schmidt, O., Pfanner, N, Meisinger, C. Mitochondrial protein import: from proteomics to functional mechanisms / O. Schmidt, N. Pfanner, C. Meisinger // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2010. - V. 11. - P. 655-667.

176. Selak, M.A. Succinate links TCA cycle dysfunction to oncogenesis by inhibiting HIF-a prolyl hydroxylase / M.A. Selak, S.M. Armour, E.D. MacKenzie, H. Boulahbel, D.G. Watson, K.D. Mansfield, Y. Pan, M.C. Simon, C.B. Thompson, E. Gottlieb // Cancer Cell. - 2005. - V. 7. - P. 77-85.

177. Selivanov, V.A. Reactive Oxygen Species Production by Forward and Reverse Electron Fluxes in the Mitochondrial Respiratory Chain / V.A. Selivanov, T.V. Votyakova, V.N. Pivtoraiko, J. Zeak, T. Sukhomlin, M.Trucco, J. Roca, M. Cascante // PLoS Computational Biology. - 2011. - V. 7(3). - P. 1-17.

178. Semenza, G.L. Hypoxia-inducible factor 1: regulator of mitochondrial metabolism and mediator of ischemic preconditioning / G.L. Semenza // Biochim Biophys Acta. - 2011. - V. 1813(7). - P. 1263-1268.

179. Shehry, M.F. Synthesis and molluscicidal evaluation of some new pyrazole, isoxazole, pyridine, pyrimidine, 1,4-thiazine and 1,3,4-thiadiazine derivatives incorporating benzofuran moiety / M.F. Shehry, R.H. Swellem, S.M. Abu-Bakr, E.M. Telbani // Eur J Med Chem. - 2010. - V. 45(11). - P. 4783-4787.

180. Shi, Y. Human ISD11 is essential for both iron-sulfur cluster assembly and maintenance of normal cellular iron homeostasis / Y. Shi, M.C. Ghosh, W.-H. Tong, T.A. Rouault // Hum. Mol. Genet. -2009. - V.18 (16). - P. 3014-3025.

181. Singer, T.P., Kearney, E.B. Determination of succinic dehydrogenase activity / T.P. Singer, E.B. Kearney // Methods Biochem Anal. - 1957. - V. 4. - P. 307-333.

182. Singer, T.P., Kearney, E.B. Solubilization, assay, and purification of succinic dehydrogenase / T.P. Singer, E.B. Kearney // Biochim Biophys Acta. - 1954. -V. 15(1). - P. 151-153.

183. Singh, S., Rana, S.V.S. Ascorbic acid improves mitochondrialfunction in liver of arsenic-treated rat / S. Singh, S.V.S. Rana // Toxicology and Industrial Health. -2010. -V. 26 (5). - P. 265-272.

184. Smith, R.A.J. Mitochondrial pharmacology / R.A.J. Smith, R.C. Hartley, H.M. Cocheme, M.P. Murphy // Trends in Pharmacological Sciences. - 2012. - V. 33(6). - P. 341-352.

185. Soboll, S. Thyroid hormone action on mitochondrial energy transfer / S. Soboll // Biochim Biophys Acta. - 1993. - V. 1144 (1). - P. 1-16.

186. Spencer, M.E., Guest, J.R. Isolation and Properties of Fumarate Reductase Mutants of Escherichia coli / M.E. Spencer, J.R. Guest // Journal of bacteriology. -1973. -V. 114(2). - P. 563-570.

187. Srere, P.A. The metabolon / P.A. Srere // Trends Biochem Sci. - 1985. - V. 10. - P. 109-110.

188. Staples, F. Metabolic suppression in mammalian hibernation: the role of mitochondria James / F. Staples // The Journal of Experimental Biology. - 2014. - V. 217. - P. 2032-2036.

189. Storey, K.B., Storey, J.M. Commentary. Aestivation: signaling and hypometabolism / K.B. Storey, J.M. Storey // The Journal of Experimental Biology. -2012. -V. 215. - P. 1425-1433.

190. Storey, K.B., Storey, J.M., Lutz, P.L. Review: Tribute to putting life on 'pause' - molecular regulation of hypometabolism / K.B. Storey, J.M. Storey, P.L. Lutz // The Journal of Experimental Biology. - 2007. - V. 210. - P. 1700-1714.

191. Stratakis, C.A., Carney, J.A. The triad of paragangliomas, gastric stromal tumours and pulmonary chondromas (Carney triad), and the dyad of paragangliomas and gastric stromal sarcomas (Carney-Stratakis syndrome): molecular genetics and clinical implications / C.A. Stratakis, J.A. Carney // J. Intern. Med. - 2009. - V. 266 (1). - P. 43-52.

192. Sun, F. Crystal structure of mitochondrial respiratory membrane protein complex II / F. Sun, X. Huo, Y. Zhai, A. Wang, J. Xu, D. Su, M. Bartlam, Z. Rao // Cell. - 2005. - V. 121. - P. 1043-1057.

193. Takeuchi, A., Kim, B.,Matsuoka, S. The destiny of Ca(2+) released by mitochondria / A.Takeuchi, B. Kim, S. Matsuoka // J Physiol Sci. - 2015. - V. 65(1). -P. 11-24.

194. Tennant, D.A. Reactivating HIF prolyl hydroxylases under hypoxia results in metabolic catastrophe and cell death / D.A. Tennant, C. Frezza, E.D. MacKenzie, Q.D. Nguyen, L. Zheng, M.A. Selak, D.L. Roberts, C. Dive, D.G. Watson, E.O. Aboagye, E. Gottlieb // Oncogene. - 2009. - V. 28. - P. 4009-4021.

195. Thauer, R.K., Jungermann, K., Decker, K. Energy Conservation in Chemotrophic Anaerobic Bacteria / R.K. Thauer, K. Jungermann, K. Decker // Bacteriological Reviews. - 1977. - V. 41 (1). - P. 100-180.

196. Tomasiak,T.M. A threonine on the active site loop controls transition state formation in Escherichia coli respiratory complex II / T.M. Tomasiak, E.A. Maklashina // J. Biol. Chem. - 2008. - V. 283 (22). - P. 15460-15468.

197. Tomitsuka, E., Kita, K., Esumi, H. Regulation of succinate-ubiquinone reductase and fumarate reductase activities in human complex II by phosphorylation of its flavoprotein subunit / E. Tomitsuka, K. Kita, H. Esumi // Proc. Jpn. Acad. - 2009. -V. 85. - P. 258-265.

198. Toyoshima, S. Methylmalonic acid inhibits respiration in rat liver mitochondria / S. Toyoshima, F. Watanabe, H. Saido, K. Miyatake, Y. Nakano // Nutrient Metabolism. - 2012. - P. 2846-2850.

199. Tyler, D. The Mitochondrion in Health and Diseases / D.Tyler. - New York: VCH, 1992.

200. Tzagoloff, A. FLX1 codes for a carrier protein involved in maintaining a proper balance of flavin nucleotides in yeast mitochondria / A. Tzagoloff, J. Jang, D.M. Glerum, M. Wu// J. Biol. Chem. - 1996. - V. 271 (13). - P. 7392-7397.

201. VanderHeiden, M.G. Bcl-x(L) complements Saccharomyces cerevisiae genes that facilitate the switch from glycolytic to oxidative metabolism / M.G. VanderHeiden, J.S. Choy, D.J. VanderWeele, J.L. Brace, M.H. Harris, D.E. Bauer, B. Prange, S.J. Kron, C.B. Thompson, C.M. Rudin // J. Biol. Chem. - 2002. - V. 277 (47). -p. 44870-44876.

202. Vanharanta, S. Early-onset renal cell carcinoma as a novel extraparaganglial component of SDHB-associated heritable paraganglioma / S. Vanharanta, M. Buchta, S.R. McWhinney, S.K. Virta, M. Pec.zkowska, C.D. Morrison, R. Lehtonen, A. Januszewicz, H. Ja' rvinen, M. Juhola, J.-P. Mecklin, E. Pukkala, R. Herva, M. Kiuru, N.N. Nupponen, L.A. Aaltonen, H.P. Neumann, C. Eng // Am. J. Hum. Genet. - 2004. - V. 74 (1). - P. 153-159.

203. Vranken, J.G.V. Protein-mediated assembly of succinate dehydrogenase and its cofactors / J.G.V. Vranken, U. Na, D.R. Winge, J. Rutter // Crit Rev Biochem Mol Biol. - 2015. - V. 50(2). - P. 168-180.

204. Walsh, C. Flavin coenzymes: at the crossroads of biological redox chemistry / C. Walsh// Acc. Chem. Res. - 1980. - V.13. - P. 148-155.

205. Wang, W. Mitochondrial Reactive Oxygen Species Regulate Adipocyte Differentiation of Mesenchymal Stem Cells in Hematopoietic Stress Induced by Arabinosylcytosine / W. Wang, Y. Zhang, W. Lu, K. Liu // PLoS one. - 2015. - V. 10(3). - P. 1-14.

206. Watson, D.G., Gottlieb, E. Cell-permeating a-ketoglutarate derivatives alleviate pseudohypoxia in succinate dehydrogenase-deficient cells / D.G. Watson, E. Gottlieb // Mol. Cell. Biol. - 2007. - V. 27. - P. 3282-3289.

207. Weinberg, S.E., Sena, L.A., Chandel, N.S. Mitochondria in the regulation of innate and adaptive immunity / S.E. Weinberg, L.A. Sena, N.S. Chandel // Immunity. -2015.-V. 42(3).-P. 406-417.

208. West, J.B. A strategy for in-flight measurements of physiology of pilots of high-performance fighter aircraft / J.B. West // J Appl Physiol. - 2013. - V. 115. - P. 145-149.

209. Wojtovich, A.P. Physiological consequences of complex II inhibition for aging, disease, and the mKATP channel / A.P. Wojtovich, C.O. Smith, C.M. Haynes, K.W. Nehrke, P.S. Brookes // Biochimica et Biophysica Acta. - 2013. - V. 1827. - P. 598-611.

210. Wolf, M. Physiological consequences of rapid or prolonged aircraft decompression: evaluation using a human respiratory model / M. Wolf // Aviat Space Environ Med. - 2014. - V. 85(4). - P. 466-472.

211. Yang, Y. Synthesis and Antiviral Activity of Novel 1,3,4-Thiadiazine Derivatives / Y. Yang, Z. Feng, J. Jiang, Y. Yang, X. Pan, P. Zhang // Chem. Pharm. Bull. - 2011. - V. 59(8). - P. 1016—1019.

212. Yankovskaya, V. Architecture of succinate dehydrogenase and reactive oxygen species generation / V. Yankovskaya, R. Horsefield, S. Tornroth, C. Luna-

Chavez, H. Miyoshi, C. Léger, B. Byrne, G. Cecchini, S. Iwata // Science. - 2003. - V. 299. P. - 700-704.

213. Yankovskaya, V. Inhibitor Probes of the Quinone Binding Sites of Mammalian Complex II and Escherichia coli Fumarate Reductase / V. Yankovskaya, S.O. Sablin, R.R. Ramsay, T.P. Singer, B.A.C. Ackrell, G. Cecchini, H. Miyoshii // The Journal of biological chemistry. - 1996. - V. 271 (8). - P. 21020 -21024.

214. Zhang, J. Asparagine Plays a Critical Role in Regulating Cellular Adaptation to Glutamine Depletion / J. Zhang, J. Fan, S. Venneti, J.R. Cross, T. Takagi, B. Bhinder, H. Djaballah, M. Kanai, E.H. Cheng, A.R. Judkins, B. Pawel, J. Bagg, S. Cherry, J.D. Rabinowitz, C.B. Thompson // Mol Cell. - 2014. - V. 56(2). - P. 205-218.

215. http://www.biokhimija.ru

216. http://www.fitfan.ru