Влияние новых нанодисперсных допированных макро- и микроэлементами карбонат-фосфатов кальция на организм экспериментальных животных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Добринская, Мария Николаевна

• Добринская, Мария Николаевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Добринская, Мария Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Применение материалов для костной пластики

1.2. Синтетические карбонат-фосфаты кальция. Строение и свойства

1.3. Структура костной ткани

1.4. Изменение костной ткани после перелома

1.5. Роль макро- и микроэлементов в физиологии костной ткани

1.6. Наноразмерные кристаллические карбонат-фосфаты кальция

1.7. Взаимодействие фосфатов кальция с физиологической средой

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы

2.2. Методы исследования

Глава 3. Результаты и их обсуждение

3.1. Результаты исследования прочности костной ткани крыс после применения нанодисперсных допированных карбонат-фосфатов кальция

3.2. Результаты исследования прочности костной ткани после применения нанодисперсных допированных карбонат-фосфатов кальция в опытах на мышах

3.3. Результаты рентгенологического исследования

3.4. Результаты гистологического исследования костной мозоли

3.5. Результаты исследования токсичности и безвредности применения нанодисперсных допированных карбонат-фосфатов кальция

3.6. Результаты исследования спонтанной двигательной активности и ориентировочно-исследовательских реакций крыс в «открытом

поле»

3.7. Результаты исследования влияния нанодисперсных допированных карбонат-фосфатов кальция на гематологические и биохимические показатели экспериментальных животных в динамике лечения

3.8. Результаты исследования возможных отдаленных последствий применения

нанодисперсных допированных карбонат-фосфатов кальция на организм

экспериментальных животных

3.9. Результаты исследования мутагенной активности нанодисперсных допированных карбонат-фосфатов кальция

3.10. Результаты гистологического исследования висцеральных органов

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Список иллюстративного материала

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние новых нанодисперсных допированных макро- и микроэлементами карбонат-фосфатов кальция на организм экспериментальных животных»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень её разработанности

Значительная часть населения в настоящее время подвержена заболеваниям костной ткани, связанным с воспалительными процессами, снижением плотности и разрушением костной структуры. Также актуальными проблемами являются бытовой и производственный травматизм. Лечение заболеваний костной ткани часто требует хирургического вмешательства, тем самым приводя к обширным послеоперационным дефектам. В связи с этим на первый план выходит задача создания эффективных и доступных методов лечения, главным требованием к которым является способность в кратчайшие сроки восстановить разрушенную костную ткань и улучшить комфортность жизни пациента [2, 4]. Особой задачей является решение проблемы восстановления костной ткани при переломах длинных трубчатых костей на фоне остеопороза, когда структура костной ткани настолько изменена, что обычные методики, как правило, обречены на неудачу [24].

С целью замещения костных дефектов в клинической практике используются аллографты (костная ткань донора), и аутографты (костная ткань пациента) [59]. Применение для костной пластики аллографтов сопряжено с опасностью инфицирования, отрицательными иммунными реакциями, неконтролируемой резорбируемостью имплантата [70]. Использование собственной костной ткани пациента связано с необходимостью вторичных хирургических вмешательств, что может отрицательно сказаться на здоровье пациента, а также не представляется возможным для замещения обширного дефекта костной ткани [2, 130, 144]. В настоящее время активно ведется поиск новых препаратов, перспективных для травматологии, стоматологии и ортопедии, обладающих биосовместимостью с костной тканью. [13, 44, 77, 111, 146]. Синтетические карбонат-фосфаты кальция (КФК) активно применяются в медицине в качестве остеопластических материалов для замещения дефектов

костной ткани. КФК благодаря своим свойствам и подобию неорганической составляющей нативной кости, могут применяться для моделирования матрицы новообразующейся костной ткани [2, 92]. Структура и физико-химические свойства КФК делают возможным их применение с целью стимуляции остегенеза, в том числе, при сниженном потенциале к репарации кости [22, 61,85].

Для реализации репаративной функции кроме биосовместимости важным критерием является биологическая активность, а именно способность образовывать связи с окружающими тканями, проявляя остеокондуктивность или остеоиндуктивность [72]. Остеокондуктивные свойства материала реализуются в способности к связыванию и адгезии остеогенных клеток, обеспечении биологических потоков, поддержании процессов пролиферации и дифференцировки клеток из окружающей ткани [82]. Остеоиндуктивность же подразумевает способность материала стимулировать дифференцировку клеток из окружающих тканей в остеообразующие клетки (хондроциты, остеобласты) [2]. Возможно также сочетание остеокондуктивной и остеоиндуктивной функции [41, 46]. Положительный эффект КФК после их имплантации в костную ткань можно объяснить не только остеокондуктивными свойствами материалов, но и способностью сорбировать на своей поверхности белки, индуцирующие остеогенез [62]. В процессе замещения костного дефекта под влиянием биологических жидкостей и тканевых ферментов КФК могут частично или полностью резорбироваться [66]. Синтетические КФК по химическому составу и кристаллографическим показателям практически идентичны карбонат-фосфатам нативной кости. Значительное преимущество использования КФК перед другими имплантационными материалами доказано экспериментально и клинически [91, 122, 140]. Так, к их положительным характеристикам относятся такие показатели, как лёгкость стерилизации, продолжительный срок хранения, высокий уровень биосовместимости [16].

Анализ научной медицинской литературы, практика ведущих медицинских научных центров свидетельствует о появлении и начавшемся применении в современной медицине новых имплантационных материалов на основе КФК и, в

частности, гидроксиапатитов. В настоящее время разработаны технологии создания твёрдых матриксов для замещения костных дефектов на основе фосфата кальция и коллагена, представляющие собой интегрированную систему из коллагеновых или альгинатных волокон и выращенных на них наноразмерных кристаллов гидроксиапатита [99]. Особым и представляющимся перспективным направлением является метод инженерии костной ткани, согласно которому, организм, получая соответствующие необходимые условия для репарации (матрикс соответствующей архитектуры, необходимые стимулы для остеогенеза), может самостоятельно восстанавливать повреждённую костную ткань [126, 139, 143]. Метод инженерии костной ткани даёт возможность культивирования стромальных стволовых клеток пациента и необходимых биомолекул в биологически совместимом с организмом остеокондуктивном пористом матриксе [51, 58, 119]. Имплантат помещается в костный дефект, где в результате пролиферации и дифференцировки стромальных клеток происходит формирование новой костной ткани [54, 126]. В матрикс могут вводиться также лекарственные препараты, протеины, факторы роста, микроэлементы [58]. Наиболее перспективными материалами для изготовления матрикса являются некоторые полимеры, кальций фосфатная керамика и биостёкла [27, 47, 103]. Несмотря на преимущества в технологическом процессе изготовления и в отношении механических свойств, биосовместимые полимеры имеют значительный недостаток в связи с возможной токсичностью продуктов их деструкции, а также в некоторых случаях несовместимой с процессом остеогенеза кинетикой резорбции [2]. В связи с этим, значительный интерес представляет разработка керамических матриксов и использование апатитовой кальций-фосфатной керамики благодаря фазовому и химическому подобию неорганической составляющей костной ткани [81]. Стоит отметить, что важную роль в составе биологического гидроксиапатита играют неорганические компоненты, такие как катионы натрия, стронция, меди, цинка, анионы фтора, карбоната и хлора. Эти элементы влияют на такие характеристики костного материала, как кристалличность, поведение при разрушении и механические

свойства. Неорганические соединения влияют также на процессы, связанные с образованием костной ткани, что принципиально важно при лечении патологических состояний и при разрушении костной ткани [2]. Так, медь входит в состав коллагена, благодаря чему она участвует в образовании соединительной ткани и необходима для нормального питания и функционирования суставной и костной ткани. Железо влияет на увеличение плотности кости, марганец и цинк участвуют в синтезе и функционировании соединительной ткани [3].

Современные технологии позволяют создать частицы КФК такой величины, какой они присутствуют в клетках организма - то есть нанометрической величины, что позволяет повысить резорбируемость, и, следовательно, биоактивность материала по сравнению с обычными КФК [19]. Наноразмерные частицы кальция способны проникать сквозь мембраны клеток и действовать непосредственно на ядерную ДНК, запуская или значительным образом ускоряя процессы репарации [66].

В доступной нам литературе встречаются единичные исследования нанокристаллических композиций КФК, допированных микроэлементами, что позволило нам определить цель и задачи исследования.

Цель исследования

Выявить фармакологические особенности и восстановительные возможности в отношении репарации костной ткани композиции, содержащей нанодисперсные карбонат-фосфаты кальция, допированные макро- и микроэлементами.

Задачи

1. Изучить влияние созданной композиции, содержащей нанодисперсные карбонат-фосфаты кальция, допированные Mg2+, Fe3+, К+, Li+ на прочность костной ткани на модели перелома при различных путях введения исследуемого образца.

2. Изучить влияние композиции, содержащей нанодисперсные

допированные карбонат-фосфаты кальция (НДКФК), на формирование костной мозоли гистоморфологически и рентгенологически.

3. Оценить возможную острую токсичность, безвредность и биологическую совместимость с организмом экспериментальных животных новой композиции НДКФК.

4. Изучить влияние НДКФК на динамику изменений периферической крови экспериментальных животных и возможные отдаленные последствия ее применения.

5. Оценить возможные мутагенные свойства композиции, содержащей НДКФК.

Методология и методы исследования

Основной методологический принцип работы - комплексный фармакологический подход к оценке влияния новых композиций на основе нанодисперсных допированных карбонат-фосфатов кальция (НДКФК) на организм экспериментальных животных. Работа была осуществлена на мышах, крысах и кроликах с использованием методики «открытого поля», методики исследования острой и токсичности, безвредности, биосовместимости с организмом экспериментальных животных, мутагенности изучаемых образцов. Так же применялись разработанная нами совместно с профессором Ларионовым Л.П. на кафедре фармакологии и клинической фармакологии методика исследования прочности костной ткани экспериментальных животных (мышей) и методика исследования прочности костной ткани с помощью компьютеризированного комплекса для определения прочности УИМ Testometric М500-100АТ (Уральский государственный университет путей сообщения).

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Результаты исследования получены с использованием современных методов и подходов. Сформулированные положения и выводы соответствуют теме диссертации, адекватны поставленным целям и решаемым задачам, статистически

достоверны и основаны на анализе достаточного количества экспериментального материала.

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на всероссийской молодёжной конференции «Фармакологическая коррекция процессов жизнедеятельности. Доклинические и клинические исследования новых лекарственных препаратов» (Уфа, 2012), IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012), конгрессе «1-й национальный конгресс по регенеративной медицине» (Москва, 2013), XVI Международном конгрессе "Здоровье и образование в XXI Веке" (Москва, 2014), Втором Евразийском Конгрессе с международным участием «Медицина, фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2015), XVII Международном конгрессе "Здоровье и образование в XXI Веке" (Москва, 2015), XII Международной научно-практической конференции (Белгород, 2016). На Международной конференции «IRAJ Research Forum» (Индия, 2016) устный доклад получил первое место и был отмечен медалью.

Апробация работы состоялась на заседании кафедры фармакологии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России с участием сотрудников кафедр патологической физиологии, нормальной физиологии, фармации и фармацевтической химии, ботаники и фармакогнозии, биохимии.

Синтез образцов НДКФК осуществлялся доктором химических наук Королёвой Л.Ф., Институт Машиноведения УрО РАН (патент на изобретение №2320353 «Материал для медицинского применения» от 27.03.2008) по предложению кафедры фармакологии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России. Состав для наружного применения, содержащий нанодисперсные ДКФК на основе кремнийсодержащего глицерогидрогеля (патент на изобретение №2255939 «Глицераты кремния, обладающие транскутанной проводимостью медикаментозных средств, и глицерогидрогели на их основе» от 10.07.2005), был приготовлен совместно с коллективом ИОС УрО РАН (под руководством доктора химических наук Хониной Т.Г.). Гистологические исследования проводились на базе ЦНИЛ ФГБОУ ВО УГМУ

Минздрава России. Основные цели, задачи, положения, выносимые на защиту, и выводы сформулированы соискателем совместно с руководителем доктором медицинских наук, профессором Ларионовым Л.П.

Личный вклад автора состоит в участии на всех этапах выполнения диссертационной работы: в планировании и проведении экспериментальных исследований, последующем оформлении первичной документации, статистической обработке и интерпретации полученных данных, освещении основных результатов диссертационной работы в статьях и тезисах конференций.

Положения, выносимые на защиту

1. Применение композиций, содержащих нанодисперсные допированные карбонат-фосфаты кальция, повышает прочность костной ткани на модели перелома костей лабораторных животных, превосходя по фармакологической активности известный гидроксиапатит, и сокращает сроки образования костной мозоли.

2. Нанодисперсные допированные карбонат-фосфаты кальция при внутрижелудочном введении в сочетании с внесением в костную рану более эффективны, чем гидроксиаппатит в отношении регенеративного действия.

3. Нанодисперсные допированные карбонат-фосфаты кальция при различных путях введения являются практически не токсичными веществами, безвредны при длительном применении, совместимы с тканями организма экспериментальных животных, не вызывают отрицательных изменений в периферической крови и не обладают мутагенными свойствами.

4. Обоснована целесообразность апробации нанодисперсных допированных карбонат-фосфатов кальция в клинических условиях как стимуляторов регенерации костной ткани при травмах.

Научная новизна

В опытах на животных с травматическими переломами впервые установлена эффективность нанодисперсных композиций карбонат-фосфатов

кальция, допированных элементами Mg2+, Fe3+, К+, Li+, при применении в виде порошка и мази на основе кремнийорганического глицерогидрогеля. Результаты экспериментов подтверждены морфологически и рентгенологически. Доказано повышение прочности костной ткани животных, получавших композиции нанодисперсных ДКФК. В сравнительном аспекте НДКФК по влиянию на заживление костной раны более эффективны, чем гидроксиапатиты, применяемые в медицине.

Выявлены особенности гематологических и биохимических изменений в крови экспериментальных животных при использовании НДКФК, заключающиеся в повышении уровня железа, гемоглобина, моноцитов, концентрации кальция в посттравматическом периоде.

На трёх видах животных показана безопасность длительного применения (21 день) изучаемых композиций: отсутствие местнораздражающего, аллергизирующего, мутагенного действия.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты проведенных доклинических исследований и полученный экспериментальный материал по выявлению безопасности применения, биосовместимости с тканями организма экспериментальных животных и способности НДКФК положительно влиять на регенерацию повреждённой костной ткани дают основание для проведения завершающих доклинических исследований и подготовки разрешительных документов в Минздраве России на клиническую апробацию указанных композиций для лечения патологии костной ткани.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры фармакологии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России.

Результаты диссертационной работы используются в научно-

исследовательской деятельности ФГБУН ИОС УрО РАН по разработке новых кремний-, кальций-, фосфорсодержащих композиций, обладающих остеотропным действием.

ГЛАВА 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Применение материалов для костной пластики

В настоящее время бытовой и производственный травматизм, снижение плотности и разрушение костной структуры являются актуальными проблемами. В связи с этим возникает необходимость создания эффективных и доступных методик лечения, позволяющих в кратчайшие сроки восстановить разрушенную костную ткань. Дефекты костной ткани, возникающие вследствие травм, оперативного лечения новообразований, воспалительных процессов, замещаются аллогенными, аутогенными или синтетическими материалами [75, 107].

К материалам для имплантата предъявляется множество требований, однако важнейшими критериями являются биологическая совместимость с тканями организма и биологическая активность [72, 102]. Под биологической совместимостью подразумевается отсутствие токсических свойств материала, способности вызывать отрицательные иммунные реакции, так же он не должен отторгаться организмом как инородное тело [133]. При этом материал должен вступать во взаимодействие с биологической системой организма, индуцируя образование новой костной ткани, то есть проявлять биологическую активность [2, 34, 129].

Для замещения костных дефектов методом аллопластики используют термически обработанную костную ткань донора, что связано с опасностью инфицирования, отрицательных иммунных реакций и неконтролируемой резорбцией имплантата. При подготовке аллотрансплантатов многие виды стерилизации уничтожают остеоиндуктивный компонент, но при этом сохраняется риск инфицирования [56]. Применение собственной ткани донора для замещения дефектов сопряжено с необходимостью вторичных хирургических вмешательств и может быть проблематично для замещения обширных костных дефектов [59]. Взятие аутотрансплантатов производят из подвздошной кости,

расщеплённого ребра, свода черепа, что является травматичной операцией и нередко осложняется нагноением с отторжением трансплантата [39]. Так же существует риск образования ложного сустава или перелома трансплантата. Данная методика представляется более эффективной при использовании микрохирургической техники, что позволяет пересаживать кость вместе со сложными лоскутами на питающей сосудистой ножке.

Одним из немаловажных свойств, которым должен удовлетворять материал для костной пластики, является способность сохранять свои функциональные качества в течение определённого периода времени, не меняя существенно структуру и механические свойства [35, 53, 108]. В этом контексте методика применения деминерализованных материалов для костной пластики имеет недостатки, связанные с малой механической устойчивостью и изменением формы, в связи со своей эластичностью [37]. Так же, процесс консервации материалов деминерализованной костной ткани в растворе формальдегида снижает её остеогенные свойства.

В качестве материалов с достаточной механической прочностью для замещения дефектов костной ткани были опробованы коррозионно-стойкие металлы (титан, нержавеющая сталь), керамика (корундовая, диоксид-циркониевая) и пластмассы (полиметилметакрилат, высокомолекулярный полиэтилен). Однако из-за возникающих реакций отторжения биоинертные материалы нашли лишь ограниченное применение в практике. Способность к интеграции таких материалов усиливается с помощью нанесения специальных биоактивных покрытий [98].

Титан и его сплавы нашли свое применение в медицине, поскольку обладают особыми механическими и физико-химическими свойствами. Они устойчивы к коррозии, обладают значительной прочностью, биоинертны и совместимы с тканями организма [29].

Фиксация монолитных металлических имплантатов к нативной (собственной) кости пациента является проблемой, в то же время материалы с заданной сквозной пористостью из никелида титана, полученные методом

самораспространяющегося высокотемпературного синтеза, обладают рядом уникальных свойств, обеспечивающих их толерантность в живом организме. Пористые материалы способны к остеоинтеграции, при которой в порах имплантата и на границе имплантат - нативная кость формируется полноценная в структурном и функциональном аспектах кость. Для опорно-двигательной системы металлические пористые имплантаты по сравнению с керамикой и полимерами имеют большой потенциал вследствие наличия у них наилучшего сочетания механических свойств (твердости, пластичности и т.д.). Для прорастания костной ткани имплантат должен иметь пористость (желательно сквозную) с размером пор не менее 150 мкм. При этом поверхность имплантата должна активно взаимодействовать с окружающими тканями с образованием непосредственной связи с ними, т.е. обладать биологической активностью [9, 48]. Для этого биологически инертную поверхность металлов модифицируют биосовместимыми и биологически активными покрытиями [50].

Имплантаты в биоактивном исполнении позволяют сократить сроки лечения при тяжелых заболеваниях и исключить расшатывание и отторжение. По существующей технологии, биопокрытия на титановых имплантатах получают электрохимическими методами, а также методами плазменного, магнетронного, лазерного напыления биоактивного материала [12, 29]. В настоящее время в качестве биоактивного материала для покрытий эндопротезов применяют, главным образом, гидроксиапатит, с широким спектром дисперсности и включающие частицы размером до 50-100 мкм. Синтез искусственного гидроксиапатита осуществляют, преимущественно, осаждением из водных растворов солей кальция [50].

Известен имплантат из титана или его сплавов с биосовместимым кальций -фосфатным покрытием толщиной от 40 до 80 мкм. Покрытие обладает хорошими остеоиндуктивными и механическими свойствами. Однако покрытие такой толщины не дает хорошей сцепляемости с пористой поверхностью и перекрывает сечение входа в поры, что тормозит процесс врастания костной ткани в имплантат

и увеличивает вследствие этого послеоперационный период медицинского сопровождения пациента.

Имплантаты, выполненные из титанового, никелевого или кобальтового сплава с биосовместимым многокомпонентным наноструктурным покрытием обладают биоактивной поверхностью и биосовместимостью [95]. Вместе с тем длительный контакт имплантата с живой средой организма неизбежно приводит к деградации свойств покрытия за счет растворимости в живой среде компонентов покрытия [9]. Вследствие этого ухудшаются биологическая совместимость и биологическая активность поверхности имплантата [63]. Одним из примеров является имплантат из пористого материала на основе титана (сплав Ti-6A1-4V) с биосовместимым покрытием из гидроксиапатита. Этот имплантат имеет большую силу сцепления с костью только на ранних стадиях его фиксации. При длительной фиксации покрытие резорбируется и процесс интеграции имплантата с покрытием становится идентичным процессу интеграции имплантата без покрытия. Кроме того, выход алюминия, не обладающего толерантностью к живой ткани, из сплава в близлежащие к имплантату ткани организма, а также последующее накопление алюминия в этих тканях в период нахождения имплантата в теле пациента, ухудшает биологическую совместимость материала имплантата.

Одним из примеров рационализации модели имплантата на основе пористого титана явилась разработка Осипенко А.В., Шлыкова И.Л. и соавторов. В имплантате из пористого материала на основе титана с размером основных пор в материале 150-250 мкм и дополнительных пор размером 2-5 мкм, покрытие выполнено из алмазоподобного нанокомпозита С^, (0<х<0,4) с толщиной 20-50 нм. Поры размером 150-250 мкм обеспечивают прорастание костной ткани в имплантат. Дополнительные поры размером 2-5 мкм обеспечивают снабжение питательными веществами новообразованные ткани и выведение продуктов метаболических процессов, что способствует нормальному функционированию тканей в имплантате и повышает биосовместимость имплантата. Алмазоподобный нанокомпозит, являясь химически инертным, биологически совместим с окружающими тканями. Алмазоподобный нанокомпозит повышает

адгезию клеток за счет быстрого покрытия углерод-азотсодержащей поверхности имплантата молекулами, содержащимися в питательной среде, активирует метаболические процессы и пролиферацию клеток, что повышает биоактивность имплантата.

Нашли применение и различные комбинированные трансплантаты. Так, например, деминерализованный кортикальный трансплантат используют в сочетании с изолирующими прокладками, что объединяет остеоиндуктивные свойства и достаточную механическую прочность. Большое внимание также отдаётся применению синтетических фосфорно-кальциевых соединений в комбинации с аллопластическими материалами [64, 89]. Так, композит на основе гидроксиапатита и деминерализованной кости обладает остеоиндуктивными свойствами и сохраняет форму и объём имплантат [31]. Гидроксиапатит в комбинации с костным субстратом при его имплантации положительно влияет на рост костной ткани [55, 141].

Важным направлением в реконструктивной медицине является разработка синтетических материалов, которые обладали бы всеми необходимыми для замещения костной ткани свойствами [121, 137]. Революционным можно считать направление, названное инженерией костной ткани, согласно которому организм может восстанавливать повреждённую ткань, если имеется соответствующий по параметрам матрикс для наращивания этой ткани [33, 40]. То есть при инженерии костной ткани стромальные клетки пациента культивируются в совместимом с организмом остеокондуктивном матриксе, после чего такой имплантат помещается в дефект костной ткани [45, 86]. В матрикс могут вводиться факторы роста, протеины, лекарственные вещества, коллаген [101]. Архитектура матрикса может быть разработана с помощью томографа и компьютерного моделирования с учётом всех анатомических особенностей закрываемого дефекта [58]. Ключевым для развития данной технологии является создание матрикса соответствующего по своим характеристикам поставленной задаче имплантации в дефект костной ткани [112]. Для этого были опробованы многие виды материалов [35, 93]. Наиболее перспективными представляются кальций-фосфатная керамика,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Добринская, Мария Николаевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Афанасьев, Ю. И. Соединительные ткани / Ю. И. Афанасьев [и др.] // Гистология : учебник. - 4-е изд., перераб. и доп. - Москва : Медицина, 1989. - Гл. 7. - С. 186-236.

2. Баринов, С. М. Биокерамика на основе фосфатов кальция / С. М. Баринов, В. С. Комлев. - Москва : Наука, 2005. - 204 а

3. Белоусов, Ю. Б. Клиническая фармакология : руководство для врачей / В. С. Моисеев, В. К. Липахин. - Москва : Универсум Паблишинг, 1997. - 531 с.

4. Буланов, Е. Н. Получение и исследование наноструктурированных биосовместимых материалов на основе гидроксиаппатита : электронное учебно-методическое пособие / Е. Н. Буланов. - Нижний Новгород : Нижегородский госуниверситет, 2012. - 103 с.

5. Бышевский, А. Ш. Биохимические сдвиги и их оценка в диагностике патологических состояний / А. Ш. Бышевский, С. Л. Галян, О. А. Терсенов. -Москва : Медицинская книга, 2002. - 320 с.

6. Гольдберг, Д. И. Гематология животных / Д. И. Гольдберг, Е. Д. Гольдберг, Н. Г. Шубин. - Томск : Издательство Томского Университета, 1973. -182 с.

7. Гольдберг, Е. Д. Роль гемопоэзиндуцирующего микроокружения в регуляции кроветворения при цитостатических миелосупрессиях / Е. Д. Гольдберг, А. М. Дыгай, В. В. Жданов. - Томск : STT, 1999. - 128 с.

8. Гостищев, В. К. Общая хирургия : учебник - 4-е изд., перераб. и доп. -Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 848 с.

9. Зависимость остеогенных свойств клеток костного мозга от рельефа и растворимости кальций фосфатных покрытий / И. А. Хлусов [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2006. - Т. 141, № 1. - С. 107-112.

10. Зоткин, Е. Г. Роль кальция и витамина Д в глобальной профилактике остеопороза и остеопоротических переломов / Е. Г. Зоткин, В. И. Мазуров // Русский медицинский журнал. - 2004. - № 7. - С. 476-478.

11. Исследование системы крови в клинической практике / под ред. Г. И. Козинца, В. А. Макарова. - Москва : Триада-Х, 1997. - 480 с.

12. Кальцийфосфатные покрытия, созданные методом вчfмагнетронного распыления гидроксиапатита: остеогенный потенциал in vitro и in vivo / М. А. Сурменева, Р. А. Сурменев, И. А. Хлусов [и др.] // Известия Томского политехнического университета. - 2010. - Т. 317, № 2. - С. 101-106.

13. Леонтьев, В. К. Биология полости рта / В. К. Леонтьев, Е. В. Боровский. - Москва : Медицина, 1991. - 117 с.

14. Мадонов, П. Г. Нанотехнологии в фармакологии / П. Г. Мадонов, В. Г. Удут. - Москва : РАМН, 2011. - 135 с.

15. Молекулярные механизмы воспаления : учебное пособие / В. А. Черешнев [и др.] ; под ред. В. А. Черешнева. - Екатеринбург : УрО РАН, 2010. -264 с.

16. Морфологическое обоснование применения биокомпазиционного материала при новом методе периостеопластики / В. А. Соловьёв [и др.] // Морфология. - 2002. - Т. 121, № 2-3. - С. 147-148.

17. Нанотехнологии в фармакологии / А. М. Дыгай [и др.]. - Москва : РАМН, 2011. - 136 с.

18. Осипенко А.В. Иммунологические механизмы регенерации тканей: монография / А. В. Осипенко, В. А. Черешнев. - Екатеринбург: УроРАН, 1997. -131с.

19. Получение кальцийфосфатных порошков и стеклокерамических покрытий / М. А. Медков, Д. Н. Грищенко, Н. И. Стеблевская [и др.] // Химическая технология. - 2013. - № 5. - С. 257-262.

20. Самусев, Р. П. Анатомия человека / Р. П. Самусев, Ю. М. Селин. -Москва : Медицина, 1990. - 479 с.

21. Улумбекова, Э. Г. Гистология : учебник. - 2-е изд., перераб. и доп. / Э. Г. Улумбекова, Ю. А. Челышева. - Москва : ГЕОТАР-МЕД, 2001. - 672 с.

22. Федонюк, Я. И. Строение длинных костей при коррекции экспериментального остеопороза / Я. И. Федонюк, Л. Я. Федонюк // Морфология. - 2004. - Т. 126, № 4. - С. 128.

23. Хит, Д. Нарушение обмена кальция / Д. Хит, С. Дж. Маркс. - Москва : Медицина, 1985. - 334 с.

24. Шварц, Г. Я. Фармакотерапия остеопороза. - Москва : Медицинское информационное агентство, 2002. - 368 с.

25. Шиффман, Ф. Д. Патофизиология крови. - Москва ; Санкт Петербург : БИНОМ - Невский диалект, 2000. - 448 с.

26. Юшков, Б. Г. Понятие нормы в физиологии / Б. Г. Юшков, В. А. Черешнев. - Москва, 2016. - 616 с.

27. A clinical study on the efficacy of hydroxyapatite - Bioactive glass composite granules in the management of periodontal bony defects / T. Debnath [et al.] // J. Int. Oral Health. - 2014. - Vol. 6, № 3. - P. 15-29.

28. A Comparative Evaluation of Decalcified Freeze Dried Bone Allograft, Hydroxyapatite and Their Combination in Osseous Defects of the Jaws / S. Mishra, R. K. Singh [et al.] // J. Maxillofac. Oral Surg. - 2010. - Vol. 9, № 3. - P. 236-240.

29. A comparison of biocompatibility and osseointegration of ceramic and titanium implants: an in vivo and in vitro study / B. Moller, H. Terheyden [et al.] // Int. J. Oral. Maxillofac Surg. - 2012. - Vol. 41. - P. 638-645.

30. A coralline hydroxyapatite bone graft substitute: preliminary report / R. Holmes, V. Mooney [et al.] // Clin. Orthop. Relat. Res. - 1984. - Vol. 188. - P. 252262.

31. A perfusion bioreactor system efficiently generates cell-loaded bone substitute materials for addressing critical size bone defects / C. Kleinhans, R. R. Mohan [et al.] // Biotechnology J. - 2015. - Vol. 10. - P. 1727-1738.

32. A synthetic porous ceramic as a bone graft substitute in the surgical management of scoliosis: a prospective, randomized study / J. Delecrin [et al.] // Spine (Phila Pa 1976). - 2000. - Vol. 25, № 5. - P. 563-569.

33. Abdul Rahim, N. A. Imaging in Cellular and tissue Engineering / N. A. Abdul Rahim. - CRC press, 2013. - 298 p.

34. Al Ruhaimi, K. A. Bone graft substitutes: a comparative qualitative histologic review of current osteoconductive grafting materials / K. A. Al Ruhaimi // Int. J. Oral Maxillofac Implants. - 2001. - Vol. 16. - P. 105-114.

35. Albrek, T. Osteoinduction, osteoconduction and osteointegration / T. Albrek, C. Johansson // Eur. Spine J. - 2001. - Vol. 10. - P. 96-101.

36. Anselme, K. Osteoblast adhesion on biomaterials / K. Anselme // Biomaterials. - 2000. - Vol. 21, № 7. - P. 667-681.

37. Barboza, E. P. Clinical and histologic evaluation of the demineralized freeze-dried bone membrane used for ridge augmentation / E. P. Barboza // Int J Periodontics Restorative Dent. - 1999. - Vol. 19. - P. 601-607.

38. Bauer, T. W. Bioactive materials in orthopaedic surgery: overview and regulatory considerations / T. W. Bauer, S. T. Smith // Clinical orthopaedics and related research. - 2002. - Vol. 395. - P. 11-22.

39. Bauer, T. W. Bone graft materials: an overview of the basic science / T. W. Bauer, G. F. Muschler // Clin. Orthop. Rel. Res. - 2000. - Vol. 371. - P. 10-27.

40. Biocompatibility and osteogenesis of biomimetic nano-hydroxyapatite/polyamide composite scaffolds for bone tissue engineering / H. Wang, Y. Li [et al.] // Biomaterials. - 2007. - Vol. 28. - P. 3338-3348.

41. Biocompatibility and osteogenicity of degradable Ca-deficient hydroxyapatite scaffolds from calcium phosphate cement for bone tissue engineering / H. Guo, J. Su [et al.] // Acta Biomater. - 2009. - Vol. 5, № 1. - P. 268-278.

42. Biocompatibility of apatite ceramics in mandibles / K. Kato, H. Aoki [et al.] // Biomater. Med. Devices Artif. Organs. - 1979. - Vol. 7. - P. 291-297.

43. Bio-composite scaffolds containing chitosan/nano-hydroxyapatite/nano-copper-zinc for bone tissue engineering / A. Tripathi, S. Saravanan [et al.] // Int. J. Biol. Macromol. - 2012. - Vol. 50. - P. 294-299.

44. Biograft Block Hydroxyapatite: A Ray of Hope in the Reconstruction of Maxillofacial Defects / V. S. Kattimani, P. S Chakravarthi [et al.] // J. Biomed. Mater. Res. B Appl. Biomater. - 2016. - Vol. 7. - P. 247-252.

45. Biomaterial developments for bone tissue engineering / K. J. Burg [et al.] // Biomaterials. - 2000. - Vol. 21, № 23. - P. 2347-2359.

46. Biphasic calcium phosphate bioceramics: preparation, properties and applications / R. Z. Le Geros, S. Lin [et al.] // J. Mater. Sci Mater Med. - 2003. - Vol. 14, № 3. - P. 201-209.

47. Biphasic calcium phosphate nano-composite scaffolds reinforced with bioglass provide a synthetic alternative to autografts in a canine tibiofibula defect model / D. Tang, G. Xu [et al.] // Scientific World Journal [Electronic resource]. - 2013. - Vol. 17. - doi: 10.1155/2013/481789. eCollection 2013. http://www.hindawi.com/journals/tswj/2013/481789/ref/.

48. Bohner, M. Calcium orthophosphates in medicine: from ceramics to calcium phosphate cements / M. Bohner // Injury. - 2000. - Vol. 31. - P. 37-47. -suppl. 4.

49. Bone cells and matrices in orthopaedic tissue engineering / J. E. Fleming, C. N. Cornell [et al.] // Orthop. Clin. North Am. - 2000. - Vol. 31. - P. 357-374.

50. Bone formation and osseointegration with titanium implant using granularand block-type porous hydroxyapatite ceramics (IP-CHA) / M. Minami, M. Takechi [et al.] // Dent. Mater J. - 2013. - Vol. 32, № 5. - P. 753-760.

51. Bone formation process in porous calcium carbonate and hydroxyapatite / H. Ohgushi, M. Okumura [et al.] // J. Biomed. Mater. Res. - 1992. - Vol. 26. - P. 885895.

52. Bone graft substitutes for the promotion of spinal arthrodesis / G. A. Helm, H. Dayoub [et al.] // Neurosurg. Focus. - 2001. - Vol. 10, № 4. - P. 4.

53. Bone ingrowth and mechanical properties of coralline hydroxyapatite 1 year after implantation / R. B. Martin, M. W. Chapman [et al.] // Biomaterials. - 1993.

- Vol. 14. - P. 341-348.

54. Bone regeneration by implantation of purified, culture-expanded human mesenchymal stem cells / S. P. Bruder [et al.] // J. Orthop. - 1998. - Vol. 16. - P. 155162.

55. Bucholz, R. W. Interporous hydroxyapatite as a bone graft substitute in tibial plateau fractures / R. W. Bucholz // Clin. Orthop. Relat. Res. - 1989. - Vol. 240. -P. 53-62.

56. Burchardt, H. Biology of bone transplantation / H. Burchardt // Orthop. Clin. North. - 1998. - Vol. 18. - P. 187-196.

57. Calcium phosphate ceramics as bone graft substitutes in filling bone tumor defects / K. C. Saikia, T. D. Bhattacharya [et al.] // Indian J. Orthop. - 2008. - Vol. 42.

- P. 169-172.

58. Cancedda, R. Tissue engineering and cell therapy of cartilage and bone / R. Cancedda // Matrix Biology. - 2003. - Vol. 22. - P. 81-91.

59. Cancellous allograft versus autologous bone grafting for repair of comminuted distal radius fractures: a prospective, randomized trial / G. P. Rajan, J. Fornaro [et al.] // J. Trauma. - 1993. - Vol. 60. - P. 1322-1329.

60. Chvapil, M. New aspects in the biological role of zinc: a stabilizer of macromolecules and biological membranes / M. Chvapil // Life Sci. - 1973. - Vol. 13. -P. 1041-1049.

61. Clinical evaluation of hydroxyapatite and P-tricalcium phosphate composite graft in the treatment of intrabony periodontal defect : A clinico-radiographic study / R. Bansal [et al.] // J. Indian Soc. Periodontol. - 2014. - Vol. 18, № 5. - P. 593600.

62. Combes, C. Adsorption of proteins and calcium phosphate materials bioactivity / C. Combes, C. Ray // Biomaterials. - 2002. - Vol. 23. - P. 2817-2823.

63. Comparative in vitro study regarding the biocompatibility of titanium-base composites infiltrated with hydroxyapatite or silicatitanate / I. C. Brie [et al.] // J. Biol. Eng. - 2014. - Vol. 19. - P. 8-14.

64. Cooke, F. W. Ceramics in orthopedic surgery / F. W. Cooke // Clin. Orthop. Relat. Res. - 1992. - Vol. 276. - P. 135-146.

65. Current state of art of biphasic calcium phosphate bioceramics / G. Daculsi [et al.] // J. Mater. Sci. Mater. Med. - 2003. - Vol. 14, № 3. - P. 195-200.

66. Degradable biocomposite of nano calcium-deficient hydroxyapatite-multi(amino acid) copolymer / H. Li, M. Gong [et al.] // Int. J. Nanomedicine. - 2012. -Vol. 7. - P. 1287-1295.

67. Determining a Clinically Relevant Strategy for Bone Tissue Engineering: An "All-in-One" Study in Nude Mice / P. Corre [et al.] // PLoS One [Electronic resource]. - 2013. - Vol. 8, № 12. - e81599. Published online 2013 Dec 11. doi: 10.1371/journal.pone.0081599 PMCID : PMC3862877/ : http: // www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3862877/.

68. Development of nanomaterials for bone repair and regeneration / R. E. McMahon, L. Wang [et al.] // J. Biomed. Mater. Res. B Appl. Biomater. - 2013. - Vol. 101. - P. 387-397.

69. Ducheyene, P. Bioactive ceramics: The effect of surface reactivity on bone formation and bone cell function / P. Ducheyene, Q. Qui // Biomaterials. - 1999. - Vol. 20. - P. 2287-2303.

70. Eastlund, T. Bacterial infection transmitted by human tissue allograft transplantation / T. Eastlund // Cell Tissue Bank. - 2006. - Vol. 7, № 3. - P. 147-166.

71. Effect of calcium-phosphate coating characteristics on early post-operative bone tissue ingrouth // P. Ducheyene [et al.] // Ibid. - 1990. - Vol. 11. - P. 531-540.

72. Effect of increased strut porosity of calcium phosphate bone graft substitute biomaterials on osteoinduction / M. J. Coathup [et al.] // J. Biomed. Mater. Res. A. -2012. - Vol. 100, № 6 - P. 1550-1555.

73. Effect of micro-nano-hybrid structured hydroxyapatite bioceramics on osteogenic and cementogenic differentiation of human periodontal ligament stem cell

via Wnt signaling pathway / L. Mao, J. Liu [et al.] // Int. J. Nanomedicine. - 2015. -Vol. 8. - P. 1887-1895.

74. Effect of nano-structured bioceramic surface on osteogenic differentiation of adipose derived stem cells / L. Xia, K. Lin [et al.] // Int. J. Nanomedicine. - 2015. -Vol. 10. - P. 7031-7044.

75. Effectiveness of synthetic hydroxyapatite versus Persian Gulf coral in an animal model of long bone defect reconstruction Substitutes for autologous bone graft in orthopaedic trauma / M. Parizi, A. Oryan [et al.] // J. Bone Joint Surg. Am. - 2001. -Vol. 83. - P. 3-8.

76. Effects of hydroxyapatite nanostructure on channel surface of porcine acellular dermal matrix scaffold on cell viability and osteogenic differentiation of human periodontal ligament stem cells / S. Ge, N. Zhao [et al.] // J. Craniofac. Surg. -2016. - Vol. 27, № 1. - P. 247-252.

77. Eggshell derived hydroxyapatite as bone graft substitute in the healing of maxillary cystic bone defects: a preliminary report / V. S. Kattimani, P. S. Chakravarthi [et al.] // Chin. Med. J. (Engl). - 2014. - Vol. 127, № 7. - P. 1334-1338.

78. Enhanced Osteogenesis by Reduced Graphene Oxide/Hydroxyapatite Nanocomposites / H. L. Jong, C. S. Yong [et al.] // Int. J. Nanomedicine. - 2015. - Vol. 10. - P. 7031-7044.

79. Enhanced Osteogenesis by Reduced Graphene Oxide/Hydroxyapatite Nanocomposites / J. H. Lee, Y. C. Shin [et al.] // Sci Rep [Electronic resource]. - 2015. - Published online Dec 21;5:18833. doi: 10.1038/srep18833. -http://www.nature.com/articles/srep18833.

80. Fabrication and evaluation of porous beta-tricalcium phosphate/hydroxyapatite (60/40) composite as a bone graftextender using rat calvarial bone defect mode l / J. H. Lee, M. Y. Ryu [et al.] // The scientific World Journal. -2014. - Vol. 2013. - P. 9.

81. Filling of bone defects using biphasic macroporous calcium phosphate ceramic. Apropos of 23 cases / F. Gouin, J. Delecrin [et al.] // Rev. Chir. Orthop. Reparatrice Appar. - 1995. - Vol. 81. - P. 59-65.

82. Fillingham, Y. Bone grafts and their substitutes / Y. Fillingham, J. Jacobs // J. Indian Soc. Periodontol. - 2014. - Vol. 18, № 5. - P. 610-617.

83. Finkemeier,C. G. Bone grafting and bone graft substitutes / C. G. Finkemeier // J. Bone Joint. Surg. Am. - 2002. - Vol. 84. - P. 454-464.

84. Gamal, A. Y. Mixed nano/micro-sized calcium phosphate composite and EDTA root surface etching improve availability of graft material in intrabony defects: an in vivo scanning electron microscopy evaluation / A. Y. Gamal, V. J. Iacono // J. Periodontol. - 2013. - Vol. 84, № 12. - P. 1730-1739.

85. Healing of large defects treated with calcium sulfate pellets containing demineralized bone matrix particles / R. M. Urban, T. M. Turner [et al.] // Orthopedics. - 2003. - Vol. 26. - P. 581-585. - suppl. 5.

86. Hench, L. L. Third-generation biomedical materials / L. L. Hench, J. M. Polak // Science. - 2002. - Vol. 295. - P. 1014-1017.

87. Heterotopic osteogenesis in porous ceramics induced by marrow cells / H. Ohgushi, V. M. Goldberg [et al.] // J. Orthop. Res. - 1989. - Vol. 7. - P. 568-578.

88. Highly controlled coating of strontium-doped hydroxyapatite on electrospun poly(s-caprolactone) fibers / L. Weng, M. J. Teusink [et al.] // Front. Bioeng. Biotechnol [Electronic resource]. - 2016. - 17 ; 3:202. doi: 10.3389/fbioe.2015.00202. eCollection2016. ttp://www.readcube.com/articles/10.1002%2Fjbm.b.33598?r3_referer=wol&tracking_a ction=preview_click&show_checkout=1 &purchase_referrer=onlinelibrary.wiley.com& purchase_site_license=license_denied_no_customer.

89. Holmes, R. E. Porous hydroxyapatite as a bone-graft substitute in metaphyseal defects: a histometric study / R. E. Holmes // J. Bone Joint Surg. Am. -1986. - Vol. 68, № 6. - P. 904-911.

90. Human peripheral blood eosinophils induce angiogenesis / I. Puxeddu, A. Alian [et al.] // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2005. - Vol. 37, № 3. - P. 628-636.

91. Hydroxyapatite and demineralized calf fetal growth plate effects on bone healing in rabbit model / A. Bigham-Sadegh [et al.] // J. Orthop. Traumatol. - 2015. -Vol. 16, № 2. - P. 141-149.

92. Hydroxyapatite as a bone graft substitute in orthognathic surgery: histologic and histometric findings/ R. E. Holmes, R. W. Bucholz [et al.] // J. Oral Maxillofac Surg. - 1998. - Vol. 46, № 8. - P. 661-671.

93. Hydroxyapatite cement in craniofacial skeletal reconstruction and its effects on the developing craniofacial skeleton / C. L. Lykins, C. D. Friedman [et al.] // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 1998. - Vol. 124. - P. 153-159.

94. Hydroxyapatite-carbon nanotube composites for biomedical applications: a review / A. A. White, S. M. Best [et al.] // Int. J. Appl. Ceram. Tech. - 2007. - Vol. 4. -P. 1-13.

95. Hydroxyapatite-coated titanium for orthopedic implant applications / S. D. Cook [et al.] // Clin. Orthop. Relat. Res. - 1988. - Vol. 232. - P. 225-243.

96. Immunolocalization and expression of bone morphogenic proteins 2 and 4 in fracture healing / M. P. G. Bostrom [et al.] // J. Orthop. Res. - 1995. - Vol. 13. - P. 357-367.

97. In vitro and in vivo bioactivity assessment of a polylactic acid/hydroxyapatite composite for bone regeneration / C. B. Danoux [et al.] // Biomatter [Electronic resource] - 2014. - e27664. Published online 2014 J. 17. doi: 10.4161/biom.27664 PMCID: PMC3961484. - http: // www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24441389.

98. In vitro evaluation of amorphous calcium-phosphate and poorly crystallized hydroxyapatite coatings of titanium implants / S. H. Maxian, J. P. Zawadski [et al.] // J. Biomed. Mater. Res. - 1993. - Vol. 27. - P. 111-117.

99. In vivo bone regeneration with injectable chitosan/ hydroxyapatite/ collagen composites and mesenchymal stem cells / Z. Huang, Y. Chen [et al.] // Frontiers of Materials Science. - 2011. - Vol. 5. - P. 301-310.

100. In vivo evaluation of resorbable bone graft substitutes in a rabbit tibial defect model / D. Stubbs, M. Deakin [et al.] // Biomaterials. - 2004. - Vol. 25, № 20. -P. 5037-5044.

101. In vivo study on hydroxyapatite scaffolds with trabecular architecture for bone repair / M. R. Appleford [et al.] // J. Biomed. Mater Res. A. - 2009. - Vol. 89. - P. 1019-1027.

102. Increasing strut porosity in silicate-substituted calcium-phosphate bone graft substitutes enhances osteogenesis / C. Campion [et al.] // J. Biomed Mater. Res. B Appl. Biomater. - 2011. - Vol. 97, № 2. - P. 245-54.

103. Influence of polymer content in Ca-deficient hydroxyapatite-polycaprolactone nanocomposites on the formation of microvessel-like structures / S. Fuchs, X. Jiang [et al.] // Acta Biomater. - 2010. - Vol. 6, № 8. - P. 3169-3177.

104. Initiation and progression of mineralization of bone nodules formed in vitro: the role of alkaline phosphatase and organic phosphate / C. G. Bellows [et al.] // Bone Min. - 1991. - Vol. 14. - P. 27-40.

105. Jarcho, M. Calcium phosphate ceramics as hard tissue prosthetics / M. Jarcho // Clin. Orthop. Relat. Res. - 1981. - Vol. 157. - P. 259-278.

106. Johnson, M. The role of brushite and dicalcium phosphate dehydrate in apatite formation / M. Johnson, G. Nancollas // Crit. Rev. Oral Biol. Med. - 1992. -Vol. 3, № 1. - P. 61-82.

107. Jones, J. R. Regeneration of trabecular bone using porous ceramics / J. R. Jones, L. L. Hench // Curr. Opin. Solid State and Mater. Sci. - 2003. - Vol. 7. - P. 301307.

108. Lane, J. M. Current approach to experimental bone grafting / J. M. Lane, H. S. Sandhu // Orthop. Clin. North Am. - 1987. - Vol. 18. - P. 213-225.

109. Macroporous calcium phosphate ceramic for long bone surgery in humans and dogs. Clinical and histological study / G. Daculsi [et al.] // J. Biomed. Mater. Res. -1990. - Vol. 24. - P. 379-396.

110. Macroporous calcium phosphate ceramic performance in human spine fusion / N. Passuti, G. Daculsi [et al.] // Clin. Orthop. Relat. Res. - 1989. - Vol. 248. -P. 169-176.

111. Macroporous calcium phosphate ceramic: a prospective study of 106 cases in lumbar spinal fusion / R. Cavagna [et al.] // J. Long Term Eff. Med. Implants. - 1999.

- Vol. 9. - P. 403-412.

112. Martin, R. B. Bone as a ceramic composite material / R. B. Martin // Mater. Sci. Forum. - 1999. - Vol. 7, № 1. - P. 5-16.

113. Material nanosizing effect on living organisms: non-specific, biointeractive, physical size effects / F. Watari, N. Takashi [et al.] // J. R. Soc. Interface.

- 2009. - Vol. 6, № 6. - P. 371-388. - suppl. 3.

114. Nanohydroxyapatite-reinforced chitosan composite hydrogel for bone tissue repair in vitro and in vivo / S. Dhivya [et al.] // J. Nanobiotechnology [Electronic resource]. - 2015. - doi: 10.1186/s12951-015-0099-z PMCID:PMC4464993. -

http : //www.ncbi .nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4464993/.

115. Nanotechnology: current concepts in orthopaedic surgery and future directions / M. P. Sullivan, K. J. McHale [et al.] // Bone Joint J. - 2014. - Vol. 96, № 5.

- P. 569-573.

116. Novel regulators of bone formation: molecular clones and activities / J. M. Wozney, V. Rosen [et al.] // Science. - 1988. - Vol. 242. - P. 1528-1534.

117. Osteocalcin-controlled dissolution-reprecipitation of calcium phosphate under biometric conditions / K. Flade [et al.] // Chem. Mater. - 2001. - Vol.13. - P. 3596-3602.

118. Osteoclast differentiation and activation / W. J. Boyle [et al.] // J. Nature. -2003. - Vol. 423. - P. 337-342.

119. Osteogenic potential in vitro of human bone marrow cells cultured on macroporous biphasic calcium phosphate ceramic / J. Toquet, R. Rohanizadeh [et al.] // J. Biomed.Mater. Res. - 1999. - Vol. 44. - P. 98-108.

120. Passive chloride permeability charge coupled to H+-ATPase of avian osteoclast ruffled membrane / H. C. Blair. [et al.] // Amer. J. Physiol. - 1991. - Vol. 29.

- P. 1315-1324.

121. Phosphoprotein modulation of apatite crystallization / J. D. Termine, E. D. Eanes [et al.] // Calcif. Tissue Intern. - 1980. - Vol. 31. - P. 247-251.

122. Porous ceramics as bone graft substitutes in long bone defects: a biomechanical, histological, and radiographic analysis. / K. D. Johnson, K. E. Frierson [et al.] // J. Orthop. Res. - 1996. - Vol. 14. - P. 351-369.

123. Quantification of bone in growth within bone derived porous hydroxyapatite implants of varying density / K. A. Hing, S. A. Best [et al.] // J. Mater. Sci. Mater. Med. - 1999. - Vol. 10, № 10-11. - P. 663-670.

124. Regeneration of calvarial defects by a composite of bioerodible polyorthoester and demineralized bone in rats / E. M. Pinholt, E. Solheim [et al.] // Journal of Neurosergery. - 1992. - Vol. 76, № 2. - P. 275-279.

125. Regulation of osteoblast differentiation mediated by bone morphogenetic proteins, hedgehogs, and Cbfa1 / A. Yamaguchi, T. Komori [et al.] // Endocr. Rev. -2000. - Vol. 21. - P. 393-411.

126. Repair of bone defects with marrow cells and porous ceramic. Experiments in rats / H. Ohgushi, V. M. Goldberg [et al.] // Acta Orthop. Scand. - 1989. - Vol. 60. -P. 334-339.

127. Soballe, K. Hydroxyapatite ceramic coating for bone implant fixation. Mechanical and histologwical studies in dogs / K. Soballe // Acta Orthop. Scand. Suppl. - 1993. - Vol. 255. - P. 1-58.

128. Spivak, J. M. Use of hydroxyapatite in spine surgery / J. M. Spivak, A. Hasharoni // Eur Spine J. - 2001. - Vol. 10. - P. 197-204.

129. Stevens, M. M. Biomaterials for bone tissue engineering / M. M. Stevens // Mater. Today. - 2008. - Vol. 11. - P.18-22.

130. Summers, B. N. Donor site pain from the ilium. A complication of lumbar spine fusion / B. N. Summers // J. Bone Joint. Surg. Br. - 1989. - Vol. 71, № 4. - P. 677-680.

131. Teitebaum, S. L. Bone resorption by osteoclasts / S. L. Teitebaum // Science. - 2000. - Vol. 289. - P.1504-1508.

132. The effect of calcium phosphate ceramic composition and structure on in vivo behavour. II. Precipitation / S. R. Radin, P. Ducheyene [et al.] // J. Biomed. Mater. Res. - 1993. - Vol. 27, № 1. - P. 35-45.

133. The effects of microporosity on osteoinduction of calcium phosphate bone graft substitute biomaterials / O. Chan [et al.] // Acta Biomater. - 2012. - Vol. 8, № 7. -P. 2788-94.

134. The eosinophil as a cellular source of transforming growth factor alpha in healing cutaneous wounds / R. Todd, B. R. Donoff [et al.] // Am. J. Pathol. - 1991. -Vol. 138, № 6. - P. 1307-1313.

135. The role of collagen in bone apatite formation in the presence of hydroxyapatite nucleation inhibitors / F. Nudelman, K. Pieterse [et al.] // Nat. Mater. -2010. - Vol. 9. - P. 1004-1009.

136. The use of a porous hydroxylapatite implant in periodontal defects. Clinical results after six months / E. B. Kenney, V. Lekovic [et al.] // J. Periodontal. - 1985. -Vol. 56, № 2. - P. 82-88.

137. The use of ceramics for bone replacement: a comparative study of three different porous ceramics / A. Uchida, S. M. Nade [et al.] // J. Bone Joint Surg. Br. -1984. - Vol. 66, № 2. - P. 269-275.

138. Tissue Engineering and Regenerative Medicine: A Nano Approach / M. Ramalingam, P. Vallittu [et al.]. - CRC Press, 2012. - 592 p.

139. Tissue-engineered bone regeneration / H. Petite, V. Viateau [et al.] // Nat. Biotechnol. - 2000. - Vol. 18. - P. 959-963.

140. Treatment of nonunions and osseous defects with bone graft and calcium sulfate / J. Borrelli [et al.] // Clin Orthop Relat Res. - 2003. - Vol. 411. - P. 245-254.

141. Use of a novel Hydroxyapatite ceramics for treatment of osseous defect after fractures / T. Nkase, S. Hujii [et al.] // Orthopedic Surgery. - 2006. - Vol. 47. - P. 192-196.

142. Water in hydroxyapatite nanopores: possible implications for interstitial bone fluid flow / T. Lemaire, T. T. Pham [et al.] // J. Biomech. - 2015. - Vol. 48 - P. 3066-3071.

143. Wei, G. Structure and properties of nano-hydroxyapatite/polymer composite scaffolds for bone tissue engineering / G. Wei, P. X. Ma // Biomaterials. -2004. - Vol. 25, № 19. - P. 4749-4757.

144. Wheeler, D. L. Allograft bone decreases in strength in vivo over time / D. L. Wheeler, W. F. Enneking // Clin. Orthop. Relat. Res. - 2005. - Vol. 435. - P. 36-42.

145. Williams, D. F. On the mechanisms of biocompatibility / D. F. Williams // Biomaterials. - 2008. - Vol. 29, № 20. - P. 2941-2953.

146. Winning Combination for Tissue Engineering / F. Baino [et al.] // Bioceramics and Scaffolds: Bone Joint J. - 2016. - Vol. 98 B - P. 6 - 9. - 1 Suppl A.

147. Yamaguchi, M. Zinc stimulates osteoblastogenesis and suppresses osteoclastogenesis by antagonizing NF-kB activation / M. Yamaguchi, M. N. Weitzmann // Mol. Cell Biochem. - 2011. - Vol. 355. - P. 179-186.

148. Zhang, S. Hydroxyapatite coatings for biomedical applications / S. Zhang. - CRC Press, 2013. - 445 p.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 1 - Состав изучаемой композиции нанодисперсных допированных

карбонат-фосфатов кальция........................................................................................... 38

Таблица 2 - Состав композиции нанодисперсных карбонат-фосфатов

кальция................................................................................................................................. 38

Таблица 3 - Дизайн исследования по изучению прочности костной ткани

крыс на фоне лечения карбонат-фосфатами кальция........................................... 42

Рисунок 1 - Фиксация образцов.................................................................................... 43

Рисунок 2 - Универсальная испытательная машина ТеБ1:оте1:пс М500-

100АТ.................................................................................................................................... 43

Таблица 4 - Дизайн исследования по изучению острой токсичности,

мыши..................................................................................................................................... 46

Таблица 5 - Дизайн исследования по изучению острой токсичности,

крысы.................................................................................................................................... 47

Таблица 6 - Дизайн исследования по изучению прочности костной ткани

крыс на растяжение на фоне лечения карбонат-фосфатами кальция.............. 57

Рисунок 3 - Прочность костной ткани крыс на растяжение, 60 сутки после лечения карбонат-фосфатами кальция (внесение в костную

рану)...................................................................................................................................... 58

Рисунок 4 - Прочность костной ткани крыс на растяжение, 60 сутки после лечения карбонат-фосфатами кальция (внесение в костную

рану+накожно)................................................................................................................... 59

Рисунок 5 - Прочность костной ткани крыс на растяжение, 60 сутки после

лечения карбонат-фосфатами кальция (внутрижелудочно)............................. 59

Рисунок 6 - Прочность костной ткани крыс на растяжение, 60 сутки после лечения карбонат-фосфатами кальция (внесение в костную рану+внутрижелудочно)................................................................................................. 60

Рисунок 7 - Прочность костной ткани крыс на сжатие, 60 сутки после лечения карбонат-фосфатами кальция (внесение в костную

рану)...................................................................................................................................... 62

Рисунок 8 - Прочность костной ткани крыс на сжатие, 60 сутки после лечения карбонат-фосфатами кальция (внесение в костную рану+накожно)................................................................................................................... 62

Рисунок 9 - Прочность костной ткани крыс на сжатие, 60 сутки после лечения допированными карбонат-фосфатами кальция (внутрижелудочно) 63 Рисунок 10 - Прочность костной ткани крыс на сжатие, 60 сутки после лечения допированными карбонат-фосфатами кальция (внесение в костную

рану+внутрижелудочно)................................................................................................. 64

Таблица 7 - Дизайн исследования по изучению прочности костной ткани крыс на растяжение и сжатие на фоне лечения карбонат-фосфатами

кальция................................................................................................................................. 65

Рисунок 11 - Прочность костной ткани крыс на растяжение,

НДКФК................................................................................................................................. 66

Рисунок 12 - Прочность костной ткани крыс на сжатие, НДКФК..................... 67

Таблица 8 - Показатели прочности костной ткани мышей на фоне применения нанодисперсных допированных карбонат-фосфататов кальция 68 Рисунок 13 - Образование хрящевой мозоли и признаки остеогенеза с

замещением хрящевой ткани......................................................................................... 71

Рисунок 14- Образование хрящевой мозоли и признаки остеогенеза с

замещением хрящевой ткани......................................................................................... 71

Рисунок 15- Пластинчатая кость, состоящая из остеонов: 1- эндостально, 2- периостально, внесение образца НДКФК в костную

рану+внутрижелудочно.................................................................................................. 7272

Рисунок 16 - Пластинчатая кость, состоящая из остеонов: 1 - эндостально, 2- периостально, внесение образца НДКФК в костную рану+внутрижелудочно................................................................................................... 73

Таблица 9 - Показатели острой токсичности композиции на основе

нанодисперсных допированных карбонат-фосфатов кальция, мыши.......... 75

Таблица 10 - Показатели острой токсичности композиций на основе нанодисперсных допированных карбонат-фосфатов кальция,

крысы.................................................................................................................................... 76

Таблица 11 -Данные исследования теста «гексеналовый сон» после применения нанодисперсных допированных карбонат-фосфатов кальция 78 Таблица 12 - Гематологические показатели крыс в динамике внутрижелудочного введения нанодисперсных допированных карбонат-

фосфатов кальция....................................................................................................................................................................................81

Таблица 13 - Биохимические показатели крови крыс в динамике внутрижелудочного введения наодисперсных допированных карбонат-

фосфатов кальция........................................................................................... 84

Рисунок 17 - Уровень эритроцитов у крыс, 60 сутки после лечения нанодисперсными допированными карбонат-фосфатами кальция (внесение в костную рану и внутрижелудочное

введение)................................................................................................................. 87

Рисунок 18 - Концентрация гемоглобина у крыс, 60 сутки после лечения допированными карбонат-фосфатами кальция (внесение в костную рану и

внутрижелудочное введение)....................................................................... 87

Рисунок 19 - Уровень лейкоцитов у крыс, 60 сутки после лечения допированными карбонат-фосфатами кальция (внесение в костную рану и

внутрижелудочное введение)......................................................................... 88

Рисунок 20 - Уровень лимфоцитов у крыс, 60 сутки после лечения допированными карбонат-фосфатами кальция (внесение в костную рану и

внутрижелудочное введение)........................................................................ 88

Рисунок 21 - Уровень палочкоядерных нейтрофилов у крыс, 60 сутки после лечения допированными карбонат-фосфатами кальция (внесение в костную рану и внутрижелудочное введение).............................................. 90

Рисунок 22 - Уровень сегментоядерных нейтрофилов у крыс, 60 сутки после лечения допированными карбонат-фосфатами кальция (внесение в

костную рану и внутрижелудочное введение).............................................. 90

Рисунок 23 - Уровень эозинофилов у крыс, 60 сутки после лечения допированными карбонат-фосфатами кальция (внесение в костную рану и

внутрижелудочное введение)...................................................................... 91

Рисунок 24 - Уровень моноцитов у крыс, 60 сутки после лечения допированными карбонат-фосфатами кальция (внесение в костную рану и

внутрижелудочное введение)....................................................................... 92

Рисунок 25 - Активность аспартатаминотранферазы в крови у крыс, 60 сутки после лечения допированными карбонат-фосфатами кальция

(внесение в костную рану и внутрижелудочное введение)........................... 93

Рисунок 26 - Активность щелочной фосфатазы в крови у крыс, 60 сутки после лечения допированными карбонат-фосфатами кальция (внесение в

костную рану и внутрижелудочное введение)............................................. 94

Рисунок 27 - Концентрация железа в крови у крыс, 60 сутки после лечения допированными карбонат-фосфатами кальция (внесение в костную рану и

внутрижелудочное введение)...................................................................... 95

Рисунок 28 - Концентрация кальция в крови у крыс, 60 сутки после лечения допированными карбонат-фосфатами кальция (внесение в костную

рану и внутрижелудочное введение)........................................................... 95

Рисунок 29 - Концентрация магния в крови у крыс, 60 сутки после лечения допированными карбонат-фосфатами кальция (внесение в костную рану и

внутрижелудочное введение)..........................................................................................................................................96

Рисунок 30 - Концентрация фосфора в крови у крыс, 60 сутки после лечения допированными карбонат-фосфатами кальция (внесение в костную

рану и внутрижелудочное введение)........................................................... 97

Таблица 14 - Результаты исследования мутагенного действия суспензии нанодисперсных допированных карбонат-фосфатов кальция на тест-штамм

Salmonella typhimurium ТА-98 (тест Эймса)....................................... 99

Таблица 15 - Влияние нанодисперсных допированных карбонат-фосфатов кальция на уровень хромосомных аберраций в клетках костного мозга

мышей.............................................................................................................. 100

Таблица 16 - Влияние нанодисперсных допированных карбонат-фосфатов кальция на частоту появления микроядер в ретикулоцитах костного мозга

мышей..................................................................................................................... 101

Рисунок 31 - Гистограмма миокарда............................................................ 102

Рисунок 32 - Гистограмма селезёнки........................................................... 103

Рисунок 33 - Гистограмма печени............................................................... 103

Рисунок 34 - Гистограмма почки................................................................. 104

Рисунок 35 - Гистограмма надпочечника..................................................... 104

АВТОР ВЫРАЖАЕТ БЛАГОДАРНОСТЬ ВЕДУЩЕМУ НА УЧНОМУ СОТРУДНИКУ ФЕДЕРАЛЬНОГО ГОСУДАРСТВЕНОГО БЮДЖЕТНОГО УЧРЕЖДЕНИЯ НАУКИ ИНСТИТУТ МАШИНОВДЕНИЯ УРАЛЬСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РАН ДОКТОРУ ХИМИЧЕСКИХ НА УК КОРОЛЕВОЙ ЛЮБОВИ ФЕДОРОВНЕ

ВЕДУЩЕМУ НА УЧНОМУ СОТРУДНИКУ ФЕДЕРАЛЬНОГО ГОСУДАРСТВЕНОГО БЮДЖЕТНОГО УЧРЕЖДЕНИЯ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКГО СИНТЕЗА ИМ. И.Я. ПОСТОВСКОГО УРАЛЬСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РАН ДОКТОРУ ХИМИЧЕСКИХ НА УК ХОНИНОЙ ТАТЬЯНЕ ГРИГОРЬЕВНЕ

ЗАВЕДУЮЩЕЙ ЛАБОРАТОРИЕЙ МОРФОЛОГИИ ИНСТИТУТА ИММУНОЛОГИИ И ФИЗИОЛОГИИ УРАЛЬСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РАН, КАНДИДАТУ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

МЕДВЕДЕВОЙ СВЕТЛАНЕ ЮРЬЕВНЕ