Влияние низких доз глюкокортикоидов на течение раннего ревматоидного артрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.39, кандидат медицинских наук Супоницкая, Екатерина Валерьевна

• Супоницкая, Екатерина Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Супоницкая, Екатерина Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Патогенез ревматоидного артрита.

1.2. Регуляция ГК и их эффекты.

1.3. Маркеры костного метаболизма и их изменения при РА.

1.4. МПКТ осевого скелета у больных РА и механизмы потери костной ткани.

1.5. Механизмы влияния ГК на осевой скелет при РА.

1.6. Клиническая эффективность ГКпри РА.

1.7. Побочные действия ГК - терапии.

1.8. Влияние ГК па деструкцию суставов при РА.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика проведенного исследования.

2.2. Клинические, лабораторные и инструментальные методы обследования.

2.3. Клиническая характеристика больных.

Глава 3. Собственные данные.

3.1. Динамика клинических и лабораторных показателей активности РА.

3.2. Динамика функционального статуса.

3.3. Комбинированный индекс активности РА - DAS 28.

3.4. Эффективность терапии по критериям EULAR.

3.5. Эффективность терапии по критериям ACR 20/50/ 70.

3.6. Оценка рентгенологического прогрессирования.

3.7. Частота остеопении и остеопороза.

3.8. Маркеры костного метаболизма.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние низких доз глюкокортикоидов на течение раннего ревматоидного артрита»

Актуальность проблемы.

Ревматоидный артрит (РА) - одно из широко распространенных системных ревматических заболеваний, характеризующееся воспалением синовиальной оболочки суставов, деструкцией хрящевой и костной ткани, развитием внесуставных проявлений [1]. Болезнь, как правило, имеет прогрессирующее течение, приводя к ранней инвалидизации и сокращению продолжительности жизни пациентов [2,3]. Долгое время изучается роль инфекционных агентов в развитии РА, таких как вирус Эпстайна-Барра, ретровирусы, вирусы краснухи, герпеса, парвовирус В19, цитомегаловирус, микоплазма и др. [4-7]. Четкая связь заболевания с носительством HLA-DR4 и HLA-DR1 антигенами указывает на генетическую предрасположенность к развитию РА [4]. Однако до сих пор этиология РА неизвестна, и его лечение является одной из наиболее сложных проблем в ревматологии.

Несмотря на многочисленные подходы к терапии РА, это заболевание по-прежнему остается неблагоприятным в отношении ранней инвалидизации и отдаленного прогноза [8]. 50% больных, страдающих этим заболеванием, становятся инвалидами в течение пяти лет, а 10% - в течение первых двух лет болезни [8]. Хронический воспалительный процесс увеличивает риск других заболеваний (атеросклеротическое поражение сосудов, повышенная чувствительность к интеркуррентым инфекциям и др.). По данным проспективных исследований выживаемость у некоторых больных РА приближается к таковой при инсулинзависимом сахарном диабете, выраженном атеросклеротическом поражении коронарных артерий, лимфогранулематозе 111-1V стадии [2,8,9]. Средняя продолжительность жизни больных РА уменьшается на 7 лет у мужчин и на 3 года у женщин [10].

Эффективность терапии значительно выше на начальном периоде болезни, когда еще не окончательно сформировались аутоиммунные механизмы и отсутствует паннус - морфологическая основа суставной деструкции [11].

Именно на ранней стадии РА воспаление находится на своем пике, прогрессирование деструкции суставов и потеря минеральной плотности костной ткани (МПКТ) максимальны [11,12]. Агрессивность базисной терапии на ранних этапах РА обосновывается стремлением стойко подавить активный иммуновоспалительный процесс и предотвратить тем самым последующую деструкцию суставов [11].

Помимо назначения базисных препаратов, максимальное действие которых развивается постепенно, теоретически обоснованным является использование глюкокортикоидов (ГК). Однако результаты клинического применения ГК весьма противоречивы, и существуют аргументы за и против их назначения [13,14]. К аргументам «за» относятся быстрое подавление симптомов воспаления (клинических и лабораторных), улучшение качества жизни больных, в связи с этим, возможное протективное действие на МПКТ, преимущественно в шейке бедра, и замедление рентгенологически выявляемого прогрессирования суставной деструкции [13,15]. К аргументам «против» использования ПС относят их неблагоприятные эффекты: возможность увеличения риска гастропатий (особенно при совместном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов) и остеопоротических переломов, особенно четко проявляющиеся при назначении высоких доз на протяжении длительного времени [13].

Поэтому в последние годы активно изучается действие низких доз ГК, их возможные базисные (модифицирующие течение болезни эффекты): замедление деструкции суставов и влияние на МПКТ при раннем РА [16-22].

В российской ревматологии существуют исследования, в которых анализируется действие низких доз ГК при РА с разной длительностью заболевания [21,22]. Однако изучения действия низких доз ГК при раннем РА до настоящего времени не проводилось.

Целью настоящего исследования явилось:

Оценить влияние низких доз ПС (не более 10мг в сутки) в сочетании с базисными препаратами при раннем ревматоидном артрите (РА) на клинико -лабораторную активность, прогрессирование деструкции суставов, минеральную плотность костной ткани.

Задачи исследования:

1. Выяснить возможность улучшения клинических проявлений РА и снижения параметров лабораторной активности (оцененных по критериям, рекомендованным EULAR и ACR) при использовании низких доз ГК.

2. Исследовать влияние низких доз ГК на прогрессирование деструкции суставов.

3. Определить зависимость потери МПКТ от активности болезни и действия низких доз ГК.

4. Оценить взаимосвязь маркеров костного метаболизма с темпами рентгенологического прогрессирования деструкции суставов, МПКТ осевого скелета и терапией низкими дозами ГК.

5. Определить зависимость рентгенологического прогрессирования РА и динамики МПКТ от уровня провоспалительного цитокина -интерлейкина-6 (ИЛ-6).

Научная новизна:

Впервые в России проведено исследование по изучению действия низких доз ГК при раннем РА с оценкой эффективности терапии по международным критериям (EULAR и ACR). Установлено влияние ГК на активность заболевания, деструкцию суставов и МПКТ осевого скелета. Оценена связь маркеров костного метаболизма с динамикой МПКТ, параметрами s лабораторной и клинической активности и рентгенологическим прогрессированием РА.

Практическая ценность:

Результаты исследования позволяют рекомендовать назначение низких доз ГК при раннем активном РА.

Оценка эффективности терапии по международным критериям (EULAR и ACR) может быть показана для динамического наблюдения за больными и анализа адекватности лечения.

Основные положения, выносимые на защиту:

Низкие дозы ГК, назначенные в сочетании с адекватной базисной терапией, позволяют быстро снизить клинико-лабораторную активность РА и замедлить появление костных эрозий, выявляемых при рентгенологическом обследовании. При раннем активном РА происходит снижение МГЖТ осевого скелета, которое не зависит от сопутствующего лечения низкими дозами ГК.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 3 печатных работы (статья-1, тезисы-2).

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на Съезде ревматологов России (Саратов, 2003), на Европейском Конгрессе ревматологов (Лиссабон, 2003), на заседании Ученого совета Института ревматологии РАМН (октябрь, 2003).

Внедрение в практику.

Результаты диссертации используются в клинике ГУ Институт ревматологии РАМН, на кафедре ревматологии ФППО ММА им.И.М.Сеченова.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением клинической характеристики пациентов, используемых методов исследования, собственных результатов исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 27 отечественных и 143 зарубежных источника.

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Супоницкая, Екатерина Валерьевна

ВЫВОДЫ

1. Низкие дозы ГК, назначаемые вместе с базисными препаратами, достоверно уменьшают клинико-лабораторные проявления активности РА (длительность утренней скованности, уровни СРБ и ИЛ-6).

2. Эффективность лечения по критериям ACR достоверно выше в группе, получающей низкие дозы ГК. К 12 месяцу лечения пациентов, соответствующих ACR 70, выявлено больше в группе, получающей преднизолон и метотрексат, чем в группе, получающей только метотрексат (р<0,05).

3. Прием низких доз ГК достоверно замедляет скорость появления эрозий в кистях и стопах: новые эрозии в группе больных, получающих преднизолон и метотрексат к концу года наблюдения обнаружены у 3 пациентов, в группе, получающей только метотрексат - у 11 (р<0,05).

4. При раннем РА, протекающим с высокой активностью, происходит снижение МПКТ осевого скелета: в поясничном отделе позвоночника для группы больных, получающих преднизолон и метотрексат, оно составило 2,7%, в шейке бедра - 4,9%; для группы больных, получающих метотрексат, - 2,3% и 2,1% соответственно.

5. Выявлена достоверная корреляция прогрессирования эрозивного артрита со средними значениями ИЛ-6 (R=0,66) и СРБ (R=0,64) в группе пациентов, получающих только метотрексат (р<0,05). Исходный уровень ИЛ-6 достоверно отрицательно коррелировал (R=-0,36) с абсолютными значениями МПКТ шейки бедра в начале исследования в обеих группах СР<0,05).

6. Достоверного различия между группами в скорости снижения МПКТ осевого скелета и динамике маркеров костного метаболизма к концу года не обнаружено.

7. При раннем РА повышение уровня маркера резорбции ((^-фрагмента карбокситерминального телопептида коллагена 1 типа) и формирования костной ткани (N-Mid остеокальцина) является предиктором снижения МПКТ осевого скелета и рентгенологического прогрессирования заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным РА на ранней стадии при высокой клинико-лабораторной активности кроме базисной терапии может быть рекомендован прием низких доз ГК для снижения активности заболевания и предотвращения деструкции суставов.

2. При уменьшении активности заболевания доза ГК должна снижаться, чтобы избежать негативного влияния на осевой скелет.

3. Для оценки риска развития остеопороза больным перед назначением ГК рекомендовано измерение МПКТ осевого скелета (денситометрия).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Супоницкая, Екатерина Валерьевна, 2003 год

1. Harris E.D. Rheumatoid arthritis. Pathophysiology and implications for therapy. New.Engl.J.Med., 1990;322:1277-1289.

2. Pincus T. Rheumatoid arthritis: a medical emergency. Scand. J. Rheumatol. Suppl. 1994; 100:21-30.

3. Pincus Т., Callahan L.F., Sale W.G., et al. Severe functional declines, work disability in seventy-five rheumatoid arthritis patients studied over nine years. Arthritis Rheum., 1984;27: 864-872.

4. Балабанова P.M. Ревматоидный артрит. В книге. Ревматические болезни. Под редакцией В.А.Насоновой, Н.В. Бунчука. Москва, Медицина, 1997;257-294.

5. Nikkari S. Persistence of parvovirus B19 in synovial fluid and bone marrow. Ann. Rheum. Dis., 1995;54:597-600.

6. Newkirk M., Watanabe Duffy K., Leclerc J. et al. Detection of cytomegalovirus, Epstein-Barr virus and herpes virus-6 in patients with rheumatoid arthritis with or without Sjogren's syndrome. Br. J. Rheumatol., 1994;33: 317-322.

7. Nelson P.N. Retroviruses in rheumatic diseases. Ann. Rheum. Dis.; 1995,54: 441-442.

8. Pincus T. Callahan L.F. The "side effects" of rheumatoid arthritis: joint destruction, disability, and early mortality. Br. J. Rheumatol., 1993; 32 (Suppl. 1): 28-37.

9. Pincus T. Long term outcomes in rheumatoid arthritis. Br. J. Rheumatol., 1995; 34 (Suppl.2): 59-73.

10. О.Насонов Е.Л. Механизмы действия противоревматических препаратов.

11. Тер. архив, 1996; 5: 8-13. П.Насонова В.А., Сигидин Я.А. Базисная терапия ревматоидного артрита в ранней стадии. Тер.архив, 1996, 5: 5-8.

12. Emeiy P., Salmon M. Early rheumatoid arthritis: time to aim for remission? Ann. Rheum. Dis. 1995; 54: 944-947.

13. Kirwan J.R. and Russell A.S. Systemic glucocorticoid treatment in rheumatoid arthritis a debate. Scand. J. Rheumatol. 1998;27: 247-251.

14. Fries J.F., Singh G., Porter D. et al. Glucocorticoids and joint destruction in rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med,, 1995; 333:1569-1570.

15. Насонов Е.Л. Глюкокортикоиды: 50 лет применения в ревматологии. Тер. архив, 1999; 5: 5-9.

16. Wassenberg S., Zeidler Н., Rau R. et al. 5mg prednisolone as long-term low-dose therapy retards radiographically detectable destruction in early rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2000; 59 (suppl 1): 167-168.

17. Kirwan J.R., the Arthritis and Rheumatism Council Low-Dose Glucocorticoid Study Group. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 1995; 333: 142-146.

18. Van Schaardenburg D., Valkema R., Dijkmans B.A.S. et al. Prednisone treatment of elderly-onset RA, disease activity and bone mass in comparison with chloroquine treatment. Arthr. Rheum., 1995; 38: 334-342.

19. Chirieac C.I., Rezus E., Florica B. et al. Effects of methotrexate and long term low prednisone doses on bone mineral density in patients with early severe rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2001; 60 (suppl 1): 168.

20. Гусев Д.Е. Влияние глюкокортикоидов на прогрессирование ревматоидного артрита. Автореф. канд. дисс., М., 1997.

21. Грунина Е.А. и др. Сочетание малых доз кортикостероидов и метотрексата в лечении ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология 2001; 3:31.

22. Weusten B.L.A.M., Jacobs J.W.G., Bijlsma J.W.J. Corticosteroid pulse therapy in active rheumatoid arthritis. Sem. Arthr. Rheum., 1993; 23,3:183-192.

23. Laan R.F.J.M., Jansen T.L.Th.A., van Riel P.L.C.M. Glucocorticosteroids in the management of rheumatoid arthritis. Rheumatol., 1999; 38: 6-12.

24. Gotzsche P.C., Johansen H.K. Meta-analysis of short term low dose prednisolone versus placebo and non-steroidal anti-inflammatory drugs in rheumatoid arthritis. BMJ, 1998; 316: 811-818.

25. Pincus Т., Sokka T. Are long-term very low doses of prednisone for patients with rheumatoid arthritis as helpful as high doses are harmful? Ann. Intern. Med., 2002; 36: 76-78.

26. Yocum D.E. Glucocorticosteroids in rheumatoid arthritis, lessons for future. Brit. J. Rheum., 1998; 37: 1145-1147.

27. Насонов E.JI., Соловьев C.K., Лашина Н.Ю. Лечение ревматоидного артрита, роль глюкокортикоидов. Клин, мед., 1999;4: 4-8.

28. СЬоу E.H.S., Panayi G.S. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med., 2001; 344,12: 907-916.

29. Насонов Е.Л., Чичасова H.B. Ревматоидный артрит: терапевтические проблемы. Врач, 1999;5:7-10.

30. Urbina-Joiro Н., Cardiel М.Н., Alcocer-Virela J. Reclassifying the pathogenesis of rheumatoid arthritis: from the susceptibility to the degenerative stages. Clin. Exp. Rheumatol., 1998; 16: 87-91.

31. Коортап W.J., Gay S. Do nonimmunologically mediated pathways play f role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Rheum. Dis. Clin. North. Am. 1993; 19: 107-122.

32. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Базисная (патогенетическая) терапия ревматоидного артрита, Novartis, М., 2000.

33. Firestein G.S., Zvaifler N.J. How important are T-cells in chronic rheumatoid synovitis? Arthritis Rheum., 1990;33:768-773.

34. Weyand C.M. New insights into the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Rheumatol. 2000, (Suppl.l): 3-8.

35. Firenstein G.S. Invasive fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis. Passive responders or transformed aggressor. Arthritis Rheum., 1996; 39: P.1781-1790.

36. Dinarello C.A., Moldawer L.L. Proinflammatory and antiinflammtory cytokines in rheumatoid arthritis. A primer for clinicians. 2nd ed. 2000. Amgen Inc.282 p.

37. Насонов Е.Л. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека. Тер.архив, 2001,8:43-46.

38. Cutolo М. The role of the hypothalamus-pituitaiy-adrenocortical and -gonadal axis in rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol., 1998; 16: 3-6.

39. Cutolo M., Giusti M., Foppiani L. The hypothalamic-pituitary-adrenocortical and gonadal axis function in rheumatoid arthritis. Z Rheumatol. 2000;59 (Suppl 2): 65-69.

40. Chikanza J.C., Petrou P., Kingsley G. et al. Defective hypothalamic response to immune and inflammatory stimuli in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1992; 35: 1281-1288.

41. Насонов Е.Л. Общая характеристика и механизмы действия ГК. Рус. мед. журн, 1999; 7: 364-370.

42. Buttgereit F. Mechanisms and clinical relevance of nongenomic glucocorticoid actions. Z. Rheumatol. 2000;59 (Suppl 2):19-23.

43. Buttgereit F., Scheffold A. Rapid glucocorticoid effects on immune cells. Steroids. 2002; 67: 529-34.

44. Moreland L.W., O'Dell J.R. Glucocorticoids and Rheumatoid Arthritis Back to the Future? Arthritis Rheum. 2002; 46: 2553-2563.

45. Kirwan J.R. Pharmacologic approaches: systemic corticosteroids in rheumatology. In: Rheumatology. Klippel J. H., Dieppe P.A., Mosby -YearBook Europe Limited; 1994:11.1-11.2.

46. Насонов E.JI. Проблемы остеопороза: изучение биохимических маркеров костного метаболизма. Клин, мед., 1998; 5:20-25.

47. Ермакова И.П., Пронченко И.А., Бузулина В.П. и др. Диагностическая значимость биохимических маркеров резорбции и формирования костной ткани у женщин с постменопаузальным остеопорозом. Остеопороз и остеопатии, 1998; 1:10-12.

48. Ермакова И.П., Пронченко И.А. Современные биохимические маркеры в диагностике остеопороза. Остеопороз и остеопатии, 1998;Д:24-26.

49. Cortet В., Flipo R.M., Pigny P. et al. Is bone turnover a determinant of bone mass in rheumatoid arthritis? J. Rheumatol. 1998;25: 2339-2344.

50. Cortet В., Guyot M.H., Solau E. et al. Factors influencing bone loss in rheumatoid arthritis: a longitudinal study. Clin. Exp. Rheumatol. 2000;.18:.683-690.

51. Suzuki M., Takahashi M., Miyamoto S. et al. The effects of menopausal status and disease activity on biochemical markers of bone metabolism in female patients with rheumatoid arthritis. Br. J. Rheumatol. 1998; 37: 653-658.

52. Gough A.K., Peel N.F., Eastell R. et al. Excretion of pyridinium crosslinks correlates with disease activity and appendicular bone loss in early rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 1994; 53:14-17.

53. Hall G.M., Spector T.D., Delmas P.D. Markers of bone metabolism in postmenopausal women with rheumatoid arthritis. Effects of corticosteroids and hormone replacement therapy. Arthritis Rheum. 1995; 38: 902-906.

54. Molenaar E. Т. H., Lems W. F., Dijkmans В. A. C. et al. Levels of markers of bone resorption are moderately increased in patients with inactive rheumatoid arthritis. Rheumatol. 2000; 39: 742-744.

55. A1-Awadhi A., Olusi S., Al-Zaid N., Prabha K. Serum concentrations of interleukin 6, osteocalcin, intact parathyroid hormone, and markers of bone resorption in patients with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1999;26: 12501256.

56. Kroger H., Risteli J., Risteli L. et al. Serum osteocalcin and carboxyterminal propeptide of type I procollagen in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 1993;52:338-342.

57. Magaro M., Altomonte L., Mirone L., Bone GLA protein (BGP) levels and bone turnover in rheumatoid arthritis. Br. J. Rheumatol. 1989; 28: 207-211.

58. Cortet В., Flipo R.M., Pigny P. et al. How useful are bone turnover markers in rheumatoid arthritis? Influence of disease activity and corticosteroid therapy. Rev. Rhum. Engl. Ed. 1997; 64: 153-159.

59. Sharif M., Salisbury C., Taylor D.J., Kirwan J. R. Changes in biochemical markers of joint tissue metabolism in a randomized controlled trial of glucocorticoid in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1998; 41: 12031209.

60. Weisman Mh., Orth RW., Catherwood BD. et al. Measures of bone loss in rheumatoid arthritis. Arch. Intern. Med. 1986; 146: 701-704.

61. Haugeberg G., Uhlig Т., Falch JA. et al. Bone mineral density and frequency of osteoporosis in female patients with rheumatoid arthritis: results from 394 patients in the Oslo County Rheumatoid Arthritis Register. Arthritis Rheum. 2000; 43: 522-530.

62. Gough A.K., Lilley J., Eyre S., Holder R.L., Emery P. Generalized bone loss in patients with early rheumatoid arthritis. Lancet 1994; 344: 23-27.

63. Shenstone B.D., Mahmoud A., Woodward R. Longitudinal bone mineral density changes in early rheumatoid arthritis. Br. J. Rheumatol. 1994; 33: 541545.

64. Shenstone B.D., Mahmoud A., Woodward R. Bone mineral density in nonsteroid treated early rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 1994; 53: 681684.

65. Kroot E.J., Nieuwenhuizen M.G., de Waal Malefijt M.C. et al. Change in bone mineral density in patients with rheumatoid arthritis during the first decade of the disease. Arthritis Rheum. 2001; 44: 1254-1260.

66. Sinigaglia L, Nervetti A, Mela Q A multicenter cross sectional study on bone mineral density in rheumatoid arthritis. Italian Study Group on Bone Mass in Rheumatoid Arthritis. J. Rheumatol. 2000; 27: 2582-2589.

67. Laan R.F.J.M., Buijs W.C., Verbeek A.L. et al. Bone mineral density in patients with recent onset rheumatoid arthritis: influence of disease activity and functional capacity. Ann. Rheum. Dis. 1993; 52: 21-26.

68. Hall G.M., Spector T.D., Griffin A. J. et al. The effect of rheumatoid arthritis and steroid therapy on bone density in postmenopausal women. Arthritis Rheum. 1993;36:1510-1516.

69. Udagava N., Kotake S., Kamatani N. et al. The molecular mechanism of osteoclastogenesis in rheumatoid arthritis. Arthritis Res. 2002; 4:281-289.

70. Kong Y.Y., Feige U., Sarosi I. et al. Activated T cells regulate bone loss and joint destruction in adjuvant arthritis through osteoprotegerin ligand. Nature. 1999; 402: 304-309.

71. Kotake S., Sato K., Kim K.J. et al. Interleukin-6 and soluble interleukin-6 receptors in the synovial fluids from rheumatoid arthritis patients are responsible for osteoclast-like cell formation. J. Bone Miner. Res. 1996; 11: 88-95.

72. Kroot E.J., Laan R.F.J.M. Bone mass in rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 2000; 18(Suppl.): S12-S15.

73. Jacobs J.W.G., de Nijs R.N.J., Lems W.F., Bijlsma J.W.J. Bone metabolism in rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 2000; 18(Suppl.): S5-S11.

74. Mazzantini M., Lane N.E. Rheumatic diseases, glucocorticoid treatment and bone mass;recent developments. Clin. Exp. Rheumatol. 2000; 18(Suppl.): S2-S4.

75. Насонов E.JI. Стероидный остеопороз. Рус. мед. журн., 1999,19, 377-384.

76. Скрипникова И.А., Насонов E.JL, Насонова В.А. Остеопороз, индуцированный глюкокортикоидами. Клин, фарм.и терапия, 1996,5:5661.

77. Weinstein R.S. The pathogenesis of glucocorticoid-induced osteoporosis. Clin Exp Rheumatol 2000; 18(Suppl.): S35-S40.

78. Joffe I., Epstein S. Osteoporosis associated with rheumatoid arthritis: pathogenesis and management. Sem. Arthr. Rheum. 1991; 20,4:256-272.

79. Laan R.F.J.M., van Riel P.L.C.M., van de Putte L.B.A. et al. Low-dose prednisone induces rapid reversible axial bone loss in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Intern. Med. 1993; 119: 963-968.

80. Dequeqer J., Westhovens R. Low dose corticosteroid associated osteoporosis in rheumatoid arthritis and its prophylaxis and treatment: bones of contention. J. Rheumatol. 1995; 22: 1013-1019.

81. Deodhar A.A., Woolf A.D. Bone mass measurement and bone metabolism in rheumatoid arthritis: a review. Br. J. Rheumatol. 1996; 35: 309-322.

82. Sambrook P.N., Cohen M.L., Eisman J.A. et al. Effects of low dose corticosteroids on bone mass in rheumatoid arthritis: a longitudinal study. Ann. Rheum. Dis. 1989; 48: 535-538.

83. Гукасян Д.А. Остеопороз у больных ревматоидным артритом, его коррекция альфакальцидолом. Дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук, М., 2000.

84. Verhoeven А.С., Boers М. Limited bone loss due to corticosteroids: a systematic review of prospective studies in rheumatoid arthritis and other diseases. J. Rheumatol. 1997; 24:1495-1503.

85. Verstraeten A., Dequeker J. Vertebral and peripheral bone mineral content and fracture incidence in postmenopausal patients with rheumatoid arthritis: effect of low dose corticosteroids. Ann. Rheum. Dis. 1986; 45: 852-857.

86. Saag K.G. Glucocorticoid use in rheumatoid arthritis. Current Rheum. Reports, 2002;4: 218-225.

87. Насонова M. Б. Остеопороз при ревматоидном артрите: связь с клинико-лабораторными маркерами воспаления и нарушением функции суставов. Дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук, М., 2002.

88. Peel N.F., Moore D.J., Barrington N.A. et al. Risk of vertebral fracture and relationship to bone mineral density in steroid treated rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 1995; 54: 801-806.

89. Saag K.G., Criswell L.A., Sems K.M. et al. Low-dose corticosteroids in rheumatoid arthritis: a meta-analysis of their moderate-term effectiveness. Arthritis Rheum. 1996; 39:1818-1825.

90. Gotzsche P.С., Johansen H.K. Meta-analysis of short term low dose prednisolone versus placebo and non-steroidal anti-inflammatory drugs in rheumatoid arthritis. BMJ, 1998; 316: 811-818.

91. Rau R., Zeidler H., Wassenberg S. et al. Low-dose prednisolone as long-term therapy, efficacy and safety in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2000,59 (suppl 1): 166-167.

92. Rau R. Low dose corticosteroids in the treatment of rheumatoid arthritis. /www.rheuma21st.com/, 2001.

93. Fries J.F., Williams C.A., Ramey D., Bloch D.A. The relative toxicity of disease-modifying antirheumatic drugs. Arthritis Rheum. 1993; 36: 297-306.

94. Wolfe F., Mitchell D.M., Sibley J.T. et al. The mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994; 37: 481-494.

95. Pincus Т., Sokka T. Effective and safe long-term prednison therapy with starting doses of 4mg or less in 96 of 102 consecutive patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2001; 60 (suppl 1): 138-139.

96. Saklatvala J. Glucocorticoids: do we know how they work? Arthritis Res., 2002; 4: 146-150.

97. Сигидин Я.А., Лукина Г.В., Гусев Д.Е. О базисных свойствах глюкокортикостероидов при ревматоидном артрите. Клин, фармакол. и терапия, 2000,9: 55-57.

98. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Глюкокортикостероиды в терапии ревматоидного артрита. Росс, ревматол. ,1999,1:8-16.

99. Крель А. А. Ревматоидный артрит. Варианты течения и сравнительный анализ эффективности новых лекарственных средств. Дисс. на соискание ученой степени доктора мед. наук в форме научного доклада. М., 1992.

100. West H.F. rheumatoid arthritis: the relevance of clinical knowledge to research activities. Abs. World Med. 1967; 41: 401-417.

101. Harris E.D. Jr., Emkey R.D., Nichols J.E., Newberg A. Low dose prednisone therapy in rheumatoid arthritis: a double blind study. J. Rheumatol. 1983;10:713-721.

102. Million R., Poole P., Kellgren J.H., Jayson M.I. Long-term study management of rheumatoid arthritis. Lancet 1984;1: 812-816.

103. Boers M., Verhoeven A.C., Markusse H.M. et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sul-phasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997; 350: 309-318.

104. Hansen M., Podenphant J., Florescu A. et al. A randomized trial of differentiated prednisolone treatment in active rheumatoid arthritis: clinical benefits and skeletal side effects. Ann. Rheum. Dis. 1999; 58: 713-718.

105. Hickling P., Jacoby R.K., Kirwan J.R., the Arthritis and Rheumatism Council Low Dose Glucocorticoid Study Group. Joint destruction after glucocorticoids are withdrawn in early rheumatoid arthritis. Br. J. Rheumatol. 1998; 37: 930-936.

106. Rau R., Herborn G. A modified version of Larsen's scoring method to assess radiologic changes in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1995; 22: 1976-1982.

107. Насонов Е.Л. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита? Рус. мед. журн., 2002, 22, 907-912.

108. Насонов Е.Л. Профилактика и лечение глюкокортикоидного остеопороза, новый взгляд на «старую» проблему. Рус. мед. журн., 1999, 19, 907-912.

109. Lim S.S., Conn D.L. The use of low-dose prednisone in the management of rheumatoid arthritis. Bull. Rheum. Dis. 2001; 50: 1-4.

110. Conn D.L. Resolved: Low-dose prednisone is indicated as a standard treatment in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2001; 45: 462467.

111. Van der Heijde D. How to read radiographs according to the Sharp/ van der Heijde method. J. Rheumatol. 1999; 26: 743-745.

112. Buckley L.M., Leib E.S., Cartularo K.S. et al. Effects of low dose corticosteroids on the bone mineral density of patients with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1995; 22:1055-1059.

113. Buckley L.M. Clinical and diagnostic features of glucocorticoids-induced osteoporosis. Clin. Exp. Rheumatol. 2000; 18(Suppl.): S41-S43.

114. Cooper C., Coupland C., Mitchell N.I. Rheumatoid arthritis, corticosteroid therapy and hip fracture. Ann. Rheum. Dis. 1995; 54:49-52.

115. Nell V.P.K., Machold K.P., Eberl G. et al. Benefit of very early referral and therapy with disease modifying antirheumatic drugs in patients with early rheumatoid arthritis. Ann.Rheum.Dis., 2002; 61 (Suppl. 1): 37.

116. Oelzner P., Franke S., Muller A. et al. Relationship between soluble markers of immune activation and bone turnover in post-menopausal women with rheumatoid arthritis. Rheumatol. 1999; 38: 841-847.

117. Boers M. The case for corticosteroids in the treatment of early rheumatoid arthritis. Rheumatol. 1999; 38:95-97.

118. Cadwell J.R., Furst D.E. The efficacy and safety of low-dose corticosteroids for rheumatoid arthritis. Sem. Arthr. Rheum., 1991,21,1,1-11.

119. Gough A., Sambrook P., Devlin J. et al. Osteoclastic activation is the principal mechanism leading to secondary osteoporosis in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1998; 25:1282-1289.

120. Denisson E., Cooper C. Corticosteroids in rheumatoid arthritis. BMJ.1998; 316:789-790.

121. Kroger H., Honaken R., Saarikoski S., Alhava E. Decreased axial bone mineral density in perimenopausal women with rheumatoid arthritis—a population based study. Ann. Rheum. Dis. 1994; 53:18-23.

122. Lodder M.C., Haugeberg G., Lems W.F. Radiographic damage associated with low bone mineral density and vertebral deformities in rheumatoid arthritis: the Oslo-Truro-Amsterdam (OSTRA) collaborative study. Arthritis Rheum. 2003;49: 209-215.

123. Marhoffer W., Schatz H., Stracke H. et al. Serum osteocalcin levels in rheumatoid arthritis: a marker for accelerated bone turnover in late onset rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1991;18:1158-1162.

124. Гусев Д.Е, Сигидин Я. А. К характеристике влияния кортикостероидов на деструкцию суставов при ревматоидном артрите. Клин, ревматол., 1996,1,29-32.

125. Moreland L.W., Bridges S.L. Jr. Early rheumatoid arthritis: a medical emergency? Am. J. Med. 2001 ;111: 498-500.

126. Насонов E.JI., Скрипникова И.А., Беневоленская Л.И., Насонова В.А. Патогенез остеопороза: анализ иммунологических механизмов. Клин. ревм.,3:2-11.

127. Morrisson Е., Capell Н.А. Corticosteroids in rheumatoid arthritis the case against. Rheumatol., 1999; 38: 97-100.

128. Patschan D., Loddenkemper K., Buttgereit F. Molecular mechanisms of glucocorticoid-induced osteoporosis. Bone. 2001; 29: 498-505.

129. Насонов Е.Л., Чичасова H.B. Системное применение ГК при ревматических заболеваниях. Рус. мед. журн., 1999,19, 371-377.

130. О'Dell J.R. Treating rheumatoid arthritis early: a window of opportunity? Arthritis Rheum., 2002;46:283-285.

131. Saag K.G. Glucocorticoid-induced osteoporosis. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 2003; 32:135-157, vii.

132. Sambrook P.N., Eisman J.A., Yeates M.G. et al. Osteoporosis in rheumatoid arthritis: safety of low dose corticosteroids. Ann. Rheum. Dis. 1986; 45: 950-953.

133. Scott D.L. The diagnosis and prognosis of early arthritis: rationale for new prognostic criteria. Arthritis Rheum., 2002; 46: 286-290.

134. Spiera H., Spiera R. The use corticosteroids in rheumatoid arthritis. /www.rheuma21st.com/, 2001.

135. Verstraeten A., Dequeker J. Mineral metabolism in postmenopausal women with active rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1986; 13:43-46.

136. St Clair E.W., Moak S.A., Wilkinson W.E. et al. A cross sectional analysis of 5 different markers of collagen degradation in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1998; 25:1472-1479.

137. Young-Min S.A., Cawston Т.Е., Griffiths I.D. Markers of joint destruction: principles, problems, and potential Ann. Rheum. Dis. 2001; 60: 545-548.

138. Arnrett F.C., Edworth S.M., Bloch D.A., et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1988;31: 315-324.

139. Scott D., van Reil P., van der Heijde D., Benke A. Assessing disease activity in rheumatoid arthritis. In: The EULAR handbook of standard methods. 1993.

140. Van der Heijde D.M.F.M, van t Hof M.A., van Riel P.L.C.M. et al. Validity of single variables and composite indices for measuring disease activity in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 1992; 51:177-181.

141. Ritchie D.M., Boyle J.A., Mclnnes J.M., et al. Clinical studies with an articular index for the assessment of joint tenderness in patients with rheumatoid arthritis. Q. J. Med. 1968;147: 393-406.

142. Smolen J.S., Breedveld F.C., Eberl G. et al. Validity and reliability of the twenty-eight-joint count for the assessment of rheumatoid arthritis activity. Arthritis Rheum. 1995; 38:38-43.

143. Van Gestel A.M., Anderson J.J., van Riel P.L.C.M. et al. ACR and EULAR improvement criteria have comparable validity in RA trials. J. Rheumatol. 1999; 26: 705-711.

144. Насонов E.JI., Чичасова Н.В., Баранов А.А. и др. Клиническое значение С-реактивного белка при ревматоидном артрите. Клин. мед.,1997, 7:26-30.

145. Fries J.F, Spitz P.W., Young D.Y. The dimensions of health outcomes: the Health Assessment Questionnaire, Disability and Pain scales. J. Rheumatol.1982; 9: 789-793.

146. Fries J.F, Spitz PW, Kraines RG, Holman HR. Measurement of patient outcome in Arthritis. Arthritis Rheum. 1980; 23:137-145.

147. Ekdahl C., Eberhard K., Andersson S.I., Svensson B. Assessing disability in patients with rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatol. 1988; 17: 263-271.

148. Van Gestel A.M., Prevoo M.L.L., van't Hof M.A. et al. Development and validation of the European League Against Rheumatism response criteria for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1996; 39:34-40.

149. World Health Organization study group. Osteoporosis. In: Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Technical Report Series 843. Geneva: WHO; 1994: 2-25.

150. Steinbrocker О., Traeger С.Н., Batterman R.C. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis. JAMA 1949; 140: 659-662.

151. Larsen A., Dale К., Eek M. Radiographic evaluation of rheumatoid arthritis and related conditions by standard reference films. Acta Radiol. 1977; 18:481-491.

152. Felson D.T., Anderson J.J., Lange M.L. et al. Should improvement in rheumatoid arthritis clinical trials be defined as fifty percent or seventy percent improvement in core set measure, rather than twenty percent? Arthritis Rheum. 1998;41:1564-1570.

153. Van de Putte L.B.A., van Gestel A.M., van Riel P.L.C.M. Early treatment of rheumatoid arthritis: rational, evidence, and implications. Ann. Rheum. Dis. 1998; 57: 511-512.

154. Cutolo M., Straub R.H. Recent aspects of gonadal hormone and neurotransmitter interaction with synovial and immune cells: implications in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2000; 59: 657-661.

155. Butler R.C., Davie M.W., Worsfold M., Sharp C.A. Bone mineral content in patients with rheumatoid arthritis: relationship to low-dose steroid therapy. Br. J. Rheumatol. 1991; 30: 86-90.