Влияние пренатальной гипергомоцистеинемии на метаболизм биогенных аминов в онтогенезе самок крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Щербицкая Анастасия Дмитриевна

• Щербицкая Анастасия Дмитриевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Щербицкая Анастасия Дмитриевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Метаболизм биогенных аминов

1.1. Биосинтез катехоламинов и серотонина

1.2. Секреция катехоламинов

1.3. Инактивация и обратный захват биогенных аминов

1.4. Деградация и везикулярная утечка катехоламинов и серотонина

1.5. Биогенные амины в онтогенезе млекопитающих

2. Роль биогенных аминов в развитии стресса

3. Метаболизм гомоцистеина и его роль в развитии патологических состояний организма

3.1. Характеристика серосодержащих аминокислот

3.2. Метаболизм гомоцистеина

3.3. Содержание и причины повышения уровня гомоцистеина в организме

3.4. Использование различных моделей гипергомоцистеинемии

3.5. Влияние пренатальной гипергомоцистеинемии на развитие организма

3.6. Развитие окислительного стресса при гипергомоцистеинемии

4. Влияние гомоцистеина на содержание биогенных аминов

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

CBS - цистатионин^-синтаза

COMT - катехол-О-метилтрасфераза DAT - транспортер дофамина MAO - моноаминоксидаза NET - транспортер норадреналина NRG1 - нейрегулин 1ß

PNMT - фенилэтаноламин-К-метилтрансфераза

SAH - S-аденозилгомоцистеин

SAHH - S-аденозилгомоцистеингидролаза

SAM - S-аденозилметионин

SERT - транспортер серотонина

TH - тирозингидроксилаза

VMAT - везикулярный транспортер моноаминов

АД - адреналин

ГГЦ - гипергомоцистеинемия

ГЦ - гомоцистеин

ДА - дофамин

ДОФА - дигидроксифенилаланин НА - норадреналин

5-ОИУК - 5-оксииндолуксусная кислота 5-ОТ - серотонин

ПГГЦ - пренатальная гипергомоцистеинемия СОД - супероксиддисмутаза

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние пренатальной гипергомоцистеинемии на метаболизм биогенных аминов в онтогенезе самок крыс»

Актуальность темы исследования

Биогенные амины - адреналин (АД), норадреналин (НА), дофамин (ДА), серотонин (5-ОТ) - участвуют в регуляции множества физиологических процессов, включая формирование различных видов памяти и поведения. Изменение серотонинергической и норадреналинергической передачи в мозге, в частности, связывают с поведенческими расстройствами и депрессией у пациентов с болезнью Альцгеймера (Francis et al., 1999). Снижение содержания НА и 5-ОТ при повышении активности ферментов их катаболизма является также причиной развития тревожности у лабораторных животных (Kumar et al., 2017). Моноамины супрахиазматического ядра гипоталамуса опосредуют регуляцию суточных ритмов в организме (Matsumura et al., 2015), а также репродуктивной функции и половой цикличности (Арутюнян и др., 1998). Выброс НА и АД из надпочечников в сосудистое русло осуществляет коррекцию сердечно-сосудистой деятельности, регулируя процессы вазоконстрикции и вазодилатации, а также дыхания и других вегетативных функций.

Биогенные амины обнаруживаются в эмбриогенезе ещё до имплантации и играют важную роль в процессе пре- и постнатального развития. После имплантации на различных стадиях развития эмбриона биогенные амины участвуют в формировании нервной системы (Basu et al., 2008). Они присутствуют во время ранней дифференцировки нейронов и функционируют как гуморальные морфогены в раннем нейрогенезе, регулируют развитие нервных клеток и программируют сложную иннервацию различных органов. На более поздних этапах эмбриональной жизни моноамины проявляют себя в качестве нейротрансмиттеров (Wang et al., 2013 a). Такая двойственная роль биогенных аминов и точное время переключения их функций важны для пластичности незрелого мозга, а затем для формирования памяти и поддержания интегративной деятельности мозга.

Моноамины, обнаруживаемые в эмбрионе, имеют как эмбриональное, так материнское происхождение. Для защиты эмбриона от воздействия высоких концентраций материнских биогенных аминов, источником которых являются симпатические нервные окончания и надпочечники, в плаценте экспрессируются ферменты инактивации моноаминов (моноаминоксидаза (МАО) и катехол-О-метилтрансфераза (СОМТ)). Поэтому эффективность работы данной системы зависит от состояния материнского организма, ухудшение которого может опосредовать нарушения образования нейронных связей плода и, следовательно, вызывать изменение различных форм поведения в процессе постнатального развития потомства.

К числу патологических факторов, способных нарушать процессы развития мозга плода, относится повышение уровня гомоцистеина (ГЦ) в крови матери (гипергомоцистеинемия, ГГЦ) (Арутюнян и др., 2010; Koz et а1., 2010). Благодаря способности проникать через плацентарный барьер ГЦ оказывает свое негативное действие как опосредованно через организм матери, так и непосредственно на плод (Тб^юи et а!., 2011). Ввиду того, что метаболизм биогенных аминов зависит от доступности метильных групп и кофакторов, поступающих из цикла «метионин-ГЦ», а также того, что ГЦ является ингибитором ферментов биосинтеза и инактивации катехоламинов, значительный интерес представляют исследования влияния высокого уровня ГЦ на обмен моноаминов в организме. Клиническое исследование ГГЦ у беременных женщин затруднено, так как начало болезни внезапно и требует немедленной медицинской помощи для предотвращения негативных последствий для матери и плода. Поэтому зоотропные модели ГГЦ способствуют получению необходимых знаний в этой области. Так, с использованием модели ГГЦ у взрослых грызунов, вызванной введением метионина, было показано изменение содержания катехоламинов и нарушение опосредованных ими когнитивных функций у самцов крыс (Оао et а!., 2012) и репродуктивных функций у самок крыс (Арутюнян и др., 2011). Однако углубленных исследований, направленных на изучение эффектов ГГЦ

в пренатальный период на систему моноаминов в организме самок крыс в процессе постнатального развития и влияния пренатальной ГГЦ на формирование и функционирование мозга, пока не проводилось, что стало предметом данной диссертационной работы. В связи с этим, настоящее исследование было посвящено изучению долгосрочных эффектов пренатальной ГГЦ на метаболизм биогенных аминов в гиппокампе и надпочечниках самок крыс в процессе постнатального развития. Выбор данных структур определяется тем, что гиппокамп отвечает за формирование и консолидацию памяти, а в мозговом слое надпочечников, являющемся производным нервной ткани, осуществляется синтез, метаболизм и секреция катехоламинов непосредственно в сосудистое русло для формирования адекватной реакции организма на изменяющиеся условия среды.

Цель и задачи исследования

Целью работы явилось исследование влияния пренатальной гипергомоцистеинемии на метаболизм биогенных аминов в гиппокампе и надпочечниках самок крыс разного возраста, а также оценка возможных отдаленных эффектов этого воздействия на функциональное состояние мозга в постнатальном онтогенезе.

Для достижения данной цели были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1. Провести анализ содержания общего ГЦ в сыворотке крови беременных крыс при создании у них экспериментальной ГГЦ, а также в мозге и крови их потомства на разных этапах развития.

2. Исследовать влияние ГГЦ на баланс биогенных аминов в системе мать-плацента-плод.

3. Выявить изменения содержания биогенных аминов, а также экспрессии и содержания их транспортеров и ферментов метаболизма в гиппокампе и надпочечниках в онтогенезе самок крыс, перенесших пренатальную ГГЦ.

4. Изучить влияние пренатальной ГГЦ на содержание проапоптотического фермента каспазы 3 и нейропротективного белка нейрегулина 1 в плаценте беременных крыс и мозге потомства, а также на ряд показателей про- и антиоксидантной системы в крови потомства.

5. Оценить эффекты пренатальной ГГЦ на структуру нервной ткани развивающегося гиппокампа и формирование памяти у самок крыс.

Научная новизна работы

В результате проведенного исследования было впервые показано, что пренатальная ГГЦ приводит к повышению содержания ГЦ в крови новорожденных крыс, которое постепенно снижается до контрольных величин к 5-му дню постнатального развития. В результате ГГЦ также происходит снижение активности МАО в плаценте беременных крыс, что может приводить к повышенному поступлению материнских катехоламинов к плоду.

Впервые получены данные о том, что дефицит уровня биогенных аминов в гиппокампе, который коррелирует с нарушением памяти и может быть причиной наблюдаемых когнитивных дисфункций, наблюдается после полового созревания самок крыс, перенесших пренатальную ГГЦ. Наряду с этим после пренатальной ГГЦ у потомства наблюдается повышение уровня АД и снижение НА в надпочечниках. Также впервые показано, что выявленные изменения медиаторного и гормонального баланса в гиппокампе и надпочечниках обусловлены нарушением уровня экспрессии и активности ферментов биосинтеза и деградации биогенных аминов.

Еще одним приоритетным наблюдением является то, что повышение содержания катехоламинов в крови у самок крыс, перенесших пренатальную ГГЦ, сопровождается нарушением баланса про- и антиоксидантной системы вплоть до полового созревания.

Теоретическая и практическая значимость работы

Экспериментальное исследование изменений содержания и метаболизма биогенных аминов в гиппокампе и надпочечниках самок крыс, рожденных от матерей с ГГЦ, расширяет имеющиеся представления о возможных механизмах нарушения развития мозга и когнитивных функций при пренатальной патологии. Практическая значимость работы заключается в том, что полученные результаты могут лечь в основу разработки нейропротективных стратегий, направленных на ослабление или устранение действия ГГЦ на развивающийся организм. Обнаруженные в плаценте беременных крыс с ГГЦ изменения активности МАО и содержания нейрегулина 1 могут быть использованы для создания стратегий защиты развивающегося плода от неблагоприятного действия высоких концентраций ГЦ в организме матери.

Положения, выносимые на защиту

1. Хроническая гипергомоцистеинемия беременных крыс приводит к нарушению функционального состояния плаценты, а также метаболизма и транспорта биогенных аминов в системе «мать-плацента-плод».

2. Пренатальная гипергомоцистеинемия приводит к стойким отдаленным нарушениям в онтогенезе самок крыс, что выражается в разнонаправленном изменении содержания биогенных аминов в гиппокампе и надпочечниках за счет изменения экспрессии ферментов их метаболизма и, в частности, увеличения активности моноаминоксидазы.

3. Нарушение различных видов памяти у половозрелых самок крыс, перенесших пренатальную гипергомоцистеинемию, обусловлены изменениями метаболизма биогенных аминов, а также клеточного состава гиппокампа.

Степень достоверности и апробация результатов

Результаты исследования получены с помощью современных методов биохимии, молекулярной биологии, иммуноцитохимии и анализа поведения животных. Объем выборок и число независимых экспериментов позволили оценить значимость результатов после обработки с помощью адекватных методов статистического анализа. Результаты работы представлены и обсуждены на 23 конференциях, в том числе ISN-ESN meeting (Paris, France, 20-24.08.2017), FENS regional meeting (Pécs, Hungary, 20-23.09.2017), 25th International "Stress and Behavior" Neuroscience and Biopsychiatry Conference (St.Petersburg, Russia, 16-19.05.2018), FENS Forum 2018 (Berlin, Germany, 711.07.2018), XXVI European Congress of Perinatal Medicine (St. Petersburg, Russia, 5-8.09.2018), Australasian Neuroscience Society 2018 Annual Scientific Meeting (Brisben, Australia, 3-5.12.2018).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 33 работы, из них 4 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ, 29 тезисов конференций.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Текст диссертации изложен на 162 страницах, содержит 2 таблицы и иллюстрирован 24 рисунками. Указатель литературы содержит 327 источника, из которых отечественных - 28, зарубежных - 299.

Личный вклад автора

Автор самостоятельно планировала диссертационное исследование, разрабатывала дизайн экспериментов, осуществляла всю работу с животными,

включая моделирование состояния гипергомоцистеинемии у самок крыс и забор биологического материала. Автор лично проводила все биохимические, молекулярно-биологические и поведенческие исследования. Также автор производила статистический анализ полученных данных, написание и оформление рукописи, участвовала в подготовке основных публикаций по теме диссертации, представляла результаты на всероссийских и международных конференциях.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Метаболизм биогенных аминов

1.1. Биосинтез катехоламинов и серотонина

Катехоламины - общее название биогенных аминов, состоящих из бензольного кольца с двумя соседними гидроксильными группами и этиламина в качестве боковой цепи. К катехоламинам относят дофамин (ДА), норадреналин (НА) и адреналин (АД) (Рис. 1). Вместе с другими нейромедиаторными и гормональными системами они вносят существенный вклад в регуляцию множества физиологических процессов, влияя на синтез и секрецию пептидных и стероидных гормонов.

Согласно новой концепции, существует по меньшей мере три периферические системы катехоламинов, каждая из которых имеет различные эффекторы, регуляцию и роли (Goldstein, 2001; Goldstein, 2003). Периферические катехоламинергические системы представлены симпато-адреномедуллярной, симпато-нейронной и ДОФА-ДА

аутокринной/паракринной системами. Катехоламинергические системы мозга делятся на норадреналинергическую, адреналинергическую, дофаминергическую системы и L-дигидроксифенилаланин (L-ДОФА) нейроны.

Катехоламины синтезируются из аминокислоты предшественника, L-тирозина (Рис. 1). Существует два основных источника тирозина: поступление с пищей и вследствие гидроксилирования аминокислоты фенилаланина в печени. После попадания в хромаффинные клетки надпочечников, симпатические или мозговые нервные окончания тирозин превращается в ДОФА с помощью растворимого цитоплазматического фермента тирозингидроксилазы (TH, EC 1.14.16.2). ТН представляет собой железосодержащую биоптеринзависимую гидроксилазу аминокислот, которая катализирует реакцию превращения тирозина в ДОФА в присутствии тетрагидробиоптерина.

НО —V /~~СН2—сн —соон

NH.

L-тирозин

тирозингидроксилаза (ТН)

(тетрагидробиоптерпн, Fe2+, 02)

НО НО

V-CH2-CH—(QÖ§M L-^^ NH,

ДОФА

Декарбокаиаза ароматических L-амчнокислот В6

Дофамин дофамин-ß-гидроксилаза (DBH)

(аскорбиновая к-та Си2+, 02)

НО НО

О

\-V ОН

—CH.—NH.

L-норадреналин

Фен ил этанолом ин -N-метил трансфераза (PNMT)

(SAM )

НО НО

О

\-- ОН

чГНн

—сн2—NH — сн3 L-адреналин

Рисунок 1. Биосинтез катехоламинов (Kvetnansky et al., 2013)

Поскольку тетрагидробиоптерин присутствует в клетке в ограниченном количестве, активность ТН зависит от доступности данного кофактора (Nagatsu, Ichinose, 1999), который ресинтезируется из дигидроптерина за счет работы дигидроптеридинредуктазы. В биосинтезе тетрагидробиоптерина de novo участвует ГТФ-циклогидролаза, которая также является лимитирующим скорость реакции ферментом (Thony et al., 2000). В организме существует очень тонкая регуляция активности ТН. Так, в краткосрочном периоде работа фермента регулируется по принципу обратной связи, то есть ТН ингибируется катехоламинами (ДОФА, ДА и НА). Активность ТН также регулируется аллостерически и за счет фосфорилирования по нескольким остаткам серина в N-концевом домене. В среднесрочном и долгосрочном периодах уровень ТН может регулироваться на уровне транскрипции, альтернативного сплайсинга РНК, стабильности мРНК и изменения стабильности фермента. Изменения в экспрессии гена ТН являются основным механизмом, посредством которого осуществляется ответ катехоламинергической системы на стресс.

ДОФА превращается в ДА за счет неспецифического фермента, декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (EC 4.1.1.28), активность которой зависит от доступности кофактора перидоксаль фосфата (витамина B6).

ДА из цитоплазмы закачивается в везикулы и там превращается в НА под действием дофамин-Р-гидроксилазы (EC 1.14.17.1) в присутствии меди, аскорбиновой кислоты и молекулярного кислорода. Часть дофамин-Р-гидроксилазы выделяется экзоцитозом с АД и НА и обнаруживается в плазме крови и цереброспинальной жидкости (Weinshilboum, Axelrod, 1971; Weinshilboum et al., 1971).

НА затем превращается в АД за счет растворимого цитоплазматического фермента фенилэтаноламин-Ы-метилтрансферазы (PNMT, EC 2.1.1.28), который использует S-аденозилметионин (SAM) в качестве кофактора. PNMT преимущественно обнаруживается в мозговом веществе надпочечников, однако иннервируемые симпатическими нервами органы и отдельные области

головного мозга также способны синтезировать небольшое количество АД. АД и НА как конечные продукты биосинтеза катехоламинов содержатся в разных популяциях хромаффинных клеток надпочечников (Winkler et al., 1986).

Рисунок 2. Биосинтез серотонина (Rahman et al., 2011)

При биосинтезе серотонина (5-ОТ) триптофангидроксилаза (EC 1.14.16.4) является скорость лимитирующим ферментом (Jequier etal., 1969). При этом используется О2 и тетрагидробиоптерин как косубстраты и Fe2+ в качестве кофактора для реакции гидроксилирования L-триптофана в 5-гидрокситриптофан, непосредственный предшественник 5-ОТ. 5-гидрокситриптофан далее вступает в реакцию декарбоксилирования и за счет декарбоксилазы ароматических L-аминокислот превращается в 5-ОТ (Рис. 2) (Rahman et al., 2011).

1.2. Секреция катехоламинов

Механизм секреции катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и симпатических нервных окончаний идентичен. Ацетилхолин, высвобожденный из аксонов чревного нерва, связывается с никотиновыми холинергическими рецепторами клеток, что приводит к их деполяризации (Kvetnansky et al., 2013). В результате происходит активация потенциалзависимых кальциевых каналов, и везикулы, хранящие катехоламины, сливаются с мембраной хромаффинных клеток или

симпатических нейронов и высвобождают содержимое вместе с другими нейропептидами, АТФ и фракцией растворимой дофамин-Р-гидроксилазы (Kvetnansky et al., 2013). Некоторые белки, такие как синапсин, синексин, синаптофизин и синтаксин, играют важную роль в процессе экзоцитоза. Так, мембранный белок синексин опосредует слияние везикул с клеточной мембраной (Pollard et al., 1998). Некоторые из этих белков, например, катестатин, оказывают ингибирующее действие на секрецию катехоламинов (Kennedy et al., 1998). После экзоцитоза пузырек выделяется из плазматической мембраны и возвращается внутрь клетки.

Хромаффинные клетки надпочечников секретируют катехоламины непосредственно в кровяное русло. После экзоцитоза катехоламины, которые избегают обратного захвата и местного метаболизма, диффундируют в кровоток и составляют пул циркулирующих катехоламинов. Концентрация катехоламинов в плазме быстро снижается, время их полужизни составляет примерно 2,5 минуты (Esler et al., 1979). В состоянии покоя катехоламины выбрасываются в кровь из надпочечников и симпатических нервных терминалей в малых количествах. Однако во время стрессовой стимуляции огромное количество АД (95%) и значительное количество НА (которое может составлять до 30% от общего уровня циркулирующего НА) могут выделяться из мозгового вещества надпочечников. Остальные 70% НА высвобождаются из симпатических нервных окончаний (Kvetnansky et al., 2009).

Многие стрессовые факторы, в том числе иммобилизация и взятие животного в руки, быстро увеличивает не только уровень катехоламинов в плазме крови, но и их предшественника ДОФА, а также метаболитов катехоламинов (Kvetnansky et al., 1992a; Kvetnansky et al., 1992b). Таким образом, происходит не только быстрое повышение уровня катехоламинов в крови, но и активация синтеза, выброса и катаболизма катехоламинов у экспериментальных животных.

Существует очень тесное взаимодействие между симпатоадреналовой и гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системами (Kvetnansky et al.,

1993; Kvetnansky et al., 1995). Биосинтез катехоламинов и активация ферментов, включая экспрессию их генов, регулируется за счет нейрональных и гуморальных механизмов (Kvetnansky, 1995; Sabban, Kvetnansky, 2001; Kvetnansky et al., 2009). Так, гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальная система регулирует активность PNMT, фермента, ответственного за синтез АД (Kvetnansky et al., 2006; Wong, 2006).

Регуляция выброса АД и НА высоко специфична в зависимости от вида стрессора. АД из надпочечников преимущественно высвобождается при гипогликемии, иммобилизации, эмоциональном стрессе и т.д. (Kvetnansky et al., 1998). Напротив, воздействие холода и боли (формалина) не активирует выброс АД, но стимулирует высвобождение НА из симпатических терминалей (Pacak et al., 1998).

1.3. Инактивация и обратный захват биогенных аминов

Биологическая активность моноаминов, высвобождаемых в синаптическую щель, прекращается очень быстро за счет их возврата в синаптические нервные окончания и/или к эффекторным клеткам, а также путем превращения их в неактивные метаболиты.

Процесс захвата катехоламинов из внеклеточной жидкости отличается от внутриклеточного поглощения их гранулами для хранения. Обратный захват катехоламинов нейронами назван «uptake 1» (Eisenhofer, 2001), а поглощение клетками ненейронального происхождения - «uptake 2» (Iversen, 1997).

Uptake 1 служит по меньшей мере для повторного захвата локально высвобожденного или циркулирующего НА и его внутриклеточного хранения с целью повторного использования. Данный процесс требует затрат энергии и участия специального переносчика, который может транспортировать катехоламины против градиента концентрации. Менее важную роль uptake 1 играет в инактивации циркулирующего АД. При воздействии стрессоров интенсивность обратного захвата 1-го типа возрастает параллельно с

возрастающим выбросом НА (Eisenhofer et al., 1990а; Eisenhofer et al., 1991a). Около 90% выброшенного НА возвращается обратно в нейроны (Eisenhofer et al., 1989; Eisenhofer et al., 1991b).

Обратный захват катехоламинов нейронами происходит за счет транспортеров НА (NET), ДА (DAT) и 5-ОТ (SERT). Транслокация моноаминов сопровождается переносом ионов Na+: одна молекула субстрата транспортируется вместе с определенным числом неорганических ионов. Транспорту моноаминов способствует градиент энергии, создаваемый движением ионов Na+ внутри клетки и управляемый градиентом концентрации, созданным №+/К+-АТФазой. В то время как DAT и NET переносят одну молекулу ДА или НА вместе с двумя ионами Na+ и одним ионом Cl-, SERT транспортирует одну молекулу 5-ОТ совместно с одним ионом Na+ и одним ионом Cl- и переносом одного иона К+ в противоположном направлении (Aggarwal, Mortensen, 2017). Однако симпатические нервы не захватывают обратно О-метилированные метаболиты катехоламинов, такие как норметанефрин и 3-метокси-4-гидроксифенилгликоль (Eisenhofer et al., 1990b).

Транспортеры NET, DAT и SERT демонстрируют высокую гомологию и имеют несколько структурных особенностей: 12 а-спиральных трансмембранных доменов, связанных гибкими внутриклеточными и внеклеточными петлями с сайтами фосфорилирования и гликозилирования (Eisenhofer, 2001; Aggarwal, Mortensen, 2017). N- и С-концы их молекул лежат во внутриклеточном пространстве. Транспортер АД, который был выделен из симпатических ганглиев лягушки (Apparsundaram et al., 1997), гомологичен NET и DAT, но транслоцирует АД эффективнее чем НА и ДА. Однако у млекопитающих транспортер АД все еще не идентифицирован.

В головном мозге TH и DAT являются характерными маркерами для дофаминергических нейронов. Хотя DAT экспрессируется главным образом в дофаминергических клетках мозга, экспрессия NET и DAT не ограничена центральными и периферическими норадреналинергическими нейронами

(Eisenhofer, 2001). Обратный захват НА посредствам NET имеет место и в других типах клеток: хромаффинных клетках надпочечников, в легких, в плаценте. Экспрессия DAT также обнаружена в желудочно-кишечном тракте и почках (Eisenhofer, 2001). Помимо ЦНС SERT обнаруживается на многих периферических участках, включая желудочно-кишечный тракт, легкие, плаценту, тромбоциты и лимфоциты крови, а также хромаффинные клетки надпочечников (Ramamoorthy et al., 2011; Brindley et al., 2017). В последних SERT широко экспрессируется и колокализуется с PNMT и выполняет функцию модуляции секреции АД (Brindley et al., 2017).

Экстраневральный транспортер моноаминов, осуществляющий uptake 2 имеет низкое сродство (выше Km) и специфичность для катехоламинов (Iversen, 1997). Данный транспортер моноаминов захватывает преимущественно АД и не является Na2+- и Cl- -зависимым (Eisenhofer, 2001; Goldstein, 2001). Экстраневральный транспортер моноаминов отвечает за образование метаболитов катехоламинов в печени, почках и легких, чувствителен к ингибированию О-метилированными метаболитами катехоламинов (норметанефрином и метанефрином) и кортикостероидами (Kvetnansky et al., 2009).

Варикозные расширения периферических симпатических нейронов или моноаминергические нейроны мозга содержат цитоплазматические везикулы, которые активно запасают синтезированные или повторно захваченные биогенные амины с помощью специфических белков-носителей, называемых везикулярными транспортерами моноаминов (VMAT) (Johnson, 1988). Существуют 2 изоформы данного транспортера: VMAT1 - нейроэндокринная изоформа и VMAT2 - нейронная изоформа (Schuldiner, 1994; Eiden et al., 2002). Нейроны на периферии и в мозге экспрессируют VMAT2, однако хромаффинные клетки надпочечников экспрессируют преимущественно VMAT1 у грызунов, а VMAT2 у человека. Паракринные SIF-клетки (small intensely fluorescent cells) симпатических ганглиев экспрессируют преимущественно изоформу VMAT1 (Eiden et al., 2002). Все катехоламины

являются, как правило, наиболее предпочтительными субстратами для VMAT2, чем для VMAT1 (Goldstein, 2001).

VMAT1 и VMAT2 представляют собой высоко гомологичные кислые гликопротеины с молекулярной массой 70 кДа (Wimalasena, 2011). Хотя кристаллические структуры VMAT еще не доступны, анализ последовательности этих и родственных белков свидетельствует о том, что вероятнее всего они представляют собой белки с 12 трансмембранными доменами, сходными с переносчиками моноаминов на плазматической мембране (Wimalasena, 2011). Локализация С- и N-концов в цитоплазме является единственным установленным структурным признаком этих белков (Erickson et al., 1992; Eiden et al., 2002).

Поглощение везикулами моноаминов с помощью VMAT идет за счет протонного градиента, обеспечиваемого работой Н+-транспортера, в отличие от переносчика нейротрансмиттеров, который является №2+-зависимым.

Быстрая инактивация биогенных аминов, выделенных в синаптическую щель, является необходимым условием для точного контроля их эффектов. Везикулярные хранилища моноаминов не существуют в статическом состоянии в ожидании экзоцитоза, а находятся в высоко динамическом равновесии с окружающей цитоплазмой. При этом пассивная утечка катехоламинов уравновешена их активным транспортом под контролем VMAT (Eisenhofer et al., 2004b).

Транспортеры моноаминов играют важную роль в обеспечении метаболических и физиологических функций биогенных аминов, которые удаляются с помощью нейронального или экстраневрального обратного захвата и переноса в накопительные везикулы, а также путем их метаболических превращений под действием МАО в цитоплазме нейронов или с помощью СОМТ.

1.4. Деградация и везикулярная утечка катехоламинов и серотонина

Моноамины подвергаются химической деградации с помощью 3-О-метилирования (СОМТ; ЕС 2.1.1.6), окислительного дезаминирования (МАО; ЕС 1.4.3.4) (Рис. 3 и 4), а также путем конъюгации в виде сульфата и глюкуронида. Высвобожденные нейронами биогенные амины инактивируются обратным захватом 1-го типа в сочетании с ферментативной деградацией МАО, флавопротеином, расположенным в мембране пресинаптических нейронов. Циркулирующие катехоламины инактивируются обратным захватом 2-го типа и ферментативной деградацией с помощью СОМТ, расположенного в эффекторных клетках.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Щербицкая Анастасия Дмитриевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Арутюнян АВ, Залозняя ИВ, Керкешко ГО, Милютина ЮП, Кореневский АВ. Пренатальная гипергомоцистеинемия нарушает гипоталамическую регуляцию репродуктивных циклов у потомства крыс. Бюлл эксп мед. 2016;162(12):704-707.

Арутюнян АВ, Козина ЛС, Арутюнов ВА. Токсическое влияние пренатальной гипергомоцистеинемии на потомство (экспериментальное исследование).

Журнал акушерства и женских болезней. 2010;59:16-23.

Арутюнян АВ, Милютина ЮП, Залозняя ИВ, Пустыгина АВ, Козина ЛС, Кореневский АВ. Использование различных экспериментальных моделей гипергомоцистеинемии в нейрохимических исследованиях. Нейрохимия. 2011;28:1-6.

Арутюнян АВ, Степанов МГ, Кореневский АВ. Нарушение нейромедиаторного звена гипоталамической регуляции репродуктивной функции под влиянием нейротоксических ксенобиотиков. Нейрохимия. 1998; 15(4):264 -272.

Белоусов ЮБ. Этическая экспертиза биомедицинских исследований: практические рекомендации. М. 2005: 156 с.

Бессалова ЕЮ. Половые и сезонные отличия поведения крыс в «Открытом поле». Мир медицины и биологии. 2011 ;7(4): 12-16.

Болдырев АА. Молекулярные механизмы токсичности гомоцистеина. Биохимия. 2009;74:725-736.

Болдырев АА, Ещенко НД, Илюха ВА, Кяйвяряйнен ЕИ. Нейрохимия. М.: Дрофа. 2010. 400 с.

Дубинина ЕЕ. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток (жизнь и смерть, созидание и разрушение). Физиологические и клинико-биохимические аспекты. СПб.: Издательство Медицинская пресса, 2006: 400 с.

Душкин ВА, Кривов ЛИ. Примерные нормы размещения лабораторных мышей и крыс в помещении. Биология лабораторных животных: вып. 3. М. 1971: С. 203-205.

Жаботинский ЮМ. Нормальная и патологическая морфология нейрона. Л.: Медицина. 1965. 323 с.

Журавин ИА, Васильев ДС, Дубровская НМ. и др. Нейродегенеративные заболевания - от генома до целостного организма. М.: Научный мир. 2014: С. 419-437.

Журавин ИА, Туманова НЛ, Васильев ДС. Изменение адаптивных механизмов мозга в онтогенезе крыс, перенесших пренатальную гипоксию. Докл. Акад. Наук. 2009; 425(1):123-125.

Зильфян ВН, Кумкумаджян ВА. Новый метод взятия крови у мелких лабораторных животных. Журн. Экспер. И клин. Медицины. 1970:10(4): 12-14.

Карпова ИВ, Прошин СН, Глушаков РИ, Михеев ВВ, Бычков ЕР. Половые различия по содержанию моноаминов в симметричных структурах мозга мышей линии С3Н-А. Педиатр. 2014; 5(2):56-64.

Кнорре ДГ, Кудряшова НВ, Годовикова ТС. Химические и функциональные аспекты посттрансляционной модификации белков. Acta naturae. 2009;3:32-56.

Кореневский АВ, Милютина ЮП, Степанов МГ, Керкешко ГО, Арутюнян АВ. О взаимосвязи циркадианных и овариальных циклов в гипоталамической регуляции репродукции (экспериментальное исследование). Журнал акушерства и женских болезней. 2007;56:24-30.

Крицкая ДВ, Карпенко МН, Цикунов СГ. Моноамины в гиппокампе, гипоталамусе и стриатуме крыс при метаболическом и психогенном стрессе. Медицинский Академический Журнал. 2016; 16(4):25-26.

Леушкина НФ, Федорова АМ, Калимуллина ЛБ, Ахмадеев АВ. Анализ поведения и содержания катехоламинов мозга до и после стресса у крыс с генотипом а1/а1 по локусу taq1a д2 рецептора. Фундаментальные исследования. 2013;8(4):896-899.

Махро АВ, Машкина АП, Соленая ОА. Пренатальная гипергомоцистеинемия как модель окислительного стресса мозга. Бюлл.эксп.биол.мед. 2008;146(7):37-39.

Милютина ЮП, Кореневский АВ, Степанов МГ, Арутюнян АВ. Воздействие мелатонина и пептидов эпифиза на катехоламинэргическое звено гипоталамической регуляции репродуктивной функции крыс. Нейрохимия. 2007;27:221-229.

Милютина ЮП, Кореневский АВ, Степанов МГ, Пустыгина АВ, Опарина ТИ, Залозняя ИВ, Арутюнян АВ. Влияние гипегомоцистеинемии на катехоламинэргическое звено гипоталамической регуляции репродуктивной функции крыс. Журнал акушерства и женских болезней. 2012;61:41-46.

Разыграев АВ, Арутюнян АВ. Спектрофотометрический метод определения моноаминоксидазной активности в микроструктурах головного мозга крыс, основанный на реакции окисления кинурамина. Вестник СПбГУ. 2006;3(3): 114-118.

Федотова ЮО, Ордян НЭ. Влияние агониста и антагониста 5-Ш-подтипа серотониновых рецепторов на обучение у самок крыс в течение полового цикла. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2010;60(4):493-499.

Федченко АН, Беляева ЛЕ, Лазуко СС, Лигецкая ИВ, Ковзова ЕИ. Аллостатическая нагрузка на беременных крыс и особенности регуляции

тонуса коронарных сосудов их половозрелого потомства. Вестн. ВГМУ. 2015;14(5):32-38.

Хавинсон ВХ, Баринов ВА, Арутюнян АВ, Малинин ВВ. Свободнорадикальное окисление и старение. СПб.: Наука, 2003;327 с.

Хожай ЛИ, Пучков ВФ, Отеллин ВА. Влияние дефицита серотонина на эмбриональное развитие млекопитающих. Онтогенез. 1995; 26(5):350-356.

Шевченко ОП. Гомоцистеин - новый фактор риска атеросклероза и тромбоза.

Клиническая лабораторная диагностика. 2004;10:25-31.

Afman LA, Blom HJ, Drittij MJ, Brouns MR, van Straaten HWM. Inhibition of transmethylation disturbs neurulation in chick embryos. Brain Res Dev Brain Res. 2005;158:1-2.

Aggarwal S, Mortensen OV. Overview of Monoamine Transporters. In: Current Protocols in Pharmacology. Vol 79. Hoboken, NJ, USA: John Wiley & Sons, Inc.; 2017:12.16.1-12.16.17.

Akbalik ME, Ketani MA. Expression of epidermal growth factor receptors and epidermal growth factor, amphiregulin and neuregulin in bovine uteroplacental tissues during gestation. Placenta. 2013;34(12):1232-1242.

Amano A, Tsunoda M, Aigaki T, Maruyama N, Ishigami A. Age-related changes of dopamine, noradrenaline and adrenaline in adrenal glands of mice. Geriatr Gerontol Int. 2013;13(2):490-496.

Apparsundaram S, Moore KR, Malone MD, Hartzell HC, Blakely RD. Molecular cloning and characterization of an L-epinephrine transporter from sympathetic ganglia of the bullfrog, Rana catesbiana. J Neurosci. 1997;17(8):2691-2702.

Armitage JA, Khan IY, Taylor PD, Nathanielsz PW, Poston L. Developmental programming of the metabolic syndrome by maternal nutritional imbalance: how strong is the evidence from experimental models in mammals? J Physiol. 2004;561(Pt 2):355-377.

Arutjunyan A, Kozina L, Stvolinskiy S, Bulygina Y, Mashkina A, Khavinson V. Pinealon protects the rat offspring from prenatal hyperhomocysteinemia. Int J Clin Exp Med. 2012;5(2): 179-185. (a)

Arutyunyan AV., Milyutina YP, Zaloznyaya IV., Pustygina A V., Kozina LS, Korenevskii AV. The use of different experimental models of hyperhomocysteinemia in neurochemical studies. Neurochem J. 2012;6(1):71-76.

(b)

Aubele T, Kaufman R, Montalmant F, Kritzer MF. Effects of gonadectomy and hormone replacement on a spontaneous novel object recognition task in adult male rats. Horm Behav. 2008;54(2):244-252.

Ayala I, Martos NF, Silvan G, Gutierrez-Panizo C, Clavel JG, Illera JC. Cortisol, adrenocorticotropic hormone, serotonin, adrenaline and noradrenaline serum concentrations in relation to disease and stress in the horse. Res Vet Sci.

2012;93(1): 103-107.

Baliga RR, Pimental DR, Zhao YY, et al. NRG-1-induced cardiomyocyte hypertrophy. Role of PI-3-kinase, p70(S6K), and MEK-MAPK-RSK. Am J Physiol. 1999;277(5):H2026-37.

Bartolome J., Slotkin T.A. Effects of postnatal reserpine administration of sympatho-adrenal development in the rat. Biochem Pharmac. 1976;25:1513-1519.

Barton MD, Killam AP, Meschia G. Response of ovine uterine blood flow to epinephrine and norepinephrine. Proc Soc Exp Biol Med. 1974;145(3):996-1003.

Basu B, Desai R, Balaji J, et al. Serotonin in pre-implantation mouse embryos is localized to the mitochondria and can modulate mitochondrial potential. Reproduction. 2008;135(5):657-669.

Baydas G, Koz ST, Tuzcu M, Etem E, Nedzvetsky VS. Melatonin inhibits oxidative stress and apoptosis in fetal brains of hyperhomocysteinemic rat dams. J Pineal Res. 2007;43(3):225-231. (a)

Baydas G, Koz ST, Tuzcu M, Nedzvetsky VS, Etem E. Effects of maternal hyperhomocysteinemia induced by high methionine diet on the learning and memory performance in offspring. Int JDev Neurosci. 2007;25(3):133-139. (b)

Baydas G, Koz ST, Tuzcu M, Nedzvetsky VS. Melatonin prevents gestational hyperhomocysteinemia-associated alterations in neurobehavioral developments in rats. J Pineal Res. 2008;44(2):181-188.

Baydas G, Kutlu S, Naziroglu M, Canpolat S, Sandal S, Ozcan M, Kelestimur H. Inhibitory effects of melatonin on neural lipid peroxidation induced by intracerebroventricularly administered homocysteine. J Pineal Res. 2003;34(1):36-39.

Baydas G, Ozer M, Yasar A, Koz ST, Tuzcu M. Melatonin prevents oxidative stress and inhibits reactive gliosis induced by hyperhomocysteinemia in rats. Biochemistry (Mosc). 2006;71 Suppl 1:S91-5.

Baydas G, Ozer M, Yasar A, Tuzcu M, Koz ST. Melatonin improves learning and memory performances impaired by hyperhomocysteinemia in rats. Brain Res. 2005;1046(1-2):187-194.

Benmansour S, Weaver RS, Barton AK, Adeniji OS, Frazer A. Comparison of the Effects of Estradiol and Progesterone on Serotonergic Function. Biol Psychiatry. 2012;71(7):633-641.

Berger-Sweeney J, Hohmann CF. Behavioral consequences of abnormal cortical development: insights into developmental disabilities. Behav Brain Res. 1997;86(2):121-142.

Bhatia P, Singh N. Homocysteine excess: delineating the possible mechanism of neurotoxicity and depression. Fundam Clin Pharmacol. 2015;29(6):522-528.

Bialkowska M, Zajac D, Mazzatenta A, Di Giulio C, Pokorski M. Inhibition of

peripheral dopamine metabolism and the ventilatory response to hypoxia in the rat.

Adv Exp Med Biol. 2015;837:9-17.

Biasetti M, Dawson R. Effects of sulfur containing amino acids on iron and nitric oxide stimulated catecholamine oxidation. Amino Acids. 2002;22(4):351-368.

Blaise SA, Nedelec E, Schroeder H, et al. Gestational vitamin B deficiency leads to homocysteine-associated brain apoptosis and alters neurobehavioral development in rats. Am J Pathol. 2007;170(2):667-679.

Blom HJ, Smulders Y. Overview of homocysteine and folate metabolism. With special references to cardiovascular disease and neural tube defects. J Inherit Metab Dis. 2011;34(1):75-81.

Blom HJ. Folic acid, methylation and neural tube closure in humans. Birth Defects Res Part A Clin Mol Teratol. 2009;85(4):295-302.

Boldyrev A. Molecular mechanisms of homocysteine toxicity and possible protection against hyperhomocysteinemia. Rec. Adv. on Nutrition and Prevention of Alzheimer Disease. 2010;132-143.

Bolton JL, Trush MA, Penning TM, Dryhurst G, Monks TJ. Role of quinones in toxicology. Chem Res Toxicol. 2000;13(3):135-160.

Bondarenko NS, Murtazina AR, Nikishina YO, Sapronova AY, Ugrumov MV. Molecular mechanisms of synthesis of noradrenaline as an inducer of development in the adrenal glands of rats in ontogenesis. Dokl Biochem Biophys. 2017;472(1):23-26.

Bonnin A, Goeden N, Chen K, et al. A transient placental source of serotonin for the fetal forebrain. Nature. 2011;472(7343):347-350.

Bottalico B, Larsson I, Brodszki J, et al. Norepinephrine transporter (NET), serotonin transporter (SERT), vesicular monoamine transporter (VMAT2) and organic cation transporters (OCT1, 2 and EMT) in human placenta from preeclamptic and normotensive pregnancies. Placenta. 2004;25(6):518-529.

Bradford MM. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal Biochem. 1976;72:248-254.

Brindley RL, Bauer MB, Blakely RD, Currie KPM. Serotonin and Serotonin Transporters in the Adrenal Medulla: A Potential Hub for Modulation of the Sympathetic Stress Response. ACS Chem Neurosci. 2017;8(5):943-954.

Burke WJ, Li SW, Chung HD, et al. Neurotoxicity of MAO metabolites of catecholamine neurotransmitters: role in neurodegenerative diseases. Neurotoxicology. 2004;25(1-2): 101-115.

Buznikov GA, Lambert HW, Lauder JM. Serotonin and serotonin-like substances as regulators of early embryogenesis and morphogenesis. Cell Tissue Res. 2001;305(2):177-186.

Cai B, Li X, Wang Y, et al. Apoptosis of bone marrow mesenchymal stem cells caused by homocysteine via activating JNK signal. Beltrami AP, ed. PLoS One. 2013;8(5):e63561.

Carrasco G, Cruz MA, Dominguez A, Gallardo V, Miguel P, González C. The expression and activity of monoamine oxidase A, but not of the serotonin transporter, is decreased in human placenta from pre-eclamptic pregnancies. Life Sci. 2000;67(24):2961-2969.

Caudle WM, Richardson JR, Wang MZ, et al. Reduced vesicular storage of dopamine causes progressive nigrostriatal neurodegeneration. J Neurosci. 2007;27(30):8138-8148.

Chai G-S, Jiang X, Ni Z-F, et al. Betaine attenuates Alzheimer-like pathological changes and memory deficits induced by homocysteine. J Neurochem. 2013;124(3):388-396.

Chou Y-F, Yu C-C, Huang R-FS. Changes in mitochondrial DNA deletion, content, and biogenesis in folate-deficient tissues of young rats depend on mitochondrial folate and oxidative DNA injuries. JNutr. 2007;137(9):2036-2042.

Chung YH, Hong J-J, Shin CM, Joo KM, Kim MJ, Cha CI. Immunohistochemical study on the distribution of homocysteine in the central nervous system of transgenic mice expressing a human Cu/Zn SOD mutation. Brain Res. 2003;967(1-2):226-234.

Cikos S, Fabian D, Makarevich A V., Chrenek P, Koppel J. Biogenic monoamines in preimplantation development. Hum Reprod. 2011;26(9):2296-2305.

Cohen G. Oxidative stress, mitochondrial respiration, and Parkinson's disease. Ann N Y Acad Sci. 2000;899:112-120.

Colomer C, Desarménien MG, Guérineau NC. Revisiting the stimulus-secretion coupling in the adrenal medulla: role of gap junction-mediated intercellular communication. Mol Neurobiol. 2009;40(1):87-100.

Coulter CL, McMillen IC, Browne CA. The catecholamine content of the perinatal rat adrenal gland. Gen Pharmacol. 1988;19(6):825-828.

da Cunha AA, Ferreira AGK, da Cunha MJ, et al. Chronic hyperhomocysteinemia induces oxidative damage in the rat lung. Mol Cell Biochem. 2011;358(1-2): 153160.

da Cunha AA, Ferreira AGK, Loureiro SO, et al. Chronic Hyperhomocysteinemia Increases Inflammatory Markers in Hippocampus and Serum of Rats. Neurochem Res. 2012;37(8): 1660-1669. (a)

da Cunha AA, Scherer E, da Cunha MJ, et al. Acute hyperhomocysteinemia alters the coagulation system and oxidative status in the blood of rats. Mol Cell Biochem. 2012;360(1-2):205-214. (b)

Dalley JW, Cardinal RN, Robbins TW. Prefrontal executive and cognitive functions in rodents: neural and neurochemical substrates. Neurosci Biobehav Rev. 2004;28(7):771-784.

Dammann O, Bueter W, Levitón A, Gressens P, Dammann CEL. Neuregulin-1: a potential endogenous protector in perinatal brain white matter damage. Neonatology. 2008;93(3):182-187.

Deguchi T, Barchas J. Inhibition of transmethylations of biogenic amines by S-adenosylhomocysteine. Enhancement of transmethylation by adenosylhomocysteinase. J Biol Chem. 1971;246(10):3175-3181.

Di Simone N, Maggiano N, Caliandro D, et al. Homocysteine induces trophoblast cell death with apoptotic features. BiolReprod. 2003;69(4): 1129-1134.

Di Simone N, Riccardi P, Maggiano N, et al. Effect of folic acid on homocysteine-induced trophoblast apoptosis. Mol Hum Reprod. 2004;10(9):665-669.

Diez N, Pérez R, Hurtado V, Santidrián S. Hyperhomocysteinaemia induced by dietary folate restriction causes kidney oxidative stress in rats. Br J Nutr. 2005;94(2):204-210.

Domagala TB, Libura M, Szczeklik A. Hyperhomocysteinemia following oral methionine load is associated with increased lipid peroxidation. Thromb Res. 1997;87(4):411-416.

Du L, Bakish D, Ravindran A, Hrdina PD. MAO-A gene polymorphisms are associated with major depression and sleep disturbance in males. Neuroreport. 2004;15(13):2097-2101.

Du L, Faludi G, Palkovits M, Sotonyi P, Bakish D, Hrdina PD. High activity-related allele of MAO-A gene associated with depressed suicide in males. Neuroreport. 2002;13(9): 1195-1198.

Edwards LJ, McMillen IC. Impact of maternal undernutrition during the periconceptional period, fetal number, and fetal sex on the development of the hypothalamo-pituitary adrenal axis in sheep during late gestation. Biol Reprod. 2002;66(5):1562-1569.

Eiden LE, Schütz B, Anlauf M, Depboylu C, Schäfer MK-H, Weihe E. The Vesicular Monoamine Transporters (VMATs): Role in the Chemical Coding of Neuronal Transmission and Monoamine Storage in Amine-Handling Immune and Inflammatory Cells. In: Springer, Boston, MA; 2002:23-33.

Eisenhofer G, Cox HS, Esler MD. Parallel increases in noradrenaline reuptake and release into plasma during activation of the sympathetic nervous system in rabbits.

Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1990;342(3):328-335. (a)

Eisenhofer G, Esler MD, Cox HS, et al. Differences in the neuronal removal of circulating epinephrine and norepinephrine. J Clin Endocrinol Metab. 1990;70(6): 1710-1720. (b)

Eisenhofer G, Esler MD, Meredith IT, Ferrier C, Lambert G, Jennings G. Neuronal re-uptake of noradrenaline by sympathetic nerves in humans. Clin Sci (Lond). 1991;80(3):257-263. (a)

Eisenhofer G, Goldstein DS, Kopin IJ. Plasma dihydroxyphenylglycol for

estimation of noradrenaline neuronal re-uptake in the sympathetic nervous system in vivo. Clin Sci (Lond). 1989;76(2): 171-182.

Eisenhofer G, Goldstein DS, Ropchak TG, Nguyen HQ, Keiser HR, Kopin IJ. Source and physiological significance of plasma 3,4-dihydroxyphenylglycol and 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol. JAuton Nerv Syst. 1988;24(1-2):1-14.

Eisenhofer G, Huynh TT, Hiroi M, Pacak K. Understanding catecholamine metabolism as a guide to the biochemical diagnosis of pheochromocytoma. Rev

Endocr Metab Disord. 2001 ;2(3):297-311.

Eisenhofer G, Keiser H, Friberg P, et al. Plasma metanephrines are markers of pheochromocytoma produced by catechol-O-methyltransferase within tumors. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(6):2175-2185.

Eisenhofer G, Kopin IJ, Goldstein DS. Catecholamine metabolism: a contemporary view with implications for physiology and medicine. Pharmacol Rev. 2004;56(3):331-349. (a)

Eisenhofer G, Kopin IJ, Goldstein DS. Leaky Catecholamine Stores: Undue Waste or a Stress Response Coping Mechanism? Ann N Y Acad Sci. 2004;1018(1):224-230. (b)

Eisenhofer G, Lenders JW. Clues to the diagnosis of pheochromocytoma from the differential tissue metabolism of catecholamines. Adv Pharmacol. 1998;42:374-377.

Eisenhofer G, Rundquist B, Aneman A, et al. Regional release and removal of catecholamines and extraneuronal metabolism to metanephrines. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(10):3009-3017.

Eisenhofer G, Smolich JJ, Cox HS, Esler MD. Neuronal reuptake of norepinephrine and production of dihydroxyphenylglycol by cardiac sympathetic nerves in the anesthetized dog. Circulation. 1991;84(3): 1354-1363. (b)

Eisenhofer G. The role of neuronal and extraneuronal plasma membrane transporters in the inactivation of peripheral catecholamines. Pharmacol Ther. 2001;91(1):35-62.

Erickson JD, Eiden LE, Hoffman BJ. Expression cloning of a reserpine-sensitive vesicular monoamine transporter. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992;89(22):10993-10997.

Esler M, Jackman G, Bobik A, et al. Determination of norepinephrine apparent release rate and clearance in humans. Life Sci. 1979;25(17):1461-1470.

Esper RM, Pankonin MS, Loeb JA. Neuregulins: versatile growth and differentiation factors in nervous system development and human disease. Brain Res Rev. 2006;51(2):161-175.

Faraci FM, Lentz SR. Hyperhomocysteinemia, Oxidative Stress, and Cerebral Vascular Dysfunction. Stroke. 2004;35(2):345-347.

Faraci FM. Hyperhomocysteinemia: a million ways to lose control. Arterioscler

Thromb Vasc Biol. 2003;23(3):371-373.

Fitzgerald JC, Ufer C, De Girolamo LA, Kuhn H, Billett EE. Monoamine oxidase-A modulates apoptotic cell death induced by staurosporine in human neuroblastoma cells. JNeurochem. 2007;103(6):2189-2199.

Fleckenstein AE, Hanson GR. Impact of psychostimulants on vesicular monoamine transporter function. Eur J Pharmacol. 2003;479(1-3):283-289.

Fock V, Plessl K, Draxler P, et al. Neuregulin-1-mediated ErbB2-ErbB3 signalling protects human trophoblasts against apoptosis to preserve differentiation. J Cell Sci. 2015;128(23):4306-4316.

Fonlupt P, Barailler J, Roche M, Cronenberger L, Pacheco H. [Effects of S-adenosylmethionine and S-adenosylhomocysteine on in vivo synthesis of noradrenaline and serotonin in different parts of the rat brain]. C R Seances Acad Sci D. 1979;288(2):283-286. (a)

Fonlupt P, Benistant C, Rey C, Lagarde M. S-adenosyl-l-methionine inhibits phosphoinositide metabolism in the rat brain synaptosomal suspensions. Mol Cell Biochem. 1993;124(1):51-57.

Fonlupt P, Rey C, Pacheco H. Modification by S-adenosyl-L-homocysteine of norepinephrine in-vitro uptake in rat brain homogenates. Membr Biochem. 7(2): 131134.

Fonlupt P, Roche M, Cronenberger L, Pacheco H. Action of S-adenosyl-L-homocysteine on the metabolism of dopamine, norepinephrine and serotonin in rat brain. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1979;240(1):35-44. (b)

Fonlupt P, Roche M, Cronenberger L, Pacheco H. Activation by S-adenosylhomocysteine of norepinephrine and serotonin in vitro uptake in synaptosomal preparations from rat brain. Experientia. 1979;35(8):1089-1090. (c)

Fowler B. Disorders of homocysteine metabolism. J Inherit Metab Dis. 1997;20(2):270-285.

Francis PT, Palmer AM, Snape M, Wilcock GK. The cholinergic hypothesis of Alzheimer's disease: a review of progress. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;66(2): 137-147.

Frye CA, Orecki ZA. Prenatal stress alters reproductive responses of rats in behavioral estrus and paced mating of hormone-primed rats. Horm Behav. 2002;42(4):472-483.

Fuller RW, Hemrick-Luecke SK, Perry KW. Effects of L-dopa on epinephrine concentration in rat brain: possible role of inhibition of norepinephrine N-methyltransferase by S-adenosylhomocysteine. J Pharmacol Exp Ther. 1982;223(1):84-89.

Gao L, Zeng X-N, Guo H-M, et al. Cognitive and neurochemical alterations in hyperhomocysteinemic rat. Neurol Sci. 2012;33(1):39-43.

Garces MF, Sanchez E, Torres-Sierra AL, et al. Brain-derived neurotrophic factor is expressed in rat and human placenta and its serum levels are similarly regulated throughout pregnancy in both species. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;81(1): 141-151.

Gerasimova E, Yakovleva O, Burkhanova G, Ziyatdinova G, Khaertdinov N, Sitdikova G. Effects of Maternal Hyperhomocysteinemia on the Early Physical Development and Neurobehavioral Maturation of Rat Offspring. Bionanoscience. 2017;7(1):155-158.

Gerasimova Y V, Knorre DD, Shakirov MM, Godovikova TS. Human serum albumin as a catalyst of RNA cleavage: N-homocysteinylation and N-phosphorylation by oligonucleotide affinity reagent alter the reactivity of the protein.

Bioorg Med Chem Lett. 2008;18(20):5396-5398.

Gesi M, Lenzi P, Alessandri MG, Ferrucci M, Fornai F, Paparelli A. Brief and repeated noise exposure produces different morphological and biochemical effects in noradrenaline and adrenaline cells of adrenal medulla. J Anat. 2002;200(Pt 2):159-168.

Gitto E, Pellegrino S, Gitto P, Barberi I, Reiter RJ. Oxidative stress of the newborn in the pre- and postnatal period and the clinical utility of melatonin. J Pineal Res. 2009;46(2): 128-139.

Glushchenko A V, Jacobsen DW. Molecular targeting of proteins by L-homocysteine: mechanistic implications for vascular disease. AntioxidRedox Signal. 2007;9(11): 1883-1898.

Goldstein DS, Eisenhofer G, Stull R, Folio CJ, Keiser HR, Kopin IJ. Plasma dihydroxyphenylglycol and the intraneuronal disposition of norepinephrine in humans. J Clin Invest. 1988;81(1):213-220.

Goldstein DS. Catecholamines 101. Clin Auton Res. 2010;20(6):331-352.

Goldstein DS. Catecholamines and stress. Endocr Regul. 2003;37(2):69-80.

Goldstein DS. The Autonomic Nervous System in Health and Disease. New York: Marcel Bekker. 2001: p. 618.

Grunewald M, Johnson S, Lu D, et al. Mechanistic role for a novel glucocorticoid-KLF11 (TIEG2) protein pathway in stress-induced monoamine oxidase A expression. J Biol Chem. 2012;287(29):24195-24206.

Gu W, Jones CT, Parer JT. Metabolic and cardiovascular effects on fetal sheep of sustained reduction of uterine blood flow. J Physiol. 1985;368:109-129.

Guillot TS, Miller GW. Protective actions of the vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) in monoaminergic neurons. Mol Neurobiol. 2009;39(2):149-170.

Haavik J, Blau N, Thöny B. Mutations in human monoamine-related neurotransmitter pathway genes. Hum Mutat. 2008;29(7):891-902.

Hadden C, Fahmi T, Cooper A, et al. Serotonin transporter protects the placental cells against apoptosis in caspase 3-independent pathway. J Cell Physiol.

2017;232(12):3520-3529.

Hague WM. Homocysteine and pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2003;17(3):459-469.

Hansson SR, Mezey E, Hoffman BJ. Ontogeny of vesicular monoamine transporter mRNAs VMAT1 and VMAT2. II. Expression in neural crest derivatives and their target sites in the rat. Brain Res Dev Brain Res. 1998; 110(1):159-174.

Herlenius E, Lagercrantz H. Development of neurotransmitter systems during critical periods. Exp Neurol. 2004;190:8-21.

Hirashima Y, Seshimo S, Fujiki Y, et al. Homocysteine and copper induce cellular apoptosis via caspase activation and nuclear translocation of apoptosis-inducing factor in neuronal cell line SH-SY5Y. Neurosci Res. 2010;67(4):300-306.

Hoffmann I, Bueter W, Zscheppang K, et al. Neuregulin-1, the fetal endothelium, and brain damage in preterm newborns. Brain Behav Immun. 2010;24(5): 784-791.

Hooijmans CR, Blom HJ, Oppenraaij-Emmerzaal D, Ritskes-Hoitinga M, Kiliaan AJ. S-adenosylmethionine and S-adenosylhomocysteine levels in the aging brain of APP/PS1 Alzheimer mice. Neurol Sci. 2009;30(5):439-445.

Hosoi T, Ogawa K, Ozawa K. Homocysteine induces X-box-binding protein 1 splicing in the mice brain. Neurochem Int. 2010;56(2):216-220.

Huang RF, Huang SM, Lin BS, Wei JS, Liu TZ. Homocysteine thiolactone induces apoptotic DNA damage mediated by increased intracellular hydrogen peroxide and caspase 3 activation in HL-60 cells. Life Sci. 2001;68(25):2799-2811.

Huang RFS, Huang SM, Lin BS, Hung CY, Lu HT. N-Acetylcysteine, vitamin C and vitamin E diminish homocysteine thiolactone-induced apoptosis in human promyeloid HL-60 cells. JNutr. 2002;132(8):2151-2156.

Il'kova G, Rehak P, Vesela J, et al. Serotonin localization and its functional significance during mouse preimplantation embryo development. Zygote. 2004;12(3):205-213.

Iso H, Moriyama Y, Sato S, et al. Serum total homocysteine concentrations and risk of stroke and its subtypes in Japanese. Circulation. 2004;109(22):2766-2772.

Iversen LL. The uptake of catechol amines at high perfusion concentrations in the rat isolated heart: a novel catechol amine uptake process. 1964. Br J Pharmacol. 1997;120(4 Suppl):267-82; discussion 264-6.

Jadavji NM, Deng L, Leclerc D, et al. Severe methylenetetrahydrofolate reductase deficiency in mice results in behavioral anomalies with morphological and biochemical changes in hippocampus. Mol Genet Metab. 2012;106(2):149-159.

Jadavji NM, Deng L, Malysheva O, Caudill MA, Rozen R. MTHFR deficiency or reduced intake of folate or choline in pregnant mice results in impaired short-term memory and increased apoptosis in the hippocampus of wild-type offspring. Neuroscience. 2015;300:1-9.

Jakubowski H, Zhang L, Bardeguez A, Aviv A. Homocysteine thiolactone and protein homocysteinylation in human endothelial cells: implications for atherosclerosis. Circ Res. 2000;87(1):45-51.

Jakubowski H. Molecular basis of homocysteine toxicity in humans. Cell Mol Life Sci. 2004;61(4):470-487.

Jakubowski H. Pathophysiological consequences of homocysteine excess. J Nutr. 2006;136(6 Suppl):1741S-1749S.

Jakubowski H. Translational accuracy of aminoacyl-tRNA synthetases: implications for atherosclerosis. J Nutr. 2001;131(11):2983S-7S.

Jequier E, Robinson DS, Lovenberg W, Sjoerdsma A. Further studies on tryptophan hydroxylase in rat brainstem and beef pineal. Biochem Pharmacol. 1969;18(5): 1071-1081.

Jiang Y, Jiang J, Xiong J, et al. Homocysteine-induced extracellular superoxide dismutase and its epigenetic mechanisms in monocytes. J Exp Biol. 2008;211(6):911-920.

Johnson RG. Accumulation of biological amines into chromaffin granules: a model for hormone and neurotransmitter transport. Physiol Rev. 1988;68(1):232-307.

Kamudhamas A, Pang L, Smith SD, Sadovsky Y, Nelson DM. Homocysteine thiolactone induces apoptosis in cultured human trophoblasts: a mechanism for homocysteine-mediated placental dysfunction? Am J Obstet Gynecol. 2004;191(2):563-571.

Karasawa N, Yamawaki Y, Nagatsu T, et al. Age-associated changes in the dopamine synthesis as determined by GTP cyclohydrolase I inhibitor in the brain of senescence-accelerated mouse-prone inbred strains (SAMP8). Neurosci Res. 1999;35(1):31-36.

Kawamura K, Kawamura N, Sato W, Fukuda J, Kumagai J, Tanaka T. Brain-derived neurotrophic factor promotes implantation and subsequent placental development by stimulating trophoblast cell growth and survival. Endocrinology. 2009;150(8):3774-3782.

Kennedy BP, Mahata SK, O'Connor DT, Ziegler MG. Mechanism of cardiovascular actions of the chromogranin A fragment catestatin in vivo. Peptides. 1998;19(7):1241-1248.

Kokras N, Pastromas N, Papasava D, de Bournonville C, Cornil CA, Dalla C. Sex differences in behavioral and neurochemical effects of gonadectomy and aromatase inhibition in rats. Psychoneuroendocrinology. 2018;87:93-107.

Kolling J, Scherer EB, da Cunha AA, da Cunha MJ, Wyse ATS. Homocysteine induces oxidative-nitrative stress in heart of rats: prevention by folic acid.

Cardiovasc Toxicol. 2011;11(1):67-73.

Konstandi M, Johnson E, Lang MA, Malamas M, Marselos M. Noradrenaline, dopamine, serotonin: different effects of psychological stress on brain biogenic

amines in mice and rats. Pharmacol Res. 2000;41(3):341-346.

Koz ST, Gouwy NT, Demir N, Nedzvetsky VS, Etem E, Baydas G. Effects of maternal hyperhomocysteinemia induced by methionine intake on oxidative stress and apoptosis in pup rat brain. Int JDev Neurosci. 2010;28(4):325-329.

Krajcovicova-Kudlackova M, Ginter E, Blazicek P, Klvanova J. Homocysteine and vitamin C. Bratisl LekListy. 2002;103(4-5):171-173.

Kronenberg G, Harms C, Sobol RW, et al. Folate Deficiency Induces Neurodegeneration and Brain Dysfunction in Mice Lacking Uracil DNA Glycosylase. J Neurosci. 2008;28(28):7219-7230.

Kruman II, Culmsee C, Chan SL, et al. Homocysteine elicits a DNA damage response in neurons that promotes apoptosis and hypersensitivity to excitotoxicity. J Neurosci. 2000;20(18):6920-6926.

Kumar M, Modi M, Sandhir R. Hydrogen sulfide attenuates homocysteine-induced cognitive deficits and neurochemical alterations by improving endogenous hydrogen sulfide levels. Biofactors. 2017;43(3):434-450.

Kvetnansky R, Armando I, Weise VK, et al. Plasma dopa responses during stress: dependence on sympathoneural activity and tyrosine hydroxylation. J Pharmacol Exp Ther. 1992;261(3):899-909. (a)

Kvetnansky R, Fukuhara K, Pacak K, Cizza G, Goldstein DS, Kopin IJ. Endogenous glucocorticoids restrain catecholamine synthesis and release at rest and during immobilization stress in rats. Endocrinology. 1993;133(3): 1411-1419.

Kvetnansky R, Goldstein DS, Weise VK, et al. Effects of handling or immobilization on plasma levels of 3,4-dihydroxyphenylalanine, catecholamines, and metabolites in rats. J Neurochem. 1992;58(6):2296-2302. (b)

Kvetnansky R, Kubovcakova L, Tillinger A, Micutkova L, Krizanova O, Sabban EL. Gene Expression of Phenylethanolamine N-Methyltransferase in Corticotropin-Releasing Hormone Knockout Mice During Stress Exposure. Cell Mol Neurobiol. 2006;26(4-6):733-752.

Kvetnansky R, Lu X, Ziegler MG. Stress-triggered changes in peripheral catecholaminergic systems. AdvPharmacol. 2013;68:359-397.

Kvetnansky R, Pacak K, Fukuhara K, et al. Sympathoadrenal system in stress. Interaction with the hypothalamic-pituitary-adrenocortical system. Ann N Y Acad Sci. 1995;771:131-158.

Kvetnansky R, Pacak K, Sabban EL, Kopin IJ, Goldstein DS. Stressor specificity of peripheral catecholaminergic activation. Adv Pharmacol. 1998;42:556-560.

Kvetnansky R, Sabban EL, Palkovits M. Catecholaminergic systems in stress: structural and molecular genetic approaches. Physiol Rev. 2009;89(2):535-606.

Ladosky W, Azambuja HM, Schneider HT. Possible mechanism of action of 2-hydroxylated estradiol on the positive feedback control for LH release in the rat. J

Steroid Biochem. 1983;19(1B):639-644.

Laemmli UK. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. Nature. 1970;227(5259):680-685.

Lagercrantz H, Slotkin TA. The "stress" of being born. Sci Am. 1986;254(4): 100-107.

Lauder JM, Bloom FE. Ontogeny of monoamine neurons in the locus coeruleus, raphe nuclei and substantia nigra of the rat. I. Cell differentiation. J Comp Neurol. 1974;155(4):469-481.

Lauder JM, Krebs H. Serotonin as a Differentiation Signal in Early Neurogenesis. Dev Neurosci. 1978;1(1):15-30.

Lauder JM, Wallace JA, Krebs H. Roles for serotonin in neuroembryogenesis. Adv Exp Med Biol. 1981;133:477-506.

Lauder JM. Neurotransmitters as growth regulatory signals: role of receptors and second messengers. Trends Neurosci. 1993;16(6):233-240.

LeBlanc J, Ducharme MB. Plasma dopamine and noradrenaline variations in response to stress. Physiol Behav. 2007;91(2-3):208-211.

Lee H-Y, Lee G-H, Marahatta A, et al. The protective role of Bax inhibitor-1 against chronic mild stress through the inhibition of monoamine oxidase A. Sci Rep. 2013;3(1):3398.

Lehotsky J, Tothova B, Kovalska M, et al. Role of Homocysteine in the Ischemic Stroke and Development of Ischemic Tolerance. Front Neurosci. 2016;10:538.

Lemoine AP, Armando I, Brun JC, Segura ET, Barontini M. Footshock affects heart and brain MAO and MAO inhibitory activity and open field behavior in rats. Pharmacol Biochem Behav. 1990;36(1):85-88.

Lentz SR, Haynes WG. Homocysteine: is it a clinically important cardiovascular risk factor? Cleve Clin J Med. 2004;71(9):729-734.

Li Y, Sun Y, Yang J, Wu Y, Yu J, Li B. Age-dependent dopaminergic dysfunction following fetal exposure to atrazine in SD rats. Environ Toxicol Pharmacol. 2014;37(3): 1275-1282. (a)

Li Y, Sun Y, Yang J, Wu Y, Yu J, Li B. The long-term effects of the herbicide atrazine on the dopaminergic system following exposure during pubertal development. Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen. 2014;763:23-29. (b)

Lingas RI, Matthews SG. A short period of maternal nutrient restriction in late gestation modifies pituitary-adrenal function in adult guinea pig offspring. Neuroendocrinology. 2001;73(5):302-311.

Liu C-C, Ho W-Y, Leu K-L, Tsai H-M, Yang T-H. Effects of S-adenosylhomocysteine and homocysteine on DNA damage and cell cytotoxicity in murine hepatic and microglia cell lines. J Biochem Mol Toxicol. 2009;23(5):349-356.

Lohr KM, Stout KA, Dunn AR, et al. Increased Vesicular Monoamine Transporter 2 (VMAT2; Slc18a2) Protects against Methamphetamine Toxicity. ACS Chem Neurosci. 2015;6(5):790-799.

Lozeva-Thomas V. Serotonin brain circuits with a focus on hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis. 2004;19(3-4):413-420.

Machado FR, Ferreira AGK, da Cunha AA, et al. Homocysteine alters glutamate uptake and Na+,K+-ATPase activity and oxidative status in rats hippocampus: protection by vitamin C. Metab Brain Dis. 2011;26(1):61-67.

Makhro A V., Mashkina AP, Solenaya OA, et al. Carnosine protects cells from oxidative stress induced by hyperhomocysteinemia. Neurochem J. 2008;2(3):202-208.

Maler JM, Seifert W, Hüther G, et al. Homocysteine induces cell death of rat astrocytes in vitro. Neurosci Lett. 2003;347(2):85-88.

Mallajosyula JK, Kaur D, Chinta SJ, et al. MAO-B Elevation in Mouse Brain Astrocytes Results in Parkinson's Pathology. Bush A, ed. PLoS One. 2008;3(2):e1616.

Mamet J, Peyronnet J, Roux J-C, et al. Long-term prenatal hypoxia alters maturation of adrenal medulla in rat. Pediatr Res. 2002;51(2):207-214.

Mandaviya PR, Stolk L, Heil SG. Homocysteine and DNA methylation: A review of animal and human literature. Mol Genet Metab. 2014;113(4):243-252.

Mao W, Iwai C, Qin F, Liang C-S. Norepinephrine induces endoplasmic reticulum stress and downregulation of norepinephrine transporter density in PC12 cells via oxidative stress. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;288(5):H2381-9.

Mao W, Qin F, Iwai C, Vulapalli R, Keng PC, Liang C. Extracellular norepinephrine reduces neuronal uptake of norepinephrine by oxidative stress in PC12 cells. Am J

Physiol Heart Circ Physiol. 2004;287(1):H29-39. 3

Marcondes FK, Bianchi FJ, Tanno AP. Determination of the estrous cycle phases of rats: some helpful considerations. Braz J Biol. 2002;62(4A):609-614.

Marinescu IP, Foarfa MC, Pîrlog MC, Turculeanu A. Prenatal depression and stress - risk factors for placental pathology and spontaneous abortion. Rom J Morphol Embryol. 2014;55(3 Suppl):1155-1160.

Matsumura T, Nakagawa H, Suzuki K, Ninomiya C, Ishiwata T. Influence of circadian disruption on neurotransmitter levels, physiological indexes, and behaviour in rats. Chronobiol Int. 2015;32(10):1449-1457.

Matté C, Stefanello FM, Mackedanz V, et al. Homocysteine induces oxidative stress, inflammatory infiltration, fibrosis and reduces glycogen/glycoprotein content in liver of rats. Int JDev Neurosci. 2009;27(4):337-344.

McEwen BS. The neurobiology of stress: from serendipity to clinical relevance. Brain Res. 2000;886(1-2):172-189.

McNamara H, Hutcheon JA, Platt RW, Benjamin A, Kramer MS. Risk Factors for High and Low Placental Weight. Paediatr Perinat Epidemiol. 2014;28(2):97-105.

Medina M.A., Urdiales J.L., Amores-Sanchez M.I. Roles of homocysteine in cell metabolism. Eur JBiochem. 2001;268:3871-3882.

Mello PB, Benetti F, Cammarota M, Izquierdo I. Effects of acute and chronic physical exercise and stress on different types of memory in rats. An Acad Bras Cienc. 2008;80(2):301-309.

Miller AL. The methionine-homocysteine cycle and its effects on cognitive diseases. Altern Med Rev. 2003;8(1):7-19.

Mineur YS, Prasol DJ, Belzung C, Crusio WE. Agonistic behavior and unpredictable chronic mild stress in mice. Behav Genet. 2003;33(5):513-519.

Miyata S, Mori Y, Tohyama M. PRMT3 is essential for dendritic spine maturation in rat hippocampal neurons. Brain Res. 2010;1352:11-20.

Mount H, Quirion R, Chaudieu I, Boksa P. Stimulation of dopamine release from cultured rat mesencephalic cells by naturally occurring excitatory amino acids: involvement of both N-methyl-D-aspartate (NMDA) and non-NMDA receptor subtypes. J Neurochem. 1990;55(1):268-275.

Murphy MM, Scott JM, Arija V, Molloy AM, Fernandez-Ballart JD. Maternal homocysteine before conception and throughout pregnancy predicts fetal homocysteine and birth weight. Clin Chem. 2004;50(8):1406-1412.

Myatt L, Cui X. Oxidative stress in the placenta. Histochem Cell Biol. 2004; 122(4):369-382.

Myhrer T. Neurotransmitter systems involved in learning and memory in the rat: a meta-analysis based on studies of four behavioral tasks. Brain Res Brain Res Rev. 2003;41(2-3):268-287.

Nagatsu T, Ichinose H. Regulation of pteridine-requiring enzymes by the cofactor tetrahydrobiopterin. Mol Neurobiol. 1999;19(1):79-96.

Namekata K, Enokido Y, Ishii I, Nagai Y, Harada T, Kimura H. Abnormal lipid metabolism in cystathionine beta-synthase-deficient mice, an animal model for hyperhomocysteinemia. J Biol Chem. 2004;279(51):52961-52969.

Naoi M, Maruyama W, Shamoto-Nagai M. Type A and B monoamine oxidases distinctly modulate signal transduction pathway and gene expression to regulate brain function and survival of neurons. J Neural Transm. 2018;125(11): 1635-1650.

Naqui SZ, Harris BS, Thomaidou D, Parnavelas JG. The noradrenergic system influences the fate of Cajal-Retzius cells in the developing cerebral cortex. Brain Res Dev Brain Res. 1999;113(1-2):75-82.

Nguyen TT, Tseng YT, McGonnigal B, et al. Placental biogenic amine transporters: in vivo function, regulation and pathobiological significance. Placenta. 1999;20(1):3-11.

Noga AA, Stead LM, Zhao Y, Brosnan ME, Brosnan JT, Vance DE. Plasma Homocysteine Is Regulated by Phospholipid Methylation. J Biol Chem. 2003;278(8):5952-5955.

Nolles JA, Peeters IGS, Bremer BI, et al. Dietary amino acids fed in free form or as protein do differently affect amino acid absorption in a rat everted sac model. J Anim Physiol Anim Nutr (Berl). 2008;92(5):529-537.

Non AL, Binder AM, Barault L, Rancourt RC, Kubzansky LD, Michels KB. DNA methylation of stress-related genes and LINE-1 repetitive elements across the healthy human placenta. Placenta. 2012;33(3):183-187.

Nunez H, Ruiz S, Soto-Moyano R, et al. Fetal undernutrition induces overexpression of CRH mRNA and CRH protein in hypothalamus and increases CRH and corticosterone in plasma during postnatal life in the rat. Neurosci Lett. 2008;448(1): 115-119.

Nurse CA, Buttigieg J, Brown S, Holloway AC. Regulation of Oxygen Sensitivity in Adrenal Chromaffin Cells. Ann N Y Acad Sci. 2009;1177(1): 132-139.

Obata T, Yamanaka Y. Changes in monoamine oxidase activity in rat liver during stress. Jpn J Pharmacol. 1994;66(1):149-150.

Ong LK, Guan L, Stutz B, Dickson PW, Dunkley PR, Bobrovskaya L. The effects of footshock and immobilization stress on tyrosine hydroxylase phosphorylation in the rat locus coeruleus and adrenal gland. Neuroscience. 2011;192:20-27.

Pacak K, Palkovits M, Yadid G, Kvetnansky R, Kopin IJ, Goldstein DS. Heterogeneous neurochemical responses to different stressors: a test of Selye's doctrine of nonspecificity. Am J Physiol. 1998;275(4):R1247-55.

Palmer K, Saglam B, Whitehead C, Stock O, Lappas M, Tong S. Severe early-onset preeclampsia is not associated with a change in placental catechol O-methyltransferase (COMT) expression. Am J Pathol. 2011;178(6):2484-2488.

Patak P, Willenberg HS, Bornstein SR. Vitamin C is an important cofactor for both adrenal cortex and adrenal medulla. Endocr Res. 2004;30(4):871-875.

Patrick RL, Kirshner N. Developmental changes in rat adrenal tyrosine hydroxylase, dipamine- -hydroxylase and catecholamine levels: effect of denervation. Dev Biol. 1972;29(2):204-213.

Paxinos G, Watson C. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates. Elsevier; 2007.

Pendleton RG, Rasheed A, Roychowdhury R, Hillman R. A new role for catecholamines: ontogenesis. Trends Pharmacol Sci. 1998;19(7):248-251.

Perla-Kajan J, Twardowski T, Jakubowski H. Mechanisms of homocysteine toxicity in humans. Amino Acids. 2007;32(4):561-572.

Pintus R, Riggi M, Cannarozzo C, et al. Essential role of hippocampal noradrenaline in the regulation of spatial working memory and TDP-43 tissue pathology. J Comp Neurol. 2018;526(7): 1131-1147.

Pollard HB, Caohuy H, Minton AP, Srivastava M. Synexin (annexin VII) hypothesis for Ca2+/GTP-regulated exocytosis. Adv Pharmacol. 1998;42:81-87.

Pop C, Salvesen GS. Human Caspases: Activation, Specificity, and Regulation. J Biol Chem. 2009;284(33):21777-21781.

Powers RW, Gandley RE, Lykins DL, Roberts JM. Moderate hyperhomocysteinemia decreases endothelial-dependent vasorelaxation in pregnant but not nonpregnant mice. Hypertens (Dallas, Tex 1979). 2004;44(3): 327-333.

Rahman MS, Khan IA, Thomas P. Tryptophan Hydroxylase: A Target for Neuroendocrine Disruption. J Toxicol Environ Heal Part B. 2011;14(5-7):473-494.

Rakers F, Bischoff S, Schiffner R, et al. Role of catecholamines in maternal-fetal stress transfer in sheep. Am J Obstet Gynecol. 2015;213(5):684.e1-9.

Ramamoorthy S, Shippenberg TS, Jayanthi LD. Regulation of monoamine transporters: Role of transporter phosphorylation. Pharmacol Ther. 2011;129(2):220-238.

Reznikov AG, Nosenko ND. Catecholamines in steroid-dependent brain development. J Steroid Biochem Mol Biol. 1995;53(1-6):349-353.

Richter-Levin G, Segal M. The effects of serotonin depletion and raphe grafts on hippocampal electrophysiology and behavior. J Neurosci. 1991;11(6): 1585-1596.

Ringstedt T, Tang LQ, Persson H, Lendahl U, Lagercrantz H. Expression of c-fos, tyrosine hydroxylase, and neuropeptide mRNA in the rat brain around birth: effects of hypoxia and hypothermia. Pediatr Res. 1995;37(1):15-20.

Roelfsema V, Gunn AJ, Fraser M, Quaedackers JS, Bennet L. Cortisol and ACTH responses to severe asphyxia in preterm fetal sheep. Exp Physiol. 2005;90(4):545-555.

Rosenquist TH, Finnell RH. Genes, folate and homocysteine in embryonic development. Proc Nutr Soc. 2001;60(1):53-61.

Rosenquist TH, Ratashak SA, Selhub J. Homocysteine induces congenital defects of the heart and neural tube: effect of folic acid. Proc Natl Acad Sci US A. 1996;93(26):15227-15232.

Russell JA, Douglas AJ, Brunton PJ. Reduced hypothalamo-pituitary-adrenal axis stress responses in late pregnancy: central opioid inhibition and noradrenergic mechanisms. Ann N Y Acad Sci. 2008;1148(1):428-438.

Sabban EL, Kvetnansky R. Stress-triggered activation of gene expression in catecholaminergic systems: dynamics of transcriptional events. Trends Neurosci. 2001;24(2):91-98.

Sabban EL, Tillinger A, Nostramo R, Serova L. Stress triggered changes in expression of genes for neurosecretory granules in adrenal medulla. Cell Mol Neurobiol. 2012;32(5):795-800.

Sacco RL, Anand K, Lee H-S, et al. Homocysteine and the risk of ischemic stroke

in a triethnic cohort: the NOrthern MAnhattan Study. Stroke. 2004;35(10):2263-2269.

Sauls DL, Arnold EK, Bell CW, Allen JC, Hoffman M. Pro-thrombotic and pro-oxidant effects of diet-induced hyperhomocysteinemia. Thromb Res. 2007;120(1): 117-126.

Schatz RA, Stramentinoli G, Sellinger OZ. Decreased cerebral catabolism of [3H]histamine in vivo after S-adenosylmethionine administration. J Pharmacol Exp Ther. 1981;216(1): 118-24.

Schuldiner S. A molecular glimpse of vesicular monoamine transporters. J Neurochem. 1994;62(6):2067-2078.

Seals DR, Esler MD. Human ageing and the sympathoadrenal system. J Physiol. 2000;528(pt 3):407-417.

Selema G, Cristofol RM, Gasso S, Griffiths R, Rodriguez-Farre E. Sulphur-containing amino acids modulate noradrenaline release from hippocampal slices. J Neurochem. 1997;68(4):1534-1541.

Serra PA, Migheli R, Rocchitta G, et al. Role of the nitric oxide/cyclic GMP pathway and ascorbic acid in 3-morpholinosydnonimine (SIN-1)-induced increases in dopamine secretion from PC12 cells. A microdialysis in vitro study. Neurosci Lett. 2003;353(1):5-8.

Shafqat N, Muniz JRC, Pilka ES, et al. Insight into S-adenosylmethionine biosynthesis from the crystal structures of the human methionine adenosyltransferase catalytic and regulatory subunits. Biochem J. 2013;452(1):27-36.

Shah T, Mishra S, More A, Otiv S, Apte K, Joshi K. Combination of vitamin B12 active forms improved fetal growth in Wistar rats through up-regulation of placental miR-16 and miR-21 levels. Life Sci. 2017;191:97-103.

Shansky RM, Lipps J. Stress-induced cognitive dysfunction: hormone-neurotransmitter interactions in the prefrontal cortex. Front Hum Neurosci. 2013;7:123.

Shen XM, Dryhurst G. Iron- and manganese-catalyzed autoxidation of dopamine in the presence of L-cysteine: possible insights into iron- and manganese-mediated dopaminergic neurotoxicity. Chem Res Toxicol. 1998;11(7):824-837.

Sibarov DA, Giniatullin R, Antonov SM. High sensitivity of cerebellar neurons to homocysteine is determined by expression of GluN2C and GluN2D subunits of NMDA receptors. Biochem Biophys Res Commun. 2018;506(3):648-652.

Siddiqui A, Mallajosyula JK, Rane A, Andersen JK. Ability to delay neuropathological events associated with astrocytic MAO-B increase in a Parkinsonian mouse model: implications for early intervention on disease progression. NeurobiolDis. 2011;43(2):527-532.

Sivasubramaniam SD, Finch CC, Billett MA, Baker PN, Billett EE. Monoamine

oxidase expression and activity in human placentae from pre-eclamptic and normotensive pregnancies. Placenta. 2002;23(2-3): 163-171.

Skinner MK, Manikkam M, Guerrero-Bosagna C. Epigenetic transgenerational actions of environmental factors in disease etiology. Trends Endocrinol Metab. 2010;21(4):214-222.

Slotkin TA. Maturation of the adrenal medulla. I. Uptake and storage of amines in isolated storage vesicles of the rat. Biochem Pharmacol. 1973;22(16):2023-2032.

Slutsky I, Abumaria N, Wu L-J, et al. Enhancement of Learning and Memory by Elevating Brain Magnesium. Neuron. 2010;65(2):165-177.

Snigdha S, Smith ED, Prieto GA, Cotman CW. Caspase-3 activation as a bifurcation point between plasticity and cell death. Neurosci Bull. 2012;28(1): 14-24.

Sodha RJ, Proegler M, Schneider H. Transfer and metabolism of norepinephrine studied from maternal-to-fetal and fetal-to-maternal sides in the in vitro perfused human placental lobe. Am J Obstet Gynecol. 1984;148(4):474-481.

Solanky N, Requena Jimenez A, D'Souza SW, Sibley CP, Glazier JD. Expression of folate transporters in human placenta and implications for homocysteine metabolism. Placenta. 2010;31(2):134-143.

Stefanovic B, Spasojevic N, Jovanovic P, Jasnic N, Djordjevic J, Dronjak S. Melatonin mediated antidepressant-like effect in the hippocampus of chronic stress-induced depression rats: Regulating vesicular monoamine transporter 2 and monoamine oxidase A levels. EurNeuropsychopharmacol. 2016;26(10): 1629-1637.

Streck EL, Bavaresco CS, Netto CA, Wyse AT de S. Chronic hyperhomocysteinemia provokes a memory deficit in rats in the Morris water maze task. Behav Brain Res. 2004;153(2):377-381.

Streck EL, Matte C, Vieira PS, et al. Reduction of Na(+),K(+)-ATPase activity in hippocampus of rats subjected to chemically induced hyperhomocysteinemia. Neurochem Res. 2002;27(12):1593-1598.

Streck EL, Vieira PS, Wannmacher CMD, Dutra-Filho CS, Wajner M, Wyse ATS. In vitro effect of homocysteine on some parameters of oxidative stress in rat hippocampus. Metab Brain Dis. 2003;18(2): 147-154.

Stühlinger MC, Oka RK, Graf EE, et al. Endothelial dysfunction induced by hyperhomocyst(e)inemia: role of asymmetric dimethylarginine. Circulation. 2003;108(8):933-938.

Su AI, Wiltshire T, Batalov S, et al. A gene atlas of the mouse and human protein-encoding transcriptomes. Proc Natl Acad Sci US A. 2004;101(16):6062-6067.

Suárez J, Chagoya de Sánchez V. Inhibition of S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase by adrenaline in isolated guinea-pig papillary muscles. Int J Biochem Cell Biol. 1997;29(11): 1279-1284.

Suhara T, Fukuo K, Yasuda O, et al. Homocysteine enhances endothelial apoptosis

via upregulation of Fas-mediated pathways. Hypertens (Dallas, Tex 1979). 2004;43(6): 1208-1213.

Swanson DA, Liu M-L, Baker PJ, et al. Targeted Disruption of the Methionine Synthase Gene in Mice. Mol Cell Biol. 2001;21(4):1058-1065.

Tanaka M. Emotional stress and characteristics of brain noradrenaline release in the rat. Ind Health. 1999;37(2):143-156.

Tang X-Q, Shen X-T, Huang Y-E, et al. Hydrogen sulfide antagonizes homocysteine-induced neurotoxicity in PC12 cells. Neurosci Res. 2010;68(3):241-249.

Taylor TN, Alter SP, Wang M, Goldstein DS, Miller GW. Reduced vesicular storage of catecholamines causes progressive degeneration in the locus ceruleus. Neuropharmacology. 2014;76 Pt A:97-105.

Thompson RJ, Jackson A, Nurse CA. Developmental loss of hypoxic chemosensitivity in rat adrenomedullary chromaffin cells. J Physiol. 1997;498 ( Pt 2):503-510.

Thöny B, Auerbach G, Blau N. Tetrahydrobiopterin biosynthesis, regeneration and functions. Biochem J. 2000;347 Pt 1:1-16.

Tillinger A, Sollas A, Serova LI, Kvetnansky R, Sabban EL. Vesicular monoamine transporters (VMATs) in adrenal chromaffin cells: stress-triggered induction of VMAT2 and expression in epinephrine synthesizing cells. Cell Mol Neurobiol. 2010;30(8): 1459-1465.

Tiwari MN, Singh AK, Ahmad I, et al. Effects of cypermethrin on monoamine transporters, xenobiotic metabolizing enzymes and lipid peroxidation in the rat nigrostriatal system. Free Radic Res. 2010;44(12):1416-1424.

Trantham-Davidson H, Centanni SW, Garr SC, et al. Binge-Like Alcohol Exposure During Adolescence Disrupts Dopaminergic Neurotransmission in the Adult Prelimbic Cortex. Neuropsychopharmacology. 2017;42(5):1024-1036.

Tsitsiou E, Sibley CP, D'Souza SW, Catanescu O, Jacobsen DW, Glazier JD. Homocysteine is transported by the microvillous plasma membrane of human placenta. J Inherit Metab Dis. 2011;34(1):57-65.

Vähä-Eskeli KK, Erkkola RU, Scheinin M, Seppänen A. Effects of short-term thermal stress on plasma catecholamine concentrations and plasma renin activity in pregnant and nonpregnant women. Am J Obstet Gynecol. 1992;167(3):785-789.

van Raam BJ, Salvesen GS. Proliferative versus apoptotic functions of caspase-8 Hetero or homo: the caspase-8 dimer controls cell fate. Biochim Biophys Acta. 2012;1824(1): 113-122.

Vanzin CS, Biancini GB, Sitta A, et al. Experimental evidence of oxidative stress in plasma of homocystinuric patients: a possible role for homocysteine. Mol Genet Metab. 2011;104(1-2): 112-117.

Venero JL, Santiago M, Machado A, Cano J. Determination of monoamines and both forms of monoamine oxidase in the rat's substantia nigra during postnatal development. Life Sci. 1989;45(14):1277-1283.

Vergo S, Johansen JL, Leist M, Lotharius J. Vesicular monoamine transporter 2 regulates the sensitivity of rat dopaminergic neurons to disturbed cytosolic dopamine levels. Brain Res. 2007;1185:18-32.

Verhofstad AA, Coupland RE, Colenbrander B. Immunohistochemical and biochemical analysis of the development of the noradrenaline- and adrenaline-storing cells in the adrenal medulla of the rat and pig. Arch Histol Cytol. 1989;52 Suppl:351-360.

Verhofstad AA, Coupland RE, Parker TR, Goldstein M. Immunohistochemical and biochemical study on the development of the noradrenaline- and adrenaline-storing cells of the adrenal medulla of the rat. Cell Tissue Res. 1985;242(2):233-243.

Viggiano A, Viggiano E, Monda M, Ingrosso D, Perna AF, De Luca B. Methionine-enriched diet decreases hippocampal antioxidant defences and impairs spontaneous behaviour and long-term potentiation in rats. Brain Res. 2012;1471:66-74.

Wang CC, Billett E, Borchert A, Kuhn H, Ufer C. Monoamine oxidases in development. CellMolLife Sci. 2013;70(4):599-630. (a)

Wang C-T, Shui H-A, Huang R-L, Tai M-Y, Peng M-T, Tsai Y-F. Sexual motivation is demasculinized, but not feminized, in prenatally stressed male rats. Neuroscience. 2006;138(2):357-364.

Wang J, Bai X, Chen Y, Zhao Y, Liu X. Homocysteine induces apoptosis of rat hippocampal neurons by inhibiting 14-3-3e expression and activating calcineurin. Strack S, ed. PLoS One. 2012;7(11):e48247.

Wang J, Rahman MF, Duhart HM, et al. Expression changes of dopaminergic system-related genes in PC12 cells induced by manganese, silver, or copper nanoparticles. Neurotoxicology. 2009;30(6):926-933.

Wang Z, Gu J, Wang X, et al. Antidepressant-like activity of resveratrol treatment in the forced swim test and tail suspension test in mice: the HPA axis, BDNF expression and phosphorylation of ERK. PharmacolBiochem Behav. 2013;112:104-110. (b)

Way AL, Barbato GF, Killian GJ. Identification of norepinephrine in bovine oviductal fluid by high performance liquid chromatography. Life Sci. 2001;70(5):567-576.

Weinshilboum R, Axelrod J. Serum dopamine-beta-hydroxylase activity. Circ Res. 1971;28(3):307-315.

Weinshilboum RM, Kvetnansky R, Axelrod J, Kopin IJ. Elevation of serum dopamine-beta-hydroxylase activity with forced immobilization. Nat New Biol. 1971;230(17):287-288.

Weyler W, Hsu YP, Breakefield XO. Biochemistry and genetics of monoamine

oxidase. Pharmacol Ther. 1990;47(3):391-417.

Wimalasena K. Vesicular monoamine transporters: Structure-function, pharmacology, and medicinal chemistry. Med Res Rev. 2011;31(4):483-519.

Winkler H, Apps DK, Fischer-Colbrie R. The molecular function of adrenal chromaffin granules: established facts and unresolved topics. Neuroscience. 1986;18(2):261-290.

Wong DL. Epinephrine Biosynthesis: Hormonal and Neural Control During Stress. Cell Mol Neurobiol. 2006;26(4-6):889-898.

Wong P, Sze Y, Gray LJ, Chang CCR, Cai S, Zhang X. Early life environmental and pharmacological stressors result in persistent dysregulations of the serotonergic system. Front Behav Neurosci. 2015;9:94.

Xiong H, Krugers HJ. Tuning hippocampal synapses by stress-hormones: Relevance for emotional memory formation. Brain Res. 2015;1621:114-120.

Xu Z, Jiang J, Ford G, Ford BD. Neuregulin-1 is neuroprotective and attenuates inflammatory responses induced by ischemic stroke. Biochem Biophys Res Commun. 2004;322(2):440-446.

Yamamoto M, Hara H, Adachi T. Effects of homocysteine on the binding of extracellular-superoxide dismutase to the endothelial cell surface. FEBS Lett. 2000;486(2):159-162.

Yi P, Melnyk S, Pogribna M, Pogribny IP, Hine RJ, James SJ. Increase in plasma homocysteine associated with parallel increases in plasma S-adenosylhomocy steine and lymphocyte DNA hypomethylation. J Biol Chem. 2000;275(38):29318-29323.

Zhang C, Cai Y, Adachi MT, et al. Homocysteine Induces Programmed Cell Death in Human Vascular Endothelial Cells through Activation of the Unfolded Protein Response. J Biol Chem. 2001;276(38):35867-35874.

Zhang C-E, Wei W, Liu Y-H, et al. Hyperhomocysteinemia increases beta-amyloid by enhancing expression of gamma-secretase and phosphorylation of amyloid precursor protein in rat brain. Am J Pathol. 2009;174(4): 1481-1491.

Zhang H, Smith GN, Liu X, Holden JJA. Association of MAOA, 5-HTT, and NET promoter polymorphisms with gene expression and protein activity in human placentas. Physiol Genomics. 2010;42(1):85-92.

Zhang X, Li H, Jin H, Ebin Z, Brodsky S, Goligorsky MS. Effects of homocysteine on endothelial nitric oxide production. Am J Physiol Physiol. 2000;279(4):F671-F678.

Zhang Y, Hodgson N, Trivedi M, Deth R. Neuregulin 1 Promotes Glutathione-Dependent Neuronal Cobalamin Metabolism by Stimulating Cysteine Uptake. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:3 849087.

Zhao W, Mosley BS, Cleves MA, Melnyk S, James SJ, Hobbs CA. Neural tube defects and maternal biomarkers of folate, homocysteine, and glutathione

metabolism. Birth Defects Res Part A Clin Mol Teratol. 2006;76(4):230-236.

Zhu BT, Patel UK, Cai MX, Conney AH. O-Methylation of tea polyphenols catalyzed by human placental cytosolic catechol-O-methyltransferase. Drug Metab Dispos. 2000;28(9): 1024-1030.

Zhu BT, Patel UK, Cai MX, Lee AJ, Conney AH. Rapid conversion of tea catechins to monomethylated products by rat liver cytosolic catechol-O-methyltransferase. Xenobiotica. 2001;31(12):879-890.

Zhu BT. On the mechanism of homocysteine pathophysiology and pathogenesis: a unifying hypothesis. Histol Histopathol. 2002;17(4):1283-1291.

Zhu M-Y, Wang W-P, Iyo AH, Ordway GA, Kim K-S. Age-associated changes in mRNA levels of Phox2, norepinephrine transporter and dopamine beta-hydroxylase in the locus coeruleus and adrenal glands of rats. JNeurochem. 2005;94(3):828-838.

Zhuravin IA, Dubrovskaya NM, Tumanova NL. Postnatal physiological development of rats after acute prenatal hypoxia. Neurosci Behav Physiol. 2004;34(8):809-816.

Zuckerman C, Blumkin E, Melamed O, Golan HM. Glutamatergic synapse protein composition of wild-type mice is sensitive to in utero MTHFR genotype and the timing of neonatal vigabatrin exposure. Eur Neuropsychopharmacol. 2015;25(10):1787-1802.