Влияние полиморфизма генов IL4, CD40 и CD40L на развитие аллергических реакций по типу гиперчувствительности немедленного типа, вызванных применением бета-лактамных антибиотиков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Чикало, Александр Олегович

• Чикало, Александр Олегович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Чикало, Александр Олегович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Реакции гиперчувствительности, вызванные применением бета-

I

лактамных антибиотиков

1.1.1 Бета-лактамные антибиотики. Строение. Механизм действия. Применение в современной клинической практике

1.1.2 Реакции гиперчувствительности к лекарственным средствам и

их классификация

I

1.1.3 Механизм реакций гиперчувствительности немедленного типа

1.1.4 Роль генетических факторов в развитии аллергических реакций

при применении бета-лактамных антибиотиков

1.2 Стратегия выбора генетических мишеней - предикторов реакций

гиперчувствительности немедленного типа

I

1.2.1 Общая характеристика гена СИ40 и полиморфного локуса «1883832

1.2.2 Общая характеристика гена С040Ьп полиморфного локуса «3092952

1.2.3 Общая характеристика гена 1Ь4п полиморфного локуса

«2243250

I

1.3 Прогнозирование риска развития реакций гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

3 РУЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Распределение генотипов по полиморфному локусу «1883832 гена СВ40 в основной и контрольной группах

I

3.2 Распределение генотипов по полиморфному локусу «3092952 гена С040Ь в основной и контрольной группах

3.3 Распределение генотипов по полиморфному локусу «2243250 гена

1Ь4 в основной и контрольной группах

3.4 Фармакоэкономическое сравнение методов аллель-специфической ДЦР и ПЦР-ПДРФ

I

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СЛОВАРЬ ТЕРМИНОВ

I

I I

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние полиморфизма генов IL4, CD40 и CD40L на развитие аллергических реакций по типу гиперчувствительности немедленного типа, вызванных применением бета-лактамных антибиотиков»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Бета-лактамные антибиотики находят

I

широкое применение в клинической практике, являясь препаратами выбора для лечения пневмоний, сепсиса и других тяжелых бактериальных инфекций в соответствии с чувствительностью возбудителей [1].

Однако, несмотря на высокую клиническую эффективность, практическое применение бета-лактамных антибиотиков значительно ограничивается нежелательными реакциями, наиболее опасными из которых являются аллергические реакции гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ) [18,20].

Частота аллергических реакций на бета-лактамные антибиотики значительно варьирует в зависимости от конкретной человеческой популяции. Так Liu et al. [110] указывает на наличие аллергических реакций на бета-лактамные антибиотики у 5-15 % населения США, а по данным Страчунского JI.C. [1] аллергические реакции на пенициллины и цефалоспорины наблюдаются у 10% населения России. Частоту возникновения анафилактического шока исследователи в целом оценивают на уровне 10—40 случаев на 100 тысяч населения. Как показала клиническая практика существующие методы выявления реакций ГНТ на бета-лактамные антибиотики, такие как кожные пробы и провокационный тест не являются вполне надёжными и специфичными, а так же могут подвергать жизнь пациента опасности (может развиться анафилактический шок).

Развитие нового направления клинической фармакологии фармакогенетики с выходом на персонализированную медицину [16,17] открывает новые возможности для прогнозирования аллергических реакций на лекарственные средства. В связи с вышеизложенным, представляется актуальным поиск генетических предикторов реакций ГНТ на бета-лактамные антибиотики.

Цель исследования. Изучение влияния полиморфизма генов СИ40, СБ40Ь и 1Ь4 на развитие аллергических реакций по типу гиперчувствительности немедленного типа, вызванных применением, бета-лактамных антибиотиков.

I

Задачи исследования:

1) Изучить возможность использования метода аллель-специфической ПЦР (аллель-специфическая полимеразная цепная реакция) для определения генотипов по полиморфным локусам ^1883832 (ген СИ40), гб3092952 (ген С040Ь) и гз2243250 (регуляторная часть гена 1Ь4).

2) Установить распределение частот аллелей и генотипов по полиморфным локусам гэ 1883832 (ген С040), ге3092952 (ген Сй40Ь) и гб2243250 (регуляторная часть гена 1Ь4) в популяции европеоидов Московского региона.

3) Определить взаимосвязь между наличием аллелей и генотипов по полиморфным локусам ге1883832 (ген Сй40), гб3092952 (ген С040Ь) и ге2243250 (регуляторная часть гена 1Ь4) и развитием аллергических реакций ГНТ, вызванных применением бета-лактамных антибиотиков в популяции европеоидов Московского региона.

4) Оценить возможность прогнозирования развития аллергических реакций ГНТ, вызванных применением бета-лактамных антибиотиков с помощью генотипирования по полиморфным локусам ге 1883832 (ген СВ40), ^3092952 (ген СВ40Ь) и Г82243250 (регуляторная часть гена 1Ь4).

5) Обосновать практическое применение генотипирования по полиморфным

I

локусам ^1883832 (ген СИ40), гз3092952 (ген Сй40Ь) и гз2243250 (регуляторная часть гена 1Ь4) для прогнозирования развития аллергических реакций, вызванных применением бета-лактамных антибиотиков.

Научная новизна. Впервые установлено, что полиморфный локус Г82243250 гена 1Ь4 связан с развитием реакций гиперчувствительности немедленного типа, вызванных применением бета-лактамных антибитоиков, и

может быть использован в качестве генетического предиктора для диагностики побочных реакций такого рода в популяции европеоидов Московского региона.

Теоретическая и практическая значимость работы:

1) Доказано, что генотипирование пациентов по полиморфному локусу

I

rs2243250 (регуляторная часть гена IL4) позволит повысить безопасность применения бета-лактамных антибиотиков в клинической практике за счёт раннего выявления генетической предрасположенности к развитию реакций ГНТ и своевременного назначения рациональной персонализированной фармакотерапии (назначение альтернативных лекарственных средств). Данный анализ можно проводить с использованием образца крови, полученном у пациента при ежегодном профилактическом медосмотре (то есть параллельно с общим биохимическим анализом крови). Эти данные можно неограниченно долго хранить на электронных носителях информации и занести в электронный генетический паспорт здоровья пациента, концепция которого разрабатывается в настоящий момент Минздравом России.

2) Определены перспективные направления дальнейших исследований по поиску генетических предикторов развития реакций ГНТ, вызванных как применением бета-лактамных антибиотиков, так и других лекарственных средств.

Методология и методы исследования. Данное исследование является ретроспективным по типу случай-контроль. Основной целью, которого является поиск различий в распределении генотипов между основной контрольной группой по полиморфным локусам генотипов rsl883832 (ген CD40), rs3092952 (ген CD40L) и rs2243250 (регуляторная часть гена IL4). Для этого из лейкоцитов периферической крови выделяли ДНК. С помощью программы Vector NTI advance 10 (Invitrogen, США), в соответствии с требованиями метода аллель-специфической полимеразной цепной реакции осуществляли подбор пар праймеров. Для валидации основного метода генотипирования применяли метод ПДРФ (полиморфизм длины рестрикционного фрагмента). Для статистической

проверки выдвигаемых гипотез использовали метод %2, с поправкой Йетса и точный критерий Фишера. Для оценки значимости наблюдаемых различий в распределении генотипов для прогнозирования развития реакций ГИТ, вызванных применением бета-лактамных антибиотиков использовали такие фармакоэпидемиологические показатели как: отношение шансов, PPV (positive prognostic value - предсказательная ценность положительного результата) и NPV (negative prognostic value - предсказательная ценность отрицательного результата) (Флетчер Р. и соавт., 1998). Для фармакоэкономического сравнения методов аллель-специфической ПЦР и ПЦР-ПДРФ использовали метод минимизации затрат (cost minimization) [19].

Положения, выносимые на защиту:

1) Т/Т генотип по полиморфному локусу rs2243250 (промоторная часть гена IL4) может быть использован в качестве предиктора развития реакций ГНТ, вызванных применением бета-лактамных антибиотиков для популяции

I

европеоидов Московского региона.

2) При выявлении Т/Т генотипа по полиморфному локусу rs2243250 (регуляторная часть гена IL4) вероятность возникновения реакций ГНТ, вызванных применением бета-лактамных антибиотиков, составляет 71 %.

3) Поиск генетических предикторов развития реакций ГНТ на применение бета-лактамных антибиотиков следует рассматривать в качестве перспективного направления фармакогенетических исследований.

Достоверность. Достоверность полученных экспериментальных данных обеспечивается использованием современных методов молекулярной биологии, генетик'и и статистики. Достоверность данных, полученных с помощью метода аллель-специфической ПЦР подтверждена применением альтернативного метода ПДРФ (полиморфизм длины рестрикционного фрагмента).

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были представлены на первой научно-практической конференции молодых учёных «Медико-социальные аспекты проведения экспертизы качества, безопасности и

эффективности лекарственных средств в условиях реформирования здравоохранения России» (Москва, 2012 г.), международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицины» (Баку, Азербайджан, 2012 г.), 4-м съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012 г.), а также на заседании ученого совета ФГБУ «НЦ ЭСМП» Минздрава России (14 июня 2013 г.).

I

I

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Реакции гиперчувствительности, вызванные применением бета-лактамных антибиотиков.

1.1.1 Бета-лактамные антибиотики. Строение. Механизм действия. Применение в современной клинической практике. Основные проблемы

применения бета-лактамных антибиотиков.

Бета-лактамные антибиотики - это антибиотики, содержащие четырехчленное бета-лактамное кольцо, препятствующие образованию пептидных мостиков и объединению пептидогликанов клеточной стенки бактерий в единую структуру (блокируют ферменты, осуществляющие синтез клеточной стенки бактерий (эндо-, транс- и карбоксипептидазы), образуя с ними ковалентные связи) [10,115]. К бета-лактамным антибиотикам относятся пеницщшины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы (рисунок 1.1.1.1.).

Н

н

2

пенициллину

цефалоспорины

н

1_|

о

монобактамы

карбапенемы

Рисунок 1.1.1 Принципиальное строение бета-лактамных антибиотиков

По своему механизму действия антибиотики группы бета-лактамов являются бактерицидными, поскольку подавляют синтез клеточной стенки бактерий, вызывая гибель бактерий в результате осмотического лизиса. В присутствии таких антибиотиков автолиз клеточной стенки не уравновешивается процессами восстановления, и стенка разрушается эндогенными пептидогликангидролазами (автолизинами), обеспечивающими ее перестройку в процессе нормального роста бактерий [10].

Таблица 1.1.1.1 Антибиотики, содержащие бета-лактамное кольцо [ по Страчунскому и др.]

Пенициллины Цефалоспорины Монобактамы

Природные I поколение ♦ Азтреонам

• Вензилпениииллин • Цефалотин Карбапенемы

• Феноксиметипенициллин • Цефазолин • Имипенем

• Бензатинпенициллин ♦ Цефалоридин • Меропенем

Полусинтетические » Цефалексин

• Метициллин • Цефадроксил

• Оксациллин II поколение

• Клоксациллин • Цефамандол

« 1 Нафциллин • Цефуроксим

• Ампициллин * Цефоницид

• Амоксициллин • Цефотетан

• Карбенициллин ♦ Цефоранид

• Тикарциллин III поколение

• Азлоциллин • Цефотаксим

• Мезлоциллин • Цефпрозил

• Пиперациллин • Цефтизоксим

• Цефтриаксон

• Цефоперазон

1 • Цефтазидим

1 • Моксалактам

IV поколение

• Цефипим

• Цефпиром

С учётом высокой клинической эффективности и низкой токсичности, а так же невысокой стоимости бета-лактамные антибиотики составляют основу антимикробной химиотерапии на современном этапе, занимая ведущее место при лечении большого количества заболеваний, таких как тонзиллофарингит, рожа, скарлатина, острая ревматическая лихорадка внебольничная пневмококковая пневмония, менингит у детей старше 2 лет и у взрослых, бактериальный эндокардит, сифилис, лептоспироз, боррелиоз (болезнь Лайма), сибирская язва, газовая гангрена, столбняк, актиномикоз [1,34].

Но, несмотря на широкое распространение бета-лактамных антибиотиков в современной клинической практике их применение ограничено двумя основными проблемами. А именно: резистентностью микроорганизмов, которые являются целью антибиотиков и аллергическими реакциями, которые возникают у пациентов в ответ на введение антибиотиков [95].

И резистентность, и аллергические реакции могут явиться причиной летального исхода для пациента. Основная причина возросшей резистентности -неправильное применение антибиотиков в клинической практике (неправильный выбор антибиотика, несоблюдение сроков терапии, назначение антибиотиков в профилактических целях на слишком длительный срок и пр.), то есть, неправильно применяя антибиотики, человечество ускоряет эволюционный процесс в отношении патогенных микроорганизмов и в перспективе это может привести к появлению «супермикробов», которые невозможно убить известными антимикробными препаратами [10]. С другой стороны, механизм резистентности уже достаточно хорошо изучен, во многом благодаря тому, что микроорганизмы -это очень удобный объект для изучения, а так же исследователи ведут непрерывный поиск новых антибиотиков, а так же новых подходов позволяющих уже имеющимися средствами, преодолеть резистентность. Например, включение в препарат клавулановой кислоты позволяет преодолеть действие бета-лактамаз [80]. Так же развитие резистентности микроорганизмов к бета-лактамным антибиотикам можно затормозить с помощью административных мер —

правильно и контролируемо применения антибиотиков в клинической практике [37,96].

По-другому обстоит дело с аллергическими реакциями, вызванных применением бета-лактамных антибиотиков. Их гораздо сложнее проследить, причины их возникновения равно и как механизм их протекания до конца не изучены, а в качестве объекта исследования выступает сам человек (гораздо менее изученный на генетическом и молекулярных уровнях в отличие от, например, микроорганизмов).

Поэтому с нашей точки зрения имеет смысл сосредоточить усилия на установлении точного механизма именно возможных аллергических реакциях. На возможности предсказания развития таких реакций, что бы сначала научиться их избегать, а в дальнейшем контролировать (повысив, таким образом, безопасность применения лекарственных средств).

1.1.2 Реакции гиперчувствительности к лекарственным средствам и их классификация.

Реакции гиперчувствительности являются побочными реакциями на лекарство в той дозе, которая, совершенно спокойно переносится большинством людей, а клинически эти реакции напоминают аллергию. Реакции гиперчувствительности составляют примерно 30 % от всех побочных реакций, возникающих при применении лекарственных средств. Они могут быть опасными для жизни и приводить к изменению применения и оборота лекарств. Реакции гиперчувствительности касаются более 7% от общей численности населения, и поэтому являются важной проблемой общественного здравоохранения во всём мире [98,99]. Так же исследователи отмечают, что большую часть побочных эффектрв составляют побочные эффекты именно антимикробных препаратов [71].

Термин «аллергия» был введён венским педиатром Клеменсом Фон Пирке в

I

1906 г. Он заметил, что у некоторых из его пациентов наблюдаемые симптомы могли быть вызваны определёнными веществами (аллергенами) из окружающей среды, такими, как пыль, пыльца растений или некоторые виды пищи. На протяжении долгого времени считалось, что гиперчувствительность развивается в связи с нарушением функции иммуноглобулинов Е, однако впоследствии стало ясно, что многочисленные механизмы с участием различных химических веществ вызывают появление множества симптомов, ранее классифицированных как «аллергия».

Аллергические реакции имеют ряд важных особенностей, отличающих их

I

от других видов нежелательных воздействий лекарственных средств. К этим особенностям относятся:

1. Отсутствие связи с фармакологическими свойствами препарата;

2. При первичном контакте с лекарственным средством аллергическая реакция не развивается, что связано с необходимостью развития сенсибилизации к нему (период иммунологической стадии);

3. При наличии сенсибилизации аллергическая реакция может развиваться в ответ даже на ничтожные количества препарата (порядка нескольких микрограммов).

I

Практически любое лекарственное средство может быть аллергеном, за исключением некоторых химических веществ, являющихся естественными составными частями биологических жидкостей (глюкоза, хлорид натрия и др.).

Следует также отметить, что аллергические симптомы могут быть вызваны или усугубляться не иммунологическими факторами, такими как: инфекция, раздражение (стрессовые ситуации, физические упражнения и т.д.)[63].

Большинство лекарственных средств — простые химические вещества с молекулярной массой менее 1000 О. Такого рода вещества небелковой природы

I

являются в иммунологическом отношении, за редким исключением,

неполноценными антигенами (гаптены). Таким образом, для сенсибилизирующего действия они должны превратиться в полный антиген.

В связи с этим для развития лекарственной аллергии необходимы,

по меньшей мере, три этапа:

1. Образование гаптена - превращение лекарственного препарата в такую форму, которая может реагировать с белками;

2. Коньюгация образовавшегося гаптена с белком конкретного

организма или другой соответствующей молекулой-носителем, в результате чего образуется полный антиген;

3. Развитие иммунной реакции организма на образовавшийся комплекс гаптен -носитель, ставший для организма чужеродным.

Большинство лекарственных средств подвергается в организме метаболическим превращениям. Это приводит к образованию соединений, которые выделяются из организма или более уже не распадаются. Если в результате биотрансформации препарата образуется вещество, которое способно соединятся с белком организма, то при этом создается предпосылка для сенсибилизации. Существует очень много доказательств большей значимости такого рода метаболических изменений для развития лекарственной аллергии, чем первичная структура препарата.

Значение биотрансформации заключается, например, в том, что определенные формы аллергии к определенным препаратам развиваются преимущественно у лиц со сниженной активностью ацетилтрансферазы печени (в настоящее время это называют особенностями фенотипа ферментных систем). Особенностями метаболизма объясняется и тот факт, что только у определенного процента больных развиваются аллергические реакции, а после излечения от основного заболевания во многих случаях препарат вообще может не вызывать

аллергию. Можно понять и такие случаи, когда медикамент в течение ряда лет хорошо переносился, а затем внезапно вызывал аллергическую реакцию. Существованием различных путей биотрансформации лекарственных средств можно объяснить тот факт, что химически родственные соединения, например салицилат натрия и ацетилсалициловая кислота, обладают различными сенсибилизирующими свойствами и редко дают перекрестные реакции. Наряду с реактогенностью гаптена, играет роль и способность белков организма к конъюгации. Различные белки обладают этим свойством в неодинаковой степени, вероятно, в большей степени оно присуще экссудатам при воспалительных процессах. Так, известно, что многие виды присыпок и мазей чаще вызывают сенсибилизацию при их нанесении на воспаленную поверхность кожи [3].

При профилактическом применении лекарственных средств аллергические реакции развиваются реже, чем при терапевтическом, например, при воспалительных процессах [3]. Наряду с этим, локализация аллергической реакции на лекарство зависит от предшествовавших органных дефектов. Многие препараты, как известно, имеют особое сродство с определенными органами и клетками. При развитии иммунного ответа на лекарственные средства продуцируются и гуморальные антитела (в том числе ^Е), и сенсибилизированные Т-лимфоциты. Поэтому с точки зрения имунопатогенеза в развитии лекарственной аллергии могут принимать участие все четыре типа аллергических реакции по Джеллу и Кумбсу [34,44,45].

I тип — анафилактический. При первичном контакте с антигеном образуются ^Е, или реагины, прикрепляющиеся Рс-фрагментом к базофилам и тучным клеткам. Повторное введение антигена вызывает его связывание с антителами и дегрануляцию клеток с выбросом медиаторов воспаления, прежде всего гистамина. Клиническое проявление: крапивница, ангионевротический отек, анафилаксия (анафилактический шок), бронхоспазм, атопия.

II тип — цитотоксический. Расположенный на мембране клетки антиген (входящий в ее состав либо адсорбированный) распознается антителами ^О и

IgM. После этого происходит разрушение клетки путем а) иммуноопосредованного фагоцитоза (в основном макрофагами при взаимодействии с Fc-фрагментом иммуноглобулина), б) комплемент-зависийогоцитолизиса или в) антителозависимой клеточной цитотоксичности (разрушение NK-лимфоцитами при взаимодействии с Fc-фрагментом иммуноглобулина). Клиническое проявление: анемия, цитопения, тромбоцитопения.

III тип — иммунокомплексный. Антитела классов IgG, IgM образуют с растворимыми антигенами иммунные комплексы, способными откладываться при недостатке лизирующего их комплемента на стенке сосудов, базальных мембранах (отложение происходит не только механически, но и в силу наличия на этих структурах Fc-рецепторов). Вышеназванные типы гиперреактивности относятся к ГНТ (гиперчувствительности немедленного типа). Клиническое проявление: Васкулит, лимфаденопатия, лихорадка,артропатия, сыпь, сывороточная болезнь.

IV тип — ГЗТ (гиперчувствительность замеленного типа). Взаимодействие антигена с макрофагами и Т-хелперами 1-го типа со стимуляцией клеточного иммунитета. Клиническое проявление: контактный дерматит, буллезная экзантема, синдром Стивенса-Джонсона [37, 82, 84, 88].

Отдельно выделяют также гиперчувствительность V типа — аутосенрибилизацию, обусловленную антителами к антигенам клеточной поверхности. Такая дополнительная типизация иногда использовались в качестве отличия от типа II Примером состояния, вызываемым гиперреактивностью V типа, является гиперактивность щитовидной железы при болезни Грейвса [38].

В российской популяции пациентов аллергические реакции на бета-лактамные антибиотики проявляются в виде: крапивницы, сыпи, отека Квинке, лихорадки, эозинофилии, бронхоспазмов, и анафилактического шока (чаще при использовании бензилпенициллина). Иными словами для российской популяции

пациентов характерны реакции гиперчувствительности немедленного типа [1], в то время как, например, для корейской популяции пациентов характерны реакции гиперчувствительности замедленного типа (синдром Стивенса-Джонсона) [37].

Частота аллергических реакций на бета-лактамные антибиотики значительно варьирует в зависимости от конкретной человеческой популяции. Так Ьш е! а1. [110] указывает на наличие аллергических реакций на бета-лактамные антибиотики у 5-15 % населения США, а по данным Страчунского Л.С. [1] аллергические реакции на пенициллины и цефалоспорины наблюдаются у 10% населения России. Частоту возникновения анафилактического шока исследователи в целом оценивают на уровне 10~40 случаев на 100 тысяч населения. [1,3] предполагается, что аллергические реакции на пенициллины и цефалоспорины могут наблюдаться 10% населения нашей страны.

Первое сообщение о смертельном исходе, вследствие аллергической реакции на пенициллин, было сделано в 1949г. В настоящее же время 75% всех смертей от анафилактического шока связано с аллергией к пенициллину. Частота анафилактических реакций на пенициллин колеблется в США от 10 до 40 случаев на 100 тыс. населения. Не обнаружено достоверной взаимосвязи между развитием аллергии к пенициллину, с одной стороны, и полом, расовой принадлежностью, НЬА-фенотипом и атопией, с другой. Согласно имеющимся данным, у 85% больных, в анамнезе которых была аллергия к пенициллину, с течением времени развилась толерантность к препарату и при последующих его введениях реакции отсутствовали. Вместе с тем, определено, что больные, у которых в анамнезе регистрировались реакции на пенициллин, в 6 раз более склонны испытать реакцию на последующее введение, чем больные без реакции в прошлом [3].

Как отмечают исследователи аллергические реакции при применении бета-лактамных антибиотиков чаще проявляются при инъекциях, чем при введении антибиотика перорально [1,3,17].Так же описаны случаи развития аллергической реакции на пенициллин у больных, ранее не получавших препарат (то есть, минуя стадию сенсибилизации) [3].Хорошо известно, что, когда ампициллин назначают

пациентам с мононуклеозом, наблюдается заметное увеличение риска возникновения аллергической реакции [41].

Так же Дранник в своей книге [3] выделяет факторы, сопутствующие развитию истинных аллергических реакции на лекарственные средства: 1) наличие отягощенного аллергологического анамнеза 2) наличие сопутствующих

I

атопических заболеваний (атопический дерматит у 50%, атопическая бронхиальная астма и др.) 3) наличие заболеваний, требующих длительного и\или частого применения медикаментов 4) наличие сопутствующих микозов кожи, слизистых, ногтевых пластинок и др.

Аллергические реакции такого рода чаще развиваются у пациентов, у которых в истории болезни есть астма или подобные ей аллергические реакции. Около 30% всех пациентов, у которых был анафилактический шок, сообщали о том, что ранее у них уже были реакции гиперчувствительности немедленного типа [17]. Частота реакций гиперчувствительности, а так же их конкретное проявление зависит от расовой принадлежности пациента, а так же от конкретного представителя бета-лактамных антибиотиков.

1.1.3 Механизм реакций гиперчувствительности немедленного типа

В современном понимании аллергическая реакция на бета-лактамные антибиотики по типу гиперчувствительности немедленного типа развивается следующим образом: при первичном попадании аллергена (антибиотика) в

I

организм он захватывается антигенпредставляющими клетками (макрофагами, В-лимфоцитами, дендритными клетками) и подвергается перевариванию (процессингу). В результате переваривания под влиянием лизосомальных ферментов из аллергена образуется определенное количество пептидов, которые загружаются в пептид связывающие бороздки молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС), транспортируются на поверхность

антигенпредставляющих клеток и представляются для распознавания Т-лимфоцитам-хелперам. В силу определенных причин аллергенные пептиды распознаются Т-хелперами 2-го типа, которые в момент распознавания активируются и начинают продуцировать ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-3 и другие цитокины. Под влиянием ИЛ-4 и при условии наличия костимуляционного сигнала в виде контакта двух молекул СБ40Ь. и СБ40 В-лимфоцит превращается в плазматическую клетку, которая продуцирует преимущественно ^Е; под влиянием ИЛ-4, ИЛ-3 усиливается пролиферация базофилов обоих типов и увеличивается на их поверхности количество рецепторов к Рс-фрагменту

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чикало, Александр Олегович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. [Под редакцией Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н.] / Смоленск: МАКМАХ, 2007.- 464 с.

2. Яриллин A.A. Основы иммунологии / М.: Медицина, 1999. - 655 с.

3. Драник Т.Н. Клиническая иммунология и аллергология/ Одесса: Астропринт, 1999. - 603 с.

4. Патрушев Л.И. Генная и белковая инженерия / М.: Наука, 2004. - 214 с.

5. Гинтер Е.К. Медицинская генетика / М.: Медицина, 2003. - 447 с.

6. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: в 3-х т / Перевод с английского - М.: Мир, 1989. - Т.1

7. Гланц С. Медико-биологическая статистика. / М.: Практика, 1999. - 459 с.

8. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTCA 2002 / М.: Практика, 2002. - 312 с.

9. Ф(Летчер Р., Флетчер С., Вагнер Э Клиническая эпидемиология: основы доказательной медицины /Перевод с английского под общей редакцией канд. мед.наук С.Е. Бащинского и канд. мед. наук С.Ю. Варшавского - М.: Медиа Сфера, 1998.-352 е., ил.

10. Четли Э. Проблемные лекарства / Рига: Ландмарк, 1998 - 360 с.

11. Хедрик Ф. Генетика популяций / М.: Техносфера, 2003. - 592 с.

12. Емельянов А. В. Анафилактический шок. Пособие для врачей /Санкт-Петербург, Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова 2001 - 24с.

i

13. Балаболкин И.И., Тюменцева Е.С.Влияние генетических факторов на развитие атопического дерматита у детей // Педиатрия/2009/Том 87/№2

14. Иванов В.И. Геномика - медицине [под ред. В. И. Иванова и JI. JI. Киселева]. / М.: Академкнига; 2005. - 392 с.

15. Кукес В.Г. Клиническая фармакология /, М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013. - 1056

с.

16. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г.

Библиография:Клиническая фармакогенетика : Учебное пособие / Под ред. В.Г.

i

Кукеса, Н.П. Бочкова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.-248 е.: ил.

17. Петров В. И. Клиническая фармакология и фармакотерапия в реальной врачебной практике / М.: ГЭОТАР-Медиа М., 2011. - 880 с.

18. Юшков В.В., Миронов А.Н., Меркулов В.А. Иммунофармакология: руководство для врачей и провизоров / — М.; Ростов н/Д: Феникс, 2012. - 592 с.

19. Воробьёв П.А. Клинико-экономический анализ / М.: Ньюдиамед 2008. — 778 с.

20. А'стахова A.B., Лепахин В.К. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств. Руководство по фармаконадзору / М. 2004г. — 200с.

21. Zurawski S.M., Vega F Jr, Huyghe В, Zurawski G. Receptors for interleukin-13 and interleukin-4 are complex and share a novel component that functions in signal transduction. EMBO J 1993; 12. P. 2663-2670.

22. Nelms K., Keegan A.D., Zamorano J., et al. The IL-4 receptor: signaling mechanisms and biologic functions. Annu Rev Immunol 1999 №17.P.—701-738.

23. Gueant-Rodriguez R.M., Romano A, Beri-Dexheimer M., et al. Gene-gene

interactions of IL 13 and IL4RA variants in immediate allergic reactions to betalactam

i

antibiotics. // Pharmacogenet Genom - 2006; 16:713-719.

24. Yang J., Qiao H.L., Dong Z.M. Polymorphisms of IL-13 and IL-4-IL-13-SNPs in patients with penicillin allergies. Eur J Clin Pharmacol 2005; 61:803-809.

25. Qiao H.L., Yang J., Zhang Y.W. Relationships between specific serum IgE, cytokines and polymorphisms in the IL-4, IL-4Ralpha in patients with penicillins allergy. Allergy - 2005; 60:1053-1059

26. Mercedes García-Bermúdez, Carlos González-Juanatey, Raquel López-Mejías et al. Stu<¡ly of Association of CD40-CD154 Gene Polymorphisms with Disease Susceptibility and Cardiovascular Risk in Spanish Rheumatoid Arthritis Patients // PLoS One - 2012; 7(11): e49214 Published online 2012 November 15

27. Apter A.J., Schelleman H, Walker A., et al. Clinical and genetic risk factors of self-reported penicillin allergy. J Allergy Clinlmmunol 2008; 122:152-158.

28. Graves P.E., Kabesch M, Halonen M, et al. A cluster of seven tightly linked polymorphisms in the IL-13 gene is associated with total serum IgE levels in three populations of white children. J AllergClinlmmunol 2000; 105:506-513.

29. Moore K.W., de Waal Malefyt R., Coffman R.L., O'Garra A. Interleukin-10 an the interleukin-10 receptor. Annu Rev Immunol 2001; 19:683-765.

30. Turner D.M., Williams D.M., Sankaran D., et al. An investigation of polymorphism in the interleukin-10 gene promoter. Eur J Immunogenet 1997; 24:1-8.

31. Reuss E., Fimmers R., Kruger A., et al. Differential regulation of interleukin-10 production by genetic and environmental factors: a twin study. Genes Immun. 2002; 3:407-413.

32. Hawrylowicz C.M., O'Garra A. Potential role of interleukin-10-secreting regulatory T cells in allergy and asthma. Nat Rev Immunol 2005; 5:271-283.

33. Qiao H.L., Yang J., Zhang Y.W. Specific serum IgE levels and Fcepsilon RI beta genetic polymorphism in patients with penicillins allergy. Allergy 2004;59:1326-1332.

34. Gell P., Coombs R.. Clinical aspects of immunology, 3rd Edn. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1975.

35. International Human Genome Sequencing Consortium. «Finishing the euchromatic sequence of the human genome»2004; Nature 431 (7011): 931-45.

36. Kim S., Young-Min Ye, Palikhe S.P., et al. Genetic and ethnic risk factors associated with drug hypersensitivity // Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology - 2010, 10:280-290

37. Bernard Yu-Hor Thong Update on the Management of Antibiotic Allergy //

i

Allergy Asthma Immunol Res. 2010 April; 2(2):77-86.

38. Rajan T.V. The Gell-Coombs classification of hypersensitivity reactions: a reinterpretation // Trends Immunol - 2003 24 (7): 376-9.

39. Pullen H., Wright N, Murdoch J. Hypersensitivity reactions to antibacterial drugs in infectious mononucleosis // Lancet 1967; 2:1176-8.

40. Cristina M. Tato and Daniel J. Cua Cytokines I // Cell 2008 132, January 25, P.324

41. CHstina M. Tato and Daniel J. Cua Cytokines II // Cell 2008 132, February 8, P.500

42. Cristina M. Tato and Daniel J. Cua Cytokines III // Cell 2008 132, March 7,P.900

43. Cristina M. Tato and Daniel J. Cua Cytokines IV // Cell 2008 132, March 21. P. 1062

44. Mirakian R., Ewan P. W., Durham S. R.,et al. BSACI guidelines for the management of drug allergy // Clinical and Experimental Allergy- 2008 39, P.- 43-61

45. Pichler W.J. Delayed drug hypersensitivity reactions// Ann. Intern. Med. -2003; 139:683-93.

46. Sogn D.D., Evans III R., Shepherd G.M. et al. // Results of the National Institute

i

of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Clinical Trial to test the predictive value of skin testing with major and minor penicillin derivatives in hospitalized adults. // Arch Intern Med. -1992; 152:1025-32.

47. Solensky R. Hypersensitivity reactions to beta-lactam antibiotics // Clin Rev Allergy Immunol - 2003; 24:201-20.

48. Macy E., Mangat R., Burchette R.J. Penicillin skin testing in advance of need: multiyear follow-up in 568 test resultnegative subjects exposed to oral penicillins

//Allergy Clinlmmunol -2003; 111:1111-5.

i

49. Macy E., Burchette R.J. Oral antibiotic adverse reactions after penicillin skin testing: multi-year follow-up //Allergy 2002; 57:1151-8.

50. Torres M.J., Blanca M., Fernandez J. et al. Diagnosis of immediate allergic reactions to beta-lactam antibiotics //Allergy 2003; 58:961-72.

51. Bousquet P.J., Kvedariene V., Co-Minh H.B. et al. Clinical presentation and time course in hypersensitivity reactions to beta-lactams //Allergy 2007; 62:872-6.

52. Bousquet P.J., Pipet A, Bousquet-Rouanet L., Demoly P. Oral challenges are needed in the diagnosis of beta-lactam hypersensitivity//ClinExp Allergy 2008; 38:18590.

53. Gueant J.L., Gueant-Rodriguez R.M., Viola M, Valluzzi R.L., Romano A. IgE-mediated hypersensitivity to cephalosporins. // Curr. Pharm Des -2006; 12:3335-45.

54. Dmitrieva-Zdorova E.V., Voronko O.E., Latysheva E.A., Storozhakov G.I., Archakov A.I. Analysis of Polymorphisms in TH2-Associated Genes in Russian Patients with Atopic Bronchial Asthma // J Investig Allergol Clin Immunol 2012; Vol. 22(2): 126-132

55. Sokolova E.A., Rozhdestvenskii A.S., Kakulya A.V. et al. Association of CD40 gene polymorphisms with the multiple sclerosis in population of Russian Federation // PLoS One - 2013; 8(4): e61032.

56. Anna L. Peters, Laura L. Stunz, and Gail A. Bishopa. CD40 and Autoimmunity: The Dark Side of a Great Activator // Semin Immunol. - 2009 October; 21(5): 293-300.

57. Roldan M de Guia and John Donnie A Ramos. The -590C/TIL4 single-nucleotide polymorphism as a genetic factor of atopic allergy // Int J Mol Epidemiol Genet. - 2010; 1(1): 67-73.

58. Ming L., Wen Q., Qiao H. L., and Dong Z.M. Interleukin-18 and IL18 -607A/C

and -137G/C Gene Polymorphisms in Patients with Penicillin Allergy // The Journal of

i

International Medical Research - 2011; 39: 388 - 398

59. Andrea J. Apter, Hedi Schelleman, Amy Walker, Kathakali Addya, and Timothy R. Clinical and genetic risk factors of self-reported penicillin allergy // J Allergy clinimmol volume 122, №1 P.-152-158

60. Curtsinger J.M., Schmidt C.S., Mondino A et al. Inflammatory cytokines provide a third signal for activation of naive CD41and CD81 T cells // J Immunol 1999; 162:3256-62.

61. Caproni M, Torchia D, Schincaglia E et al. The CD40/CD40 ligand system is expressed in the cutaneous lesions of erythema multiforme and Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis spectrum // Br J Dermatol 2006; 154:319-24.

62. Park J.H., Chang H.S., Park C.S. et al. Association analysis of CD40 polymorphisms with asthma and the level of serum total IgE // Am J RespirCrit Care Med 2007; 175:775-82.

63. Johansson S.G., Bieber T, Dahl R., Friedmann P.S., Lanier B.Q., Lockey R.F., et

al. Revised nomenclature for allergy for global use Report of the Nomenclature Review

Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clinlmmunol

2004 vol. 113: 832-6. i

64. Kim S., Lee J., Kim S. et al. Adverse Drug Reaction Research Group in Korea. Allelic variants of CD40 and CD40L genes interact to promote antibiotic-induced cutaneous allergic reactions // Clin. Exp. Allergy. - 2009,- 39 (12) - P.-l 852-6

65. Romano A., Demoly P. Recent advances in the diagnosis of drug allergy // CurrOpin Allergy Clinlmmunol 2007; 7: 299-303.

66. Cornejo-García J.A., Guéant-Rodriguez R.M., Torres M.J. Biological and genetic determinants of atopy are predictors of immediate-type allergy to betalactams, in Spain. // Allergy - 2012 Sep;67(9):l 181-5.

67. Liu X., Beaty T.H., Deindl P., Huang S.K., Lau S., Sommerfeld C., et al. Associations between total serum IgE levels and the 6 potentially functional variants within the genes IL4, IL13, and IL4RA in German children: the German Multicenter Atopy Study // J Allergy Clinlmmunol 2003; 112: 382-38.

68. Hetherington S., McGuirk S., Powell G., Cutrell A., Naderer O., Spreen B., et al. Hypersensitivity reactions during therapy with the nucleoside reverse transcriptase inhibitor abacavir // ClinTher 2001; 23: 1603-14.

69. I^allal S., Nolan D., Witt C., Masel G, Martin A.M., Moore C., et al. Association between presence of HLA-B*5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reverse-transcriptase inhibitor abacavir // Lancet 2002; 359: 727-32.

70. Choi J.H., Kim S.H., Suh C.H., Nahm D.H., Park H.S. Polymorphisms of high-affinity IgE receptor and histamine-related genes in patients with ASA-induced urticaria/angioedema // J Korean Med Sci 2005; 20: 367-72.

71. Bernard Y-H Thong and Teck-Choon Tan. Epidemiology and risk factors for

drug allergy // Br J Clin Pharmacol. - 2011 May; 71(5): 684-700.

72. Irina G. Luzina, Virginia Lockatell, Sachin Lavania, et al. Natural Production and

Functional Effects of Alternatively Spliced Interleukin-4 Protein in Asthma // NIH-

i

PA Author Manuscript Published in final edited form as:

Cytokine. 2012 April; 58(1): 20-26. s

73. Hershey G.K., Friedrich M.F., Esswein L.A., Thomas M.L., Chatila T.A. The association of atopy with a gain-of-function mutation in the alpha subunit of the interleukin-4 receptor//N EnglJMed 1997; 337:1720-1755.

74. Thornhill, M. H., Williams S. M., Mahiouz D. L., Lanchbury J. S., Kyan-Aung U., Haskard D. O. TNF combines with IL-4 and IFN-y to selectively enhance endothelial cell adhesivenss for T cells: the contribution of VCAM-1-dependent and -independent binding mechanisms //J. Immunol. - 1991 146: 592

75. Nelms K., Keegan A. D., J. Zamorano, Ryan J. J., and Paul W. E.. 1999. The IL-4 receptor: signaling mechanisms and biologic functions // Annu Rev Immunol. - 1999 vol.17 P. 701-38.

76. Wang H.Y., Shelburne C.P., Zamorano J., Kelly A.E., Ryan J.J., Keegan AD. Cutting edge: effects of an allergy-associated mutation in the human IL-4R alpha (Q576R) on human IL-4-induced signal transduction. // J Immunol 1999,162:43854389.

i

77. Risma K.A., Wang N, Andrews R.P.,Cunningham C.M., Ericksen M.B., Bernstein JA et al. V75R576 IL-4 receptor alpha is associated with allergic asthma and enhanced IL-4 receptor function // J Immunol 2002;169:1604-1610.

78. Mitsuyasu H., Izuhara K., Mao X.Q., Gao P.S., Arinobu Y, Enomoto T. et al. Ile50-Val variant of IL4R alpha upregulates IgE synthesis and associates with atopic asthma // Nat Genet 1998; 19:119-120.

79. Dickson S.D., Salazar K.C. Diagnosis and Management of Immediate Hypersensitivity Reactions to Cephalosporins // Clin Rev Allergy Immunol. - 2013 Apr 2. [Epub ahead of print].

80. Drawz, S. M.; Bonomo, R. A. Three Decades of (3-Lactamase Inhibitors //

Clinical Microbiology Reviews - 2010 23 (1): 160-201.

i

81. Jing Yang .Hai-Ling Qiao .Zi-Ming Dong Polymorphisms of IL-13 and IL-4-IL-13-SNPs in patients with penicillin allergies //Eur J ClinPharmacol (2005) 61: 803-809.

82. Michiko Aihara Pharmacogenetics of cutaneous adverse drug reactions // Journal of Dermatology 2011; 38: 246-254.

83. Lalonde R. G., Thomas R., Rachlis A., et al. Successful implementation of a national HLA-B*5701 genetic testing service in Canada // John Wiley & Sons A/S Tissue Antigens -2009 75, 12-18.

84. Rpdilla EM, Gonzalez ID, Yges EL, Bellido FJ, Bara MT, Toledano FL. Immunological aspects of nonimmediate reactions to beta-lactam antibiotics // Expert Rev Clin Immunol. - 2010 Sep;6(5):789-800.

85. Madaan A., Li J.T. Cephalosporin allergy // Immunol Allergy Clin North Am 2004; 24:463-476; vi-vii.

86. Graves PE, Kabesch M, Halonen M, et al. A cluster of seven tightly linked polymorphisms in the IL-13 gene is associated with total serum IgE levels in three populations of white children // J AllergClinlmmunol 2000; 105:506-513.

87. Bigby M, Jick S, Jick H, Arndt K. Drug-induced cutaneous reactions // A report from the Boston Collaborative Drug Surveillance Program on 15,438 consecutive inpatients, 1975 to 1982. JAMA 1986;256: 3358-63.

88. Tjiong B.Y., Leong K.P., Tang CY, Chng H.H. Drug allergy in a general hospital: Results of a novel prospective inpatient reporting system // Ann Allergy Asthma Immunol 2003;90:342-7.

89. Suran L. Fernando, and Andrew J. Broadfoot .Prevention of severe cutaneous adverse drug reactions: the emerging value of pharmacogenetic screening // CMAJ. -2010 March 23; 182(5): 476^80.

90. Gervaziev Y.V., Kaznacheev V.A., Gervazieva V.B.. Allelic polymorphisms in the interleukin-4 promoter regions and their association with bronchial asthma among the Russian population // Int Arch Allergy Immunol. - 2006;141(3):257-64. Epub 2006 Aug 23.'

91.Walley A. J. and Cookson W. O. Investigation of an interleukin-4 promoter polymorphism for associations with asthma and atopy // J Med Genet. - 1996 August; 33(8): 689-692.

92. Bousquet P.J., Co-Minh H.B., Arnoux B., Daures J.P., Demoly P. Importance of mixture of minor determinants and benzylpenicilloyl poly-L-lysine skin testing in the diagnosis of beta-lactam allergy // J Allergy Clinlmmunol 2005;115.1314-6.

93. Romano A., Bousquet-Rouanet L., Viola M., Gaeta F., Demoly P., Bousquet P.J. Benzylpenicillin skin testing is still important in diagnosing immediate hypersensitivity reactions to penicillins // Allergy 2009;64:249-53.

94. Altman D. G. and Bland J. M. Diagnostic tests 2: Predictive values // BMJ. - 1994 July 9; 309(6947): 102.

95. Saxon A., Beall G.N., Rohr A.S., Adelman D.C. Immediate hypersensitivity reactions to beta-lactam antibiotics //Ann Intern Med 1987;107:204-15.

96. Edwards I.R., Aronson J.K. // Adverse drug reactions: definitions,diagnosis, and management. Lancet 2000; 356:1255-9.

97. Craig M Rive, Jack Bourke, and Elizabeth J Phillips. Testing for Drug Hypersensitivity Syndromes // Clin Biochem Rev. - 2013 February; 34(1): 15-38.

98. Demoly P., Gomes E.R. Drug hypersensitivities: definition, epidemiology and risk factors. Allerglmmunol (Paris) 2005; 37:202-6.

99. Pirmohamed M., Breckenridge A.M., Kitteringham N.R., Park B.K. Adverse drug reactions // BMJ 1998; 316:1295-8.

100. Co Minh H.B., Bousquet P.J., Fontaine C., Kvedariene V., Demoly P.

Systemic reactions during skin tests with beta-lactams: a risk factor analysis // J Allergy

Clinlmmunol 2006; 117:466-8. i

101. Zhu S., Chan-Yeung M., Becker A.B., Dimich-Ward H., Ferguson A.C., et al. Polymorphisms of the IL-4, TNF-alpha, and Fcepsilon RI beta genes and the risk of allergic disorders in at-risk infants //Am J Respir Crit Care Med. - 2000 161:16551659.

102. Burchard E.G., Silverman E.K., Rosenwasser L.J., Borish L., Yandava C, et al. 1999 Association between a sequence variant in the IL-4 gene promoter and FEV(l) in asthma // Am J RespirCrit Care Med. - 1999 160: 919-922.

103. Chouchane L., Sfar I., Bousaffara R., El Kamel A., Sfar M.T., et al. A repeat polymorphism in interleukin-4 gene is highly associated with specific clinical phenotypes of asthma // Int Arch Allergy Immunol - 1999. 120: 50-55.

104. Oh C.K., Geba G.P., Miolfino N. Investigational therapeutics targeting the IL-4/IL-13/STAT-6 pathway for the treatment of asthma // European Respiratory Review-2010. 19:46-54.

105. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration,Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologies Evaluation and Research (CBER), Center for Devices and Radiological Health (CDRH), Guidance for Industry. Clinical Pharmacogenomics: Premarket Evaluation in

Early-Phase Clinical Studies and Recommendations for Labeling // January 2013

Clinical Pharmacology Clinical/Medical 10300.fnl.doc.

i

106. Sobrino, В., Brion M., and Carracedo A., SNPs in forensic genetics: a review on SNP typing methodologies // Forensic Sci Int, 2005. 154(2-3): p. 181-94.

107. Gueantl J., Gueant-Rodriguez R., AimoneGastin I. et al. Pharmacogenetic Determinants of Immediate and Delayed Reactions of Drug Hypersensitivity // Cur. Pharm. Des. - 2008; 14 (27): 2770-7.

108. Baye Т., Butsch M., Biagini M. et al. Differences in candidate gene association between European ancestry and African American asthmatic children //

PLoS One.-2011; 6 (2): el6522.

i

109. Gerald P. Penicillins, Monobactams, and Carbapenems // Texas Heart Inst. J. - 1990; 17(4): 319-25.

110. Liu H.H. Antibiotics and infectious diseases // Primary Care. - 1990; 17 (4): 745-74.

111. Guglielmi L., Fontaine C, Gougat C., Avinens O, Eliaou J.F., Guglielmi P., Demoly P. IL-10 promoter and IL4-Ralpha gene SNPs are associated with immediate beta-lactam allergy in atopic women. Allergy. 2006 Aug;61(8):921-7.

112. i Huang C.Z., Yang J., Qiao H.L., Jia L.J. Polymorphisms and haplotype analysis of IL-4Ralpha Q576R and I75V in patients with penicillin allergy. Eur J ClinPharmacol. 2009 Sep;65(9):895-902.

113. NCBI (National center of biotechnology information) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/.

114. KEGG (Keyoto encyclopedia of genes and genomes) http://www.genome.jp/kegg/.

115. http://humbio.ru/ (база знаний по биологии человека).

посвященный

(производитель

I

I

116. http://www.gen-expert.ru (электронный ресурс генетической экспертизе).

117. 1 http://www.biograd.ru/publications/lectures/lecture/40 тест-систем для медицины).

СПИСОКСОКРАЩЕНИЙ

NtBI - National Center for Biotechnology Information

BLAST - Basic Local Alignment Search Tool

ПЦР - Полимеразная цепная реакция

ПДРФ - Полиморфизм длины рестрикционного фрагмента

ДНК - Дезоксирибонуклеиновая кислота

ГНТ -Гиперчувствительность немедленного типа

БА - Бронхиальная астма

I

I

СЛОВАРЬ ТЕРМИНОВ

Аллель: один из возможных структурных вариантов гена.

MAF: minor allele frequency - частота встречаемости рецессивного аллеля. Данный показатель используется NCB1 для того, чтобы отличать рецессивные аллели от редких. Выражает частоту встречаемости аллеля в общечеловеческой (глобальной) популяции, которая получается путём объединения отдельных популяций в одну общую. Соответственно частоты аллелей для каждой конкретной популяции могут существенно отличаться от данного показателя. Тем не менее данный показатель позволяет оценить примерную ожидаемую частоту аллелей в исследуемой популяции, это важно, так как позволяет принять решение о том, что стоит ли в принципе исследовать данный полиморфный локус (имеет смысл исследовать только однонуклеотидные замены, частота которых выше 6%).

Популяция: совокупность особей одного вида, способная к самовоспроизведению, более или менее изолированная в пространстве и во времени от других аналогичных совокупностей того же вида.

I