Влияние перфторана на токсико- и фармакокинетику физиологически активных веществ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.20, кандидат биологических наук Мурзина, Елена Викторовна

• Мурзина, Елена Викторовна
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Мурзина, Елена Викторовна

Перечень сокращений и условных обозначений —

Введение —

Глава 1. Биологическая активность перфторуглеродных соединений и их способность влиять на хемобиокинетику ксенобиотиков (обзор литературы) —

1.1. Свойства перфторуглеродных соединений и их кинетика в организме млекопитающих —

1.2. Биологическая активность ПФОС —

1.3. Некоторые аспекты фармакокинетического взаимодействия физиологически активных веществ —

1.4. Способность ПФОС и их эмульсий влиять на хемобиокинетику ксенобиотиков —

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние перфторана на токсико- и фармакокинетику физиологически активных веществ»

Актуальность проблемы. Отечественный плазмозаменитель с газотранспортной функцией перфторан представляет собой 10 об.% субмикронную эмульсию перфторорганических соединений (ПФОС) - перфтор-декалина (ПФД) и перфторметилциклогексилпиперидина (ПФМЦП) в соотношении 2:1. Функцию эмульгатора в рецептуре выполняет проксанол (Ива-ницкий Г.Р., Воробьев С.И., 1997). Перфторан находит все более широкое применение в различных областях клинической медицины, но, прежде всего, при лечении неотложных состояний и, в частности, массивной кровопотери (Софронов Г.А. и соавт., 2002, 2004). Показано, что инфузия перфторана в условиях кровопотери способствует обеспечению тканей кислородом, оказывает положительный эффект на центральную и периферическую гемодинамику, микроциркуляцию, кислотно-основное состояние, иммунную систему, обеспечивает детоксикационное, противовоспалительное, а также мембрано-стабилизирующее действие (Мороз В.В., Крылов Н.Л., 1999). Внедрение перфторана в повседневную лечебную практику одновременно породило новую проблему, имеющую исключительное научно-практическое значение -взаимодействие с другими лекарственными средствами, применяемыми в терапии неотложных состояний совместно либо последовательно с перфтора-ном.

В общем виде взаимодействие любых лекарственных средств может проявляться на трех уровнях: фармакокинетическом, фармакодинамическом и фармакогенетическом (Гуськова Т.А., 2003). Результатом взаимодействия может стать усиление или ослабление специфической активности лекарственного средства, а также появление побочных и даже токсических эффектов.

Имеются серьезные научные предпосылки и отдельные экспериментальные и клинические наблюдения, свидетельствующие о реальности изменения физиологической активности химических веществ, будь то лекарственные препараты или некоторые яды на фоне предварительного введения в организм перфторана. В частности, известно, что ПФОС оказывают существенное влияние на систему естественной детоксикации химических веществ в организме животных (Образцов В.В. и соавт., 1985; Михайлов Г.М. и со-авт., 1990; Плужников H.H., 1995; Шилов В.В., 1999).

Имеются единичные наблюдения изменения фармакокинетики лекарственных средств и токсикокинетики ядов на фоне эмульсий ПФОС. Так, в условиях частичного замещения крови эмульсией Флуозол-ДА (20% смесь ПФД и перфтортрипропиламина в соотношении 7:3, стабилизированная 2,7% плюроником F-86 и 0,4% фосфолипидом) изменялась фармакокинетика сульфаметазина (Kemner J.M. et al., 1984, а), морфина (Kemner J.M. et al., 1984, б) и некоторых других лекарственных препаратов. По данным Плужни-кова H.H. и соавт. (1996), перфторан способен на длительный срок изменять кинетику некоторых эндогенных субстратов, в частности, гормонов. Шилов В.В. и соавт. (1997) показали, что перфторан влияет на токсикокинетику дихлорэтана таким образом, что снижается скорость, так называемого, "летального синтеза".

Весьма существенно, что ПФОС, в частности, ПФД взаимодействуют с ключевым ферментом монооксигеназной системы - цитохромом Р-450 в две фазы, первоначально вызывая эффект угнетения, а в последующем - индукции цитохрома Р-450 (Михайлов Г.М. и соавт., 1990; Плужников H.H., 1995; Софронов Г.А. и соавт., 1997). Соответственно, на фоне предварительного введения ПФОС в первую фазу метаболизм химических веществ в организме будет замедляться, а в течение второй фазы, напротив, возрастать. Очевидно, что в первую фазу фармакологическая активность липофильнь1х лекарственных средств, а также токсичность ядов будет резко увеличиваться, а во вторую фазу - значительно снижаться.

Несмотря на уже упоминавшуюся теоретическую и практическую значимость обозначившейся проблемы, систематических исследований фармакокинетики лекарственных средств и токсикокинетики ядов на фоне применения перфторана в достаточном объеме не проводилось. В связи с этим целью настоящей работы стало изучение влияния перфторана на токси-ко- и фармакокинетику некоторых физиологически активных препаратов -токсичных химических веществ и лекарственных средств.

Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие основные научные задачи:

- отобрать физиологически активные вещества (ФАВ), отличающиеся по механизмам действия, физико-химическим свойствам, путям детоксика-ции и элиминации, для проведения фармако- и токсикокинетических исследований;

- определить параметры токсико- и фармакокинетики выбранных ФАВ при разных путях их введения в организм;

- оценить влияние перфторана на кинетические константы и параметры ФАВ в условиях варьирования сроков и путей их введения;

- провести анализ возможной модификации токсико- и фармакокинетики исследованных препаратов в присутствии перфторана.

В процессе выполнения настоящего исследования был получен ряд новых научных данных. Так, было установлено, что перфторан оказывает существенное влияние на токсикокинетику спиртов - метанола и этанола, а также фармакокинетику лекарственных препаратов - ампициллина, амитриптилина, сибазона. Характер модифицирующих эффектов перфторана зависит от срока введения эмульсии (до, после, одновременно с каким-либо из изучавшихся веществ) и способов ее введения в организм (внутривенно или внутрижелудочно). Способность перфторана модифицировать кинетику лекарственных препаратов и токсичных веществ следует считать экспериментально доказанным новым научным фактом.

Теоретическая ценность проведенного исследования заключается в разработке адекватных экспериментальных моделей для оценки эффектов перфторана на фармако- и токсикокинетику ФАВ. Установленные в работе факты изменения кинетики лекарственных и токсичных веществ в организме животных под влиянием перфторана представляют собой дополнительную аргументацию относительно способности ПФОС модифицировать процессы всасывания, распределения и элиминации ксенобиотиков в организме.

Практическая значимость работы заключается в доказательстве способности перфторана оказывать существенное воздействие на токсикокинетику этилового и метилового спиртов, а также на фармакокине-тику некоторых лекарственных средств - амитриптилина, сибазона и ампициллина. Полученные в результате проведенного исследования научные данные должны учитываться в клинической практике при включении перфторана в схемы инфузионно-трансфузионной терапии различных патологических состояний. Разработанные экспериментальные модели, а также компьютерная программа математического анализа фармакокинетического процесса могут использоваться при изучении модифицирующих эффектов перфторана на токсикокинетику ядов и фармакокинетику лекарственных веществ.

На защиту выносятся следующие основные научные положения:

1. Перфторан оказывает существенное влияние на токсикокинетику ядов и фармакокинетику лекарственных средств.

2. Характер влияния перфторана на токсико- и фармакокинетику ФАВ зависит от свойств ксенобиотика и путей введения в организм как самого ФАВ, так и перфторана.

3. Степень влияния перфторана на кинетику физиологически активных соединений в значительной мере зависит от последовательности и сроков введения ФАВ и перфторана относительно друг друга. Апробация и внедрение результатов работы. Основные результаты диссертационного исследования доложены на Всеармейской и Всероссийской научных конференциях "Физиологически активные вещества на основе перфторуглеродов в экспериментальной и клинической медицине" (Санкт-Петербург, 1999; 2001), Российской научной конференции "Пер-фторуглеродные соединения в экспериментальной и клинической медицине" (Санкт-Петербург, 2004), на заседании Ученого совета НИЛ и НИЦ Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе одна статья опубликована в журнале «Вестник Российской Военно-медицинской академии», входящем в Перечень изданий, определенных ВАК РФ.

Данные, полученные в настоящем исследовании, используются в научной работе НИЛ перфторуглеродов, научной работе и в учебном процессе кафедр военной токсикологии и медицинской защиты и военно-полевой терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, результатов экспериментальных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа изложена на 136 страницах машинописного текста, содержит 9 таблиц и иллюстрирована 8 рисунками. Библиография включает 166 работ отечественных и 51 работу зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Токсикология», Мурзина, Елена Викторовна

выводы

1. Экспериментально установлено, что перфторан способен модифицировать токсико- и фармакокинетику ФАВ при их совместном введении. Характер и степень влияния зависят от природы сочетаемого с перфтораном препарата, от сроков введения эмульсии (до, после или одновременно с введением ФАВ) и способа ее использования (внутривенно или внутрижелудоч-но).

2. Введение перфторана (совместно с этанолом) через 1 час после отравления метиловым спиртом приводило к снижению величины максимальной концентрации метанола в крови и к незначительному повышению перехода токсиканта из крови в ткани и органы; содержание этанола и длительность его нахождения в крови увеличивались за счет уменьшения его проникновения в органы и ткани и замедления элиминации из организма.

3. Инфузия перфторана за 1 час до введения ампициллина приводила к увеличению времени нахождения антибиотика в крови при снижении его содержании в периферической камере.

4. При инфузии перфторана за 1 час до введения амитриптилина содержание антидепрессанта в крови резко снижалось при возрастании общего клиренса и неизменной константе скорости элиминации.

5. Внутривенное введение перфторана сразу вслед за введением в желудок сибазона сопровождалось увеличением поступления сибазона из желудочно-кишечного тракта в кровь и ускорением его перераспределения в организме; инфузия перфторана через 1 час после перорального введения сибазона оказывала не столь выраженное влияние на кинетические параметры ксенобиотика; при одновременном введении перфторана в желудок вместе с сибазоном отмечено небольшое возрастание скорости всасывания и распределения препарата, которое не сопровождалось увеличением содержания сибазона в сосудистом русле.

6. Анализ рассчитанных фармакокинетических констант и параметров показал, что перфторан способен оказывать модифицирующее влияние на токсико- и фармакокинетику совместно с ним вводимых ФАВ на разных этапах кинетического процесса (всасывание, распределение, элиминация).

7. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о реальной возможности изменения фармакологической активности ФАВ, используемых в клинической практике совместно с перфтораном, что следует учитывать при проведении лечебных мероприятий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанные в работе экспериментальные модели могут быть использованы при постановке и проведении исследований, посвященных изучению фармакокинетической интерференции физиологически активных веществ при их комбинированном использовании.

2. Разработанная компьютерная программа для расчета фармакокине-тических констант и параметров может быть использована при изучении взаимного влияния физиологически активных веществ на токсико- фармакоки-нетические процессы при их совместном поступлении в организм.

3. При проведении инфузионно-трансфузионных мероприятий с использованием перфторана, особенно в терапии неотложных состоянии и в анестезиологии, следует учитывать способность перфторана модифицировать хемобиокинетику совместно используемых препаратов, поскольку фармакологическая активность лекарственных средств в этих условиях может измениться вплоть до возникновения побочных и даже токсических эффектов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Мурзина, Елена Викторовна, 2004 год

1. Апросин Ю.Д., Сидляров Д.П., Рыболовлев Ю.Р. и др. Выведение некоторых перфторорганических соединений из органов крыс // Гематол. и трансфузиол. 1983, б. - № 4. - С.44-48.

2. Афанасьев В.В., Рубитель Л.Т., Афанасьев A.B. Острая интоксикация этиловым алкоголем. Операт. рук-во. — СПб.: «Интрермедика», 2002. -96с.

3. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Введение в клиническую фармакологию. М.: ООО "Медицинское информационное агентство", 2002. - 128с.

4. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия (руководство для врачей, изд. 2-е). М.: Универсум паблишинг, 1997.-530с.

5. Бендер К.И., Луцевич А.Н. Взаимодействие лекарственных веществ с кислым аргликопротеидом (орозомукоидом) // Фармакол. и токсикол. -1987. Т.50, №5. - С.110-118.

6. Бендер К.И., Луцевич А.Н., Купчиков В.В. Роль конформационных изменений сывороточного альбумина и взаимодействие с ним лекарственных веществ // Фармакол. и токсикол. 1989. - Т.52, №6. - С.85-95.

7. Бендер К.И., Луцевич Н.Ф., Луцевич А.Н. и лр. Эндогенные метаболиты как модуляторы транспорта лекарственных веществ сывороточным альбумином // Фармакол. и токсокол. 1990. - Т.53, №3. — С.72-79.

8. Березов A.B., Иванов A.C., Ивков В.Г. и др. Появление биологически активных веществ при окислении холестерина на поверхности фторугле-родной эмульсии // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1990. — №9. — С.285-286.

9. Бобров В.И., Белецкая Г.Т., Назарова О.И. и др. О влиянии ацетилсалициловой кислоты на связывание сульфалена и сульфадиметоксина сывороточными белками и на их кинетику у кроликов // Антибиотики. 1984, а. -№3.-С.220-223.

10. Бобров В.И., Назарова О.И., Агапитова И.В. и др. Фармакокинетика сульфамина и сульфадиметоксина при комбинированном применении с бензилпенициллином и ампициллином // Антибиотики. 1984, б. — №4. — С.277-282.

11. Богатский A.B., Андронати С.А., Головенко Н.Я. Транквилизаторы (1,4-Бензодиазепины и родственные структуры). — Киев: Наук, думка, 1980. — 280с.

12. Божко Г.Х., Волошин П.В. Действие этанола на белки тканей и сыворотки крови человека и животных // Успехи совр. биол. 1989. — Т. 108, вып. 1(4). — С.52-65.

13. Бонитенко Ю.Ю. Клинические аспекты проблемы отравлений техническими жидкостями // Тез. докл. "Актуальные вопросы общей и корабельной токсикологии". СПб., 1995. - С.37.

14. Волжина Н.Г., Волжин А.О., Газимагомедова М.М. Корригирующий эффект перфторана на структурно-функциональные изменения эритроцитов при остром отравлении метафосом // Там же. С.19-20.

15. Воробьев С.И., Головин В.А., Давыдова С.Н. и др. Перфторугле-родные кровезаменители для медико-биологических целей // Вестник новых мед. технологий. 1998. - Т.5, №3-4. - С.84-88.

16. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов JI.A. Общие механизмы токсического действия. JL: Медицина, 1986. - 280с.

17. Головко А.И., Плужников H.H., Софронов Г.А. Влияние перфтор-декалина на токсичность пикротоксина и некоторые системы детоксикации // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1995. — №2. — С.176-178.

18. Голубев A.M. Перфторан плазмозаменитель с функцией транспорта кислорода // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1998. — Т. 125, №5. -С.484-492.

19. Голубев A.M., Белоярцев Ф.Ф., Васильев А.Э. и др. Реакции биологических систем при замещении крови эмульсиями фторуглеродов // М.: ТЕИС, 1993.- 137с.

20. Гуськова Т.А. Токсикология лекарственных средств. М.: «Русский врач», 2003. - 154с.

21. Жуков A.A., Жирнов Г.Ф. Механизм оксигеназных реакций: основные, промежуточные и побочные продукты оксигеназного цикла // Вестн. АМН СССР. 1988. - №1. - С.33-43.

22. Зайцева Т.М., Овчинников М.В., Мазур H.A. и др. Значение связывания белками плазмы лекарственных средств для их терапевтического эффекта (обзор) // Хим.-фарм. журнал. 1985. - Т.19, №9. - С.1034-1046.

23. Западнюк Н.П., Западнюк В.И., Захария Е.А. и др. Лабораторные животные: Разведение, содержание, использование в эксперименте. — Киев: Вища школа, 1983.-383с.

24. Иваницкий Г.Р. Как перфторан обеспечивает газотранспорт // Пер-фторорганические соединения в биологии и медицине: Сб. научн. тр. — Пущино: ОНТИ ПНЦ РАН, 1999. С.5-20.

25. Иваницкий Г.Р., Воробьев С.И. Кровезаменитель «Перфторан» // Вестн. РАН. 1997. - Т.67, №11. - С.998-1008.

26. Иноятов Ф.Ш. Влияние перфторана на параметры биохимической детоксикации у крыс с острым токсическим поражением печени // Эксперим. и клин, фармакология. 2000. - Т.63, №2. - С.67-70.

27. Катунян П.И., Щербакова И.В., Клюшник Т.П. и др. Показатели активности сывороточной эластазы при лечении перфтораном больных с травматическим повреждением спинного мозга // Там же. С.91-93.

28. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология: Пер. с англ. — М.-СПб.: Бином Невский диалект, 1998. - 612с.

29. Кивман Г.Я., Рудзит Э.А., Яковлев В.П. Фармакокинетика химио-терапевтических препаратов. М.: Медицина, 1982. — 256с.

30. Коваль Е.А., Маевский Е.И. Калиевая проницаемость и устойчивость эритроцитарных мембран при контакте с перфторированными углеро-дами // Перфторированные углероды в биологии и медицине: Сб. научн. тр. /

31. Под ред. проф. Ф.Ф. Белоярцева. Пушино: ОНТИ НЦБИ АН СССР, 1980. -С.81-84.

32. Коган Л.А. Количественная газовая хроматография. М.: Химия, 1975.- 184с.

33. Кузнецова И.Н., Безрукова А.Г., Лопатин В:Н. и др. Определение показателя преломления и толщины оболочки частиц дисперсного кровезаменителя на основе перфторорганических соединений // Биофизика. 1988. -Т.ЗЗ, вып.1. — С.126-129.

34. Куценко С.А., Сосюкин А.Е., Мельничук В.П. Неотложная помощь при острых отравлениях в Вооруженных Силах Российской Федерации: Учебно-методич. пособие. СПб.: ВМедА, 2002. - 53с.

35. Лазаренко Д.Ю. Влияние перфторана на микроциркуляцию и реологические свойства крови у больных при операциях на органах брюшной полости: Автореф. дис. канд. мед. наук / ВМедА. СПб., 2002. - 23с

36. Лакин K.M., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. М.: Медицина. - 1981. - 344с.

37. Лопухин Ю.М., Добрецов Г.Е., Грызунов Ю.А. Конформационные изменения молекулы альбумина: новый тип реакции на патологический процесс // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 2000. - Т. 130, №7. - С.4-8.

38. Лудевиг Р., Лос К. Острые отравления: Пер. с нем. М.: Медицина, 1983.-560с.

39. Лужников Е.А. Клиническая токсикология. М.: Медицина, 1994. —254с.

40. Лужников Е.А., Костомарова Л.Г. Острые отравления: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1989. - 432с.

41. Луйк А.И., Лукьянчук В.Д. Сывороточный альбумин и биотрансформация ядов. М.: Медицина, 1984. - 224с.

42. Лукиенко П.И., Заводник Л.Б., Бушма М.И. Последствия индукции цитохромов Р-450 // Эксперим. и клинич. фармакол. 1995. - Т.58, №1. - С.68-73.

43. Лукьянова Л.Д., Дудченко А.М. Система биотрансформации в печени и ее энергозависимость. — В кн.: Экспериментальная и клиническая фармакокинетика / Под ред. A.B. Вальдмана, В.П. Жердева М.: ПИК ВИНИТИ, 1988. - С.73-85.

44. Луцевич А.Н., Царева Е.Ю. Особенности кинетики лекарственных веществ в присутствии перфторуглеродных кровезаменителей // Эксперим. и клин, фармакология. 1992. - Т.55, №3. - С.74-77.

45. Маевский Е.И. Биологические эффекты фторуглеродов и проксано-лов // Перфорированные углероды в биологии и медицине: Сб. науч. тр. / Под ред. проф. Ф.Ф. Белоярцева. Пущино: ОНТИ НЦБИ АН СССР, 1980-С.76-80.

46. Маевский Е.И., Аксенова О.Г., Богданова Л.А. и др. Анализ побочных и клинических эффектов, выявленных в ходе I и II фазы клинических исследований перфторана // Вестн. службы крови России. — 2001. — №4. — С.23-29.

47. Маркизова Н.Ф., Гребенюк А.Н., Ивницкий Ю.Ю. Токсикология спиртов: Учебное пособие. СПб.: "Лань", ВМедА, 2001. - 120с.

48. Машковский М.Д., Андреева Н.И., Полежаева А.И. Фармакология антидепрессантов. М.: Медицина, 1983. - 240с.

49. Миллер Ю.И. Связывание ксенобиотиков альбумином сыворотки крови // Клин. лаб. диагностика. 1993. - №1. — С.34-40.

50. Мирошников А.И., Темнов A.B., Исламов Б.И. и др. Влияние эмульсии ПФОС на электрофоретическую подвижность эритроцитов // Фторуглеродные газопереносящие среды: Сб. науч. тр. / Под. ред. проф. Ф.Ф. Белоярцева. Пущино: ОНТИ НЦБИ АН СССР, 1984.-С. 152-156.

51. Митрука Б.М. Применение газовой хроматографии в микробиологии и медицине: Пер. с англ. М.: Медицина, 1978. - 600с.

52. Михайлова Л.Г. Инертные фторорганические соединения как возможные переносчики кислорода: Обзор литературы // Пробл. гематологии и переливания крови. — 1974. №7. — С.48-51.

53. Мороз В.В., Голубев A.M. Перфторуглероды в реаниматологии // Человек и лекарство: Тез. докл. VIII Рос. нац. конгр., Москва, 2-6 апр., 2001 г. М.: РЦ «Фармединфо», 2001. - С.6.

54. Мороз В.В., Крылов Н.Л. Некогда спорные, но сегодня решенные, вопросы применения перфторана в клинике // Перфторорганические соединения в биологии и медицине: Сб. науч. тр. — Пущино: ОНТИ ПНЦ РАН, 1999. -С.25-32.

55. Мороз В.В., Крылов Н.Л., Иваницкий Г.Р. и др. Применение перфторана в клинической медицине // Анестезиол. и реаниматол. — 1995. -№6. — С.12-17.

56. Наджимутдинов К.Н., Хакимов 3.3., Кабулов Ш.М. О преимуществах бензонала как индуктора монооксигеназной ферментной системы печени по сравнению с фенобарбиталом // Эксперим. и клин, фармакол. — 1992. — Т.55, №1. — С.68-71.

57. Новожеева Т.П., Саратиков A.C. Индукторы монооксигеназной системы печени и перспективы их клинического использования // Эксперим. и клин, фармакол. 1993. - Т.56, №3. - С.69-71.

58. Образцов В.В., Гришанова А.Ю., Гудков О.В. и др. Механизм ин-гибирования цитохром P-450-зависимой монооксигеназной системы печени фторуглеродами //Биохимия. 1992. -Т.57, вып.7. - С. 1011-1020.

59. Образцов В.В., Гришанова А.Ю., Шехтман Д.Г. и др. Взаимодействие перфтороктилбромида с микросомальной монооксигеназной системой печени // Биохимия. 1993, а. - Т.58, вып.8. - С.1234-1239.

60. ЮО.Образцов В.В., Тараховский Ю.С. Ультрафрагментация биологических мембран на поверхности тефлона и эмульсии перфторорганических соединений // Там же, 1984, б. С. 156-163.

61. Островская Т.А., Ермоленко Н.В., Феденков В.И. и др. Влияние некоторых фторуглеродов на мембрану эритроцитов // Перфорированные углероды в биологии и медицине: Сб. науч. тр. / Под ред. проф. Ф.Ф. Белоярцева. Пущино: ОНТИ НЦБИ АН СССР, 1980. - С.90-92.

62. Юб.Парк Д.В. Биохимия чужеродных соединений: Пер. с англ. М.: Медицина, 1973.-288с.

63. Пиотровский В.К., Вайс М. Математическое моделирование в фар-макокинетике. В кн.: Экспериментальная и клиническая фармакокинетика / Под ред. Вальдмана A.B., Жердева В.П. - М.: ПИК ВИНИТИ, 1988. - С.17-28.

64. Плужников H.H., Софронов Г.А. Новый взгляд на механизм реализации эффектов индукторов цитохрома Р-450 // Актуальные вопросы общей и корабельной токсикологии: Тез. докл. конф. — СПб.: ВМедА, 1994. — С. 128.

65. И5.Путятина Т.К. Особенности выведения из организма эмульсий перфторорганических соединений, стабилизированных липидами: Автореф. дис. . канд. биол. наук /РНИИГПК СПб., 1992. - 25с.

66. Распутин П.Г., Журавлев В.А., Машковцев О.В. и др. Опыт использования перфторана в резекционной хирургии печени // Перфторорганические соединения в биологии и медицине: Сб. науч. тр. Пущино: ОНТИ ПНЦ РАН, 1999. - С.142-143.

67. Розенберг Г.Я., Макаров К.Н. Проблемы создания искусственной крови // Журн. Всесоюз. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева. 1985. - Т.ЗО, №4. — С.387-394.

68. Саватеев Н.В., Линючев М.Н., Сергеев В.В. и др. Влияние бензона-ла на монооксигеназную систему // Фармакол. и токсикол. — 1985. — Т.58, №2, -С.100-103.

69. Сергеев В.П., Шимановский Н.Л. Рецепторы физиологически активных веществ. М.: Медицина, 1987. - 400с.

70. Сергеев В.П., Галенко-Ярошевский П.В., Шимановский Н.Л. Очерки биохимической фармакологии. М.: РЦ "Фармединфо", 1996. - 384с.

71. Сергиенко В.И., Джеллифф Р., Бондарева И.Б. Прикладная фарма-кокинетика: основные положения и клиническое применение. М.: РАМН, 2003.-208с.

72. Сидляров Д.П., Апросин Ю.Д., Афонин И.Н. и др. Особенности выведения перфторсоединений различных классов с выдыхаемым воздухом после инфузий эмульсий на их основе // Гематол. и трансфузиол. 1983. — №7. - С.51-58.

73. Склифас А.Н., Шехтман Д.Г., Образцов В.В. и др. Механизмы распределения и выведения перфторуглеродов при многократных введениях // Биофизика. 1998.-Т.43, вып.1. - С.171-176.

74. Скорик В.И., Судус A.B., Шилов В.В. и др. Гемопротекторный эффект перфтордекалина // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1996. — Т. 121, №5. - С.512-515.

75. Смелова О.С., Донсков С.И., Афонин Н.И. и др. Об иммуномоду-лирующих свойствах эмульсий перфторуглеродов // Гематология и трансфу-зиология. 1988. - №10. - С.33-37.

76. Соловьев В.Н., Фирсов A.A., Филов В.А. Фармакокинетика (руководство). -М.: Медицина, 1980. 313с.

77. Софронов Г.А. (ред.). Перфторуглеродные соединения в экспериментальной и клинической медицине: Тез. Рос. научн. конф. 8-10 сент. 2004 г. СПб.: ВМедА, 2004. - 156с.

78. Софронов Г.А. (ред.). Применение перфторорганических соединений в экспериментальной и клинической медицине: Сб. метод, реком. СПб.: ВМедА, 2002. - 98с.

79. Софронов Г.А., Селиванов Е.А., Ханевич М.Д. и др. Кровезаменители с газотранспортной функцией в экстремальной медицине // Военная трансфузиология / Под ред. Е.Б. Жибурта. СПб., 2000. - С. 139-151. - (Тр. ВМедА; Т.250).

80. Судус A.B. Перфтордекалиновая гемопротекция в хирургии открытого сердца: Автореф. дис. канд. мед. наук / ВМедА. СПб., 1998. - 18с.

81. Терешина Е.В. Адсорбционные свойства эмульсий перфторорганических соединений и их использование для снижения инфекционности некоторых вирусов // Вестник службы крови России. 2002. - №1. - С.24-26.

82. Терешина Е.В., Афонин H.H. Особенности взаимодействия частиц эмульсии перфторсоединений с липидами в процессе циркуляции в кровеносном русле // Хим.-фарм. журн. 1994. - Т.28, №8. — С.12-15.

83. Терешина Е.В., Доронина H.H., Озерова H.H. и др. Некоторые аспекты взаимодействия эмульсий перфторорганических соединений с кровью // Хим.-фарм. журн. 1992. -№7-8. - С. 14-17.

84. Тиканадзе А. Д. Применение перфторана при желудолчно-кишечных кровотечениях язвенной этиологии: Автореф. дис. . канд. мед. наук / ВМедА. СПб., 1997. - 18с.

85. Файбушевич A.A., ГуляеваЛ.Ф., Гришанова А.Ю. и др. Метаболизм диазепама множественными формами цитохрома Р-450 микросом печени крыс // Биохимия. 1990. - Т.55, вып.7. - С. 1210-1215.

86. Филов В.А. Взаимодействие организма и ксенобиотика: хемобио-кинетика. В кн.: Общая токсикология / Под ред. Б.А. Курляндского, В.А. Филова. - М., Медицина, 2002. - С.32-88.

87. Фирсов A.A., Геодакян C.B. Фармакокинетика: достижения и тенденции развития (Обзор) // Хим.-фарм. журнал. 1984. - Т.18, №5. - С.521-528.

88. Хайвер К. Высокоэффективная газовая хроматография: Пер. с англ. М.: Мир, 1993.-288с.

89. Хаценко О. Взаимодействие оксида азота и цитохрома Р-450 в печени // Биохимия. 1998. - Т.63, вып.7. - С.984-991.

90. Хлопушина Т.Г., Ковалев И.Е., Лысенкова Е.М. Влияние перфтор-декалина и перфтортрибутиламина на систему цитохрома Р-450 печени // Биохимия.- 1986.-Т.51, вып.4.-С.664-667.

91. Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. — М.: Медицина, 1985.-464с.

92. Чекман И.С., Гриневич А.И. Цитохром Р-450: воздействие лекарств и ядов. // Фармакол. и токсикол. 1984. - Т.47, №1. - С.119-123.

93. Шехтман Д.Г. Индукция цитохром P-450-зависимой моноокси-геназной системы печени полностью фторированными органическими соединениями: Автореф. дис. . канд. биол. наук / Ин-т физиологии. Ташкент, 1991.- 17с.

94. Шилов В.В. Детоксикационная терапия острых отравлений липо-фильными ксенобиотиками с помощью перфторуглеродных соединений: Ав-тореф. дисс. . д-ра мед. наук / ВМедА. СПб., 1999. - 48с.

95. Шимановский H.JI. Сывороточный альбумин транспортная ре-цепторная система для физиологически активных веществ // Фармакол. и токсикол. - 1984. - Т.47, №2. - С.93-100.

96. Щирица H.H., Андреева Н.Б. Методика обобщенного расчета параметров при моделировании фармакокинетического процесса // Физиологически активные вещества на основе перфторуглеродов в военной медицине:

97. Тез. Всеарм. науч. конф. 8-9 окт. 1997 г. / Под общ. ред. акад. РАМН проф. Г.А. Софронова. СПб.: ВМедА, 1997. - С.136.

98. Яковлев В.П., Бобров В.И., Агапитова И.В. и др. Фармакокинетика пенициллинов при комбинированном применении с сульфаниламидами // Антибиотики. 1983. - Т.28, №6, - С.424-429.

99. Benet L.Z. Physiological interpretation of humps and kinks in plasma level curves // Pharmacokinet. Drug Develop.: Data Anal, and Eval. Techniques, Stuttgart New York. - 1982. - P.l 14-115.

100. Branca D., Chiarelli S.M., Roberti M.S. et al. Biochemical and morphological observations on rat liver and kidneys six month after intravenous injection of perfluorocompound emulsion // Life Sci. 1992. - Vol.50, №16. - P.l 1571163.

101. Brodersen R. Bilirubin transport in the newborn infant, reviewed with relation to kernicterus // J. Pediat. 1980. - Vol.96. - P.349-356.

102. Clark L.C. Properties of perfluorinated liquids // Fed. Proc. 1970. -Vol.29, №3.-P. 1696-1820.

103. Flaim S.F. Pharmacokinetics and side effects of perfluorocarbon-based blood substitutes /review/ // Artif. Cells. Blood Substit. Immobil. Biotechnol. -1994. Vol.22, №4. - P.1043-1054.

104. Flaim S.F., Hazard D.R., Hogan J. et al. Characterization and mechanism of side effects of Oxygent™ HT (highly concentrated fluorocarbon emulsion) in swine // Artif. Cells Blood Substit. Immobil. Biotechnol. 1994. - Vol.22, №4. - P.1511-1515.

105. Franz A.R., Rohlke W., Franke R.P. et al. Pulmonary administration of perfluorodecaline-gentamicin and perfluorodecaline-vancomycin emulsions // Am. J. of Resp. and Critical Care Medicine. 2001. - Vol.164, №9. - P. 1595-1600.

106. Fujila T., Sumaya T., Yokajama K. Fluorocarbon emulsion as a candidate for artificial blood: Correlation between particle size of the emulsion and acute toxicity // Europ. Surg. Res. 1971.- Vol.3. - P.436-453.

107. Geyer R.P. Whole animal perfusion with fluorocarbon dispersions // Fed. Proc. 1970. - Vol.29, №5. - P. 1758-1763.

108. Geyer R. Review of perfluorochemical type blood substitute // 10th Int. congress for nutrition: Proc. Kyoto, 1975. - P.3-19.

109. Gibaldi M., McNamara P.J. Apparent volumes of distribution and drug binding to plasma proteins and tissues // Europ. J. clin. Pharmac. 1978. - №13. — P.373-378.

110. Graben R.D., Parsons D.L. Effects of perfluorochemical blood substitute on diazepam binding by human albumin // J. Pharm. Pharmacol. 1988. — Vol.40, №10.-P.684-688.

111. Hemy C.J., Brewer W.G., Henderson R.A. et al. Pharmacokinetics and tolerance of weekly Oxygent CA infusions in the dog // Artif. Cells. Blood Substit. Immobil. Biotechnol. 1994. - Vol.22, №4. - P. 1155-1160.

112. Jouan V., Audonnet S., Krafft M.P. et al. Do perfluorocarbon (PFC) emulsions modify red blood cell behavior in a hemodiluted rabbit? // Abstr. IVth1.t. symp. on current issues in blood substitute research, Stockholm, Sweden, June 5-8, 2002. P.59.

113. Kalinina E.V., Obraztsov V.V., Shekhtman D.G. et al. Effect of per-fluorodecalin on activities of hepatic phase II Xenobiotic biotransformation enzymes // Biochem. Intern. 1991. - Vol.24, №3. - P.543-548.

114. Kemner J.M., Snodgrass W.R., Worley S.E. et al. Interaction of oxygen-carrying resuscitation fluids with morphine // J. Lab.Clin.Med. — 1984, 6 — Vol.104, №5.-P.433-444.

115. Kragh-Hansen U. Molecular aspects of ligand binding of serum albumin //Pharmacol. Rev. -1981. Vol.33. - P. 17-53.

116. Matsumoto-Kikuchi J.R., Bianchine J.R., Gerber N. Pharmacokinetics of phenytoin in the rats treated with Fluosol-43 // Pharmacologist. 1983. — Vol.25, №2 — P. 151.

117. Moore R.E., Clark L.C., Miller M.L. The synthesis and biological screening of new and improved fluorocarbon, compounds for use artificial blood substitutes. // Annual report for the period July 1, 1976 to June 30,1977. N.Y., 1978.-P.1-47.

118. Moroz V.V., Krylov N.L., Onishchenco N.A. et al. The first clinicalfstudies of the pefluorochemical emulsion Perftoran (PF) in Russia // Abstr. IVth Int. symp. on current issues in blood substitute research, Stockholm, Sweden, June 5-8, 2002.-P. 19.

119. Parsons D.L. Effect of perfluorochemical emulsion on prednisolone binding by human albumin // Biochem. Pharmacol. — 1986. Vol.35, №8. —1. P.1395-1397.

120. Parsons D.L. Perfluorochemical emulsion effect on warfarin binding by fraction V human albumin // Arch. Intern. Pharmacodyn. 1987. — Vol.286, №1. — P.23-30.

121. Parsons D.L., Nadkarni S.R. Effects of perfluorochemical emulsion components on human albumin binding of warfarin // Arch. Intern. Pharmacodin. -1987. Vol.288, №2. - P. 165-174.

122. Parsons D.L., Ravis W.R., Clark C.R. Binding of warfarin by human albumin in the presence of a perfluorochemical blood substitute // Arch. Intern. Pharmacodyn. 1985. - Vol.277, №1.- P.4-14.

123. Parsons D.L., Shih R.L. Human albumin and aracid glycoprotein bind* ing of propranolol in the presence of a perfluorochemical blood substitute // Arch.1.tern. Pharmacodyn. 1989. - Vol.297, №3. - P.294-304.

124. Peters T.J. Serum albumin // Advanc. Protein Chem. 1985. - Vol.37. -P. 161-245.

125. Riess J.G. Oxygen carriers ("Blood substitutes") raison detre, chemistry and some physiology // Chem. Rev. - 2001. - Vol.101, №9. - P.2797-2919.

126. Riess J.G., Le Blanc M.L. Preparation of perfluorochemical emulsions for biomedical use: principles, materials and methods // Blood substitutes: Preparation, physiology and medical applications. l.s., 1995. - P.95-129.

127. Sarteschi L.M., Sagripanti A., Carpi A. et al. Rationale for the development of red-cell substitutes and status of the research // Internal Med. 2001. - №9. - P.36-44.

128. Shah I.G., Parsons D.L. Human albumin binding of tamoxifen in the presence of a perfluorochemical erythrocyte substitute // J. Pharm. Pharmacol. — 1991. Vol.43, №11. - P.790-793.

129. Shrewsbury R.P. Effect of moderate haemodilution with Fluosol-DA or normal saline on ampicillin kinetics in the rat // J. Pharm. Pharmacol. 1986. — Vol.38.-№9.-P.647-652.

130. Shrewsbury R.P., Oliver S.P., White L.G. The effect of moderate hemo* dilution with Fluosol on cytochrome P-450 activity in the rat // Artif. Cells Blood Substit. Immobil. Biotechnol. 1994. - Vol.22, №4. - P. 1237-1242.

131. Shrewsbury R.P., White S.G., Pollack G.M. et al. Antipyrine kinetics following partial blood exchange with Fluosol-DA in the rat // J. Pharm. Pharmacol. 1986. - Vol.38, №12. - P.883-887.

132. O.Smith C.M., Heblel R.R., Tukey D.P. et al. Pluronic F-68 reduced the endotelial adherence and improves the reology and liganded sickle erythrocytes // -*1 Blood. 1987. - Vol.69, №6. - P. 1631-1636.

133. Spahn D.R., Leone B.J., Reves J.G. et al. Cardiovascular and coronary physiology of isovolemic hemodilution: a review of nonoxygen-carrying and carrying solutions // Anesth. Analg. 1994. - Vol.78. - P.1000-1021.

134. SudIow G., Birrkett D.I., Wade D.N. The characterization of two specific drug binding sites on human serum albumin // Molec. Pharmacol. 1975. -Vol.11.-P.824-832.

135. Tremper K.K., Zaccari J., Cullen B.F. et al. Liquid-gas partition coefficients of halothane and isoflurane in perfluorodecalin, Fluosol-DA, and blood / Fluosol-DA mixtures // Anesth. Analg. 1984. - Vol.63, №7. - P.690-692.

136. Ullrich V., Diehl H. Uncoupling of monooxygenation and electron transport by fluorocarbons in liver microsomes // Europ. J. Biochem. — 1971. — Vol.20, №4. -P.509-513.

137. Yokoyama K., Yamanouchi K., Murashima R. Excretion of perfluorochemicals after intravenous injection of their emulsion // Cherm. Pharm. Bull. 1975. - Vol.23, №6. - P. 1368-1373.

138. Yokoyama K., Yamanouchi K., Ohyanagi H. et al. Fate of perfluorochemicals in animals, after intravenous injection of hemodilution with their emulsions // Chem. Pharm. Bull. 1978. - Vol.26, №3. - P.956-966.