Влияние опухолевых ганглиозидов на пролиферацию Т-лимфоцитов. Определение последовательностей IL-4, способных связывать ганглиозиды тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат биологических наук Холоденко, Ирина Викторовна

• Холоденко, Ирина Викторовна
• кандидат биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Холоденко, Ирина Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Строение ГСЛ и их поведение в биологических мембранах

Функции ГСЛ в нормальных физиологических процессах и при 14 развитии патологий

Гетерогенное распределение ГСЛ в организме

Функционирование ГСЛ в нормальных клетках

Ганглиозиды при нейродегенеративных и аутоиммунных 18 заболеваниях

Нейродегенеративные заболевания

Ганглиозиды и аутоиммунные заболевания

Ганглиозиды как рецепторы вирусных и бактериальных токсинов

Связывающие и рецепторные свойства гликосфинголипидов

Взаимодействие ганглиозидов с токсинами

Иммуносупрессия, обусловленная ганглиозидами

Ганглиозиды при опухолевой трансформации

Ганглиозиды и противоопухолевые вакцины

Диагностика рака и его терапия антителами к ганглиозидам

Свободные циркулирующие ганглиозиды как факторы иммуносупрессии

Ингибирование ганглиозидами IL-2- и IL-4-зависимой пролиферации Т- 29 лимфоцитов

Строение IL-4 и IL-2 и их рецепторов. Передача сигнала через 33 рецепторы IL-2 и IL

Передача сигнала через IL-2 рецептор

Пространственная структура IL

Структура IL-2R. Механизмы образования комплекса IL-2R/IL

Передача сигнала через IL-2R

Эндоцитоз IL-2 рецепторных субъединиц

Передача сигнала через IL-4 рецептор

Пространственная структура IL

Структура IL-4Ra цепи и ее взаимодействие с IL

Взаимодействие IL-4 с низко аффиннымирецепторными субъединицами

Передача сигнала через IL-4R А

Эндоцитоз комплекса IL-4/IL-4R

Подходы к изучению лиганд-рецепторных взаимодействий

Фотоаффинное мечение

Методы исследования лиганд-рецепторного взаимодействия

Преимущества фотоаффинного мечения

Пределы и ограничения фотоаффинного мечения

Фотолабильные группы. Фенилазиды и фенилдиазирины

Практическое применение фотоаффинного мечения

Взаимодействие ганглиозидов с белками

Изучение взаимодействия ганглиозидов с компонентами клеточных мембран с использованием их фотореактивномеченных аналогов Определение последовательностей белков, специфически связывающихся 58 с ганглиозидами

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Материалы и методы

РЕЗУЛЬТАТЫ

Определение параметров ингибирования пролиферации клеток линии CTLL-2 и CT.4R под влиянием ганглиозидов GM2 и GD3 Влияние сывороточных факторов на механизмы ингибирования пролиферации клеток линий CTLL-2 и CT.4R ганглиозидами GD3 и GM

Изучение взаимодействия рекомбинаитных форм интерлейкинов rIL-2 и rIL-4) с флуоресцентно-мечеными ганглиозидами AV-GD3 и AV-GM2, встроенными в липосомы

Изучение влияния синтетических пептидов IL-4 на ингибирование пролиферации, индуцированное ганглиозидами

Определение фрагментов молекулы IL-4, участвующих во взаимодействии с ганглиозидами

Изучение нового радиоактивно- и фотореактивномеченого производного 88 ганглиозида GM1 (метка - в полярном участке ганглиозида) Проведение протеолиза rIL-4 и характеристика полученных фрагментов 93 Анализ молекулярных масс, ожидаемых после проведения фотореактивной пришивки

Проведение пришивки ('251)Dcp-Meченого ганглиозида GM1 к rIL-4.

Определение места пришивки зонда

Фотореактивная пришивка Dcp-GMl к субъединицам рецепторов IL- 102 2 и IL

Фотореактивная пришивка зонда Dcp-GMl-I к белкам мембранной фракции клеток линий CTLL-2 и CT.4R

Фотореактивная пришивка зонда Dcp-GMl-I к белкам плазматических 104 мембран: инкубация с клетками линии CTLL

Фотореактивная пришивка зонда l25I-Dcp-GMl-s к белкам плазматических мембран клеток линии CTLL

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Определение параметров ингибирования пролиферации клеток линии

CTLL-2 и CT.4R под влиянием ганглиозидов GM2 и GD

Влияние сывороточных факторов на механизмы ингибирования пролиферации клеток линий CTLL-2 и CT.4R ганглиозидами GD3 и GM2 Изучение взаимодействия рекомбинантных форм интерлейкинов (rIL-2 и 112 rIL-4) с флуоресцентно-мечеными ганглиозидами AV-GD3 и A V-GM2, встроенными в липосомы

Изучение влияния синтетических пептидов IL-4 на ингибирование пролиферации, индуцированное ганглиозидами

Определение фрагментов молекулы IL-4, участвующих во 117 взаимодействии с ганглиозидами

Изучение нового радиоактивно- и фотореактивномеченого производного 117 ганглиозида GM1 (метка - в полярном участке ганглиозида)

Проведение пришивки (!25I)Dcp меченого ганглиозида GM1 к rIL-4. 118 Определение места пришивки зонда

Анализ возможных мест фрагментации молекулы ганглиозида GM

Анализ молекулярных масс, ожидаемых после проведения 119 фотореактивной пришивки

Взаимное расположение экзогенно введенных ганглиозидов и рецепторов 125 клеточной поверхности

Фотореактивная пришивка Dcp-GMl к субъединицам рецепторов IL-2 и 126 IL

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние опухолевых ганглиозидов на пролиферацию Т-лимфоцитов. Определение последовательностей IL-4, способных связывать ганглиозиды»

Актуальность Возникновение опухолевого процесса приводит к развитию иммуносупрессии. Одной из важнейших задач современной биологии и медицины является создание эффективных и безопасных средств регуляции иммунитета у опухолевых больных. В настоящее время для этих целей рекомбинантные формы интерлеикинов, в основном используются рекомбинантный интерлейкин-2 (rIL-2). Эффективными оказываются лишь очень высокие дозы интерлейкина, которые являются высокотоксичными и вызывают у больных тяжелые осложнения [1]. Поэтому столь важны все исследования, направленные на поиск новых активных иммуномодуляторов, имеющих свое происхождение от интерлеикинов и способных заменить, хотя бы частично, активности цитокинов, избежав присущих рекомбинантным формам токсичности и осложнений. Ганглиозиды, универсальные компоненты мембран эукариотических клеток, участвуют в процессах клеточного узнавания, рецепции вирусов, во взаимодействиях типа лиганд-рецептор, клеточной адгезии и контроле клеточного роста, т.е. выполняют важные регуляторные функции [2]. Однако при развитии патологических процессов их функция меняется на противоположную. Широко известно явление сброса ганглиозидов с поверхности быстроделящихся опухолевых клеток, таких как нейробластома, меланома, лимфома, карцинома молочной железы, гепатома и др [3]. Некоторые ганглиозиды, такие как GM2 и GD2, были определены как клинические маркеры опухолей. В результате шеддинга липидные молекулы попадают в кровоток, и, находясь в свободном виде, воздействуют на клетки иммунной системы, подавляя пролиферацию Т- лимфоцитов. Ранее на большом наборе индивидуальных ганглиозидов было показано, что они подавляют пролиферацию цитокин-зависимых Т-лимфоцитов [4]. В ряде работ были подробно изучены типы ингибирования и определены механизмы ингибирования для ганглиозидов нормальных, нетрансформированных клеток. Было показано, что ингибирующая активность ганглиозидов убывает в ряду: GTlb>GDla>GMl>GM3. Кинетический анализ выявил, что ганглиозиды GM3 и GTlb являются конкурентными ингибиторами пролиферации, а GDI а и GM1 ингибируют пролиферацию как по конкурентному, так и по неконкурентному типам одновременно [5]. Молекулярные ганглиозидами механизмы подавления пролиферации Т-лимфоцитов с связывают, в частности, с их прямым взаимодействием интерлейкином-2 (IL-2) и интерлейкином-4 (IL-4). Ганглиозиды, таким образом, перехватывают цитокины, необходимые для активации Т-лимфоцитов, тем самым усугубляя Поскольку иммуносупрессию, было развивающуюся ряд при опухолевой способны патологии. образовывать показано, что ганглиозидов комплексы с IL-2 и IL-4 с высокой константой связывания [6], важным представляется определение сайта связывания ганглиозидов на молекуле IL-4, а также определение первичной последовательности фрагментов молекулы IL-4, ответственных за такое связывание. Ранее для решения аналогичных задач применяли фотореактивную пришивку. Так, с помощью фотоаффинного аналога ганглиозида GTlb Shapiro и др. [7] установили сайт связывания ганглиозидов на молекуле столбнячного токсина. Поэтому в данной работе была поставлена задача по определению сайтов молекулы IL-4, ответственных за связывание ганглиозидов, и для решения этой задачи был выбран метод фотореактивной пришивки. Определение сайта связывания ганглиозидов на молекуле IL-4, а также фрагментов молекулы, ответственных за такое связывание, позволит получить новые препараты, способные эффективно перехватывать циркулирующие в крови свободные ганглиозиды, но лишенные недостатков молекул рекомбинантного IL-4. Однако для применения таких пептидов необходимым условием является глубокое понимание механизмов ингибирования иммунокомпетентных клеток ганглиозидами, особенно ассоциированными с развитием опухолевого процесса; такими ганглиозидами являются GM2 и GD3. Кроме того, экзогенно добавленные ганглиозиды, встраиваясь в плазматическую мембрану клеток, способны вступать во взаимодействие с рецепторами ростовых факторов, как было описано для рецепторов FGF и EGF, тем самым модулируя проведение сигнала через эти рецепторы [8, 9]. Поэтому была также поставлена задача изучить локализацию ганглиозида GM1 в плазматической мембране относительно различных субъединиц рецепторов IL-2 и IL-4, Цель исследования: характеристика механизмов иммуносупрессии, вызываемой опухолевыми ганглиозидами GM2 и GD3, а также определение в молекуле IL-4 последовательностей, способных связываться с ганглиозидами. Задачи исследования: 1. Охарактеризовать типы ингибирования ганглиозидами GM2 и GD3 IL-2- и IL-4-зависимой пролиферации клеток. 2. Изучить влияние сывороточных факторов на тип ингибирования опухолевыми пролиферации цитокин-зависимых клеток, проявляемый ганглиозидами. 3. 4. Определить константы диссоциации комплексов ганглиозид/цитокин. Изучить влияние синтетических человеческого пептидов, фрагментов на молекулы рекомбинантного интерлейкина-4, восстановление пролиферации, ингибированной ганглиозидами GM2 и GD3. 5. 6. Изучить структуру ганглиозид-связывающего сайта молекулы IL-4. Определить те субъединицы рецепторов IL-2 и IL-4, с которыми взаимодействует ганглиозид GM1. Научная иовизна Впервые определены типы ингибирования пролиферации цитокип- зависимых лимфоцитов опухолевыми ганглиозидами GM2 и GD3. Установлено, что для этих ганглиозидов сохраняется та же закономерность, что и для большинства нормальных ганглиозидов, то есть: чем больше остатков сиаловых кислот входит в состав ГСЛ, тем более тип ингибирования приближен к конкурентному. Впервые сывороточных было показано, что присутствие экзогенно введенных факторов по-разному влияет на тип GM2-индyциpoвaннoгo ингибирования пролиферации разных клеточных линий: на IL-2-зависимых клетках линии CTLL-2 вклад конкурентного ингибирования уменьшается, а на IL- •зависимых клетках линии CT.4R усиливается. Присутствие дополнительных сывороточных факторов не влияет на тип СОЗ-индуцированного ингибирования пролиферации обеих клеточных линий. Впервые определены константы диссоциации комплексов GD3/IL-2 и GD3/IL-4; установленные константы диссоциации комплексов ганглиозид/цитокин полностью подтверждают результаты, полученные на клетках: Так, конкурентный ингибитор GD3 формирует с цитокинами IL-2 и IL-4 комплексы, константы диссоциации которых лежат в области наномолярных концентраций лиганда, тогда как ганглиозид GM2, проявляющий смешанный тип ингибирования с низким вкладом конкурентного, формирует с цитокинами комплексы, константы диссоциации которых свидетельствуют о низкоспецифическом взаимодействии. Впервые установлены пространственно сближенные последовательности молекулы IL-4, формирующие сайт связывания ганглиозидов в молекуле IL-4. Определены аминокислотные последовательности этих фрагментов молекулы IL-4. Это: 19-25 (QKTLCTE), 103-113 (ANQSTLENFLE). Впервые установлено, что ганглиозид GM1 непосредственно взаимодействует с Р-субъединицей IL-2R (на клетках линии CTLL-2). Практическая значимость Результаты представления опухолью; исследования позволяют механизмах расширить сушествуюшие вызываемой диагностики о молекулярных новые иммуносупрессии, систем получены подходы для создания онкозаболеваний. Полученные пептиды, связываюшие ганглиозиды, а также конструкции на их основе могут быть успешно использованы в противораковой цитокинотерапии. Современные методы биотехнологии позволяют создать относительно дешевые конструкции на основе олигопептидов, что существенно расширяет возможности их практического применения. Таким образом, результаты диссертации целесообразно использовать для создания новых подходов к иммунотерапии онкологических и аутоиммунных заболеваний. Результатом применения фотореактивного зондирования клеток явились методические рекомендации, которые позволят расширить применение этого 10 важного, но пока редко иснользуемого подхода для изучения как лигандреценторного взаимодействия, так и изменения окружения рецепторных молекул клетки в ходе сигнализации. 11

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Холоденко, Ирина Викторовна

выводы

1. Опухолевые ганглиозиды GM2 и GD3 ингибируют пролиферацию цитокин-зависимых клеточных линий CTLL-2 и CT.4R. Ганглиозид GD3 проявляет конкурентный тип ингибирования, ганглиозид GM2 - как конкурентный, так и неконкурентный типы ингибирования одновременно.

2. Присутствие экзогенно введенных сывороточных факторов по-разному влияет на тип ингибирования ганглиозидом GM2 пролиферации разных клеточных линий: для клеток линии CTLL-2 уменьшался вклад конкурентного ингибирования, а для клеток линии CT.4R наблюдалось усиление вклада конкурентного ингибирования. В то же время, присутствие дополнительных сывороточных факторов практически не влияет на тип ингибирования ганглиозидом GD3 пролиферации клеток.

3. Определены значения Кд для комплексов GD3/IL-2 и GD3/IL-4, которые равны 1.Ы0'ПМ и 4.5-Ю"|0М соответственно. Взаимодействие GM2 с исследуемыми цитокинами характеризуется низкой специфичностью, значения К^ исследуемых комплексов 0.1-1 мМ) достоверно рассчитать не удалось.

4. Синтетический пептид - фрагмент молекулы IL-4 (IL-4 SP 22-37) и рекомбинантный IL-452 восстанавливают пролиферацию Т-лимфоцитов, ингибированную ганглиозидами GD3 и GM2 на 25-30 %.

5. Сайт связывания ганглиозидов в молекуле IL-4 формируется пространственно сближенными последовательностями 19-25 (QKTLCTE) и 103-113 (ANQSTLENFLE).

6. Фотоаффинное Dcp-производное ганглиозида GM1, встраиваясь в плазматическую мембрану клеток линии CTLL-2, взаимодействует с субъединицей IL-2R.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Холоденко, Ирина Викторовна, 2006 год

1. Davis С.В., Gillies S.D. Immunocytokines: amplification of anti-cancer immunity. Cancer Immunol. Immunother., 2003, v. 52, N. 2, p. 297-308.

2. Degroote S., Wolthoorn J., van Meer G. The cell biology of glycosphingolipids. Semin. Cell Dev. Biol., 2004, v. 15, N. 2, p. 375-387.

3. Hakomori S. Tumor malignancy defined by aberrant glycosylation and sphingo(glycol)lipid metabolism. Cancer Res., 1996, v. 56, N. 23, p. 5309-5318.

4. Lu P., Sharom F. Gangliosides are potent immunosuppressors of IL-2-mediated T-cell proliferation in a low protein enviroment. Immunology, 1995, v. 86, N. 3, p. 356-363.

5. Shapiro R.E., Specht C.D., Collins В.Е., Woods A.S., Cotter R.J., Schnaar R.L. Identification of a ganglioside recognition domain of tetanus toxin using novel ganglioside photoaffinity ligand. J. Biol. Chem., 1997, v. 272, N. 48, p. 30380-30386.

6. Rusnati M., Urbinati C., Tanghetti E., Dell'Era P., Lortat-Jacob H., Presta M. Cell membrane GM1 ganglioside is a functional со receptor for fibroblast growth factor 2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, v. 99, N. 7, p. 4367-4372.

7. Wang X.Q., Sun P., O'Gorman M., Tai Т., Paller A.S. Epidermal growth factor receptor glycosylation is required for ganglioside GM3 binding and GM3-mediated suppression of activation. Glycobiology, 2001, v. 11, N. 7, p. 515-522.

8. Koynova R., Caffrey M. Phases and phase transitions of the sphingolipids. Biochim. Biophys. Acta, 1995, v. 1255, N. 3, p. 213-236.

9. Merril A.H., Sandhoff K. Sphingolipids: metabolism and cell signaling. Biochemistry of Lipids, Lipoproteins and Membranes (4th Edn.), 2002, v. 14, p. 373-407.

10. Vos J.P., Lopes-Cardozo M., Gadella B.M. Metabolic and functional aspects of sulfogalactolipids. Biochim. Biophys. Acta, 1994, v. 1211, N. 2, p. 125-149.

11. Terzaghi A., Tettamanti G., Masserini M. Interaction of glycosphingolipids and glycoproteins: thermotropic properties of model membranes containing GM1 ganglioside and glycophorin. Biochemistry, 1993, v. 32, N. 37, p. 9722-9725.

12. Fra A.M., Masserini M., Palestini P., Sonnino S., Simons K. A photo-reactive derivative of ganglioside GM1 specifically cross-links VIP21-caveolin on the cell surface. FEBS Lett., 1995, v. 375, N. 1, p. 11-14.

13. Calappi E., Masserini M., Schiavo G., Montecocco C., Tettamanti G. Lipid interaction of tetanus neurotoxin. A calorimetrie and fluorescence spectroscopy study. FEBS Lett., 1992, v. 309, N. 2, p. 107-110.

14. Colombaioni L., Garcia-Gil M. Sphingolipid metabolites in neural signalling and function. Brain Res. Rev., 2004, v. 46, N. 3, p. 328-355.

15. Hakomori S. Carbohydrate-to-carbohydrate interaction, through glycosynapse, as a basis of cell recognition and membrane organization. Glycoconj. J., 2004, v. 21, N. 3, p. 125-137.

16. Smyth M.J., Wallace M.E., Nutt S.L., Yagita H., Godfrey D.I., Hayakawa Y. Sequental activation of NKT cells and NK cells provides effective innate immunotherapy of cancer. J. Exp. Med., 2005, v. 201, N. 12, p. 1973-1985.

17. Kolesnick R.N. Sphingomyelin and derivatives as cellular signals. Prog. Lipid Res., 1991, v. 30, N. l,p. 1-38.

18. Dobrowsky R.T., Jenkins G.M., Hannun Y.A. Neurotrophins induce sphingomyelin hydrolysis. Modulation by co-expression of p75NTR with Trk receptors. J. Biol. Chem., 1995, v. 270, N. 38, p. 22135-22142.

19. Riboni L., Viani P., Bassi R., Prinetti A., Tettamanti G. The role of sphingolipids in the process of signal transduction. Prog. Lipid Res., 1997, v. 36, N. 2, p. 153-195.

20. Robbins P.W., Macpherson I. Control of glycolipid synthesis in cultured hamster cell line. Nature, 1971, v. 229, N. 5286, p. 569-570.

21. Chatterjee S., Sweeley C.C., Velicer L.F. Glycosphingolipids of human KB cells grown in monolayer, suspension, and synchronized cultures. J. Biol. Chem., 1975, v. 250, N. 1, p. 61-66.

22. Liour S.S., Kapitonov D., Yu R.K. Expression of gangliosides in neuronal development of PI 9 embryonal carcinoma stem cells. J. Neurosci. Res., 2000, v. 62, N. 3, p. 363-373.

23. Cheresh D.A., Varki A.P., Varki N.M., Stallcup W.B., Levine J., Reisfeld R.A. A monoclonal antibody recognizes an O-acylated sialic acid in a human melanoma-associated ganglioside. J. Biol. Chem., 1984, v. 259, N. 12, p. 7453-7459.

24. Blaschke A.J., Staley K., Chun J. Widespread programmed cell death in proliferative and postmitotic regions of the fetal cerebral cortex. Development, 1996, v. 122, N. 4, p. 1165-1174.

25. Carubia J.M., Yu R.K., Macala L.J., Kirkwood J.M., Varga J.M. Gangliosides of normal and neoplastic human melanocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1984, v. 120, N. 2, p. 500-504.

26. Kolter Т., Proia R.L., Sandhoff K. Combinatorial ganglioside biosynthesis. J. Biol. Chem., 2002, v. 277, N. 29, p. 25859-25862.

27. Zhang X., Kiechle F.L. Glycosphingolipids in health and disease. Ann. Clin. Lab. Sci., 2004, v. 34, N. 1, p. 3-13.

28. Sauve G.J., Saragovi H.U., Greene M.I. Reovirus receptor. Adv. Virus Res., 1993, v. 42, N. l,p. 325-341.

29. Hakomori S. The glycosynapse. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, v. 99, N. 1, p. 225-232.

30. Mutoh Т., Tokuda A., Miyadai Т., Hamaguchi M., Fujiki N. Ganglioside GM1 binds to the Trk protein and regulates receptor function. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, v. 92, N. 11, p. 5087-5091.

31. Zheng М., Fang H., Tsuruoka Т., Tsuji Т., Sasaki Т., Hakomori S. Regulatory role of GM3 ganglioside in alpha 5 beta 1 integrin receptor for fibronectin-mediated adhesion of FUA169 cells. J. Biol. Chem, 1993, v. 268, N. 3, p. 2217-2222.

32. Xie X., Wu G., Lu Z.H., Ledeen R.W. Potentiation of a sodium-calcium exchanger in the nuclear envelope by nuclear GM1 ganglioside. J. Neurochem., 2002, v. 81, N. 6, p. 1185-1195.

33. Ferrari G., Greene L.A. Promotion of neuronal survival by GM1 ganglioside. Phenomenology and mechanism of action. Ann. N.-Y. Acad. Sci., 1998, v. 845, N. 1, p. 263-273.

34. Ferrari G., Anderson B.L., Stephens R.M., Kaplan D.R., Greene L.A. Prevention of apoptotic neuronal death by GM1 ganglioside. Involvement of Trk neurotrophin receptors. J. Biol. Chem., 1995, v. 270, N. 7, p. 3074-3080.

35. Choi J.S., Kim J.A., Joo C.K. Activation of МАРК and CREB by GM1 induces survival of RGCs in the retina with axotomized nerve. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2003, v. 44, N. 4, p. 1747-1752.

36. Sabel B.A., Slavin M.D., Stein D.G. GM1 ganglioside treatment facilitates behavioral recovery from bilateral brain damage. Science, 1984, v. 225, N. 4659, p. 340-342.

37. Geisler F.H., Coleman W.P., Glancinto G., Devinder P., Group S.S. The Sygen multicenter acute spinal cord injury study. Spine, 2001, v. 26, N. 1, p. 87-98.

38. Alter M. GM1 ganglioside for acute ischaemic stroke. Trial design issues. Ann. N.-Y. Acad. Sci., 1998, v. 845, N. 2, p. 391-401.

39. Miyagi Т., Wada Т., Iwamatsu A., Hata K., Yoshikawa Y., Tokuyama S., Sawada M. Molecular cloning and characterization of a plasma membrane-associated sialidase specific for gangliosides. J. Biol. Chem., 1999, v. 274, N. 8, p. 5004-5011.

40. Jeyakumar M., Butters T.D., Dwek R.A., Piatt F.M. Glycosphingolipid lysosomal storage diseases: therapy and pathogenesis. Neuropathol. Appl. Neurobiol., 2002, v. 28, N. 5, p. 343-357.

41. Wada R., Tifft C.J., Proia R.L. Microglial activation precedes acute neurodegeneration in Sandhoff disease and is suppressed by bone marrow transplantation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, v. 97, N. 20, p. 10954-10959.

42. Hakomori S. Antigen structure and genetic basis of histo-blood groups А, В and O: their changes associated with human cancer. Biochim. Biophys. Acta, 1999, v. 1473, N. l,p. 247-266.

43. Haslam D.B., Baenziger J.U. Expression cloning of Forssman glycolipid synthetase: a novel member of the histo-blood group ABO gene family. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, v. 93, N. 20, p. 10697-10702.

44. Winer J.B. Guillain Barre syndrome. Mol. Pathol., 2001, v. 54, N. 6, p. 381-385.

45. Fredman P. The role of antiglycolipid antibodies in neurological disorders. Ann. N.-Y. Acad. Sci., 1998, v. 845, N. 2, p. 341-352.

46. Jacobs B.C., van Doom P.A., Schmitz P.I., Tio-Gillen A.P., Herbrink P., Visser L.H., Hooijkass H., van der Meche F.G. Campylobacter jejuni infections and anti-GMl antibodies in Guillain-Barre syndrome. Ann. Neurol., 1996, v. 40, N. 2, p. 181-187.

47. Takigawa Т., Yasuda H., Kikkawa R., Shigeta Y., Saida Т., Kitasato H. Antibodies against GM1 ganglioside affect K+ and Na+ currents in isolated rat myelinated nerve fibers. Ann. Neurol., 1995, v. 37, N. 4, p. 436-442.

48. Rosenbluth J., Liang W.L., Schiff R., Dou W.K. Spinal cord dysmyelination induced in vivo by IgM antibodies to three different myelin glycolipids. Glia, 1997, v. 19, N. 1, p. 58-66.

49. Wirguin I., Rosoklija G., Trojaborg W., Hays A.P., Latov N. Axonal degeneration accompanied by conduction block induced by toxin mediated immune reactivity to GM1 ganglioside in rat nerves. J. Neurol. Sci., 1995, v. 130, N. 1, p. 17-21.

50. Lingwood С.A. Verotoxins and their glyeolipid receptors. Adv. Lipid Res., 1993, v. 25, N. l,p. 189-211.

51. Fishman P.H. Mechanism of action of cholera toxin: studies on the lag period. J. Membr. Biol, 1980, v. 54, N. 1, p. 61-72.

52. Van der Goot F.G, Harder T. Raft membrane domains: from a liquid-ordered membrane phase to a site of pathogens attack. Semin. Immunol, 2001, v. 13, N. 2, p. 8997.

53. Fantini J, Garmy N, Mahfoud R, Yahi N. Lipid rafts: structure, function, and role in HIV, Alzheimer's and prion disease. Expert Rev. Mol. Med, 2002, v. 20, N. 1, p. 1-22.

54. Holmgren J, Lonnroth I, Mansson J, Svennerholm L. Interaction of cholera toxin and membrane GM1 ganglioside of small intestine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1975, v. 72, N. 7, p. 2520-2524.

55. Yu J, Langridge W.H. A plant-based multicomponent vaccine protects mice from enteric diseases. Nat. Bitechnol, 2001, v. 19, N. 6, p. 548-552.

56. Swaminathan S, Eswaramoorthy S. Structural analysis of the catalytic and binding sites of Clostridium botulinum neurotoxin B. Nat. Struct. Biol, 2000, v. 7, N. 8, p. 693699.

57. Montecucco C. How do tetanus and botulinum toxins bind to neuronal membranes? Trends Biochem. Sci, 1986, v. 11, N. 2, p. 314-317.

58. Musselli С., Livingston P.O., Ragupathi G. Keyhole limpet hemocyanin conjugate vaccines against cancer: the Memorial Sloan Kettering experience. J. Cancer Res. Clin. Oncol, 2001, v. 127, N. l,p. 20-26.

59. Yoshida S, Fukumoto S, Kawaguchi H. Ganglioside G(D2) in small cell lung cancer cell lines: enhancement of cell proliferation and mediation of apoptosis. Cancer Res, 2001, v.61,N. 10, p. 4244-4252.

60. Hamilton W.B, Helling F, Lloyd K.O, Livingston P.O. Ganglioside expression on human malignant melanoma assessed by quantitative immune thin-layer chromatography. Int. J. Cancer, 1993, v. 53, N. 4, p. 566-573.

61. Deng W, Li R, Ladisch S. Influence of cellular ganglioside depletion on tumor formation. J. Natl. Cancer Inst, 2000, v. 92, N. 11, p. 912-917.

62. Kiura K, Watarai S, Ueoka H, Tabata M, Gemba К, Aoe K, Yamane H, Yasuda T, Harada M. An alteration of ganglioside composition in cisplatin-resistant lung cancer cell line. Anticancer Res, 1998, v. 18, N. 4, p. 2957-2960.

63. Nakatsuji Y, Miller R.H. Selective cell-cycle arrest and induction of apoptosis in proliferating neural cells by ganglioside GM3. Exp. Neurol, 2001, v. 168, N; 2, p. 290299.

64. Marquina G, Waki H, Fernandez L.E, Коп K, Carr A, Valiente O, Perez R, Ando S. Gangliosides expressed in human breast cancer. Cancer Res, 1996, v. 56, N. 22, p. 5165-5171.

65. Musselli C, Livingston P.O., Ragupathi G. Keyhole limpet haemocyanin conjugate vaccines against cancer: the Memorial Sloan Kettering experience. J. Cancer Res. Clin. Oncol, 2001, v. 127, N. 1, p. 20-26.

66. Bitton R.J, Guthmann M.D, Gabri M.R, Carnero A.J.L, Alonso D.F, Fainboim L, Gomez D.E. Cancer vaccines: an update with special focus on ganglioside antigens. Oncol. Rep, 2002, v. 9, N. 2, p. 267-276.

67. Hsueh E.C., Morton D.L. Antigen-based immunotherapy of melanoma: Canavaxin therapeutic polyvalent cancer vaccine. Semin. Cancer Biol., 2003, v. 13, N. 6, p. 401407.

68. Kushner B.H., Kramer K., Cheung N.K. Phase II trial of the antiG(D2) monoclonal antibody 2F8 and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for neuroblastoma. J. Clin. Oncol., 2001, v. 19, N. 22, p. 4189-4194.

69. Ladisch S., Wu Z.-L. Detection of a tumour-associated ganglioside in plasma of patients with neuroblastoma. Lancet, 1985, v. 1, N. 8421, p. 136-138.

70. Ladisch S., Wu Z.L., Feig S., Ulsh L., Schwartz E., Floutsis G., Wiley F., Lenarsky C., Seeger R. Shedding of GD2 ganglioside by human neuroblastoma. Int. J. Cancer, 1987, v. 39, N. l,p. 73-76.

71. Ladisch S., Gillard В., Wong C., Ulsh L. Shedding and immunoregulatory activity of YAC-1 lymphoma cell gangliosides. Cancer Res., 1983, v. 43, N. 8, p. 3808-3813.

72. Bernhard H., Meyer zum Buschenfelde K.H., Dippold W.G. Ganglioside GD3 shedding by human malignant melanoma cells. Int. J. Cancer., 1989, v. 44, N. 1, p. 155160.

73. Merritt W.D., Der-Minassian V., Reaman G.H. Increased GD3 ganglioside in plasma of children with T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia, 1994, v. 8, N. 5, p. 816822.

74. Chang F., Li R., Ladisch S. Shedding of gangliosides by human medulloblastoma cells. Exp. Cell Res., 1997, v. 234, N. 2, p. 341-346.

75. Ladisch S., Chang F., Li R., Cogen P., Johnson D. Detection of medulloblastoma and astrocytoma-associated ganglioside GD3 in cerebrospinal fluid. Cancer Lett., 1997, v. 120, N. 1, p. 71-78.

76. Ladisch S., Li R., Olson E. Ceramide structure predicts tumor ganglioside immunosuppressive activity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, v. 91, N. 5, p. 19741978.

77. Li R., Villacreses N., Ladisch S. Human tumor gangliosides inhibit murine immune responses in vivo. Cancer Res., 1995, v. 55, N. 2, p. 211-214.

78. Ladisch S., Kitada S., Hays E.F. Gangliosides shed by tumor cells enhance tumor formation in mice. J. Clin. Invest., 1987, v. 79, N. 6, p. 1879-1882.

79. Valentino L., Moss Т., Olson E., Wang H.J., Elashoff R., Ladisch S. Shed tumor gangliosides and progression of human neuroblastoma. Blood, 1990, v. 75, N. 7, p. 15641567.

80. Young W.W. Jr., Borgman C.A., Wolock D.M. Modes of shedding of glycosphingolipids from mouse lymphoma cells. J. Biol. Chem., 1986, v. 261, N. 5, p. 2279-2283.

81. Kong Y., Li R., Ladisch S. Natural forms of shed tumor gangliosides. Biochim. Biophys. Acta, 1998, v. 1394, N. 1, p. 43-56.

82. Agarwal M.K., Neter E. Effect of selected lipids and surfactants on immunogenecity of several bacterial antigens. J. Immunol., 1971, v. 107, N. 5, p. 1448-1456.

83. Ziegler-Heitbrock H.W., Kafferlein E., Haas J.G., Meyer N., Strobel M., Weber C., Flieger D. Gangliosides suppress tumor necrosis factor production in human monocytes. J. Immunol., 1992, v. 148, N. 6, p. 1753-1758.

84. Lu P., Sharom F.J. Gangliosides are potent immunosuppressors of IL-2-mediated T cell proliferation in a low protein environment. Immunology, 1995, v. 86, N. 3, p. 356363.

85. Li R., Gage D., McKallip R., Ladisch S. Structural characterization and in vivo immunosuppressive activity of neuroblastoma GD2. Glycoconj. J., 1996, v. 13, N. 3, p. 385-389.

86. Olshefski R., Ladisch S. Intercellular transfer of shed tumor cell gangliosides. FEBS Lett., 1996, v. 386, N. l,p. 11-4.

87. Ladisch S., Becker H., Ulsh L. Immunosuppression by human gangliosides: 1. Relationship of carbohydrate structure to the inhibition of T cell responses. Biochim. Biophys. Acta, 1992, v. 1125, N. 2, p. 180-188.

88. Irani D.N., Lin K.I., Griffin D.E. Brain-derived gangliosides regulate the cytokine production and proliferation of activated T cells. J. Immunol., 1996, v. 157, N. 10, p. 4333-4340.

89. Chu J.W., Sharom F.J. Interleleukin-2 binds to gangliosides in micelles and lipid bilayers. Biochim. Biophysic. Acta, 1990, v. 1028, N. 3, p. 205-214.

90. Jackson K.M., Yates A.J., Orosz C.G., Whitacre C.C. Gangliosides suppress the proliferation of autoreactive cells in experimental allergic encephalomyelitis: ganglioside effects on IL-2 activity. Cell Immunol., 1987, v. 104, N. 1, p. 169-181.

91. Chu J.W., Sharom F.J. Gangliosides interact with interleukin-4 and inhibit interleukin-4-stimulated helper T-cell proliferation. Immunology, 1995, v. 84, N. 3, p. 396-403.

92. Lengle E.E., Krishnaraj R., Kemp R.G. Inhibition of the lectin-induced mitogenic response of thymocytes by glycolipides. Cancer Res., 1979, v. 39, N. 3, p. 817-822.

93. Krishnaraj R., Lin J., Kemp R.G. Lectin- and ionophore-stimulated Ca2+ -influx in murine lymphocytes: inhibition by disialogangliosides. Cell Immunol., 1983, v. 78, N. l,p. 152-160.

94. Kristal В., Brown A. Apoptogenic ganglioside GD3 directly induces the mitochondrial permeability transition. J. Biol. Chem., 1999, v. 274, N. 33, p. 2316923175.

95. Ярилин A.A. Основы иммунологии. Москва, изд. «Медицина», 1999, с. 247259.

96. Arai K.I., Lee F., Miyajima A., Miyatake S., Arai N., Yokota T. Cytokines: coordinators of immune and inflammatory responses. Annu. Rev. Biochem., 1990, v. 59, N. 6, p.783-836

97. Mott H.R., Driscoll P.C., Boyd J., Cooke R.M., Weir M.P., Campbell I.D. Secondary structure of human Interleukin 2 from 3D Heteronuclear NMR experiments. Biochemistry, 1992, v.31, N. 33, p. 7741-7744.

98. Rosenberg S.A., Grimm E.A., McGrogan M., Doyle M., Kawasaki E., Koths K., Mark D.F. Biological activity of recombinant human interleukin-2 produced in Escherichia coli. Science, 1984, v. 223, N. 4643, p. 1412-1414.

99. Zurawski S.M., Mosmann T.R., Benedik G., Zurawski G. Alterations in the amino-terminal third of mouse interleukin 2: effects on biological activity and immunoreactivity. J. Immunol., 1986, v. 137, N. 10, p. 3354-3360.

100. Kashima N., Nishi-Takaoka C., Fujita Т., Taki S., Yamada G., Hamuro J., Taniguchi T. Unique structure of murine interleukin-2 as deduced from cloned cDNAs. Nature, 1985, v. 313, N. 6001, p. 402-404.

101. Taniguchi T, Matsui H, Fujita T, Takaoka С, Kashima N, Yoshimoto R, Hamuro J. Structure and expression of a cloned cDNA for human interleukin-2. Nature, 1983, v. 302, N. 5906, p. 305-310.

102. Takeshita T, Asao H., Ohtani K, Ishii N, Kumaki S, Tanaka N, Munakata H, Nakamura M, Sugamura K. Cloning of the gamma chain of the human IL-2 receptor. Science, 1992, v. 257, N. 5068, p. 379-382.

103. Leonard W.J, Depper J.M, Crabtree G.R, Rudikoff S, Pumphrey J, Robb R.J, Kronke M, Svetlik P.B, Peffer N.J, Waldmann T.A. Molecular cloning and expression of cDNAs for the human interleukin-2 receptor. Nature, 1984, v. 311, N. 5987, p. 626631.

104. Willerford D.M, Chen J, Ferry J.A, Davidson L„ Ma A, Alt F.W. Interleukin-2 receptor alpha chain regulates the size and content of the peripheral lymphoid compartment. Immunity, 1995, v. 3, N. 4, p. 521-530.

105. Bazan J.F. A novel family of growth factor receptors: a common binding domain in the growth hormone, prolactin, erythropoietin and IL-6 receptors, and the p75 IL-2 receptor beta-chain. Biochem. Biophys. Res. Commun, 1989, v. 164, N. 2, p. 788-795.

106. Theze J, Alzari P.M., Bertoglio J. Interleukin-2 and its receptors: recent advances and new immunological functions. Immunol. Today, 1996, v. 17, N. 10, p. 481-486.

107. Sana T.R, Wu Z, Smith K.A. Expression and ligand binding characterization of the beta-subunit (p75) ectodomain of the interleukin-2 receptor. Biochemistry, 1994, v. 33, N. 19, p. 5838-5845.

108. Wang H.M, Smith K.A. The interleukin 2 receptor. Functional consequences of its bimolecular structure. J. Expt. Med, 1987, v. 166, N. 4, p. 1055-1069.

109. Voss S.D, Leary T.P, Sondel P.M., Robb R.J. Identification of a direct interaction between interleukin 2 and the p64 interleukin 2 receptor gamma chain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, v. 90, N. 6, p. 2428-2432.

110. Waldmann T.A. The multi-subunit interleukin-2 receptor. Annu. Rev. Biochem, 1989, v. 58, N. 7, p. 875-911.

111. Bamborough P, Hedgecock C.J, Richards W.G. The interleukin-2 and interleukin-4 receptors studied by molecular modeling. Structure, 1994, v. 2, N. 9, p. 839-851.

112. Saito Y, Ogura T, Kamio M, Sabe H, Uchiyama T, Honjo T. Stepwise formation of the high-affinity complex of the interleukin 2 receptor. Int. Immunol, 1990, v. 2, N.• 12, p. 1167-1177.

113. Landgraf B.E, Goldstein B, Williams D.P, Murphy J.R, Sana T.R, Smith K.A., Ciardelli T.L. Recombinant interleukin-2 analogs. Dynamic probes for receptor structure. J.Biol. Chem, 1992,v.267,N.26,p. 18511-18519.

114. Buchli P, Ciardelli T. Structural and biologic properties of a human aspartic acid-126 interleukin-2 analog. Arch. Biochem. Biophys, 1993, v. 307, N. 2, p. 411-415.

115. Duprez V, Lieb M, Dautry-Varsat A. Trafficking of interleukin 2 and transferrin in endosomal fractions of T lymphocytes. J. Cell Sci, 1994, v. 107, N. 5, p. 1289-1295.

116. Duprez V, Cornet V, Dautry-Varsat A. Down regulation of high affinity interleukin 2 receptors in human tumor T cell line: IL2 increases the rate of surface receptor decay. J.

117. Biol. Chem, 1988, v. 263, N. 26, p. 12860-12865.

118. Subtil A, Hemar A, Dautry-Varsat A. Rapid endocytosis of interleukin 2 receptors when clathrin-coated pit endocytosis is inhibited. J. Cell Sci, 1994, v. 107, N. 12, p. 3461-3468.

119. Yu A, Malek T. The protesome regulates receptor-mediated endocytosis of interleukin-2. J. Biol. Chem, 2001, v. 276, N. 1, p. 381-385.

120. Hemar A, Subtil A, Lieb M, Morelon E, Hellio R, Dautry-Varsat A. Endocytosis of interleukin 2 receptors in human T lymphocytes: distinct intracellular localization and fate of receptor a, p, and 7 chains. J. Cell Biol, 1995, v. 129, N. 1, p. 55-64.

121. Mayor S., Presley J.F., Maxfield F.R. Sorting of membrane components from endosomes and subsequent recycling to the cell surface occurs by a bulk flow process. J. Cell Biol., 1993, v. 121, N. 6, p. 1257-1269.

122. Mellman I. Endocytosis and molecular sorting. Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 1996, v. 12, N. 12, p. 576-625.

123. Yu A., Olosz F., Choi C.Y., Malek T.R. Efficient internalization of IL-2 depends on the distal portion of the cytoplasmic tail of the IL-2R common y-chain and a lymphoid cell environment. J. Immunol., 2000, v. 165, N. 5, p. 2556-2562.

124. Keegan A.D., Nelms K., Wang L.M., Pierce J.H., Paul W.E. IL-4 receptor: signaling mechanisms. Immunol. Today, 1994, v. 15, N. 9, p. 423-432.

125. Rozwarski D.A., Gronenborn A.M., Clore G.M., Bazan J.F., Bohrn A., Wlodawer A., Hatada M., Karplus P.A. Structural comparisons among the short-chain helical cytokines. Structure, 1994, v. 2, N. 3, p. 159-173.

126. Powers R., Garrett D.S., March C.J., Frieden E.A., Gronenborn A.M., Clore G.M. Three-dimensional solution structure of human interleukin-4 by multidimensional heteronuclear magnetic resonance spectroscopy. Science, 1992, v. 256, N. 5064, p. 16731677.

127. Muller Т., Oehlenschlager F., Buehner M. Human interleukin-4 and variant R88Q: phasing X-ray diffraction data by molecular replacement using X-ray and nuclear magnetic resonance models. J. Mol. Biol., 1995, v. 247, N. 2, p. 360-372.

128. Hage Т., Sebald W., Reinemer P. Crystal structure of the interleukin-4/receptor alpha chain complex reveals a mosaic binding interface. Cell, 1999, v. 97, N. 2, p. 271281.

129. Demchuk E., Mueller Т., Oschkinat H., Sebald W., Wade R.C. Receptor binding properties of four-helix-bundle growth factors deduced from electrostatic analysis. Protein Sci., 1994, v. 3, N. 6, p. 920-935.

130. Murata Т., Obiri N.I., Puri R.K. Structure of and signal transduction through interleukin-4 and interleukin-13 receptors. Int. J. Mol. Med., 1998, v. 1, N. 3, p. 551-557.

131. Kawakami K., Leland P., Puri R.K. Structure, function, and targeting of interleukin 4 receptors on human head and neck cancer cells. Cancer Res., 2000, v. 60, N. 11, p. 2981-2987.

132. Obiri N.I., Siegel J., Varricchio F., Puri R.K. Expression of high-affinity IL-4 receptors on human melanoma, ovarian and breast carcinoma cells. Clin. Exp. Immunol., 1994, v. 95, N. 1, p. 148-155.

133. Obiri N.I., Hillman G.G., Haas G.P., Sud S., Puri R.K. Expression of high affinity interleukin-4 receptors on human renal carcinoma cells and inhibition of tumor cell growth in vitro by interleukin-4. J. Clin. Invest., 1993, v. 91, N. 1, p. 88-93.

134. Husain S.R., Kreitman R.J., Pastan I., Puri R.K. Interleukin-4 receptor-directed cytotoxin therapy of AIDS-assiciated Kaposi's sarcoma tumors in xenograft model. Nat. Med., 1999, v. 5, N. 7, p. 817-822.

135. Bazan J.F. Structural design and molecular evolution of a cytokine receptor superfamily. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, v. 87, N. 22, p. 6934-6938.

136. Zhang J.L., Simeonowa I., Wang Y., Sebald W. The high-affinity interaction of human IL-4 and the receptor alpha chain is constituted by two independent binding clusters. J. Mol. Biol., 2002, v. 315, N. 3, p. 399-407.

137. Wang Y., Shen B.J., Sebald W. A mixed-charge pair in human interleukin 4 dominates high-affinity interaction with the receptor alpha chain. Proc. Natl. Acad Sci. USA, 1997, v. 94, N. 5, p. 1657-1662.

138. Noguchi M., Nakamura Y., Russell S.M., Ziegler S.F., Tsang M., Cao X., Leonard W.J. Interleukin-2 receptor gamma chain: a functional component of the interleukin-4 receptor. Science, 1993, v. 262, N. 5141, p. 1877-1880.

139. Miloux В., Laurent P., Bonnin O., Lupker J., Caput D., Vita N., Ferrara P. Cloning of the human IL-13R alphal chain and reconstitution with the IL4R alpha of a functional IL-4/IL-13 receptor complex. FEBS Lett., 1997, v. 401, N. 2, p. 163-166.

140. Sugamura K., Asao H., Kondo M., Tanaka N., Ishii N., Nakamura M., Takeshita T. The common gamma-chain for multiple cytokine receptors. Adv. Immunol., 1995, v. 59, N. l,p. 225-277.

141. Zhang J.L., Buehner M., Sebald W. Functional epitope of common gamma chain for interleukin-4 binding. Eur. J. Biochem., 2002, v. 269, N. 5, p. 1490-1499.

142. Olosz F., Malek T.R. Three loops of the common gamma chain ectodomain required for the binding of interleukin-2 and interleukin-7. J. Biol. Chem., 2000, v. 275, N. 39, p. 30100-30105.

143. Witthuhn B.A., Silvennoinen O., Miura O., Lai K.S., Cwik C., Liu E.T., Ihle J.N. Involvement of the Jak-3 Janus kinase in signalling by interleukins 2 and 4 in lymphoid and myeloid cells. Nature, 1994, v. 370, N. 6485, p. 153-157.

144. Murata Т., Noguchi P.D., Puri R.K. IL-13 induces phosphorylation and activation of JAK2 Janus kinase in human colon carcinoma cell lines: similarities between IL-4 and IL-13 signaling. J. Immunol., 1996, v. 156, N. 8, p. 2972-2978.

145. Smerz-Bertling C., Duschl A. Both interleukin-4 and interleukin-13 induce tyrosine phosphorylation of the 140 kD subunit of the interleukin-4 receptor. J. Biol. Chem., 1995, v. 270, N. 2, p. 966-970.

146. Sun X.J., Wang L.M., Zhang Y., Yenush L., Myers M.G.J., Glasheen E., Lane W.S., Pierce J.H., White M.F. Role of IRS-2 in insulin and cytokine signalling. Nature, 1995, v. 377, N. 6545, p. 173-177.

147. Sun X.J, Crimmins D.L, Myers M.G, Miralpeix M, White M.F. Pleiotropic insulin signals are engaged by multisite phosphorylation of IRS-1. Mol. Cell. Biol, 1993, v. 13, N. 12, p. 7418-7428.

148. Nakanishi K, Yoshida N, Kishimoto T, Akira S. Essential role of Stat-6 in IL-4 signalling. Nature, 1996, v. 380, N. 6575, p. 627-630.

149. Darnell J.E. STATs and gene regulation. Science, 1997, v. 277, N. 5332, p. 16301635.

150. Ihle J.N. STATs: signal transducers and activators of transcription. Cell, 1996, v. 84, N. 3, p. 331-334.

151. Galizzi J.P, Zuber C.E, Cabrillat H, Djossou 0, Banchereau J. Internalization of human interleukin 4 and transient down-regulation of its receptor in the CD23-inducible Jijoye cells. J. Biol. Chem, 1989, v. 264, N. 12, p. 6984-6989.

152. Friedrich K„ Kammer W„ Erhardt I, Brandlein S, Arnold S, Sebald W. The two subunits of the interleukin-4 receptor mediate independent and distinct patterns of ligand endocytosis. Eur. J. Biochem, 1999, v. 265, N. 1, p. 457-465.

153. Thiel S, Behrmann I, Dittrich E, Muys L, Tavernier J, Wijdenes J, Heinrich P.C, Graeve L. Internalization of the interleukin 6 signal transducer gpl30 does not require activation of the JAK/STAT pathway. Biochem. J, 1998, v. 330, N. 1, p. 47-54.

154. Kroemer R.T, Richards W.G. Homology modeling study of the human interleukin-7 receptor complex. Protein Eng., 1996, v. 9, N. 12, p. 1135-1142.

155. Hatanaka Y, Nakayama H, Kanaoka Y. Diazirine-based photoaffmity labeling: chemical approach to biological interfaces. Reviews on heteroatom chemistry, 1996, v. 14, N. 1, p. 212-243.

156. Singh A, Thornton E.R, Westheimer F.H. The photolysis of diazoacetylchymotrypsin. J. Biol. Chem, 1962, v. 237, N. 5, p. 3006-3008.

157. Smith R.A, Knowles J.R. Letter: Aryldiazirines. Potential reagents for photolabeling of biological receptor sites. J. Am. Chem. Soc, 1973, v. 95, N. 15, p. 5072

158. Galardy R.E., Craig L.C., Printz M.P. Benzophenone triplet: a new photochemical probe of biological ligand-receptor interactions. Nat. New Biol., 1973, v. 242, N. 117, p. 127-128.

159. Chowdhry V., Vaughan R., Westheimer F.H. 2-diazo-3,3,3-trifluoropropionylchloride: reagent for photoaffinity labeling. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1976, v. 73, N. 5, p. 1406-1408.

160. Dorman G., Prestwich G.D. Using photolabile ligands in drug discovery and development. Trends Biotechnol., 2000, v. 18, N. 2, p. 64-77.

161. Kotzyba-Hibert F., Kapfer I., Goeldner M. Recent trends in photoaffinity labeling. Angew. Chem. Int. Ed. Engel., 1995, v. 34, N. 12, p. 1296-1312.

162. Peng L., Alcaraz M.-L., Koltz P., Kotzyba-Hibert F., Goeldner M. Photochemical labeling of membrane-associated and channel-forming domains of proteins directed by• energy transfer. FEBS Lett., 1994, v. 346, N. 1, p. 127-131.

163. Weber P.J., Beck-Sickinger A.G. Comparison of the photochemical behavior of four different photoactivatable probes. J. Pept. Res., 1997, v. 49, N. 5, p. 375-383.

164. Brunner J. New photolabeling and crosslinking methods. Annu. Rev.*Biochem, 1993, v. 62, N. l,p. 483-514.

165. Sander W., Bucher G., Wierlacher S. Carbenes inmatrices-spectroscopy, structure, and reactivity. Chem. Rev., 1993, v. 93, N. 10, p. 1583-1621.

166. Woelfle I., Sauerwein В., Autrey Т., Schuster G.B. The photochemistry of 3-nitrobenzoyl and 4-nitrobenzoyl azides: possible reagents for photoaffinity labeling. Photochem Photobiol., 1988, v. 47, N. 4, p. 497-501.

167. Schnapp K.A., Рое R., Leyva E., Soundararajan N., Platz M.S. Exploratoryphotochemistry of fluorinated aryl azides. Implications for the design of photoaffinity labeling reagents. Bioconjug. Chem., 1993, v. 4, N. 2, p. 172-177.

168. Dorman G., Prestwich G.D. Benzophenon photophores in biochemistry. Biochemistry, 1994, v. 33, N. 19, p. 5661-5673.

169. Fedan J.S., Hogaboom G.K., O'Donnell J.P. Photoaffinity labels as pharmacological tools. Biochem. Pharmacol., 1984, v. 33, N. 8, p. 1167-1180.

170. Prestwich G.D., Dorman G., Elliott J.T., Marecak D.M., Chaudhary A. Benzophenone photoprobes for phosphoinositides, peptides, and drugs. Photochem. Photobiol, 1997, v. 65, N. 2, p. 222-234.

171. Newman A. Irreversible ligand as probes for drug receptors. NIDA Res. Monogr., 1991, v. 112, N. 1, p. 256-283.

172. Schwanstecher M., Loser S., Chudziak F., Panten U. Identification of a 38-kDa high affinity sulphonylurea binding peptide in insulin-secreting cells and cerebral cortex. J. Biol. Chem., 1994, v. 269, N. 27, p. 17768-17771.

173. Mourey R.J., Estevez V.A., Marecek J.F., Barrow R.K., Prestwich G.D., Snyder S.H. Inositol 1,4,5-triphosphate receptors: mapping the inositol 1,4,5-triphosphate binding site with photoaffinity ligands. Biochemistry, 1993, v. 32, N. 7, p. 1719-1726.

174. Prestwich G.D. Touching all the bases: inositol polyphosphate and phosphoinisitide affinity probes from glucose. Acc. Chem. Res., 1996, v. 29, N. 3, p. 503-513.

175. Yates A.J., Walters J.D., Wood C.L., Johnson D. Ganglioside modulation of cyclic AMP-dependent protein kinase and cyclic nucleotide phosphodiesterase in vitro. J. Neurochem., 1989, v. 53, N. 1, p. 162-167.

176. Chigorno V., Riva C., Valsecchi M., Nicolini M., Brocca P., Sonnino S. Metabolic processing of gangliosides by human fibroblasts in culture-formation and recycling of separate pools of sphingosine. Eur. J. Biochem., 1997, v. 250, N. 3, p. 661-669.

177. Mauri L., Prioni S., Loberto N., Chigorno V., Prinetti A., Sonnino S. Synthesis of radioactive and photoactivable ganglioside derivatives for the study of ganglioside-protein interactions. Glycoconj. J., 2004, v. 20, N. 1, p. 11-23.

178. Partington C.R., Daly J.W. Effect of gangliosides on adenylate cyclase activity in rat cerebellar cortical membranes. Mol. Pharmacol., 1979, v. 15, N. 3, p. 484-491.

179. Palestini P., Pitto M., Tedeschi G., Ferraretto A., Parenti M., Brunner J., Masserini M. Tubulin anchoring to glycolipid-enriched, detergent-resistant domains of the neuronal plasma membrane. J. Biol. Chem., 2000, v. 275, N. 14, p. 9978-9985.

180. Chigorno V., Valsecchi M., Acquotti D., Sonnino S., Tettamanti G. Formation of cytosolic ganglioside-protein complex following administration of photoreactive ganglioside GM1 to human fibroblasts in culture. FEBS Lett., 1990, v. 263, N. 2, p. 329331.

181. Pitto M, Brunner J, Ferraretto A, Ravasi D, Palestini P, Masserini M. Use of photoactivable GM1 ganglioside analogue to assess lipid distribution in caveolae bilayer. Glycoconj. J., 2000, v. 17, N. 3, p. 215-222.

182. Parton R.G. Ultrastructural localization of gangliosides; GM1 is concentrated in caveolae. J. Histochem. Cytochem, 1994, v. 42, N. 2, p. 155-166.

183. Wright C.S, Li S.C, Rastinejad F. Crystal structure of human GM2-activator protein with a novel р-cup topology. J. Mol. Biol, 2000, v. 304, N. 3, p. 411-422.

184. Wendeler M, Hoernschemeyer J, Hoffmann D, Kolter T, Schwarzmann G, Sandhoff K. Photoaffinity labeling of the human GM2-activator protein. Mechanistic insight into ganglioside GM2 degradation. Eur. J. Biochem, 2004, v. 271, N. 3, p. 614627.

185. Brunner J, Senn H, Richards F.M. 3-Trifluoromethyl-3-phenildiazirine. A new carbene generating group for photolabeling reagents. J. Biol. Chem, 1980, v. 255, N. 8, p. 3313-3318.

186. Conzelmann E, Burg J, Stephan G, Sandhoff G. Complexing of glycolipids and their transfer between membranes by the activator protein for degradation of lysosomal ganglioside GM2. Eur. J. Biochem, 1982, v. 123, N. 2, p. 455-464.

187. Yuziuk J.A, Bertoni C, Beccari T„ Orlacchi A, Wu Y.Y., Li S.-C, Li Y.-T. Specificity of mouse GM2 activator protein and P-N-acetyl-hexosaminidase A and B. J. Biol. Chem, 1998, v. 273, N. 1, p. 66-72.

188. Rogers T.B., Snyder S.H. High affinity binding of tetanus toxin to mammalian brain membranes. J. Biol. Chem., 1981, v. 256, N. 5, p. 2402-2407.

189. Kitamura M., Iwamori M., Nagai Y. Interaction between Clostridium botulinum neurotoxin and gangliosides. Biochim. Biophys. Acta, 1980, v. 628, N. 3, p. 328-335.

190. Препаративная биохимия липидов, M., Наука, 1988, с. 205-207.

191. Цибизова Е.В., Водовозова E.JL, Михалев И.И., Молотковский Юл.Г. Синтез новых фотореактивных зондов на основе ганглиозида GM1. Биоорганическая химия, 2002, Т. 28, № 2, с. 173-179.

192. Hu-Li J., Ohara J., Watson C., Tsang W., Paul W.E. Derivation of a T cell line that is highly responsive to IL-4 and IL-2 (CT.4R) and of an IL-2 hyporesponsive mutant of that line (CT.4S). J. Immunology, 1989, v. 142, N. 3, p. 800-807.

193. Ahmed N.N., Grimes H.L., Bellacosa A., Chan Т.О., Tsichlis P.N. Transduction of interleukin-2 antiapoptotic and proliferative signals via Akt protein kinase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, v. 94, N. 8, p. 3627-3632.

194. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. J. Immunol. Meth., 1983, v. 65, N. 1, p. 55-63.

195. Webb J.L. Enzyme and Metabolic Inhibitors. N.Y. Acad. Press, 1963, v. 1, N. 1, p. 15-45.

196. Svirshchevskaya E.V., Sidorov I.A., Viskova N.Y., Dozmorov I.M. Quantitative analysis of interleukin-2-induced proliferation in the presence of inhibitors using a mathematical model. J. Immunol. Meth., 1993, v. 159, N. 1, p. 17-27.

197. Liposomes: A Practical Approach. N. Y. Plenum Press, 1984, v.l, N. 2, p. 122-155.

198. Brunette D.M., Till J.E. A rapid method for the isolation of L-cell surface membranes using an aqueous two phase polymer system. J. Membrane Biol., 1971, v. 5, N. 2, p. 215-224.

199. Gruber M.Y., Cheng K.-H., Lepock J.R., Thompson J.E. Improved yield of plasma membrane from mammalian cells through modifications of the two-phase polymer isolation procedure. Anal. Biochem., 1984, v. 138, N. 1, p. 112-118.

200. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. Nature, 1970, v. 227, N. 5259, p. 680-685.

201. Heukeshoven J, Dernick R. Improved silver staining procedure for fast staining in PhastSystem Development Unit. I. Staining of sodium dodecyl sulfate gels. Electrophoresis, 1988, v. 9, N. 1, p. 28-32.

202. Molotkovskaya I.M, Kholodenko R.V, Molotkovsky J.G. Influence of gangliosides on the IL-2- and IL-4-dependent cell proliferation. Neurochem Res, 2002, v. 27, N. 7, p. 761-770.

203. Lauer S, Goldstein B, Nolan R.L, Nolan J.P. Analysis of cholera toxin-ganglioside interactions by flow cytometry. Biochemistry, 2002, v. 41, N. 6, p. 1742-1751.

204. Yowler B.C., Schengrund C.L. Glycosphingolipids sweets for botulinum neurotoxin. Glycoconj. J, 2004, v. 21, N. 6, p. 287-293.

205. Rusnati M„ Urbinati C, Tanghetti E, Dell'Era P, Lortat-Jacob H, Presta M. Cell membrane GM1 ganglioside is a functional coreceptor for fibroblast growth factor 2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, v. 99, N. 7, p. 4367-4372.

206. Молотковский Юл.Г. Флуоресцентные липидные зонды: свойства и применение. Биоорганическая химия, 1999, Т. 25, № 11, с. 855-867.

207. Sorice M, Garofalo T, Misasi R, Longo A, Mikulak J, Dolo V, Pontieri G.M, Pavan A. Association between GM3 and CD4-lck complex in human peripheral blood lymphocytes. Glycoconj. J, 2000, v. 17, N. 3, p. 247-252.

208. Mauri L, Prioni S, Loberto N, Chigorno V, Prinetti A, Sonnino S. Synthesis of radioactive and photoactivable ganglioside derivatives for the study of ganglioside-protein interactions. Glycoconj. J, 2004, v. 20, N. 1, p. 11-23.