Влияние несоответствия HLA аллелей I и II класса донора и реципиента на исход аллогенных неродственных трансплантаций костного мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Кузьмич, Елена Витальевна

• Кузьмич, Елена Витальевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Кузьмич, Елена Витальевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. НЬА комплекс

1.2. Структура и функции НЬА молекул

1.3. НЬА подбор пары донор/реципиент для проведения алло-ТГСК

1.4. Влияние иммуногенетических характеристик пары донор/реципиент на результаты аллогенной неродственной ТГСК

1.4.1. Общая выживаемость пациентов после алло-ТГСК от неродственных доноров с разной степенью НЬА подбора

1.4.2. Влияние характеристик НЬА подбора пары донор/реципиент на частоту развития несостоятельности трансплантата

1.4.3. Влияние степени соответствия НЬА аллелей донора и реципиента на риск развития острой реакции «трансплантат-против-хозяина»

1.4.4. Несоответствие НЬА-ОРВ1 аллелей донора и реципиента как фактор риска развития острой реакции «трансплантат-против-хозяина»

1.5. Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованной когорты

2.2. Характеристика обследованных групп

2.3. Характеристики проведения алло-ТГСК

2.4. Иммуногенетические методы исследования

2.4.1. Характеристика НЬА подбора пар донор/реципиент

2.5. Критерии оценки исследуемых клинических показателей

2.6. Статистические методы

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Влияние степени соответствия НЬА аллелей пары донор/реципиент на риск первичного неприживления трансплантата

3.1.1. Анализ частоты первичного неприживления трансплантата в зависимости от степени НЬА подбора донора и реципиента

3.1.2. Влияние иммуногенетических и клинико-биологических факторов на риск первичного неприживления трансплантата

3.2.3. Влияние несоответствия в различных локусах НЬА системы на риск первичного неприживления трансплантата

3.2. Анализ частоты развития острой РТПХ в зависимости от степени соответствия НЬА аллелей донора и реципиента

3.2.1. Влияние характеристик НЬА подбора пары донор/реципиент на частоту развития острой РТПХ 2-4 степени

3.2.2. Анализ риска развития острой РТПХ 3-4 степени в зависимости от характеристик НЬА подбора пары донор/реципиент

3.2.3. Влияние несоответствия в различных локусах НЬА системы на риск развития острой РТПХ 3-4 степени

3.3. Несоответствие аллелей донора и реципиента в локусе НЬА-ОРВ1 как фактор риска развития острой РТПХ 3-4 степени у пациентов, перенесших алло-ТГСК от доноров, подобранных по 10/10 НЬА аллелям

3.3.1. Характеристика обследованной группы

3.3.2. Распределение частот НЬА-ОРВ1 аллелей донора и реципиента

3.3.3. Влияние несоответствия НЬА-БРВ1 аллелей донора и реципиента на риск развития острой РТПХ 3-4 степени

3.3.4. Влияние несоответствия НЬА-БРВ1 аллелей донора и реципиента на общую двухлетнюю выживаемость пациентов после алло-ТГСК

3.4. Анализ общей выживаемости пациентов в зависимости от характеристик НЬА подбора пары донор/реципиент

3.4.1. Влияние степени соответствия НЬА аллелей пары донор/реципиент на общую двухлетнюю выживаемость больных

3.4.2. Анализ общей выживаемости больных в зависимости от локуса, в котором пара донор/реципиент имела несоответствующие аллели

3.4.2.1. Влияние несоответствия в локусе НЬА-А на двухлетнюю общую выживаемость больных

3.4.2.2. Влияние несоответствия в локусе НЬА-В на двухлетнюю общую выживаемость больных

3.4.2.3. Влияние несоответствия в локусе НЬА-С на двухлетнюю общую выживаемость больных

3.4.2.4. Влияние несоответствия в локусе НЬА-ТЖВ! на двухлетнюю общую выживаемость больных

3.4.2.5. Влияние несоответствия в локусе НЬА-ОС)В1 на двухлетнюю общую выживаемость больных

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние несоответствия HLA аллелей I и II класса донора и реципиента на исход аллогенных неродственных трансплантаций костного мозга»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) от совместимого по I-ILA системе неродственного донора - эффективный метод лечения различных гематологических, онкологических и наследственных заболеваний, применяемый при отсутствии у больного HLA идентичного родственного донора (Румянцев А.Г. и соавт., 2003; Абдулкадыров К.М. и соавт., 2004; Савченко В.Г. и соавт., 2010; Афанасьев Б.В., 2011). Согласно информации Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга (ЕВМТ) из 14165 алло-ТГСК, выполненных в Европе в 2012 году, 8224 (58,1%) проведено с использованием гемопоэтических стволовых клеток от неродственного донора (Annual Report ЕВМТ, 2013). Прогресс в области аллогенной неродственной ТГСК во многом обусловлен постоянным расширением базы данных Международной сети регистров доноров костного мозга, в настоящее время содержащей информацию о HLA фенотипах более 24 млн. потенциальных доноров (по данным BMDW, 2014). К важнейшим факторам, способствовавшим успеху аллогенной неродственной ТГСК, относятся достижения иммуногенетики - разработка и внедрение в рутинную практику методов IILA типирования высокого уровня разрешения, оптимизация критериев IILA подбора (Kojima S. et al., 2002; Hurley C.K. et al., 2006; Maury S. et al., 2008; ShavvB.E. et al., 2010; Spellman S.R. et al., 2012; Petersdorf E.W. et al., 2013; Tiercy J.M., 2014). Согласно данным исследований, результаты алло-ТГСК от неродственных доноров, подобранных в соответствии с требованиями современных стандартов (10/10 аллелей), могут быть сопоставимы с результатами трансплантации от HLA идентичных родственных доноров (Weisdorf D.J. et al., 2002; Eapen M. et al. 2006; Yakoub-Agha I. et al., 2006; Moore J. et al., 2007; Schetelig J. et al., 2008; Woolfrey A. et al., 2010; He J., 2014). Однако вследствие выраженного аллельного

полиморфизма HLA генов существует большое количество индивидуальных HLA генотипов, что является причиной невозможности подбора оптимального неродственного донора для значительного процента больных (Tiercy J.M. et al.,

2012). Согласно информации Интернациональной рабочей группы по проблемам гистосовместимости в области ТГСК (International Histocompatibility Working Group in HCT), 49,8% пациентов, перенесших алло-ТГСК от неродственного донора в период 1983-2011 годов, получили трансплантат, подобранный по 9 и менее HLA аллелям (Petersdorf E.W. et al., 2013). Снижение степени гистосовместимости пары донор/реципиент сопряжено с повышением риска развития тяжелых иммунологических осложнений, увеличением летальности больных (Flomenberg N. et al., 2004; Tiercy J.M. et al., 2004; Kawase T. et al., 2007; Lee S.J. et al., 2007; Morishima Y. et al., 2007a; Woolfrey A. et al., 2011; Wang T.F. et al., 2012; Fürst D. et al.,2013).

Степень разработанности темы исследования

Изучению влияния степени HLA совместимости на результаты алло-ТГСК посвящено значительное количество исследований. Однако в настоящее время по-прежнему остается противоречивой оценка роли несоответствия в отдельных локусах I-ILA системы в исходе алло-ТГСК; не существует однозначных рекомендаций, позволяющих выбрать донора «минимального риска» из числа нескольких доступных частично совместимых доноров (Petersdorf E.W. et al.,

2013). Актуально проведение дальнейших исследований проблемы с учетом значительного роста числа аллогенных трансплантаций костного мозга, выполненных за последние годы; возможностью сравнения данных, полученных в результате исследований на генетически отличающихся популяциях. А также в связи с разработкой новых методов оценки иммуногенности HLA аллелей.

Цель исследования - определение иммуногенетических характеристик пары донор/реципиент, ассоциированных со снижением эффективности алло-ТГСК, разработка рекомендаций по оптимизации подбора неродственного донора.

Задачи исследования

1. Оценить влияние степени соответствия НЬА аллелей I и II класса донора и реципиента на частоту первичного неприживления трансплантата.

2. Проанализировать риск развития острой реакции «трансплантат-против-хозяина» (РТПХ) в зависимости от степени соответствия НЬА аллелей пары донор/реципиент.

3. Изучить роль несоответствия НЬА-БРВ1 аллелей донора и реципиента в развитии острой РТПХ 3-4 степени у пациентов после алло-ТГСК от доноров, подобранных по 10/10 аллелям.

4. Оценить влияние степени НЬА подбора пары донор/реципиент на общую двухлетнюю выживаемость пациентов после алло-ТГСК.

Научная новизна исследования

Впервые выполнена комплексная оценка частоты развития осложнений раннего посттрансплантационного периода (первичное неприживление трансплантата, острая реакция «трансплантат-против-хозяина») и общей двухлетней выживаемости пациентов в зависимости от иммуногенетических характеристик донора и реципиента, определенных с помощью методов НЬА типирования высокоразрешающего уровня. Установлены иммуногенетические факторы, ассоциированные с ухудшением прогноза алло-ТГСК. Впервые выявлена роль несовместимости в локусе НЬА-ЭРВ! в развитии острой РТПХ 3-4

степени у пациентов, перенесших алло-ТГСК от неродственных доноров, подобранных по 10/10 аллелям (НЬА-А, -В, -С, -011В1, -БС)В1 локусы), с применением немиелоаблативных режимов кондиционирования.

Практическая значимость исследования

Разработаны рекомендации по совершенствованию подбора неродственного донора ГСК на основании установленных иммуногенетических характеристик донора и реципиента, ассоциированных с повышением риска развития иммунологических осложнений (первичное неприживление трансплантата, острая реакция «трансплантат-против-хозяина»), снижением общей выживаемости больных.

Методология и методы исследования

Методология исследования основывается на системном подходе к изучаемой проблеме, комплексном рассмотрении процессов патогенеза иммунологических осложнений, развивающихся после алло-ТГСК. В работе использованы иммуногенетические, клинические, статистические методы исследования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наличие у донора и реципиента несоответствия по двум аллелям НЬА класса I сопряжено с увеличением риска первичного неприживления трансплантата.

2. Снижение степени соответствия НЬА аллелей пары донор/реципиент повышает вероятность развития острой РТПХ 3-4 степени у больных после аллогенной неродственной ТГСК. Наличие у пары донор/реципиент несоответствия в локусах НЬА-С, НЬА-В, НЬА-БКВ! ассоциировано с

увеличением частоты развития острой РТПХ 3-4 степени у пациентов, перенесших алло-ТГСК от неродственных доноров, подобранных по 9/10 HLA аллелям.

3. Несоответствие HLA-DPB1 аллелей донора и реципиента, классифицированное согласно Т-клеточному эпитопному (ТСЕ) алгоритму как «недопустимое», является одним из факторов, вызывающих развитие острой РТПХ 3-4 степени у пациентов, перенесших аллогенную ТГСК от неродственных доноров, подобранных по 10/10 HLA аллелям.

4. Снижение степени соответствия HLA аллелей донора и реципиента оказывает негативное влияние на общую выживаемость пациентов после алло-ТГСК. Наличие несоответствия в локусах HLA-A, HLA-B ассоциировано со снижением общей выживаемости взрослых пациентов и детей, перенесших алло-ТГСК от доноров, подобранных по 9/10 аллелям. Несоответствие пары донор/реципиент в локусе HLA-C является фактором, вызывающим снижение общей выживаемости взрослых больных.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется объемом проанализированного материала, адекватным набором оцениваемых показателей, применением современных иммуногенетических и статистических методов.

Результаты работы представлены на 39lh Annual Meeting of American Society for Histocompatibility and Immunogenetics (Чикаго, 2013), 40th Annual Meeting of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (Милан, 2014), 28th European Immunogenetics and Histocompatibility Conference (Стокгольм, 2014), VIII Международном симпозиуме, посвященном памяти P.M. Горбачевой «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых» (Санкт-Петербург, 2014).

По теме диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Российской Федерации.

Внедрение результатов исследования в практику

Основные положения диссертационной работы внедрены в учебную и научно-исследовательскую работу на кафедре гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ФПО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова. Практические рекомендации исследования применяются в работе отделений трансплантации костного мозга НИИ ДОГиТ им P.M. Горбачевой ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, Городской клинической больницы №31 (г. Санкт-Петербург).

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 141 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы описания материалов и методов исследования, главы результатов исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографии. Список литературы включает 10 отечественных и 196 зарубежных источников. Работа содержит 19 рисунков и 31 таблицу.

и

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является эффективным методом терапии многих онкологических и гематологических заболеваний (Афанасьев Б.В. и соавт., 2002, 2007; Румянцев А.Г. и соавт., 2003; Абдулкадыров K.M. и соавт., 2004; Зубаровская Л.С. и соавт., 2007; Савченко В.Г. и соавт., 2010). К числу важнейших факторов, ассоциированных с клиническим исходом аллогенной неродственной ТГСК, относится степень совместимости пары донор/реципиент по системе HLA (Gratwohl А. et al., 2012; Tiercy J.M., 2012; Petersdorf E.W., 2013a).

Главный комплекс гистосовмесгимости, известный также как 1ILA система человека, локализуется в пределах 6р21.3 региона короткого плеча 6-й хромосомы и включает в себя свыше 220 генов, основной биологической функцией которых является генетический контроль иммунного ответа (Horton R. et al., 2004). В составе комплекса выделяют 3 класса генов - HLA класс I (включающий HLA-A, -В, -С и другие гены), HLA класс II (включающий HLA-DR, -DQ, -DP и другие гены), класс III (включающий гены, кодирующие компоненты системы комплимента, ТНФ - фактор некроза опухоли) (рисунок 1).

1.1. HLA комплекс

с1шти111тг(Д1111ж:1)

1Г

ОР ОМ ОО ОП С4 C2Hsp70TNF 8

С4 C2Hsp70TNF 8 С

? »III I I м И п

Т| ГГП»IT"

Е Л G F

И П Г' п.

"м и .1 и

ищи щи in н-н-ннны

Gene map of the human leukocyte antigen (HLA) region Expert Reviews in Molecular Mtfdicino02003 Cambndgu Urv/efvty Press

Рисунок 1. Карта генов региона HLA (MehraN.K., 2010).

Отличительной особенностью HLA генов является чрезвычайно высокий уровень аллельного полиморфизма, являющийся следствием точечных мутаций (спонтанные замены отдельных нуклеотидов), рекомбинации и конверсии генов (Scherer S.W. et al., 2007). Разработка и внедрение в рутинную практику методов HLA типирования, позволяющих с высокой точностью идентифицировать новые варианты аллелей, способствовали более полному отражению уровня вариабельности генов HLA (Erlich Н., 2012). Согласно данным Комитета по номенклатуре факторов HLA системы (The WHO Nomenclature Committee for Factors of the HLA System) в январе 2014 года база данных IMGT/HLA содержала информацию о нуклеотидных последовательностях 10533 HLA аллелей. Из них 8124 - аллели HLA класса I и 2409 - аллели HLA класса II (Robinson J. et al., 2011, 2013; Marsh S.G.E et al., 2010). Наиболее выраженным аллельным полиморфизмом отличаются 5 «классических» локусов - HLA-A, I-ILA-B, HLA-С, HLA-DRB1, IILA-DQB1 (таблица 1).

Таблица 1. Число аллелей различных HLA генов и соответствующих протеинов (по данным IMGT/HLA, январь 2014г.) (http://lila.alleles.org)

HLA класс I -ILA класса II

Гены А В С DRB1 DQA1 DQB1 DPA1 DPB1

Аллели, п 2579 3285 2133 1411 51 509 37 248

Протеины, п 1833 2459 1507 1047 32 337 19 205

Полиморфизм НЬА генов обуславливает существование большого количества уникальных НЬА генотипов, что в свою очередь является причиной сложности подбора оптимального донора для значительного числа пациентов, которым необходимо проведение алло-ТГСК.

1.2. Структура и функции НЬА молекул

Молекулы НЬА класса I (НЬА-А, -В, -С) и класса II (НЬЛ-БЯ, -00, -ЭР) экспрессируются кодоминантно и имеют отличия в структуре, тканевом распределении и характеристиках презентации пептида Т-клеткам. Антигены НЬА класса I присутствуют на клеточной поверхности большинства ядросодержащих клеток и тромбоцитах и представляют собой мембранные гликопротеиды, состоящие из гликозилированной полипептидной тяжелой а-цепи и р2-микроглобулина. Молекула (32-микроглобулина кодируется одним из генов 15 хромосомы и является не полиморфной. В составе а-цепи выделяют три региона - цитоплазматический, трансмембранный и экстрацеллюлярный, включающий а-1, а-2 и а-3 домены. Высокополиморфные домены а-1 и а-2 кодируются 2 и 3 экзонами аллелей НЬА класса I. Природу пространственного взаимодействия НЬА молекул и антигенных пептидов позволили понять исследования, выполненные В]огктап Р. и сотрудниками (В]огктап Р. е1 аЬ, 1987а, 1987Ь, 1990). Было установлено, что а-1 и а-2 домены, состоящие из четырех антипараллельных (З-слоев, С-концы которых связаны с а-спиралями, создают структуру антигенсвязывающей щели, соответствующей по форме антигенному пептиду (рисунок 2).

Рисунок 2. I - модель пептид-связывающей щели молекулы HLA-A2. II - кристаллическая структура HLA-A2 (Flutter В., Gao В., 2004)

Область ангигенсвязывающей щели является главной зоной структурного полиморфизма молекул HLA класса I. Различия в электростатическом заряде, гидрофобности и форме щели приводят к тому, что каждый аллельный вариант HLA молекул I класса связывается только с определенным набором пептидов. Пептиды, презентируемые молекулами HLA класса I, являются продуктами протеолиза цитоплазматических эндогенных белков и обычно состоят из 8-10 аминокислотных остатков. Антигенные детерминанты в контексте HLA молекул класса I представляются для распознавания CD8+ цитотоксическим Т-лимфоцитам (Rammensee H.G. et al., 1993, 1995; Flutter В., Gao В., 2004).

Молекулы HLA II класса экспрессируются на В-лимфоцитах, стимулированных Т-лимфоцитах, моноцитах, макрофагах, дендритных клетках, эпителиальных клетках тимуса и являются гетеродимерами, состоящими из а- и ß-цепей. Обе цепи имеют два внеклеточных домена (al, a2, ßl, ß2), соединенных с трансмембранным и внутриклеточным фрагментами. Домены а2 и ß2 являются консервативными. Высокополиморфные al и ßl домены, кодируемые 2 экзонами аллелей HLA класса II, формируют структуру пептид-связывающей щели. Пептиды, презентируемые HLA молекулами II класса, происходят из экзогенных протеинов и обычно состоят из 10-30 аминокислотных остатков. Антигенные детерминанты в контексте HLA молекул класса II представляются для распознавания CD4+ Т-лимфоцитам (Engelhard Y.H., 1994). Распознавание аллоантигенов Т-клетками донора запускает механизмы как клеточного, так и гуморального иммунитета (Afzali В. et al., 2007). Вероятность развития экстремального иммунного ответа, приводящего к развитию тяжелых осложнений, в особенности острой реакции «трансплантат-против-хозяина», представляет собой главный барьер для успешного осуществления алло-ТГСК (Tiercy J.M., 2008; Shaw В.Е., Madrigal А., 2012).

1.3. HLA подбор пары донор/реципиент для проведения алло-ТГСК

Как известно, оптимальным источником гемопоэтических стволовых клеток является I-ILA идентичный родственный донор (сибс) (Blume K.G. et al., 1980; Champlin R. et al., 1982; Goldman J.M. et al., 1986; Forman S.J. et al., 1991; Gluckman E. at al., 1992; Martin P.J. et al., 1998). Однако данный тип донора доступен только для 20-30% больных, нуждающихся в проведении алло-ТГСК (Tiercy J.M. et al., 2004; Ballen K.K. et al., 2008). При отсутствии генетически идентичного родственного донора для осуществления трансплантации используются альтернативные источники ГСК: HLA совместимый неродственный донор, гаплоидентичный родственный донор, образцы пуповинной крови (Афанасьев Б.В., 2011; Eapen M. et al., 2007, 2010; Petersdorf E.W., 2007b; Zuckerman T., Rowe J.M., 2007; KekreN., Antin J.H., 2014). Современные стандарты подбора неродственного донора для проведения алло-ТГСК были разработаны при использовании иммуногенетических методов аллельпого уровня разрешения (Cao К. et al., 1999; Smith L.K. et al., 2007; Eng H.S., Leffell M.S., 2011). В настоящее время оптимальным вариантом подбора признано соответствие донора и реципиента по 10/10 (8/8) FILA аллелям (Tiercy J.M., 2008; Bray R.A. et al., 2008; He J., 2014). Следует подчеркнуть, что в практической деятельности многие трансплантационные центры в качестве «золотого стандарта» подбора рассматривают соответствие пары по 10/10 аллелям (FILA-A, -В, -С, -DRB1, -DQB1 локусы) (Shaw В.Е., Madrigal А., 2012). Вероятность подбора оптимального неродственного донора варьирует в зависимости от этнической принадлежности, наличия у пациента редкого или распространенного FILA гаплотипа, редких вариантов I-ILA аллелей (Beatty P.G. et al., 1995; Flansen J.A. et al., 1997; Hirv K. et al., 2009; Tiercy J.M. et al., 2007, 2012; Pídala J. et al., 2013). Интернациональная рабочая группа по проблемам гистосовместимости в области ТГСК (International Histocompatibility Working Group in FICT) проанализировала информацию по 21777 алло-ТГСК от неродственных доноров,

выполненных в период 1983-2011 годов (Petersdorf E.W. et al., 2013). Как было установлено, ГСК от доноров со степенью HLA подбора 10/10 аллелей (HLA-A, -В, -С, -DRB1, -DQB1 локусы) получили 50,2% больных (рисунок 3).

ILAIO'IO ■■^■^^■■■■■■¡¡^■■■■■■■l 53.2%

тлэ'ю ШШШЯШЯЯЯ1ЯвЯЯвИввШЯШ 29 54

IILAO'IO ■■■^■■■1 12.1%

MIA 7/10 ■■■■ 5 8%

HLA 6/10 ■ 2 2%

MLAS'IO | 0 9%

IILA411D | 0 2%

humo | 01% ;

HU2/10 (0C2%

HLA 1/10 | 0 01% ;

0 10 20 30 JO SO C0 _Porcontagp_

Рисунок 3. Характеристики HLA подбора пар неродственный донор/реципиент (результаты анализа 21777 алло-ТГСК) (Petersdorf E.W. et al., 2013).

Аналогичные результаты представлены в нескольких опубликованных работах (Tiercy J.M. et al., 2012; Pidala J. et al., 2013). Таким образом, заключения исследований демонстрируют, что значительная часть пациентов, которым выполняется аллогенная неродственная ТГСК, получают трансплантат от доноров с характеристиками HLA подбора, отличными от оптимальных.

1.4. Влияние иммуногенетических характеристик пары донор/реципиент на результаты аллогенной неродственной ТГСК

В конце 1990-х годов в результате ретроспективного анализа результатов алло-ТГСК, проведенных пациентам с диагнозом XMJI, были определены основные факторы риска, влияющие на выживаемость больных (Gratwohl A. et al., 1998). В числе данных факторов: возраст пациента, стадия заболевания на момент алло-ТГСК, время от диагностики заболевания до трансплантации, тип

донора, сочетание пары донор/реципиент по половому признаку. В процессе дальнейших исследований было установлено, что наряду с вышеперечисленными параметрами существуют дополнительные характеристики пациента и донора, существенным образом влияющие на результаты трансплантации. Согласно рекомендациям ЕВМТ, к дополнительным факторам риска относятся: индекс Карновского < 80, индекс коморбидности >3, наличие у больного перегрузки железом, позитивный серологический ЦМВ статус пациента. В случае проведения алло-ТГСК от неродственных доноров важными факторами, ассоциированными с исходом трансплантации, признаны степень HLA подбора пары донор/реципиент, а также наличие у пациента распространенного или редкого HLA гаплотипа, что определяет скорость и успешность поиска неродственного донора (Gratwohl A. et al., 2012).

1.4.1. Общая выживаемость пациентов после алло-ТГСК от неродственных доноров с разной степенью HLA подбора

Возможность осуществления крупных исследовательских проектов, посвященных анализу выживаемости пациентов после алло-ТГСК в зависимости от степени HLA подбора пары донор/реципиент, была обусловлена не только аккумуляцией достаточного клинического материала, но также разработкой принципиально новых методов иммуногенетических исследований. Использование методов HLA типирования высокого разрешения позволило ретроспективно оценить степень соответствия пары донор/реципиент на аллельном уровне и выполнить более глубокий и точный анализ влияния данного параметра на клинический исход алло-ТГСК.

Группа Flomenberg представила результаты ретроспективного анализа клинических исходов 1874 алло-ТГСК от неродственных доноров, выполненных по программе NMDP (National Marrow Donor Program, США) в 1988-1996 годы пациентам с онкогематологическими заболеваниями (Flomenberg N. et al., 2004). В

данном исследовании было выявлено, что несоответствие аллелей донора и реципиента в локусе HLA-DQB1 не оказывает существенного влияния на общую выживаемость больных. Что в дальнейшем послужило основанием для утверждения стандарта подбора оптимального неродственного донора, реализуемого по программе NMDP (соответствие по 8/8 аллелям - HLA-A, -В, -С, -DRB1 локусы). В выводах данного исследования продемонстрирована зависимость между степенью соответствия LILA аллелей пары донор/реципиент и общей выживаемостью больных. Показано, что в группе пациентов, получивших ГСК от доноров, подобранных по 7/8 аллелям относительный риск снижения общей выживаемости составил 1.32, в группе со степенью I-ILA подбора 6 и менее из 8 аллелей - 1.53 (р=0.0003) по сравнению с больными, получившими ГСК от доноров, подобранных по 8/8 аллелям.

Группа Lee опубликовала результаты анализа исходов 3857 аллогенных неродственных ТГСК, выполненных по программе NMDP в период с 1988 по 2003 год (Lee S.J. et al., 2007). При осуществлении алло-ТГСК использовались миелоаблагивные режимы кондиционирования. В качестве источника трансплантата в 94% случаев был применен костный мозг, преимущественно с Т-клеточным насыщением. Установлено, что несоответствие аллелей донора и реципиента в локусах HLA-DQA1, HLA-DQB1, HLA-DPA1, I1LA-DPB1 не оказывало влияния на общую выживаемость пациентов. Наличие у пары донор/ реципиент несоответствия по 1 аллелю в локусах HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1 было ассоциировано с увеличением летальности больных. Однолетняя общая выживаемость в группе пациентов, перенесших алло-ТГСК от доноров, подобранных по 8/8 аллелям составила 52%. В группах пациентов, получивших ГСК от доноров со степенью HLA подбора 7/8 аллелей - 43% (р<0.001), 6/8 аллелей - 33% (pO.OOl). Сравнительный анализ общей выживаемости больных, перенесших алло-ТГСК от доноров, подобранных по 7/8 аллелям, показал, что несоответствие в локусах HLA-A, HLA-DRB1 переносилось более тяжело, чем

несоответствие в локусах HLA-B, HLA-C. Несовместимость аллельного или антигенного уровня равнозначно влияла на снижение общей выживаемости больных, за исключением локуса HLA-C. Несовместимость донора и реципиента в локусе HLA-C на антигенном уровне увеличивала риск легальности, на аллельном уровне не оказывала существенного влияния на общую выживаемость больных.

Интернациональная рабочая группа по вопросам гистосовместимости (IHWG) опубликовала данные анализа исходов 4796 аллогенных неродственных ТГСК, проведенных с использованием миелоаблативных режимов кондиционирования (Petersdorf E.W. et al., 2007а). Установлено, что риск летальности пациентов после алло-ТГСК, проанализированный с учетом стадии заболевания, возраста, этнической принадлежности, повышался при наличии у донора и реципиента несоответствия по 1 аллелю HLA класса I или II (отношение рисков 1.20, pO.OOOl). Наличие у донора и реципиента несоответствия по 1 аллелю в локусах HLA-A, -В, -С ассоциировалось со значительным снижением общей выживаемости больных. Напротив, единичное несоответствие аллелей в локусах HLA-DRB1 или HLA-DQB1 значительно не влияло на анализируемый показатель.

В исследования, выполненные группами Flomenberg, Lee, Petersdorf были включены пациенты, перенесшие алло-ТГСК в связи с различными онкогематологическими заболеваниями. Проект CIBMTR (Center for International Blood and Marrow Transplant Research) посвящен анализу клинических исходов 1052 алло-ТГСК, проведенных пациентам с диагнозом хронический миелолейкоз (XMJI) в стадии первой хронической фазы. Выводы исследования подтвердили, что степень HLA подбора пары донор/реципиент оказывает существенное влияние на исход алло-ТГСК. Общая 5-летняя выживаемость пациентов, получивших ГСК от доноров, подобранных по 8/8 аллелям, составила 55%. В

группах со степенью подбора 7/8 и 6/8 HLA аллелей исследуемый показатель составил 40% и 21-34% (в зависимости от комбинаций несоответствующих аллелей донора и реципиента). Результаты данной работы позволили также переоцепить роль несоответствия в локусе HLA-DQB1 в клиническом исходе алло-ТГСК. Было установлено, что для пациентов, имеющих доноров со степенью HLA подбора 7/8 аллелей и несоответствием в локусах PILA класса I, наличие несоответствия в HLA-DQB1 локусе является фактором, значительно ухудшающим прогноз исхода ТГСК (Arora M. et al., 2009).

Saber и коллеги выполнили ретроспективный анализ результатов 701 алло-ТГСК, проведенных пациентам с диагнозом миелодиспластический синдром. Согласно выводам исследователей, показатели общей и безрецидивной выживаемости пациентов после алло-ТГСК от доноров, подобранных по 7/8 аллелям, значительно уступали показателям выживаемости больных, получивших трансплантат от доноров, подобранных по 8/8 аллелям. Относительный риск снижения безрецидивиой выживаемости составил 1.29 (CI 1.00-1.66), общей выживаемости - 1.30 (CI 1.01-1.68) (Saber W. et al., 2013).

Представляется важным сравнение данных, опубликованных группами Moran и Yagasaki. Исследования посвящены анализу исходов алло-ТГСК, выполненных пациентам с гематологическими заболеваниями не злокачественной природы. Группа Moran проанализировала результаты 663 аллогенных неродственных ТГСК, проведенных по программе NMDP в период 1995-2007 гг. (Moran J. et al., 2012). Обследованная когорта включала пациентов с диагнозами апластическая анемия, тяжелые комбинированные иммуподефициты, гистиоцитоз, анемия Фанкони, синдром Вискотта-Олдрича, синдром Гурлера. Согласно полученным данным, снижение общей выживаемости больных после алло-ТГСК от доноров, подобранных по 7/8 аллелям, было ассоциировано с несоответствием в локусах HLA-A, -В, -С, и -DRB1. Несоответствие аллелей в

локусах НЬА-ОС2В1, -БРВ1 не оказывало влияния на исследуемый показатель. Наличие у донора и реципиента несоответствия по 2 НЬА аллелям оказывало наиболее выраженное влияние на общую выживаемость больных. Отношение рисков повышения летальности пациентов в группах со степенью НЬА подбора 7/8 аллелей составило 1.29 (р=0.079), 6/8 аллелей - 1.82 (р=0.0004). Группа Yagasaki выполнила ретроспективный анализ исходов 301 алло-ТГСК от неродственных доноров, проведенных по программе ДМЭР пациентам с диагнозом апластическая анемия (Yagasaki Н. е1 а1., 2011). Согласно результатам данной группы, несоответствие донора и реципиента по 1 аллелю локусов НЬА класса I, II не влияло на общую выживаемость больных. Несоответствие пары донор/реципиент по 2 НЬА аллелям, не вовлекающее НЬА-А, НЬА-В локусы, также не ассоциировалось с увеличением летальности пациентов. По мнению Ногап Ь одним из возможных объяснений существенных различий в выводах данных групп могут быть этнические отличия обследованных когорт (Ногап Т. е1 а1., 2012).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кузьмич, Елена Витальевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулкадыров K.M., Беляков H.A., Селиванов В.А. и др. Реальность и проблемы использования стволовых клеток в клинической практике // Вести. РАМН. 2004. - № 9. - С. 76-79.

2. Афанасьев Б.В., Зубаровская JI.C. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток крови // Детская онкология: Руководство. СПб, 2002. - С. 90108.

3. Афанасьев Б.В., Зубаровская J1.C., Семенова Е.В. и др. Опыт применения неродственной аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток в клинике трансплантации костного мозга СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова // Тер. Архив. 2007. - Т. 79, № 7. - С. 36-43.

4. Афанасьев Б.В. Результаты различных видов аллогенных трансплантаций гемопоэтических клеток у детей и взрослых // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2011. - Т. 6, № 1. - С. 11-12.

5. Витрищак A.A. Особенности течения острой реакции «трансплантат-против-хозяина» у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток // Автореф. дис. канд. мед. наук - СПб, 2005. - 23 с.

6. Глянц С. Медико-биологическая статистика // Пер. с англ. д.ф-м.н. Данилова Ю.А. - М.: «Практика». 1999. - 424 с.

7. Зубаровская Л.С., Фрегатова Л.М., Афанасьев Б.В. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при гемобластозах // Клиническая онкогематология под ред. проф. М.А. Волковой. 2 издание. - М.: 2007.

8. Румянцев А.Г., Масчан A.A. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей: Руководство для врачей. - М.: Медицинское информационное агентство. 2003. - 912 с.

9. Савченко В.Г. Трансплантация костного мозга в онкогематологии // Клиническая онкогематология. 2010. - Т. 3, № 4. - С. 410-411.

10. Станкевич Ю.А. Профилактика острой реакции «трансплантат против хозяина» у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток // Автореф. дис. канд. мед. наук. - СПб, 2011. - 21 с.

11. Afzali В., Lechler R.I., Hernández-Fuentes М.Р. Allorecognition and the alloresponse: Clinical implications // Tissue Antigens. 2007. - Vol. 69. - P. 545-556.

12. Akatsuka Y., Warren E.H., Gooley T.A. et al. Disparity for a newly identified minor histocompatibility antigen, HA-8, correlates with acute graft-versus-host disease after haematopoietic stem cell transplantation from an FILA-identical sibling // Br J Haematol. 2003. - Vol. 123. - P. 671-675.

13. Akatsuka Y., Morishima Y., Kuzushima K. et al. Minor histocompatibility antigens as targets for immunotherapy using allogeneic immune reactions // Cancer Sci. 2007. - Vol. 98. - P. 1139-1146.

14. Anasetti C. What are the most important donor and recipient factors affecting the outcome of related and unrelated allogeneic transplantation? // Best Practice and Research: Clinical Haematology. 2008. - Vol. 21. - P. 691-697.

15. Anasetti C., Logan B.R., Lee S.J. et al. Peripheral-blood stem cells versus bone marrow from unrelated donors // N Engl J Med. 2012. - Vol. 367. - P. 14871496.

16. Anasetti C., Logan B.R., Confer D.L. Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network. Peripheral-blood versus bone marrow stem cells //N Engl Med. 2013. - Vol. 368. - P. 287-288.

17. Apperley J., Masszi T. Graft-versus-host disease // EBMT/ESH handbook. 2012.-P. 216-233.

18. Arora M., Weisdorf D.J., Spellman S.R. et al. FILA-identical sibling compared with 8/8 matched and mismatched unrelated donor bone marrow transplant for chronic phase chronic myeloid leukemia // Journal of Clinical Oncology. 2009. -Vol. 27.-P. 1644-1652.

19. Atsuta Y., Morishima Y., Kawase T. et al. Comprison between I-ILA allele and antigen mismatched bone marrow transplantation in 6183 JMDP recipients // Abstract book "Bone marrow transplantation". 2014. - Vol. 49, Suppl.l. - S208.

20. Bacigalupo A., Frassoni F., Van Lint M.T. Bone marrow or peripheral blood as a source of stem cells for allogeneic transplantation // Haematologica. 2002. -Vol.87. - P. 4-8.

21. Bacigalupo A. A closer look at permissive HLA mismatch // Blood. 2013. -Vol. 122.-P. 3555-3556.

22. Ball L.M., Egeler R.M. Acute GvFID: pathogenesis and classification // Bone Marrow Transplant. 2008. - Vol. 41. - S58-S64.

23. Ballen K.K., King R.J., Chitphakdithai P. et al. The national marrow donor program 20 years of unrelated donor hematopoietic cell transplantation // Biol Blood Marrow Transplant. 2008. - Vol. 14. - P. 2-7.

24. Bao X., Hou L., Sun A. et al. The impact of KIR2DS4 alleles and the expression of KIR in the development of acute GVHD after unrelated allogeneic hematopoietic SCT // Bone Marrow Transplant. 2010. - Vol. 45. - P. 1435-1441.

25. Barge A.J., Johnson G., Witherspoon R. et al. Antibody-mediated marrow failure after allogeneic bone marrow transplantation // Blood. 1989. - Vol. 74. - P. 1477-1480.

26. Beatty P.G., Clift R.A., Mickelson E.M. et al. Marrow transplantation from related donors other than HLA-identical siblings // N Engl J Med. 1985. - Vol. 313. -P. 765-771.

27. Beatty P.G., Mori M., Milford E. Impact of racial genetic polymorphism on the probability of finding an HLA-matched donor II Transplantation. 1995. - Vol. 60.-P. 778-783.

28. Begovich A.B., McClure G.R., Suraj VOL.C. et al. Polymorphism, recombination and linkage disequilibrium within the HLA class II region. // J. Immunol. 1992. - Vol. 148. - P. 249-258.

29. Bjorkman P. J., Saper M.A., Samraoui B. et al. Structure of the human class I histocompatibility antigen, HLA-A2 //Nature. 1987. - Vol. 329. - P. 506-512 a.

30. Bjorkman P.J., Saper M.A., Samraoui B. et al. The foreign antigen binding site and T cell recognition regions of class I histocompatibility antigens //Nature. 1987. -Vol. 329.-P. 512-518 b.

31. Bjorkman P.J., Parham P. Structure, function, and diversity of class I major histocompatibility complex molecules // Ann. Rev. Biochem. 1990. - Vol. 59. - P. 253-288.

32. Blume K.G., Beutler E., Bross K.J. et al. Bone-marrow ablation and allogeneic marrow transplantation in acute leukemia // N. Engl. J. Med. 1980. -Vol. 302.-P. 1041-1046.

33. Bornhauser M., Schwerdtfeger R., Martin H. et al. Role of KIR ligand incompatibility in hematopoietic stem cell transplantation using unrelated donors // Blood. 2004. - Vol. 103. - P. 2860-2861.

34. Bray R.A., Hurley C.K., Kamani N.R. et al. National marrow donor program HLA matching guidelines for unrelated adult donor hematopoietic cell transplants // Biol Blood Marrow Transplant. 2008. - Vol. 14. - P. 45-53.

35. Cao K., Chopek M., Fernandez-Vina M.A. High and intermediate resolution DNA typing systems for class I IILA-A, B, C genes by hybridization with sequence-specific oligonucleotide probes (SSOP)//Reviews in Immunogenetics. 1999. -Vol. 1. - P. 177-208.

36. Cesbron A., Moreau P., Milpied N. et al. Crucial role of the third and fourth hypervariable regions of FILA-DPB1 allelic sequences in the mixed lymphocyte reaction // Hum Immunol. 1992. - Vol. 33. - P. 202-207.

37. Champlin R., Flo W., Arenson E., Gale R.P. Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia in chronic or accelerated phase // Blood. 1982.-Vol. 60.-P. 1038.

38. Champlin R.E., Horowitz M.M., van Bekkum D.W. et al. Graft failure following bone marrow transplantation for severe aplastic anemia: risk factors and treatment results // Blood. 1989. - Vol. 73. - P. 606-613.

39. Chao N.J. GVHD: the viewpoint from the donor T cell // Biol. Blood Marrow Transplant. 1997. - Vol. 3.-P. 1-10.

40. Ciurea S.O., Thall P.F., Wang X. et al. Donor-specific anti-HLA antibodies and graft failure in matched unrelated donor hematopoietic stem cell Transplantation // Blood. 2011. - Vol. 118. - P. 5957-5964.

41. Couriel A., Caldera H., Champlin R., Komanduri K. Acute graft versus host disease: pathophysiology, clinical manifestations and management // Cancer. 2004. -Vol. 101.-P. 1936-1946.

42. Crocchiolo R., Zino E. et al. Nonpermissive HLA-DPB1 disparity is a significant independent risk factor for mortality after unrelated hematopoietic stem cell transplantation // Blood. 2009. - Vol. 114. - P. 1437-1444 a.

43. Crocchiolo R., Ciceri F., Fleischhauer K. et al. HLA matching affects clinical outcome of adult patients undergoing haematopoietic SCT from unrelated donors: a study from the Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo and Italian Bone Marrow Donor Registry // Bone Marrow Transplantat. 2009. - Vol. 44. - P. 571-577 b.

44. Davies S.M., KoIIman C., Anasetti C. et al. Engraftment and survival after unrelated-donor bone marrow transplantation: a report from the national marrow donor program // Blood. 2000. - Vol. 96. - P. 4096-4102.

45. Dickinson A.M. Risk assessment in haematopoietic stem cell transplantation: pre-transplant patient and donor factors: non-HLA genetics. // Best Practice and Research: Clinical Haematology. 2007. - Vol. 20. - P. 189-207.

46. Dickinson A. M., Holler E. Polymorphisms of cytokine and innate immunity genes and GVHD // Best Practice and Research: Clinical Haematology. 2008. -Vol. 21.-P. 149-164.

47. Duquesnoy R., Spellman S., Haagenson M. et al. HLA Matchmaker-defined matching is not associated with better survival rates of patients with class I HLA allele mismatched hemapoietic cell transplants unrelated donors // Biol. Blood and Marrow Transplant. 2008. - Vol. 14. - P. 1064-1071.

48. Eapen M., Rubinstein P., Zhang M.J. et al. Comparable long-term survival after unrelated and HLA-matched sibling donor hematopoietic stem cell transplantations for acute leukemia in children younger than 18 months // J Clin Oncol. 2006.-Vol. 24.-P. 145-151.

49. Eapen M., Rubinstein P., Zhang M.J. et al. Outcomes of transplantation of unrelated donor umbilical cord blood and bone marrow in children with acute leukaemia: a comparison study // Lancet. 2007. - Vol. 369. - P. 1947-1954.

50. Eapen M., Rocha V., Sanz G. et al. Effect of graft source on unrelated donor haemopoietic stem-cell transplantation in adults with acute leukaemia: a retrospective analysis // Lancet Oncol. 2010. - Vol. 11. - P. 653-660.

51. Eapen M.5 Le Rademacher J., Antin J.H. et al. Effect of stem cell source on outcomes after adult unrelated transplantation in severe aplastic anemia // Blood. 2011. -Vol. 118.-P. 2618-2621.

52. Eng H.S., Leffell M.S. Histocompatibility testing after fifty years of transplantation // J Immunol Methods. 2011. - Vol. 369. - P. 1-21.

53. Engelhard V.H. Structure of peptides associated with class I and class II MHC molecules // Annu. Rev. Immunol. 1994. - Vol. 12. - P. 181-207.

54. Erlich H. HLA DNA typing: past, present, and future / Tissue Antigens. 2012.-Vol. 80.-P. 1-11.

55. Fernandez-Vina M.A., Wang T., Lee S.J. et al. Mismatches for HLA-C*03:03/03:04 may be better tolerated than other mismatches in unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation // Tissue Antigens. 2013. - Vol. 81. - P. 292.

56. Fernandez-Vina M.A., Wang T.s Lee S.J. et al. Identification of a permissible HLA mismatch in hematopoietic stem cell transplantation // Blood. 2014. -Vol. 123.-P. 1270-1278.

57. Ferrara J.L.M., Levy R., Chao N.J. Pathophysiologic mechanisms of acute GVHD // Biol. Blood Marrow Transplant. 1999. - Vol. 5. - P. 347-356.

58. Ferrara J.L.M., Reddy P. Pathophysiology of graft-versus-host disease // Semin Hematol. 2006. - Vol. 43. - P. 3-10.

59. Ferrara J.L.M., Levine J.E., Reddy P., Holler E. Graft-versus-Host disease // Lancet. 2009. - Vol. 373. - P. 1550-1561.

60. Fleischhauer K., Zino E., Mazzi B. at al. Peripheral blood stem cell allograft rejection mediated by CD4 (+) T lymphocytes recognizing a single mismatch at HLA-DP beta 1*0901 // Blood. 2001. - Vol. 98. - P. 1122-1128.

61. Fleischhauer K., Locatelli F., Zecca M. et al. Graft rejection after unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation for thalassemia is associated with nonpermissive HLA-DPB1 disparity in host-versus-graft direction // Blood. 2006. -Vol. 107.-P. 2984-2992.

62. Fleischhauer K., Shaw B.E., Gooley T., Malkki et al. Effect of T-cell-epitope matching at HLA-DPB1 in recipients of unrelated donor haematopoietic-cell-transplantation: a retrospective study // Lancet Oncology. 2012. - Vol. 13. - P. 366374.

63. Flomenberg N., Baxter-Lowe L.A., Confer D. et al. Impact of HLA class I and class II high-resolution matching on outcomes of unrelated donor bone marrow transplantation: HLA-C mismatching is associated with a strong adverse effect on transplantation outcome // Blood. 2004. - Vol. 104. - P. 1923-1930.

64. Flowers M.E., Inamoto Y., Carpenter P.A. et al. Comparative analysis of risk factors for acute graft-versus-host disease and for chronic graft-versus-host disease according to National Institutes of Health consensus criteria // Blood. 2011. - Vol. 117. -P. 3214-3219.

65. Flutter B., Gao B. MHC Class I Antigen Presentation - Recently Trimmed and Well Presented // Cellular & Molecular Immunology. 2004. - Vol. 1. - P. 22-30.

66. Forman S.J., Schmidt G.M., Nademanee A.P. et al. Allogeneic bone marrow transplantation as therapy for primary induction failure for patients with acute leukemia//J Clin Oncol. 1991.-Vol. 9.-P. 1570.

67. Fuerst D., Zollikofer C., Mueller C. et al. HLA-associated risk increases with age in unrelated hematopoietic stem cell transplantation // Tissue Antigens. 2014. -Vol. 84.-P. 31.

68. Fürst D., Müller C., Vucinic V. et al. High-resolution FILA matching in hematopoietic stem cell transplantation: a retrospective collaborative analysis // Blood. 2013. - Vol. 122. - P. 3220-3229.

69. Gagne K., Legall C., Loiseau P. et al. Investigation of the impact of HLA-DPB1 matching status in 10/10 HLA matched unrelated hematopoietic stem cell transplantation: preliminary results of a French multicentric retrospective study // Tissue Antigens. 2012. - Vol. 79. - P. 462.

70. Gallardo D., Brunet S„ Torres A. et al. HLA-DPB1 mismatch in HLA-A-B-DRB1 identical sibling donor stem cell transplantation and acute graft-versus-host disease // Transplantation. 2004. - Vol. 77. - P. 1107-1110.

71. Garderet P., Labopin M., Gorin N.C. et al. Patients with acute lymphoblastic leukemia allografted with a matched unrelated donor may have a lower survival with a peripheral blood stem cell graft compared to bone marrow // Bone Marrow Transplant. 2003. - Vol. 31. - P. 23-29.

72. Geneugelijk K., Thus K.A., Spierings E. Predicting Alloreactivity in Transplantation//Journal of Immunology Research. 2014. - Article ID 159479.

73. Ghavamzadeh A., Alimoghaddm K., Jalili K. et al. A comparison between peripheral blood stem cell transplantation and bone marrow transplantation as progenitor cell source in severe aplastic anemia // Abstract book "Bone marrow transplantation". 2014.-Vol. 49, Suppl.l. - SI 23.

74. Giebel S., Locatelli F., Lamparelli T. et al. Survival advantage with KIR ligand incompatibility in hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors // Blood. 2003. - Vol. 102. - P. 814-819.

75. Gluckman E., Horowitz M.M., Champlin R.E. et al. Bone marrow transplantation for severe aplastic anemia: influence of conditioning and graft-versus-host disease prophylaxis regimens on outcome // Blood. 1992. - Vol. 79. - P. 269.

76. Gluckman E. Choice of the donor according to HLA typing and cell source // EBMT/ESH handbook. 2012. - P. 90-106.

77. Glucksberg H., Storb R., Fefer A. et al. Clinical manifestations of graft-vs-host disease in human recipients of marrow from HLA-matched sibling donors // Transplantation. 1974.-Vol. 18.-P. 295-304.

78. Goker H., I-Iaznedaroglu I.C., Chao N.J. Acute graft-vs-host disease: pathobiology and management // Exp. Hematol. 2001. - Vol. 29. - P. 259-277.

79. Goldman J.M., Apperley J.F., Jones L. Bone marrow transplantation for patients with chronic myeloid leukemia // N Engl J Med. 1986. - Vol. 314. - P. 202.

80. Goss G.D., Wittwer M.A., Bezwoda W.R. et al. Effect of natural killer cells on syngeneic bone marrow: in vitro and in vivo studies demonstrating graft failure due to NK cells in an identical twin treated by bone marrow transplantation //Blood. 1985.-Vol. 66.-P. 1043-1046.

81. Goulmy E., Schipper R., Pool J. et al. Mismatches of minor histocompatibility antigens between HLA-identical donors and recipients and the development of graft-versus-host disease after bone marrow transplantation // N Engl J Med. 1996. - Vol. 334. - P. 281-285.

82. Gratwohl A., Hermans J., Goldman J.M. et al. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukaemia before allogeneic blood or marrow transplantation. Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation // Lancet. 1998. - Vol. 352. - P. 1087-1093.

83. Gratwohl A., Bardomero FI., Sureda A. Indications for and current practice of allogeneic and autologous HSCT // EBMT-ESH Handbook. 2012. - P. 302-315.

84. Greinix H.T., Fa'e I., Schneider B. et al. Impact of HLA class I highresolution mismatches on chronic graft-versus-host disease and survival of patients given hematopoietic stem cell grafts from unrelated donors // Bone Marrow Transplantation. 2005. - Vol. 35. - P. 57-62.

85. Hansen J.A., Petersdorf E.W., Martin P.J., Anasetti C. Hematopoietic stem cell transplants from unrelated donors // Immunological Reviews. 1997. - Vol. 157. - P. 141-151.

86. Hansen J.A., Gooley T.A., Martin P.J. et al. Bone marrow transplants from unrelated donors for patients with chronic myeloid leukemia // N Engl J Med. 1998. -Vol. 338.-P. 962.

87. He J., Xu C., Wu X.J. et al. The impact of HLA high resolution typing mismatching of donor-recipient pairs on outcome of unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation (in Chinese) // Chin J Flematol. 2012. - Vol. 33. - P. 353-357.

88. He J. Role of human leukocyte antigen molecules in selecting potential donors for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation // Chinese Medical Journal. 2014.-Vol. 127.-P. 1377-1381.

89. Heemskerk M.B.A., Cornelissen J.J., Roelen D.L. et al. Highly diverged MHC class I mismatches are acceptable for haematopoietic stem cell transplantation // Bone Marrow Transplant. 2007. - Vol. 40. - P. 193-200.

90. Heinemann F.M., Ferencik S., Ottinger H.D. et al. Impact of disparity of minor histocompatibility antigens FLA-1, CD31, and CD49b in hematopoietic stem cell transplantation of patients with chronic myeloid leukemia with sibling and unrelated donors // Transplantation. 2004. - Vol. 77. - P. 1103-1106.

91. Heinold A., Riebschlager S., Lindermann M. et al. Negative impact of FILA-DPB1 T-cell Epitope mismatches on survival after unrelated hematopoietic stem

cell transplantation for AML in German single center study // Tissue antigens. 2014. -Vol. 84.-P. 39.

92. Heldal D., Brinch L., Tjonnfjord G. et al. Donation of stem cells from blood or bone marrow: results of a randomized study of safety and complaints // Bone Marrow Transplant. - 2002. - Vol. 29. - P. 479-486.

93. Hirv K., Bloch K., Fischer M. et al. Prediction of duration and success rate of unrelated hematopoietic stem cell donor searches based on the patient's HLA-DRB1 allele and DRB1-DQB1 haplotype frequencies // Bone Marrow Transplant. 2009. -Vol. 44. - P. 443-440.

94. Ho V.T., Kim II.T., Liney D. et al. HLA-C mismatch is associated with inferior survival after unrelated donor non-myeloablative hematopoietic stem cell transplantation // Bone Marrow Transplantation. 2006. - Vol. 37. - P. 845-850.

95. Ho Ids worth R., Hurley C.K., Marsh S.G.E. et al. A summary of HLA-A, -B, -C, -DRB1/3/4/5 and -DQB1 alleles and their association with serologically defined HLA-A, -B, -C, -DR and -DQ antigens // Tissue Antigens. 2009. - Vol. 73. - P. 95170.

96. Horan J., Wang T., Haagenson M. et al. Evaluation of IILA matching in unrelated hematopoietic stem cell transplantation for nonmalignant disorders // Blood. 2012.-Vol. 120.-P. 2918-2924.

97. Horton R., Wilming L., Rand V. et al. Gene map of the extended human major histocompatibility complex // Nature Rev. Genet. 2004. - Vol. 5. - P. 889-899.

98. Hurley C.K., Baxter Lowe L.A., Begovich A.B. et al. The extend of HLA class II allele level disparity in unrelated bone marrow transplantation: analysis of 1259 National Marrow Donor Program donor-recipient pairs // Bone Marrow Transplant. 2000.-Vol. 25. -P. 385-393.

99. Hurley C.K., Baxter Lowe L.A., Logan B. et al. National Marrow Donor Program HLA-matching guidelines for unrelated marrow transplant // Biol. Blood Marrow Transplant. 2003. - Vol. 9. - P. 610-615.

100. Hurley C.K., Setterholm M.I., Lau M. et al. Hematopoietic stem cell donor registry strategies for assigning search determinants and matching relationships // Bone Marrow Transplant. 2004. - Vol. 33. - P. 443-450.

101. Hurley C.K., Wagner J.E., Setterholm M.I. et al. Advances in HLA: practical implications for selecting adult donors and cord blood units // Biol. Blood Marrow Transplant. 2006. - Vol. 12. - P. 28-33.

102. Jagasia M., Arora M., Flowers M. E. et al. Risk factors for acute GVFID and survival after hematopoietic cell transplantation // Blood. 2012. - Vol. 119. - P. 296-307.

103. Johnston R.E., Geretti A.M., Prentice FI.G. et al. HHV-6-related secondary graft failure following allogeneic bone marrow transplantation //Br J Haematol. 1999. -Vol. 105.-P. 1041-1043.

104. Kawase T., Morishima Y., Matsuo K. et al. High-risk HLA allele mismatch combinations responsible for severe acute graft-versus-host disease and implication for its molecular mechanism // Blood. 2007. - Vol. 110. - P. 2235-2241.

105. Kawase T., Matsuo K. et al. HLA mismatch combinations associated with decreased risk of relapse: implications for the molecular mechanism // Blood. 2009.-Vol. 113.-P. 2851-2858.

106. KekreN., Antin J.II. Hematopoietic stem cell transplantation donor sources in the 21st century: choosing the ideal donor when a perfect match doesn't exist // Blood. 2014. - Vol. 124. - P. 334-343.

107. Kojima S., Matsuyama T., Kato S. et al. Outcome of 154 patients with severe aplastic anemia who received transplants from unrelated donors: the Japan Marrow Donor Program // Blood. 2002. - Vol. 100. - P. 799-803.

108. Korbling M., Anderlini P. Peripheral blood stem cell versus bone marrow allotransplantation: does the source of hematopoietic stem cells matter? // Blood. 2001. - Vol. 98. - P. 2900-2908.

109. Lee S.J., Klein J., Haagenson M. et al. Single or multiple HLA-A, B, C or DRB1 mismatches limit the success of unrelated donor bone marrow transplantation // Blood. 2006.-Vol. 108.-P. 172.

110. Lee S.J., Klein J., Haagenson M. et al. High-resolution donor-recipient HLA matching contributes to the success of unrelated donor marrow transplantation // Blood. 2007. - Vol. 110. - P. 4576-4583.

111. Lin M.T., Storer B., Martin P.J. et al. Relation of an interleukin-10 promoter polymorphism to graft-versus-host disease and survival after hematopoietic-cell transplantation // N Engl J Med. 2003. - Vol. 349. - P. 2201-2210.

112. Ljungman P., Griffiths P., Paya C. Definitions of Cytomegalovirus Infection and Disease in Transplant Recipients // Clin Infect Dis. 2002. - Vol. 34. - P. 1094-1097.

113. Loiseau P., Espérou H., Busson M. et al. DPB1 disparities contribute to severe GVHD and reduced patient survival after unrelated donor bone marrow transplantation // Bone Marrow Transplant. 2002. - Vol. 30. - P. 497-502.

114. Loiseau P., Busson M., Balere M.L. et al. HLA association with Hematopoietic Stem Cell Transplantation Outcome: The number of mismatches at HLA-A, -B, -C, -DRB1, or -DQB1 is strongly associated with overall survival // Biology of blood and marrow transplant. 2007. - Vol. 13. - P. 965-974.

115. Maris M.B., Niederwieser D., Sandmaier B. et al. HLA-matched unrelated donor hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning for patients with hematologic malignancies // Blood. 2003. - Vol. 102. - P. 2021-2030.

116. Marsh S.G.E., Albert E.D., Bodmer W.F. et al. Nomenclature for factors of the HLA system // Tissue Antigens. 2010. -Vol. 75.-P. 291-455.

117. Martin P.J., Gooley T., Anasetti C., Petersdorf E.W., Hansen J.A. HLAs and risk of acute graft-vs.-host disease after marrow transplantation from an HLA-identical sibling // Biol Blood Marrow Transplant. 1998. - Vol. 4. - P. 128-133.

118. Mattsson J., Ringden O., Storb R. Graft Failure after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation // Biol Blood Marrow Transplant. 2008. - Vol. 14. -P. 165-170.

119. Maury S., Appert B. L. M, Chir Z., Boiron J. et al. Unrelated stem cell transplantation for severe acquire aplastic anemia: improved outcome in the era of highresolution HLA matching between donor and recipient // Hematologica Journal. 2007. -Vol. 92.-P. 589-596.

120. McCarroll S.A., Bradner J.E., Turpeinen H. et al. Donor-recipient mismatch for common gene deletion polymorphisms in graft-versus-host disease // Nat Genet. 2009. - Vol. 41. - P. 1341-1344.

121. McGlave P.B., Shu X.O., Wen W. et al. Unrelated donor marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia: 9 years' experience of the National Marrow Donor Program // Blood. 2000. - Vol. 95. - P. 2219-2225.

122. Mehra N.K. The FILA Complex in Biology and Medicine: A Resource Book // Japee Brothers Medical Publishers (P) Ltd. 2010. - 577p.

123. Mielcarek M., Martin P.J., Leisenring W. Graft-versus-host disease after nonmyeloablative versus conventional hematopoietic stem cell transplantation // Blood. 2003. - Vol. 102. - P. 756-762.

124. Mielcarek M., Gooley T., Martin P.J. et al. Effects of race on survival after stem cell transplantation // Biol Blood Marrow Transplant. 2005. - Vol. 11. - P. 231239.

125. Mitsunaga S., Kuwata S., Tokunaga K. at al. Family study on HLA-DPB1 polymorphism: linkage analysis with HLA-DR/DQ and two "new" alleles // Hum. Immunol. 1992. - Vol. 34. - P. 203-211.

126. Moore J., Nivison-Smith I., Goh K. et al. Equivalent survival for sibling and unrelated donor allogeneic stem cell transplantation for acute myelogenous leukemia // Biol Blood Marrow Transplant. 2007. - Vol. 13. - P. 601-607.

127. Moreau P., Milpied N., Cesbron A. et al. Mixed leukocyte culture reactivity, HLA-DP typing and GVIID // Bone Marrow Transplant. 1993. - Vol. 11.-P. 85-86.

128. Morishima Y., Sasazuki T., Inoko H. et al. The clinical significance of human leukocyte antigen (HLA) allele compatibility in patients receiving a marrow transplant from serologically HLA-A, HLA-B, and HLA-DR matched unrelated donors // Blood. 2002. - Vol. 99. - P. 4200-4206.

129. Morishima Y., Takakazu K., Malkki M., Petersdorf E.W. Effect of HLA-A2 allele disparity on clinical outcome in hematopoietic cell transplantation from unrelated donors // Tissue Antigens. 2007. - Vol. 69. - P. 31-35 a.

130. Morishima Y., Yabe T., Matsuo K. et al. Effects of HLA allele and killer immunoglobulin-like receptor ligand matching on clinical outcome in leukemia patients undergoing transplantation with T-cell-replete marrow from an unrelated donor // Biol. Blood Marrow Transplant. 2007. - Vol. 13. - P. 315-328 b.

131. Morishima Y., Kawase T., Malkki M. et al. Significance of Ethnicity in the Risk of Acute Graft-versus-Host Disease and Leukemia Relapse after Unrelated Donor Hematopoietic Stem Cell Transplantation // Biology of Blood and Marrow Transplant. 2013.-Vol. 19.-P. 1197-1203.

132. Morishima S., Ogawa S., Matsubara A. et al. Impact of highly conserved HLA haplotype on acute graft-versus-host disease // Blood. 2010. - Vol. 115. - P. 4664-4670.

133. Naruse T.K., Nose Y., Kagiya M. et al. Cloned primed lymphocyte test cells recognize the fourth, fifth, and sixth hypervariable regions at amino acid positions 65-87 of the DPB1 molecule // Hum Immunol. 1995. - Vol. 42. - P. 123-130.

134. Nichols W.G., Corey L., Gooley T. et al. High risk of death due to bacterial and fungal infection among cytomegalovirus (CMV)-seronegative recipients of stem cell transplants from seropositive donors: evidence for indirect effects of

primary CMV infection // Journal of Infectious Diseases. 2002. - Vol. 185. - P. 273282.

135. Niederwieser D., Maris M., Shizuru J.A. et al. Low-dose total body irradiation (TBI) and fludarabine followed by hematopoietic cell transplantation (HCT) from HLA-matched or mismatched unrelated donors and postgrafting immunosuppression with cyclosporine and mycophenolate mofetil (MMF) can induce durable complete chimerism and sustained remissions in patients with hematological diseases//Blood. 2003.-Vol. 101.-P. 1620-1629.

136. Nunes E., Heslop H., Fernandez-Vina M. et al. Definitions of histocompatibility typing terms: Harmonization of Histocompatibility Typing Terms Working Group // Human Immunology. 2011. - Vol. 72. - P. 1214-1216.

137. Oh H., Loberiza F.R., Zhang M.J. et al. Comparison of graft-versus-host-disease and survival after HLA-identical sibling bone marrow transplantation in ethnic populations//Blood. 2005.-Vol. 105.-P. 1408-1416.

138. Olsson R., Remberger M., Schaffer M. et al. Graft failure in the modern era of allogeneic hematopoietic SCT // Bone Marrow Transplant. 2013. - Vol. 48. - P. 537-543.

139. Park M., Koh K.N., Kim B.E. et al. The impact of HLA matching on unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation in Korean children // Korean Journal of Hematology. 2011. - Vol. 46. - P. 11-17.

140. Passweg J.R., Zhang M.J., Rocha VOL. at al. Donor Characteristics Affecting Graft Failure, Graft-versus-Host Disease, and Survival after Unrelated Donor Transplantation with Reduced-Intensity Conditioning for Hematologic Malignancies // Biol. Blood Marrow Transplant. 2011.-Vol. 17.-P. 1869-1873.

141. Pegram H.J., Ritchie D.S., Smyth M.J. et al. Alloreactive natural killer cells in hematopoietic stem cell transplantation // Leuk Res. 2011. - Vol. 35. - P. 1421.

142. Perez-Garcia A., De la Camara R., Torres A. et al. Minor histocompatibility antigen HA-8 mismatch and clinical outcome after PILA-identical sibling donor allogeneic stem cell transplantation // Haematologica. 2005. - Vol. 90. -P. 1723-1724.

143. Petersdorf E.W., Longton G.M., Anasetti C. et al. Association of HLA-C disparity with graft failure after marrow transplantation from unrelated donors // Blood. 1997.-Vol. 89.-P. 1818-1823.

144. Petersdorf E.W., Gooley T.A., Anasetti C. et al. Optimizing outcome after unrelated marrow transplantation by comprehensive matching of HLA class I and II alleles in the donor and recipient // Blood. 1998. - Vol. 92. - P. 3515-3520.

145. Petersdorf E.W., Mockelson E.M., Anasetti C. et al. Effect of HLA mismatches on the outcome of hematopoetic transplant // Curr. Opin. Immunology. 1999.-Vol. 11.-P. 521-526.

146. Petersdorf E.W., Kollman C., Hurley C.K. et al. Effect of HLA class II gene disparity on clinical outcome in unrelated donor hematopoietic cell transplantation for chronic myeloid leukemia: the US National Marrow Donor Program Experience // Blood. 2001. - Vol. 98. - P. 2922-2929 a.

147. Petersdorf E.W., Gooley T., Malkki M. et al. The biological significance of HLA-DP gene variation in hematopoietic cell transplantation // Br. J. Hematol. 2001. -Vol. 112.-P. 988-994 b.

148. Petersdorf E.W., Hansen J.A., M.D., Martin P.J. et al. Major-Histocompatibility-Complex class I alleles and antigens in hematopoietic-cell transplantation II Engl. J. Med. 2001. - Vol. 345. - P. 1794-1800 c.

149. Petersdorf E.W., Anasetti C., Martin P.J. et al. Limits of HLA mismatching in unrelated hematopoietic cell transplantation // Blood. 2004. - Vol. 104. -P. 2976-2980.

150. Petersdorf E.W., Gooley T.5 Malkki M. et al. Clinical significance of donor-recipient HLA matching on survival after myeloablative hematopoietic cell transplantation from unrelated donors // Tissue Antigens. 2007. - Vol. 69. - P. 25 a.

151. Petersdorf E.W. Risk assessment in hematopoietic stem cell transplantation // Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2007. - Vol. 20. - P. 155-170 b.

152. Petersdorf E.W. Optimal HLA matching in hematopoietic cell transplantation // Current Opinion in Immunology. 2008. - Vol. 20. - P. 588-593.

153. Petersdorf E.W., Malkki M., Hsu K. et al. 16th IHIW: International Histocompatibility Working Group in Hematopoietic Cell Transplantation // International Journal of Immunogenetics. 2013. - Vol. 40. - P. 2-10.

154. Petersdorf E.W. The major histocompatibility complex: a model for understanding graft-versus-host disease // Blood. 2013. - Vol. 122. - P. 1863-1872.

155. Pidala J., Kim J., Schell M. et al. Race/ethnicity affects the probability of finding an HLA-A, -B, -C and -DRB1 allele-matched unrelated donor and likelihood of subsequent transplant utilization // Bone Marrow Transplant. 2013. - Vol. 48. - P. 346350.

156. Quinones R.R. Hematopoietic engraftment and graft failure after bone marrow transplantation // Am J Pediatr Llematol Oncol. 1993. - Vol. 15. - P. 3-17.

157. Rammensee H.G., Falk K., Rotzschke O. Peptides naturally presented by MFIC class I molecules //Annu. Rev. Immunol. 1993. - Vol. 11. - P. 213-244.

158. Rammensee H.G., Friede T., Stevanovic S. MHC ligands and peptide motifs: First listing//Immunogenetics. 1995. - Vol. 4. - P. 178.

159. Remberger M., Watz E., Ringden O. et al. Major ABO blood group mismatch increases the risk for graft failure after unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation // Biol Blood Marrow Transplant. 2007. - Vol. 13. - P. 675-682.

160. Remberger M., Mattsson J., Olsson R., Ringden O. Second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT): a treatment for graft failure // Clin Transplant. 2011. - Vol. 25. - E68-E76.

161. Ringden O., Schaffer M., Le Blank K. et al. Which donor should be chosen for hematopoietic stem cell transplantation among unrelated I-ILA-A, -B and -DRB1 genomically identical volunteers? // Biol. Blood Marrow Transplant. 2004. - Vol. 10. -P. 128-134.

162. Robinson J., Mistry K., McWilliam H. et al. The IMGT/HLA database// Nucleic Acids Research. 2011.-Vol. 39.-P. 1171-1176.

163. Robinson J., Halliwell J.A., McWilliam H. et al., The IMGT/HLA Database//Nucleic Acids Research. 2013. - Vol. 41. - P. 1222-1227.

164. Saber W., Cutler C.S., Nakamura R. et al. Impact of donor source on hematopoietic cell transplantation outcomes for patients with myelodysplastic syndromes (MDS)//Blood. 2013.-Vol. 122.-P. 1974-1982.

165. Santis D.D., Bishara A., Witt C.S. et al. Natural killer cell ITLA-C epitopes and killer cell immunoglobulin-like receptors both influence outcome of mismatched unrelated donor bone marrow transplants // Tissue Antigens. 2005. - Vol. 65. - P. 519528.

166. Sasazuki T., Juji T., Morishima Y. et al. Effect of matching of class I HLA alleles on clinical outcome after transplantation of hematopoietic stem cells from an unrelated donor: Japan Marrow Donor Program // New Engl. J. Med. 1998. - Vol. 339. -P. 1177-1185.

167. Schaffer M., Aldener-Cannav'a A., Remberger M. et al. Roles of HLA-B, HLA-C and HLA-DPA1 incompatibilities in the outcome of unrelated stem-cell transplantation // Tissue Antigens. 2003. - Vol. 62. - P. 243-250.

168. Scherer S.W., Lee C., Birney E. et al. Challenges and standards in integrating surveys of structural variation // Nat Genet. 2007. - Vol. 39. - P. 7-15.

169. Schetelig J., Kroger N., Held T.K. et al. Allogeneic transplantation after reduced conditioning in high risk patients is complicated by a high incidence of acute and chronic graft-versus-host disease // Haematologica. 2002. - Vol. 87. - P. 299-305.

170. Schetelig J., Bornhauser M., Schmid C. et al. Matched unrelated or matched sibling donors result in comparable survival after allogeneic stem-cell transplantation in elderly patients with acute myeloid leukemia: a report from the cooperative German Transplant Study Group // J Clin Oncol. 2008. - Vol. 26. - P. 5183-5191.

171. Schriber J., Agovi M.A., Ho V. et al. Second Unrelated Donor Hematopoietic Cell Transplantation for Primary Graft Failure // Biology of Blood and Marrow Transplant. 2010. - Vol. 16. - P. 1099-1106.

172. Shaw B.E., Potter M.N., Mayor N.P. et al. The degree of matching at HLA-DPB1 predicts for acute graft-versus-host disease and disease relapse following hematopoietic stem cells transplantation // Bone Marrow Transplant. 2003. - Vol. 31. -P. 1001-1008.

173. Shaw B.E., Marsh S.G.E., Mayor N. et al. Matching status at amino acid positions 57 and 65 of the FILA-DPB1 beta chain determines outcome in recipients of Unrelated Donor Haematopoietic Stem Cell Transplants // Blood. 2004. - Vol. 104. -P. 827.

174. Shaw B.E., Russell N.H., Devereux S. et al. The impact of donor factors on primary non-engraftment in recipients of reduced intensity conditioned transplants from unrelated donors // Haematologica. 2005. - Vol. 90. - P. 1562-1569.

175. Shaw B.E., Fleischhauer K., Zino, E. et al. Significant differences in outcome following unrelated donor HCT can be better predicted using an algorithm incorporating both allele and epitope level matching for FILA-DPB1 // Bone Marrow Transplantation. 2009. - Vol. 43. - S78.

176. Shaw B.E., Arguello R., Garcia-Sepulveda Ch.A. et al. The impact of HLA genotyping on survival following unrelated donor haematopoietic stem cell transplantation // British Journal of Haematology. 2010. - Vol. 150. - P. 251-258 a.

177. Shaw B.E., Mayor N.P., Russell N.H. et al. Diverging effects of HLA-DPB1 matching status on outcome following unrelated donor transplantation depending

on disease stage and the degree of matching for other HLA alleles // Leukemia. 2010. -Vol. 24. - P. 58-65 b.

178. Shaw B.E., Madrigal A. Immunogenetics of HSCT // EBMT/ESH Handbook. 2012.-P. 74-89.

179. Shaw P.J., Kan F., Ahn K.W. et al. Outcomes of pediatric bone marrow transplantation for leukemia and myelodysplasia using matched sibling, mismatched related or matched unrelated donors // Blood. 2010. - Vol. 116. - P. 4007-4015.

180. Smith L.K., Sayer D.C., Whidborne R.S., Christiansen F.T. Sequencing-based typing identifies novel alleles due to single nucleotide polymorphisms in 'conserved' regions // Tissue Antigens. 2007. - Vol. 69. - P. 56-57.

181. Spellman S., Bray R., Rosen-Bronson S. et al. The detection of donor-directed, I-ILA-specific alloantibodies in recipients of unrelated hematopoietic cell transplantation is predictive of graft failure // Blood. 2010. - Vol. 115. - P. 2704-2708.

182. Spellman S.R., Eapen M., Logan B.R. et al. A perspective on the selection of unrelated donors and cord blood units for transplantation // Blood. 2012. - Vol. 120. -P. 259-265.

183. Standards for Histocompatibility and Immunogenetics Testing, version 6.2, 2014, EFI. (http://efiweb.eu/).

184. Steffens H.P., Podlech J., Kurz S. et al. Cytomegalovirus inhibits the engraftment of donor bone marrow cells by downregulation of hemopoietin gene expression in recipient stroma // J Virol. 1998. - Vol. 72. - P. 5006-5015.

185. Storb R., Prentice R.L., Thomas E.D. et al. Factors associated with graft rejection after HLA-identical marrow transplantation for aplastic anaemia // Br J Haematol. 1983. - Vol. 55. - P. 573-585.

186. Thus K.A., Ruizendaal T.A., De Hoop T. et al. Confirmation of and explanation for the effect of HLA-DPB1 non-permissive mismatches after 10/10 HLA matched-unrelated donor stem-cell transplantation: a single center study // Tissue Antigens. 2013. - Vol. 81. - P. 289-290.

187. Tiercy J.M., Passweg J., Van Biezen A. et al. Isolated HLA-C mismatches in unrelated donor transplantation for CML // Bone Marrow Transplantation. 2004. -Vol. 34. - P. 249-255.

188. Tiercy J.M., Nicoloso G., Passweg J. et al. The probability of identifying a 10/10 allele-matched unrelated donor is highly predictable // Bone Marrow Transplant. 2007. - Vol. 40. - P. 515-522.

189. Tiercy J.M. The role of HLA in HSCT // EBMT Handbook. 2008. - P. 4665.

190. Tiercy J.M. Unrelated Hematopoietic Stem Cell Donor Matching Probability and Search Algorithm // Bone Marrow Research. 2012. - Article ID 695018.

191. Tiercy J.M. HLA-C Incompatibilities in Allogeneic Unrelated Hematopoietic Stem Cell Transplantation // Front immunol. 2014. - Vol. 5. - Article ID 00216.

192. Tomblyn M., Chiller T., Einsele H. et al. Guidelines for Preventing Infectious Complications among Hematopoietic Cell Transplantation Recipients: A Global Perspective // Biol Blood Marrow Transplant. 2009. - Vol. 15. - P. 1143-1238.

193. Urlacher A., Dormoy A., Tongio M.M. DP epitope mapping by using T-cell clones // Hum Immunol. 1992. - Vol. 35. - P. 100-108.

194. Van Rood J.J., Lagaaij E.L. et al. Permissible mismatches, acceptable mismatches, and tolerance: New trends in decision making // Clin Transpl. 1993. - P. 285-292.

195. Wang T.F., Huang H., Tzeng C.H. et al. Impact of donor characteristics and HLA matching on survival of Chinese patients with hematologic malignancies undergoing unrelated hematopoietic stem cell transplantation // Biol. Blood Marrow Transplant. 2012. - Vol. 18. - P. 1935-1944.

196. Weisdorf D.J., Anasetti C.5 Antin J.H. et al. Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia: comparative analysis of unrelated versus matched sibling donor transplantation // Blood. 2002. - Vol. 99. - P. 1971-1977.

197. Welniak L.A., Blazar B.R., Murphy W.J. Immunobiology of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation // Annu Rev Immunol. 2007. - Vol. 25. - P. 139-170.

198. Woolfrey A., Lee S.J., Gooley T.A. et al. HLA-allele matched unrelated donors compared to HLA-matched sibling donors: role of cell source and disease risk category // Biol Blood Marrow Transplant. 2010. - Vol. 16. - P. 1382- 1387.

199. Woolfrey A., Klein J.P., Haagenson M. et al. HLA-C antigen mismatch is associated with worse outcome in unrelated donor peripheral blood stem cell transplantation // Biol. Blood Marrow Transplant. 2011. - Vol.17. - P. 885-892.

200. Yagasaki H., Kojima S., Yabe H. et al. Acceptable HLA-mismatching in unrelated donor bone marrow transplantation for patients with acquired severe aplastic anemia // Blood .2011.- Vol. 118. - P. 3186-3190.

201. Yakoub-Agha I., Mesnil F., Kuentz M. et al. Allogeneic marrow stem-cell transplantation from human leukocyte antigen-identical siblings versus human leukocyte antigen-allelic-matched unrelated donors (10/10) in patients with standard risk hematologic malignancy: a prospective study from the French society of bone marrow transplantation and cell therapy // J Clin Oncology. 2006. - Vol. 24. - P. 56955702.

202. Yoshihara S., Maruya E., Taniguchi K. et al. Risk and prevention of graft failure in patients with preexisting donor-specific HLA antibodies undergoing unmanipulated haploidentical SCT // Bone Marrow Transplant. 2012. - Vol. 47. - P. 508-515.

203. Zino E., Frumento G., Marktel S. et al. A T-cell epitope encoded by a subset of HLA-DPB1 alleles determines nonpermissive mismatches for hematologic stem cell transplantation//Blood. 2004.-Vol. 103.-P. 1417-1424.

204. Zino E., Vago L., Di Terlizzi S. et al. Frequency and targeted detection of HLA-DPB1 T cell epitope disparities relevant in unrelated hematopoietic stem cell transplantation // Biol. Blood Marrow Transplant. 2007. - Vol. 13. - P. 1031-1040.

205. Zito L., Sizzano F., Crivello P. et al. Enhanced alloreactivity to bidirectional non-permissive HLA-DPB1 mismatches supports non-hierarchical T-cell epitope group diversity as underlying biological mechanism // Tissue Antigens. 2013. -Vol. 81.-P. 289.

206. Zuckerman T., Rowe J.M. Alternative donor transplantation in acute myeloid leukemia: which source and when? // Curr Opin Hematol. 2007. - Vol. 14. - P. 152-161.