ВЛИЯНИЕ МУЛЬТИПОТЕНТНЫХ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ КЛЕТОК НА РЕГЕНЕРАЦИЮ ПЕЧЕНИ ПОСЛЕ ЕЕ ОБШИРНОЙ РЕЗЕКЦИИ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат наук Рудаков Владимир Сергеевич

• Рудаков Владимир Сергеевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Рудаков Владимир Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Цель и задачи исследования

Новизна результатов исследования

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Теоретическая и практическая значимость исследования

Апробация работы

Внедрение результатов исследования в практику

Структура и объем работы

ГЛАВА 1. Применение клеточных технологий при обширных резекциях печени - обзор литературы

1.1 Исторический экскурс

1.2 Регенерация печени

1.3 Использования клеточных продуктов при заболеваниях печени

1.4 Модели острой печеночной недостаточности

1.5 Оценка эффективности клеточной терапии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Получение мезенхимальных мультипотентных стромальных клеток костного мозга

2.3 Техника операций

2.3.1 Резекция 70% печени

2.3.2 Резекция 85% печени

2.3.3 Резекция 90% печени

2.4 Техника введения мезенхимальных мультипотентных стромальных клеток костного мозга

2.5 Оценка эффективности клеточного продукта

2.6 Морфология и морфометрия

2.7 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. Разработка оптимальной экспериментальной модели пострезекционной печеночной недостаточности

3.1 Влияние 70% резекции печени на летальность и продолжительность жизни

3.2 Влияние 85% резекции печени на летальность и продолжительность жизни

3.3 Влияние 90% резекции печени на летальность и продолжительность жизни

3.4 Обсуждение

Глава 4. Влияния трансплантации аллогенных ММСК КМ на летальность, функцию, объем оставшегося ремнанта печени после выполнения обширной резекции печени в эксперименте

4.1 Влияние трансплантации мезенхимальных мультипотентных стромальных клеток костного мозга на летальность и продолжительность жизни после выполения предельно больших резекций печени у крыс в эксперименте

4.2 Анализ массы крысы и печени

4.3 Анализ синтетической функции печени

4.4 Анализ активности печеночных ферментов

4.5 Обсуждение

Глава 5. Влияние трансплантации аллогенных ММСК КМ на пролиферативную, митотическую активность гепатоцитов и морфометрические критерии регенерации паренхимы печени после обширной резекции печени в эксперименте

5.1 Определение количества митозов

5.2 Определение количества РСКЛ позитивных клеток

5.3 Определение диаметра ядра гепатоцитов

5.4 Определение площади гепатоцитов

5.5 Определение размера печеночных долек

5.6 Обсуждение

Заключение

Выводы

Список литературы

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

АСТ - аспартатаминотрансфераза

ВГБК - вирус геморрагической болезни кролика

ГГТ - гаммаглутамилтрансфераза

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЗФБ - зеленый флуоресцентный белок

КМ - костный мозг

ММСК - мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки

МНК - мононуклеарные клетки

МНО - международное нормализованное отношение

НПВ - нижняя полая вена

ОПН - острая печеночная недостаточность

ОРП - обширная резекция печени

ППН - пострезекционная печеночная недостаточность

РНК - рибонуклеиновая кислота

СК - стволовые клетки

СКК - стволовые кроветворные клетки

ТАА - тиоацетамид

ЧХУ (CCl4) - четыреххлористый углерод

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭСК - эмбриональные стволовые клетки

Akt - RAC-alpha serine/threonme-protem kinase (альфа серин/треонин протеин киназа)

CDK - Cyclin-dependent kinase (циклин зависимая киназа) EGF - Epidermal Growth Factor (эпидермальный фактор роста)

FGF - Fibroblast Growth Factor (фактор роста фибробластов) GAPDH - glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (коллаген-1, глицеральдегид-3 - фосфатдегидрогеназа)

GSK - glycogen synthase kinase (гликогенсинтаза киназа) HBV - hepatitis B virus (вирус гепатита В) HGF - Hepatocyte Growth Factor (фактор роста гепатоцитов) IPSCs - Induced Pluripotent Stem Cells (индуцированные плюрипотентные стволовые клетки)

IL-6 - Interleukine-6 (интерлейкин 6)

MELD score - Model For End-Stage Liver Disease (оценка тяжести состояния пациентов с циррозом печени по шкале)

NF-kB - nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (ядерный фактор каппа цепи В клеток)

MHV-3 - Murine hepatitis virus strain 3 (мышиный штамм вируса гепатита 3)

p-AMPK - phospho - 5'-Adenosine-monophosphate-activated protein kinase (фосфоаденозинмонофосфатпротеинкиназа)

PBS - phosphate buffered saline (фосфатно-солевой буферный раствор) PCNA - Proliferating Cell Nuclear Antigen (ядерный антиген пролиферирующих клеток)

STAT 3 - Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (трансдуктор сигнала и активатор транскрипции 3)

SDF-1a - Stromal cell-derived factors 1-alpha (стромальный клеточный фактор альфа 1)

SOCS - suppressor cytokine signaling (супрессоры передачи сигналов цитокинов)

SOCS1 - suppressor cytokine signaling 1 (супрессоры передачи сигналов цитокинов 1)

TGF-a - Transforming Growth Factor-a (трансформирующий фактор роста-a)

TGF-ß - Transforming Growth Factor-ß (трансформирующий фактор роста-ß)

TNF-a - Tumor Necrosis Factor-a (фактор некроза опухолей-a) VEGF - Vascular endothelial growth factor (сосудистый фактор роста)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ВЛИЯНИЕ МУЛЬТИПОТЕНТНЫХ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ КЛЕТОК НА РЕГЕНЕРАЦИЮ ПЕЧЕНИ ПОСЛЕ ЕЕ ОБШИРНОЙ РЕЗЕКЦИИ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)»

ВВЕДЕНИЕ (общая характеристика работы)

Актуальность исследования

Во всем мире отмечается тенденция к увеличению числа больных со злокачественными и доброкачественными очаговыми заболеваниями в печени, которым требуется оперативное лечение. У 20-30% онкологических больных наблюдается метастатическое поражение печени, что является показанием к резекции. Тем не менее, радикальные операции выполняются только 5% -15% нуждающихся [57; 166].

Несмотря на развитие новых технологий и совершенствование техники операции, риск развития угрожающих жизни осложнений остается высоким, в особенности при гигантских размерах новообразований, у больных с низким функциональным резервом печени, а также при локализации образований в кавальных или глиссоновых воротах печени. В настоящее время летальность после обширных резекций печени (ОРП) составляет 3,2% [11], однако, осложнения, возникающие после выполнения данной операции, остаются на высоком уровне и достигают 47% [65]. Частым осложнением после резекции печени является пострезекционная печеночная недостаточность (ППН), которая возникает в трети наблюдений и проявляется, так же как и острая печеночная недостаточность (ОПН) нарушением синтетической функции печени, печеночной энцефалопатией и, в ряде случаев, может привести к смерти [69].

Для профилактики ППН перед выполнением ОРП применяют двухэтапные операции, на первом этапе выполняют эмболизацию или перевязку портальной вены на стороне поражения, которые могут быть

дополнены транссекцией паренхимы печени, что приводит к гипертрофии противоположной доли. На втором этапе удаляют пораженную часть печени. По данным литературы после 1 этапа операции объем остаточной паренхимы печени увеличивается на 24-160% [77;169]. Основным недостатком такого подхода является необходимость длительного ожидания гипертрофии здоровой доли печени, что сопряжено с возможностью прогрессирования основного заболевания, а при использовании первым этапом транссекции отмечается высокая частота осложнений и летальных исходов [77;169]. Таким образом, остается актуальной разработка способов профилактики и лечения данного осложнения в послеоперационном периоде.

С развитием клеточной медицины стало возможным применение клеточных продуктов в лечении ОПН, в частности мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток (ММСК) [148]. Показано, что ММСК способны дифференцироваться в гепатоциты [183] и поддерживать их специфичные функции: секрецию альбумина, мочевины, накопление внутриклеточного гликогена, липопротеинов низкой плотности [41; 148; 176]. ММСК способствуют регенерации печени посредством модуляции противовоспалительной, антиапоптозной и пролиферативной активности [16; 146].

В единичных клинических исследованиях, с целью стимуляции регенерации перед ОРП успешно применены аутологичные стволовые клетки (СК) костного мозга в сочетании с эмобилизацией ветвей воротной вены [19; 53]. Известны случаи использования СК периферической крови у пациентов с острой печеночной недостаточностью и стволовых клеток аутологичного костного мозга при лечении декомпенсированного цирроза печени с положительным эффектом [54; 107; 108; 157].

В литературе имеются данные об использовании клеток при ОРП в эксперименте. В частности, японские авторы получили хорошие результаты выживаемости мышей (до 70%), после выполнения резекции 90% печени, при использовании изолированных гепатоцитов свиньи на специальных «носителях» [175]. Однако, применение ксеногенных клеток сопряжено с опасностью заражения прионами и другими инфекциями, кроме того, данные клетки обладают высокой иммуногенностью. Использование аллогенных гепатоцитов ограничено дефицитом донорских органов и должно сопроваждаться обязательным назначением иммуносупрессивной терапии. В связи с этим, больший интерес представляют работы с использованием аутологичных СК. Так, например, предварительно культивированные до гепатоцитов мезенхимальные стволовые клетки костного мозга крыс были применены при резекции 90% печени, в результате чего удалось добиться 33% выживаемости, в то время как в контрольной группе все животные погибли [94].

На сегодняшний день оптимальная модель ППН отсутствует [62]. Остается не решенным вопрос выбора оптимального объема резекции печени для моделирования летальной и нелетальной ОПН в эксперименте на крысах [73; 85; 178]. Известно, что вид наркоза, примение глюкозы может влиять на летальность после ОРП на животных моделях [73]. Таким образом, поиск оптимальной экспериментальной модели ППН после ОРП представляется актуальным направлением исследования.

В настоящее время многие вопросы, касающиеся влияния ММСК КМ на регенерацию печени после ее обширных резекций, не изучены. Это обусловливает потребность и актуальность проведения доклинических исследований, оценку их результатов на адекватной экспериментальной модели ОПН.

Цель и задачи исследования

Цель исследования: Улучшение результатов обширных резекций печени путем оптимизации ее морфофункционального состояния с использованием аллогенных ММСК КМ.

Задачи исследования:

1. Разработать оптимальную экспериментальную модель пострезекционной печеночной недостаточности для изучения функциональных и морфологических параметров ее регенерации, а так же для оценки летальности и продолжительности жизни экспериментальных животных.

2. Изучить влияние трансплантации аллогенных ММСК КМ на летальность и продолжительность жизни при выполнении предельно больших резекций печени в эксперименте.

3. Провести сравнительный анализы динамики показателей функции и объема оставшегося ремнанта печени в послеоперационном периоде в зависимости от применения аллогенных ММСК КМ.

4. Изучить влияние трансплантации аллогенных ММСК КМ на пролиферативную, митотическую активность гепатоцитов и морфометрические критерии регенерации паренхимы печени после ОРП в эксперименте.

Новизна результатов исследования

1. Исследовано влияние трансплантации аллогенных ММСК КМ на летальность и продолжительность жизни после выполнения обширных резекций печени.

2. Показано влияние трансплантации аллогенных ММСК КМ на функцию печени и объем оставшегося ремнанта печени в

послеоперационном периоде.

3. Показано влияние трансплантация аллогенных ММСК КМ на послеоперационное морфологическое состояние печени после её обширной резекции.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Адекватными моделями для изучения летальности и морфофункцинального состояния печени на различных сроках после операции являются модели с 70% или 85% и 90% резекцией печени.

2. Трансплантация аллогенных ММСК КМ при выполнении предельно больших резекций печени не влияет на летальность и продолжительность жизни в эксперименте.

3. Системное введение аллогенных ММСК КМ после обширной резекции печени способствует раннему восстановлению функции печени и массы оставшейся паренхимы печени.

4. Системное введение аллогенных ММСК КМ при выполнении обширных резекций печени в эксперименте увеличивает пролиферирующую активность гепатоцитов.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Результаты исследований позволят обосновать применение в клинической практике ММСК КМ для профилактики развития пострезекционной печеночной недостаточности, что позволит улучшить непосредственные результаты оперативного лечения, будет способствовать повышению качества и продолжительности жизни пациентов в послеоперационном периоде.

Апробация работы

Материалы диссертации были доложены и обсуждены на Первом Международном Медико-биологическом Конгрессе критических состояний "Влияние мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток на регенерацию печени после ее обширной резекции (экспериментальное исследование)" Москва 28-30 ноября 2016г. Апробация состоялась на совместном заседании кафедр ИППО ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им.А.И.Бурназяна ФМБА России. Протокол № 2704/17-01 от 27 апреля 2017 года.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования использованы в учебно-методическом процессе на кафедре хирургии с курсами онкологии анестезиологии и реаниматологии, эндоскопии, хирургической патологии, клинической трансплантологии и органного донорства Института профессионального последипломного образования ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А. И. Бурназяна ФМБА России.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов с их обсуждением, заключения, выводов и списка литературы, содержащего 184 источник (13 отечественных и 171 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 7 таблицами и 29 рисунками.

ГЛАВА 1. Применение клеточных технологий при обширных резекциях печени - обзор литературы 1.1 Исторический экскурс

До 20-30-х годов XX века операции на печени выполнялись редко, что было связано в первую очередь с недостаточным знанием сосудистой анатомии печени и опасностью неконтролируемого кровотечения. О первых операциях на печени было упомянуто еще в XVIII в. Так в 1716 г. Berta удалил небольшой участок печени у женщины, ранившей себя ножом. Позднее в 1846 г. M. Pherson удалил и зашил участок раненой печени. Первую успешную резекцию печени произвел в 1870 г во время Франко-Прусской войны, немецкий военный хирург Victor von Bruns, выполнив ее атипичный вариант. В 1886 г. Luis первый выполнил резекцию печени по поводу опухоли. В 1911г. Wender выполнил резекцию почти всей правой доли печени по поводу аденокарциномы. В последующем, через 9 лет после первой операции, Wender повторно оперировал больного по поводу единичного опухолевого узла левой доли печени [58]. В данном наблюдении была показана возможность выполнения обширной резекции печени, а также ее высокая способность к регенерации.

В последующем большое внимание уделялось совершенствованию хиругической техники и аппаратуры, что облегчило выполнение резекций печени. T. T. Tung в 1939 г. в своей монографии впервые предложил фиссуральный способ резекции [162]. Первую обширную резекцию выполнил O. Wangensteen в 1951г., затем J. Lortat-Jacob, H. Robert в 1952 г. [58]. В дальнейшем T. Starsl и его коллеги детально описали выполнение данной операции и ее стали широко применять при злокачественных опухолях печени [152].

В России первая резекция печени была выполнена в 1889г Н.В. Склифософским пациенту со злокачественной опухолью [3].

В дальнейшем, основываясь на новых данных об анатомии печени, стало возможным выполнение анатомических резекций [3; 13; 152].

Основным препятствием, возникающим при выполнении обширных резекций, является недостаточный объем оставшейся доли печени, что приводит к ППН [69]. Для решения данной проблемы H. Kinoshita и его коллеги в 1986г., основываясь на экспериментальных данных P. Rous и L. Lorimore в 1920г., предложили и первые стали использовать эмболизацию портальной вены на стороне поражения, что приводило к гипертрофии противоположной доли печени [75]. Данный способ профилактики ППН в сочетании с перевязкой ветви воротной вены перед выполнением ОРП используется и сегодня [13]. С целью интенсификации регенерации описаны единичные случаи сочетания данной операции с введением клеточного продукта в портальную вену с положительным эффектом [19; 53; 77; 160]. Однако, полученных данных недостаточно для внедрения данной терапии в клиническую практику. В последнее время во многих клиниках при планировании обширных резекций печени стали использовать методику ALPPS (Associating Liver Partition and Portal vein ligation for Staged hepatectomy) - это двухэтапная операция, на первом этапе которой выполняется транссекция паренхимы печени с лигированием со стороны пораженной паренхимы печени ветви воротной вены. А на втором этапе, после получения адекватной гипертрофии остающейся паренхимы печени, удаляется пораженный объем печени. По данным литературы после 1 этапа ALPPS остающаяся паренхима печени увеличивается на 24-160% [169]. Основным аргументом противников ALPPS является то, что количество осложнений и летальность после

ЛЬРРБ выше, чем после стандартных двухэтапных операций. Поэтому в настоящее время нет единого мнения по поводу места ЛЬРРБ в лечении объемных образований печени, а также показаний и противопоказаний к данной методике [169].

Новая эра печеночной хирургии началась в 1963г., когда Т.Е. 81аге1 впервые в мире выполнил ортотопическую трансплантацию печени. Данная операция широко используется в настоящее время. Однако дефицит органов, наличие противопоказаний, значительные экономические затраты, большой риск для реципиентов, делает этот вариант доступным лишь для небольшого числа больных [135; 138]. Попытки решить данные проблемы путем применения современных технологий и создания искусственных органов на сегодняшний день не увенчались успехом [70].

Несмотря на то, что печень обладает хорошей способностью быстро регенерировать и уже на 10-12 день после резекции печени риск развития ОПН минимальный, тем не менее, проблема возникновения ОПН в раннем послеоперационном периоде после ОРП остается актуальной [2]. В настоящее ведутся поиски препаратов и хирургических приемов, которые позволили бы избежать ППН в послеоперационном периоде и расширить показания к обширной резекции печени [47; 91; 97; 116; 136; 146; 169].

1.2 Регенерация печени

С давних времен восстановление печени после повреждения вызывает большой интерес. В своей трагедии «Прикованный Прометей» Есхил первый описал этот феномен. Первые сообщения о возможности восстановления печени в научной литературе появились в 1880г. [3]. А после того как в 1931г. G. М. Higgins и R. M. Anderson предложили модель 70% резекции печени и описали процесс её регенерации, множество исследований было посвящено изучению морфологических, биохимических и молекулярных изменений в процессе регенерации [60].

Регенерация печени - сложный процесс, который включает в себя аутокринную, паракринную и эндокринную регуляцию. Здоровая печень обладает высокой регенеративной способностью [45]. Однако, при хроническом повреждении различной этиологии (вирусной, химической и т.д.) постоянный процесс восстановления гепатоцитов истощает регенеративный потенциал, что приводит к декомпенсированной печеночной недостаточности. Помимо хронических повреждений, при субтотальной резекции здоровой печени, объем которой превышает предельно допустимый, регенеративная реакция тормозится и оставшиеся клетки вовремя не вступают в митотический цикл [129]. Резекция более 80% печени сопровождается высокой летальностью по данным разных авторов достигающей 100% [30; 73; 85; 106].

Изменения функциональной массы печени вызывает адаптивные процессы. После механического, токсико-метаболического, инфекционного и иммуннологического повреждения клеток печени или при сильном эмоциональном напряжении, метаболизм гепатоцитов благоприятствует пролиферации. Наиболее мощным стимулом регенерации печени является ее резекция [86].

Во время регенерации пролиферируют все типы клеток: гепатоциты, эпителиальные клетки желчных протоков, эндотелиальные клетки, клетки Купфера, клетки Ито (звездчатые клетки). Динамика клеточной пролиферации у разных видов животных различная [101].

На начало синтеза ДНК в гепатоцитах влияет ряд факторов: вид животного, его возраст, пищевой статус (диета), суточный ритм, гормональный баланс, световой режим, и объем резекции печени [37; 101; 140; 153]. Синтез ДНК у крыс после резекции 2/3 печени начинается через 10 - 12 часов после операции. Первый пик синтеза ДНК в гепатоцитах отмечается через 24 часа после резекции печени, с последующими небольшими пиками через 36 и 48 часов [117]. Кинетические исследования клеток печени крысы привели к возникновению гипотезы, что во время своего развития гепатоциты мигрируют вдоль печеночной пластины из мест образования в перипортальную зону по направлению к центральной вене [181]. Во время этого процесса они созревают, дифференцируются и стареют. Однако, более вероятным представляется, что во время своего развития гепатоциты остаются на одном месте, а у центральной вены начинают делиться позже [102]. Гепатоциты после резекции 2/3 печени делятся один или два раза, однако клональный рост пересаженных гепатоцитов, свидетельствует о их более высоком репликационном потенциале, сопоставимом с прогениторными клетками в пролиферативных тканях [101]. Синтез ДНК другими клетками начинается позже на 24 часа и его пик приходится на 48 часов. Динамика клеточной пролиферации и продуцирование ростовых факторов пролиферирующими гепатоцитами позволяет предположить, что гепатоциты играют важную роль в стимулировании пролиферации других клеток [151]. В течение первых 3 - 4 суток после резекции все клетки печени пролиферируют и

гистологическая картина в данный момент представлена группами мелких гепатоцитов окруженными капиллярами. Клетки Ито пенетрируют группы гепатоцитов и начинает продуцировать ламинин. В результате, мелкие гепатоциты перегруппировывауются и гистологическая картина соответствует "зрелой" печени. Капилляры мелких групп гепатоцитов преобразовываются в истинные печеночные синусоиды, окруженные скудным матриксом, выстланным эндотелиальными клетками и клетками Купфера. Состав матрикса гепатоцитов также меняется: от большого содержания ламинина, до типичного содержимого матрикса зрелой печени (матрикс содержит в первую очередь фибронектин, коллаген 4 и 1 типа и другие протеины и глюкозаминогликаны в небольшом количестве). К 7 дню, по данным гистологии печени дольки становятся большего размера, чем до регенерации. В отличие от нормальной печеночной ткани, представленной одним слоем гепатоциты сгруппировываются в пластинки, состоящие из двух слоев [50; 102].

Внеклеточный матрикс играет основную роль в регуляции пролиферации гепатоцитов. Он воздействует на экспрессию ключевых элементов управления клеточным циклом: циклин А и Д1, циклин зависимые ингибиторы киназы р21 и р27 [113]. Кроме того гепатоцитарный фактор роста (ИОБ) продуцируется клетками матрикса [101].

Ангиогенез Для восстановления нормальной архитиктоники печени необходимо формирование сосудистой сети. Ангиогенез и пролиферация синусоидальных эндотелиальных клеток достигает пика на 2 - 3 день после резекции. Реплицирующиеся эндотелиальные клетки врастают в группу плохо васкуляризированных гепатоцитов и формируют новые синусоиды. Многообразие ангиогенных факторов, включающих сосудистый фактор

роста (УЕОБ), ангиопоэтины 1 и 2, продуцируемые регенерируемыми гепатоцитами, стимулируют пролиферацию эндотелиальных клеток. В дополнение к их митогенному эффекту трансформирующий фактор роста-а (ТОБ-а), фактор роста фибробластов 1 (ЕОБ1), фактор роста фибробластов 2 (ЕОБ2) и БОБ обладают и ангиогенным эффектом [40; 100; 165].

Выделяют 3 группы регуляторов роста печени: митогены, комитогенные ростовые факторы, ростовые ингибиторы.

Митогены - вещества, которые непосредственно стимулируют синтез ДНК и митоз гепатоцитов культивируемых в бессывороточной среде. К ним относятся: эпидермальный ростовой фактор (ЕОБ), трасформирующий фактор роста-А (ТОБ-а), фактор роста гепатоцитов (БОБ) и фактор роста фибробласта (БОБ), эпидермальный фактор роста (ЕОБ) и амфирегулин [39; 82; 101; 151].

Комитогены (или не полные митогены) не обладают непосредственным пролиферативным эффектом на культивируемые гепатоциты, но увеличивают стимулирующие эффекты митогенов и уменьшают эффекты ростовых ингибиторов. К ним относятся: инсулин, глюкагон, ростовые гормоны, инсулино-подобные ростовые факторы, гормоны коры надпочечников, щитовидной и паращитовидной железы так же как Са++, витамин Д, простогландины, эстрогены и определенные цитокины (фактор некроза опухолей-а (ТКБ-а), интерлейкин 1 (1Ь-1) и интерлейкин 6 (1Ь-6)) [39; 48; 49; 51; 101].

Ингибиторы печеночной регенерации - вещества, которые непосредственно участвуют в завершении регенерации печени: трансформирующий фактор роста-Р (ТОБ-Ь), ингибитор пролиферации печени и некоторые интерлейкины [39; 97].

Соотношение веса печени и организма является ключевым сигналом для завершения регенерации печени. Точные механизмы, лежащие в основе данного сигнала, до конца не известны. Наиболее хорошо изученными антипролиферативными факторами гепатоцитов в печени являются TGF-b и активин. TGF-b обладает митоингибиторным и профиброгенным эффектами. Экспрессия TGF-b приводит к фиброзу и апоптозу печени. Увеличенное депонирование нового внеклеточного матрикса также способствует сокращению пролиферации гепатоцитов. Активин является членом семейства TGF-b с подобным влиянием на апоптоз и митоз. Супрессоры передачи сигналов цитокинов (SOCS) являются важными отрицательными регуляторами передачи сигнала цитокинов, предотвращая активацию трансдуктора сигнала и активатор транскрипции (STAT) белков [29; 154; 155].

Альтернативные источники регенерации печени

После резекции печени отсутствующие клетки печени заменяются в первую очередь посредством репликации взрослых гепатоцитов. Когда пролиферация гепатоцитов подавлена, новая популяция клеток появляется из перипортальных регионов. Эти предшественники происходят из клеток желчного эпителия, из-за их формы, их назвали овальными клетками. Овальные клетки появляются вокруг портальных трактов, инфильтрируют дольковые области, становятся гепатоцитами и, в конце концов, восстанавливают массу печени. Таким образом, когда пролиферация гепатоцитов останавливается или когда гепатоциты не могут регенерировать достаточно быстро для того чтобы восполнить потерянную ткань, клетки желчного эпителия становятся факультативными стволовыми клетками гепатоцитов. То есть, желчный компартмент генерирует «протоковые гепатоциты» (человеческий эквивалент овальных

клеток) которые способстуют восстановлению печени. Однако, до сих пор ведутся дебаты о существование данных клеток в принципе [25; 34; 59].

Таким образом, желчное дерево содержит скрытые факультативные стволовые клетки, которые могут дифференцироваться в гепатоциты [25; 48; 100; 168]. Верно и противоположное, гепатоциты могут трансформироваться в желчные эпителиальные клетки. Этот механизм оказывается важным при повреждении желчных протоков, когда восстановительный потенциал холангиоцитов недостаточен [99]. Стволовыми клетки, участвующие в регенерации печени, могут являться не только стволовые клетки печени, но и другие стволовые клетки взрослого организма [40; 53; 54; 121; 147]. В частности, показана способность дифференцироваться некоторых клеток в гепатоциты и поддерживать специфичные их функции (секреция альбумина, мочевины, накопления внутриклеточного гликогена, липопротеинов низкой плотности) [41; 148; 176; 183]. Не печеночные стволовые клетки могут способствовать регенерации печени посредством влияния на противовоспалительную, антиапоптозную и пролиферативную активность [16; 146].

С развитием науки стало понятно, что восстановление печени представляет сложный процесс, который в настоящее время не поддается моделированию in vitro и требует участия совокупности регуляторных факторов и «резервных» клеток, ускоряющих процесс регенерации.

1.3 Использования клеточных продуктов при заболеваниях печени

В настоящее время в экспериментальных и единичных клинических работах по лечению печеночной недостаточности различного генеза используются в основном аллогенные и ксеногенные гепатоциты [114; 123; 139; 170], фетальные клетки [8; 66; 71] и стволовые клетки взрослого организма [44; 46; 53; 54; 106; 108; 126; 147; 156].

Гепатоциты

С 1970-х годов появились первые работы по изучению применения гепатоцитов при печеночной недостаточности в эксперименте [103]. На множестве моделей показано, что гепатоциты способны к неограниченной пролиферации и унипотентны, поэтому многие авторы классифицируют их как регионарные стволовые клетки [44; 102]. Также была показана возможность гепатоцитов и холангиоцитов быть факультативными стволовыми клетками друг для друга при избирательном повреждении одной из линий [79; 98; 99].

Применение гепатоцитов для лечения печеночной недостаточности показало свою эффективность в эксперименте при использовании изолированных гепатоцитов свиньи после резекции 90% печени отмечена 70% выживаемость мышей, в то время как в контрольной группе все животные погибли [175] .

Известен случай успешной трансплантации аллогенных гепатоцитов 4-летнему ребенку с болезнью Рефсума - через 18 месяцев после пересадки отмечено снижение образования дефектных желчных кислот на 40% [141].

Терапевтический эффект был получен после пересадки аллогенных гепатоцитов для лечения наследственного дефицита фактора 7, болезней,

связанных с дефектом цикла образования мочевины, печеночной недостаточности [27; 43; 61; 104; 105; 143; 145].

Отмечено, что трансплантация гепатоцитов пациентам с циррозом печени не сопровождалась такой же высокой эффективностью, как в экспериментах на животных [115; 144]. Следует отметить, что трансплантация гепатоцитов имеет ряд недостатков. В первую очередь -дефицит человеческих донорских органов, применение ксеногенных клеток, связано с высоким риском заражения прионами и другими инфекциями. Так же при применении донорских гепатоцитов реципиенту необходимо длительно получать иммуносупрессивные препараты, что существенно снижает качество жизни. Учитывая вышеописанное, актульным является культивирование гепатоцитов или гепатоцитопободных клеток из стволовых клеток.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рудаков Владимир Сергеевич, 2017 год

Список литературы

1. Газизов И.М. Изменение микроархитектоники печени и активация в ней стволовых клеток после частичной гепатэктомии у крыс // Казань : Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.-2009. - 11.

2. Гальперин Э.И. Раннее восстановление функции и многократное усиление темпов регенерации печени и других органов. Итоги деятельности секции июнь 1995г. - октябрь 2005г. // Ноосферные знания и технологии. - 2005. - 78-89.

3. Ермолов А.С., Чжао А.В., Чугунов А.О. История развития хирургии печени // Бюллетень сибирской медицины.-2007.-3.-8-15.

4. Колышев И.Ю. Особенности применения лазерного излучения при резекции печени (экспериментальное исследование) // Москва : Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. -2015. - 8.

5. Копатикова И.И. Использование пептидов донорской печени и селезенки для коррекции восстановительных процессовв поврежденной печени // Автореферат на соискание ученой степени кандидата биологических наук .-1999. - 28.

6. Луговой А.О. Применение лиофилизированных ксеногенных гепатоцитов в лечении функциональной печеночной недостаточности при остром панкреатите // Клиническая анатомия и экспериментальная хирургия.-2006.-6.-224-7.

7. Малюгин Э.Ф., Бруслик В.Г. Способ детоксикации организма в эксперименте // Острая печеночная недостаточность в клинике и эксперименте.- Рига.-1977.-94-101.

8. Никифоров С.Б., Хлусов И.А., Наумов С.А. Влияние имплантации клеток печени эмбриона человека на течение экспериментального токсического гепатита // Биопрепараты.-2006.-2.-17-21.

9. Онищенко Н.А. Инфузия регуляторных пептидов селезёнки и трансплантация стволовых клеток костного мозга как два подхода к восстановительному лечению повреждённых органов // Вестник трансплантологии и искусственных органов.-2002.-3.-91-2.

10. Онищенко Н.А., Цыпин А.Б. Пептидная биорегуляция восстановительных процессов в повреждённых органах // Вестник трансплантологии и искусственных органов.-2001.-3(4).-87-93.

11. Патютко Ю.И., Сагайдак И.В., Котельников А.Г. и др. Резекция печени: современные технологии при опухолевом поражении // Аналы хирургической гепатологи. - 2010. - 15. - 9-17.

12. Репин B.C., Ржанинова A.A., Шеменков Д.А. Эмбриональные стволовые клетки // Фундаментальная биология и медицина 220 стр.-Москва : РеМеТекс.-2002.

13. Цвиркун В.В., Буриев И.М., Глабай В.П. Резолюция XIV Международного конгресса хирургов гепатологов стран СНГ Актуальные проблемы, хирургической гепатологии // Анналы хирургической гепатологии. - 19 -21 сентября 2007. - 4. - 12.

14. Agarwal S., Holton K.L., Lanza R. Efficient differentiation of functional hepatocytes from human embryonic stem cells // Stem Cells.-2008.-1102.

15. Akhan E., Tuncel D., Akcali K.C. Nanoparticle Labeling of Bone Marrow-Derived Rat Mesenchymal Stem Cells: Their Use in Differentiation and Tracking // Biomed. Res. Int.-2015.-19.-511-20.

16. Alison M.R., Islam S., Lim S. Stem cells in liver regeneration, fibrosis and cancer: the good, the bad and the ugly // Pathol. - 2009. - 217. - 28298.

17. Aller M.A., Mendez M., Nava M.P., Lopez L., Arias J.L., Arias J. The value of microsurgery in liver research // Liver Int.-2009.-29.-1132-40.

18. Aller M.A., Arias N., Prieto I., Agudo S., Gilsanz C, Lorente L., Arias J, Arias J. // A half century (1961-2011) of applying microsurgery to experimental liver research.-World J Hepatol.-2012.-4(7).-199-208

19. am Esch J.S., Knoefel W.T., Klein M., Ghodsizad A., Fuerst G., Poll L.W., Piechaczek C., Burchardt E.R., Feifel N., Stoldt V., Stockschlâder M., Stoecklein N., Tustas R.Y., Eisenberger C.F., Peiper M., Hâussinger D., Hosch S.B. Portal application of autologous CD133+ bone marrow cells to the liver: a novel concept to support hepatic regeneration // Stem Cells. - 2005. -23(4). - 463-70.

20. Banas A., Teratani T., Yamamoto Y., Tokuhara M., Takeshita F., Quinn G., Okochi H., Ochiya T. Adipose tissue-derived mesenchymal stem cells as source of human hepatocytes // Hepatology.-2007.-46.-219-28.

21. Baretta G.A., Gama Filho O., Toderke E.L., Tolazzi A.R., Matias J.E. Effect of cyclosporine on liver regeneration in partial hepatectomized rats // Acta Cir Bras.-2015.-30(1).-54-9.

22. Bass J.J., Wilkinson D.J., Rankin D., Phillips B.E., Szewczyk N.J., Smith K., Atherton P.J. An overview of technical considerations for Western blotting applications to physiological research // Scand J Med Sci Sports.-2016.-12702.

23. Bélanger M., Côté J., Butterworth R.F. Neurobiological characterization of an azoxymethane mouse model of acute liver failure // Neurochem Int.-2006.-48.-434-40.

24. Bernal W., Wendon J. Acute liver failure // N. Engl. J. Med. -2013. - 369. - 2525-34.

25. Best J., Dolle L., Manka P., Coombes J., van Grunsven L.A., Syn W.K. Role of liver progenitors in acute liver injury // Front Physiol. -2013. - 26(4). - 258.

26. Bhave V.S., Mars W., Donthamsetty S., Zhang X., Tan L., Luo J., Bowen W.C., Michalopoulos G.K. Regulation of liver growth by glypican 3, CD81, hedgehog, and Hhex // Am J Pathol. - 2013. - 3(1). -153-9. Удаление

27. Bilir B.M., Guinette D., Karrer F., Kumpe D.A., Krysl J., Stephens J., McGavran L., Ostrowska A., Durham J. Hepatocyte transplantation in acute liver failure // Liver Transplant.-2000.-6.-32-40.

28. Biondo-Simöes M.L.P., Matias J.E.F., Montibeller G.R., Siqueira L.C.D., da Silva Nunes E., Grassi C.A. Effect of aging on liver regeneration in rats // Acta Cirargica Brasileir.-2006.-1(4).-197.

29. Campbell J.S., Prichard L., Schaper F., Schmitz J., Stephenson-Famy A., Rosenfeld M.E., Argast G.M., Heinrich P.C., Fausto N. Expression of suppressors of cytokine signaling during liver regeneration // J Clin Invest. - 2001.-107.-1285-92.

30. Cataldegirmen G., Zeng S., Feirt N., Ippagunta N., Dun H., Qu W., Lu Y., Rong L.L., Hofmann M.A., Kislinger T., Pachydaki S.I., Jenkins D.G., Weinberg A., Lefkowitch J., Rogiers X., Yan S.F., Schmidt A.M., Emond J.C. RAGE limits regeneration after massive liver injury by coordinated suppression of TNF-a and NF-кВ // Exp. Med. - 2005. - 201. - 473-484.

31. Cen P., Chen J., Hu C., Fan L., Wang J., Li L. Noninvasive in-vivo tracing and imagimg of transplanted stem cells for liver regeneration // Stem Cell Research & Therapy.-2016.-7.-1-11.

32. Chen X., Yan R., Bai Z., Ma H. Enhanced sedative efficacy and delayed recovery in propofol anesthesia in a rat model of hepatic cirrhosis // Int J Clin Exp Med.-2015.-8.-5723-30.

33. Chen X.W., Zhu D.J., Ju Y.L., Zhou S.F. Therapeutic effect of transplanting magnetically labeled bone marrow stromal stem cells in a liver injury rat model with 70%-hepatectomy // Med SciMoni.-2012.-18.-275-382.

34. Christ B., Pelz S. Implication of hepatic stem cells in functional liver repopulation // Cytometry A.-2013.-83(1).-90-102.

35. Conget P.A., Minguell J.J. Phenotypical and functional properties of human bone marrow mesenchymal progenitor cells // J Cell Physiology.-1999.-181.-67-73.

36. D'Espressailles A., Dossi C., Intriago G., Leiva P., Romanque P. Hormonal pretreatment preserves liver regenerative capacity and minimizes inflamation after partial hepatectomy // Annals of hepatology.-2013.-12(6).-981-91.

37. Dallman P.R., Spirito R,A., Siimes M. Diurnal patterns of DNA synthesis in the rat: Modification by diet and feeding schedule // J. Nutr. - 1974. - 104. - 1233-37.

38. Dan Y.Y., Riehle K.J., Lazaro C., Teoh N., Haque J., Campbell J.S., Fausto N. Isolation of multipotent progenitor cells from human fetal liver capable of differentiating into liver and mesenchymal lineages // Proc Natl Acad Sci U S A.-2006.-103(26).-9912-7.

39. DeLeve L D. Liver sinusoidal endothelial cells and liver regeneration // J Clin Invest. - 2013. - 1. - 123(5). - 1861-6.

40. DeLeve L.D., Wang X., Wang L. VEGF-sdfl recruitment of CXCR7+ bone marrow progenitors of liver sinusoidal endothelial cells promotes rat liver regeneration // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2016. - 1. - 310(9). - 739-46.

41. Deng L., Liu G., Wu X., Wang Y.,Tong M., Liu B., Wang K., Peng Y., Kong X. Adipose Derived Mesenchymal Stem Cells Efficiently Rescue Carbon Tetrachloride-Induced Acute Liver Failure in Mouse // Scientific World Journal. - 2014. - 1-8.

42. D'Espessailles A., Dossi C., Intriago G., Leiva P., Romanque P. Hormonal pretreatment presrvs liver regenerative capacity and minimizes inflamation after partial hepatectomy // Annals of hepatology.-2013.-12.-6.-981-991.

43. Dhawan A., Mitry R.R., Hughes R.D., Lehec S., Terry C., Bansal S., Arya R., Wade J.J., Verma A., Heaton N.D., Rela M., Mieli-Vergani G. Hepatocyte transplantation for inherited factor VII deficiency // Transplantation.-2004.-78.-1812-14.

44. di Bonzo L.V., Ferrero I., Cravanzola C., Mareschi K., Rustichell D., Novo E., Sanavio F., Cannito S., Zamara E., Bertero M., Davit A., Francica S., Novelli F., Colombatto S., Fagioli F., Parola M. Human mesenchymal stem cells as a; two-edged sword in-hepatic regenerative medicine: engraftment and hepatocyte differentiation versus profibrogenic potential // Gut.-2008.-57.-223-31.

45. Diehl A.M., Chute J. Underlying potential: cellular and molecular determinants of adult liver repair // J Clin Invest. - 2013. - 1. -123(5). - 1858-60.

46. Duan Y., Catana A., Meng Y., Yamamoto N., He S., Gupta S., Gambhir S.S., Zern M.A. Differentiation and enrichment of

hepatocyte-like cells from human embryonic stem cells in vitro andin vivo // Stem Cells.-2007.-25.-3058-68.

47. Eshkenazy R., Dreznik Y., Lahat E., Zakai B.B., Zendel A., Ariche A. Small for size liver remnant following resection: prevention and management. Hepatobiliary Surg Nutr. - 2014. -3(5). - 303-12.

48. Falkowski O., An H.J., Ianus I.A., Chiriboga L., Yee H., West A.B., Theise N.D. Regeneration of hepatocyte "buds" in cirrhosis from intrabiliary stem cells // J Hepatol.-2003.-39.-357-64.

49. Fausto N. Liver regeneration // J Hepatol.-2000.-32.-19-31.

50. Fausto N., Campbell J.S., Riehle K.J. Liver regeneration // Hepatology. - 2006. - 43. - 45-53.

51. Fausto N., Mead J.E. Regulation of liver growth: protooncogenes and transforming growth factors // Lab Invest.-1989.-60.-4-13.

52. Fujino H., Hiramatsu H., Tsuchiya A., Niwa A., Noma H., Shiota M., Umeda K., Yoshimoto M., Ito M., Heike T., Nakahata T. Human cord blood CD 34 + cells develop into hepatocytes in the liver so fNOD/SCID mice through cell fusion // FASEB J.-2007.-21.-3499-510.

53. Fürst G., Schulte am Esch J., Poll L.W., Hosch S.B., Fritz L.B., Klein M., Godehardt E., Krieg A., Wecker B., Stoldt V., Stockschläder M., Eisenberger C.F., Mödder U., Knoefel W.T. Portal vein embolization and autologous CD133+ bone marrow stem cells for liver regeneration: initial experience // Radiology. - 2007. - 243(1). - 171-9.

54. Gasbarrini A., Rapaccini G.L., Rutella S., Zocco M.A., Tittoto P., Leone G., Pola P., Gasbarrini G., Di Campli C. Rescue therapy by portal infusion of autologous stem cells in a case of drug-induced hepatitis // Dig Liver Dis. - 2007. - 39(9). - 878-82.

55. Gaub J., Iversen J. Rat liver regeneration after 90% partial hepatectomy // Hepatology.-1984.-4(5).-902-4.

56. Gordon M.Y., Levicar N., Pai M., Bachellier P., Dimarakis I., Al-Allaf F., M'Hamdi H., Thalji T., Welsh J.P., Marley S.B., Davies J., Dazzi F., Marelli-Berg F., Tait P., Playford R., Jiao L., Jensen S., Nicholls J.P., Ayav A., Nohandani M., Farzaneh F., Gaken J., Dodge R., Alison M. Characterization and clinical application of human CD34+ stem/progenitor cell populations mobilized into the blood by Granulocyte-Colony-Stimulating Factor // Stem Cells.-2006.-24.-1822-30.

57. Hackl C., Gerken M., Loss M., Klinkhammer-Schalke M., Piso P., Schlitt H.J. A population-based analysis on the rate and surgical management of colorectal liver metastases in Southern Germany // Colorectal Dis.-2011.-26(11).-1475-81.

58. Hardy J. Liver Surgery: the past 2000 years // Aust. N. Z. J. Surg. - 1990. - 115. - 812.

59. Heo J., Factor V.M., Uren T., Takahama Y., Lee J.S., Major M., Feinstone S.M., Thorgeirsson S.S. Hepatic precursors derived from murine embryonic stem cells contribute to regeneration of injured liver // Hepatology.-2006.-44.-1478-86.

60. Higgins G.M., Anderson R.M. Experimental pathology of the liver. Restoration of liver of white rat following partial surgical removal // A.M.A. Arch. Path. - 1931. - 12. - 186-202.

61. Horslen S.P., McCowan T.C., Goertzen T.C., Warkentin P.I., Cai H.B., Strom S.C., Fox I.J. Isolated hepatocyte transplantation in an infant with a severe urea cycle disorder // Pediatrics.-2003.-111.-1262-67.

62. Hu C., Shen S., Zhang A., Ren B., Lin F. The liver protective effect of methylprednisolone on a new experimental acute-on-chronic liver failure model in rats // Dig Liver Dis. - 2014. - 6(10). - 928-35.

63. Inage F., Furuhama K. Application of maximal removal rate of indocyanine green to the determination of hepatic functional mass in consciousrats // J.VetMed.Sci.-1997.-59(5).-335-40 .

64. Inokuma T., Yamanouchi K., Tomonaga T., Miyazaki K., Hamasaki K., Hidaka M., Takatsuki M., Kanematsu T., Eguchi S. Curcumin improves the survival rate after a massive hepatectomy in rats // Hepatogastroenterology. -2012.-59(119). -2243-7.

65. Ishii M., Mizuguchi T., Harada K., Ota S., Meguro M., Ueki T., Nishidate T., Okita K., Hirata K. Comprehensive review of post-liver resection surgical complications and a new universal classification and grading system // World J. Hepatol. - 2014. - 6. - 745-51.

66. Ishii Y., Saito R., Marushima H., Ito R., Sakamoto T., Yanaga K. Hepatic reconstruction from fetal porcine liver cells using a radial flow bioreactor // World J Gastroenterol.-2008.-14.-2740-47.

67. Ishikawa T., Terai S., Urata Y., Marumoto Y., Aoyama K., Sakaida I., Murata T., Nishina H., Shinoda K., Uchimura S., Hamamoto Y., Okita K. Fiboblast growth factor 2 facilitates the differentiation of transplanted bone marrow cells into hepatocytes // Cell Tissue Res.-2006.-323.-221-31.

68. Jaeschke H., Williams C.D., McGill M.R., Xie Y., Ramachandran A. Models of Drug-induced Liver Injury for Evaluation of Phytotherapeutics and Other Natural Products // Food Chem Toxicol.-2013.-55.-279-89.

69. Jin S., Fu Q., Wuyun G., Wuyun T. Management of post-hepatectomy complications // World J. Gastroenterol. - 2013.- 19. - 7983-91.

70. Karvellas C.J., Subramanian R.M. Current Evidence for Extracorporeal Liver Support Systems in Acute Liver Failure and Acute-on-Chronic Liver Failure // Crit Care Clin. - 2016. - 32(3). - 439-51.

71. Khan A.A., Shaik M.V., Parveen N., Rajendraprasad A., Aleem M.A., Habeeb M.A., Srinivas G., Raj T.A., Tiwari S.K., Kumaresan K., Venkateswarlu J., Pande G., Habibullah C.M. Human fetal liver derived stem cell transplantation as supportive modality in the management of end stage decompensated liver cirrhosis // Cell Transplant.-2010.-19.-409-18.

72. Kharaziha P., Hellström P.M., Noorinayer B., Farzaneh F., Aghajani K., Jafari F., Telkabadi M., Atashi A., Honardoost M., Zali M.R., Soleimani M. Improvement of liver function in liver cirrhosis patients after autologous mesenchymal stem cell injection: a phase I-II // Eur J Gastroenterol Hepatology.-2009.-21(10).-1199-205.

73. Kieling C.O., Backes A.N., Maurer R.L., Cruz C.U., Osvaldt A.B., Silveira T.R., Matte Uda S. The effects of anesthetic regimen in 90% hepatectomy in rats // Acta Cir Bras.-2012.-27(10).-702-6.

74. Kim Y.H., Hwang J.H., Kim K.S., Noh J.R., Choi D.H., Kim D.K., Tadi S., Yim Y.H., Choi H.S., Lee C.H. Metformin Ameliorates Acetaminophen Hepatotoxicity via Gadd45ß-Dependent Regulation of JNK Signaling in Mice // J Hepatol.-2015.-63(1).-75-82 .

75. Kinoshita H., Sakai K., Horihashi K., Igawa S., Yamasaki O., Kubo S. Preoperative portal vein embolization for hepatocellular carcinoma // World Y. Surg. - 1986. - 10. - 803-807.

76. Klimanskaya I., Chung Y., Becker S., Lu S.J. & Lanza R. Derivation of human embryonic stem cells from single blastomeres // Nat Protoc.-2007.-2.-1963-72.

77. Knoefel W.T., Alexander A., Tustas R.Y., Schmelzle M., Klein H.M., Krieq A., Toop S.A., Eisenberger C.F., Fuerst G., Schulte am Erch J 2 nd. Stem cell-induced liver regeneration // Zentralbl Chir.-2013.-138.-166-72.

78. Kokudo T., Hasegawa K., Amikura K., Uldry E., Shirata C., Yamaguchi T., Arita J., Kaneko J., Akamatsu N., Sakamoto Y., Takahashi A., Sakamoto H., Makuuchi M., Matsuyama Y., Demartines N., Malago M., Kokudo N., Halkic N. Assessment of Preoperative Liver Function in Patients with Hepatocellular Carcinoma - The Albumin-Indocyanine Green Evaluation (ALICE) Grade. // PLoS One.-2016.-11(7). -19.

79. Kuver R., Savard C.E., Lee S.K., Haigh W.G., Lee S.P. Murine gallbladder epithelial cells can differentiate into hepatocytes like cells in vitro // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.-2007.-293.-944-955.

80. Li W., Wang D., Qin J., Liu C., Zhang Q., Zhang X., Yu X., Lahn B.T., Mao F.F., Xiang A.P. Generation of functional hepatocytes from mouseinduced pluripotent stem cell //J Cell Physiol.-2009.-222.-492-501.

81. Li Y., Han M.F., Li W.N., Shi A.C., Zhang Y.Y., Wang H.Y., Wang F.X., Li L., Wu T., Ding L., Chen T., Yan W.M., Luo X.P., Ning Q. SOCS3 expression correlates with severity of inflammation in mouse hepatitis virus strain 3-induced acute liver failure and HBV-ACLF // J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci.-2014.-3.-348-53.

82. Liu S., Wier0d L., Skarpen E., Grasvik H., Duan G., Huitfeldt H.S. EGF activates autocrine TGFa to induce prolonged egf receptor signaling and hepatocyte proliferation // Cell Physiol Biochem. - 2013. - 32(3). - 511-22.

83. Liu T., Mu H., Shen Z., Song Z., Chen X., Wang Y. Autologous adipose tissue-derived mesenchymal stem cells are involved in rat liver regeneration following repeat partial hepatectomy // Mol Med Rep.-2016.-13(3).-2053-59.

84. Liu W., Song F., Ren L.N., Guo W.Q., Wang T., Frenq L.J., Tang L.J, Li K. The multiple functional roles of mesenchymal stem cells in participating in treating liver diseases // Cell. Mol. Med.-2015.-3.-511-20.

85. Liu Z.C., Chang T.M. Research Article Intrasplenic Transplantation of Bioencapsulated Mesenchymal Stem Cells Improves the Recovery Rates of 90% Partial Hepatatecromized Rats // Hindawi Publishing Corporation Stem Cells International.-2012.- 1-6.

86. Lu H., Lu L., Zhang F., Zhai Y., Wang X. Living donor liver transplantation: where do we stand and where are we going? // Hepatobiliary Surg Nutr. - 2016. - 5(2). - 141-4.

87. Lysy P.A., Smets F., Sibille C., Najimi M., Sokal E.M. Human skin fibroblasts from mesoderms to hepotocyte-like differentiation // Hepatology.-2007.-46.-1574-75.

88. Ma H.C., Shi X.L., Ren H.Z., Yuan X.W., Ding Y.T. Targeted migration of mesenchymal stem, cells modified with CXCR4 to acute failing liver improves liver regeneration // World J Gastroenterol.-2014.-14884-94.

89. Maeda M., Takami T., Terai S., Sakaida I. Autologous bone marrow cell infusions suppress tumor initiation in hepatocarcinogenic mice with liver cirrhosis // J Gastroenterol Hepatol.-2011.-27.-104-11.

90. Maes M., Vinken M., Jaeschke H. Experimental models of hepatotoxicity related to acute liver failure // Toxicol Appl Pharmacol.-2016.-1.-290.-86-97.

91. Mahnken A.H. Current status of transarterial radioembolization // World J Radiol. - 2016. - 8(5). 449-459.

92. Margeli A.P., Papadimitriou L., Ninos S., Manolis E., Myconiatis M.G., Theocharis S.E. Hepatic stimulator substance administration ameliorates liver regeneration in an animal model of fulminant hepatic failure and encephalopathy // Liver International.-2003.-23.-171-8.

93. Martins P.N., Theruvath T.P., Neuhaus P. Rodent models of partial hepatectomies // Liver Int.-2008.-28.-3-11.

94. Masahiro M., Marhsen H., Takuro M., Kojl T., Naila M., Reinhold J. M., Aya N., Hiroyuki S., Gang D., Rong Y., Mikiro T., Masakiyo S., Nam-Ho H. Isolation of a Bone Marrow-Derived Stem Cell Line with High Proliferation Potential and Its Application for Preventing Acute Fatal Liver Failure // STEM CELLS. - 2007. - 25/ - 2855-63.

95. Masson S., Harrison D.J., Plevris J.M. Potential of hematopoietic stem cells therapy in hepatology: a critical review // Stem Cells.-2004-22.-897-907.

96. Matsuda M., Kato K., Mito M. [Effect of RES on liver regeneration and survival after 90% partial hepatectomy] // Nihon Geka Gakkai Zasshi.-1994.-95(9).-662-8.

97. Michalopoulos G K. Liver regeneration after partial hepatectomy: critical analysis of mechanistic dilemmas // Am J Pathol. -2010. - 176(1). - 213.

98. Michalopoulos G.K., Barua L., Bowen W.C. Transdifferentiation of rat hepatocyte into biliary cells after bile duct ligation and toxic biliary injury // Hepatology.-2005.-41.-535-44.

99. Michalopoulos G.K., Bowen W.C., Mule K., Lopez-Talavera J.C., Mars W. Hepatocytes undergo phenotypic transformation to biliary epithelium in organoid cultures // Hepatology.-2002.-36.-278-83.

100. Michalopoulos G.K., DeFrances M. Liver regeneration // Adv. Biochem. Eng. Biotechnol. - 2005. - 93. - 101-34.

101. Michalopoulos G.K., Grompe M., Theise N.D. Assessing the potential of induced liver regeneration // Nat. Med. - 2013. - 19(9). -1096-71.02. Michalopoulos K G. Liver regeneration // Science. - 1997. -276. - 60.

103. Minato M., Houssin D., Demma I., Morin J., Gigou M., Szekely A.M., Bismuth H. Transplantation of hepatocytes for treatment of surgically-induced acute hepatic failure in the rat // Europ. surg.-1984.-16.-162-9.

104. Mito M., Kusano M. Hepatocyte transplantation in man // Cell Transplant.-1993.-2.-65-74.

105. Mitry R.R., Dhawan A., Hughes R.D., Bansal S., Lehec S., Terry C., Heaton N.D., Karani J.B., Mieli-Vergani G., Rela M. One liver, three recipients: segment IV from split-liver procedures as a source of hepatocytes for cell transplantation // Transplantation.-2004.-77.-1614-16.

106. Miyazaki M., Hardjo M., Masaka T., Tomiyama K., Mahmut N., Medina R.J., Niida A., Sonegawa H., Du G., Yong R., Takaishi M., Sakaguchi M., Huh N.H. Isolation of a bone marrow-derived stem cell line with high proliferation; potential and its application for preventing acute fatal liver failure // Stem Cells.-2007.-25.-2855-63.

107. Mohamadnejad M., Alimoghaddam K., Mohyeddin-Bonab M., Bagheri M., Bashtar M., Ghanaati H., Baharvand H., Ghavamzadeh A., Malekzadeh R. Phase 1 trial of autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in patients with decompensated liver cirrhosis // Arch Iran Med. - 2007. - 10(4). - 459-66.

108. Mohamadnejad M., Namiri M., Bagheri M., Hashemi S.M., Ghanaati H., Zare Mehrjardi N., Kazemi Ashtiani S., Malekzadeh R., Baharvand H. Phase 1 human trial of autologous bone marrow-hematopoietic stem cell transplantation in patients with decompensated cirrhosis // World J Gastroenterol. - 2007. - 28. -13(24). - 3359-63.

109. Mohamed B.A., Sami C., Mohamed B.K., Abdeljabar H., Ali B.A., Noomen M., Ahmed N.G., Mohamed H.M., Hatem J., Mohamed E., Habib J., Awatef B.A., Slim H., Ali A. Liver regeneration after major hepatectomy. Evaluation of dogs hepatectomy // Tunis Med.-2005.-83.-556.

110. Moharib M.N., Waldemar O.L., Mikhail N.E., Nossier M.M., Atta S.A., Saber M.A. Allogenic hepatocyte transplantation in immunomodulated Lewis rats with acute liver insufficiency following hepatectomy // J Egypt Soc Parasitol.-2014. -44. -221-8.

111. Montenegro W.S., Malafaia O., Nassif P.A., Moreira L.B., Prestes M.A., Kume M.H., Jurkonis L.B., Cella I.F. Evaluation of liver regeneration with use of diet supplemented with l-arginine // Acta Cirurgica Brasileira.-2014.-29(9).-603-8.

112. Morinaga A., Ogata T., Kage M., Kinoshita H., Aoyagi S. Comparison of liver regeneration after a splenectomy and splenic artery ligation in a dimethylnitrosamine-induced cirrhotic rat model // HPB (Oxford).-2010.-12(1).-22-30.

113. Nagaki M., Sugiyama A., Naiki T., Ohsawa Y., Moriwaki H. Control of cyclins, cyclin-dependent kinase inhibitors, p21 and p27, and cell cycle progression in rat hepatocytes by extracellular matrix // Hepatol. - 2000. -32(3). - 488-96.

114. Nagamoto Y., Takayama K., Ohashi K., Okamoto R., Sakurai F., Tachibana M., Kawabata K., Mizuguchi H. Transplantation of a human iPSC-

derived hepatocyte sheet increases survival in mice with acute liver failure // J Hepatol.-2016 .-64(5).-1068-75.

115. Nagata H., Ito M., Shirota C., Edge A., McCowan T.C., Fox I.J. Route of hepatocyte delivery affects hepatocyte engraftment in the spleen // Transplantation.-2003.-76.-732-4.

116. Nardo B., Vaccarisi S., Pellegrino V., Cannistra M., Barcellona E., Cavallari G. Extracorporeal portal vein arterialization in man after extended hepatectomy to prevent acute liver failure: a case report // Transplant Proc. - 2011. - 43(4). - 1193-5.

117. Nejak-Bowen K., Orr A., Bowen W.C., Michalopoulos G.K. Conditional genetic elimination of hepatocyte growth factor in mice compromises liver regeneration after partial hepatectomy // PLoS One. -2013. - 8(3).

118. Newsome P.N., Plevris J.N., Nelson L.J., Hayes P.C. Animal models of fulminant hepatic failure: a critical evaluation // Liver Transpl.-2000.-6.-21-31.

119. Nishikawa T., Bell A., Brooks J.M., Setoyama K., Melis M., Han B., Fukumitsu K., Handa K., Tian J., H. Kaestner K., Vodovotz Y., Locker J., Soto-Gutierrez A., Ira J. Fox Resetting the transcription factor network reverses terminal chronic hepatic failure // J Clin Invest.-2015.-125(4).-1533-44.

120. Odorico Y.S., Kanfman D.S., Thomson Y.A. Multilineage differentiation from human ESC lines // Stem Cells.-2001.-19.-193-204.

121. Ogawa S., Miyagawa S. Potentials of regenerative medicine for liver disease // Surg Today.-2009.-39(12).-1019-25.

122. Panis Y., McMullan D.M., Emond J.C. Progressive necrosis after hepatectomy and the pathophysiology of liver failure after massive resection // Surgery.-1997.-121.-142-9.

123. Papagoras D., Papalois A., Tsaroucha A. Beneficial effect of an antibody against interleukin-2 receptor (daclizumab) in an experimental model of hepatocyte xenotransplantation.- World J. Gastroenterol.-2007.-13.-1435-37.

124. Peng L., Xie D.Y., Lin B.L., Liu J., Zhu H.P., Xie C., Zheng Y.B., Gao Z.L. Autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in liver failure patients caused by hepatitis B: Short-term and long-term outcomes // Hepatology. -2011.-54.820-8.

125. Petersen B.E., Bowen W.C., Patrene K.D., Mars W.M., Sullivan A.K., Murase N., Boggs S.S., Greenberger J.S., Goff J.P. Bone marrow as a potential source of hepatic oval cells // Science.-1999.-14.-284.-1168-70.

126. Pilat N., Unger L., Berlakovich G.A. Implication for Bone Marrow Derived Stem Cells in Hepatocyte Regeneration after orthotopic Liver Transplantation // Int J Hepatol.-2013.-3106-12. .

127. Prasse K.W., Bjorling D.E., Holmes R.A., Cornelius L.M. Indocyanine green and ammonia tolerance in partially hepatectomized and hepatic devascularized, anesthetized dogs // Am J Vet Res.-1983.-44.-2320-23.

128. Qiu Y.D., Wang S., Yang Y., Yan X.P. Omega-3 polyunsaturated fatty acids promote liver regeneration after 90% hepatectomy in rats // World J Gastroenterol.-2012.-18(25).-3288-95.

129. Rabes H.M., Wirsching R., Tuczek H.V., Iseler G. Analysis of Cell Cycle Compartments of Hepatocytes after Partial Hepatectomy // Ceel Tissue Kinet. - 1979. - 9(6). - 517-32.

130. Rahbari N.N., Reissfelder C., Koch M., Elbers H., Striebel F., Büchler M.W., Weitz J. The predictive value of postoperative clinical risk scores for outcome after hepatic resection: a validation analysis in 807 patients // Ann Surg Oncol.-2011.-18(13).-3640-9.

131. Rahman T.M., Hodgson H.J. Animal models of acute hepatic failure // Int J Exp Pathol.-2000.-81.-145-57.

132. Rao J., Zhang C., Wang P., Lu L., Qian X., Qin J., Pan X., Li

G., Wang X., Zhang F. C/EBP homologous protein (CHOP) contributes to hepatocyte death via the promotion of EROla signalling in acute liver failure // Biochem J.-2015.-1.-369-78.

133. Roskams T.A. Different types of liver progenitor cells and their niches // Hepatology.-2006.-45.-1-4.

134. Ryu K.H., Kim S.Y., Kim Y.R., Woo S.Y., Sung S.H., Kim

H.S., Jung S.C., Jo I., Park J.W. Tonsil-derived mesenchymal stem cells alleviate concanavalin A-induced acute liver injury // Exp Cell Res.-2014.-1.-143-54.

135. Saidi R F. Current status of liver transplantation // Arch Iran Med. - 2012. - 15(12). -772-6.

136. Sato T., Yasui O., Kurokawa T., Asanuma Y., Koyama K. Appraisal of intra-arterial infusion of prostaglandin E1 in patients undergoing major hepaticresection report of four case // Tohoku J Exp Med. - 2001. - 195(2). - 125-33.

137. Schlesinger D.P., Rubin S.I. Serum bile acids and the assessment of hepatic function in dogs and cats // Can Vet J.-1993.-34(4).-215-20.

138. Seehofer D., Eurich D., Veltzke-Schlieker W., Neuhaus P. Biliary complications after liver transplantation: old problems and new challenges // Am J Transplant. - 2013. - 13(2). - 253-65.

139. Sgroi A., Serre-Beinier V., Morel P., Buhler L. What clinical alternatives to whole liver transplantation? Current status of artificial devices and hepatocyte transplantation // Transplantation.-2009.-87.-457-466.

140. Shi H., Shi H., Kong M., Chen G., Zhao J., Ding M., Chen Y., Duan Z. Compound nutrients promote liver rehabilitation and regeneration in rats with CCl4;-induced liver cirrhosis // Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. - 2013. - 29(12). - 1237-41.

141. Sokal E.M., Smets F., Bourgois A., Van Maldergem L., Buts J.P., Reding R., Bernard Otte J., Evrard V., Latinne D., Vincent M.F., Moser A., Soriano H.E.. Hepatocyte transplantation in a 4-year-old girl with peroxisomal biogenesis disease: technique, safety, and metabolic follow-up // Transplantation.-2003.-76.-735-8.

142. Sosef M.N., van Gulik T.M. Total hepatectomy model in pigs: revised method for vascular reconstruction using a rigid vascular prosthesis // EurSurg Res.-2004.-36.-8-12.

143. Stéphenne X., Najimi M., Smets F., Reding R., de Ville de Goyet J., Sokal E.M. Cryopreserved liver cell transplantation controls ornithine transcarbamylase deficient patient while awaiting liver transplantation // Am J Transplant.-2005.-5.-2058-61.

144. Strom S.C., Chowdhury J.R., Fox I.J. Hepatocyte transplantation for the treatment of human disease // Semin Liver Dis.-1999.-19.-39-48.

145. Strom S.C., Fisher R.A., Thompson M.T., Sanyal A.J., Cole P.E., Ham J.M., Posner M.P. Hepatocyte transplantation as a bridge to orthotopic

liver transplantation in terminal liver failure // 1997.-Transplantation.-63.-559-69.

146. Stutchfield B.M., Forbes S.J., Wigmore S.J. Prospects for stem cell transplantation in the treatment of hepatic disease // Liver Transpl. - 2010. - 16. - 827-36.

147. Subba R.M., Sasikala M., Nageshwar R.D. Thinking outside the liver: induced pluripotent stem cells for hepatic applications // World J Gastroenterol.-2013.-14.-19(22).-3385-96.

148. Sun L., Fan X., Zhang L., Shi G., Aili M., Lu X., Jiang T., Zhang Y. Bone mesenchymal stem cell transplantation via four routes for the treatment of acute liver failure in rats // International journal of molecular medicine. -2014. - 34. - 987-96.

149. Sun X.E., Zhang X.Q., Liu M.M. Effect of bone marrow mesenchymal stem cells on the TGF-B1/Smad signaking pathway of hepatic stellate // Genetic and Molecular Research.-2015.- 14.- 8744-54.

150. Takahashi K., Narita M., Yokura M., Ichisaka T., Yamanaka S. Human induced pluripotent stem cells on autologous feeders // PLoS 0ne.-2009.-4.-8067.

151. Taki-Eldin A., Zhou L., Xie H.Y., Zheng S.S. Liver regeneration after liver transplantation // Eur Surg Res. - 2012. - 48(3). -139-53.

152. Tanabe K K. The past 60 years in liver surgery // Cancer. -2008. - 1. - 113. - 1888-96.

153. Tannuri A.C., Tannuri U., Coelho M.C., Santos N.A., Mello E.S. Experimental model of hepatectomy and liver regeneration using newborn and weaning rats. Clinics. - 2007. - 62(6). - 757-62.

154. Taub R. Hepatoprotection via the IL-6/Stat3 pathway // J Clin Invest.-2003.-112.-978-80.

155. Taub R. Liver regeneration: from myth to mechanism // Nature Reviews.-2004.-5.-836-47.

156. Tautenhahn H.M., Brückner S., Baumann S., Winkler S., Otto W., von Bergen M. Attenuation of Postoperative Acute Liver Failure by Mesenchymal Stem Cell Treatment Due to Metabolic Implications // Ann Surg.-2016.-263(3).-546-56.

157. Terai S., Ishikawa T., Omori K., Aoyama K., Marumoto Y., Urata Y., Yokoyama Y., Uchida K., Yamasaki.Improved liver function in patients with liver cirrhosis after autologous bone marrow cell infusion therapy // 2006. -24(10). - 2292-8.

158. Theocharis S.E., Margeli A.P., Agapitos E.V., Mykoniatis M.G., Kittas C.N., Davaris P.S. Effect of hepatic stimulator substance administration on tissue regeneration due to thioacetamide-induced liver injury in rats // Scand J Gastroenterol.-1998.-33(6).-656-63.

159. Torisu T., Nakaya M., Watanabe S., Hashimoto M., Yoshida H., Chinen T., Yoshida R., Okamoto F., Hanada T., Torisu K., Takaesu G., Kobayashi T., Yasukawa H., Yoshimura A. Suppressor of cytokine signaling 1 protects mice against concanavalin A-induced hepatitis by inhibiting apoptosis // Hepatology.-2008.-47.-1644-54.

160. Treska V., Koza V., Lysak D., Slauf F., Mirka H., Sutnar A., Skalicky T., Fichtl J., Ferda J. Portal vein embolization and application of autologous stem cells in patients with primary unresectable liver tumours // Bratisl Lek Listy. -2013. - 114(7). - 389-93.

161. Tsai C.Y., Lin Y.S., Yeh T.S., Cheong C.F., Chang C.H., Chen T.C., Chen M.F. "Disrupted Hepatic Adiponectin Signaling Impairs Liver Regeneration of Steatotic Rats" // Chang Gung Med J.-2011.-34(3).-248-59.

162. Tung T. T. La vascularisation veineuse du foie et ses applications aux resections hepatiques // These Hanoi. - 1939.

163. Tunon M.J., Alvarez M., Culebras J.M., Gonzalez-Gallego J. An overview of animal models for investigating the pathogenesis and therapeutic strategies in acute hepatic failure // World J Gastroenterol.-2009.-15.-3086-98.

164. Uribe-Cruz C., Kieling C.O., López M.L., Osvaldt A., Ochs de Muñoz G., da Silveira T.R., Giugliani R., Matte U. Encapsulated Whole Bone Marrow Cells Improve Survival in Wistar Rats after 90% Partial Hepatectomy // Stem Cells Int.-2016.-1-9.

165. van den Heuvel M.C., Gouw A.S., Boot M., Slooff M.J., Poppema S., de Jong K.P. The finest branches of the biliary tree might induce biliary vascularisation // J Hepatol. - 2006. - 44. - 947-55.

166. van der Pool A.E., Damhuis R.A., Ijzermans J.N., de Wilt J.H., Eggermont A.M., Kranse R., Verhoef C. Trends in incidence, treatment and survival of patients with stage IV colorectal cancer: a population-based series // Colorectal Dis.-2012.-14(1).-56-61.

167. Vassilopoulos G., Wang P.R., Russel D.W. Transplanted bone marrow regenerates liver by cell fusion // Nature.-2003.-422.-901-4.

168. Vig P., Russo F.P., Edwards R.J., Tadrous P.J., Wright N.A., Thomas H.C., Alison M.R., Forbes S.J. The sources of parenchymal regeneration after chronic hepatocellular liver injury in mice // Hepatology.-2006.-43.-316-24.

169. Vivarelli M., Vincenzi P., Montalti R., Fava G., Tavio M., Coletta M., Vecchi A., Nicolini D., Agostini A., Ahmed E.A., Giovagnoni A., Mocchegiani F. ALPPS Procedure for Extended Liver Resections: A Single Centre Experience and a Systematic Review // PLoS One. - 2015. - 10(12). - 23.

170. Weber A., Groyer-Picard M.T., Franco D., Dagher I. Hepatocyte transplantation in animal models // Liver Transpl.-2009.-15.-7-14.

171. Weber L.W., Boll M., Stampfl A. Hepatotoxicity and mechanism of action of haloalkanes: carbon tetrachloride as a toxicological model // Grit Rev Toxicol.-2003.-33.-5-36.

172. Wiley W.S, Douglas W.W. Surgical research // Academic press. -California.-2001.- 634.

173. Wing T.W., Nazish S., John P.C. Induced Pluripotent Stem Cells: How They Will Change the Practice of Cardiovascular Medicine // Methodist Debakey Cardiovasc J.-2013.-9(4).-206-9.

174. Xu X.L., Yi F., Pan H.Z., Duan S.L., Ding Z.C., Yuan G.H., Qu J., Zhang H.C., Liu G.H. Progress and prospects in stem cell therapy // Acta Pharmacol Sin.-2013.-34(6).-741-6.

175. Yamamoto T., Navarro-Alvarez N., Soto-Gutierrez A., Yuasa T., Iwamuro M., Kubota Y., Seita M., Kawamoto H., Javed S.M., Kondo E., Noguchi H., Kobayashi S., Nakaji S., Kobayashi N. Treatment of Acute Liver Failure in Mice by Hepatocyte Xenotransplantation // Cell Transplant.-2010.-19(6).-799-806.

175. Yamamoto T., Navarro-Alvarez N., Soto-Gutierrez A., Yuasa T., Iwamuro M., Kubota Y., Seita M., Kawamoto H., Javed S.M., Kondo E., Noguchi H., Kobayashi S., Nakaji S., Kobayashi N. Treatment of acute liver failure in mice by hepatocyte xenotransplantation. Cell Transplant. - 2010. -19(6). - 799-806.

176. Yarygin K.N., Lupatov A.Y., Kholodenko I.V. Cell-based therapies of liver diseases: age-related challenges // Clin. Interv. Aging. -2015. - 10. - 1909-24.

177. Yilmaz E.D., Motor S., Sefil F., Pmar N., Kokacya H., Kisa M., Oktar S. Effects of Paliperidone Palmitate on Coagulation: An Experimental Study // Scientific World Journal.-2014.-1-5.

178. Yu J., Yin S., Zhang W., Gao F., Liu Y., Chen Z., Zhang M., He J., Zheng S. Hypoxia preconditioned bone marrow mesenchymal stem cells promote liver regeneration in a rat massive epatectomy model // Stem Cell Research & Therapy.-2013.-4.-83.

179. Yuan S., Jiang T., Zheng R., Sun L. Cao G., Zhang Y. Effect of bone marrow mesenchymal stem cell transplantation on acute hepatic failure in rats // Experimental and therapeutic medicine.-2014.-8.-1150-8.

180. Yuan S.F., Jiang T., Sun L.H., Zheng R.J., Cao G.Q., Ahat N.Z., Zhang Y.X. Use of bone mesenchymal stem cells to treat rats with acute liver failure // Genet Mol Res.-2014.-30.-13(3).-6962-80.

181. Zajjcek G., Oren J., Weinreb M. The streaming liver // Liver. - 1985. - 5. - 295-300.

182. Zhang J., Zhou S., Zhou Y., Feng F., Wang Q., Zhu X., Ai H., Huang X., Zhan X. Hepatocyte growth factor gene-modified adipose-derived mesenchymal stem cells ameliorate radiation induced liver damage in a rat model // PLoS 0ne.-2014.-9(12).-12.

183. Zhang Z., Liu J., Liu Y., Li Z., Gao W.Q., He Z. Generation, characterization and potential therapeutic applications of mature and functional hepatocytes from stem cells // Journal of Cellular Physiology. -2013. - 228. - 298-305.

184. Zhang Z., Zhao Y.C., Cheng Y., Jian G.D., Pan M.X., Gao Y. Hybrid bioartificial liver support in cynomolgus monkeys with D-galactosamine-induced acute liver failure // World J Gastroenterol.-2014.-20.-399-406.