Влияние носительства генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDR1, кодирующего транспортер лекарственных средств р-гликопротеин, на особенности течения ИБС тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Муслимова, Ольга Валерьевна

• Муслимова, Ольга Валерьевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Муслимова, Ольга Валерьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. МИШ ген и Р гликопротсин: строение, механизм действия, локализация в тканях

1.2. Физиологическая роль МИШ гена

1.3. Субстраты Р гликопротеина и регуляция работы гена МИШ

1.4. Полиморфизмы гена 1УГОШ. Влияние носительства генотипов полиморфного маркера С3435Т на фармакокинетику субстратов 33 Р гликопротеина и риск различных заболеваний.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Схема организации исследования

2.2. Клиническая характеристика больных, включенных в исследование

2.3. Критерии диагнозов, определения

2.4. Инструментальные методы обследования

2.5. Исследования крови

2.5.1. Биохимическое исследование крови

2.5.2. Генотипирование по полиморфному маркеру С3435Т гена МВК1

2.6. Статистическая обработка результатов

2.6.1. Сравнение частот аллелей и генотипов. Критерий

2.6.2. Проверка соблюдения в выборках закона Хардн-Вайнберга

2.6.3. Оценка количественных и концентрационных различий. 47 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Ассоциация полиморфного маркера С3435Т гена МИШ с

риском развития ОИМ у больных ИБС

3.2. Ассоциация полиморфного маркера С3435Т гена МИШ с риском развития стабильной стенокардии напряжения и тяжестью

ее функционального класса у больных ИБС

3.3. Ассоциация полиморфного маркера С3435Т гена МШ?2 с риском развития и тяжестью течения ХСН у больных ИБС

3.4. Ассоциация полиморфного маркера С3435Т гена МИШ с риском развития и тяжестью течения АГ у больных ИБС

3.5. Ассоциация полиморфного маркера С3435Т гена МШ?/ с риском развития сахарного диабета среди больных ИБС

3.6. Ассоциация полиморфного маркера С3435Т гена МИШ с показателями липидного спектра у больных ИБС

3.7. Ассоциация полиморфного маркера С3435Т гена МИШ с параметрами ЭХО КГ у больных ИБС

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Взаимосвязь носптельства разных генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена МИШ и риска развития ОИМ и стабильной стенокардии напряжения у больных ИБС

4.2. Взаимосвязь носптельства разных генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена МйШ с риском развития ХСН

и показателями ЭХО КГ у больных ИБС

4.3. Взаимосвязь носптельства разных генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена МИШ и степенью артериальной гипертензии у больных ИБС

4.4. Взаимосвязь носптельства разных генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена МИШ с риском развития сахарного диабета II типа и диелнпидемии у больных ИБС. 89 ВЫВОДЫ. 91 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. 92 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертензия

АД артериальное давление

АДГ антидиуретический гормон

АРА антагонисты ангиотензиновых рецепторов

АТ антитело

АТФ аденозинтрифосфат

БКК блокаторы кальциевых каналов

ВИЧ вирус иммунодефицита человека

ВОЗ Всемирная Организация Здравоохранения

ГКБ городская клиническая больница

ГКС глюкокортикостероиды

ГЭБ гематоэнцефалический барьер

ЛАД диастолическое артериальное давление

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

ЗАО закрытое акционерное общество

зслж задняя стенка левого желудочка

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИМ инфаркт миокарда

ИМТ индекс массы тела

КДР конечный диастолический размер

КСР конечный систолический размер

лп левое предсердие

лпвп липопротеиды высокой плотности

ЛПНП липопротеиды низкой плотности

мжп межпредсердная перегородка

НПФ научно-производственная фирма

оим острый инфаркт миокарда

ОКС острый коронарный синдром

ОНМК острое нарушение мозгового кровообращения

оцк объем циркулирующей крови

ПЦР полимеразная цепная реакция

(г

ПЦР-ПДРФ полимеразная цепная реакция и полиморфизм длин

рестрикционных фрагментов РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РНК рибонуклеиновая кислота

САД систолическое артериальное давление

СД сахарный диабет

ССЗ сердечнососудистые заболевания

ССС сердечнососудистая система

ТРНК транспортная рибонуклеиновая кислота

УЗИ ультразвуковое исследование

ФВ фракция выброса

ФК функциональный класс

ФНО-а фактор некроза опухоли-а

ХСН хроническая сердечная недостаточность

ЦНС центральная нервная система

ЦОГ-2 циклооксигеназа-2

ЭКГ электрокардиограмма

ЭХО КГ эхокардиография

АВСВ1 ген множественной лекарственной резистентности

HIF (от англ. " 1 -hypoxia inducible factor-1 ")-индуцируемый

при гипоксии фактор 1 hIRIP (от англ. "Ischemia-reperfiision-inducible protein")-

индуцируемый при гипоксии и реперфузии протеин MDR (от анл. "multidrugresistance gene")—ген множественной

лекарственной резистентности NCBI (от англ. "National Center for Biotechnology Information")—

Научный Центр Биотехнологической информации NF-kB (от англ. "Nuclear-factor-kappaB")— ядерный фактор-

карраВ

NYHA Нью-Йоркская ассоциация сердца

P-gp Р-гликопротеин

PXR от anni."pregnane-X-receptor

RXR (от aHni."retinoid-X-receptor")-peTHHOHflHbm Х-рецептор

SNP (от англ."single nucleotide polymorphism")-

однонуклеотидный полиморфизм SXR (от aHni."steroid-and-xenobiotic receptor")-peu,enTop

стероидов и ксенобиотиков TR (от aHni."thyroidhormone receptor")-peu,enTop тиреоидного

гормона

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние носительства генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDR1, кодирующего транспортер лекарственных средств р-гликопротеин, на особенности течения ИБС»

ВВЕДЕНИЕ.

ИБС — самая распространенная патология, на долю которой приходится до 50% всех случаев летальных исходов от сердечнососудистой патологии. По подсчетам ВОЗ к 2030 году около 23,6 миллионов человек умрет от ССЗ, главным образом, от болезней сердца и инсульта, которые, по прогнозам, останутся единственными основными причинами смерти [7].

Столь неоптимистичный прогноз объясняет неослабевающий интерес ученых всего мира к поиску причин, приводящих к развитию ИБС, к поиску факторов, усугубляющих ее течение, приводящих к более тяжелым исходам стенокардии, инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности.

ИБС-мультифакториальное, полигенное заболевание, факторами риска которого выступают как модифицируемые факторы риска, так и такие, воздействие на которые невыполнимо [10; 70; 90]. Это, естественно, возраст больного и пол. Также очень важное место занимает семейный анамнез заболевания, а точнее анамнез раннего развития ИБС. У этих больных огромную роль могут играть именно наследственные, т. е. генетически обусловленные факторы риска. Они более чем на 50% определяют риск развития ССЗ [2; 8]. Поэтому одной из актуальных проблем последних лет является выяснение молекулярно-генетических основ развития сердечнососудистых заболеваний (ССЗ).

Для прогнозирования заболеваемости ИБС в первую очередь исследуются гены, продукты которых вовлечены в липидный гомеостаз, в систему свертывания крови или влияют на физиологию стенки сосудов (эндотелиальная дисфункция), а также гены, участвующие в кодировании белков воспалительного ответа, в реакциях оксидативного стресса и в процессах апоптоза. Среди них-гены, кодирующие белки ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Активизация РААС приводит, в частности, к увеличению продукции альдостерона надпочечниками, который в свою очередь проявляет себя

неблагоприятными эффектами на ССС и усугубляет их течение [1; 13; 200; 134].

Воспалительный процесс постоянно сопровождает все стадии развития атеросклеротического поражения артерий. Воспаление

атеросклеротической бляшки происходит с участием клеток воспаления (макрофагов, активированных Т-лимфоцитов, моноцитов, тромбоцитов). Эти клетки продуцируют цитокины, стимулирующие воспалительный процесс (фактор некроза опухоли а, интерлейкины 1, 6, у-интерферон и т. д.), а также миграцию гладкомышечных клеток в интиму сосудов и их пролиферацию. Также на ранних этапах формирования

атеросклеротической бляшки в эндотелии коронарных артерий, а также при ишемии миокарда и в процессах образования очага некроза, постинфарктного кардиосклероза, ремоделирования миокарда значительная роль отводится оксидативному стрессу и апоптозу [13; 160; 199; 51].

Все эти процессы регулируются множеством факторов и протекают при участии большого количества эндогенных субстанций, белков. Одним из таких белков является Р-гликопротеин, продукт гена МйЮ. Данный транспортер выполняет защитную роль клеток и тканей от различных ксенобиотиков, лекарственных препаратов и токсинов. Субстратами гликопротеина Р являются многие лекарственные средства, в том числе и активно применяемые в кардиологической практике [16].

По результатам исследований с использованием разных методов экспрессия гена ШЖ1 была максимальной в эпителиальных клетках кишечника, печени, клетках проксимальных почечных канальцев, клетках эндотелия ГЭБ, других гистогематических барьеров, в плаценте, в надпочечниках и на клетках крови, а в других органах и тканях (в частности в миокарде) была незначительной [73].

В связи с этим активно изучается влияние полиморфизмов гена МЭШ, приводящих к нарушению функции Р-гликопротеина на развитие

патологических состояний именно в этих органах, а также во многих опухолях [81].

Работ же, отражающих функционирование МОШ гена в кардиомиоцитах или в клетках эндотелия коронарных сосудов, мало. Однако в зарубежной литературе описываются экспериментальные модели с использованием животных, биоптатов тканей и изолированных клеточных линий, с помощью которых изучаются патогенетические механизмы атеросклероза, ишемии, гипоксии, апоптоза, оксидативного стресса, воспаления, ассоциированных с полиморфными маркерами гена МОШ [136; 125; 31].

В этих работах отчетливо видно, что функция гликопротеина Р не ограничивается только лишь транспортом ксенобиотиков, что данный белок принимает непосредственное участие в патофизиологических реакциях организма, в том числе и в миокарде и в эндотелии сосудов. Помимо большого количества экзогенных субстратов гликопротеин Р транспортирует и эндогенные, такие как холестерин, альдостерон, кортикостерон, интерлейкин2, интерлейкин4, у-интерферон, фактор некроза опухоли а [170; 226]. Как уже было отмечено, в патогенезе ИБС большую роль играют процессы воспаления, оксидативного стресса и апоптоза, в реализации которых, как показывают исследования последних лет, принимает участие гликопротеин Р-белок, кодируемый геном МОШ [141; 63; 163; 19; 68].

Проанализировав результаты исследований, логично было предположить, что функция гена МОШ, кодирующего гликопротеин Р, тесно связана с патогенезом ССЗ. Носительство разных генотипов полиморфного маркера С3435Т данного гена влечет за собой разнообразие активности и количества гликопротеина Р, а следовательно, может быть ассоциировано с риском развития ИБС и тяжестью ее течения. [101] Следовательно генотипирование по данному маркеру больных ИБС и лиц с отягощенным семейным анамнезом ССЗ с целью проведения профилактических мероприятий, направленных на уменьшение риска

осложнений ИБС и улучшения качества жизни больных могут быть перспективными.

Р-гликопротеин является в большей степени предметом изучения клинических фармакологов, и в последние десятилетия активно исследуется генетически детерминированный фармакологический ответ организма на введение препаратов-субстратов данного белка-транспортера [6; 15]. Для лечения артериальной гипертензии и различных форм ИБС используется множество лекарственных препаратов, влияющих на "работу" гликопротеина Р. Какие-то из них являются ингибиторами гена МйЮ или Р^р, а какие-то индукторами [16; 71]. Соответственно, усиливая или подавляя функцию данного трансмембранного "насоса", ксенобиотики способны воздействовать на патогенетические механизмы заболевания, но, к сожалению, не всегда положительно.

Накопление научных знаний о влиянии функции гликопротеина Р, а также о влиянии носительства того или иного генотипа по полиморфным маркерам гена МОШ на патогенез ИБС позволит врачам более обоснованно подбирать эффективную и безопасную лекарственную терапию ССЗ, не ухудшая их течения, улучшающую прогноз. Это соответствует современным принципам персонализированной медицины, т. е. индивидуализации подхода к лечению каждого больного.

Одним из наиболее плодотворных подходов к изучению генетических механизмов развития ИБС является выявление генетических маркеров, ассоциированных с развитием заболевания. Такие ассоциативные исследования дают возможность установить вовлеченность в патогенез ИБС конкретных генов-кандидатов и на этой основе выявить группы лиц с более высоким генетическим риском развития ИБС. Так как в настоящее время разработаны достаточно эффективные методы первичной профилактики ИБС, то целенаправленное проведение такой профилактики у лиц с высоким генетическим риском развития атеросклероза позволит снизить вероятность развития ИБС у конкретного человека и в целом.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью работы явилось изучение ассоциации между носительством генотипов полиморфного маркера С3435Т гена МИШ, кодирующего транспортер лекарственных соедств гликопротеин Р, с особенностями течения ИБС и факторами риска ИБС.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить ассоциацию генотипов полиморфного маркера С3435Т гена МОМ с риском развития ОИМ среди больных ИБС.

2. Оценить ассоциацию генотипов полиморфного маркера С3435Т гена МЭЫ с тяжестью ФК стабильной стенокардии напряжения среди больных ИБС.

3. Оценить ассоциацию генотипов полиморфного маркера С3435Т гена КЮМ с тяжестью ФК ХСН среди больных ИБС.

4. Оценить ассоциацию генотипов полиморфного маркера С3435Т гена МИМ со степенью артериальной гипертензии среди больных ИБС.

5. Оценить ассоциацию генотипов полиморфного маркера С3435Т гена МОЯ.! с показателями липидного профиля, показателями ЭХО КГ, наличием сахарного диабета среди больных ИБС.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

В исследовании впервые изучена независимая ассоциация между полиморфным маркером С3435Т гена МИШ и развитием ОИМ у больных ИБС.

Впервые изучена ассоциация носительства генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена МОЮ с риском возникновения и тяжестью течения стабильной стенокардии напряжения среди больных ИБС.

Впервые изучена ассоциация носительства генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена МОШ с риском развития и тяжестью течения ХСН у больных ИБС.

Впервые проанализирована возможная ассоциация носительства разных генотипов (СС, СТ, 77) полиморфного маркера С3435Т гена М£>Д, кодирующего гликопротеин Р со степенью АГ, наличием дислипидемии, сахарного диабета II типа среди больных ИБС, показателями ЭХО КГ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Обоснована необходимость генотипирования больных ИБС по полиморфному маркеру С3435Т гена МОЯ1, кодирующего транспортер лекарственных средств гликопротеин Р, т. к. это позволяет выделить группу больных с повышенным риском неблагоприятного течения данного заболевания. Носительство генотипа 3435ТТ является фактором риска развития ОИМ у больных ИБС.

Генотип 3435СТ ассоциирован с меньшим риском возникновения стабильной стенокардии напряжения и менее тяжелым ее течением. Также носители генотипа СТ подвержены достоверно меньшему риску развития ОИМ, т. е. данный генотип является протективным. Носительство генотипа 3435СТ ассоциировано с менее тяжелым течением ХСН у больных ИБС. Генотипирование больных ИБС по полиморфному маркеру С3435Т гена МйШ позволяет более точно прогнозировать неблагоприятные исходы данных форм ИБС.

Выявление ассоциации носительства генотипа 3435ТТ гена МЭМ с риском ОИМ и протективности генотипа 3435СТ позволяет рекомендовать включение данного гена в перечень генов-кандидатов, экспрессия которых прямо или косвенно участвует в развитии ССЗ и определяют течение болезни.

Выявление данных ассоциаций носительства генотипов полиморфного маркера С3435Т гена МОЯ1 позволяет утверждать, что изменения в функции данного гена влияют на патогенез ИБС, в частности на развитие ОИМ, стенокардии, ХСН. Это является основанием для дальнейшего изучения патогенетических механизмов ССЗ, связанных с функцией гликопротеина Р. В перспективе накопление знаний в этой области позволит более

обоснованно подбирать эффективную и безопасную лекарственную терапию, не ухудшающую работу данного транспортного белка, улучшая течение и прогноз при ИБС и других ССЗ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

На долю мультифакториальных заболеваний приходится более 90% всех случаев хронической неинфекционной патологии человека. В эту группу входит и ИБС.

В основе любого мультифакториалыюго заболевания лежит сразу

и

несколько причин. Причем индивидуальный вклад (эффект) каждой из причин в проявление болезни может быть незначительным, и только суммарный их вклад ведет к развитию болезни. Одни причины могут быть генетическими (главный ген, полигенный комплекс), другие чисто средовыми, социальными или поведенческими. Иными словами, мультифакториальные болезни имеют генетическую (наследственную) и негенетическую (ненаследственную) компоненты, и благодаря первой, в той или иной степени обладают наследственной подверженностью (предрасположенностью). Характеризуя генетические причины, необходимо также иметь в виду, что около трети всех структурных генов человека должны иметь множественные аллели, т. е. давать полиморфные генные продукты.

Поиск генетических причин, ответственных за предрасположенность к мультифакториальному заболеванию, включая выявление главного гена, подразумевает в качестве дополнительного метода-определение ассоциаций болезней с генетическими маркерами. Ассоциация-это неслучайное сочетание в популяции двух случайных признаков, не являющееся причиной болезни, это более высокая частота определенного гена-маркера при конкретном заболевании [9].

Ассоциативные исследования являются методом анализа генетически сложных заболеваний. Генетическая ассоциация представляет собой популяционный феномен, и данный подход в выявлении предрасположенности к тому или иному мультифакториальному заболеванию является наиболее перспективным [234]. Основываясь

на знаниях о механизмах развития заболеваний, делаются предположения о

генах, которые могут быть вовлечены в его патогенез, а затем исследуются ассоциации полиморфных маркеров этих генов с данной патологией.

Лежащая в основе генетическая "архитектура" ИБС/ИМ чрезвычайно сложна и до сих пор не до конца понятна. В целом, предполагается, что генетическая наследуемость ИБС/ИМ составляет около 40-60%. Эта пропорция включает в себя главным образом гены, которые регулируют известные факторы риска (например, липидный обмен), но также еще и гены, вовлеченные в еще неизвестные метаболические процессы [80; 235].

Большое количество работ было проведено по всему миру, направленных на поиск генетических полиморфизмов, ассоциированных с развитием ИБС и инфаркта миокарда.

В январе 2011 в журнале Nucleic Acids Res была опубликована статья китайских авторов, в которой они отразили результаты своей работы, посвященной анализу всех исследований в области генетических факторов риска ИБС. Они объединили и проанализировали все доступные многочисленные публикации (1300) об исследованиях более чем 300 известных к настоящему времени генов-кандидатов. Все гены-кандидаты были классифицированы по 12 функциональным категориям, основанным на их патогенетической роли в развитии заболевания: целостность эндотелия, половые различия, метаболизм гомоцистеина, иммунитет и воспаление, метаболизм липидов и липопротеинов, металлопротеиназы и ЕСМ, подавление оксидативного стресса, ренин-ангиотензиновая система, метаболизм глюкозы, тромбоз, патология гладкомышечных клеток сосудов и категория-другие. Также дана детализированная информация о каждом соответствующем исследовании (количество субъектов в группах случай-контроль, характеристика популяции, SNP, OR, Р value и т. д.). Сделаны аннотации, включающие общую информацию о гене, его функции, местоположении в хромосоме и т. д.. Указывается также количество проведенных исследований по каждому гену и его полиморфным маркерам, а также обобщенные данные 11 общегеномных исследований, проведенных в

мире к 2011 году. Также обращено внимание на то, что многие из исследованных генов-кандидатов взаимосвязаны между собой и формируют патогенетические цепочки. Обобщенные данные помещены в таблицы. Вся информация свободно доступна в Интернет: http://www.bioguo.org/CADgene/ [131].

Среди генов, включенных в базу данных CADgene, то есть генов, ассоциированных с риском ИБС, есть и MDR1 ген, кодирующий гликопротеин Р (отнесен к категории "Другие"). Позднее были опубликованы еще несколько работ, изучавших ассоциацию носительства генотипов по полиморфному маркеру С3435Т АВСВ1.

Однако все эти исследования хоть и оценивали риск развития ИБС, ОКС или ОИМ, но лишь в связи с эффективностью или неэффективностью профилактической терапии препаратами, являющихся субстратами Р гликопротеина. Т. е. по сути дела изучалась фармакокинетика и фармакодинамика лекарств в зависимости от эффективности работы данного белка транспортера. Но знания о физиологической роли гена MDR1 в организме позволяют предполагать, что изменения в его структуре (полиморфизм) и как следствие изменения его функции могут выступать независимыми факторами риска развития различных форм ИБС.

1.1. MDR1 ген и Р-глнкопротепн: строение, механизм действия, локализация в тканях

MDR1 ген (multidrugresistence gene) (АВСВ1) кодирует белок, относящийся к суперсемейству белков-АТФ зависимых транспортеров (АТР binding cassette transporters). Впервые АВСВ1 ген в клетках млекопитающих был амплифицирован в 1985 году Riordan и соавт. [184]. Данный ген локализуется в хромосоме 7, в сегменте q21-21.1 и имеет длину от 6,3 kb до 210 kb (по данным Genebank и ряда других баз данных). Анализ различных клеточных линий человека показывает, что АВСВ1 ген содержит 28 экзонов размером от 49 до 587 bp (GenBank номер NT_007933). Результатом

экспрессии MDR1 гена является кодирование информационной РНК длиной 4,5 kb и в дальнейшем синтез белка Р-гликопротеина [40; 72].

Р-гликопротеин был открыт в 1970 году Biedler и соавт., которые, обнаружили увеличение в 2500 раз резистентности клеток млекопитающих к актиномицину D и перекрестную резистентность к митрамицину, винбластину, винкристину, пуромицину, дауномицину, демеколцину и митомицину in vitro [38]. Позднее при изучении резистентности раковых клеток яичников китайских хомяков к противоопухолевой терапии выяснилось, что именно белок с молекулярной массой 170 kD, располагающийся в клеточной мембране, активно выводит лекарственные препараты во внеклеточное пространство [106]. Гликопротеин Р (Pgp) состоит из последовательности 1280 аминокислот. Механизм работы Р-гликопротеина и его трехмерную пространственную организацию изучали с помощью электронной микроскопии у бактерий, хомяков [194; 188]. Но наиболее достоверную трехмерную стереоскопическую_модель строения и функционирования P-gp удалось получить при рентгенологической кристаллографии с высокой разрешающей способностью у мышей, т. к. строение данного белка у мышей на 87% совпадает с человеческим аналогом [20]. Установлено, что вторичная структура белка представляет собой две гомологичные половины, разделенные гибким, подвижным "мостиком", формируя своеобразный канал, "пронизывающий" перпендикулярно двухслойную клеточную мембрану. Канал имеет два портала, открытые в сторону цитоплазмы и на внутренний листок липидной мембраны, для входа субстрата. Каждая половина состоит из шести гидрофобных трансмембранных доменов, представляющих собой спирали, и нуклеотидсвязывающего домена, который играет роль АТФазы при гидролизе одной молекулы АТФ. Все 12 трансмембранных доменов локализуются в клеточной мембране и формируют довольно объемную пору внутри нее. Изнутри часть поры, обращенная в сторону внеклеточного пространства, "выстлана" гидрофобными и ароматическими аминокислотами,

а половина поры, обращенная к цитоплазме, содержит полярные, заряженные аминокислотные остатки. Нуклеотидсвязывающие домены располагаются в цитоплазме [20; 77]. После того как субстрат извне путем простой диффузии попадает в мембрану, открывается вход в "каверну" внутри Р-^р и пропускает его внутрь, а субстрат, уже проникший в клетку, заходит в "каверну" через "ворота" со стороны цитоплазмы. Аминокислотный состав внутри каверны позволяет распознать огромное количество разнообразных субстратов и связать их. При этом "ворота канала", сформированного белком, обращенные в цитоплазму вследствие конформационных изменений полипептида смыкаются, не пропуская вещество внутрь клетки. Этот процесс активирует гидролиз АТФ, и с помощью выделившейся энергии Р-гликопротеин "выталкивает" субстрат во внеклеточное пространство. Таким образом гликопротеин Р-это помпа с однонаправленным действием, осуществляющая выброс из клеток различных субстанций. Предположительно для "выкачивания" одной молекулы субстрата необходима энергия гидролиза двух молекул АТФ [20; 21].

Рис.1 Модель транспорта субстрата Р-гликопротеином. (Stephen G. Aller et al., 2009). Примечание: (A) Субстрат проникает в двухслойную мембрану извне клетки на внутреннюю ее пластинку и входит в каверну, сформированную белковыми спиралями трансмембранных доменов, через открытый портал, где взаимодействует с аминокислотными остатками,

"выстилающими" ее полость. (В) АТФ связывается с иуклеотидсвязывающими доменами, вызывая значительные структурные изменения белка, выталкивает субстрат во внеклеточное пространство, при этом выход субстрата во внутреннюю часть мембраны закрыт. Т. о. данный насос работает однонаправленно.

С помощью различных методов исследований, включающих измерение количества МОШ и РНК [81], иммуногистохимического с применением моноклональных антител к Р-гликопротеину [221; 54; 39], с использованием радиоактивномеченных и флуоресцентных субстратов [137; 46] изучалась локализация гликопротеина Р в различных органах и тканях. Так как само открытие МйШ было следствием обнаруженной резистентности к противоопухолевой химиотерапии, и данный белок стал активно изучаться с целью ее преодоления, в первую очередь его стали выявлять именно в различных новообразованиях. Действительно, в многочисленных исследованиях было показано, что МЖ1 в большом количестве экспрессируется в тканях солидных злокачественных опухолей, локализованных в толстой кишке, почках, надпочечниках; реже в карциномах легких и желудка и в некоторых опухолях из зародышевых клеток [54]. Экспрессия МИШ также повышена в опухолях поджелудочной железы, в клетках крови во время бластного криза при хронической миелоидной лейкемии, в клеточных линиях немелкоклеточного рака легких с нейроэндокринными свойствами. Реже уровень Р-гликопротеина бывает повышен в нейробластомах, при остром лимфолейкозе у взрослых, малодифференцированной лимфоме, неходжкинской лимфоме, Ходжкинской лимфоме [81; 161].

Параллельно гликопротеин Р стали выявлять и в нормальных тканях организма, справедливо полагая, что данный насос имеет важное значение в физиологии человека.

В исследованиях было установлено, что гликопротеин Р концентрируется в ограниченном числе тканей организма. В печени Р§р

локализуется исключительно в гепатоцитах на стороне формирования желчного протока и на апикальной поверхности эпителия мелких желчных протоков. Аналогично в поджелудочной железе МЭК1 обнаруживается на апикальной поверхности эпителия мелких протоков (но его нет в крупных протоках), а также в клетках островков с секреторно-экскреторной функцией. В почках Р§р располагается на апикальной поверхности клеток проксимальных почечных канальцев, а также на эпителии петли Генле, собирательных трубочек и мезангиальных клеток. В толстой и тощей кишке наибольшие концентрации гликопротеина Р обнаружены на поверхности кишечного эпителия. Причем по некоторым данным экспрессия МОК1 гена на протяжении желудочнокишечного тракта не одинакова и увеличивается от желудка к толстой кишке. В надпочечниках высокий уровень МЖ1 выявляется на поверхности клеток как мозгового, так и коркового вещества [221; 73; 66; 50; 222; 30; 44]. Кроме того значительное количество гликопротеина Р выявляется на поверхности клеток эндотелия сосудов различных гистогематических барьеров: гематоэнцефалического, гематотестикулярного, в эндотелии сосудов, питающих поджелудочную железу [55; 54; 30; 210]. Также МЖ1 представлен в эндотелии сосудов легких, почек. Но уровень его экспрессии не одинаков в этих органах [58].

В плаценте гликопротеин Р обнаруживается на клетках микроворсинок синцитиотрофобласта и некоторых макрофагах, причем его уровень зависит от триместра беременности (уменьшается к третьему триместру) [133; 211].

МОЯ1 активно экспрессируется практически на всех стволовых клетках, в особенности на клетках с признаками полипотентных клеток костного мозга [47; 98]. Присутствие гликопротеина Р является одним из главных признаков при выделении клонов стволовых клеток, активно изучающихся в последние годы с целью применения в регенеративной медицине для лечения заболеваний нервной системы, постинфарктного кардиосклероза и т. д. [110; 60].

Во многих исследованиях показано, что MDR1 обязательно выявляется на мембранах нормальных клеток крови. Применяя субстраты, ингибиторы Pgp и метод ПЦР, выяснили, что MDR1 ген активно экспрессируется на субпопуляциях зрелых лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD 14+, CD 19+ Т клетках и CD56+ (цитотоксических лимфоцитов, Т-киллеров), моноцитов, но не на гранулоцитах в периферической крови. В созревающих клетках костного мозга гликопротеин Р активно работает на миелоидных клетках и на линиях В-лимфоцитов, но не на эритроидных клетках. [46; 62; 65; 89]

Экспрессия MDR1 отмечается и в других органах и тканях, но она не так значительна, как в экскреторных органах (печень, почки, кишечник), гистогематических барьерах, клетках крови. В ряде работ упоминается, что гликопротеин Р обнаруживается в миокарде человека и в эндотелии сосудов, питающих сердечную мышцу [84; 171; 146].

1.2 Физиологическая роль, субстраты гликопротеина Р и регуляция работы MDR1 гена

Важность и жизненную необходимость гликопротеина Р для нормального функционирования человеческого организма доказывает тот факт, что в природе не описан ни один индивидуум, у которого бы отсутствовал ген MDR1. То есть, по-видимому, в процессе естественного отбора такие нежизнеспособные организмы "выбраковывались" из человеческой популяции. Лишь у двух гетерозиготных индивидуумов был обнаружен однонуклеотидный полиморфизм, T3587G, с заменой изолейцина на серии в положении 1196 во втором АТФ-связывающем домене гликопротеина Р, который делает его нефункциональным. Частота аллеля 3587G была 1:300 в японской популяции, значит частота гомозигот с двумя копиями нефункционального аллеля 1196Ser должна быть очень редкой (1:100 ООО) [155].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Муслимова, Ольга Валерьевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Багрий А.Э., д.м.н., профессор. Место антагонистов апьдостерона в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: сегодня и завтра. Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (338) 2010 (тематический номер) / Научный обзор. Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, кафедра внутренних болезней, общей практики и семейной медицины).

2. Гукова С.П., Ковалев Ю.Р., Фомичева Е.В., Шварц Е.И. Модифицирующее влияние артериальной гипертензии и других факторов риска на развитие инфаркта миокарда у пациентов с различными вариантами генетического полиморфизма ангиотензинпревращающего фермента и аполипопротеина Е. Артериальная гипертензия. 1998; T.IV: №2:25-32.

3. Гуревич B.C.. Современные представления о патогенезе атеросклероза. Болезни сердца и сосудов. Том 01/N4/2006. ДИСЛИПИДЕМИИ.

4. Игнатьев И.В. Полиморфизм гена MDR1: популяционные и фармакогенетические аспекты. Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Москва 2007 год.

5. Информационный бюллетень ВОЗ №317, Сентябрь 2011 г.; Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. М., 2008)

6. Клиническая фармакология:учеб./под ред. В.Г. Кукеса.-4-е изд.,перераб. и доп.-М.:ГЭОТАР-Медиа, 2008.- с. 229-230.

7. Кукес В.Г., Сокова Е.А., . Игнатьев И.В., Казаков P.E.. Неассоциированность полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 с хронической артериальной гипертонией у русских беременных женщин. Биомедицина • №4,2011, С. 98-100.

8. Малыгина H.A., Костомарова И.В., Серова Л.Д. О генетической предрасположенности к ишемической болезни сердца у больных

пожилого и старческого возраста. Тезисы докладов VII Российского национального конгресса "Человек и лекарство"; М.,2000: С.6.

9. Мутовин Г.Р. Основы клинической генетики. Учебное пособие для мед. и биол. спец. вузов.-2-e изд., испр. и доп.-М.: Высш. шк. 2001.- с.170-184.

10. Национальные рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008; 7(6), Приложение 4 М., 2008.

11. Ольбинская Л.И. «Современное представление о сердечной недостаточности и ее лечении.».Журнал «Фармацевтический вестник» №3 2000 год.)

12. Ольбинская Л. И., Фармакотерапия хронической сердечной недостаточности [Текст] Л. И. Ольбинская, Ж. М. Сизова . - М.: Издательский дом "Русский врач". — 2002. — 112 с. Приложение к журналу "Врач"

13. Окороков А.Н.. Диагностика болезней внутренних органов. Москва. Медицинская литература. 2003 год. Том 6, 8.

14. Семенов A.B. Влияние генетического полиморфизма транспортеров лекарственных средств на фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатина у больных с гиперлипидемиями НА и IIB типа. Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва 2009.

15. Сычев Д.А. Рекомендации по применению фармакогенетического тестирования в клинической практике. // Качественная клиническая практика, №1, 2011 г., стр. 3-10.

16. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика: Учебное пособие/ Под ред. В.Г. Кукеса, Н.П. Бочкова.-М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.-е. 96.

17. Aarnoudse AJ, Dieleman Л>, Visser LE, Arp PP, van der Heiden IP, van Schaik RH, Molokhia M, Hofman A, Uitterlinden AG, Stricker ВН. Common

ATP-binding cassette B1 variants are associated with increased digoxin serum concentration. Pharmacogenet Genomics. 2008 Apr;18(4):299-305.

18. Abu-Qare AW, Elmasry E, Abou-Donia MB. A role for P-glycoprotein in environmental toxicology. J Toxicol Environ Health B Crit Rev. 2003 May-Jun;6(3):279-88.

19. Al-Bataineh MM, van der Merwe D, Schultz BD, Gehring R. Tumor necrosis factor alpha increases P-glycoprotein expression in a BME-UV in vitro model of mammary epithelial cells. J Biopharm Drug Dispos.2010 Nov;31 (8-9):506-15. doi: 10.1002/bdd.731. Epub 2010 Oct 22. Source: Department of Clinical Sciences, Kansas State University, Manhattan, KS 66505, USA.

20. Aller SG, Yu J, Ward A, Weng Y, Chittaboina S, Zhuo R, Harrell PM, Trinh YT, Zhang Q, Urbatsch IL, Chang G. Structure of P-glycoprotein reveals a molecular basis for poly-specific drug binding. Science. 2009 Mar 27;323(5922): 1718-22.

21. Ambudkar S.V., Kimchi-Sarfaty C., Sauna Z.E., Gottesman M.M. P-glycoprotein: from genomics to mechanism.// Oncogene. 2003. Vol. 22(47). P. 7468-7485.

22. Ameyaw MM, Regateiro F, Li T, Liu X, Tariq M, Mobarek A, Thornton N, Folayan GO, Githang'a J, Indalo A, Ofori-Adjei D, Price-Evans DA, McLeod HL. MDR1 pharmacogenetics: frequency of the C3435T mutation in exon 26 is significantly influenced by ethnicity. Pharmacogenetics. 2001 Apr;l 1(3):217-21.

23. Andersen V, Ostergaard M, Christensen J, Overvad K, Tjonneland A, Vogel U. Polymorphisms in the xenobiotic transporter Multidrug Resistance 1 (MDR1) and interaction with meat intake in relation to risk of colorectal cancer in a Danish prospective case-cohort study. BMC Cancer. 2009 Nov 21;9:407.

24. Bachmakov I, Rekersbrink S, Hofmann U, Eichelbaum M, Fromm MF. Characterisation of (R/S)-propafenone and its metabolites as substrates and

inhibitors of P-glycoprotein. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2005 Mar;371 (3): 195-201. Epub 2005 Apr 15.

25. Bachmakov I, Werner U, Endress B, Auge D, Fromm MF. Characterization of beta-adrenoceptor antagonists as substrates and inhibitors of the drug transporter P-glycoprotein. Fundam Clin Pharmacol. 2006 Jun;20(3):273-82.

26. Baidya SG, Zeng QT. Helper T cells and atherosclerosis: the cytokine web. Postgrad Med J. 2005 Dec;81(962):746-52.

27. Bailey DG, Dresser GK.Interactions between grapefruit juice and cardiovascular drugs.Am J Cardiovasc Drugs. 2004;4(5):281-97.

28. Balcerczak Ewa, Panczyk Mariusz, Piaskowski Sylwester, Pasz-Walczak Grazyna, Salagacka Aleksandra, and Mirowski Marek. ABCB1/MDR1 gene polymorphisms as a prognostic factor in colorectal cancer. Int J Colorectal Dis. 2010 October; 25(10): 1167-1176.

29. Balram C, Sharma A, Sivathasan C, Lee EJ. Frequency of C3435T single nucleotide MDR1 genetic polymorphism in an Asian population: phenotypic-genotypic correlates. Br J Clin Pharmacol. 2003 Jul;56(l):78-83.

30. Bani D, Brandi ML, Axiotis CA, Bani-Sacchi T. Detection of P-glycoprotein on endothelial and endocrine cells of the human pancreatic islets by C 494 monoclonal antibody. Histochemistry. 1992 Nov;98(4):207-9.

31. Batetta B, Mulas MF, Petruzzo P, Putzolu M, Bonatesta RR, Sanna F, Cappai A, Brotzu G, Dessi S. Opposite pattern of MDR1 and caveolin-1 gene expression in human atherosclerotic lesions and proliferating human smooth muscle cells. Cell Mol Life Sci. 2001 Jul;58(8):l 113-20.

32. Batetta B, Dessi S, Putzolu M, Sanna F, Spano O, Mulas MF, Petruzzo P, Cappai A, Brotzu G. MDR1 gene expression in normal and atherosclerotic human arteries(l). J Vase Res. 1999 Jul-Aug;36(4):261-71.

33. Bauer B, Hartz AM, Miller DS. Tumor necrosis factor alpha and endothelin-1 increase P-glycoprotein expression and transport activity at the blood-brain barrier. MolPharmacol. 2007 Mar;71(3):667-75.

34. Bebawy M, Combes V, Lee E, Jaiswal R, Gong J, Bonhoure A, Grau GE. Membrane microparticles mediate transfer of P-glycoprotein to drug sensitive cancer cells.Leukemia. 2009 Sep;23(9): 1643-9. Epub 2009 Apr 16

35. Bello-Reuss E, Ernest S, Holland OB, Hellmich MR. Role of multidrug resistance P-glycoprotein in the secretion of aldosterone by human adrenal NCI-H295 cells. Am J Physiol Cell Physiol. 2000 Jun;278(6):C1256-65.

36. Bentires-Alj M, Barbu V, Fillet M, Chariot A, Relic B, Jacobs N, Gielen J, Merville MP, Bours V. NF-kappaB transcription factor induces drug resistance through MDR1 expression in cancer cells.Oncogene. 2003 Jan 9;22(l):90-7.

37. Benyamina A, Bonhomme-Faivre L, Picard V, Sabbagh A, Richard D, Blecha L, Rahioui H, Karila L, Lukasiewicz M, Farinotti R, Picard V, Marill C, Reynaud M. Association between ABCB1 C3435T polymorphism and increased risk of cannabis dependence. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009 Oct 1;33(7): 1270-4.

38. Biedler JL, Riehm H. Cellular resistance to actinomycin D in Chinese hamster cells in vitro: cross-resistance, radioautographic, and cytogenetic studies. Cancer Res. 1970 Apr;30(4):l 174-84.

39. Bleier BS. Regional expression of epithelial MDR1/P-glycoprotein in chronic rhinosinusitis with and without nasal polyposis. Int Forum Allergy Rhinol. 2011 Dec 29. doi: 10.1002/alr.21004.

40. Bodor M, Kelly EJ, Ho RJ. Characterization of the human MDR1 gene. AAPS J. 2005 Feb 16;7(l):El-5.

41. Bogman K, Peyer AK, Torok M, Kusters E, Drewe J. HMG-CoA reductase inhibitors and P-glycoprotein modulation. Br J Pharmacol. 2001 Mar; 132(6): 1183-92.

42. Bosch I, Dunussi-Joannopoulos K, Wu RL, Furlong ST, Croop J.Phosphatidylcholine and phosphatidylethanolamine behave as substrates of the human MDR1 P-glycoprotein.Biochemistry.1997 May 13;36(19):5685-94.

43. Bush JA, Li G.Regulation of the Mdrl isoforms in a p53-deficient mouse model.Carcinogenesis.2002 0ct;23(10): 1603-7.

44. Canaparo R, Finnstrôm N, Serpe L, Nordmark A, Muntoni E, Eandi M, Rane A, Zara GP. Expression of CYP3A isoforms and P-glycoprotein in human stomach, jejunum and ileum. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2007 Nov;34(ll): 1138-44.

45. Cayla G, Hulot JS, O'Connor SA, Pathak A, Scott SA, Gruel Y, Silvain J, Vignalou JB, Huerre Y, de la Briolle A, Allanic F, Beygui F, Barthélémy O, Montalescot G, Collet JP. Clinical, angiographic, and genetic factors associated with early coronary stent thrombosis. JAMA. 2011 Oct 26;306(16):1765r74.

46. Chaudhary PM, Mechetner EB, Roninson IB. Expression and activity of the multidrug resistance P-glycoprotein in human peripheral blood lymphocytes. Blood. 1992 Dec l;80(ll):2735-9.

47. Chaudhary PM, Roninson IB. Expression and activity of P-glycoprotein, a multidrug efflux pump, in human hematopoietic stem cells. Cell. 1991 Jul 12;66(l):85-94.

48. Chen T. Overcoming drug resistance by regulating nuclear receptors.Adv Drug Deliv Rev. 2010 Oct 30;62(13):1257-64. Epub 2010 Aug 4.

49. Chen C, Mireles RJ, Campbell SD, Lin J, Mills JB, Xu JJ, Smolarek TA. Differential interaction of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa reductase inhibitors with ABCB1, ABCC2, and OATP1B1. Drug Metab Dispos. 2005 Apr;33(4):537-46. Epub 2004 Dec 22.

50. Chin J E, Soffir R, Noonan K E, Choi K, and Roninson I B. Structure and expression of the human MDR (P-glycoprotein) gene family. Mol Cell Biol. 1989 September; 9(9): 3808-3820.

51. Chiong M, Wang ZV, Pedrozo Z, Cao DJ, Troncoso R, Ibacache M, Criollo A, Nemchenko A, Hill JA, Lavandero S. Cardiomyocyte death: mechanisms and translational implications. Cell Death Dis. 2011 Dec 22;2:e244. doi: 10.1038/cddis.2011.130.

52. Chowbay B, Li H, David M, Cheung YB, Lee EJ. Meta-analysis of the influence of MDR1 C3435T polymorphism on digoxin pharmacokinetics and MDR1 gene expression. Br J Clin Pharmacol. 2005 Aug;60(2): 159-71.

53. Comerford KM, Wallace TJ, Karhausen J, Louis NA, Montalto MC, Colgan SP.Hypoxia-inducible factor-1-dependent regulation of the multidrug resistance (MDR1) gene.CancerRes. 2002 Jun 15;62(12):3387-94.

54. Cordon-Cardo C, O'Brien JP, Boccia J, Casals D, Bertino JR, Melamed MR Expression of the multidrug resistance gene product (P-glycoprotein) in human normal and tumor tissues. J Histochem Cytochem. 1990 Sep;38(9): 1277-87.

55. Cordon-Cardo C, O'Brien J P, Casals D, Rittman-Grauer L, Biedler J L, Melamed M R, and Bertino J R. Multidrug-resistance gene (P-glycoprotein) is expressed by endothelial cells at blood-brain barrier sites. Proc Natl Acad Sei USA. 1989 January; 86(2): 695-698.

56. David S. Miller, Björn Bauer, and Anika M.S. Hartz Modulation of P-glycoprotein at the Blood-Brain Barrier: Opportunities to Improve CNS Pharmacotherapy. PharmacolRev. 2008 June; 60(2): 196-209.

57. Debry P, Nash EA, Neklason DW, Metherall JE. Role of multidrug resistance P-glycoproteins in cholesterol esterification. J Biol Chem. 1997 Jan 10;272(2): 1026-31.

58. Demeule M, Labelle M, Regina A, Berthelet F, Beliveau R. Isolation of endothelial cells from brain, lung, and kidney: expression of the multidrug resistance P-glycoprotein isoforms. Biochem Biophys Res Commun. 2001 Mar 2;281(3):827-34.

59. de Moissac D, Gurevich RM, Zheng H, Singal PK, Kirshenbaum LA. Caspase activation and mitochondrial cytochrome C release during hypoxia-mediated apoptosis of adult ventricular myocytes. J Mol Cell Cardiol. 2000 Jan;32(l):53-63.

60. Dergilev KV, Rubina KA, Tsokolaeva ZI, Sysoeva VIu, Gmyzina AI, Kalinina N1, Beliavskaia TM, Akchurin RS, Parfenova EV, Tkachuk VA. [Left

ventricular heart aneurism—a new source of resident cardiac stem cells]. Tsitologiia. 2010;52(11):921-30.

61. Dorn GW 2nd. Apoptotic and non-apoptotic programmed cardiomyocyte death in ventricular remodelling. Cardiovasc Res. 2009 Feb 15;81(3):465-73. doi: 10.1093/cvr/cvn243. Epub 2008 Sep 8.

62. Drach D, Zhao S, Drach J, Mahadevia R, Gattringer C, Huber H, Andreeff M. Subpopulations of normal peripheral blood and bone marrow cells express a functional multidrug resistant phenotype. Blood. 1992 Dec 1;80(11):2729-34.

63. Drach J, Gsur A, Hamilton G, Zhao S, Angerler J, Fiegl M, Zojer N, Raderer M, Haberl I, Andreeff M, Huber H. Involvement of P-glycoprotein in the transmembrane transport of interleukin-2 (IL-2), IL-4, and interferon-gamma in normal human T lymphocytes. J Blood. 1996 Sep 1;88(5): 1747-54.

64. Drozdzik M, Stefankiewicz J, Kurzawa R, Görnik W, Baczkowski T, Kurzawski M. Association of the MDR1 (ABCB1) gene 3435C>T polymorphism with male infertility. Pharmacol Rep. 2009 Jul-Aug;61(4):690-6.

65. Egashira M, Kawamata N, Sugimoto K, Kaneko T, Oshimi K. P-glycoprotein expression on normal and abnormally expanded natural killer cells and inhibition of P-glycoprotein function by cyclosporin A and its analogue, PSC833. Blood. 1999 Jan 15;93(2):599-606.

66. Ernest S, Bello-Reuss E. P-glycoprotein functions and substrates: possible roles of MDR1 gene in the kidney. Kidney Int Suppl. 1998 Apr;65:Sl 1-7.

67. Ernest S, Bello-Reuss E. Secretion of platelet-activating factor is mediated by MDR1 P-glycoprotein in cultured human mesangial cells.JAmSocNephrol.1999 Nov; 10(11):2306-13.

68. Felix RA, Barrand MA. P-glycoprotein expression in rat brain endothelial cells: evidence for regulation by transient oxidative stress. J Neurochem.2002 Jan;80(l):64-72.

69. Fiegenbaum M, da Silveira FR, Van der Sand CR, Van der Sand LC, Ferreira ME, Pires RC, Hutz MH. The role of common variants of ABCB1,

CYP3A4, and CYP3A5 genes in lipid-lowering efficacy and safety of simvastatin treatment. Clin Pharmacol Ther. 2005 Nov;78(5):551-8. Epub 2005 Sep 26.

70. Finsterer J. Is atherosclerosis a mitochondrial disorder? JVasa.2007 Nov;36(4):229-40.

71. Flescher E, Rotem R, Kwon P, Azare J, Jaspers I, Cohen D. Aspirin enhances multidrug resistance gene 1 expression in human Molt-4 T lymphoma cells. Anticancer Res. 2000 Nov-Dec;20(6B):4441-4.

72. Fojo A, Lebo R, Shimizu N, Chin JE, Roninson IB, Merlino GT, Gottesman MM, Pastan I. Localization of multidrug resistance-associated DNA sequences to human chromosome 7. Somat Cell Mol Genet. 1986 Jul; 12(4):415-20.

73. Fojo A T, Ueda K, Slamon D J, Poplack D G, Gottesman M M, and Pastan I. Expression of a multidrug-resistance gene in human tumors and tissues. Proc Natl Acad Sci USA. 1987 January; 84(1): 265-269.

74. Foucaud-Vignault M, Soayfane Z, Menez C, Bertrand-Michel J, Martin PG, Guillou H, Collet X, Lespine A. P-glycoprotein dysfunction contributes to hepatic steatosis and obesity in mice. PLoS One. 201 l;6(9):e23614. Epub 2011 Sep 16.

75. Frank MH, Denton MD, Alexander SI, Khoury SJ, Sayegh MH, Briscoe DM. Specific MDR1 P-glycoprotein blockade inhibits human alloimmune T cell activation in vitro. J Immunol. 2001 Feb 15;166(4):2451-9.

76. Fromm MF. Importance of P-glycoprotein at blood-tissue barriers. Trends Pharmacol Sci. 2004 Aug;25(8):423-9.

77. Fung KL, Gottesman MM. A synonymous polymorphism in a common MDR1 (ABCB1) haplotype shapes protein function. Biochim Biophys Acta. 2009 May; 1794(5):860-71. Epub 2009 Mar 11.

78. Garrigues A, Escargueil AE, Orlovski S. The multidrug transporter, P-glycoprotein, actively mediates cholesterol redistribution in the cell membrane. Proc Natl Acad Sci USA. 2002 Aug6;99( 16): 10347-52.

79. Gerloff T, Schaefer M, Johne A, Oselin K, Meisel C, Cascorbi I, Roots I. MDR1 genotypes do not influence the absorption of a single oral dose of 1 mg digoxin in healthy white males. Br J Clin Pharmacol. 2002 Dec;54(6):610-6.

80. Girelli D, Martinelli N, Peyvandi F, Olivieri O. Genetic architecture of coronary artery disease in the genome-wide era: implications for the emerging "golden dozen" loci. Semin Thromb Hemost. 2009 Oct;35(7):671-82.

81. Goldstein LJ, Galski H, Fojo A, Willingham M, Lai SL, Gazdar A, Pirker R, Green A, Crist W, Brodeur GM, et al. Expression of a multidrug resistance gene in human cancers. J Natl Cancer Inst. 1989 Jan 18;81(2):116-24.

82. Gollapud S, Gupta S. Anti-P-glycoprotein antibody-induced apoptosis of activated peripheral blood lymphocytes: a possible role of P-glycoprotein in lymphocyte survival. J Clin Immunol. 2001 Nov;21(6):420-30.

83. Goto M, Masuda S, Saito H, Uemoto S, Kiuchi T, Tanaka K, Inui K. C3435T polymorphism in the MDR1 gene affects the enterocyte expression level of CYP3A4 rather than Pgp in recipients of living-donor liver transplantation. Pharmacogenetics. 2002 Aug;12(6):451-7.

84. Grube M, Meyer zu Schwabedissen HE, Prager D, Haney J, Moritz KU, Meissner K, Rosskopf D, Eckel L, Bohm M, Jedlitschky G, Kroemer HK. Uptake of cardiovascular drugs into the human heart: expression, regulation, and function of the carnitine transporter OCTN2 (SLC22A5). Circulation. 2006 Feb 28;113(8):1114-22. Epub 2006 Feb 20.

85. Gunilla Englund, Par Hallberg, Per Artursson, Karl Michaelsson, and Hakan Melhus Association between the number of coadministered P-glycoprotein inhibitors and serum digoxin levels in patients on therapeutic drug monitoring. BMC Med. 2004; 2: 8.

86. Haenisch S, Zimmermann U, Dazert E, Wruck CJ, Dazert P, Siegmund W, Kroemer HK, WarzokRW, Cascorbi I. Influence of polymorphisms of ABCB1 and ABCC2 on mRNA and protein expression in normal and cancerous kidney cortex. Pharmacogenomics J. 2007 Feb;7(l):56-65. Epub 2006 Jun 20.

87. Han H, Long H, Wang H, Wang J, Zhang Y, Wang Z. Progressive apoptotic cell death triggered by transient oxidative insult in H9c2 rat ventricular cells: a novel pattern of apoptosis and the mechanisms. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004 Jun;286(6):H2169-82. Epub 2004 Jan 22.

88. Han JY, Lim HS, Yoo YK, Shin ES, Park YH, Lee SY, Lee JE, Lee DH, Kim HT, Lee JS. Associations of ABCB1, ABCC2, and ABCG2 polymorphisms with irinotecan-pharmacokinetics and clinical outcome in patients with advanced non-small cell lung cancer. Cancer. 2007 Jul 1; 110(1): 138-47.

89. Han Li, Zhang Yan, Wang Ning, Guo Xiao-Juan, Zang Cai-Hong, Jiang Jin-Hua, Ma Fang, and Wang Qing-Duan. Using Rhodamine 123 Accumulation in CD8+ Cells as a Surrogate Indicator to Study the P-Glycoprotein Modulating Effect of Cepharanthine Hydrochloride In Vivo. J Biomed Biotechnol. 2011; 2011: 281651.

90. Harjai K.J. Potential new cardiovascular risk factors: left ventricular hypertrophy, homocysteine, lipoprotein(a), triglycerides, oxidative stress, and fibrinogen. Ann Intern Med 1999;131:376-86.

91. Hartmann G, Kim H, Piquette-Miller M.Regulation of the hepatic multidrug resistance gene expression by endotoxin and inflammatory cytokines in mice.Intlmmunopharmacol. 2001 Feb; 1(2): 189-99.

92. Hitzl M, Drescher S, van der Kuip H, Schäffeler E, Fischer J, Schwab M, Eichelbaum M, Fromm MF. The C3435T mutation in the human MDR1 gene is associated with altered efflux of the P-glycoprotein substrate rhodamine 123 from CD56+ natural killer cells. Pharmacogenetics. 2001 Jun;l l(4):293-8.

93. Hitzl M, Schaeffeler E, Hocher B, Slowinski T, Halle H, Eichelbaum M, Kaufmann P, Fritz P, Fromm MF, Schwab M. Variable expression of P-glycoprotein in the human placenta and its association with mutations of the multidrug resistance 1 gene (MDR1, ABCB1). Pharmacogenetics. 2004 May;14(5):309-18.

94. HodgesLM, MarkovaSM, ChinnLW, GowJM, KroetzDL, KleinTE, AltmanRB.Very important pharmacogene summary: ABCB1 (MDR1, P-glycoprotein).Pharmacogenet Genomics. 2011 Mar;21(3): 152-61.

95. Hoffmeyer S, Burk O, von Richter O, Arnold HP, Brockmöller J, Johne A, Cascorbi I, Gerloff T, Roots I, Eichelbaum M, Brinkmann U. Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo. Proc Natl Acad Sei USA. 2000 Mar 28;97(7):3473-8.

96. Huang JS, Zhang XJ, Xu X, Guan M, Zhou YL, Lü L, Zou HJ. [Influence of MDR1 gene C3435T on peripheral white blood cell counts in workers exposed to benzene]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi. 2011 Jan;29(l):20-3.

97. Hüls M, Kramers C, Levtchenko EN, et al. P-glycoprotein-deficient mice have proximal tubule dysfunction but protected against ischemic renal injury. Kidney Int. 2007;72:1233-41.

98. Hüls M, Rüssel FG, Masereeuw R. The role of ATP binding cassette transporters in tissue defense and organ regeneration. J Pharmacol Exp Ther. 2009 Jan;328(l):3-9. Epub 2008 Sep 12.

99. Ito K, Nguyen HT, Kato Y, Wakayama T, Kubo Y, Iseki S, Tsuji A. P-glycoprotein (Abcbl) is involved in absorptive drug transport in skin. J Control Release. 2008 Nov 12; 131(3): 198-204. Epub 2008 Aug 12.

100. Jeannesson E, Siest G, Bastien B, Albertini L, Aslanidis C, Schmitz G, Visvikis-Siest S.Clin Chim Acta. Association of ABCB1 gene polymorphisms with plasma lipid and apolipoprotein concentrations in the STANISLAS cohort. 2009 May;403( 1-2): 198-202. Epub 2009 Mar 11.

101. Jessica L. Mega, MD, MPH, Sandra L. Close, PhD, Stephen D. Wiviott, MD, Lei Shen, PhD, Joseph R. Walker, PharmD, Tabassome Simone, MD, PhD, Elliott M. Antman, MD, Eugene Braunwald, MD, and Marc S. Sabatine, MD, MPH Genetic Variants in ABCB1, CYP2C19, and Cardiovascular

Outcomes Following Treatment with Clopidogrel and Prasugrel.Lancet. 2010 October 16; 376(9749): 1312-1319.

102. Jin L, Li J, Nation RL, Nicolazzo JA.Impact of p-glycoprotein inhibition and lipopolysaccharide administration on blood-brain barrier transport of colistin in mice.AntimicrobAgentsChemother. 2011 Feb;55(2):502-7.

103. Jin J, Sun H, Wei H, Liu G. The anti-hepatitis drug DDB chemosensitizes multidrug resistant cancer cells in vitro and in vivo by inhibiting P-gp and enhancing apoptosis. Invest New Drugs. 2007 Apr;25(2):95-105.

104. John M. Dopp, Pharm.D., John J. Moran, B.S., Nicole J. Abel, B.S., Nicholas A. Wiegert, B.S., John B. Cowgill, E. Burt Olson, Ph.D., and J. Jason Sims, Pharm.D.. Influence of Intermittent Hypoxia on Myocardial and Hepatic P-glycoprotein Expression.Pharmacotherapy. 2009 April; 29(4): 365-372.

105. Johnstone RW, Cretney E, Smyth MJ. P-glycoprotein protects leukemia cells against caspase-dependent, but not caspase-independent, cell death. Blood. 1999 Feb 1;93(3): 1075-85.

106. Juliano RL, Ling V. A surface glycoprotein modulating drug permeability in Chinese hamster ovary cell mutants. Biochim Biophys Acta. 1976 Nov 1 l;455(l):152-62.

107. JungKH, ChuK, LeeST, YoonHJ, ChangJY, NamWS, YoonSH, ChoJY, YuKS, JanglJ, KimM, LeeSK, RohJK.Prolonged use of aspirin alters human and rat intestinal cells and thereby limits the absorption of clopidogrel.ClinPharmacolTher. 2011 Oct;90(4):612-9. doi: 10.1038/clpt.2011.163. Epub 2011 Sep 7.

108. Kamau SW, Kramer SD, GUnthert M, Wunderli-Allenspach H. Effect of the modulation of the membrane lipid composition on the localization and function of P-glycoprotein in MDR1-MDCK cells. In Vitro Cell Dev Biol Anim. 2005 Jul-Aug;41 (7) :207-16.

109. Kanagasabai R, Krishnamurthy K, Druhan LJ, Ilangovan GJ Biol Chem.Forced expression of heat shock protein 27 (Hsp27) reverses P-glycoprotein (ABCBl)-mediated drug efflux and MDR1 gene expression in

Adriamycin-resistant human breast cancer cells.2011 Sep 23;286(38):33289-300. Epub 2011 Jul 22.

110. Kanemura Y. Development of cell-processing systems for human stem cells (neural stem cells, mesenchymal stem cells, and iPS cells) for regenerative medicine. Keio J Med. 2010;59(2):35-45.

111. Kannan P, John c, Zoghbi SS, Halldin C, Gottesman MM, Innis RB, and Halllmaging MD the Function of P-Glycoprotein With Radiotracers: Pharmacokinetics and In F/voApplicationsClinPharmacolTher. 2009 October; 86(4): 368-377.

112. Karssen AM, Meijer OC, van der Sandt IC, de Lange EC, de Boer AG, de Cloet ER. Multidrug resistance P-glycoprotein hampers the access of Cortisol but not of corticosterone to mouse and human brain. Endocrinology. 2001 June; 142(6):2686-94.

113. Kimchi-Sarfaty C, Oh JM, Kim IW, Sauna ZE, Calcagno AM, Ambudkar SV, Gottesman MM. A "silent" polymorphism in the MDR1 gene changes substrate specificity. Science. 2007 Jan 26;315(5811):525-8.

114. Klaassen CD, Aleksunes LM. Xenobiotic, bile acid, and cholesterol transporters: function and regulation. Pharmacol Rev. 2010 Mar;62(l):l-96. Epub 2010 Jan 26.

115. Knaapen MW, Davies MJ, De Bie M, Haven AJ, Martinet W, Kockx MM. Apoptotic versus autophagic cell death in heart failure. Cardiovasc Res. 2001 Aug 1;51(2):304-12

116. Kooij G, Backer R, Koning JJ, Reijerkerk A, van Horssen J, van der Pol SM, Drexhage J, Schinkel A, Dijkstra CD, den Haan JM, Geijtenbeek TB, de Vries HE. P-glycoprotein acts as an immunomodulator during neuroinflammation. PLoS One. 2009 Dec 8;4(12):e8212.

117. Kuhnke D, Jedlitschky G, Grube M, Krohn M, Jucker M, Mosyagin I, Cascorbi I, Walker LC, Kroemer HK, Warzok RW, Vogelgesang S.MDR1-P-Glycoprotein (ABCB1) Mediates Transport of Alzheimer's amyloid-beta

peptides—implications for the mechanisms of Abeta clearance at the blood-brain barrier.BrainPathol. 2007 Oct;17(4):347-53.

118. Kunapuli S, Rosanio S, Schwarz ER. "How do cardiomyocytes die?" apoptosis and autophagic cell death in cardiac myocytes. J Card Fail. 2006 Jun;12(5):381-91.

119. Kurata Y, Ieiri I, Kimura M, Morita T, Irie S, Urae A, Ohdo S, Ohtani H, Sawada Y, Higuchi S, Otsubo K. Role of human MDR1 gene polymorphism in bioavailability and interaction of digoxin, a substrate of P-glycoprotein. Clin Pharmacol Ther. 2002 Aug;72(2):209-19.

120. Kurose K, Saeki M, Tohkin M, Hasegawa R. Thyroid hormone receptor mediates human MDR1 gene expression-Identification of the response region essential for gene expression.ArchBiochemBiophys. 2008 Jun l;474(l):82-90. Epub 2008 Mar 25.

121. Kurzawski M, Bartnicka L, Florczak M, Gornik W, Drozdzik M. Impact of ABCB1 (MDR1) gene polymorphism and P-glycoprotein inhibitors on digoxin serum concentration in congestive, heart failure patients. Pharmacol Rep. 2007 Jan-Feb;59(l): 107-11.

122. Lacchini R, Fiqueiredo VN, Demacq C, Coeli-Lacchini FB, Martins LC, Yuqar-Toledo J, Coca A, Tanus-Santos JE, Moreno H Jr. MDR-1 C3435T polymorphism may affect blood pressure in resistant hypertensive patients independently of its effects on aldosterone release. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2012 Nov 16.

123. Lam FC, Liu R, Lu P, Shapiro AB, Renoir JM, Sharom FJ, Reiner PB.beta-Amyloid efflux mediated by p-glycoprotein. J Neurochem. 2001 Feb;76(4):l 121-8.

124. Larsen UL, Hyldahl Olesen L, Guldborg Nyvold C, Eriksen J, Jakobsen P, 0stergaard M, Autrup H, Andersen V.. Human intestinal P-glycoprotein activity estimated by the model substrate digoxin. Scand J Clin Lab Invest. 2007;67(2):123-34.

125. Lazarowski AJ, Garcia Rivello HJ, Vera Janavel GL, Cuniberti LA, Cabeza Meckert PM, Yannarelli GG, Mele A, Crottogini AJ, Laguens RP. Cardiomyocytes of chronically ischemic pig hearts express the MDR-1 gene-encoded P-glycoprotein. J Histochem Cytochem. 2005 Jul;53(7):845-50.

126. Ledoux S, Yang R, Friedlander G, Laouari D. Glucose depletion enhances P-glycoprotein expression in hepatoma cells: role of endoplasmic reticulum stress response.CancerRes. 2003 Nov l;63(21):7284-90.

127. Leslie EM, Deeley RG, Cole SP. Multidrug resistance proteins: role of P-glycoprotein, MRP1, MRP2, and BCRP (ABCG2) in tissue defense. Toxicol Appl Pharmacol. 2005 May 1;204(3):216-37.

128. Letrent SP, Polli JW, Humphreys JE, Pollack GM, Brouwer KR, Brouwer KL P-glycoprotein-mediated transport of morphine in brain capillary endothelial cells. Biochem Pharmacol. 1999

129. Li Y, Yan PW, Huang XE, Li CG. MDR1 Gene C3435T Polymorphism is Associated with Clinical Outcomes in Gastric Cancer Patients Treated with Postoperative Adjuvant Chemotherapy. Asian Pac J Cancer Prev. 2011;12(9):2405-9.

130. Liu B, Qu L, Tao H.Cyclo-oxygenase 2 up-regulates the effect of multidrug resistance.Cell Biol Int. 2009 Dec 16;34(l):21-5.

131. Liu H, Liu W, Liao Y, Cheng L, Liu Q, Ren X, Shi L, Tu X, Wang QK, Guo AY. CADgene: a comprehensive database for coronary artery disease genes. Nucleic Acids Res. 2011 Jan;39.

132. Luker GD, Dahlheimer JL, Ostlund RE Jr, Piwnica-Worms D. Decreased hepatic accumulation and enhanced esterification of cholesterol in mice deficient in mdrla and mdrlb P-glycoproteins. J Lipid Res. 2001 Sep;42(9): 1389-94.

133. MacFarland A, Abramovich DR, Ewen SW, Pearson CK. Stage-specific distribution of P-glycoprotein in first-trimester and full-term human placenta. Histochem J. 1994 May;26(5):417-23.

134. MacKenzie SM, Freel EM, Fraser R, Davies E. A lifetime of aldosterone excess: long-term consequences of altered regulation of aldosterone production for cardiovascular function. Endocr Rev. 2008 Apr;29(2):133-54.

135. Magiakou MA, Smyrnaki P, Chrousos GP. Hypertension in Cushing's syndrome. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2006 Sep; 20(3):467-82.

136. Maier P, Fleckenstein K, Li L, Laufs S, Zeller WJ, Baum C, Fruehauf S, Herskind C, Wenz F. Overexpression of MDR1 using a retroviral vector differentially regulates genes involved in detoxification and apoptosis and confers radioprotection. Radiat Res. 2006 Sep;166(3):463-73137.

137. Marchi N, Hallene KL, Kight KM, Cucullo L, Moddel G, Bingaman W, Dini G, Vezzani A, Janigro D. Significance of MDR1 and multiple drug resistance in refractory human epileptic brain. BMC Med. 2004 Oct 9;2:37.

138. Markova S, Nakamura T, Sakaeda T, Makimoto H, Uchiyama H, Okamura N, Okumura K. Genotype-dependent down-regulation of gene expression and function of MDR1 in human peripheral blood mononuclear cells under acute inflammation. Drug Metab Pharmacokinet. 2006 Jun;21(3): 194-200.

139. Marzocchetti A, Schwarz J, Di Giambenedetto S, Colafigli M, Bracciale L, Fabbiani M, Fantoni M, Trecarichi E, Cauda R, De Luca A. The effect of polymorphisms in candidate genes on the long-term risk of lipodystrophy and dyslipidemia in HIV-infected white patients starting antiretroviral therapy. AIDS Res Hum Retroviruses. 2011 Dec;27( 12): 1299-309. doi: 10.1089/aid.2010.0172.

140. Marzocchetti A, Schwarz J, Di Giambenedetto S, Colafigli M, Bracciale L, Fabbiani M, Fantoni M, Trecarichi E, Cauda R, De Luca A. The effect of polymorphisms in candidate genes on the long-term risk of lipodystrophy and dyslipidemia in HIV-infected white patients starting antiretroviral therapy. AIDS Res Hum Retroviruses. 2011 Dec;27(12): 1299-309. doi: 10.1089/aid.2010.0172. Epub 2011 Jun 20.

141.Masunaga Y, Noto T, Suzuki K, Takahashi K, Shimizu Y, Morokata T. Expression profiles of cytokines and chemokines in murine MDRla-/- colitis. J Inflamm Res.2007 Nov;56(l l):439-46.

142. Matsumori A, Yamada T, Suzuki H, Matoba Y, Sasayama S. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy. Br Heart J. 1994 Dec;72(6):561-6.

143. Mechetner E B and Roninson I B.Efficient inhibition of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance with a monoclonal antibody.ProcNatlAcadSci U S A. 1992 July 1; 89(13): 5824-5828.

144. Meijer OC, Karssen AM, de Kloet ER. Cell- and tissue-specific effects of corticosteroids in relation to glucocorticoid resistance: examples from the brain. J Endocrinol. 2003 Jul;178(l):13-8.

145. Meisel P, Giebel J, Kunert-Keil C, Dazert P, Kroemer HK, Kocher T. MDR1 gene polymorphisms and risk of gingival hyperplasia induced by calcium antagonists. Clin Pharmacol Ther. 2006 Jan;79(l):62-71.

146. Meissner K, Sperker B, Karsten C, Meyer Zu Schwabedissen H, Seeland U, Bohm M, Bien S, Dazert P, Kunert-Keil C, Vogelgesang S, Warzok R, Siegmund W, Cascorbi I, Wendt M, Kroemer HK. Expression and localization of P-glycoprotein in human heart: effects of cardiomyopathy. J Histochem Cytochem. 2002 Oct;50(10):1351-6.

147. Metherall JE, Li H, Waugh K. Role of multidrug resistance P-glycoproteins in cholesterol biosynthesis. J Biol Chem. 1996 Feb 2;271(5):2634-40.

148. Miller DS, Bauer B, Hartz AM. Modulation of P-glycoprotein at the blood-brain barrier: opportunities to improve central nervous system pharmacotherapy. Pharmacol Rev. 2008 Jun;60(2): 196-209.

149. Miller DS.Xenobiotic export pumps, endothelin signaling, and tubular nephrotoxicants~a case of molecular hijacking. JBiochemMolToxicol. 2002; 16(3): 121 -7.

150. Miura M, Satoh S, Inoue K, Saito M, Habuchi T, Suzuki T. Telmisartan pharmacokinetics in Japanese renal transplant recipients. Clin Chim Acta. 2009 Jan;399(l-2):83-7. Epub 2008 Sep 22.

151. Moriya Y, Nakamura T, Horinouchi M, Sakaeda T, Tamura T, Aoyama N, Shirakawa T, Gotoh A, Fujimoto S, Matsuo M, Kasuga M, Okumura K. Effects of polymorphisms of MDR1, MRP1, and MRP2 genes on their mRNA expression levels in duodenal enterocytes of healthy Japanese subjects. Biol Pharm Bull. 2002 0ct;25(10): 1356-9.

152. Mrozikiewicz PM, Seremak-Mrozikiewicz A, Semczuk A, Landt O, Breborowicz GH, Drews K. The significance of C3435T point mutation of the MDR1 gene in endometrial cancer. Int J Gynecol Cancer. 2007 May-Jun;17(3):728-31. Epub 2007 Feb 9.

153. Mughal W, Kirshenbaum LA. Cell death signalling mechanisms in heart failure. Exp Clin Cardiol. 2011 Winter; 16(4): 102-8.

154. Munteanu E, Verdier M, Grandjean-Forestier F, Stenger C, Jayat-Vignoles C, Huet S, Robert J, Ratinaud MH. Mitochondrial localization and activity of P-glycoprotein in doxorubicin-resistant K562 cells. Biochem Pharmacol. 2006 Apr 14;71 (8): 1162-74. Epub 2006 Feb 24.

155. Mutoh K, Mitsuhashi J, Kimura Y, Tsukahara S, Ishikawa E, Sai K, Ozawa

S, Sawada J, Ueda K, Katayama K, Sugimoto Y. A T3587G germ-line

i

mutation of the MDR1 gene encodes a nonfunctional P-glycoprotein. Mol Cancer Ther. 2006 Apr;5(4):877-84.

156. Nakamura T, Okamura N, Yagi M, Omatsu H, Yamamori M, Kuwahara A, Nishiguchi K, Horinouchi M, Okumura K, Sakaeda T. Effects of ABCB1 3435C>T genotype on serum levels of Cortisol and aldosterone in women with normal menstrual cycles. Genet Mol Res. 2009 Apr 7;8(2):397-403.

157. Nakamura T, Sakaeda T, Horinouchi M, Tamura T, Aoyama N, Shirakawa T, Matsuo M, Kasuga M, Okumura K. Effect of the mutation (C3435T) at exon 26 of the MDR1 gene on expression level of MDR1 messenger ribonucleic

acid in duodenal enterocytes of healthy Japanese subjects. Clin Pharmacol Ther. 2002 Apr;71(4):297-303.

158. Narula J, Haider N, Virmani R, DiSalvo TG, Kolodgie FD, Hajjar RJ,

4

Schmidt U, Semigran MJ, Dec GW, Khaw BA. Apoptosis in myocytes in endstage heart failure. N Engl J Med. 1996 Oct 17;335(16):1182-9.

159. Nawa A, Fujita-Hamabe W, Nakamoto K, Tokuyama S.[Nitric oxide synthase-mediated alteration of intestinal P-glycoprotein under hyperglycemic stress].YakugakuZasshi. 2011 Apr;131(4):487-92.

160. Nishida K, Otsu K. Cell death in heart failure. Circ J. 2008;72 Suppl A:A 17-21. Epub 2008 Sep 5.

161. Nizar M Mhaidat, Osama Y Alshogran, Omar F Khabour, Karem H Alzoubi, Ismail I Matalka, William J Haddadin, Ibraheem O Mahasneh, and Ahmad N Aldaher. Multi-drug resistance 1 genetic polymorphism and prediction of chemotherapy response in Hodgkin's Lymphoma. J Exp Clin Cancer Res. 2011; 30(1): 68.

162. Nobili S, Landini I, Mazzei T, Mini E.Overcoming tumor multidrug resistance using drugs able to evade P-glycoprotein or to exploit its expression.MedResRev. 2011 Mar 3. doi: 10.1002/med.20239.

163.Nwaozuzu OM, Sellers LA, Barrand MA. Signalling pathways influencing basal and H(2)0(2)-induced P-glycoprotein expression in endothelial cells derived from the blood-brain barrier J Neurochem.2003 Nov;87(4): 1043-51..

164. Ogura J, Kobayashi M, Itagaki S, Hirano T, Iseki K.Alteration of Mrp2 and P-gp expression, including expression in remote organs, after intestinal ischemia-reperfusion.LifeSci. 2008 Jun 20;82(25-26): 1242-8.

165. Owen A, Goldring C, Morgan P, Chad wick D, Park BK, Pirmohamed M. Relationship between the C3435T and G2677T(A) polymorphisms in the ABCB1 gene and P-glycoprotein expression in human liver. Br J Clin Pharmacol. 2005 Mar;59(3):365-70.

166. Pallis M, Russell N. P-glycoprotein plays a drug-efflux-independent role in augmenting cell survival in acute myeloblasts leukemia and is associated with

modulation of a sphingomyelin-ceramide apoptotic pathway. Blood. 2000 May l;95(9):2897-904.

167. Pallis M, Turzanski J, Grundy M, Seedhouse C, Russell N. Resistance to spontaneous apoptosis in acute myeloid leukaemia blasts is associated with p-glycoprotein expression and function, but not with the presence of FLT3 internal tandem duplications. Br J Haematol. 2003 Mar; 120(6): 1009-16.

168. PanW, YuC, HsuchouH, KastinAJ.The role of cerebral vascular NFkappaB in LPS-induced inflammation: differential regulation of efflux transporter and transporting cytokine receptors.Cell PhysiolBiochem.2010;25(6):623-30.

169. Pawlik A, Baskiewicz-Masiuk M, Machalinski B, Gawronska-Szklarz B. Involvement of P-gp in the process of apoptosis in peripheral blood mononuclear cells. Int Immunopharmacol. 2005 May;5(5):821-8. Epub 2005 Jan 21.

170. Pawlik A, Baskiewicz-Masiuk M, Machalinski B, Safranow K, Gawronska-Szklarz B Involvement of P-glycoprotein in the release of cytokines from peripheral blood mononuclear cells treated with methotrexate and dexamethasone. J Pharm Pharmacol. 2005 Nov;57(l 1): 1421-5.

171. Parker RB, Yates CR, Laizure SC, Weber KT. P-glycoprotein modulates aldosterone plasma disposition and tissue uptake. J Cardiovasc Pharmacol. 2006 Jan;47(l):55-9.

172. Patak P, Jin F, Schäfer ST, Metzen E, Hermann DM. The ATP-binding cassette transporters ABCB1 and ABCC1 are not regulated by hypoxia in immortalised human brain microvascular endothelial cells.ExpTranslStrokeMed. 2011 Oct 26;3:12.

173. Patel VA, Dunn MJ, Sorokin A.Regulation of MDR-1 (P-glycoprotein) by cyclooxygenase-2.JBiolChem. 2002 Oct ll;277(41):38915-20.

174. Peters BJ, Rodin AS, Klüngel OH, van Duijn CM, Strieker BH, van't Slot R, de Boer A, Maitland-van der Zee AH. Pharmacogenetic interactions between ABCB1 and SLCOIBI tagging SNPs and the effectiveness of statins in the prevention of myocardial infarction. Pharmacogenomics. 2010

Aug;ll(8):1065-76. Source: Faculty of Science, Division of Pharmacoepidemiology & Pharmacotherapy, Utrecht University, Utrecht, The Netherlands.

175. Petruzzo P, Cappai A, Brotzu G, Batetta B, Putzolu M, Mulas MF, Bonatesta RR, Sanna F, Dessi S. Lipid metabolism and molecular changes in normal and atherosclerotic vessels. Eur J Vase Endovasc Surg. 2001 Jul;22(l):31-6.

176. Poller B, Drewe J, Krahenbuhl S, Huwyler J, Gutmann H.Regulation of BCRP (ABCG2) and P-glycoprotein (ABCB1) by cytokines in a model of the human blood-brain barrier.CellMolNeurobiol. 2010 Jan;30(l):63-70.

177. Prech M, Marszalek A, Schroder J, Filas V, Lesiak M, Jemielity M, Araszkiewicz A, Grajek S. Apoptosis as a mechanism for the elimination of cardiomyocytes after acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2010 May 1; 105(9): 1240-5. doi: 10.1016/j.amjcard.2009.12.039.

178. ProkopenkoO, Mirochnitchenko O. Ischemia-reperfusion-inducible protein modulates cell sensitivity to anticancer drugs by regulating activity of efflux transporter.AmJPhysiolCellPhysiol. 2009 May;296(5):C 1086-97.

179. Qian X, Cao S, Yang G, Dong J, Jin G, Shen Y, Hu Z. Variant genotypes of MDR1 C3435T increase the risk of leukemia: evidence from 10 case-control studies. Leuk Lymphoma. 2012 Jun;53(6):l 183-7.

180. Rao DN, Anuradha C, Vishnupriya S, Sailaja K, Surekha D, Raghunadharao D, Rajappa S. Association of an MDR1 gene (C3435T) polymorphism with acute leukemia in India. Asian Pac J Cancer Prev. 2010;11(4): 1063-6.

181. Raviv Y, Puri A, Blumenthal R. P-glycoprotein-overexpressing multidrug-resistant cells are resistant to infection by enveloped viruses that enter via the plasma membrane. FASEB J. 2000 Mar;14(3):511-5.

182. Rebecchi IM; Rodrigues AC; Arazi SS; Genvigir FD; Willrich MA; Hirata MH; Soares SA; Bertolami MC; Faludi AA; Bernik MM; Dorea EL; Dagli ML; Avanzo JL; Hirata RD;ABCB1 and ABCC1 expression in peripheral

mononuclear cells is influenced by gene polymorphisms and atorvastatin treatment. Journal:Biochemical pharmacology Publish 2009 Jan;77(l):66-75.

183.Rideg O, Komocsi A, Magyarlaki T, Tokes-Fuzesi M, Miseta A, Kovacs GL, Aradi D. Impact of genetic variants on post-clopidogrel platelet reactivity in patients after elective percutaneous coronary intervention. Pharmacogenomics. 2011 Sep; 12(9): 1269-80. Epub 2011 Aug 1.

184. Riordan JR, Deuchars K, Kartner N, Alon N, Trent J, Ling V. Amplification of P-glycoprotein genes in multidrug-resistant mammalian cell lines. Nature. 1985 Aug 29-Sep 4;316(6031):817-9.). Database issue):D991-6.

185. Robertson SJ, Kania KD, Hladky SB, Barrand MA. P-glycoprotein expression in immortalised rat brain endothelial cells: comparisons following exogenously applied hydrogen peroxide and after hypoxia-reoxygenation. JNeurochem. 2009 Oct;l 11(1): 132-41.

186. Robinson LJ, Roberts WK, Ling TT, Lamming D, Sternberg SS, Roepe PD. Human MDR 1 protein overexpression delays the apoptotic cascade in Chinese hamster ovary fibroblasts. Biochemistry. 1997 Sep 16;36(37):11169-78.

187. Rodrigues AC, Rebecchi IM, Bertolami MC, Faludi AA, Hirata MH, Hirata *

RD. High baseline serum total and LDL cholesterol levels are associated with MDR1 haplotypes in Brazilian hypercholesterolemic individuals of European descent. Braz J Med Biol Res. 2005 Sep;38(9): 1389-97.

188. Rosenberg MF, Callaghan R, Ford RC, Higgins CF. Structure of the multidrug resistance P-glycoprotein to 2.5 nm resolution determined by electron microscopy and image analysis. J Biol Chem. 1997 Apr 18;272(16): 10685-94.

189. Rotem R, Tzivony Y, Flescher E. Contrasting effects of aspirin on prostate cancer cells: suppression of proliferation and induction of drug resistance. Prostate. 2000 Feb 15;42(3): 172-80.

190. Rustemoglu A, Gumus-Akay G, Yigit S, Tasliyurt T. Analysis of common MDR1 (ABCB1) gene C1236T and C3435T polymorphisms in Turkish

patients with familial Mediterranean fever. Genet Mol Res. 2011 Dec 14;10(4):3411-20.

191.Sabahi Z, Salek R, Heravi RE, Mosaffa F, Avanaki ZJ, Behravan J. Association of gastric cancer incidence with MDR1 gene polymorphism in an ethnic Iranian population. Indian J Cancer. 2010Jul-Sep;47(3):317-21.)

192. Sakaeda T. MDR1 genotype-related pharmacokinetics: fact or fiction? Drug Metab Pharmacokinet. 2005 Dec;20(6):391-414.

193. Seelig A, Landwojtowicz E.Structure-activity relationship of P-glycoprotein substrates and modifiers.EurJPharmSci.2000 Nov;12(l):31-40.

194. Seigneuret M, Garnier-Suillerot A. A structural model for the open conformation of the mdrl P-glycoprotein based on the MsbA crystal structure. J Biol Chem. 2003 Aug 8;278(32):30115-24. Epub 2003 May 30.

195. Schinkel AH, Borst P. Multidrug resistance mediated by P-glycoproteins. Semin Cancer Biol. 1991 Aug;2(4):213-26.

196. Schinkel AH, Mayer U, Wagenaar E, Mol CA, van Deemter L, Smit JJ, van der Valk MA, Voordouw AC, Spits H, van Tellingen O, Zijlmans JM, Fibbe WE, Borst P. Normal .viability and altered pharmacokinetics in mice lacking mdrl-type (drug-transporting) P-glycoproteins. Proc Natl Acad Sci USA. 1997 Apr 15;94(8):4028-33.

197. Schinkel AH. The physiological function of drug-transporting P-glycoproteins. Semin Cancer Biol. 1997 Jun;8(3): 161-70.

198. Schinkel AH, Wagenaar E, Mol CA, van Deemter L. P-glycoprotein in the blood-brain barrier of mice influences the brain penetration and pharmacological activity of many drugs. J Clin Invest. 1996 Jun 1;97(11):2517-24.

199. Schleicher E, Friess U. Oxidative stress, AGE, and atherosclerosis. Kidney Int Suppl. 2007 Aug;(106):S17-26.

200. Schmidt K, Tissier R, Ghaleh B, Drogies T, Felix SB, Krieg Cardioprotective effects of mineralocorticoid receptor antagonists at reperfusion. T. Eur Heart J. 2010 Jul; 31(13):1655-62.

201. Seo T, Ishitsu T, Ueda N, Nakada N, Yurube K, Ueda K, Nakagawa K. ABCB1 polymorphisms influence the response to antiepileptic drugs in Japanese epilepsy patients. Pharmacogenomics. 2006 Jun;7(4):551-61.

202. Sheng X, Zhang L, Tong N, Luo D, Wang M, Xu M, Zhang Z. MDR1 C3435T polymorphism and cancer risk: a meta-analysis based on 39 case-control studies. Mol Biol Rep. 2012 Feb 4.

203. Siegsmund M, Brinkmann U, Schaffeler E, Weirich G, Schwab M, Eichelbaum M, Fritz P, Burk O, Decker J, Aiken P, Rothenpieler U, Kerb R, Hoffmeyer S, Brauch H. Association of the P-glycoprotein transporter MDR1(C3435T) polymorphism with the susceptibility to renal epithelial tumors. J Am Soc Nephrol. 2002 Jul; 13(7): 1847-54.

204. Siegmund W, Ludwig K, Giessmann T, Dazert P, Schroeder E, Sperker B, Warzok R, Kroemer HK, Cascorbi I. The effects of the human MDR1 genotype on the expression of duodenal P-glycoprotein and disposition of the probe drug talinolol. Clin Pharmacol Ther. 2002 Nov;72(5):572-83.

205. Sills GJ, Mohanraj R, Butler E, McCrindle S, Collier L, Wilson EA, Brodie MJ. Lack of association between the C3435T polymorphism in the human multidrug resistance (MDR1) gene and response to antiepileptic drug treatment. Epilepsia. 2005 May;46(5):643-7.

206. Singh D, Alexander J, Owen A, Rustom R, Bone M, Hammad A, Roberts N, Park K, Pirmohamed M. Whole-blood cultures from renal-transplant patients stimulated ex vivo show that the effects of cyclosporine on lymphocyte proliferation are related to P-glycoprotein expression. Transplantation. 2004 Feb 27;77(4):557-61.

207. Smyth MJ, Krasovskis E, Sutton VR, Johnstone RW. The drug efflux protein, P-glycoprotein, additionally protects drug-resistant tumor cells from multiple forms of caspase-dependent apoptosis. Proc Natl Acad Sci USA. 1998 Jun 9;95(12):7024-9.

208. Spiewak M, Malek LA, Kostrzewa G, Kisiel B, Serafin A, Filipiak KJ, Ploski R, Opolski G. Influence of C3435T multidrug resistance gene-1 (MDR-

1) polymorphism on platelet reactivity and prognosis in patients with acute coronary syndromes. Kardiol Pol. 2009 Aug;67(8):827-34.

209. StraussBE, ShivakumarC, DebSP, DebS, HaasM.The MDR1 downstream promoter contains sequence-specific binding sites for wild-type p53.BiochemBiophys Res Commun. 1995 Dec 26;217(3):825-31.

210. Sugawara I, Akiyama S, Scheper RJ, Itoyama S. Lung resistance protein (LRP) expression in human normal tissues in comparison with that of MDR1 and MRP. Cancer Lett. 1997 Jan 15;112(1):23-31.

211. Sun M, Kingdom J, Baczyk D, Lye SJ, Matthews SG, Gibb W. Expression of the multidrug resistance P-glycoprotein, (ABCB1 glycoprotein) in the human placenta decreases with advancing gestation. Placenta. 2006 Jun-Jul;27(6-7):602-9. Epub 2005 Sep 6.

212. Synold TW, Dussault I, Forman BM. The orphan nuclear receptor SXR coordinately regulates drug metabolism and efflux.Nat Med. 2001 May;7(5):584-90.

213. Taegtmeyer AB, Breen JB, Smith J, Rogers P, Kullak-Ublick GA, Yacoub MH, Banner NR, Barton PJ. Effect of ABCB1 genotype on pre- and post-cardiac transplantation plasma lipid concentrations. J Cardiovasc Transl Res. 2011 Jun;4(3):304-12.

214. Takara K, Kakumoto M, Tanigawara Y, Funakoshi J, Sakaeda T, Okumura K.Interaction of digoxin with antihypertensive drugs via MDRl.Life Sci.2002 Feb 15;70(13): 1491 -500.

215. Takara K, Sakaeda T, Kakumoto M, Tanigawara Y, Kobayashi H, Okumura K, Ohnishi N, Yokoyama T. Effects of alpha-adrenoceptor antagonist doxazosin on MDR1 -mediated multidrug resistance and transcellular transport. Oncol Res. 2009;17(11-12):527-33.

216. Taubert D, von Beckerath N, Grimberg G, Lazar A, Jung N, Goeser T, Kastrati A, Schomig A, Schomig E. Impact of P-glycoprotein on clopidogrel absorption. Clin Pharmacol Ther. 2006 Nov;80(5):486-501.

217. TchenioT, HavardM, MartinezLA," DautryF.Heat shock-independent induction of multidrug resistance by heat shock factor l.MolCellBiol.2006 Jan;26(2):580-91.

218. Terao T, Hisanaga E, Sai Y, Tamai I, Tsuji A. Active secretion of drugs from the small intestinal epithelium in rats by P-glycoprotein functioning as an absorption barrier. J Pharm Pharmacol. 1996 0ct;48(10): 1083-9.

219. Tessner TG, Stenson WF. Overexpression of MDR1 in an intestinal cell line results in increased cholesterol uptake from micelles. Biochem Biophys Res Commun. 2000 Jan 19;267(2):565-71.

220. Thevenod F, Friedmann JM, Katsen AD, Hauser IA. Up-regulation of multidrug resistance P-glycoprotein via nuclear factor-kappaB activation protects kidney proximal tubule cells from cadmium- and reactive oxygen species-induced apoptosis.JBiolChem. 2000 Jan 21 ;275(3): 1887-96.

221.Thiebaut F, Tsuruo T, Hamada H, Gottesman MM, Pastan I, Willingham MC. Cellular localization of the multidrug-resistance gene product P-glycoprotein in normal human tissues. Proc Natl Acad Sci USA! 1987 Nov;84(21):7735-8.

222. Thorn M, Finnstrom N, Lundgren S, Rane A, Loof L. Cytochromes P450 and MDR1 mRNA expression along the human gastrointestinal tract. Br J Clin Pharmacol. 2005 Jul;60(l):54-60. (66 ) (Fromm MF. Importance of P-glycoprotein at blood-tissue barriers. Trends Pharmacol Sci. 2004 Aug;25(8):423-9.

223. Thornton SJ, Wong E, Lee SD, Wasan KM. Effect of dietary fat on hepatic liver X receptor expression in P-glycoprotein deficient mice: implications for cholesterol metabolism. Lipids Health Dis. 2008 Jun 11;7:21.

224. Tsai CJ, Sauna ZE, Kimchi-Sarfaty C, Ambudkar SV, Gottesman MM, Nussinov R. Synonymous mutations and ribosome stalling can lead to altered folding pathways and distinct minima. J Mol Biol. 2008 Nov 7;383(2):281-91. Epub 2008 Aug 12.

225. Turgut S, Yaren A, Kursunluoglu R, Turgut G. MDR1 C3435T polymorphism in patients with breast cancer. Arch Med Res. 2007 Jul;38(5):539-44. Epub 2007 Apr 26.

226. Ueda K, Okamura N, Hirai M, Tanigawara Y, Saeki T, KiokaN, Komano T, Hori R. Human P-glycoprotein transports Cortisol, aldosterone, and dexamethasone, but not progesterone. J Biol Chem. 1992 Dec 5;267(34):24248-52.

227. Uhr M, Holsboer F, Miiller MB. Penetration of endogenous steroid hormones corticosterone, Cortisol, aldosterone and progesterone into the brain is enhanced in mice deficient for both mdrla and mdrlb P-glycoproteins. J Neuroendocrinol. 2002 Sep; 14(9):753-9.

228. van der Holt B, Van den Heuvel-Eibrink MM, Van Schaik RH, van der Heiden IP, Wiemer EA, Vossebeld PJ, Lowenberg B, Sonneveld P. ABCB1 gene polymorphisms are not associated with treatment outcome in elderly acute myeloid leukemia patients. Clin Pharmacol Ther. 2006 Nov;80(5):427-39.

229. Verstuyft C, Simon T, Mary-Krause M, Quteineh L, Drouet E, Meneveau N, Steg PG, Ferrieres J, Danchin N, Becquemont L; French Registry of Acute ST-Elevation and Non-ST-Elevation Myocardial Infarction (FAST-MI) Investigators. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. N Engl J Med. 2009 Jan 22;360(4):363-75.

230. Vibeke Andersen, Mette 0stergaard, Jane Christensen, Kim Overvad, Anne Tjonneland, and Ulla Vogel Polymorphisms in the xenobiotic transporter Multidrug Resistance 1 (MDR1) and interaction with meat intake in relation to risk of colorectal cancer in a Danish prospective case-cohort study. BMC Cancer. 2009; 9: 407.

231.Vilaboa NE, Galan A, Troyano A, de Bias E, Aller P. Regulation of multidrug resistance 1 (MDRl)ZP-glycoprotein gene expression and activity by heat-shock transcription factor 1 (HSFl).JBiolChem. 2000 Aug 11;275(32):24970-6.

function by a catechin in green tea.BiochemBiophysResCommun. 2002 Sep 20;297(2):412-8.

233. Weisburg JH, Curcio M, Caron PC, Raghu G, Mechetner EB, Roepe PD, Scheinberg DA The multidrug resistance phenotype confers immunological resistance. J Exp Med. 1996 Jun l;183(6):2699-704.

234. Winkelmann B., Hager J., Kraus W. et al. Genetics of coronary heart disease: Current knowledge and research principles // Am Heart J.- 2000.- Vol. 140.-№4.

235. Winkelmann BR, Hager J.. Genetic variation in coronary heart disease and myocardial infarction: methodological overview ,and clinical evidence. J.Pharmacogenomics. 2000 Feb;l(l):73-94.

236. Xie Y, Liu J, Liu Y, Klaassen CD, Waalkes MP. Toxicokinetic and genomic analysis of chronic arsenic exposure in multidrug-resistance mdrla/lb(-/-) double knockout mice. Mol Cell Biochem. 2004 Jan; 255(1-2): 11-8.

237. Zhang Y, Jiang XH, Hu YQ, Li ZR, Su L, Wang ZG, Ma G. MDR1 genotypes do not influence the absorption of a single oral dose of 600 mg valacyclovir in healthy Chinese Han ethnic males. Br J Clin Pharmacol. 2008 Aug;66(2):247-54. Epub 2008 May 6.

238. Zhao Y, Zhai D, He H, Li T, Chen X, Ji H. Effects of CYP3A5, MDR1 and CACNA1C polymorphisms on the oral disposition and response of nimodipine in a Chinese cohort. Eur J Clin Pharmacol. 2009 Jun;65(6):579-84.

239. Zhou SF.Structure, function and regulation of P-glycoprotein and its clinical relevance in drug disposition.Xenobiotica. 2008 Jul;38(7-8):802-32.

240. Zolk O, Jacobi J, Pähl A, Fromm MF, Schmieder RE. MDR1 genotype-dependent regulation of the aldosterone system in humans. Pharmacogenet Genomics. 2007 Feb; 17(2): 137-44.

241.Zrieki A, Farinotti R, Buyse M. Cyclooxygenase-2 inhibitors prevent trinitrobenzene sulfonic acid-induced P-glycoprotein up-regulation in vitro and in vivo.Eur J Pharmacol. 2010 Jun 25;636( 1-3): 189-97.