Влияние нейротензина на поведенческие эффекты некоторых стрессорных воздействий у крыс с повреждением серотонинергических нейронов мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Ставровская, Алла Вадимовна

• Ставровская, Алла Вадимовна
• кандидат биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Ставровская, Алла Вадимовна

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. НЕЙРОТЕНЗИН И ЕГО ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ЗНАЧЕНИЕ В ЦНС

1.1. Нейротензип.И

1.2. Рецепторы иейротензина.

1.3. Механизм действия иейротензина.

1.4. Функциональное значение иейротензина в среднем мозге.

1.5. Функциональное значение иейротензина в стриатуме.

1.6. Влияние иейротензина на поведение и двигательную активность

2. СЕРОТОНИН И ЕГО ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ЗНАЧЕНИЕ В ЦНС.

2.1. Серотонин.

2.2. Рецепторы серотонина.

2.3. Функциональные особенности серотонинергических нейронов.

2.4. Поведенческие эффекты серотонина.

2.5. Участие серотонина в психоэмоциональных расстройствах.

2.6. Функциональное значение взаимодействия серотонинергических и нейротензинергических структур мозга.

3. МЕХАНИЗМЫ СТРЕССА.

3.1. Стадии развития стресса.

3.2. Формирование стресс-реакции.

3.3. Некоторые аспекты стрессовых ситуаций.

СТРУКТУРА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. ИЗУЧЕНИЕ ПОВЕДЕНЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ.

2. ХИРУРГИЧЕСКИЕ ОПЕРАЦИИ ВЖИВЛЕНИЯ НАПРАВЛЯЮЩИХ КАНЮЛЬ В МОЗГ КРЫС.

3. ПОВРЕЖДЕНИЕ СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКИХ НЕЙРОНОВ ДОРСАЛЬНОГО ЯДРА ШВА.

4. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ВНУТРИМОЗГОВЫХ МИКРОИНЪЕКЦИЙ ИЕЙРОТЕНЗИНА НА ПОВЕДЕНИЕ КРЫС ПОСЛЕ ИММОБИЛИЗАЦИИ.

5. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ВВЕДЕНИЯ 5-ОКСИТРИПТОФАНА НА ПОВЕДЕНИЕ КРЫС ПОСЛЕ ИММОБИЛИЗАЦИИ.

6. БОЛЕВАЯ ЭЛЕКТРИЧЕСКАЯ СТИМУЛЯЦИЯ, КАК СТРЕССОГЕННЫЙ ФАКТОР.

7. БИОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СОДЕРЖАНИЯ БИОГЕННЫХ АМИНОВ И ИХ МЕТАБОЛИТОВ В СТРУКТУРАХ МОЗГА.

8. МОРФОЛОГИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ.

9. СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА РЕЗУЛЬТАТОВ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. ПОВЕДЕНЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ИММОБИЛИЗАЦИИ И ИХ КОРРЕКЦИЯ.

1.1. Влияние введения ИТ в пСс1 мозга крыс па поведенческие эффекты иммобилизации.

1.2. Влияние введения ЫТв БЫ мозга крыс на поведенческие эффекты иммобилизации.

1.3. Влияние инъекций 5-НТР на поведенческие эффекты иммобилизации

2. ПОВЕДЕНЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ БОЛЕВОЙ СТИМУЛЯЦИИ И ИХ КОРРЕКЦИЯ.

2.1. Двигательные реакции пассивного избегания у контрольных крыс и крыс с повреждением 5-ИТ нейронов ОШ.

2.2. Влияние микроинъекций ИТ на двигательные реакции пассивного избегания и поведение крыс в «открытом поле».

3. СОДЕРЖАНИЕ СЕРОТОНИНА И ЕГО МЕТАБОЛИТА, 5-.

ОКСИИНДОЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ В ХВОСТАТЫХ ЯДРАХ И ГИПОТАЛАМУСЕ.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

1. РОЛЬ 5-НТ СТРУКТУР МОЗГА В МЕХАНИЗМАХ ПОСЛЕДЕЙСТВИЯ ИММОБИЛИЗАЦИОННОГО И БОЛЕВОГО СТРЕССА.

2. РОЛЬ Ж В НОРМАЛИЗАЦИИ ПОВЕДЕНИЯ КРЫС ПОСЛЕ ИММОБИЛИЗАЦИОННОГО СТРЕССА.

3. ВЛИЯНИЕ ВВЕДЕНИЯ НЕЙРОТЕНЗИНА НА ПОВЕДЕНИЕ КРЫС ПОСЛЕ БОЛЕВОЙ СТИМУЛЯЦИИ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние нейротензина на поведенческие эффекты некоторых стрессорных воздействий у крыс с повреждением серотонинергических нейронов мозга»

В последние годы интенсивно исследуются нейрофизиологические механизмы, лежащие в основе индивидуальной устойчивости и предрасположенности к развитию патологических последствий стресса. Для изучения механизмов эмоционального стресса и поиска возможности направленной коррекции стрессорных расстройств используют методы индукции стрессорных состояний у животных. Наличие эмоционального фактора практически при всех нарушениях гомеостаза позволяет исследователям использовать физические (часто болевые) воздействия при индукции острого эмоционального стресса у животных. Иммобилизация также является одним из стрессорных факторов. При резком ограничении двигательной активности обнаружены глубокие морфологические и функциональные изменения в структурах головного мозга (Семенченко, 1989), биохимические изменения в ЦНС (Венков и др., 1984; Панушева, Доведова, 1985). Воздействие стрессовой ситуации на индивид часто зависит от того, можно ли контролировать стрессорный фактор. Показано, что неуправляемые стрессоры имеют большее отрицательное воздействие на поведение по сравнению с управляемыми (Ма1'ег е/ а1, 1993). В результате многих исследований, направленных на понимание нейронной основы поведенческих и физиологических эффектов неконтролируемых стрессоров, стала очевидной роль ряда нейромедиаторов, в том числе дофамина и серотонина в развитии и выражении такого рода эффектов. Показана также важность участия в этих процессах таких областей мозга, как дорзальное ядро шва, гипоталамус, кора и др. (Мазлуоо£1 е/ а\., 1998).

Одним из негативных синдромов, возникающих в условиях эмоционально-стрессовых состояний, является тревожность. К настоящему моменту, потенциальная роль серотонина в развитии тревожности является предметом множества исследований. Согласно одной из гипотез, серотонин (5-НТ) способствует развитию и выражению тревожности и, следовательно, препараты, которые ослабляют 5-НТ функцию будут эффективными анксиолитическими агентами при тревожных расстройствах у людей (Кенией, 1991). Однако, наблюдая действие 5-НТ препаратов при аверсивном поведении, исследователи сделали противоположное заключение. В связи с этим, была предложена гипотеза двойственной роли серотонина, согласно которой он увеличивает тревожность, действуя на структуры переднего мозга, но подавляет аверсию через действие в дорзальном периакведуктальном сером веществе (ёРАв) (Сгае£Г, 2002). Большой интерес к роли серотонина в формировании и развитии тревожности связан также с тем, что препараты, которые усиливают 5-НТ функцию, в особенности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, действительно эффективны при лечении тревожных расстройств и обладают более широким спектром действия, чем бензодиазепины (Агдугорои1оБ е/ а1. 2000).

Особая роль отводится серотонину дорзального ядра шва Ма{ег и др. (1993) получили важные данные о том, что предъявление животным неконтролируемого стрессора, в частности, неизбегаемого болевого воздействия, резко увеличивает активность серотонинергических нейронов в Дальнейшие исследования показали, что повышенная активность серотонинергических нейронов по-видимому, необходима и достаточна, чтобы вызвать поведенческие и физиологические эффекты неконтролируемых стрессоров. В то же время, показано (ЭШб, 1996), что увеличение обмена серотонина, вызванное предъявлением крысам вызывающих стресс стимулов, блокируется введением регуляторного нейропептида нейротензина. Эти данные указывают на возможную роль эндогенного нейротензина в регуляции активности серотонинергических нейронов.

Нейротензин привлекает внимание исследователей в связи со своими нейролептическими свойствами, схожими со свойствами атипичных нейролептиков (БЬагта е1 а1, 1997). Он обладает способностью оказывать влияние на различные аспекты адаптивного поведения: на мотивационные, эмоциональные, двигательные, а также участвует в механизмах подкрепления. В последнее время высказывается предположение об анксиолитических свойствах нейротензина (Шугалёв с соавт., 2003)

Приведённые данные позволяют сделать предположение о том, что взаимодействие нейротензин- и серотонинергической систем мозга имеет важное значение для повышения адаптивной функции мозга в условиях стрессовой ситуации. Изучение механизмов этого взаимодействия будет способствовать созданию новых стресс-протекторных средств, структурно близких к биохимическим регуляторам организма.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основной целью исследования являлось выяснение значения взаимодействия нейротензин- и серотонинергических систем мозга для обеспечения различных форм адаптивного поведения после перенесённых животными стрессорных воздействий. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1) изучить влияние иммобилизационного и болевого стресса на поведение крыс с повреждением и без повреждения серотонинергических нейронов дорзального ядра шва;

2) выявить влияние локального введения нейротензина в образования нигростриатной системы мозга (хвостатые ядра и чёрную субстанцию) на поведенческие эффекты стрессорных воздействий у крыс с повреждением и без повреждения серотонинергических нейронов дорзального ядра шва;

3) провести сравнительный анализ влияния нейротензина на уровне чёрной субстанции и дорзального ядра шва мозга на поведенческие эффекты болевого воздействия;

4) провести биохимический анализ содержания серотонина и его метаболита, 5-оксииндолуксусной кислоты (5-Н1АА), а также катехоламинов в хвостатых ядрах и гипоталамусе мозга крыс после инъекций нейротоксина и нейротензина.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые показано нормализующее влияние микроинъекций нейротензина в хвостатые ядра и чёрную субстанцию мозга крыс с повреждением серотонинергических нейронов на поведение животных в условиях последействия стрессорных факторов. Проведено определение содержания серотонина, его метаболита (5-Н1АА), а также катехоламинов в хвостатых ядрах и гипоталамусе мозга крыс после внутримозговых инъекций ИТ и нейротоксина, 5,7-дигидрокситриптамина (5,7-БОТ).

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ЗНА ЧЕНИЕ РАБОТЫ

Полученные данные дополняют сведения о действии нейротензина, как регуляторного пептида. Обнаружено важное значение нейротензина на уровне образований нигростриатной системы мозга для механизмов адаптации животного к неблагоприятным воздействиям в условиях дефицита функции серотонинергических нейронов. Установлено, что регуляторное действие нейротензина в значительной степени связано с нормализацией мотивационно-эмоционального состояния животных.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНА ЧЕНИЕ РАБОТЫ

Изучение механизмов взаимодействия нейротензин- и серотонинергических систем мозга в условиях последействия стрессорных факторов может иметь важное значение для разработки новых стресс-протекторных средств, структурно близких к биохимическим регуляторам организма человека. Поведение животных с повреждением серотонинергических нейронов дорзального ядра шва в указанных условиях может служить экспериментальной моделью для тестирования новых психотропных, в частности, анксиолитических препаратов.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Дефицит функции серотонинергических нейронов приводит к усилению стрессорного воздействия иммобилизации и болевой стимуляции.

2. На уровне образований нигростриатной системы мозга нейротензин оказывает протекторное действие на животных с дефицитом функции серотонинергических нейронов в условиях эмоционального стресса.

3. Поведенческие эффекты нейротензина в значительной степени объясняются его нормализующим влиянием на мотивационно-эмоциональное состояние животных.

4. Разнонаправленный характер влияния нейротензина на разных уровнях мозга обеспечивает поддержание баланса взаимодействия дофамин- и серотонинергических систем мозга в механизмах регуляции адаптивного поведения.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Основные результаты были доложены на Всероссийской конференции «Пластичность и структурно-функциональная взаимосвязь коры и подкорковых образований мозга» ГУ НИИ мозга РАМН,Москва, 2003; международных чтениях, посвященных 100-летию Э.А.Асратяна «Фундаментальные и клинические аспекты интегративной деятельности мозга», ИВНД и НФ РАН, Москва, 2003; XIX съезде физиологического общества им. И.П.Павлова, Екатеринбург, 2004; Всероссийской конференции «Механизмы синаптической передачи» ГУ НИИ мозга РАМН, Москва, 2004; The 8th ECNP Regional Meeting Moscow, Russia, April 14-16, 2005; Первом Международном Междисциплинарном конгрессе «Достижения нейронауки для современной медицины и психологии», Судак, 2005; научной конференции «Нейрохимия: фундаментальные и прикладные аспекты», ГУ ИБХ РАН им. М.В.Шемякина и Ю.А.Овчинникова, Москва, 2005; Учёном Совете ГУ НИИ мозга РАМН, Москва, 2005; научной конференции ГУ НИИ мозга РАМН, 2005; 4-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам», Москва, 2006.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Работа изложена на 138 страницах и содержит 29 иллюстраций, 2 таблицы. Она состоит из введения, обзора литературы, описания материалов, методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, выводов. Список литературы содержит 176 источников.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ