Влияние наноразмерных частиц оксида железа на морфофункциональное состояние внутренних органов крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат биологических наук Мильто, Иван Васильевич

• Мильто, Иван Васильевич
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Мильто, Иван Васильевич

Список использованных сокращений.

1. Введение.

2. Глава 1. Обзор литературы

1.1 Общие сведения о наноматериалах.

1.2 Особенности физических свойств наноматериалов.

1.3 Сведения о фармакокинетике наноразмерных частиц в организме экспериментальных животных.

1.3.1 Распределение наноразмерных частиц в организме экспериментальных животных.

1.3.2 Элиминация наноразмерных частиц из организма экспериментальных животных.

1.4 Возможные механизмы повреждения клеток наноразмерными частицами.

1.5 Перспективы применения наноразмерных частиц магнетита in vivo

1.5.1 Наноразмерные частицы магнетита, как средство адресной доставки терапевтических агентов.

1.5.2 Наноразмерные частицы магнетита как самостоятельные терапевтические агенты.

1.5.3 Наноразмерные частицы магнетита как средство диагностики.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние наноразмерных частиц оксида железа на морфофункциональное состояние внутренних органов крыс»

Актуальность исследования. В последние годы отмечается рост интереса к новому классу материалов-наноматериалам [44, 84, 86, 184, 201, 207]. К этому классу относят материалы различного происхождения и строения с размером структурных элементов менее 100 нм. Наноматериалы производятся в различных формах: нанопорошки, нановолокна, наноплёнки, нанотрубки и т.д [10, 49, 123]. Интерес к наноматериалам связан с изменением ряда основных и появлением новых свойств у традиционных материалов при их переходе в ультрадисперсное состояние [48].

Развитие технологий, основанных на применении наноразмерных материалов в биологии и медицине, открывает перспективы для создания новых методов диагностики и лечения заболеваний человека и животных различной этиологии [90, 122, 158, 168, 176, 177]. Принципиально новое, активно развивающееся и приоритетное направление исследований, возникшее на стыке нанотехнологии и медицины, было определено как наномедицина. Наномедицина - это комплекс подходов, обеспечивающих применение нанотехнологий и наноматериалов для решения задач практической медицины, что подразумевает их использование при создании новейших материалов, имплантатов, методов диагностики и фармпрепаратов [81, 83, 140, 153, 164, 170, 214]. По мнению экспертов, лекарственные средства на основе наноносителей являются препаратами будущего и войдут в медицинскую практику в ближайшие годы, однако, это направление только начинает развиваться.

К настоящему моменту создано и изучается большое количество различных наноструктур [49, 102, 123, 178, 214]. Наличие уникальных свойств у наноразмерных частиц открывает перспективы для их биомедицинского приложения [84, 86, 184]. Широкое распространение получили наноматериалы неорганического происхождения, в том числе наноразмерные частицы оксида железа [80, 99, 150, 179, 215]. Наноразмерные частицы на основе оксида железа изучаются, как основа для создания высокоэффективных систем очистки биологических жидкостей, магнитоуправляемых систем целевой доставки терапевтических агентов, как самостоятельные терапевтические агенты для локальной гипертермии, а также как контрастные вещества при магнитно-резонансных исследованиях [88, 90, 155, 157].

На сегодняшний день преобладающее количество работ посвящено изучению свойств наноматериалов in vitro на уровне отдельных молекул (селективная адсорбция высокомолекулярных соединений, стабилизация и изменение с их помощью активности ферментов и т.д.) и клеточных культур (цитотоксичность, выявление механизмов взаимодействия с клеточной мембраной, влияние на экспрессию отдельных генов и т.д.) [5, 84, 88, 110, 131, 141, 159]. Имеется сравнительно мало работ по влиянию различных видов наноматериалов на организменном уровне [90, 173, 188, 211]. Не изучена фармакокинетика и фармакодинамика наноматериалов, неоднозначно определены органы-мишени, характер вызываемых в них изменений, механизмы защитных и компенсаторно-приспособительных реакций, вызываемых в организме после их использования. Таким образом, изучение взаимодействия наноматериалов с организмом является необходимым этапом исследований при разработке их биомедицинского приложения и обязательным условием для создания терапевтических средств нового поколения.

Цель исследования: изучить влияние внутривенного введения наноразмерных частиц магнетита на морфо-функциональное состояние внутренних органов крыс.

Задачи исследования:

1. Приготовить и провести стандартизацию суспензии наноразмерных частиц магнетита для внутривенного введения.

2. Провести скрининговое морфологическое исследование внутренних органов крыс после однократного (100 мг(Рсз04)/кг массы тела ) и многократного

ОТ 300 МГ(Ре304)/кГмассы тела ДО 2 Г(рсзо4)/кГмассы хела ) внутривенного введения суспензии наноразмерных частиц магнетита.

3. Изучить влияние наноразмерных частиц магнетита на морфо-функциональное состояние печени, сердца и почек крыс в различные сроки после однократного и многократного (от 3 до 20 инъекций) внутривенного введения суспензии наноразмерного магнетита.

4. Оценить динамику изменений активности органоспецифичных ферментов и концентрации метаболитов, отражающих функциональное состояние печени, сердца и почек.

5. Определить влияние наноразмерных частиц магнетита на состояние про-и антиоксидантной систем плазмы крови крыс после их внутривенного введения.

Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка эффектов внутривенного введения немодифицированных НЧМ в эксперименте. Впервые выявлен комплекс морфологических и биохимических изменений, обусловленных внутривенным введением наноразмерного магнетита. Установлено, что частицы магнетита накапливаются в клетках системы мононуклеарных фагоцитов печени, легкого, селезенки, почек и сердца крыс, вызывая комплекс морфологических изменений (дисциркуляторные расстройства, моноцеллюлярные некрозы). Впервые проведен ультаструктурный анализ печени после внутривенного введения суспензии НЧМ. Продемонстрировано отсутствие проникновения частиц магнетита в головной мозг. Установлено изменение активности внутриклеточных ферментов гепатоцитов, кардиомиоцитов и нефроцитов при внутривенном введении суспензии НЧМ. Показано влияние наноразмерных частиц магнетита на активность органоспецифичных ферментов и метаболитов плазмы крови крыс. Впервые изучены окислительные свойства НЧМ и его влияние на активность антиоксидантных систем плазмы крови. Показана зависимость выраженности морфологических и биохимических изменений в организме крыс от дозы введенного магнетита.

Теоретическая и практическая значимость работы. Получены новые данные фундаментального характера, раскрывающие морфологические и биохимические аспекты взаимодействия наноразмерных частиц магнетита с тканями и органами крыс.

Отсутствие гибели животных, характер обнаруженных в изученных органах изменений, развитие компенсаторно-приспособительных реакций в ответ на внутривенное введение наноразмерного магнетита свидетельствует о принципиальной возможности использования наноразмерного магнетита в биомедицинских целях и открывает перспективы для создания на его основе новых лекарственных и диагностических средств. На основании результатов работы возможна разработка стратегии по преодолению или снижению повреждающего действия наноразмерных частиц магнетита на организм. Полученные данные расширяют существующие представления о токсичности нанодисперсных материалов для организма экспериментального животного.

Положения, выносимые на защиту:

1. Для стабилизации суспензии немодифицированного наноразмерного магнетита в биологических и медицинских целях пригоден водно-солевой раствор цитрата натрия, хлорида натрия и динатриевой соли 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -этансульфониевой кислоты.

2. Внутривенное введение суспензии наноразмерного магнетита вызывает морфологические изменения в печени, легком, почках, сердце и селезенке крыс.

3. Внутривенное введение суспензии наноразмерного магнетита вызывает изменение активности внутриклеточных ферментов гепатоцитов, кардиомиоцитов и нефроцитов крыс, а также активности ряда органоспецифичных ферментов, метаболитов и общей антиоксидантной активности плазмы крови крыс.

Апробация диссертации. Основные результаты работы доложены и обсуждены на IX конгрессе международной ассоциации морфологов (г.

Бухара, 2008); X конгрессе с международным участием молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (г. Томск, 2009); 9-ой школе молодых ученых «Физические проблемы наноэлектроники, нанотехнологий и микросистем» (г. Ульяновск, 2009); на научной конференции «Химическая биология-фундаментальные проблемы бионанотехнологии» (г. Новосибирск, 2009); VI съезде анатомов, гистологов и эмбриологов России (г. Саратов, 2009).

Внедрение результатов. Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре морфологии и общей патологии, биохимии и молекулярной биологии, а также патологической анатомии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 работ, 6 из которых в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы, включающего 216 источников, из которых 78 отечественных и 138 зарубежных. Работа иллюстрирована 59 рисунками, 10 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Клеточная биология, цитология, гистология», Мильто, Иван Васильевич

Выводы

1. Стабилизирующий водно-солевой раствор, используемый для приготовления суспензии наноразмерного магнетита при внутривенном введении не оказывает повреждающего действия на организм крыс и обеспечивает поддержание необходимых физико-химических параметров суспензии.

2. Внутривенное введение суспензии наноразмерного магнетита сопровождается накоплением его частиц в клетках системы мононуклеарных фагоцитов печени, селезенки, легкого, почек и сердца, а также дисциркуляторными расстройствами и очаговыми дистрофическими и некротическими изменениями паренхимы этих органов.

3. Многократное внутривенное введение суспензии наноразмерных частиц магнетита сопровождается изменениями энергетического и пластического метаболизма гепатоцитов, кардиомиоцитов и нефроцитов крыс, тогда как её однократное введение не оказывает влияния на метаболический статус исследованных клеток.

4. Однократное внутривенное введение суспензии наноразмерного магнетита вызывает обратимые нарушения метаболизма печени, почек и сердца крыс. Изменения при многократном введении суспензии магнетита сохраняются в течение всего эксперимента и носят дозозависимый характер.

5. Наноразмерные частицы магнетита, обладая прооксидантными свойствами, вызывают активацию антиоксидантных систем плазмы крови крыс.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Мильто, Иван Васильевич, 2010 год

1. Арруэбо М. Магнитные наночастицы // Новые химические технологии. -2006. Т. 4. - №2. - С. 67-72.

2. Аттестация и применение в медицине наночастиц меди и магния / Арсентьева И.П. и др. // Материаловедение. 2007. - № 4. - С. 54-56.

3. Аттестация наночастиц металлов, используемых в качестве биологически активных препаратов / Арсентьева И.П. и др. // Нанотехника. 2007. - № 2. - С. 72-77.

4. Беликов В.Г., Курегян А.Г. Получение продуктов взаимодействия магнетита с лекарственными веществами // Хим.-фарм. журнал. 2004. - Т. 38, - № 3. - С. 35-38.

5. Березкин И.В. Мартинек К. Основы физической химии ферментативного катализа. М.: Высшая школа, 1977. - 280 е., с ил.

6. Биологическая активность ультрадисперсного порошка железа / Глущенко Н.Н. и др. // 10-я Международная Плесская конференция по магнитным жидкостям. — Плес. 2002. - С. 308-312.

7. Биохемилюминесценция / Васильев Р.Ф. М.: Наука, 1983. - 210 с. ММ

8. Биоэнергетика. Мембранные преобразователи энергии / Скулачев В.П. -М.: Высшая школа, 1989. 271 е.: ил.

9. Гистологическая техника / В.М. Саркисов. М.: Просвещение, 2002. - 369 с.

10. Гистохимия / Э. Пирс. — М.: Издательство иностранной литературы, 1962.- 962 с.

11. Гистохимия ферментов (лабораторные методы): пер. с англ. / 3. Ллойда, Р. Госсрау, Т. Шиблер. М.: Мир, 1982. - 272 с.

12. Гусев А.И. Нанокристаллические материалы: методы получения и свойства. Екатеринбург. - 1998. — 200 с.

13. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови / Зербино Д.Д., Лукасевич Л.Л. М.: Медицина, 1989. - 290 с.

14. Евстратова К.И., Купина Н.А., Малахова Е.Е. Физическая и коллоидная химия. -М.: Высшая школа, 1990. 487 е.: ил.

15. Жункейра Л.К., Карнейро Ж. Гистология: пер. с англ. Под ред Быкова В.Л.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009 576 с.

16. Зайцев С.Ю., Конопатов Ю.В. Биохимия животных. М.: Лань, 2005. — 384 с.

17. Использование магнитных наночастиц в биомедицине / Першина А.Г. и др. // Бюллетень сибирской медицины. 2008. - № 2. — С. 70-78.

18. Карр Я. Макрофаги: обзор ультраструктуры и функции / пер. с англ. — М.: Медицина, 1978. -189 с.

19. Кельнер Р. Аналитическая химия проблемы и подходы: в 2 т. М.: Мир, 2004. - Т. 2. - 726 с.

20. Клиническая биохимия / под ред. Ткачука В.А. М.: ГЭОТАР Медиа, 2004.-512 с.

21. Клиническая лабораторная аналитика. Основы клинического лабораторного анализа / под ред. Меньшикова В.В. М.: Агат-Мед, 2002. -860 с.

22. Кольман Я. Рем К.-Г. Наглядная биохимия: пер. с нем. М.: Мир, 2000.

23. Контрастные средства / П.В. Сергеев и др.. М: «Известия», 2007. - 496 с.

24. Лабораторные животные: содержание, разведение, использование в эксперименте: 3-е изд. / И.П. Западнюк и др.. — Киев: «Вища школа», 1983, 378 с.

25. Левитин Б.Е., Третьяков Ю.Д. Физико-химические основы получения, свойства и применение ферритов. М.: Металлургия, 1979. - 472 с.

26. Ленинджер А. Основы биохимии: в 3 т. М.: Мир. Редакция биологической литературы, 1985. — Т. 2. — 356 с.

27. Литература для главы обсуждения

28. Логинов А.С., Матюшин Б.Н. Внутриклеточная активация кислорода и молекулярные механизмы автоокислительного повреждения печени / Вестник РАМН. 1994. - Т. 5. - С. 3-17.

29. Магнитные наночастицы: методы получения, строение и свойства / Губин С.П. и др. // Успехи химии. 2005. - № 74. - С. 539-574.

30. Магнитные свойства наноразмерных порошков гексаферритов / Найден Е.П. и др. // Журнал структурной химии. 2004. - Т. 45. - С. 106-111.

31. Марголис Л.Б., Бергельсон Л.Д. Липосомы и их взаимодействие с клетками.- М.: Наука, 1986. С. 240.

32. Медицинская морфометрия / Г.Г. Автандилов. — М.: Медицина, 1990. 384 е., ил.

33. Медицинские лабораторные технологии и диагностика: медицинские лабораторные технологии / под ред. А.И. Карпищенко. С.-Пб.: Интермедика, 2002. - 408 с.

34. Меркулов Г.А. Патогистологическая техника. — М.: Колос, 1972. 293 с.

35. Мецлер Д. Биохимия: в 3-х т. Пер. с англ. М.: Мир, 1980. - Т 2. - 609 с.

36. Мильто И.В., Дзюман А.Н. Структура печени, легкого и почек крыс при внутривенном введении магнитолипосом // Морфология. — 2009. №3. - С. 63-66.

37. Мильто И.В., Калугина Е.Ф. Биохимические показатели плазмы крови крыс при внутривенном введении нанопорошка магнетита // Гигиена и санитария. 2008. - №6. - С. 42-44.

38. Мир материалов и технологий. Наноматериалы. Нанотехнологии. Наносистемная техника / под ред. Мальцева П.П. М.: Техносфера, 2006. -176 с.

39. Михайлов Г.А., Васильева О.С. Технология будущего: использование магнитных наночастиц в онкологии / Бюллетень СО РАМН. 2008. - № 3. -С. 18-22.

40. Молекулярная биология клетки. Пер. с англ. / Албертс Б. и др. М.: Мир, 1993.

41. Морфология развивающегося сердца (структура, ультраструктура, метаболизм) / Козлов В.А. и др. Днепропетровск, 1995.- 220 с.

42. Мэнсфилд П. Быстрая магнитно-резонансная томография // Успехи физических наук. 2005. - Т. 175. - № 10. - С. 1044—1052.

43. Нанотехнология: физико-химия нанокластеров, наноструктур и наноматериалов / Суздалев И.П. М.: КомКнига, 2006. — 592 с.

44. Новые материалы / под ред. Ю.С. Карабасова. — М.: Миссис, 2002. 736 с. 50.0птика и спектроскопия / В.В. Антонов-Романовский. — М.: Мир, 1966. — 302 с.

45. Основы биохимии: в 3-х т. Пер. с англ. // Уайт А. и др. М.: Мир, 1981. -Т. 2.-438 с.52,Очерки о нейтрофиле и макрофаге / Маянский А.Н., Маянский Д.Н. — Новосибирск: Наука, 1983. — 254 с.

46. Плакунов В.К. Основы энзимологии. М.: Логос, 2001.

47. Поверхностный магнетизм нанокристаллического монооксида меди / Т.И. Арбузова и др. // Физика твердого тела. 2003. - Т. 45. - Вып. 2. - С. 290295.

48. Практическая морфометрия органов и тканей / А.А. Гуцол, Б.Ю. Кондратьев. — М.: Медицина, 1990. 384 е., ил.

49. Проблемы белка: химическое строения белка / Попов Е.М. и др.. М.: Наука, 1995.

50. Райдер К., Тейлор К. Изоферменты / пер. с англ. М.Д. Гроздовой. — М.: Мир, 1983.- 106 е., ил.

51. Регламентация экспериментов на животных этика, законодательства, альтернативы / под ред. Н. А. Горбуновой. - М.: , 1998. - 341 с.

52. Рогожин В.В. Биохимия животных. М.: Гиорд, 2009. — 552 с.

53. Рууге Э.К., Русецкий А.Н. Направленный транспорт лекарств с помощью магнитного поля // Журнал всесоюзного химического общества им. Д.И. Менделеева. 1987. - №5. - С. 89-96.

54. Сазонов А.Э., Огородова JI.M. Развитие медицинских биотехнологий в городе Томске // Инновации. 2006. - № 8. - С. 66-69.

55. Свойства ультрадисперсных Fe-W композиций, полученных методом химического диспергирования / Дзидзигури Э.Л. и др. // Материаловедение. -2001.-№9.-с. 4-52.

56. Северин Е.С., Родина А.В. Проблемы и перспективы современной противоопухолевой терапии // Успехи биологической химии. 2006. - Т. 46. — С. 43-64.

57. Скулачёв В.П. Энергетика биологических мембран. М.: Наука, 1989. -564 с.

58. Структура и магнитные свойства наноразмерных порошков простых ферритов, полученных методом механохимического синтеза / Найден Е.П. и др. // Известия ВУЗов. Физика . 2006. - №9. - С. 40-44.

59. Суханова Г.А., Серебров В.Ю. Биохимия клетки. Томск.: Чародей, 2000. -184 с.

60. Суходоло И.В. Паракринно-эндокринный регион гастринпродуцирующих клеток желудка при нарушении циркуляции секретов пищеварительных желез. диссертация . доктора медицинских наук / И.В. Суходоло. - Томск, 1990.-319 с.

61. Танкович Н.И. Теоретические и практические аспекты создания магнитовосприимчивых препаратов для направленного транспорта лекарств // Журнал всесоюзного химического общества им. Д.И. Менделеева. 1987. -№5. - С. 76-88.

62. Теоретические и методические основы биохемилюминесценции / Корнеев Ю.А. и др.. М.: Наука, 1986. - 239 с.

63. Толчева Е.В., Оборотова Н.А. Липосомы как транспортное средство для доставки биологически активных молекул // Российский Биотерапевтический Журнал. 2006. - Т.5. - №1. - С. 54-61.

64. Фармакокинетика / Соловьев В.Н., Фирсов А. А., Филов В. А. М.: Мир, 1980.

65. Физико-химические закономерности биологического действия высокодисперсных порошков металлов / Глущенко Н.Н. и др. // Химическая физика. 2002. - Т. 21. - С. 79-85.

66. Физические явления в ультрадисперсных средах / И.Д. Морохов и др.. -М: Энергоатомиздат, 1984. 224 с.

67. Цитофотометрическое исследование содержания гликогена в гепатоцитах различной плоидности у взрослых крыс / Кудрявцев Б.Н. // Цитология. — 1979.-Т. 21. -С. 218-221.

68. Щербак И.Г. Биологическая химия. С-Пб.: Издательство СПбГМУ, 2005. - 479 с.

69. Электронная микроскопия для начинающих / Б. Уикли. М.: «Мир», 1975. - 325 с.

70. А physiological barrier distal to the anatomic bloodbrain barrier in a model of transvascular delivery / Muldoon L.L. et al. // Am. Jour, of Neuroradiology. -1999.-V. 20.-P. 217-222.

71. A pilot study on the percutaneous absorption of microfine titanium dioxide from sunscreens / Tan M.H. et al. // Australas. J. Dermatol. 1996. - V. 37. — P.185-187.

72. A two-stage poly(ethylenimine)-mediated cytotoxicity: implications for gene transfer/therapy / Moghimi S.M. et al. // Molecular therapy. 2005. - V. 11. -P. 990-995.

73. Acute pulmonary effects of ultrafine particles in rats and mice / Oberdorster G. et al. // Res. Rep. Health. Eff. 2000. -V. 5. - P. 74-81.

74. Anticancer effect and immune induction by hyperthermia of malignant melanoma using magnetite cationic liposomes / Suzuki M. et al. // Melanoma Res. 2003. - V.13. - P. 129-135.

75. Applications of magnetic nanoparticles in biomedicine / Pankhurst Q. A. et al. //J. Phys. D: Appl. Phys. 2003. - V. 36. - P. 167-181.

76. Artificially engineered magnetic nanoparticles for ultra-sensitive molecular imaging / Lee J. et al. //Nature Medicine 2007. - V. 13. - P. 95-99.

77. Berry C., Curtis A. Functionalisation of magnetic nanoparticles for applications in biomedicine // J. Phys. D: Appl. Phys. 2003. - V. 36. - P. 30-38.

78. Biodegradation of magnetite dextran nanoparticles is in the rat: a histological and biophysical study / Okon E. et al. // Laboratory investigation. 1994. - V.71. -P. 895-903.

79. Biofunctional magnetic nanoparticles for DNA protein separation and pathogen detection / Gu H. et al. // Journal of the American chemical society. — 2006. -V.14.-P. 941-949.

80. Bionanotechnology based on silica nanoparticles / Tan W. et al. // Medicinal Research Reviews. 2004. - V. 24. - № 5. - P. 621-638.

81. Bonnemain B. Superparamagnetic agents in magnetic resonance imaging: physiochemical characteristics and clinical applications—a review // J. Drug Target. 1998. - V. 6. - P. 167-174.

82. Borm P.J., Kreyling W. Toxicological hazards of inhaled nanoparticles — potential implications for drug delivery // J. Nanoscien. Nanotechnol. — 2004. — V. 4. P. 521-531.

83. Brown J.S., Zeman K.L., Bennett W.D. Ultrafine particle deposition and clearance in the healthy and obstructed lung // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. -2002.-V. 166.-P. 1240-1247.

84. Brownian motion of aggregating nanoparticles studied by photon correlation spectroscopy and measurements of dynamic magnetic properties / Petersson K. et al. // Anal. Chim. Acta. 2006. - V. 28. - P. 573-574.

85. Bruce I.J., Sen T. Surface Modification of Magnetic Nanoparticles with Alkoxysilanes and Their Application in Magnetic Bioseparations // Langmuir. — 2005.-V. 21.-P. 7029-7035.

86. Calcium and ROS-mediated activation of transcription factors and TNF-alpha cytokine gene expression in macrophages exposed to ultrafine particles / Brown D.M. et al. // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2004. - V. 286. - P. 344-353.

87. Cellular uptake of functionalized carbon nanotubes is independent of functional group and cell type / Kostarelos K. et al. // Nature: nanotechnology. — 2007. V. 2. — P. 108-113.

88. Chan D.C.F., Kirpotin D, Bunn P.A. Synthesis and evaluation of colloidal magnetic iron-oxides for the site-speci.c radiofrequencyinduced hyperthermia of cancer // J. Magn. Mater. 1993. - V.122. - P. 374-378.

89. Colvin V. Potential Risks of Nanomaterials and How to Safely Handle Materials of Uncertain Toxicity // Technology Review. 2003. - V. 4. - P. 119128.

90. Complete Regression of Mouse Mammary Carcinoma with a Size Greater than 15 mm by Frequent Repeated Hyperthermia Using Magnetite Nanoparticles / Ito A. et al. // J. Biosci. Bioeng. 2003. - V. 96. - N. 4. - P. 364-369.

91. Construction and Harvest of Multilayered Keratinocyte Sheets Using Magnetite Nanoparticles and Magnetic Force / Ito A. et al. // Tissue Engineering. -2004-V. 10. P. 873-880.

92. Curtis A. Biomedical aspects of magnetic nanoparticles // Europhysics News Электронный ресурс. / Curtis A. 2003. - V. 34. - URL: http://www.europhysicsnews.com/full/24/article2/article2.html (дата обращения 10.11.2008).

93. Cytotoxicity and photocytotoxicity of a dendritic C(60) mono-adduct and a malonic acid C(60) tris-adduct on Jurkat cells / Rancan F. et al. // J. Photochem. Photobiol. 2002. - V. 67. - P. 157-162.

94. Decker K. Biologically active products of stimulated liver macrophages (Kupffer cells) // Eur. J. Biochem. 1990. - V. 192. - P. 245-261. Обсуждение

95. Deguchi S., Alargova R., Tsujii K. Stable dispersions of fullerenes, C-60 and C-70, in water // Preparation and characterization. 2001. — V. 17. - P. 6013-6017.

96. Development of a target-directed magnetic resonance-contrast agent using monoclonal antibody-conjugated magnetic particles / Suzuki M. et al. // Brain Tumor Pathology. 1996. - V.13. - P. 127-132.

97. Differential pulmonary inflammation and in vitro cytotoxicity of sizefractionated fly ash particles from pulverized coal combustion / Gilmour M.I. et al. //J. Air. Waste. Manag. Assoc. 2004. - V. 54. - P. 286-295.

98. Direct binding procedure of proteins and enzymes to fine magnetic particles / Koneracka M. et al. // Journal of Magnetism and Magnetic Materials. 2002. -V. 252. - P. 409-415.

99. Distribution and elimination of polymethyl methacrylate nanoparticles after peroral administration to rats / Nefzger M. et al. // Journal pharmaceutics sciense. 1984.-N. 6.-P. 73.

100. Dixon M., Needham D.M. Biochemical research on chemical warfare agents. -Nature.-1946.-V. 158.-P. 432-438.

101. Dobson G. Gene therapy progress and prospects: magnetic nanoparticle-based gene delivery // Gene Therapy. 2006. - V. 13. - P. 283-287.

102. Dong Q., Wright J.R. Degradation of surfactant protein D by alveolar macrofages // Am. J. Physiol. 1998. - V. 274. - №1. - P. 97-105.

103. Drug loaded magnetic nanoparticles for cancer therapy / Jurgons R. et al. // J. Phys.: Condens. Matter. 2006. - № 18. - P. 2893-2902.

104. Effect of nanoparticles on digitoxin uptake and pharmacologic activity in rat glomerular mesangial cell cultures / Guzman M. et al. // Drug delivery. 2000. -V. 46(3).-P. 255-263.

105. Enhanced generation of free-radicals from phagocytes induced by mineral dusts / Vallyathan V. et al. // American Journal Of Respiratory Cell And Molecular Biology. 1992. - V. 6. - P. 404-413.

106. Evaluation of systemic chemotherapy with magnetic liposomal doxorubicin and a dipole external electromagnet / Nobuto H. et al. // Int. J. Cancer. 2004. -V. 109.-№4.-P. 627-635.

107. Experimental study on thermal damage to dog normal brain / Ikeda N. et al. //Int. J. Hyperthermia. 1994. - V. 10. - P. 553-561.

108. Extrapulmonary translocation of ultrafine carbon particles following whole-body inhalation exposure of rats / Oberdorster G. et al. // Journal of Toxicology and Environmental Health. Part A. - 2002. - V. 65. - P.1531-1543.

109. Ferin J., Oberdorster G.3 Penney D.P. Pulmonary retention of ultrafine and fine particles in rats // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1992. - V. 6. - P. 535-542.

110. Fluorescence-Modified Superparamagnetic Nanoparticles: Intracellular Uptake and Use in Cellular Imaging / Bertorelle F. et al. // Langmuir 2006. - V.22.-P. 5385-5381.

111. Gadolinium-loaded liposomes allow for real-time magnetic resonance imaging of convection-enhanced delivery in the primate brain / Saito R. et ah. // Experimental Neurology. -2005.- V. 196. P. 381 - 389.

112. Generation of superparamagnetic liposomes revealed as highly efficient MRI contrast agents for in vivo imaging / Martina M.S. et ah. // J. Am. Chem. Soc. -2005. V. 127. - P. 10676-10685.

113. Gleiter H. Nanocrystalline Materials // Progress Mater. Sci. 1989. - V. 33. -P. 223-330.

114. Glial brain tumor targeting of magnetite nanoparticles in rats / Mykhaylyk O. et ah. // Journal of Magnetism and Magnetic Materials. 2001. - V. 225. - P. 241247.

115. Gordon R.T., Hines J.R., Gordon D. Intracellular hyperthermia. A biophysical approach to cancer treatment via intracellular temperature and biophysical alterations // Med. Hypotheses. 1979. - V. 5. - P. 83-102.

116. Gould P. Nanomagnetism shows in vivo potential // J. Nanotoday. 2006. -V. l.-V. 4.-P. 34-39.

117. Hamilton R.F., Thakur S.A., Holian A. Silica binding and toxicity in alveolar macrophages // Free Radic. Biol. Med. 2008. - V. 44. - P. 1246-1258.

118. Heating potential of iron oxides for therapeutic purposes in interventional radiology / Hilger I. et ah. // Acad. Radiol. 2002. - V. 9. - P. 198-202.

119. Heterogeneity of rat liver and macrofages in gadolinium chloride induced elimination and repopulation / Hardonk M.J. et al. // J. Leukoc. Biol. — 1992. — V. 52.-P. 296-302.

120. In vitro stability and content release properties of phosphatidylglyceroglycerolcontaining thermosensitive liposomes / Hossann M. et al. // Biochem. Biophys. Acta. 2007 - V. 1768(10). - P. 2491-2499.

121. Induction of apoptosis by particulate matter: role of TNFa and МАРК / Chin B.Y. et al. // Am. J. Physiol. 1998. - V. 275. - P. 942-949.

122. Interactions between ultrafine particles and transition metals in vivo and in vitro / Wilson M.R. et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2002. - V. 184. - P. 172-179.

123. Intracellular Enzymatic Formation of Nanofibers Results in Hydrogelation and Regulated Cell Death / Yang Z. M. et al. // Advanced Materials. 2007. -V. 17.-P. 3152-3156.

124. Investigations on the inflammatory and genotoxic lung effects of two types of titanium dioxide: untreated and surface treated / Rehn B. et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol. -2003.-V. 189.-P. 84-95.

125. Iron Oxide Nanoparticles for Sustained Delivery of Anticancer Agents / Jain Т.К. et al. // Am. Chem. Soc. 2003. - V. 125 (51). - P. 15 754-1575 5.

126. Jin H., Kang K.A. Application of novel metal nanoparticles as optical/thermal agents in optical mammography and hyperthermic treatment for breast cancer // Adv. Exp. Med. Biol. 2007. - V. 599. - P. 45-52.

127. Kale A.A., Torchilin V.P. Enhanced transfection of tumor cells in vivo using "Smart" pH-sensitive TAT-modified pegylated liposomes // J. Drug Target. 2007. V. 15. - P. 538-545.

128. Kobayashi H. Nanotechnology for antiangiogenic cancer therapy // Nanomed. 2006. - V. 1. - P. 17-22.

129. Kouassi G.K., Irudayaraj J., McCarty G. Activity of glucose oxidase functionalized onto magnetic nanoparticles // BioMagnetic Research and Technology Электронный ресурс. 2005. - V. 3. - URL: http://www.biomagres.com/content (дата обращения 23.04.09).

130. Kreuter J. Influence of the surface properties on nanoparticlemediated transport of drugs to the brain // J. Nanosci. Nanotechnol. — 2004. — V. 4. — P. 484488.

131. Kupffer cells and not liver sinusoidal endothelial cells prevent lentiviral transduction of hepatocytes / van Til N.P. et al. // Mol. Ther. 2005. - V. 11. P. 26-34.

132. Lanthanide-loaded liposomes for multimodality imaging and therapy / Zielhuis S.W. et al. // Cancer Biother. Radiopharm. 2006. -V. 5. - P. 520-527.

133. Lee K.P., Trochimowicz H.J., Reinhardt C.F. Pulmonary response of rats exposed to titanium dioxide (Ti02) by inhalation for two years // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1985.-V. 79.-P. 179-192.

134. Lemarchand C., Gref R., Couvreur P. Polysaccharide-decorated nanoparticles // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. — 2004. V. 58. — P. 327-341.

135. Liao M.-H., Chen D.-H. Immobilization of yeast alcohol dehydrogenase on»--magnetic nanoparticles for improving its stability // Biotechnology Letters. — 2001. -V.23.-P. 1723-1727.

136. Lijima S. Helical microtubules of graphitic carbon // Nature. — 1991. — V. 354.-P. 56-58.

137. Liu W.-T. Nanoparticlces and their biological environmental applications // Journal of bioscience and bioengineering. 2006. - V. 102. - P. 213-219. Обсуждение

138. Long circulating iron oxides for MR imaging / Weissleder R. et al. // Adv. Drug Delivery Rev. -1995. V.16. - P. 321-334.

139. Long-term clearance kinetics of inhaled ultrafine insoluble iridium particles from the rat lung, including transient translocation into secondary organs / Semmler M. et al. // Inhal. Toxicol. 2004. - V. 16. - P. 453-459.

140. Lubbe A.S., Alexiou C., Bergemann C. Clinical applications of magnetic drug targeting // J. Surg. Res. 2001. - V. 95. - P. 200-206.

141. Magnetic drug targeting—biodistribution of the magnetic carrier and the chemotherapeutic agent mitoxantrone after locoregional cancer treatment / Alexiou C. et al. // Journal of drug targeting. 2003. - V. 11. - P. 139-149.

142. Magnetic Nanoparticles: Synthesis, Protection, Functionalization, and Application / Lu A.-H. et al. // Angew. Chem. Int. Ed. 2007. - V. 46. - P. 1222 -1244.

143. Magnetic relaxation switches capable of sensing molecular interactions / Perez J.M. et al. //Nat. Biotechnol. 2002. - V. 20. - P. 816-820.

144. Magnetic resonance of a dextran-coated magnetic fluid intravenously administered in mice / Lacava L.M. et al. // J. Biophys. 2001. - V. 80. - P. 2483-2486.

145. Magnetic resonance tracking of transplanted bone marrow and embryonic stem cells labeled by iron oxide nanoparticles in rat brain and spinal cord / Jendelova P. et al. // J. Neurosci. Res. 2004. -V. 76. - P. 232-243.

146. Magnetic Targeting of Magnetoliposomes to Solid Tumors with MR Imaging Monitoring in Mice: Feasibility / Fortin-Ripoche J.P. et al. // Radiology. 2006 -V. 2. - P. 415-424.

147. Magnetofection-a highly efficient tool for antisense oligonucleotide delivery in vitro and in vivo / Krofitz F. // Molec. Therapy. 2003. V. 7. - P. 700-710.

148. Mechanisms of GM-CSF increase by diesel exhaust particles in human airway epithelial cells / Boland S. et al. // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. -2000.-V. 278.-P. 25-32.

149. Medical application of functionalized magnetic nanoparticles / Ito A. et al. // Journal of Bioscience and Bioengineering. 2005. - V. 100.- P. 1-11.

150. Method of laser activated nano-thermolysis for elimination of tumor cells / Lapotko D. et al. // Cancer Lett. 2006 - V. 239. - P. 36-45.

151. Meyer M., Kuusi O. Nanotechnology: generalizations in an interdisciplinary field of science and technology // International journal for philosophy of chemistry. 2002. — V. 10. -P.153-168.

152. Molday R.S., Mackenzie D. Immunospecific ferromagnetic iron-dextran reagents for the labeling and separation of cells // Journal of Immunological Methods. 1982. - V. 52. - P. 353-367.

153. Molecular imaging of angiogenesis in early stage atherosclerosis with alpha(v)beta3-integrin-targeted nanoparticles / Winter P.M. et al. // Circulation. -2003.-V. 108.-P. 2270-2274.

154. Nanoparticle surface charges alter blood-brain barrier integrity and permeability / Lockman P.R. et al. // J. Drug. Target. 2004. - V. 12. - P. 635641.

155. Near-infrared fluorescence microscopy of single-walled carbon nanotubes in phagocytic cells / Cherukuri P. et al. // Journal of the American Chemical Society.-2004.-V. 126.-P. 15638-15639.

156. Neilsen O.S., Horsman M., Overgaard J.A. Future hyperthermia in cancer treatment? // Eur. J. Cancer. 2001. - V. 37. - P. 1587-1589.

157. Nonpolymeric coatings of iron oxide colloids for biological use as magnetic resonance imaging contrast agents / Portet D. et al. // J. Coll. Inter. Scl 2001. -V. 238.-P. 37-42.

158. Observations on the use of ferromagnetic implants for inducing hyperthermia / Stauffer P.R. et al. // IEEE Trans Biomed. Eng. 1984. - V. 1. - P. 76-90.

159. Optimizing liposomes for delivery of chemotherapeutic agents to solid tumors / Drummong D.C. et al. // Pharmacological Rev. 1999. - V. 51 (4). — P. 691743.

160. Oxidant-induced DNA damage by quartz in alveolar epithelial cells / Schins R.P. et al. // Mutat. Res. 2002. - V. 517. - P. 77-86.

161. Park J.W. Liposome-based drug delivery in breast cancer treatment // Breast Cancer Res. 2002. - V. 4. - P. 95-99.

162. Passage of intratracheally instilled ultrafine particles from the lung into the systemic circulation in hamster / Nemmar A. et al. // American journal respiratory society. 2001. - V. 164. - P. 1665-1668.

163. Penetration of titanium dioxide microparticles in a sunscreen formulation into the horny layer and the follicular orifice / Lademann J. et al. // Skin pharmacological application: skin physiology. 1999. - N 7.

164. Physiological aspects in magnetic drug-targeting / Lubbe A.S. et al. // Journal of Magnetism and Magnetic Materials. 1999. - V. 194. - P. 149-155.

165. Preclinical experiences with magnetic drug targeting: tolerance and efficacy / Lubbe A.S. et al. // Cancer Res. 1996. - V. 56. - P. 4694-4701.

166. Preparation of tumor specific magnetoliposomes and their application for hyprthermia / Le B. et al. // J. Chem. Eng. Jpn. 2001. - V. 34. - P. 66-72.

167. Pulmonary toxicity studies in rats with triethoxyoctylsilane (OTES)-coated, pigmentgrade titanium dioxide particles: bridging studies to predict inhalation hazard / Warheit D.B. et al. // Exp. Lung Res. 2003. - V. 29. - P. 593-606.

168. Rapoport N., Gao Z., Kennedy A. Multifunctional Nanoparticles for Combining Ultrasonic Tumor Imaging and Targeted Chemotherapy // J. Nat. Cancer Inst. 2007. - V. 99. - P. 1095 - 1106.

169. Regional variation in percutaneous penetration in man / Maibach H.I. et al. // Arch. Environ. Health. 1971. - V. 23. - P. 208-211.

170. Regional variation in percutaneous penetration of 14C Cortisol in man / Feldmann R.J. et al. // Journal of Investigative Dermatology. 1967. - V. 48. - P. 181-183.

171. Respiratory effects are associated with the number of ultrafine particles / Peters A. et al. //Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1997. -V. 155. - 1376-1383.

172. Rosi N.L., Mirkin C.A. Nanostructures in biodiagnostics // Chemistry review. -2005. V. 105 (4).-P. 1547-1562.

173. Salata O.V. Applications of nanoparticles in biology and medicine // J. of Nanobiotechnology. 2004. - V. 2. - P. 120-127.

174. Scientific and clinical applications of magnetic carriers / Jordan A. et al. // New York: Plenum Press. 1997. - P. 569-573.

175. Selective heat sensivity of cancer cells / Cavalier R. et al. // Biochemical and clinical studies. Cancer. 1967. -V. 20. - P. 1351-1381.

176. Silica nanoparticles as hepatotoxicants / Nishimori H. et al. // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2009. - V. 72. — P. 496-501.

177. Soluble metals as well as the insoluble particle fraction are involved in cellular DNA damage induced by particulate matter / Knaapen A. et al. // Molecular And Cellular Biochemistry. 2002. - V. 234. - P. 317-326.

178. Spleen capture of nanoparticles: influence of animal species and surface characteristics / Demoy M. et al. // Pharm. Res. 1999. - V. 16. - P. 37-41.

179. Stabilization of chymotrypsin by covalent immobilization on amine-functionalized superparamagnetic nanogel / Hong J. et al. // J. of Biotechnology. -2007.-V. 128.-P. 597-605.

180. Structural and magnetic properties of nanoscale iron oxide particles synthesized in the presence of dextran or polyvinyl alcohol / Pardoe H. et al. // Journal of Magnetism and Magnetic Materials. 2001. - V. 225. - P.41-46.

181. Synthesis and Cellular Up-take of Porphyrin Decorated Iron Oxide Nanoparticles-A Potential Candidate for Bimodal Anticancer Therapy / Gu H.W. et al. // Chemical Communications. 2005. - P. 4270-4272.

182. Synthesis and surface engineering of iron oxide nanoparticles for biomedical applications / Gupta A.K. et al. // Biomaterials. 2005. - V. 26. - P. 3995-4021.

183. Targeting hyperthermia for renal cell carcinoma using human MN antigen-specific magnetoliposomes / Shinkai M. et al. // Jpn J. Cancer Res. 2001. - V. 92. — V. 10. -P. 1138-1145.

184. Tartaj P., Serna C.J. Synthesis of Monodisperse Superparamagnetic Fe/Silica Nanospherical Composites // J. Am. Chem. Soc. 2003. -V. 125 (51). - P. 15754 -15755.

185. The differential cytotoxicity of water-soluble fullerenes / Sayes C. et al. // Nano. Lett. 2004. - V. 4(10). - P. 1881-1887.

186. The effect of electromagnetic field and local inductive hyperthermia on nonlinear dynamics of the growth of transplanted animal tumors / Orel V.E. et al. // Exp. Oncol. 2007. - V. 29. - P. 156-158.

187. The human stratum corneum layer: an effective barrier against dermal uptake of different forms of topically applied micronised titanium dioxide / Pflucker F. et al. // Skin Pharmacol. Appl. Skin. Physiol. 2001. - V. 14. - P. 92-97.

188. The importance of surface area and specific reactivity in the acute pulmonary inflammatory response to particles / Duffin R. et al. // Ann. Occup. Hyg. — 2002. -V. 46.-P. 242-245.

189. The perils of pre-emptive regulation / Heintz M. et al. // Nature: nanotechnology. 2007. - V.2. - P. 68-70.

190. The potential risks of nanomaterials / Borm P. et al. // Particle and fibre toxicology. 2006. - Vol. 3. - P. 1-36.

191. The Staining Properties of Pyridylazophenol Analogs in Histochemical Staining of a Metal / Sumi Y. et al. // Histochemistry. 1983. - V. 77. - P. 1-7.

192. Thomas K., Sayre P. Research Strategies for Safety Evaluation of Nanomaterials // Toxicological Sciences. 2005. - V. 87. - P. 316-321.

193. Tissue engineering using magnetite nanoparticles and magnetic force: heterotypic layers of cocultured hepatocytes and endothelial cells / Ito A. et al. // Tissue Eng. 2004. - V.10. - P.833-840.

194. Titanium dioxide (rutile) particles uptake from the rat GI tract and translocation to systemic organs after oral administration / Jani P.U. et al. // Int. J. Pharm. 1994.-V. 105.-P. 157-168.

195. Toxic Potential of Materials at the Nanolevel / Nel A. et al. // Science. -2006.-V. 311.-P. 622-627.

196. Toxicity and tissue distribution of magnetic nanoparticles in mice / Kim J. et al. // Toxicol. Sci. 2006. - N.89. - P. 338-347.

197. Translocation of inhaled ultrafine particles to the brain / Oberdorster G. et al. // Inhal. Toxicol. 2004. - V. 16. - P. 437-445.

198. Translocation of ultrafine insoluble iridium particles from lung epithelium to extrapulmonary organs is size dependent but very low / Kreyling W.G. et al. // Journal toxicology environ health. 2002. - V. 65(20). - P. 1513-1530.

199. Tumoral distribution of long-circulating dextran-coated iron oxide nanoparticles in a rodent model / Moore A. et al. // Radiology. — 2000. — V. 214. -P. 568-574.

200. Uptake of nanoparticles by rat glomerular mesangial cells in vivo and in vitro / Manil L. et al. // Pharm. Research. 1994. - V. 5. - P. 134-144.

201. Utell M.J., Frampton M.W. Acute health effects of ambient air pollution: the ultrafine particle hypothesis // J. Aerosol. Med. 2000. - V. 13. - P. 355-359.

202. Widder K.J., Senyei A.E., Scarpelli D.G. Magnetic Microspheres: a Model System for Site Specific Drug Delivery in Vivo // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. -1978. V. 58.-P.141-146.

203. Zhang Y., Kohler N., Zhang M. Surface modification of superparamagnetic magnetite nanoparticles and their intracellular uptake // Biomaterials. 2002. - V. 23. - P. 1553-1561.

204. Zheng J. Precise pathological and molecular diagnosis is the premise of relevent anti-cancer targeted therapy // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 2007 - V. 36. - P. 433-434.