Влияние посттрансляционных модификаций на распознавание эпитопа MX35 натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b моноклональными антителами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Булатова Лейсан Фаридовна

• Булатова Лейсан Фаридовна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Булатова Лейсан Фаридовна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Цели и задачи исследования

Научная новизна полученных результатов

Методология и методы исследования

Достоверность результатов

Теоретическая и практическая значимость работы

Основные положения, выносимые на защиту

Апробация работы

Место выполнения работы и личный вклад автора

Связь работы с научными программами

Публикации результатов исследования

Объем и структура диссертации

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Натрий-зависимый фосфатный транспортер NaPi2b в норме и при патологиях

1.1.1 Фосфатный гомеостаз и семейства натрий-зависимых фосфатных транспортеров

1.1.2 Функция и регуляция натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b

1.1.3. Экспрессия натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b в нормальных тканях и при злокачественной трансформации

1.1.4. Патологии человека, связанные с натрий-зависимым фосфатным транспортером NaPi2b

1.2 Топология и структура натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b

1.2.1 Структура натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b

1.2.2 Топология натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b

1.2.3 Посттрансляционные модификации натрий-зависимого фосфатного

32

транспортера NaPi2b

1.2.3.1 Дисульфидные связи натрий-зависимого фосфатного

33

транспортера NaPi2b

1.2.3.2 Гликозилирование натрий-зависимого фосфатного

34

транспортера NaPi2b

1.2.3.3 Пальмитилирование натрий-зависимого фосфатного

35

транспортера NaPi2b

1.3 Натрий-зависимый фосфатный транспортер NaPi2b как мишень для

36

терапии моноклональными антителами

1.3.1 Мембранные белки как мишени для таргетной терапии

37

моноклональными антителами

1.3.2 История открытия натрий-зависимого фосфатного транспортера

40

NaPi2b в качестве антигена МХ35

1.3.3 Терапевтические моноклональные антитела, разработанные против

43

натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Методы работы с бактериальными клетками

2.1.1 Штаммы бактерий

2.1.2 Питательные среды и условия культивирования бактерий

2.1.3 Трансформация клеток бактерий методом теплового шока

2.2 Методы работы с клетками опухолевых клеточных линий

2.2.1 Опухолевые клеточные линии

2.2.2 Культивирование клеток опухолевых клеточных линий

2.2.3 Транзиентная трансфекция опухолевых клеточных линий

2.3 Методы работы с моноклональными антителами

2.3.1 Моноклональные антитела

2.3.2 Разведения моноклональных антител

2.4 Методы работы с рекомбинантной ДНК

2.4.1 Генетические конструкции

2.4.2 Сайт-направленный мутагенез

2.4.2.1 Подбор праймеров для сайт-направленного мутагенеза

2.4.3 Выделение плазмидной ДНК

2.4.4 Электрофорез плазмидной ДНК

2.4.5 Подбор праймеров для секвенирования плазмид методом Сэнгера

2.5 Методы работы с белками

2.5.1 Индукция экспрессии рекомбинантного белка

2.5.2 Дегликозилирование белков

2.5.3 Приготовление клеточных лизатов и выделение белковых фракций

2.5.4 Определение концентрации белка с помощью колориметрического

58

метода с бицинхиноновой кислотой

2.5.5 Подготовка образцов для электрофореза белков в денатурирующих

59

условиях в полиакриламидном геле

2.5.6 Электрофорез белков в денатурирующих условиях в

59

полиакриламидном геле

2.5.7 Вестерн-блот анализ

2.5.7.1 Перенос белков с геля на мембрану

2.5.7.2 Детекция белков на мембране

2.6 Лазерная конфокальная микроскопия

2.7 Проточная цитометрия

2.8 Измерение транспортной активности натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b

2.9 Математические методы

2.9.1 Биоинформатика

2.9.1.1 Анализ in silico доменной организации мембранных белков

2.9.1.2 Предсказание сайтов расщепления протеазами аминокислотной

66

последовательности белка

2.9.1.3 Анализ in silico образования потенциальных дисульфидных связей

2.9.1.4 Предсказание потенциальных сайтов гликозилирования

2.9.2 Статистика

3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Доменная организация натрий-зависимого фосфатного транспортера

69

NaPi2b

3.1.1 Анализ in silico доменной организации натрий-зависимого

69

фосфатного транспортера NaPi2b

3.1.2 Анализ локализации отдельных доменов натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b с помощью конфокальной микроскопии

в клетках рака яичника OVCAR-4

3.1.3 Анализ доменной организации натрий-зависимого фосфатного

75

транспортера NaPi2b с помощью проточной цитометрии

3.2 Анализ распознавания эпитопа MX35 натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b моноклональными антителами L2(20/3) в клетках бактерий и эукариот в Вестерн-блот анализе

3.3 Создание мутантных форм натрий-зависимого фосфатного

84

транспортера NaPi2b

3.3.1 Создание мутантных форм натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b с заменой цистеинов на аланин в районе его большого внеклеточного домена

3.3.2 Создание мутантных форм натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b с заменой аспарагинов на аланин/глицин в районе его большого внеклеточного домена

3.4 Особенности распознавания моноклональными антителами эпитопа МХ35 большого внеклеточного домена цистеиновых мутантных форм натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b

3.4.1 Анализ т sШco образования потенциальных дисульфидных связей в районе большого внеклеточного домена натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b

3.4.2 Вестерн-блот анализ цистеиновых мутантных форм натрий-

91

зависимого фосфатного транспортера NaPi2b

3.4.3 Анализ распознавания эпитопа МХ35 цистеиновых мутантных форм транспортера NaPi2b в клетках карциномы яичника человека OVCAR-8 с помощью проточной цитометрии

3.4.4. Интегративный анализ роли дисульфидных связей в распознавании эпитопа МХ35 натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b

моноклональными антителами

3.5 Роль ^гликозилирования в распознавании моноклональными антителами эпитопа МХ35 большого внеклеточного домена натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b

3.5.1 Анализ т sШco потенциальных сайтов гликозилирования в районе большого внеклеточного домена натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b

3.5.2 Вестерн-блот анализ аспарагиновых мутантных форм натрий-

107

зависимого фосфатного транспортера NaPi2b

3.5.3 Изучение влияния гликозилирования в районе большого внеклеточного домена натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b на распознавание эпитопа МХ35 моноклональными антителами с

111

помощью проточной цитометрии

3.5.4 Анализ влияния дегликозилирования натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b на распознавание большого внеклеточного домена моноклональными антителами в Вестерн-блот

120

анализе

3.5.5. Интегративный анализ роли гликозилирования натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b в распознавании эпитопа МХ35 моноклональными антителами

3.6 Анализ транспортной активности цистеиновых мутантных форм натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b в клетках рака

яичника OVCAR-8

3.7 Модель распознавания эпитопа MX35 моноклональными антителами L2(20/3) натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b по

результатам исследований in silico и in vitro

4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние посттрансляционных модификаций на распознавание эпитопа MX35 натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b моноклональными антителами»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Неуклонный рост числа онкологических заболеваний является второй, после сердечно-сосудистых заболеваний, причиной смертности во всем мире. Основные терапевтические подходы для лечения онкологических заболеваний включают в себя радио-, химио- и таргетную терапию. Таргетная терапия представляет собой применение препаратов, направленных против конкретных молекулярных мишеней опухолевых клеток. В идеале, таргетные противоопухолевые препараты должны быть направлены против молекул, которые характерны только для опухолевых клеток, чтобы избежать побочного действия на клетки нормальных тканей. Поэтому современные таргетные препараты разрабатываются против мутантных белков, однако их процент не очень высок в опухолях из-за молекулярной гетерогенности злокачественных новообразований. В связи с этим разработка новых, неординарных подходов с использованием современных молекулярно-биологических и биохимических методов для поиска новых опухоль-специфичных молекулярных мишеней и для понимания природы этой специфичности с целью создания более эффективных противоопухолевых препаратов, является актуальной задачей.

Одной из таких привлекательных мишеней для терапии онкологических заболеваний является натрий-зависимый фосфатный транспортер NaPi2b благодаря своей мембранной локализации и повышенной экспрессии в целом ряде злокачественных опухолей [Gryshkova et al, 2009; Zhang et al, 2017, Liu et al, 2018]. В настоящее время, гуманизированные антитела Rebmab200 [Santos et al, 2013], XMT-1536 [Bodyak et al, 2016] и ХМТ-1592 [Fessier et al, 2020], направленные против эпитопа МХ35 транспортера NaPi2b, проходят клинические испытания для лечения рака яичника и рака легкого. Особенностью этих антител является то, что они специфично накапливаются именно в очагах опухолевых клеток [Rubin et al., 1993; Hultborn et al., 2006], несмотря на то, что NaPi2b экспрессируется в ряде нормальных органов и тканей [Virkki et al, 2007; Lanaspa et al, 2013; Nishimura, Naito, 2008].

Основная функция натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b заключается в поддержании фосфатного гомеостаза в организме человека путем переноса через плазматическую мембрану клетки неорганического фосфата [Wagner et al., 2014], которая регулируется фосфатной диетой, а также целым рядом ростовых факторов, ферментов, витаминов и гормонов [Saurette, Alexander, 2019].

Транспортная активность, топология и структура натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b в опухолевых клетках экспериментально не изучена. Известно, что в составе его большого внемембранного домена (188-361 а.о.) находится эпитоп МХ35, четыре остатка цистеина, потенциально образующие дисульфидные связи между собой, а также несколько сайтов N-гликозилирования. Интересной особенностью является то, что распознавание эпитопа МХ35 транспортера NaPi2b моноклональными антителами в клетках рака яичника [Kiyamova et al., 2008] уменьшается в Вестерн-блот анализе при использовании агентов, восстанавливающих дисульфидные связи, таким образом, эпитоп МХ35 становится менее доступным для антител, т. е. «скрытым» эпитопом. Это позволяет выдвинуть гипотезу, что распознавание эпитопа МХ35 моноклональными антителами зависит от конформации его большого внемембранного домена, обусловленной дисульфидными связями и, возможно, N-гликозилированием. Принимая во внимание, что при злокачественной трансформации клеток посттрансляционные модификации белков меняются [Mereiter et al., 2019; Zhang et al., 2020; Lee, Lee 2017], а терапевтические антитела МХ35, введенные в организм пациента in vivo, специфически аккумулируются именно в опухолевых клетках, мы предполагаем, что эпитоп МХ35 может быть более доступен для антител именно в опухолевых клетках, что делает транспортер NaPi2b привлекательной опухоль-специфической мишенью.

Поэтому изучение особенностей распознавания натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b моноклональными антителами в опухолевых клетках в зависимости от посттрансляционных модификаций, включая дисульфидные связи и гликозилирование, позволит раскрыть механизм специфичного распознавания антителами потенциальных опухоль-специфических

эпитопов, что представляет большой интерес, как для фундаментальной науки, так и для решения прикладных задач таргетной терапии онкологических заболеваний.

Одним из подходов для выявления механизма распознавания «скрытого» эпитопа МХ35 является создание «цистеиновых» мутантных форм натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b, имитирующих восстановление дисульфидных связей, и «аспарагиновых» мутантных форм, имитирующих частичное дегликозилирование остатков аспарагина в районе большого внемембранного домена транспортера, с последующим анализом особенностей их распознавания моноклональными антителами в опухолевых клетках in vitro разными методами.

Цели и задачи исследования

Цель - охарактеризовать влияние посттрансляционных модификаций, включая дисульфидные связи и гликозилирование, на распознавание эпитопа МХ35 натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b моноклональными антителами в клетках линии рака яичника.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1) Изучить топологию натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b методами in silico и in vitro в клетках линии рака яичника.

2) Получить мутантные формы натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b с заменами остатков цистеина на остатки аланина в положениях 303, 322, 328 и 350 и определить особенности распознавания эпитопа МХ35 моноклональными антителами в этих мутантных формах NaPi2b по сравнению с NaPi2b дикого типа в клетках линии рака яичника.

3) Провести сравнительный анализ транспортной активности натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b дикого типа и его цистеиновых мутантных форм в клетках линии рака яичника.

4) Определить роль гликозилирования на распознавание эпитопа МХ35 натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b моноклональными

антителами путем сравнительного Вестерн-блот анализа лизатов опухолевых клеток и клеток штамма бактерий E. coli, где гликозилирование невозможно.

5) Получить мутантные формы натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b с заменами остатков аспарагина на остатки аланина/глицина в положениях 295, 308, 313, 321, 335, 340 и определить особенности распознавания эпитопа МХ35 моноклональными антителами в этих мутантных формах NaPi2b по сравнению с NaPi2b дикого типа в клетках линии рака яичника.

6) Предложить гипотетическую модель натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b и механизм распознавания «скрытого» эпитопа МХ35 моноклональными антителами в опухолевых клетках.

Научная новизна полученных результатов

Впервые экспериментально изучена доменная организация натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b в опухолевых клетках рака яичника. Показано, что N-концевой и C-концевой домены NaPi2b ориентированы во внутриклеточное пространство, а большой внемембранный домен NaPi2b, в составе которого находится эпитоп MX35, локализован снаружи опухолевой клетки и является большим внеклеточным доменом (ВКД).

Впервые показано, что распознавание эпитопа MX35 моноклональными антителами зависит от конформации его большого внеклеточного домена, обусловленной дисульфидными связями, в образовании которых принимают участие все четыре остатка цистеина его большого внеклеточного домена.

Впервые показано, что цистеин в положении 350 критически важен для осуществления транспортной функции NaPi2b, что свидетельствует о новом типе регуляции его транспортной активности путем изменения конформации большого внеклеточного домена NaPi2b вследствие образования дисульфидных связей.

Впервые показано, что N-гликозилирование остатков аспарагина в положениях 308, 313, 321, 335 и 340 участвует в распознавании эпитопа МХ35 натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b и играет роль в стабилизации

конформации большого внеклеточного домена NaPi2b и маскировании эпитопа МХ35 при восстановлении дисульфидных связей.

Впервые показано, что существует взаимодействие посттрансляционных модификаций, а именно дисульфидных связей и ^гликозилирования, в обеспечении конформации большого внеклеточного домена натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b, от которой зависит доступность эпитопа МХ35 для моноклональных антител в опухолевых клетках и регуляция его транспортной активности.

На основе этих результатов впервые предложена гипотетическая модель распознавания «скрытого» эпитопа МХ35 моноклональными антителами в опухолевых клетках и сформулирована гипотеза, что «скрытый» эпитоп может иметь опухоль-специфическую природу.

Методология и методы исследования

Все экспериментальные исследования проводились с применением современных молекулярно-генетических, биохимических, клеточных и т sШco подходов. Для изучения организации доменов мембранного белка были использованы методы т sШco, проточной цитометрии и лазерной конфокальной микроскопии. Для изучения роли посттрансляционных модификаций были созданы мутантные формы с заменой соответствующих аминокислотных остатков с помощью сайт-направленного мутагенеза. Изучение распознавания эпитопа моноклональными антителами в мутантных формах белка проводили с помощью Вестерн-блот анализа и проточной цитометрии. Для изучения роли гликозилирования в распознавании эпитопа антителами проводили полное дегликозилирование белка с помощью гликозидазы ПНГазы F с последующим анализом дегликозилированных образцов в Вестерн-блот анализе. Исследование уровня транспортной активности белка проводили с помощью изучения поглощения неорганического фосфата, меченного изотопом фосфора [32Р].

Достоверность результатов

Результаты, представленные в диссертационной работе, представляют собой экспериментальные данные, полученные с использованием общепринятых современных молекулярно-генетических, биохимических и клеточных методов исследования, а также подходов in silico. Представленные в работе результаты экспериментов являются достоверными, что подтверждается соответствующим статистическим анализом. Результаты исследования опубликованы в журналах, индексируемых в базах данных Web of Science, Scopus и РИНЦ, а также представлены на международных и всероссийских научных конференциях.

Теоретическая и практическая значимость работы

Изучение особенностей распознавания эпитопа МХ35 натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b моноклональными антителами в зависимости от посттрансляционных модификаций позволило раскрыть роль дисульфидных связей в поддержании конформации большого внеклеточного домена транспортера. Показано, что конформация большого внеклеточного домена, обусловленная дисульфидными связями, влияет на регуляцию его транспортной активности, что имеет большое фундаментальное значение для понимания механизмов регуляции фосфатного метаболизма в организме человека.

Выявление особенностей распознавания эпитопа МХ35 натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b моноклональными антителами в зависимости от посттрансляционных модификаций позволило выявить существование «скрытого» и/или потенциального опухоль-специфического эпитопа, доступность которого определяется взаимодействием дисульфидных связей и N-гликозилирования остатков аспарагина большого внеклеточного домена транспортера. Полученные данные могут быть экстраполированы на другие мембранные белки, в составе которых есть большие внеклеточные домены с остатками цистеина и потенциальных сайтов гликозилирования для поиска в их структуре потенциальных опухоль-специфических эпитопов.

Понимание механизмов образования таких «скрытых» эпитопов имеет большое фундаментальное значение и открывает широкие перспективы для разработки более эффективных противоопухолевых препаратов с минимальными побочными эффектами, направленных против нового класса опухоль-специфических мишеней конформационной природы.

Основные положения, выносимые на защиту

1) ^концевой и С-концевой домены натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b ориентированы во внутриклеточное пространство опухолевых клеток, а большой внемембранный домен NaPi2b локализован на внешней стороне плазматической мембраны клеток рака яичника и является большим внеклеточным доменом.

2) Распознавание эпитопа МХ35 натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b моноклональными антителами в опухолевых клетках зависит от конформации его большого внеклеточного домена, в поддержании которой участвуют посттрансляционные модификации, включая дисульфидные связи и ^гликозилирование, действие которых скоординировано.

3) Конформация большого внеклеточного домена натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b, которая обеспечивается дисульфидными связями между четырьмя остатками цистеина, влияет на регуляцию его транспортной активности, при этом остаток цистеина в положении 350 играет основную роль.

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы были представлены на V Всероссийской конференции по молекулярной онкологии (Москва, 2019), 27-м ежегодном конгрессе Европейского общества генной и клеточной терапии (Барселона, 2019), Конгрессе Европейского общества медицинской онкологии в Азии (Сингапур, 2019), VI Съезде биохимиков России (Сочи, 2019), Международном конгрессе молодых ученых в медицине «RE:SEARCH» (Казань,

2019), Конгрессе по молекулярному анализу для прецизионной онкологии (дистанционно, 2020), Конгрессе Европейского общества медицинской онкологии (Женева, 2021), VII Съезде биохимиков, молекулярных биологов и физиологов России (дистанционно, 2021), IV Всероссийской с международным участием школе-конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2021), 56-й ежегодной научной конференции Европейского общества клинических исследований (Бари, 2022).

Место выполнения работы и личный вклад автора

Результаты экспериментальных исследований были получены автором на кафедре биохимии, биотехнологии и фармакологии и в научно-исследовательской лаборатории «Биомаркер» Института фундаментальной медицины и биологии ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет». Автором диссертации совместно с научным руководителем были поставлены цели и задачи исследования, разработан дизайн экспериментальной работы и организованы ключевые этапы научного исследования. Диссертант самостоятельно проводил все экспериментальные исследования и статистическую обработку полученных результатов. Автор принимал участие в постановке экспериментов с помощью подходов т sШсо. Часть работы, связанная с изучением транспортной активности белка с использованием радиоактивного изотопа фосфора, была проведена автором на базе кафедры биохимии и молекулярной биологии Медицинской школы МакГоверн Университета Техас (Хьюстон, США).

Связь работы с научными программами

Исследование проведено в рамках гранта РФФИ Аспиранты «Изучение топологии К-концевого домена фосфатного транспортера NaPi2b и аминофосфолипидов в условиях моделирования микроокружения опухолевой клетки» № 19-34-90173, гранта РНФ «Опухоль-специфический фолдинг мембранных белков» № 20-14-00166, Программы повышения конкурентоспособности Казанского (Приволжского) федерального университета и

Программы стратегического академического лидерства Казанского (Приволжского) федерального университета (ПРИОРИТЕТ-2030).

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, в том числе 3 статьи в научных журналах, рекомендованных ВАК и индексируемых в базах данных Scopus / Web of Science, а также 13 тезисов докладов, представленных на Международных и Всероссийских научных конференциях.

Объем и структура диссертации

Материалы диссертационной работы изложены на 182 страницах машинописного текста. Работа содержит 28 рисунков и 10 таблиц. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и списка литературы. Библиография включает 188 наименований. Приложение 1 включает данные о получении генетических конструкций и контроли для данных проточной цитометрии.

Заключение диссертации по теме «Другие cпециальности», Булатова Лейсан Фаридовна

147 ВЫВОДЫ

1) Показано, что N- и C-концевые домены натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b расположены в цитоплазме, а большой внемембранный домен транспортера, содержащий эпитоп МХ35, локализован снаружи опухолевой клетки линии рака яичника OVCAR-4.

2) Получены мутантные формы NaPi2b с заменами остатков цистеина на остатки аланина в положениях 303, 322, 328, 350 и установлено, что каждый из этих остатков цистеина транспортера NaPi2b необходим для формирования конформации большого внеклеточного домена NaPi2b, обеспечивающей распознавание эпитопа МХ35 антителами L2(20/3) в условиях Вестерн-блот анализа и проточной цитометрии клеток рака яичника. Наиболее вероятная дисульфидная связь образуется между остатками цистеина в положениях 350 и 322.

3) Показано, что конформация большого внеклеточного домена натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b, обусловленная дисульфидными связями, регулирует транспортную активность NaPi2b, при этом остаток цистеина в положении 350 играет основную роль в регуляции этой активности.

4) Проведен сравнительный анализ распознавания опухолевых клеток и клеток штамма бактерий BL21(DE3) E.coli, где посттрансляционные модификации белков отсутствуют, и показано, что распознавание эпитопа MX35 транспортера NaPi2b моноклональными антителами L2(20/3) зависит от наличия гликозилирования большого внеклеточного домена NaPi2b.

5) Получены мутантные формы NaPi2b с заменой остатков аспарагина на остатки аланина/глицина в положениях 295, 308, 313, 321, 335, 340 и установлено, что N-гликозилирование этих аспарагинов участвует в поддержании конформации большого внеклеточного домена натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b, а основную роль в распознавании эпитопа МХ35 играет гликозилирование остатков аспарагина в положениях 308, 313, 321, 335 и 340 согласно результатам проточной цитометрии. Анализ in silico, показал, что гликозилирование остатков аспарагина в положениях 308, 313 и 321 приводит к стабилизации большого внеклеточного домена транспортера NaPi2b.

6) Предложена гипотетическая модель распознавания «скрытого» эпитопа МХ35 натрий-зависимого фосфатного транспортера NaPi2b моноклональными антителами в опухолевых клетках, когда гликозилирование остатков аспарагина маскирует эпитоп МХ35 при восстановлении дисульфидных связей внутри его большого внеклеточного домена.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Булатова Лейсан Фаридовна, 2022 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1) Acun, B. NAMD: Scalable molecular dynamics based on the Charm++ parallel runtime system [Text] / B. Acun, R. Buch, L.V. Kale, J.C. Phillips, T.P. Straatsma, K.B. Antypas, T.J. Williams // Exascale Scientific Applications: Scalability and Performance Portability. - 2017. - P. 119-43.

2) Ahern, C. Novel Chemical Tools to Study Ion Channel Biology [Text] / C. Ahern, S. Pless // Springer. - 2015. - 154 P.

3) Antwi, K. Analysis of the plasma peptidome from pancreas cancer patients connects a peptide in plasma to overexpression of the parent protein in tumors [Text] / K. Antwi, G. Hostetter, M.J. Demeure, B.A. Katchman, G.A. Decker, Y. Ruiz, T.D. Sielaff, L.J. Koep, D.F. Lake // Journal of proteome research. - 2009. - V. 8(10). - P. 4722-31.

4) Argiles, G. Phase I dose escalation study of MCLA-158, a first in class bispecific antibody targeting EGFR and LGR5, in metastatic colorectal cancer (CRC) [Text] / G. Argiles, C. Jungels, R. Garcia-Carbonero, M. Diez Garcia, J.C. Bendell, J. Tabernero // Journal of Clinical Oncology. - 2021. - V. 39. - P. 62-62.

5) Arima, K. Glucocorticoid regulation and glycosylation of mouse intestinal type IIb Na-Pi cotransporter during ontogen [Text] / K. Arima, E.R. Hines, P.R. Kiela // American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2002. - V. 283(2). - P. 426-434.

6) Bakshi, T. Hidden Relationships between N-Glycosylation and Disulfide Bonds in Individual Proteins [Text] / T. Bakshi, D. Pham, R. Kaur, B. Sun // Int J Mol Sci. - 2022. - V. 23. - P. 3742.

7) Banerjee, S. Anti-NaPi2b antibody-drug conjugate lifastuzumab vedotin (DNIB0600A) compared with pegylated liposomal doxorubicin in patients with platinum-resistant ovarian cancer in a randomized, open-label, phase II study [Text] / S. Banerjee, A.M. Oza, M.J. Birrer // Annals of Oncology. - 2018. - V. 29(4). - P. 917-923.

8) Barford, D. The role of cysteine residues as redox-sensitive regulatory switches [Text] / D. Barford // Current Opinion in Structural Biology. - 2004. -V.14. - P. 679-686

9) Beck-Cormier, S. Slc20a2, encoding the phosphate transporter PiT2, is a novel genetic determinant of bone quality and strength [Text] / S. Beck-Cormier, C.J. Lelliott, J.G. Logan, D.T. Lafont, V.D. Leitch, N.C. Butterfield, H.J. Protheroe, P.I. Croucher, P.A. Baldock, A. Gaultier-Lintia, G. Nicolas // Journal Of Bone and Mineral Research. - 2018. - V.33. - P. 64-64.

10) Beck-Cormier, S. The Need of a Paradigm Shift to Better Understand PiT1 and PiT2 Biology: Response to "Why Is There No PiT1/SLC20A1 Pathogenic Variants Yet Linked to Primary Familial Brain Calcification?" [Text] / S. Beck-Cormier, L. Beck // Journal of Bone and Mineral Research. - 2020. - V. 35(4). - P. 825-826.

11) Beck, L. Targeted inactivation of Npt2 in mice leads to severe renal phosphate wasting, hypercalciuria, and skeletal abnormalities [Text] / L. Beck, A.C. Karaplis, N. Amizuka, A.S. Hewson, H. Ozawa, H.S. Tenenhouse // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1998. - V. 95(9). - P. 5372-5377.

12) Bergwitz, C. SLC34A3 mutations in patients with hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria predict a key role for the sodium-phosphate cotransporter NaPi-IIc in maintaining phosphate homeostasis [Text] / C. Bergwitz, N.M. Roslin, M. Tieder, J.C Loredo-Osti, M. Bastepe, H. Abu-Zahra, D. Frappier, K. Burkett, T.O. Carpenter, D. Anderson, M. Garabédian // The American Journal of Human Genetics. - 2006. - V. 78(2). - P. 179-92.

13) Biber, J. Phosphate Transporters and Their Function [Text] / J. Biber, N. Hernando, I. Forster // Annual Review of Physiology. - 2013. - V. 75(1). - P. 535-550.

14) Bixby, D. A phase I study of IGN523, a novel anti-CD98 monoclonal antibody in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia (AML) [Text] / D. Bixby, M.J. Wieduwilt, L.P. Akard, H.J. Khoury, P.S. Becker, E.H. Van Der Horst, W. Ho, J.E. Cortes // Blood. - 2015. - V. 126(23). - P. 3809.

15) Blaskovic, S. What does S-palmitoylation do to membrane proteins? [Text] / S. Blaskovic, M. Blanc, F.G. van der Goot // FEBS Journal. - 2013. - V. 280(12). - P. 2766-2774.

16) Bodyak, N. Discovery and preclinical development of a highly potent NaPi2b-targeted antibody-drug conjugate [ADC] with significant activity in patient-

derived non-small cell lung cancer [NSCLC] xenograft models [Text] / N. Bodyak, A. Yurkovetskiy, M. Yin, D. Gumerov // Cancer Research. - 2016. - V.76. - P.1194.

17) Bodyak, N.D. The Dolaflexin-based Antibody-Drug Conjugate XMT-1536 Targets the Solid Tumor Lineage Antigen SLC34A2/NaPi2bXMT-1536 ADC Targets the Lineage Antigen SLC34A2/NaPi2b [Text] / N.D. Bodyak, R. Mosher, A.V. Yurkovetskiy, M. Yin, C. Bu, P.R. Conlon, D.R. Demady, M.J. DeVit, D.R. Gumerov, V.R. Gurijala, W. Lee // Molecular Cancer Therapeutics. - 2021. - V. 20(5). - P. 896905.

18) Bogdanov, M. Lipids and Topological Rules Governing Membrane Protein Assembly [Text] / M. Bogdanov, W. Dowhan, H. Vitrac // Biochimica Biophysica Acta (BBA). - 2014. - V. 1843. - P. 1475-1488.

19) Broussas, M. A New Anti-CXCR4 Antibody That Blocks the CXCR4/SDF-1 Axis and Mobilizes Effector CellsA New Anti-CXCR4 Antibody [Text] / M. Broussas, N. Boute, B. Akla, S. Berger, C. Beau-Larvor, T. Champion, A. Robert, A. Beck, J.F. Haeuw, L. Goetsch, C. Bailly // Molecular Cancer Therapeutics. - 2016. - V. 15(8). -P.1890-9.

20) Bulleid, N.J. Disulfide Bond Formation in the Mammalian Endoplasmic Reticulum [Text] / N.J. Bulleid // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. - 2012. -V. 4(11). - P. a013219-a013219.

21) Burns, D. Phosphate reabsorption in the kidney: NaPi-IIb or not IIb [Text] / D. Burns, A. Werner // European Journal of Physiology. - 2020. - V. 472(4). - P. 437438.

22) Cai, W.Q. The latest battles between EGFR monoclonal antibodies and resistant tumor cells [Text] / W.Q. Cai, L.S. Zeng, L.F. Wang, Y.Y. Wang, J.T. Cheng, Y. Zhang, Z.W. Han, Y. Zhou, S.L. Huang, X.W. Wang, X.C. Peng // Frontiers in oncology. - 2020. - V. 10. -P. 1249.

23) Chandler, K.B. Glycosylation in the Tumor Microenvironment: Implications for Tumor Angiogenesis and Metastasis [Text] / K.B. Chandler, C.E. Costello, N. Rahimi // Cells. - 2019. - V.8.

24) Charollais, J. Palmitoylation of membrane proteins [Text] / J. Charollais, F.G. Van Der Goot // Molecular Membrane Biology. - 2009. - V. 26(1-2). - P. 55-66.

25) Chaudhary, P.K. An Insight into GPCR and G-Proteins as Cancer Drivers [Text] / P.K. Chaudhary, S. Kim // Cells. - 2021. - V. 10(12). - P. 3288.

26) Chen, D.R. SLC34A2 as a novel marker for diagnosis and targeted therapy of breast cancer [Text] / D.R. Chen, S.Y. Chien, S.J. Kuo, Y.H. Teng, H.T. Tsai, J.H. Kuo, J.G. Chung // Anticancer Res. - 2010. - V. 30(10). - P. 4135-40.

27) Chia, P.L. Targeting and efficacy of novel mAb806-antibody-drug conjugates in malignant mesothelioma [Text] / P.L. Chia, S. Parakh, M.S. Tsao, N.A. Pham, H.K. Gan, D. Cao, I.J. Bürvenich, A. Rigopoulos, E.B. Reilly, T. John, A.M. Scott // Pharmaceuticals. - 2020. - V. 13(10). - P. 289.

28) Corut, A. Mutations in SLC34A2 cause pulmonary alveolar microlithiasis and are possibly associated with testicular microlithiasis [Text] / A. Corut, A. Senyigit, S.A. Ugur, S. Altin, U. Ozcelik, H. Calisir, Z. Yildirim, A. Gocmen, A. Tolun // Am J Hum Genet. - 2006. - V. 79(4). - P. 650-6.

29) Couasnay, G. PiT1/Slc20a1 is required for endoplasmic reticulum homeostasis, chondrocyte survival, and skeletal development [Text] / G. Couasnay, N. Bon, C.S. Devignes, S. Sourice, A. Bianchi, J. Véziers, P. Weiss, F. Elefteriou, S. Provot, J. Guicheux, S. Beck-Cormier // Journal of Bone and Mineral Research. - 2019. -V.34(2). - P. 387-98.

30) Czuba, L.C. Post-translational modifications of transporters [Text] / L.C. Czuba, K.M. Hillgren, P.W. Swaan // Pharmacol Therapeut. - 2018. - V. 192. - P. 8899.

31) da Silva Santos, E. EGFR targeting for cancer therapy: Pharmacology and immunoconjugates with drugs and nanoparticles [Text] / E. da Silva Santos, K.A.B. Nogueira, L.C.C. Fernandes, J.R.P. Martins, A.V.F. Reis, J.D.B.V. Neto, I.J. da Silva Júnior, C. Pessoa, R. Petrilli, J.O. Eloy // International Journal of Pharmaceutics. - 2021. - V. 592. - P. 120082.

32) Depuydt, M. How proteins form disulfide bonds [Text] / M. Depuydt, J. Messens, J.F. Collet // AntioxidRedox Signal. - 2011. -V.15. - P.49-66.

33) Dobson, L., Constrained Consensus TOPology prediction serverver. s.1.00. [Text] / Dobson L., Reményi I., Tusnady G.E.- 2014.

34) Dodd, R.B. Therapeutic Monoclonal Antibodies to Complex Membrane Protein Targets: Antigen Generation and Antibody Discovery Strategies [Text] / R.B. Dodd, T. Wilkinson, D.J. Schofield // Biodrugs. - 2018. - V.32. - P. 339-355.

35) Dorn, M. Identification of a disulfide bridge essential for transport function of the human proton-coupled amino acid transporter hPAT1 [Text] / M. Dorn, M. Weiwad, F. Markwardt, L. Laug, R. Rudolph, M. Brandsch, E. Bosse-Doenecke // Journal of Biological Chemistry. - 2009. - V. 284(33). - P. 22123-32.

36) Egelman, E.H. The Current Revolution in Cryo-EM [Text] / E.H. Egelman // Biophysical Journal. - 2016. - V. 110(5). - P. 1008-1012.

37) Esmail, S. Advances in understanding N-glycosylation structure, function, and regulation in health and disease [Text] / S. Esmail, M.F. Manolson // European Journal of Cell Biology. - 2021. - V. 100(7-8). - P. 151186.

38) Feige, M.J. Disulfide bonds in ER protein folding and homeostasis [Text] / M.J. Feige, L.M. Hendershot // Current opinion in cell biology. - 2011. - V. 23(2). - P. 167-75.

39) Fenollar-Ferrer, C. Structural fold and binding sites of the human Na+-phosphate cotransporter NaPi-II [Text] / C. Fenollar-Ferrer, M. Patti, T. Knöpfel, A. Werner, I.C. Forster, L.R. Forrest // Biophys. J. - 2014. - V. 106, No 6. - P. 1268-1279.

40) Ferreira Francisco, F.A. Pulmonary alveolar microlithiasis. State-of-the-art review [Text] / F.A. Ferreira Francisco, J.L Pereira e Silva, B. Hochhegger, G. Zanetti, E. Marchiori // RespirMed. - 2013. - V. 107(1). - P. 1-9.

41) Fessler, S. XMT-1592, a site-specific Dolasynthen-based NaPi2b-targeted antibody-drug conjugate for the treatment of ovarian cancer and lung adenocarcinoma [Text] / S. Fessler, A. Dirksen, S.D. Collins, L. Xu, W. Lee, J. Wang, R. Eydelloth, E. Ter-Ovanesyen, J. Zurita, E. Ditty, B. Nehilla // Cancer Research. - 2020. - V.80(16). -P. 2894-2894.

42) Field, J.A. Cloning and functional characterization of a sodium-dependent phosphate transporter expressed in human lung and small intestine [Text] / J.A. Field, L. Zhang, K.A. Brun // Bio-chem Biophys Res Commun. - 1999. - V.258. - P.578-82

43) Figueres, L. The Complexities of Organ Crosstalk in Phosphate Homeostasis: Time to Put Phosphate Sensing Back in the Limelight [Text] / L. Figueres, S. Beck-Cormier, L. Beck, J. Marks // Int J Mol Sci. - 2021. - V. 22. - P. 5701.

44) Finan, C. The druggable genome and support for target identification and validation in drug development [Text] / C. Finan, A. Gaulton, F.A. Kruger, R.T. Lumbers, T. Shah, J. Engmann, L. Galver, R. Kelley, A. Karlsson, R. Santos, J.P. Overington JP // Science translational medicine. - 2017. - V. 9(383). - P. eaag1166.

45) Finstad C.L. Distribution of radiolabeled monoclonal antibody MX35 F[ab']2 in tissue samples by storage phosphor screen image analysis: evaluation of antibody localization to micrometastatic disease in epithelial ovarian cancer [Text] / C.L. Finstad, K.O. Lloyd, M.G. Federici, C. Divgi, E. Venkatrama, R.R. Barakat, R.D. Finn, S.M. Larson, W.J. Hoskins, J.L. Humm // Clin Cancer Res. - 1993. - P. 1433-1442.

46) Fisher, K.E. Gene expression profiling of clear cell papillary renal cell carcinoma: comparison with clear cell renal cell carcinoma and papillary renal cell carcinoma [Text] / K.E. Fisher, Q. Yin-Goen, D. Alexis, J.S. Sirintrapun, W. Harrison, R. Benjamin Isett, M.R. Rossi, C.S. Moreno, A.N. Young, A.O. Osunkoya // Modern Pathology. - 2014. - V. 27(2). - P. 222-230.

47) Floege, J. Phosphate binders in chronic kidney disease: an updated narrative review of recent data [Text] / J. Floege // Journal of Nephrology. - 2019. - V. 33(3). -P. 497-508.

48) Foot, N. Ubiquitination and the Regulation of Membrane Proteins [Text] / N. Foot, T. Henshall, S. Kumar // Physiological Reviews. - 2017. - V. 97(1). - P. 253281.

49) Forster, I. C. Phosphate transporters of the SLC20 and SLC34 families [Text] / I.C. Forster, N. Hernando, J. Biber, H. Murer // Mol Aspects Med. 2013. - V. 34. - P. 386-395.

50) Forster, I. C. The molecular mechanism of SLC34 proteins: insights from two decades of transport assays and structure-function studies [Text] / I.C. Forster // European J Physiology. - 2019. - V. 471. - P. 15-42.

51) Forster, I. Phosphate Transporters in Renal, Gastrointestinal, and Other Tissues [Text] / I. Forster, N. Hernando, V. Sorribas, A. Werner // Advances in Chronic Kidney Disease. - 2011. - V. 18(2). - P. 63-76.

52) Forster, I.C. Chapter Ten Phosphate Transport Kinetics and Structure-Function Relationships of SLC34 and SLC20 Proteins [Text] / I.C. Forster, N. Hernando, J. Biber, H. Murer / Curr TopMembr. - 2012. - V. 70. - P. 313-356.

53) Forster, I.C. Forging the link between structure and function of electrogenic cotransporters: the renal type IIa Na+/Pi cotransporter as a case study [Text] / I.C. Forster, K. Kohler, J. Biber, H. Murer // ProgBiophysMol Biol. - 2002. - V.80. - P. 69.

54) Forster, I.C. Phosphate transport kinetics and structure-function relationships of SLC34 and SLC20 proteins [Text] / I.C. Forster, N. Hernando, J. Biber, H. Murer //Curr Top Membr. - 2012. - V.70. - P. 313-356.

55) Forster, I.C. Stoichiometry and Na+ binding cooperativity of rat and flounder renal type II Na+-Pi cotransporters [Text] / I.C. Forster, D.D. Loo, S. Eskandari // Am JPhys. - 1999. - V. 276. - P. F644-F649.

56) Frei, P. Identification and localization of sodium-phosphate cotransporters in hepato-cytes and cholangiocytes of rat liver [Text] / P. Frei, B. Gao, B. Hagenbuch // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2005. - V.288. - P.771-8.

57) Garrett, T.P. Antibodies specifically targeting a locally misfolded region of tumor associated EGFR [Text] / T.P. Garrett, A.W. Burgess, H.K. Gan, R.B. Luwor, G. Cartwright, F. Walker, S.G. Orchard, A.H. Clayton, E.C. Nice, J. Rothacker, B. Catimel // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2009. - V. 106(13). - P. 5082-7.

58) Gilbert, S.M. A phase I clinical trial demonstrates that nfP2X7-targeted antibodies provide a novel, safe and tolerable topical therapy for basal cell carcinoma [Text] / S.M. Gilbert, A. Gidley Baird, S. Glazer, J.A. Barden, A. Glazer, L.C. Teh, J. King // British Journal of Dermatology. - 2017. - V. 177(1). - P. 117-24.

59) Giral, H. Regulation of rat intestinal Na-dependent phosphate transporters by dietary phosphate [Text] / H. Giral, Y. Caldas, E. Sutherland, P. Wilson, S. Breusegem, N. Barry, J. Blaine, T. Jiang, X.X. Wang, M. Levi // American Journal of Physiology-Renal Physiology. - 2009. - V. 297(5). - P. 1466-75.

60) Gryshkova, V. Generation of monoclonal antibodies against tumor-associated antigen MX35/sodium-dependent phosphate transporter NaPi2b [Text] / V. Gryshkova, D. Lituiev, L. Savinska, G. Ovcharenko, I. Gout, V. Filonenko, R. Kiyamova // Hybridoma. - 2011. - V. 30(1). - P. 37-42.

61) Gryshkova, V. S. Inhibition of sodium-dependent phosphate transporter NaPi2b function with MX35 antibody [Text] / V.S. Gryshkova, V. S., V.V. Filonenko, R.G. Kiyamova // Biopolymers Cell. - 2011. - V. 27. - P. 193-198.

62) Gryshkova, V. The study of phosphate transporter NaPi2b expression in different histological types of epithelial ovarian cancer [Text] / V. Gryshkova, I. Goncharuk, V. Gurtovyy, Y. Khozhayenko, S. Nespryadko, L. Vorobjova, V. Usenko, I. Gout, F. Filonenko, R. Kiyamova // Experimental oncology. - 2009. - V.31. - P.37.

63) Guardiola, S. A third shot at EGFR: new opportunities in cancer therapy [Text] / S. Guardiola, M. Varese, M. Sánchez-Navarro, E. Giralt // Trends in Pharmacological Sciences. - 2019. - V. 40(12). - P. 941-55.

64) Gulezian, E. Membrane protein production and formulation for drug discovery [Text] / E. Gulezian, C. Crivello, J. Bednenko, C. Zafra, Y. Zhang, P. Colussi, S. Hussain // Trends in Pharmacological Sciences. - 2021. - P. 42(8). - P. 657-74.

65) Gupta, R. Prediction of glycosylation across the human proteome and the correlation to protein function [Text] / R. Gupta, S. Brunak // Pac Symp Biocomput. -2002. - P. 310-22.

66) Hilfiker, H. Characterization of a murine type II sodium-phosphate cotransporter expressed in mammalian small intestine [Text] / H. Hilfiker, O. Hattenhauer, M. Traebert, I. Forster, H. Murer, J. Biber // Proc Natl Acad Sci U S A. -1998. - V.95. - P. 14564-14569.

67) Hogg, P.J. Disulfide bonds as switches for protein function [Text] / P.J. Hogg // Trends in Biochemical Sciences. - 2003. - V.28. - P.210-214.

68) Homann V. Sodium-phosphate cotransporter in human salivary glands: molecular evidence for the involvement of NPT2b in acinar phosphate secretion and ductal phosphate reabsorption [Text] / V. Homann, S. Rosin-Steiner, T. Stratmann, W.H. Arnold, P. Gaengler, R.K. Kinne // Arch. Oral Biol.-2005.-50(9).-P. 759-768.

69) Hong, S.H. Knockdown of the sodium-dependent phosphate co-transporter 2b (NPT2b) suppresses lung tumorigenesis [Text] / S.H. Hong, A. Minai-Tehrani, S.H. Chang, H.L. Jiang, S. Lee, A.Y. Lee, H.W. Seo, C. Chae, G.R. Beck Jr, M.H. Cho // PloS one. - 2013. - V. 8(10). - P. e77121.

70) Huber, K. Sodium-dependent phosphate transport across the apical membrane of alveolar epithelium in caprine mammary gland [Text] / K. Huber, A. Muscher, G. Breves // Comp Biochem Phys. - 2007. - V.146. - P. 215-22.

71) Hultborn, R.A. Pharmacokinetics and dosimetry of 211at-MX35 F[ab']2 in therapy of ovarian cancerpreliminary results from an ongoing phase I study [Text] / R.A. Hultborn, T. Bäck, C. Divgi, J. Elgqvist, J. Himmelman, G. Horvath, H. Jensen, S. Lindegren, S. Palm, L. Jacobsson // Cancer Biother Radiopharm. - 2006. - V. 21. - P. 373-381.

72) Humphrey, W. VMD: visual molecular dynamics [Text] / W. Humphrey, A. Dalke, K. Schulten // Journal of molecular graphics. - 1996. - V. 14(1). -P. 33-8.

73) Huqun, Mutations in the SLC34A2 gene are associated with pulmonary alveolar microlithiasis [Text] / Huqun, S. Izumi, H. Miyazawa, K. Ishii, B. Uchiyama, T. Ishida, S. Tanaka, R. Tazawa, S. Fukuyama, T. Tanaka, Y. Nagai, A. Yokote, H. Takahashi, T. Fukushima, K. Kobayashi, H. Chiba, M. Nagata, S. Sakamoto, K. Nakata, Y. Takebayashi, Y. Shimizu, K. Kaneko, M. Shimizu, M. Kanazawa, S. Abe, Y. Inoue, S. Takenoshita, K. Yoshimura, K. Kudo, T. Tachibana, T. Nukiwa, K. Hagiwara // Am J Respir Crit Care Med. - 2007. - V. 175(3). - P. 263-8.

74) Hutchings, C. J. A review of antibody-based therapeutics targeting G protein-coupled receptors: an update [Text] / C.J. Hutchings // Expert Opinion on Biological Therapy. - 2020. - V. 20(8). - P. 925-935.

75) Hutchings, C. J. Ion channels as therapeutic antibody targets [Text] / C.J. Hutchings, P. Colussi, T.G. Clark // Mabs. - 2018. - V. 11. - P. 265-296.

76) Ikegami, M. STAT-3 regulates surfactant phospholipid homeostasis in normal lung and during endotoxin-mediated lung injury [Text] / M. Ikegami, A. Falcone, J.A. Whitsett // JApplPhysiol. - 2008. - V.104. - P. 1753-60.

77) Ilani, T. A secreted disulfide catalyst controls extracellular matrix composition and function [Text] / T. Ilani, A. Alon, I. Grossman, B. Horowitz, E. Kartvelishvily, S.R. Cohen, D. Fass // Science. - 2013. - V. 341. - P. 74-6.

78) Israel, B.A. Disulfide bond generation in mammalian blood serum: detection and purification of quiescin-sulfhydryl oxidase [Text] / B.A. Israel, L. Jiang, S.A. Gannon, C. Thorpe // Free Radic Biol Med. - 2014. - V. 69. - P. 129-35.

79) Iyer, R.P. Identification of a Disulfide Bridge Important for Transport Function of SNAT4 Neutral Amino Acid Transporter [Text] / R.P. Iyer, S. Gu, B.J. Nicholson, J.X. Jiang // Plos One. - 2013. - V. 8. - P. e56792.

80) Izumi, H.A. Novel SLC34A2 mutation in a patient with pulmonary alveolar microlithiasis [Text] / H. Izumi, J. Kurai, M. Kodani, M. Watanabe, A. Yamamoto, E. Nanba, K. Adachi, T. Igishi, E. Shimizu // Human Genome Variation. - 2017. - V. 4(1). - P. 1-3.

81) Jacquillet, G. Physiological regulation of phosphate by vitamin D, parathyroid hormone (PTH) and phosphate (Pi) [Text] / G. Jacquillet, R.J. Unwin // European Journal of Physiology. - 2018. - V. 471(1). - P. 83-98.

82) Jayaprakash, N.G. Role of glycosylation in nucleating protein folding and stability [Text] / N. G. Jayaprakash, A. Surolia // Biochemical Journal. - 2017. - V.14. -P.2333-2347.

83) Jiang, T. Quiescin Sulfhydryl Oxidase 2 Overexpression Predicts Poor Prognosis and Tumor Progression in Patients with Colorectal Cancer: A Study Based on Data Mining and Clinical Verification [Text] / T. Jiang, L. Zheng, X. Li, J. Liu J, H. Song, Y. Xu, C. Dong, L. Liu, H. Wang, S. Wang, R. Wang // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2021. - V. 10(9). - P. 678770.

84) Jin, H. High dietary inorganic phosphate increases lung tumorigenesis and alters Akt signaling [Text] / H. Jin, C.X. Xu, H.T. Lim, S.J. Park, J.Y. Shin, Y.S. Chung,

S.C. Park, S.H. Chang, H.J. Youn, K.H. Lee, Y.S. Lee // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2009. - V. 179(1). - P. 59-68.

85) Jin, J. Protein palmitoylation and its pathophysiological relevance [Text] / J. Jin, X. Zhi, X. Wang, D. Meng // J Cell Physiol. - 2021. - V. 236. - P. 3220-3233.

86) Jitsuhara, Y. Chaperone-like functions of high-mannose type and complex-type N-glycans and their molecular basis [Text] / Y. Jitsuhara, T. Toyoda, T. Itai, H. Yamaguchi // J. Biochem. - 2002. - V. 132. - P. 803-81.

87) Jönsson, Ä.L. Eight novel variants in the SLC34A2 gene in pulmonary alveolar microlithiasis [Text] / Ä.L. Jönsson, E. Bendstrup, S. Mogensen, E.J. Kopras, F.X. McCormack, I. Campo, F. Mariani, A. Escribano-Montaner, A.M. Holm, M. del Mar Martinez-Colls, G. Pintos-Morell // European Respiratory Journal. - 2020. - V. 55(2).

88) Katzen, F. Role and location of the unusual redox-active cysteines in the hydrophobic domain of the transmembrane electron transporter DsbD [Text] / F. Katzen, J. Beckwith // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2003. - V. 100(18). -P. 10471-6.

89) Kavanaugh, M.P. Cell-surface receptors for gibbon ape leukemia virus and amphotropic murine retrovirus are inducible sodium-dependent phosphate symporters [Text] / M.P. Kavanaugh, D.G. Miller, W. Zhang, W. Law, S.L. Kozak, D. Kabat, A.D. Miller // Proc Natl Acad Sci US A. - 1994. - V. 91(15). - P. 7071-5.

90) Kawate, T. Crystal structure of the ATP-gated P2X(4) ion channel in the closed state [Text] / Kawate T, Michel JC, Birdsong WT, Gouaux E // Nature. - 2009. -V. 460. - P. 592-598.

91) Kestenbaum, B. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease [Text] / B. Kestenbaum, J.N. Sampson, K.D. Rudser, D.J. Patterson, S.L. Seliger, B. Young, D.J. Sherrard, D.L. Andress // J Am Soc Nephrol. -2005. - V. 16(2). - P. 520-8.

92) Kim, H.S. Microarray analysis of papillary thyroid cancers in Korean [Text] / H.S. Kim, D.H. Kim, J.Y. Kim, N.H. Jeoung, I.K. Lee, J.G. Bong, E. Dal Jung // Korean J Intern Med. - 2010. - V.25. - P. 399-407.

93) Kiyamova, R. Development of monoclonal antibodies specific for the human sodium-dependent phosphate co-transporter NaPi2b [Text] I R. Kiyamova, V. Gryshkova, G. Ovcharenko, D. Lituyev, S. Malyuchik, V. Usenko, Y. Khozhayenko, V. Gurtovyy, B. Yin, G. Ritter, L. Old, V. Filonenko, I. Gout II Hybridoma. - 2008. -V.27[4]. - P.277-284.

94) Kiyamova, R. Immunohistochemical analysis of NaPi2b protein [MX35 antigen] expression and subcellular localization in human normal and cancer tissues [Text] I R. Kiyamova, M. Shyian, V.V. Lyzogubov, V.S. Usenko, T. Gout, V. Filonenko II Experimental Oncology. - 2011. - V.33(3). - P. 157-161.

95) Kiyamova, R.G. Identification of phosphate transporter NaPi2b as MX35 cancer antigen by modified SEREX approach [Text] I R.G. Kiyamova, V.S. Gryshkova, V.S. Usenko, Y.S. Khozaenko, V.A. Gurtovyy, B. Yin, G. Ritter, L. Old, I.T. Gout, V.V. Filonenko II Biopolym. Cell. - 2008. - V. 4(3). - P. 218-224.

96) Kohl, B. The Na+-phosphate cotransport system (NaPi-II) with a cleaved protein backbone: implications on function and membrane insertion [Text] I B. Kohl, C.A. Wagner, B. Huelseweh, A.E. Busch, A. Werner II The Journal of Physiology. -

1998. - V. 508(2). - P. 341-350.

97) Lagerström, M.C. Structural diversity of G protein-coupled receptors and significance for drug discovery [Text] I M.C. Lagerström, H.B. Schiöth II Nature Reviews Drug Discovery. - 2008. - V. 7(4). - P. 339-357.

98) Lambert, G. Studies on the topology of the renal type II NaPi-cotransporter [Text] I G. Lambert, M. Traebert, N. Hernando, J. Biber, H. Murer II Pflügers Archiv. -

1999. - V.437. - P. 972-978.

99) Lanaspa, M.A. Inorganic phosphate modulates the expression of the NaPi-2a transporter in the trans-Golgi network and the interaction with PIST in the proximal tubule [Text] I M.A Lanaspa., Y.A. Caldas, S.Y. Breusegem, Andrés-Hernando, A. Cicerchi C., M. Levi, V. Sorribas II Biomed. Res. Int. - 2013. - V. 2013. - P. 1-9.

100) Larkin, A. The Expanding Horizons of Asparagine-Linked Glycosylation [Text] I A. Larkin, B. Imperiali II Biochemisrty. - 2011. - V.21. - P. 4411-4426.

101) Lederer, E. Clinical aspects of the phosphate transporters NaPi-IIa and NaPi-IIb: mutations and disease associations [Text] / E. Lederer, C.A. Wagner // European J Physiology. - 2019. - V. 471. - P. 137-148.

102) Lee, E. Emerging roles of protein disulfide isomerase in cancer [Text] / E. Lee, D.H. Lee // BMRep. - 2017. - V.50(8). - P.401-410.

103) Lee, H.S. Effects of N-glycosylation on protein conformation and dynamics: Protein Data Bank analysis and molecular dynamics simulation study [Text] / H.S. Lee, Qi Y, W. Im // Scientific Reports. - 2015. - V. 5(1). - P. 1-7.

104) Levi, M. Mechanisms of phosphate transport [Text] / M. Levi, E. Gratton, I. C. Forster, N. Hernando, C.A. Wagner, J. Biber, H. Murer // Nature Reviews Nephrology.

- 2019. - V.15. - P.482-500.

105) Li, Y. QSOX2 Is an E2F1 Target Gene and a Novel Serum Biomarker for Monitoring Tumor Growth and Predicting Survival in Advanced NSCLC [Text] / Y. Li, M. Liu, Z. Zhang, L. Deng, Z. Zhai, H. Liu, Y. Wang, C. Zhang, J. Xiong, C. Shi // Frontiers in cell and developmental biology. - 2021. - P. 1971.

106) Lituiev, D.S. Mutations in the gene of human type IIb sodium-phosphate cotransporter SLC34A2 [Text] / D.S. Lituiev, R.G. Kiyamova, R. G. // Biopolymers Cell.

- 2010. - V. 26. - P. 13-22.

107) Liu, L. Solute carrier family 34 member 2 overexpression contributes to tumor growth and poor patient survival in colorectal cancer [Text] / Y. Yang, X. Zhou, X. Yan, Z. Wu // Biomed. Pharmacother. - 2018. - V. 99. - P. 645-654.

108) Liu, S. Fibroblast growth factor 23 is a counter-regulatory phosphaturic hormone for vitamin D [Text] / S. Liu, W. Tang, J. Zhou, J.R. Stubbs, Q. Luo, M. Pi, L.D. Quarles // Journal of the American Society of Nephrology. - 2006. - V. 17(5). - P. 130515.

109) London, M. Epidermal growth factor receptor (EGFR) involvement in epithelial-derived cancers and its current antibody-based immunotherapies [Text] / M. London, E. Gallo // Cell biology international. - 2020. - V. 44(6). - P. 1267-82.

110) MacKerell Jr, A.D. Development and current status of the CHARMM force field for nucleic acids [Text] / A.D. MacKerell Jr, N. Banavali, N. Foloppe // Biopolymers: original Research on biomolecules. - 2000. - V. 56(4). - P. 257-65.

111) Mancusso, R. Structure and mechanism of a bacterial sodium-dependent dicarboxylate transporter [Text] / R. Mancusso, G.G. Gregorio, Q. Liu, D-N. Wang // Nature. - 2012. - V. 491(7425). - P. 622-626.

112) Manos, P.D. Live-cell immunofluorescence staining of human pluripotent stem cells [Text] / P.D. Manos, S. Ratanasirintrawoot, S. Loewer, G.Q. Daley, T.M. Schlaeger // Current Protocols in Stem Cell Biology. - 2011. - V. 19(1). - P. 1C-2.

113) Mattes, M.J. Mouse monoclonal antibodies to human epithelial differentiation antigens expressed on the surface of ovarian carcinoma ascites cells [Text] / M.J. Mattes, K. Look, K. Furukawa, V.K. Pierce, L.J. Old, J.L. Jr Lewis, K.O. Lloyd // Cancer Res. - 1987. - V.47. - P. 6741-6750.

114) McHaffie, G. S. The role of an intracellular cysteine stretch in the sorting of the type II Na/phosphate cotransporter [Text] / McHaffie, G. S., Graham, C., Kohl, B., Strunck-Warnecke, U. & Werner, A // Biochimica Et Biophysica Acta Bba - Biomembr 1768, 2099-2106 (2007).

115) McKinnon, L.J. Membrane chaperoning of a thylakoid protease whose structural stability is modified by the protonmotive force [Text] / L.J. McKinnon, J. Fukushima, J.K. Endow, K. Inoue, S.M. Theg // The Plant Cell. - 2020. - V. 32(5). - P. 1589-1609.

116) Mereiter, S. Glycosylation in the Era of Cancer-Targeted Therapy: Where Are We Heading? [Text] / S. Mereiter, M. Balmana, D. Campos, J. Gomes, C.A. Reis // Cancer Cell. - 2019. - V. 36(1). - P. 6-16.

117) Miller, D.G. Cloning of the cellular receptor for amphotropic murine retroviruses reveals homology to that for gibbon ape leukemia virus [Text] / D.G. Miller, R.H. Edwards, A.D. Miller // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1994. - V. 91(1). - P. 78-82.

118) Miyagawa, A. 2018. The sodium phosphate cotransporter family and nicotinamide phosphoribosyltransferase contribute to the daily oscillation of plasma

inorganic phosphate concentration [Text] / A. Miyagawa, S. Tatsumi, W. Takahama, O. Fujii, K. Nagamoto, E. Kinoshita, K. Nomura, K. Ikuta, T. Fujii, A. Hanazaki, I. Kaneko // Kidney International. - 2018. - V. 93(5). - P. 1073-1085.

119) Miyamoto, K.I. Sodium-dependent phosphate cotransporters: lessons from gene knockout and mutation studies [Text] / K.I. Miyamoto, S. Haito-Sugino, S. Kuwahara, A. Ohi, K. Nomura, M. Ito, M. Kuwahata, S. Kido, S. Tatsumi, I. Kaneko, H. Segawa // Journal of pharmaceutical sciences. - 2011. - V. 100(9). - P. 3719-30.

120) Moore, D.C. Mogamulizumab: An Anti-CC Chemokine Receptor 4 Antibody for T-Cell Lymphomas [Text] / D.C. Moore, J.B. Elmes, P.A. Shibu, C. Larck, S.I. Park // Annals of Pharmacotherapy. - 2019. - V. 54(4). - P. 371-379.

121) Moore, K.N. Phase 1b study of anti-NaPi2b antibody-drug conjugate lifastuzumab vedotin (DNIB0600A) in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer [Text] / K.N. Moore, M.J. Birrer, J. Marsters // Gynecologic Oncology. - 2020. -V. 158(3). - P. 631-639.

122) Mosher, R. Compositions and methods for predicting response to NaPi2b-targeted therapy [Text] / R. Mosher, L.L. Poling, D.A. Bergstrom // Patent WO no. 060542 A2. - 2019.

123) Motta, S.E. Expression of NaPi-IIb in rodent and human kidney and upregulation in a model of chronic kidney disease [Text] / S.E. Motta, P.H. Imenez Silva, A. Daryadel, B. Haykir, E.M. Pastor-Arroyo, C. Bettoni, N. Hernando, C.A. Wagner // European Journal of Physiology. - 2020. - V. 472(4). -P. 449-60.

124) Murer, H. The sodium phosphate cotransporter family SLC34 [Text] / H. Murer, I. Foster, J. Biber // Pflugers Arch. -2004.-V.447. - P. 763-778.

125) Nishimura, M. Tissue-specific mRNA expression profiles of human solute carrier transporter superfamilies [Text] / M. Nishimura, S. Naito // Drug Metab Pharmacokinet. - 2008. - V. 23. - P. 22-44

126) N0rskov-Lauritsen, L. N-glycosylation and disulfide bonding affects GPRC6A receptor expression, function, and dimerization [Text] / L. N0rskov-Lauritsen, S. J0rgensen, H. Bräuner-Osborne // FEBSLetters. - 2015. - V. 589(5). - P. 588-597.

127) Nurgalieva, A.K. Sodium-dependent phosphate transporter NaPi2b as a potential predictive marker for targeted therapy of ovarian cancer [Text] / A.K. Nurgalieva, V.E. Popov, V.S. Skripova, L.F. Bulatova, D.V. Savenkova, R.A. Vlasenkova, S.Z. Safina, E.Z. Shakirova, V.V. Filonenko, M.V. Bogdanov, R.G. Kiyamova // Biochem Biophys Rep. - 2021. - V. 28. - P. 101104.

128) O'Hara, B. Characterization of a human gene conferring sensitivity to infection by gibbon ape leukemia virus [Text] / B. O'Hara, S.V. Johann, H.P. Klinger, D.G. Blair, H. Rubinson, K.J. Dunn, P. Sass, S.M. Vitek, T. Robins // Cell Growth Differ.

- 1990. - V. 1(3). - P. 119-27.

129) O'hayre, M. The emerging mutational landscape of G proteins and G-protein-coupled receptors in cancer [Text] / O'hayre M, Vázquez-Prado J, Kufareva I, Stawiski EW, Handel TM, Seshagiri S, Gutkind JS // Nature Reviews Cancer. - 2003. -V. 13(6). - P. 412-24.

130) Olah, Z. The cellular receptor for gibbon ape leukemia virus is a novel high affinity sodium- dependent phosphate transporter [Text] / Z. Olah, C. Lehel, W.B. Anderson, M.V. Eiden, C.A. Wilson // J Biol Chem. - 1994. - V.269. - P. 25426 -25431.

131) Oliveira-Ferrer, L. Role of protein glycosylation in cancer metastasis [Text] / L. Oliveira-Ferrer, K. Legler, K. Milde-Langosch // Semin Cancer Biol. - 2017.

- v. 44. - P. 141-152.

132) Osanai-Sasakawa, A. An anti-ASCT2 monoclonal antibody suppresses gastric cancer growth by inducing oxidative stress and antibody dependent cellular toxicity in preclinical models [Text] / A. Osanai-Sasakawa, K. Hosomi, Y. Sumitomo, T. Takizawa, S. Tomura-Suruki, M. Imaizumi, N. Kasai, T.W. Poh, K. Yamano, W.P. Yong, K. Kono, S. Nakamura, T. Ishii, R. Nakai // Am J Cancer Res. - 2018. - V. 8(8). - P. 1499-1513.

133) Patti, M. Cation interactions and membrane potential induce conformational changes in NaPi-IIb [Text] / M. Patti, C. Fenollar-Ferrer, A. Werner, L.R. Forrest, I.C. Forster // Biophys J. - 2016. - V.111. - P. 973-988.

134) Paulsen, C.E. Structure of the TRPA1 ion channel suggests regulatory mechanisms [Text] / C.E. Paulsen, J.P. Armache, Y. Gao, Y. Cheng, D. Julius // Nature.

- 2015. - V. 520. - P. 511-517.

135) Peixoto, A. Protein Glycosylation and Tumor Microenvironment Alterations Driving Cancer Hallmarks [Text] / A. Peixoto, M. Relvas-Santos, R. Azevedo, L.L. Santos, J.A. Ferreira // Frontiers in Oncology. - 2019. - V.9.

136) Picard, N. Acute parathyroid hormone differentially regulates renal brush border membrane phosphate cotransporters [Text] / N. Picard, P. Capuano, G. Stange // Pflugers Arch. - 2010. - V.460. - P. 677-687.

137) Pizzagalli, M.D. A guide to plasma membrane solute carrier proteins [Text] / M.D. Pizzagalli, A. Bensimon, G. Superti-Furga // The FEBS Journal. - 2020. - V. 288(9). - P. 2784-2835.

138) Powell, L. E. Protein disulphide isomerase inhibition as a potential cancer therapeutic strategy [Text] / L.E. Powell, P.A. Foster // CancerMed-us. - 2021. - V. 10.

- P. 2812-2825.

139) Radanovic, T. Regulation of Intestinal Phosphate Transport I. Segmental expression and adaptation to low-Pidiet of the type IIb Na+-Picotransporter in mouse small intestine [Text] / T. Radanovic, C.A. Wagner, H. Murer, J. Biber // American

Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2005. - V. 288[3]. - P. 496-500.

140) Rangel, L.B. Characterization of novel human ovarian cancer-specific transcripts [HOSTs] identified by serial analysis of gene expression [Text] / Rangel L.B., Sherman-Baust C.A., Wernyj R.P. // Oncogene. - 2003. - V.22. - P. 7225-32.

141) Ren, H. Function-based high-throughput screening for antibody antagonists and agonists against G protein-coupled receptors [Text] / H. Ren, J. Li, N. Zhang, L.A. Hu, Y. Ma, P. Tagari, J. Xu, M.Y. Zhang // Communications biology. - 2020. - V. 3(1).

- P. 1-0.

142) Ritter, C.S. Phosphate Toxicity in CKD: The Killer among Us [Text] / C.S. Ritter, E. Slatopolsky // Clinical Journal of the American Society of Nephrology. - 2016.

- V. 11(6). -P. 1088-1100.

143) Ritter, G. Membrane transporter NaPi2b (SLC34A2) epitope for antibody therapy, antibodies directed thereto, and target for cancer therapy [Text] / G. Ritter, B. Yin, A. Murray, G. Mark, L. Old, K. Lloyd, S. Souchelnytsiy, I. Gout, V. Filonenko, R. Kiyamova // Patent WO 2009/097128 A1. - 2009.

144) Rubin, S.C. Biodistribution and intraoperative evaluation of radiolabeled monoclonal antibody MX35 in patients with epithelial ovarian cancer [Text] / S.C. Rubin, L. Kostakoglu, C. Divgi, M.G. Federici, C.L. Finstad, K.O. Lloyd, S.M. Larson, W.J. Hoskins // Gynecol Oncol. - 1993. - V. 51. - P. 61-66.

145) Russo-Abrahäo, T. Characterization of inorganic phosphate transport in the triple-negative breast cancer cell line, MDA-MB-231 [Text] / T. Russo-Abrahäo, M.A. Lacerda-Abreu, T. Gomes, D. Cosentino-Gomes, A.D. Carvalho-de-Araujo, M.F. Rodrigues, A.C. Oliveira, F.D. Rumjanek, R.D. Monteiro, J.R. Meyer-Fernandes // Plos one. - 2018. - V.13(2). - P. e0191270.

146) Saki, F. Interaction between serum FGF-23 and PTH in renal phosphate excretion, a case-control study in hypoparathyroid patients [Text] / F. Saki, S.R. Kassaee, A. Salehifar, G.H.R. Omrani // BMC Nephrology. - 2020. - V. 21(1). - P. 1-6.

147) Salazar, G.T. Antibody Therapies Targeting Complex Membrane Proteins [Text] / G.T. Salazar, Z. Huang, N. Zhang, X.G. Zhang, Z. An // Engineering-london. -2021. - V. 7. - P. 1541-1551.

148) Santos, M.L. Rebmab200, a humanized monoclonal antibody targeting the sodium phosphate transporter NaPi2b displays strong immune mediated cytotoxicity against cancer: A novel reagent for targeted antibody therapy of cancer [Text] / M.L. Santos, F.P. Yeda, L.R. Tsuruta, B.B. Horta, A.A. Pimenta, T.L. Degak, I.C. Soares, M.C. Tuma, O.K. Okamoto, V.A.F. Alves, L.J. Old, G. Ritter, A.M. Moro // PLoS ONE. - 2013. - V. 8(7). - P. 1-10.

149) Saurette, M. Intestinal phosphate absorption: The paracellular pathway predominates? [Text] / M. Saurette, R.T. Alexander // Exp Biol Med. - V. 244. - P. 646654.

150) Schiedel, A.C. The four cysteine residues in the second extracellular loop of the human adenosine A2B receptor: role in ligand binding and receptor function [Text] /

A.C. Schiedel, S. Hinz, D. Thimm, F. Sherbiny, T. Borrmann, A. Maass, C.E. Müller // Biochemical pharmacology. - 2011. - V. 82(4). - P. 389-99.

151) Schoberer, J. Plant glycol-biotechnology [Text] / J. Schoberer, R. Strasser // Seminars in Cell & Developmental Biology. - 2018. - V.80. - P.133-141.

152) Segawa, H. Intestinal Na-P(i) cotransporter adaptation to dietary P(i) content in vitamin D receptor null mice [Text] / H. Segawa, I. Kaneko, S. Yamanaka, M. Ito, M. Kuwahata, Y. Inoue, S. Kato, K. Miyamoto // Am J Physiol Renal Physiol. - 2004. -V.287. - P.39-47.

153) Segawa, H. The Role of Sodium-Dependent Phosphate Transporter in Phosphate Homeostasis [Text] / H. Segawa, H. Shiozaki, Y. Kaneko, K. I. Miyamoto // Journal of nutritional science and vitaminology. - 2015. - V. 61. - P. S119-S121.

154) Shibasaki, Y. Targeted deletion of the tybe IIb Na+-dependent Pi-co-transporter, NaPi-IIb, results in early embryonic lethality [Text] / Y. Shibasaki, N. Etoh, M. Hayasaka, M.O Takahashi, M. Kakitani, T. Yamashita, K. Tomizuka, K. Hanaoka // Biochemical and biophysical research communications. - 2009. - V. 381(4). - P. 482-6.

155) Shyian, M. Quantitative analysis of SLC34A2 expression in different types of ovarian tumors [Text] / M. Shyian, V. Gryshkova, O. Kostianets, V. Gorshkov, Y. Gogolev, I. Goncharuk, S. Nespryadko, L. Vorobjova, V. Filonenko, R. Kiyamova // Exp. Oncol. - 2011. - V. 33(2). - P. 94-98.

156) Song, J. PROSPER: an integrated feature-based tool for predicting protease substrate cleavage sites [Text] / J. Song, H. Tan, A.J. Perry, T. Akutsu, G.I. Webb, J.C. Whisstock, R.N. Pike // PloS one. - 2012. - V. 7(11). - P. e50300.

157) Stauber, A. Regulation of Intestinal Phosphate Transport II. Metabolic acidosis stimulates Na+-dependent phosphate absorption and expression of the Na+-Pi cotransporter NaPi-IIb in small intestine [Text] / A. Stauber, T. Radanovic, G. Stange // American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2005. - V. 288[3]. - P.501-506

158) Subramaniam, S. The cryo-EM revolution: fueling the next phase [Text] / S. Subramaniam // Iucrj. - 2019. - V. 6. - P. 1-2.

159) Tang, L. Structural basis for Ca2+ selectivity of a voltage-gated calcium channel [Text] / L. Tang, T.M. Gamal El-Din, J. Payandeh, G.Q. Martinez, T.M. Heard, T. Scheuer, N. Zheng, W.A. Catterall // Nature. - 2014. - V. 505. - P. 56-61.

160) Tang, X. Acute Effect of Epidermal Growth Factor on Phosphate Diffusion across Intestinal Mucosa of Hens using the Ussing Chamber System [Text] / X. Tang, R. Fang, G. Pan, K. Xiong // Pakistan Journal of Zoology. - 2019.- V. 51(6). - P. 2209-16.

161) Tang, X. Epidermal growth factor and intestinal barrier function [Text] / X. Tang, H. Liu, S. Yang, Z. Li, J. Zhong, R. Fang // Mediators of inflammation. - 2016. -V. 2016.

162) Toader, D. Dolasynthen-a novel, homogeneous Auristatin F hydroxypropyl amide antibody-drug conjugate platform [Text] / Toader, D. Damelin M, Dirksen A, Fesler SP, Collins SD, Nehilla BJ, Xu J, Xu L, Cattcott KC, Uttard A, Lee W // Cancer Research. - 2019. - V. 79(13). - P. 2687.

163) Traebert, M. Expression of a type II sodium-phosphate cotransporter in murine type II alveolar epithelial cells [Text] / M. Traebert, O. Hattenhauer, H. Murer // Am J Physiol. - 1999. - V.277 - P. 868-73.

164) Van Den Bent, M. Efficacy of depatuxizumab mafodotin (ABT-414) monotherapy in patients with EGFR-amplified, recurrent glioblastoma: results from a multi-center, international study [Text] / M. Van Den Bent, H.K. Gan, A.B. Lassman, P. Kumthekar, R. Merrell, N. Butowski, Z. Lwin, T. Mikkelsen, L.B. Nabors, K.P. Papadopoulos, M. Penas-Prado, J. Simes, H. Wheeler, T. Walbert, A.M. Scott, E. Gomez, H.J. Lee, L. Roberts-Rapp, H. Xiong, E. Bain, P.J. Ansell, K.D. Holen, D. Maag, D.A. Reardon // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2017. - V. 80. - P. 1209-1217.

165) Villa-Bellosta, R. Compensatory regulation of the sodium/phosphate cotransporters NaPi-IIc (SCL34A3) and Pit-2 (SLC20A2) during Pi deprivation and acidosis [Text] / R. Villa-Bellosta, V. Sorribas // European Journal of Physiology. - 2009. - V. 459(3). - P. 499-508.

166) Virkki, L.V. Phosphate transporters: a tale of two solute carrier families [Text] / L.V. Virkki, J. Biber, H. Murer, I.C. Forster // Am J Physiol Renal Physiol. -2007. - V.293. - P. 643-654.

167) Vitrac, H. Importance of phosphorylation/dephosphorylation cycles on lipid-dependent modulation of membrane protein topology by posttranslational phosphorylation [Text] / H. Vitrac, V.K.P.S. Mallampalli, W. Dowhan // Journal of Biological Chemistry. - 2019. - V. 294(49). - P. 18853-18862.

168) Wagner, C.A. The SLC34 family of sodium-dependent phosphate transporters [Text] / C.A Wagner., N. Hernando, I.C. Forster, J. Biber // Eur J Physiol. -

2014. - V. 466. - P. 139-153.

169) Wandall, H.H. Global functions of O-glycosylation: promises and challenges in O-glycobiology [Text] / H.H. Wandall, M.A.I. Nielsen, S. King-Smith, N. Haan, I. Bagdonaite // The FEBS Journal. - 2021. - V. 288(24). - P. 7183-7212.

170) Weinfurtner, D. (2018). Analysis of Disulfide Bond Formation in Therapeutic Proteins [Text] / D. Weinfurtner // Cambridge: Royal Society of Chemistry. - 2018. - P. 81-98.

171) Welshinger, M. Initial immunochemical characterization of MX35 ovarian cancer antigen [Text] / M. Welshinger, B.W. Yin, K.O. Lloyd // Gynecol. Oncol. - 1997.— V.67(2). - P.188-192.

172) Westphal, M. A randomised, open label phase III trial with nimotuzumab, an anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody in the treatment of newly diagnosed adult glioblastoma [Text] / M. Westphal, O. Heese, J.P. Steinbach, O. Schnell, G. Schackert, M. Mehdorn, D. Schulz, M. Simon, U. Schlegel, C. Senft, K. Geletneky, C. Braun, J.G. Hartung, D. Reuter, M.W. Metz, F. Bach, T. Pietsc // Eur. J. Cancer. -

2015. - V. 51. - P. 522-532.

173) Winther, J.R. Quantification of thiols and disulfides [Text] / J.R. Winther, C. Thorpe // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects. - 2014. - V. 1840(2). P. 838-46.

174) Xing, T. Identifying cell signaling pathway that mediates epidermal growth factor regulating sodium dependent phosphate cotransporters type IIb expression in porcine intestinal epithelial cells [Text] / T. Xing, X. Tang, M. Cao, R. Fang // Chinese Journal of Animal Nutrition. - 2017. - V. 29(6). - P. 1988-1995.

175) Xu, C.X. Low dietary inorganic phosphate stimulates lung tumorigenesis through altering protein translation and cell cycle in K-ras LA1 mice [Text] / C.X. Xu, H. Jin, H.T. Lim, Y.C. Ha, C.H. Chae, G.H. An, K.H. Lee, M.H. Cho // Nutrition and cancer. - 2010. - V. 62(4). - P. 525-32.

176) Xu, H. Regulation of intestinal NaPi-IIb cotransporter gene expression by estrogen [Text] / H. Xu, J.K. Uno, M. Inouye, L. Xu, J.B Drees, J.F. Collins, F.K. Ghishan // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2003. - V.285. - P. 1317-1324.

177) Xu, H. Regulation of the human sodium-phosphate cotransporter NaPi-IIb gene promoter by epidermal growth factor [Text] / H. Xu, J.F. Collins, L. Bai, P.R. Kiela, F.K. Ghishan // Am JPhysiol-cell Ph. - 2001. - V. 280. - P. C628-C636.

178) Xu, Y. Sodium-inorganic phosphate cotransporter NaPi2b in the epididymis and its potential role in male fertility studied in a transgenic mouse model [Text] / Y. Xu, C.H. Yeung, I. Setiawan, C. Avram, J. Biber, A. Wagenfeld, F. Lang, T.G. Cooper // Biol Reprod. - 2003. - V.69. - P. 1135-41.

179) Yi, M.C. Thiol-Disulfide exchange reactions in the mammalian extracellular environment [Text] / M.C. Yi, C. Khosla // Annual review of chemical and biomolecular engineering. - 2016. - V. 7. - P. 197-222.

180) Yin, B. W. Monoclonal antibody MX35 detects the membrane transporter NaPi2b [SLC34A2] in human carcinomas [Text] / B. W. Yin, R.Kiyamova, R. Chua, O. L. Caballero, I. Gout, V. Gryshkova, N. Bhaskaran, S. Souchelnytskyi, U. Hellman, V. Filonenko, A. A. Jungbluth, K. Odunsi, K. O. Lloyd, L. J. Old, G. Ritter // Cancer immunity. - 2008. - V.8. - P. 3.

181) Yoder, N. Gating mechanisms of acid-sensing ion channels [Text] / N. Yoder, C. Yoshioka, E. Gouaux // Nature. - 2018. - V.555. - P. 397-401.

182) Yurkovetskiy, A.V. Dolaflexin: A Novel Antibody-Drug Conjugate Platform Featuring High Drug Loading and a Controlled Bystander EffectDolaflexin: A Novel Auristatin-based ADC Platform [Text] / A.V. Yurkovetskiy, N.D. Bodyak, M. Yin, J.D. Thomas, S.M. Clardy, P.R. Conlon, C.A. Stevenson, A. Uttard, L. Qin L, D.R. Gumerov, E. Ter-Ovanesyan // Molecular Cancer Therapeutics. - 2021. - V. 20(5). - P. 885-95.

183) Zalewska, M. proteincoupled receptors: abnormalities in signal transmission, disease states and pharmacotherapy [Text] / M. Zalewska, M. Siara, W.G. Sajewicz // Acta Pol. Pharm. - 2014. - V.71. - P. 229-243.

184) Zhang, T. Safety and efficacy profile of mogamulizumab (Poteligeo) in the treatment of cancers: An update evidence from 14 studies [Text] / T. Zhang, J. Sun, J. Li, Y. Zhao, T. Zhang, R. Yang, X. Ma // BMC cancer. - 2021. - V. 21(1). - P. 1-3.

185) Zhang, W. Advances in the discovery of novel biomarkers for cancer: spotlight on protein N-glycosylation [Text] / W. Zhang, Z. Yang, X. Gao, Q. Wu // Biomarkers in Medicine. - 2020. - V.14. - P.1031-1046.

186) Zhang, Z. High expression of SLC34A2 is a favorable prognostic marker in lung adenocarcinoma patients [Text] / S. Ye, M. Zhang, J. Wu, H. Yan, X. Li, J. He // Tumour Biol. - 2017. - V. 39(7). - P. 1-7.

187) Zhao, G. An Amino Acid "Transmembrane Tendency" Scale that Approaches the Theoretical Limit to Accuracy for Prediction of Transmembrane Helices: Relationship to Biological Hydrophobicity [Text] / G. Zhao, E. London // Protein Sci. -2006. - V. 15. - P. 1987-2001.

188) Zhu, Q. Interplay between disulfide bonding and N-glycosylation defines SLC4 Na+-coupled transporter extracellular topography [Text] / Q. Zhu, L. Kao, R. Azimov, N. Abuladze, D. Newman, I. Kurtz // Journal of Biological Chemistry. - 2015. - V. 290(9). - P. 5391-404.