Влияние препаратов женских половых гормонов на гистаминовые рецепторы сердца и головного мозга после хирургической овариэктомии (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Кокина, Наталья Валерьевна

• Кокина, Наталья Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кокина, Наталья Валерьевна

Страница

1. Введение.

2. Обзор литературы

2.1 Гистаминовые рецепторы сердца и мозга. Роль в механизмах действия лекарственных средств.

2.2 Роль рецепторов гистамина в физиологии и патологии центральной нервной системы.

2.3 Роль рецепторов гистамина в физиологии и патологии сердца.

3. Материалы и методы

3.1 Препаративная часть.

3.2 Методы исследования.

3.3 Постановка экспериментов.

4.Результаты собственных исследований

4.1 Влияние истинной и ложной овариэктомии на гистаминовые рецепторы сердца и мозга.

4.2 Действие препаратов женских половых гормонов на гистаминовые рецепторы сердца и мозга кастрированных самок.

4.3 Влияние инфаркта миокарда на рецепторы гистамина сердц и мозга животных после истинной и ложной овариэктомии.

4.4 Действие препаратов женских половых гормонов на гистаминовые рецепторы сердца и мозга в динамике инфаркта миокарда.

5. Обсуждение результатов.

6. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние препаратов женских половых гормонов на гистаминовые рецепторы сердца и головного мозга после хирургической овариэктомии (экспериментальное исследование)»

Актуальность темы. В последние годы усилия исследователей направлены на создание новых препаратов для заместительной гормональной терапии в период менопаузы и оптимизацию их назначения.

Потребность в данных препаратах связана с патологическим течением периода менопаузы у ряда женщин, особенно, у подвергшихся хирургической овариэктомии в молодом возрасте [3,9]. Все симптомы, возникающие в климактерическом периоде, можно разделить на ранние и поздние. К ранним симптомам относятся: приливы жара, повышенная потливость, головные боли, нарушение сна, ухудшение памяти. Поздними проявлениями климактерического периода считаются: атеросклероз, артериальная гипертензия, ИБС и другие сердечно- сосудистые заболевания, недержание мочи, мышечно-суставные боли, остеопороз, снижение памяти [29]. Инфаркт миокарда у женщин протекает тяжелее, чем у мужчин. У женщин чаще развивается левожелудочковая недостаточность, нарушения ритма и проводимости [15].

Существует целый ряд высокоэффективных препаратов женских половых гормонов, таких как: клиогест, климонорм, трисеквенс, фемостон. Фемостон содержит микронизированный 170- эстрадиол и дидрогестерон. Микронизированный эстрадиол легко всасывается из желудочно-кишечного тракта, и после достижения равновесной концентрации его средний уровень при непрерывном приеме остается относительно постоянным. Дидрогестерон характеризуется метаболической стабильностью, избирательными прогестагенными свойствами и отсутствием эстрогенной, андрогенной и минералокортикоидной активности [70].

Терапия фемостоном уменьшает нейровегетативные симптомы, улучшает липидный спектр крови, состояние урогенитального тракта, купирует психоэмоциональные, обменно-эндокринные нарушения, снижает резорбцию костной ткани [23].

Однако в нашей стране заместительную гормональную терапию принимают лишь 1-4 % женщин с овариэктомическим синдромом. Отчасти это обусловлено наличием противопоказаний и повышением риска тромботических, онкологических, сердечно-сосудистых осложнений заместительной гормональной терапии, особенно в первые годы [2, 4].

Молекулярные механизмы основных и побочных эффектов препаратов женских половых стероидов недостаточно изучены. Известно, что женские половые гормоны, через внутриклеточные рецепторы эстрогенов и гестагенов способны активировать или подавлять экспрессию генов рецепторов нейромедиаторов [52]. Однако нет сведений о влиянии этих лекарственных средств на гистаминергическую нейромедиаторную систему.

Гистаминовым рецепторам отводится важная роль в регуляции деятельности сердца и мозга. Н] рецепторы сердца участвуют в регуляции ритма и проводимости. Их блокада вызывает удлинение интервала С>Т, АУ - блокаду, желудочковые тахикардии [60, 94]. Н2 рецепторы сердца принимают участие в реализации инотропного и аритмогенного эффектов гистамина. Так агонисты Н2 рецепторов эффективны при застойной сердечной недостаточности, а их блокада устраняет аритмогенное действие гистамина [74, 90]. В литературе имеются данные об участии гистамина в повреждении миокарда при ишемии [165].

В головном мозге рецепторы гистамина участвуют в регуляции сна, восприятии болевых импульсов, формировании пространственной и долговременной памяти, участвуют в реализации когнитивных функций, патогенезе шизофрений [61, 129, 137, 146, 158].

Однако роль гистаминовых рецепторов в развитии осложнений периода менопаузы, а также основных и побочных эффектов препаратов женских половых гормонов не изучалась. Изучение гистаминовых рецепторов сердца и мозга после хирургической овариэктомии представляется важным для понимания молекулярных механизмов патогенеза овариэктомического синдрома и для оптимизации гормональной заместительной терапии в период менопаузы в норме и при инфаркте миокарда.

Цель исследования. Определить характер действия препаратов женских половых гормонов на гистаминовые рецепторы сердца и головного мозга крыс после хирургической овариэктомии и в динамике экспериментального инфаркта миокарда. Задачи исследования:

1. Определить уровень специфического связывания [ Н]- гистамина с мембранными фракциями гомогенатов сердца (МФГС) и мозга (МФГМ) при вытеснении блокатором Н] рецепторов супрастином и блокатором Н2 рецепторов фамотидином у крыс после ложной хирургической овариэктомии.

2. Определить уровень специфического связывания [ Н]- гистамина с Н1 и Н2 рецепторами сердца и головного мозга крыс через 1 и 2 недели после хирургической овариэктомии.

3. Оценить влияние 17(3 - эстрадиола, дидрогестерона и фемостона на уровень связывания меченого лиганда с МФГС и МФГМ овариэктомированных крыс при вытеснении супрастином и фамотидином. з

4. Определить уровень специфического связывания [ Н]- гистамина с Н] и Н2 рецепторами сердца и мозга у ложнооперированных и овариэктомированных крыс в разные сроки экспериментального инфаркта миокарда.

5. Изучить влияние препаратов женских половых гормонов на динамику специфического связывания [ Н]- гистамина с Н] и Н2 рецепторами сердца и головного мозга овариэктомированных крыс в разные сроки после экспериментального инфаркта миокарда.

Научная новизна. Впервые изучено специфическое связывание [ Н]-гистамина с МФГС и МФГМ при вытеснении селективными лигандами Н1 и Н2 рецепторов супрастином и фамотидином у крыс после ложной и истинной овариэктомии. Установлено, что ложная операция увеличивает количество сайтов связывания [ Н]- гистамина в сердце и мозге, а уровень о связывания [ Н]- гистамина с Н2 рецепторами сердца понижает. Билатеральное хирургическое удаление яичников оказывает противоположное действие. Количество мест связывания [3Н]- гистамина в мозге овариэктомированных крыс уменьшается, а уровень связывания лиганда с Н2 рецепторами сердца повышается.

Впервые исследовано влияние 17|3- эстрадиола, дидрогестерона и фемостона на гистаминовые рецепторы сердца и мозга крыс, подвергшихся хирургической овариэктомии. Установлено, что препараты о женских половых гормонов уменьшают уровень связывания [ Н]о гистамина с Н1-рецепторами сердца и мозга. Уровень связывания [ Н]-гистамина с Н2 рецепторами в сердце половые стероиды понижают, а в мозге повышают, приближая их к уровню ложнооперированных животных.

Изучено специфическое связывание [ Н]- гистамина с МФГС и МФГМ ложнооперированных и овариэктомированных крыс в динамике экспериментального инфаркта миокарда. Установлено, что при инфаркте миокарда изменяется уровень связывания меченого лиганда с Н] и Н2 рецепторами сердца и мозга. Характер изменений зависит от стадии инфаркта миокарда и отличается у ложнооперированных и овариэктомированных крыс.

Впервые показано, что препараты женских половых гормонов о модулируют плотность сайтов связывания [ Н]- гистамина в сердце и головном мозге овариэктомированных крыс с экспериментальным инфарктом миокарда, приближая ее к уровню ложнооперированных животных.

Научно- практическая ценность. Получены новые сведения о влиянии истинной и ложной овариэктомии, экспериментального инфаркта миокарда на Н1 и Н2 гистаминовые рецепторы сердца и головного мозга. Полученные данные расширяют представление о роли гистаминовых рецепторов в регуляции деятельности сердца и головного мозга в норме и патологии, обосновывают возможность применения средств, действующих на гистаминергические синапсы, для фармакологической регуляции деятельности сердца и мозга в период менопаузы.

Выявлено модулирующее действие препаратов женских половых гормонов на гистаминовые рецепторы сердца и головного мозга после хирургической овариэктомии, экспериментального инфаркта миокарда на фоне хирургической менопаузы, что вносит вклад в теоретическую фармакологию, раскрывая неизвестные аспекты механизма их действия.

Полученные данные могут быть использованы для преподавания фармакологии, кардиологии и гинекологии. Основные положения, выносимые на защиту:

1. При ложной хирургической овариэктомии повышается специфическое связывание [ Н]- гистамина с МФГС при вытеснении супрастином и с МФГМ при вытеснении супрастином и л фамотидином. Уровень связывания [ Н]- гистамина с МФГС при вытеснении фамотидином понижается.

2. Хирургическая овариэктомия, напротив, способствует уменьшению количества мест связывания [ Н]- гистамина в мозге крыс и к повышению уровня специфического связывания меченого лиганда с Н2 рецепторами сердца.

3. Препараты женских половых гормонов 17(3 - эстрадиол, дидрогестерон и фемостон понижают уровень связывания [ Н]-гистамина с Н1 рецепторами сердца и головного мозга овариэктомированных крыс и модулируют уровень связывания меченого лиганда с Н2 рецепторами, приближая его к уровню ложнооперированных животных.

4. При экспериментальном инфаркте миокарда у крыс-самок о изменяется уровень специфического связывания [ Н]- гистамина с МФГС и МФГМ при вытеснении супрастином и фамотидином. о

Динамика уровня связывания [ Н]- гистамина отличается у ложнооперированных и овариэктомированных крыс.

5. Препараты женских половых гормонов изменяют динамику уровня связывания [3Н]- гистамина с Н] и Н2 рецепторами сердца и мозга овариэктомированных крыс в течение инфаркта миокарда, приближая ее к уровню ложнооперированных крыс.

Внедрение результатов работы в практику. Полученные данные используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии № 1 и № 2 Башкирского государственного медицинского университета. По результатам исследований подана заявка на патент № 2007113143/14 с приоритетом от 30.03.2007 «Средство для модуляции плотности Н2 рецепторов сердца при менопаузе».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ. Апробация работы. Основные результаты работы доложены на XII Международной конференции. Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии. Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 31 мая- 9 июня, 2004., 69-й республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием "Вопросы теоретической и практической медицины", Уфа, 2004.

Апробация работы состоялась на межкафедральном заседании кафедр фармакологии № 1 с курсом клинической фармакологии, фармакологии № 2, ЦНИЛ. Объем и структура работы. Диссертация изложена на 133 страницах компьютерного набора текста, состоит из введения, обзора литературы,

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Кокина, Наталья Валерьевна

6. выводы

1. Ложная хирургическая овариэктомия вызывает повышение уровня специфического связывания [3Н]- гистамина с Н1 и Н2-рецепторами мозга и с Нгрецепторами сердца крыс-самок. Уровень связывания меченого лиганда с Н2 -рецепторами сердца понижается.

Хирургическая овариэктомия, напротив, способствует уменьшению уровня связывания [3Н]- гистамина с Нг и Н2-рецепторами мозга и повышению уровня связывания лиганда с Н2 -рецепторами сердца.

2. Препараты женских половых гормонов (17(3-эстрадиол, дидрогестерон и фемостон) уменьшают специфическое связывание [3Н]- гистамина' с Нг рецепторами сердца и мозга, на Н2-рецепторы они оказывают модулирующее действие, повышая уровень связывания лиганда в мозге и понижая - в сердце.

3. Коронароокклюзия влияет на гистаминовые рецепторы сердца-и мозга ложноовариэктомированных крыс. В сердце специфическое связывание о Н]- гистамина с Нгрецепторами уменьшается во все сроки наблюдения, а с Н2-рецепторами - через 1, 3 и 14 суток, с повышением через 7 суток. В мозге уровень связывания [ Н]- гистамина с Нгрецепторами повышается через 1 и 3 суток, снижается через 7 и 14, а с Н2-рецепторами понижается во все сроки наблюдения.

4. Билатеральное удаление яичников изменяет динамику специфического связывания [ Н]- гистамина с тканями сердца и мозга крыс при инфаркте миокарда. Уровень связывания лиганда с Нгрецепторами сердца повышается (1, 7 и 14 суток) с эпизодом снижения через 3-е суток, а с Н2л рецепторами - понижается во все сроки наблюдения. Связывание [ Н]-гистамина с Нгрецепторами мозга уменьшается через 1 и 3 суток, увеличивались через 7 и 14 суток, а с Н2-рецепторами увеличивается во все сроки наблюдения, кроме 14 суток.

5. Введение 17(3 - эстрадиола, дидрогестерона и фемостона овариэктомированным животным до перевязки коронарной артерии влияет на динамику специфического связывания меченого лиганда с гистаминовыми рецепторами сердца в течение инфаркта миокарда. Уровень связывания [3Н]- гистамина с Нгрецепторами сердца понижается, а с Н2-рецепторами — повышается и приближается к уровню ложноовариэктомированных животных с инфарктом миокарда.

6. Препараты женских половых гормонов оказывают модулирующее действие на гистаминовые рецепторы мозга овариэктомированных крыс с инфарктом миокарда. Они повышают уровень связывания [ Н]- гистамина с Н]-рецепторами мозга в острый и понижают в подострый периоды инфаркта миокарда. Дидрогестерон и фемостон уменьшают специфическое связывание меченого лиганда с Н2-рецепторами. мозга в остром периоде инфаркта миокарда и повышают через 14 суток после коронароокклюзии.

Практические рекомендации

1. После оперативного вмешательства, овариэктомии и на фоне инфаркта миокарда необходимо учитывать состояние гистаминергической системы сердца и мозга при назначении средств, действующих на гистаминовые рецепторы.

2. Характер действия препаратов женских половых гормонов на гистаминовые рецепторы сердца и мозга необходимо учитывать при их совместном назначении с Нр и Н2- антагонистами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кокина, Наталья Валерьевна, 2007 год

1. Авдонин, Б.В. Рецепторы и внутриклеточный кальций / Б.В. Авдонин, В.А. Ткачук М. Наука, 1994.- 295 с.

2. Аккер, Л.В. Течение постовариэктомического синдрома в постменопаузальном периоде. Осбенности метаболичеких изменений и их коррекция гормональной терапией./ Л.В. Аккер, А.И. Гальченко, Т.С. Таранина //Акушерство и гинекология. 2004.- №5.- С. 34-38.

3. Акунц, К.Б. Менопауза / К.Б. Акунц. М., Триада- X.- 2004. 78 с.

4. Алиханова, З.М. Патофизиология системных изменений у женщин репродуктивного возраста после тотальной овариэктомии. / З.М. Алиханова // Акушерство и гинекология. 1996. - №7.-С. 11-14.

5. Борисова Е.О. Антигистаминные препараты: вопросы безопасности/ Е.О. Борисова // Лечебное дело. 2005. - №2. - С. 37-43

6. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. / М.Л. Беленький. Л., Медгиз, 1963.

7. Белоусов, Ю.Б. Клинико-экономическая оценка заместительной гормональной терапии у женщин с естественной менопаузой / Ю.Б. Белоусов, О.И. Карпов, В.П. Сметник, Н.В. Торопцова // Качественная клиническая практика. 2002. - № 4. - С. 11-32.

8. Бернстон, М. Гистохимия ферментов / М. Бернстон. М., Мир. 1965 - С. 387-388.

9. Вихляева, Е.М. Постменопаузальный синдром и стратегия заместительной гормональной терапии / Е.М. Вихляева // Акушерство и гинекология. -1997. № 9. - С. 51.

10. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии./ Е.М Вихляева. М. - 2000.

11. Волкова, О.В. Елецкий Ю.К. Основы гистологии с гистологической техникой / О.В. Волкова, Ю.К. Елецкий // М.: Медицина. 1982. - 304 с.

12. Григорян, О.Р. Влияние заместительной гормональной терапии на углеводный и жировой обмен у больных с нарушениями углеводного обмена / О.Р. Григорян, М.Б. Анциферова // Акушерство и гинекология. -2002.- №5.-С. 51-54.

13. Доценко, Ю.В. Наумов В.Г., Лякишев A.A., Болотина М.Г. и1 др. Лечение ишемической болезни сердца у женщин в менопаузе / Ю.В. Доценко, В.Г. Наумов, A.A. Лякишев, М.Г. Болотина и др. // Кардиология. -2001.- №3,- С. 64-70.

14. Древаль, A.B. Комбинация заместительной гормональной терапии естественных метаболитов в лечении менопаузального синдрома. / A.B. Древаль, Л.А. Марченкова, P.C. Тишенина, И.Б. Минченко и соавт. // Проблемы эндокринологии. 1999. - № 4. - С. 19-24.

15. Каменецкая, Г.Я. Терапия депрессивных нарушений при хирургической менопаузе / Г.Я. Каменецкая // Акушерство и гинекология. 2005. -№3.- С. 37-40.

16. Караченцев, А.Н. Заместительная эстрогенотерапия в постменопаузе и риск тромботических осложнений / А.Н. Караченцев, И.В. Кузнецова // Акушерство и гинекология. 2004. - №3. - С. 13-16.

17. Караченцев, А.Н. Эстрогены и инфаркт миокарда / А.Н. Караченцев, Г.Я. Шварц, В.Г. Кукес // Проблемы эндокринологии. -1998. № 6. - С.49.53.

18. Киршенблат, Я.Д. Практикум по эндокринологии / Я.Д. Киршенблат.

19. Москва. 1989.-С. 136- 141.

20. Коган, А.Х. Хирургический метод моделированиякоронароокклюзионного инфаркта и аневризмы сердца у крыс / А.Х.

21. Коган, // Пат. физиол. и эксперим. терапия.- 1979.- № 3.- С. 79- 42.

22. Коган, А.Х. Изменение размеров зоны повреждения миокарда при постишемической реперфузии / А.Х. Коган, Н.И. Лосев, А.Н. Кудрин, Ф. Миеэгомбын // Бюл. Эксперим. Биол. И Мед.- 1984.- Т. 98, № 3.- С. 271-273.

23. Крыжановская, И.О. Эффективность заместительной гормональной терапии у женщин с менопаузальным метоболическим синдромом / И.О. Крыжановская, Н.И. Волкова, Н.Б. Лаура // Акушерство и гинекология. -2004. №5. - С. 44-47.

24. Курята, О.В. Серотонш I гютамшреактивна система у хворих на гшертошчну хворобу у вшовому аспекта, динамщ1 антигшертензивжм терапп / О.В. Курята // Мед. Перспективи. -1998. -3, №2. С.40-42-Укр.; рез. Рус.

25. Лайда, 3. Гистохимия ферментов. Лабораторные методы. / 3. Лайда, Р. Госсрау, Т. Шиблер. М., Мир, 1982. - С. 211-235.

26. Маколкин В.И., Овчаренко С.И. Внутренние болезни: Учебник. -4-е изд., перераб. И доп. -М.: Медицина, 1999. -с. 592

27. Подзолков, В.И. Заместительная гормональная терапия как средство профилактики сердечно- сосудистых заболеваний: опрометчивое "нет" или взвешенное "да" / Н.М. Подзолкова, Л.Г. Можарова, Ю.В. Хомицкая и соавт. // Кардиология. 2004. - № 9. - С. 67-72.

28. Покровский, A.A. Лизосомы / A.A. Покровский, В.А Тутельян. М., 1976.-382 с.

29. Преферанская, Н.Г. Лекарственные средства, используемые длякоррекции климактерических проявлений / Н.Г. Преферанская // Русский Медицинский Журнал. 2006. - № 3. - С. 35-38.

30. Растените, Д. Значимость пола для смертности в течение 28 дней от первого инфаркта миокарда в зависимости от наличия зубца Q. / Д. Растените, Л. Янчайтите // Кардиология. 2006. - № 4. - С. 50-51.

31. Сергеева, Н.И. Влияние дефицита эстрогенов на функцию головного мозга в возрастном аспекте. / Н.И. Сергеева, Л.К. Дзеранова, Е.И. Марова // Клиническая геронтология. 2002. - № 6. - С. 47-50.

32. Сергеев, П.В. Рецепторы / П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский. М: Наука. - 1987.-369 с.

33. Терещенко, С.Н. Особенности патогенеза и фармакотерапии хронической сердечной недостаточности / С.Н. Терещенко,, Е.С. Атрощенко, И.В. Жиров // Кардиология. 2006. - № 10. - С. 30-33.

34. Ткачук, В.А. Введение в молекулярную эндокринологию / В.А. Ткачук. -Изд. МГУ. 1983.- 256 с.

35. Ушлакова, Е.А. Телфаст первый оригинальный антигистаминный препарат третьего поколения / Е.А. Ушлакова, Ю.Б. Белоусов // Фарматека -2003. -№7. - С. 21-23.

36. Чередник, И.Л. Барташевич В.В. Антифибрилляторный эффект фенкарола / И.Л. Чередник, В.В. Барташевич // 4 Рос. Нац. Конгр. «Человек и лекарство», Москва, 8-12 апр., 1997 : Тез. докл. М., 1997. -С. 303.

37. Харкевич, Д.А. Фармакология: Учебник / Д.А. Харкевич // М.: ГЭОТАР Медицина.- 1999. 661 с.

38. Яковлев, Г.М. Антиаритмические свойства блокатора Hj-гистаминовых рецепторов фенкарола в эксперименте / Г.М.Яковлев, В.И. Скоробогатов, A.C. Свистов, М.И. Миронова // Фармакология и токсикология. 1991. - Т. 54, № 5. - С. 25 - 27.

39. Agrawal, Vijay К. QSAR studies on phenoxyallkyl imidozoles as potent H3-receptor histamine antagonists / Vijay К. Agrawal, Shaija Sachan, Padmakar V. Khadikar, Sneha. Karmarkar // Acta pharm. (Croatia). 2001. - 51, № 3.-C. 189-199.

40. Appt, S.E. Low dose estrogens inhibit coronary artery atherosclerosis in postmenopausal monkeys / S.E. Appt, T.B. Clarkson, CJ. Lees, M.S. Anthony // Maturitas Maturitas. 2006. - Sep 20; Vol. 55 (2), pp. 187-94.

41. Ballabeni, V. CNS access of selected H3-antogonists: Ex. Vivo binding study in rats / V. Ballabeni, M. Impecciatore, S. Bertoni, F. Magnanini et al. // Inflamant. Res. 2002. - 51, №1. - C.555-556

42. Barocelli, E. Pharmacological profile of new thioperamide derivatives at histamine peripheral Hr, H2-, Нз-receptors in guinea pig / E. Barocelli, V. Ballabeni, A. Caretta et al. // Agents and Actions. 1993. - V. 38, N 3-4,- P.158. 164.

43. Behar, S. Influence of gender in the therapeutic management of patients with acute myocardial infarction in Israel / S. Behar, S. Gottlieb, H. Hod et al. // Am J Cardiol. 1994. - № 73. C. 438-443.

44. Bennardini, F. On the presence of Hi-receptors in various sections of guinea pig heart: a correlation between binding and functional studies / F. Bennardini, S. Amerini, F. Franconi et al. // Agents and Actions. 1984. - V. 15,№3-4.-P. 167-171.

45. Bertaccini, G. In vitro effects of H2-receptor antagonists on the cardiovascular system / G. Bertaccini, E. Poli, G. Coruzzi// Eur. J. Clin. Invest. 1995.- V. 25, Suppl. № 1. - P. 19- 26.

46. Booth, Raymond G. A novel phenylaminotetralin radioligand reveals a subpopjpulation of histamine H. receptors / Raymond G. Booth, H. Moniri Nader, A. Bakker Remko, Y. Choksi Neepa, et al. // J.Pharmacol, and Exp. Ther. 2002. -T. 302, №1.- C. 328-336.

47. Boose, R. Neuromediaters / R. Boose, T. Di Paolo, M.Cyr // Neuroscience. -1998, Apr., V. 83 (3). pp. 829-36.

48. Borow, K.M. Influence of histamine receptors on basal left ventricular contractile tone in humans / K.M. Borow, D. Ehler, R. Berlin et al. // J. Am. Cell. Cardiol. 1992. - V. 19, № 6. - P. 1229- 1236.

49. Bowe, J. The hop phytoestrogen, 8- prenylnaringenin, reverses the ovariectomy- induced / J. Bowe, X.F. Li, J. Kinsey- Jones, A. Heyerick, et al. // The Journal of Endocrinology. 2006 Nov. - Vol. 191 (2). - pp. 399- 405.

50. Buschauer, A. Structure activity relationships of histamine H2-agonists, a new class of positive inotropic drugs / A. Buschauer, J. Baumann // Agentsand Actions. 1991. - V. 33, Suppl. - P. 231 - 256.

51. Bristow, M.R. Histamine-mediated adenylate cyclase stimulation in human myocardium / M.R. Bristow, R. Cubicciotti, R. Ginsburg et al.// Mol. Pharmacol. 1982.- V. 21, № 3.- P. 671 - 679.

52. Cabanic, M. The role of histamine in cardiovascular system / M. Cabanic, T. Godfraing // Drugs. Exp. and Clin. Res.- 1988.- V. 14, N 2 3.- P. 141 - 147.

53. Cannon, K. E. Activation of spinal histamine H3 receptors inhibits mechanical nociception / K. E. Cannon, J. W. Nalwalk, R. Stadel, P. Ge, et al. // Eur J. Pharmacol. -2003. T. 470, №3. - C. 139-147.

54. Cerbai, E. Histamine and abnormal automaticity in barium- and strophantidin-treated sheep Purkinje fibres / E. Cerbai, S. Amerini, A. Mugelli // Agents and Actions. 1990. - V. 31, № 1-2. - P. 1 - 10.

55. Chapula, A. Characterization of the effects of histamine on the transmembrane electrical activity of guinea pig and rabbit SA and AV- node cells / Chapula A. // Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1987. - V. 336,N2.-P. 218-223.

56. Chen, Zhong Effect of Hi -antagonists on spatial memory deficit evaluated by 8-arm radial maze in rats / Zhong Chen, Ji-Qiang Chen, Chiaki Kamei // Acta Pharmacol. Sin. 2001. - T. 22, № 7. - C. 609-613.

57. Chen, J. Molecular and pharmacological characterization of the mouse histamine H3 receptor / J. Chen, C. Liu, T.W. Lovenberg // Eur. J. Pharmacology. 2003. - 467, №1-3. -C. 57-65.

58. Christensen, W. Effects of histamine receptor stimulation on regional myocardia blood flow / W. Christensen, J. Gross, H.F. Hardman et al. // Amer. J. Physiol. 1983. - V. 345, № 3. - P. 4461 - 4467.

59. Coruzzi, G. Cardiac and gastric effects of histamine H2-receptor antagonists: no evidence for a correlation between lipophilicity and receptor affinity / G. Coruzzi, M. Adami, C. Pozzoli et al. // Br. J. Pharmacol. 1996. - V. 118, № 7.-P. 1813- 1821.

60. Coruzzi, G. Receptori histaminici nel miocardio e nelle coronaric di coniglio / G. Coruzzi, S. Bongrani, O. Visioli et al. // Boll. Soc. Ital. Biol. Sper. -1987. V. 54, № 19. - P. 1806 - 1812.

61. Coruzzi, G. Negative inotropic effect of some H2-receptor antagonists on the isolated-human atria / G. Coruzzi, E. Poli, F. Fesani, D. Medici et al. // Experiem. Med. 1983. - V. 39, №11.- P. 1284- 1286.

62. Daum, P.R. Histamine stimulation of inositole 1-phosphate accumulation in lithium-treated slices from guinea pig brain / P.R. Daum, C.P. Downes, S.M. Young // Brit. J. Pharmacol. 1983. - V. 79 (Proc. Suppl.). - P. 200.

63. Dzierzkowska, J. Are histamine Hrreceptors involved in ischemia-reperfusion injury in rat heart? / J. Dzierzkowska, A. Witanowska, E. Wojtecka Lukasil et al. // J. Physiol. Pharmacol. 1994. - V. 45, № 4. - P. 493 - 499.

64. Esbenshade, Timothy A. Two novel and celective nonimedasole H3 receptor antagonists A-304121 and A-317920.11. In vitro Pharmacological effects / Timothy A. Esbenshade, Kathleen M. Krueger, Thomas R. Tmiller, Chae

65. Hee Kang et al.// J. Pharmacol, and Exp. Ther. 2003. - T. 305, №3. - C. 887-896.

66. Farzin, D. Influence of different histamine receptor antagonists and antagonists on apomorphine-induced licking behavior in rat / Davood Farzin, Maryam Attarzadeh // Eur.J.Pharmacol. 2000. - T. 404. № 1-2. - C. 169174.

67. Fukni, H. Divalent cations increase the binding capacity of the 3H.-mepyramine binding site, a possible histamine Hrreceptor in rat liver membranes / H. Fukni, N.P. Wang, S. Sawai et al.// Jap. J. Pharmacol. -1989.-V. 49, №3.-P. 351 355.

68. Georgieva, V. Hi-antagonists induce deficit of active and passive avoidance responses in rats / V. Georgieva, M. Lazarovo, S. Todorov // Докл. Бълг. АН. -1997. Т. 50, №7-8. - С.125-132.

69. Gong, Y.S. Effect of 17 beta- oestradiol and gisenoside on osteoporosis in ovariectomized rats / Y.S. Gong, J. Chen, J.T. Zhang // Journal of Asian Natural Products research. 2006 Oct- Nov. - Vol. 8 (7). - pp. 649- 656.

70. Goren, N. Effect of histamine in autoimmune myocarditis mice / N. Goren, L. C. Peres, B. L. Sterin et al.// Int. J. Immunopharmacol. 1994. - V. 16^ № 9. - P. 737- 745.

71. Grant, J.Andrew Molecular pharmacology of second-generation antihistamines. / J.Andrew Grant // Allergy and Asthma Proc. 2000. - T. 21, №3. - C. 135-140.

72. Hamilton, G.A. Recovery from acute myocardial infarction in women / G.A. Hamilton // Cardiology. 1990. - № 7. Suppl 7. C. 58-61.

73. Harasawa, K. Effects of histamine and a H3 receptor antagonist thioperamide on the rat spinal nociceptive reflex: Abstr. Int. Anesth. Res. Soc. 71st Clin, and Sei. Congr., San Francisco, Calif., March 14-18, 1997 / K. Harasawa, Y.

74. Ohta, O. Kemmotsu // Anesth. and Analg. 1997. - T. 84, № 2, Suppl.- C. 166.

75. Hattori, Y. Characterization of histamine receptors modulating inotropic and biochemical activities in rabbit left atria / Y. Hattori, S. Gando, M. Endou et al. // Eur. J. Pharmacol.- 1991.- V. 196, № 1. P. 29-36.

76. Hekiman, J. ^-receptor-mediated responses of aortic endothelial cells to histamine / J. Hekiman, S. Cote, J. Van Sande et al. // Amer. J. Physiol.1992. V. 262, № 1 (Pt. 2). - P. 220- 224.

77. Hiroysa, S. Modulation of the automaticity by histamine and cimetidine in rabbit synoatrial node cells / S. Hiroysa // Gen. Pharmacol. 1993. - V. 24, №5.-P. 1213- 1222.

78. Heschler, J. On the mechanism of histamine induced enhancement of the cardiac Ca2+ current / J. Heschler, M. Tang, B. Jastorff et al. // Pflugers

79. Arch. 1987. - V. 410, № 1-2. - P. 23 - 29.

80. Неу, John A. Studies on the pharmacology of the novel histamine H3 receptor agonist Sch 50971 / John A. Hey, Robert Aslanian, Doland C. Bolser, Richrd W. Chapman // Arzeneim. Forsch. -1998. - T. 48, № 9. -C.881-888.

81. Hogervorst, E. The nature of the effect of female gonadal hormone replacement therapy on cognitive function in postmenopausal women: a meta- analysis / E. Hogervorst // Neuroscience. 2000. - № 101. - P. 485512.

82. Hu, Hui-Juan Histamine aggravated levothyroxine-induced cardiomyopathy in guinea pigs / Hui-Juan Hu, De-Zai Dai, Yong-Ming Shen // Zhongguo yaoli xuebao = Acta, pharmacol. sin. 1997. - T. 18, № 2. - C. 159-160.

83. Ji, Ru-Yu Лиганды H3 -рецепторов гистамина возможное лечебное применение / Ru-Yun Ji // Yaoxue furu yu yanjiu=Pharm. Care and Res. -2004.-T. 4, №3. C. 183-187.

84. KeesKemiti, V. Effects of Hr and H2-receptors antagonists on calcium-dependent action potential produced by histamine in rabbit left auricles depolarized by potassium / V. Keesicemiti // Agents and Actions. 1981. - V. 11,№ 1-2. - P. 114-116.

85. Kent, Pamela Pharmaco-ontogeny of bombesin's suppression of food intake and its attenuation by histamine H3 receptor agonists / Pamela Kent, Helene Plamondon, Zul Merali // Dev. Brain Res. 1997. - T. 102, № 1. -C.87-95.

86. Kobayshi, T. Cloning, RNA expression, and chromosomal location of a mouse histamine H2-receptor gene / T. Kobayshi, I. Inone, N.A. Jenkins et al. // Geromics. 1996. - V. 37, № 3. - P. 390- 394.

87. Korte, A. Characterization and tussie distribution of H3-histamine receptors in guinea-pigs by H.-methylhistamine / A. Korte, T. Myers, N. Shih et al. // Biochem. and Biophys. Res. Commun. 1990. - V. 168, № 3.-P. 979- 986.

88. Koshikawa, N.M. Circadian studies of 5- HT2 receptors: Effects of clorgyline administration / N.M. Koshikawa, MJ. Durcan, G. Dunn et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1988. - V. 30 (2). - P. 347- 350.

89. Kostik, M.M. Role of histamine in the regulation of coronary circulation / M.M. Kostik, V.L. Jakovljevic // Physiol. Res. 1996. - V. 45, № 4. - P. 297303. *

90. Kyriakides, Z.S. Estrogen descreases neointimal hyperplasia and improves re- endothelialization / Z.S. Kyriakides, E. Lymberopoulos, A. Papalois, S. Kyrzopoulos et al. // International Journal of Cardiology. 2006, Oct 26. - Vol. 113(1). - pp. 48-53.

91. Levi, R. Dysrythmics caused by histamine release in guinea pig and human hearts / R. Levi, A.A. Chenouda, J.P. Trzeciakowski et al. // Klin. Wochenschr. 1982. - V. 60, № 17. - P. 965 - 971.

92. Levi, R. Roles of histamine in cardiac dysfunction / R. Levi, Z. Guo // Adv. Histamine Res. Proc. Int. Histamine Symp., Okayma, 26 27 July.1981.- Oxford, 1982. P. 213 - 222.

93. Liang, Zhong-Qin Фармакодинамические эффекты цетизирина у животных / Zhong-Qin Liang, Rong Han, Jian-Xin Pan, Xiao-Xia Wan // Zhongguo nyao linchuang zazhi= Chin. J. New Drugs and Clin. Rem. -2000. -19, №6. C. 444-446.

94. Lowry, O.H. Protein measurement with Folin phenol reagent / O.H. Lowry, N.J. Rosenbrough, L. Farr, R.L. Randall // J. Biol. Chem. 1951. - V. 193, № l.-P. 265 -275.

95. Luo, W. Влияние гистамина на изолированное работающее сердце морской свинки с гипертрофией левого желудочка, вызванной перегрузкой давления / W. Luo, Z. Guo // Чжунго яоли сюэбао. Acta Pharmacol. Sin. 1989. - V. 10, № 2. - P. 134 - 139.

96. Luo, X.X. Histamine Нз-receptors inhibit sympathetic neurotransmission in guinea pig myocardium / X.X. Luo, Y.H. Tan, B.H. Sheng // Eur. J. Pharmacol.- 1991.-V. 204, № 3. P. 311 - 314.

97. Malinowska, B. Direct and indirect effects of histamine Hr, H2- and H3-receptor agonists on blood pressure and heart rate of the pithed rat / M B. alinowska, E. Schlicker, M. Jothert // Pol. J. Pharmacol, and Pharm. 1992. -V. 44, Suppl. - P. 91.

98. Martinez, M. Farmotidine in the management of schizophrenia / Maribeth C. Martinez //Ann. Pharmacother. -199. 33, № 6. - C. 742-747.

99. Marone, G. Human heart mast cells in anaphylaxis and cardiovascular disease / G. Marone, V. Patella, G. de Crescenzo et al. // Int Arch Allergy Immunol.- 1995,- №107.-P. 72-75.

100. Matsumoto, T. Histamine induced calcium transits in vascular smooth muscle cells: effects of verapamil and diltiazem / T. Matsumoto, H. Kanaide, J. Nishimura et al. // Amer. J. Physiol. 1989. - V. 254, № 2 (Pt 2). - P. 563570.

101. Mobarakeh, Jalal Izadi Role of histamine Hi receptor in pain perfection: A study of the receptor gene knockout mice / Jalal Izadi Mobarakeh, Shinobu Sakurada, Sou Katsuyama, Motoharu Kutsuwa // Eur J. Pharmacol; -2000.-391, № 1-2.-C. 81-89.

102. Morsdorf, P. Orally available cardoihistaminergica / P. Morsdorf, H. Engler, H. Schichaneder//Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol.- 1989.-V. 339, Suppl.-P. 54.

103. Nakane, T. Characteristics of histamine receptors in the isolated andperfused canine coronary arteries / T. Nakane, S. Chiba // Arch. Int. Pharmacodyn. et Ther. 1987. - V. 290, № 1. - P. 92 - 103.

104. Nakane, T. Mechanism of pindolol-induced vasoconstriction in isolated and perfused dog coronary arteries / T. Nakane, K. Kawai, S. Chiba // Jap. J. Pharm. 1993. - V. 62, № 6. - P. 67 - 74.

105. Newton, K.M. Estrogen replacement therapy and prognosis after first myocardial infarction / K.M. Newton, A.Z. La Croix, B. McKnight et al. // Am J Epidemiol. 1997. 145, № 3. - P. 269-277.

106. Okazaki, N. Hyperresponsiveness of cardiac muscles to histamine in reserpine-treated guinea pigs / N. Okazaki, K. Tanonaka, Y. Nasa et al. // Jpn. Heart J. 1994. - V. 35, № 5. - P. 661 - 671.

107. Onodera, K. Cornetive involvement by negative modulation of histamine H2 receptors in passive avoidance task in mise / Kenji Onodera, Shuichi Miyazaki, Masahio Imaizumi // Meth. And Find. Exp. And Clin. Pharmacol.- 1998. 20, №4. - C. 307-310.

108. Oolsen, Uffe B. ReN 1869, a novel tricyclic antihistamine. Is active against neurogenic pain and inflammation / Uffe B.Oolsen, Christina T. Eltorp, Bente K. Ingvardsen, Tine K. Jorgensen // Eur. J. Pharmacol. 2002. -435, №1.-C. 43-57.

109. Orsetti, M. Histamine H3 receptor blockade in the rat nucleus basalis magnocellularis improves place recognetion mtmory / M. Orsetti, C. Ferretti, S.Ricci Gamalero, P. Ghi // Psychopharmacology. 2002. - 159, №2. - C. 133-137.

110. Paakkari, I. Cardioxity of new antihistamines and cisapride / Ilari Paakkari // Toxicol. Lett. 2002. -127, №1-36. - C. 279-284.

111. Pan, Jia Bao Histaminergic ligands attenuate barrel rotation in rats following unilateral labyrinthectom / Jia Bao Pan, Alyssa B. O'Neill, Arthur A. Hanock, James P. Sullivan // Meth. and Find. Exp. And Clin. Pharmacol.- 1998. 20, № 9. - C. 771-777.

112. Petralia, S.M. In the ventral tegmental area, G- proteins mediate progesterones actions at dopamine type 1 receptors for lordosis of rats and hamsters / S.M. Petralia, C.A. Frye // Psychopharmacology. 2006 Jun. -Vol. 186 (2). - pp. 133- 142.

113. Poli, E. Positive inotropic activity of the novel histamine H2-receptor agonist amthamine, on the human heart in vitro / E. Poli, C. Pozzoli, I. Spaggiari et al. // Gen. Pharmacol. 1994. - V. 25, № 8. - P. 1649 - 1654.

114. Rai, V. Histamine and histaminase changes in arterial hypertension and myocardial infarction / V. Rai, P.S. Bhatt, R.H. Singh et al. // Indian Heart. J. 1976. - V. 28,№2.-P. 115-117.

115. Ruat, M. Reversible and irreversible labelling of Hi- and H2-receptors using novel 125J. probes / M. Ruat, E. Traiffort, M.L. Bouthenet et al. // Agents and Actions. 1991. - V. 33, Suppl. - P. 123 - 144.

116. Saitou, K. Slow wave sleep-inducing effects of first generation Hp antogonist / Koichi Saitou, Yochio Kaneko, Yukio Sugimoto. Zhong Xhen et al. // Biol, and Pharm. Bull. 1999. - 22, №10. - C. 1079-1082.

117. Sasse, A. (Partial) agonist antogonist properties of novel diarylalkyl carbamates on histamine H3 receptors / Astrid Sasse, Holger Stark, Xavier Ligneau, Sigurd Elz // Bioorg. and Med. Chem. 2000. - 8, №5. - C. 11391149.

118. Schwartz, J-C. Histamine in the brain, for dementia and schizophrenia: Pap. 13th Congr.Pol. Pharmacol. Soc Katowice, Sept. 13-16, 1998 / J-C.Schwartz, S. Morisset, U. Sahm, E. Traiffort // Pol. J. Pharmacol. 1998. -50, Suppl. -C. 10.

119. Schlicker, E. Modulation of neurotransmitter release via histamine H3heteroreceptors / E. Schlicker, B. Malinowska, M. Kathmann et al. // Fundam. Clin. Pharmacol. 1994. - V. 8, № 2. - P. 112 - 137.

120. Stark, H. Development of FUB 181, a selective histamine H3-receptor antagonist of high oral in vivo potency with 4-1H- imidozole structure / Holger Stark, Annette Huls, Xavier Ligneau, Katja Purand // Arch. Pharm. -1998.-331, №6.-C. 211-218.

121. Subramanian, N. Solubilization of a H.-cimetidine binding site from rat brain. A clonidine sensitive H2- receptor subtype? / N. Subramanian, T.A. Slotkin // Mol. Pharmacol. 1981. - V. 20, № 2. - P. 240 - 243.

122. Suessbrich, H. Blockade of HERG channels expressed in xenopus oocytes by the histamine receptor antagonists terfenadine and astemizole / H. Suessbrich, S. Waldegger, F. Lang, A.E. Bresch // FEBS Lett. 1996. - V. 385, №1-2.-P. 77- 80.

123. Suzuki, G. Effects of histamine and related compounds on regional cerebral blood flow in rats / G. Suzuki, Z. Chen, Y. Sugimoto, Y. Fujii et al. //Meth. and Find. Exp. and Clin. Pharmacol. 1999. - 21, №9. - C. 613-617.

124. Szelag, A. Effect of betahistine on the permeability of blood-brain barrier: Pap 13th Congr Pol Pharmacol. Soc. Katowice, Sept. 13-16, 1998. / Adam Szelag, Wojciech Dziewiszek // Pol. J. Pharmacol. 1998. - 50, Suppl. - C. 231-232.

125. Tanaka, H. Modulation of the delayed K+ current by histamine in guinea pig ventricular myocytes / H. Tanaka, T. Furukawa, M. Hayafujia et al.// Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1991. - V. 344. - № 5.- P. 582 -588.

126. Tashiro, Tokao Histamine H2 receptors antagonism by T-593: Studies on camp generation in Hepa cells expressing histamine H2 receptor / Tokao Tashiro, Kageyoshi Ono, Tsuyoshi Watanabe, Masukazu Inoie // Pharmagology. 1999. - 59, № 1. - C. 1-10.

127. Thomas, P. Antihistaminika: Wie hoch ist das Risiko Kardiovaskulärer Nebenwirkungen? / Thomas P., Przybilla B. // Allergologie. 1996. - 19, №10.-C. 466-472.

128. Thurmond, Robin L. A potent and selective histamine H4 receptor antagonist with anti-inflammatory properties / Robin L. Thurmond, Pragnya J.Desai, Wen Jiang, Steven Nguyen // J. Pharmacol.and Exp. Ther. 2004. -309, №1. - C.44-413.

129. Trist, D.G. Resultant action of Cimetidine in a cardiac adenylate cyclase assay: its elucidation by concentration-ratios analysis / D.G.Trist, P. Leff, B.S. James et al. // J. Pharmacol, and Ther.- 1987.- V. 243, N 3.- P. 10431047.

130. Valen, G. Histamine release and its effects in ischemia-reperfusion injury of the isolated rat heart / G. Valen, J. Kaszaki, I. Szabo et al. // Acta physiol. Scand. 1994. - V. 150, № 4. - P. 413 - 424.

131. Vollinga, R.C. Homologs of histamine as histamine Нз-receptor antagonists: A new potent and selective H3 antagonist 4(5)-(5-aminopantyl)-lH-imidazole / R.C. Vollinga, W. Menge, R. Leurs et al. // J. Med. Chem. -1995.- V. 38, № 2. P. 266- 271.

132. Vorperian, V.R. Torsade depointes with antihistemine metabolite: potassium channel blockade with desmethylastemizole / V.R.Vorperian, Z. Zhou, S. Mohammad et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1996. - V. 28, № 6. - P. 1556- 1561.

133. Wang, Hong-Shan Рецептор Неновый рецептор гистамина / Hong-Shan Wang, Nai-ping Wang. Hong-hao Zhou // Zhongguo yaolixue tongbaoChin. Pharmacol. Bull. 2004. - 20, №7. - C.731-734

134. Weiger, T. Histamine activates a calcium dependent potassium conductance in C6-glial cells via an Hi-receptor by releasing calcium from internal stores / T.Weiger, D. Stevens, L. Wunder, H.L. Haas // Gotting. Neurobiol. Rept. - 1995. - № 2. - P. 775.

135. Wong, John C.L. Further study on the effects of histamine H2 receptor agonist and antagonists on restraint-induced antinociception in mice / John C.L. Wong // Meth. and Find. Exp. And Clin. Pharmacol. 1999. - 21, №6. -C. 403-407.

136. Wulff, Birgitte S. Characteristics of recombilaty expressed rat and human histamine H3 receptors / Birgitte S. Wulff, Sven Hastru, Karin Rimvall // Eur. J. Pharmacol. 2002. - 453, №1. - C. 33-41.

137. Xu, X. Effects of estradiol benzoate on learning- memory behavior and synaptic structure in ovariectomized mice / X. Xu, Z. Zhang // Life Science. -2006 Sep 13. Vol. 79 (16). - pp. 155- 68.

138. Yang, Yu-Hong, Влияние ранитидина на спонтанные сокращения и потенциал действия в культивируемых клетках миокарда новорожденных крыс / Yu-Hong Yang, Wei-Xin Wang //Zhongguo yaolixue tongbao = Clin. Pharmacol. Bull. 1996. - V. 12, № 2. - P. 164167.

139. Yilmaz, B. Modulatory effects of Aroclors 1221 and 1254 on bone turnover and vertebral histology in intact and ovariectomized rats, / B. Yilmaz, A.D. Seyran, S. Sandal, M. Aydin et al. // Toxicology Letters. -2006, Oct 25. Vol. 166 (3). - pp. 276-84.

140. Zaca, F. Myocardial infarction and histamine value / F. Zaca, M.S. Benassi, M. Chinelli et al. // Agents and Actions. 1986. - V. 18, № 1-2. - P. 258-261.

141. Zarrindast, Mohammad-reza Effect of histamine and opioid systems on memory retention of passive avoidance learning in rats / Mohammad-reza Zarrindast, Maryam Eidi, Akram Eidi, Shacrbano Oryan // Eur J. Pharmacol. 2002. - 452, № 2. - C. 193-197.