Влияние молекулярного строения амфифильных блок-сополимеров лактида и оксида этилена на их самоорганизацию в разбавленных водных растворах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.06, кандидат наук Разуваева Екатерина Владимировна

• Разуваева Екатерина Владимировна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Разуваева Екатерина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Самоорганизация амфифильных аморфных блок-сополимеров в водных растворах

1.1.1 Термодинамика мицеллообразования амфифильных аморфных блок-сополимеров

1.1.2 Кинетика мицеллообразования амфифильных аморфных блок-сополимеров

1.1.3 Особенности получения мицелл на основе амфифильных блок-сополимеров

1.1.4 Морфология мицелл

1.1.4.1 Мицеллы сферической морфологии

1.1.4.2 Мицеллы несферической морфологии

1.2 Самоорганизация амфифильных частично кристаллических блок-сополимеров в водных растворах

1.2.1 Морфология мицелл на основе частично кристаллических блок-сополимеров

1.2.2 Критическая концентрация мицеллообразования частично кристаллических блок-сополимеров

1.2.3 Термодинамика мицеллообразования частично кристаллических блок-сополимеров

1.2.4 Способы получения частично кристаллических мицелл

1.2.5 «Живой» механизм кристаллизации мицелл

1.3 Применение мицелл на основе амфифильных блок-сополимеров

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.2 Объекты исследования

2.3 Методы исследования строения и состава ПЛА/ПЭО блок-сополимеров

2.3.1 ^ Ядерно-магнитный резонанс (^Н ЯМР)

2.3.2 Гельпроникающая хроматография (ГПХ)

2.4 Приготовление водных дисперсий мицелл на основе ПЛА/ПЭО блок-сополимеров

2.5 Методы исследования мицелл на основе ПЛА/ПЭО блок-сополимеров

2.5.1 Флуоресцентная спектроскопия

2.5.2 Динамическое рассеяние света (ДРС)

2.5.3 Измерение электрокинетического потенциала

2.5.4 Широкоугловое рентгеновское рассеяние (ШУРР)

2.5.5 Малоугловое рентгеновское рассеяние (МУРР)

2.5.6 Атомно-силовая микроскопия (АСМ) и силовая спектроскопия

2.5.7 Просвечивающая электронная микроскопия (ПЭМ)

2.6 Получение наносомальных форм доставки лекарственных препаратов

2.6.1 Получение ПЛА/ПЭО мицелл с доцетакселом

2.6.2. Определение содержания доцетаксела в ПЛА/ПЭО мицеллах

2.6.3 Получение мультилипосомальных комплексов

2.6.3.1 Получение липосом

2.6.3.2 Получение мультилипосомальных комплексов с ПЛА/ПЭО блок-сополимерными мицеллами

2.6.4 Исследование мультилипосомальных комплексов

2.6.4.1 Целостность липосом в составе комплекса

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Самоорганизация блок-сополимеров на основе аморфного D,L-лактида и

оксида этилена в разбавленных водных растворах

3.1.1 Определение ККМ аморфных Пф^)ЛА/ПЭО блок-сополимеров

3.1.2 Характеристики мицелл на основе аморфных Пф^)ЛА/ПЭО блок-сополимеров

3.1.2.1 Исследование П(В,Ь)ЛА/ПЭО блок-сополимерных мицелл методом ДРС

3.1.2.2 Исследование П(Б,Ь)ЛА/ПЭО блок-сополимерных мицелл методом ПЭМ

3.1.2.3 Исследование П(Б,Ь)ЛА/ПЭО блок-сополимерных мицелл методом МУРР

3.2 Самоорганизация частично кристаллических блок-сополимеров на основе Ь-лактида и оксида этилена в водных растворах

3.2.1 Определение ККМ частично кристаллических П(Ь)ЛА/ПЭО блок-сополимеров

3.2.2 Исследование структуры мицелл на основе частично кристаллических П(Ь)ЛА/ПЭО блок-сополимеров в разбавленных водных растворах

3.2.2.1 Исследование П(Ь)ЛА/ПЭО блок-сополимерных мицелл методом ДРС104

3.2.2.2 Исследование П(Ь)ЛА/ПЭО блок-сополимерных мицелл методами ПЭМ и АСМ

3.2.2.3 Исследование П(Ь)ЛА/ПЭО блок-сополимерных мицелл методом ШУРР

3.2.2.4 Исследование П(Ь)ЛА/ПЭО блок-сополимерных мицелл методом МУРР

3.2.3 Анализ влияния кристаллизации П(Ь)ЛА блока на структуру блок-сополимерных мицелл и их агрегатов

3.2.4 Исследование П(Ь)ЛА/ПЭО блок-сополимерных мицелл методами АСМ и силовой спектроскопии

3.3 Получение наносомальных форм доставки лекарственных препаратов на основе ПЛА/ПЭО блок-сополимеров

3.3.1 Инкапсулирование в ПЛА/ПЭО блок-сополимерные мицеллы доцетаксела

3.3.2 ПЛА/ПЭО блок-сополимерные мицеллы в составе мультилипосомальных комплексов для создания средств доставки лекарств

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Список литературы

ПРИЛОЖЕНИЕ

Приложение 1. Оценка толщины кристаллического П(Ь)ЛА слоя (высоты складки) в ромбовидных кристаллах и количества складок для одной П(Ь)ЛА цепи

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние молекулярного строения амфифильных блок-сополимеров лактида и оксида этилена на их самоорганизацию в разбавленных водных растворах»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Самоорганизация амфифильных блок-сополимеров в растворах привлекает значительный интерес исследователей по крайней мере последние 20-30 лет. Одной из причин этого является способность блок-сополимеров за счет микрофазного разделения формировать упорядоченные наноструктуры различной морфологии (сферы, цилиндры, гироиды, ламели и т. д.), которые сложно получить другим способом. Такие упорядоченные структуры являются перспективными для применения в нанолитографии, катализе, органической электронике и оптоэлектронике, в качестве носителей для направленной доставки лекарств.

В водном растворе амфифильные блок-сополимеры образуют мицеллы со структурой «ядро-корона», в которых плотное нерастворимое ядро окружено лиофилизирующей короной. Варьируя соотношения длин

гидрофобного/гидрофильного блоков, а также их химическую природу можно регулировать размеры, морфологию и свойства мицелл. Если один или несколько блоков в амфифильном блок-сополимере являются кристаллизующимися, то кристаллизация становится дополнительным важным фактором, который управляет процессами самоорганизации и меняет механизм формирования мицелл.

Формирование мицелл на основе блок-сополимеров лактида (ЛА) и этиленоксида (ЭО) является предметом многочисленных исследований, так как эти сополимеры биосовместимы, биоразлагаемы и могут применяться в медицине и фармацевтике. Для полилактида ПЛА характерно три стереоизомера: кристаллизующиеся П^)ЛА и Пф)ЛА, а также аморфный П(0^)ЛА. Однако работ, посвященных изучению влияния кристаллизации на строение и свойства ПЛА/ПЭО мицелл сравнительно немного. Так, ранее было исследовано строение блок-сополимерных мицелл с ядром, образованным кристаллизующимся стереокомплексом П(Ь)ЛА/П(0)ЛА, и ПЭО короной, и показано, что П(Ь)ЛА-б-Пф)ЛА-б-ПЭО мицеллы характеризуются большими значениями

гидродинамического радиуса, радиуса ядра и степени агрегации, чем мицеллы с П(Ь)ЛА и ЩО^)ЛА ядром. Кроме того методами рентгеновского и нейтронного рассеяния было исследовано строение триблок-сополимерных мицелл ПЛАх-б-ПЭО202-б-ПЛАх в растворах и гелях и показано, что тройные блок-сополимеры на основе стереорегулярного П(Ь)ЛА формируют в водных растворах дискообразные мицеллы с кристаллическим ядром, тогда как блок-сополимеры с ЩО^)ЛА блоком - сферические мицеллы с аморфным ядром. Однако четких закономерностей влияния длины и стереорегулярности полилактидного блока на структурные параметры мицелл не выявлено, хотя такие блок-сополимерные мицеллы могут представлять интерес в качестве эффективных средств доставки различных лекарственных препаратов. Поэтому представленная работа является актуальной и направлена на изучение влияния длины и стереорегулярности нерастворимого ПЛА блока в двойных и тройных блок-сополимерах ПЛА/ПЭО на процесс их самоорганизации в разбавленных водных растворах и структуру формируемых мицелл.

Целью работы является исследование влияния молекулярного состава двойных и тройных блок-сополимеров на основе аморфного Ф,Ь)- или кристаллизующегося (Ь)-лактида и оксида этилена на их самоорганизацию в разбавленных водных растворах для получения полимерных мицелл с регулируемым размером и морфологией и применения их в качестве носителей различных лекарственных препаратов.

В работе поставлены следующие задачи:

1. Изучить влияние длины аморфного П(Э,Ь)ЛА блока в составе двойных и тройных блок-сополимеров П(В,Ь)ЛА/ПЭО на размер и морфологию полимерных мицелл на их основе.

2. Изучить влияние длины кристаллизующегося П(Ь)ЛА блока в составе двойных и тройных блок-сополимеров П(Э,Ь)ЛА/ПЭО на размер и морфологию полимерных мицелл на их основе.

3. Исследовать возможность применения ПЛА/ПЭО мицелл как в виде самостоятельных носителей лекарственных препаратов, так и в качестве компонентов мультилипосомальных комплексов для доставки лекарств.

Научная новизна:

1. Впервые установлено, что увеличение длины аморфного нерастворимого П(Б,Ь)ЛА блока в 5 раз в ряду двойных П(В,Ь)ЛАх-б-ПЭО113 и в 4 раза в ряду тройных П(В,Ь)ЛАга/2-б-ПЭО91-б-П(В,Ь)ЛАга/2 блок-сополимеров позволяет получать полимерные мицеллы со средним гидродинамическим диаметром от 26 до 86 нм.

2. Обнаружено, что значительное увеличение длины кристаллизующегося П(Ь)ЛА блока в ряду как ди- П(Ь)ЛАу-б-ПЭО113, так и триблок-сополимеров П(Ь)ЛАи/2-б-ПЭО91-б-П(Ь)ЛАи/2 не приводит к изменению размера полимерных мицелл.

3. Показано, что аморфные П(Б,Ь)ЛА/ПЭО блок-сополимерные мицеллы обладают сферической морфологией, тогда как частично кристаллические П(Ь)ЛА/ПЭО блок-сополимерные мицеллы характеризуются несферической морфологией с невысоким аспектным соотношением < 2.

4. Впервые установлено влияние стереорегулярности нерастворимого полилактидного блока на строение мицеллярных агрегатов. Показано, что в разбавленных водных растворах аморфные мицеллы на основе П(Э,Ь)ЛА/ПЭО блок-сополимеров образуют компактные, плотные агрегаты субмикронного размера, тогда как частично кристаллические мицеллы на основе П(Ь)ЛА/ПЭО блок-сополимеров - «рыхлые» упорядоченные агрегаты субмикронного размера.

5. Предложена модель строения как индивидуальных мицелл с частично кристаллическим и аморфным ядром, так и их агрегатов.

6. Впервые методом атомно-силовой микроскопии показано, что частично кристаллические мицеллы на основе П(Ь)ЛА/ПЭО блок-сополимеров со средней длиной П(Ь)ЛА блока образуют на подложке протяженные ленты, тогда как

мицеллы на основе блок-сополимеров с длинным П(Ь)ЛА блоком - ромбовидные кристаллы.

7. Впервые получены биосовместимые и биодеградируемые мультилипосомальные комплексы на основе ПЛА/ПЭО блок-сополимерных мицелл, отрицательно заряженных липосом и полилизина для доставки лекарственных препаратов. Показано, что изменение строения П(Ь)ЛА/ПЭО блок-сополимера влияет на скорость ферментативного разложения комплекса.

Теоретическая и практическая значимость. Получены биосовместимые, биодеградируемые ПЛА/ПЭО блок-сополимерные мицеллы с высокой солюбилизирующей способностью, что позволяет рекомендовать их для использования в качестве носителей различных лекарственных препаратов. Установленные в работе зависимости размера и морфологии мицеллярных структур от строения и состава амфифильных блок-сополимеров лактида и оксида этилена позволяют разрабатывать подходы для создания носителей с контролируемыми свойствами и применять их в качестве эффективных средств доставки лекарств.

Достоверность результатов. Достоверность полученных результатов обеспечивается использованием комплекса взаимодополняющих физических и физико-химических методов исследования, их воспроизводимостью в повторных экспериментах, а также применением современных методик анализа и обработки результатов измерений.

Положения, выносимые на защиту:

1. Влияние молекулярной структуры ПЛА/ПЭО блок-сополимеров на их самоорганизацию в разбавленных водных растворах.

2. Влияние кристаллизации на морфологию и размеры индивидуальных мицелл, и структуру их агрегатов.

3. Модель строения индивидуальных мицелл с аморфным и частично кристаллическим ядром, и их агрегатов.

4. Самоорганизация мицелл с частично кристаллическим ядром на твердой подложке.

5. Метод получения нагруженных противораковым препаратом доцетакселом мицелл.

6. Подход к созданию мультилипосомальных комплексов на основе блок-сополимерных мицелл и отрицательно заряженных липосом для создания средств доставки лекарств.

Личный вклад автора. Автор провел анализ литературы, участвовал в постановке задач и планировании экспериментов, комплексно исследовал влияние молекулярного строения блок-сополимеров на характеристики мицелл, принял непосредственное участие в анализе, обработке, обсуждении и интерпретации полученных результатов, подготовке статей к публикации.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были представлены на Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (г. Москва, 2015, 2016, 2018 г.), XXVII Международном Симпозиуме «Современная химическая физика» (г. Туапсе, 2015 г.), международной конференции «Synchrotron and Free electron laser Radiation: generation and application» (г. Новосибирск, 2016), международном симпозиуме International Symposium on Polyelectrolytes (г. Москва, 2016 г., г. Вагенинген, Нидерланды, 2018 г.), VII Всероссийская Каргинская конференция «Полимеры-2017» (г. Москва, 2017 г.), Бакеевской Всероссийской с международным участием конференции «Макромолекулярные нанообъекты и полимерные нанокомпозиты» (г. Москва, 2016, 2018 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 тезисов докладов и 6 статей в рецензируемых журналах из перечня ВАК:

1. Razuvaeva E.V., Kulebyakina A.I., Streltsov D.R., Bakirov A.V., Kamyshinsky R.A., Kuznetsov N.M., Chvalun S.N., Shtykova E.V. Effect of composition and

molecular structure of poly(L-lactic acid)/poly(ethylene oxide) block copolymers on micellar morphology in aqueous solution // Langmuir. 2018. V. 34. P. 15470-15482.

2. Yaroslavov A.A., Efimova A.A., Rudenskaya G.N., Melik-Nubarov N.S., Grozdova I.D., Ezhov A.A., Chvalun S.N., Kulebyakina A.I., Razuvaeva E.V. An electrostatic conjugate composed of liposomes, polylysine and a polylactide micelle: a biodegradability-cytotoxicity relationship // Mendeleev Commun. 2017. V. 27. P. 299301.

3. Гомзяк В.И., Демина В.А., Разуваева Е.В., Седуш Н.Г., Чвалун С.Н. Биоразлагаемые полимерные материалы для медицины: от импланта к органу // Тонкие химические технологии. 2017. Т. 12, № 5. С. 5-20.

4. Efimova A.A., Chvalun S.N., Kulebyakina A.I., Kozlova E.V., Yaroslavov A.A. Synthesis and properties of conjugates involving liposomes, a linear polymer, and the micelle of a polylactide-poly(ethylene glycol) block copolymer // Polymer Science, Ser. A. 2016. V. 58, № 2. P. 172-176.

5. Yaroslavov A.A., Efimova A.A., Sybachin A.V., Chvalun S.N., Kulebyakina A.I., Kozlova E.V. Biodegradable multi-liposomal containers // RSC Advances. 2015. V. 5. P. 31460-31464.

6. Efimova A.A., Sybachin A.V., Chvalun S.N., Kulebyakina A.I., Kozlova E.V., Yaroslavov A.A. Biodegradable multiliposomal containers // Polymer Science, Ser. B. 2015. V. 57, № 2. P. 140-144.

Структура и объем работы. Диссертационная работы изложена на 167 страницах и содержит 47 рисунков, 17 таблиц, 193 источника литературы и 1 приложение. Структура изложения включает введение, литературный обзор (глава 1), экспериментальную часть (глава 2), обсуждение результатов (глава 3), выводы, список литературы и приложение.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Самоорганизация амфифильных аморфных блок-сополимеров в селективном растворителе в упорядоченные наноструктуры вызывает большой интерес исследователей последние несколько десятков лет [1-9]. Это связано с тем, что размер и морфологию таких структур можно легко менять, варьируя строение, состав блок-сополимера [10-16], а также условия получения мицелл [12, 14, 17]. Как правило, амфифильные блок-сополимеры в селективном растворителе ассоциируют с образованием сферических мицелл, состоящих из нерастворимого ядра и растворимой короны, однако в ряде случаев возможно формирование частиц другой морфологии, например, цилиндрической [10, 14, 15], везикулярной [10, 14, 18], дискообразной [19, 20], Янус-мицелл [21-23], «малиноподобных» («raspberry-like») мицелл [24], нанотрубок [25] и т.д.

Сравнительно недавно возник интерес к самоорганизации в растворах блок-сополимеров, в состав которых входит нерастворимый блок, способный к кристаллизации [26, 27]. При этом образуются мицеллы, состоящие из частично кристаллического ядра, с двух сторон окруженного сольватированными аморфными слоями. Морфологию таких мицелл можно варьировать от сферической к цилиндрической и ламеллярной, меняя состав частично кристаллического блок-сополимера [27-29], условия приготовления мицелл [30-32], как и в случае аморфных блок-сополимеров. Однако кристаллизация нерастворимого блока в процессе самосборки частично кристаллических блок-сополимеров позволяет получать такие уникальные структуры с интересными свойствами, как протяженные монодисперсные цилиндрические мицеллы [33-35], цилиндрические смешанные мицеллы [33, 36], смешанные мицеллы со сложной архитектурой [37], которые сложно или невозможно получить на основе аморфных блок-сополимеров.

Данная диссертационная работа посвящена исследованию процесса самоорганизации двойных и тройных блок-сополимеров на основе лактида и

оксида этилена в разбавленных водных растворах и изучению влияния молекулярного строения исходных блок-сополимеров на характеристики мицелл на их основе. В литературном обзоре будут рассмотрены основные закономерности самоорганизации амфифильных блок-сополимеров с аморфным и кристаллизующимся гидрофобным блоком, описаны строение, свойства, методы получения и возможное применение полимерных мицелл с аморфным и частично кристаллическим ядром.

1.1 Самоорганизация амфифильных аморфных блок-сополимеров в водных

растворах

В водных растворах самоорганизация амфифильных аморфных блок-сополимеров в различные надмолекулярные структуры происходит за счет гидрофобных взаимодействий между цепями нерастворимого блока, которые приводят к их агрегации и формированию гидрофобного ядра наноструктуры. Электростатическое и/или стерическое отталкивание между заряженными или нейтральными цепями водорастворимого блока, в свою очередь, предупреждает неограниченный рост формируемых структур и выделение их в отдельную макроскопическую фазу. Амфифильные блок-сополимеры с относительно длинным гидрофильным блоком в водных растворах, как правило, ассоциируют в сферические «звездообразные» («star-like») мицеллы типа ядро-корона [3, 6]. Блок-сополимеры с длинным гидрофобным блоком могут образовывать не только сферические «стриженые» («crew-cut») мицеллы [14, 38], но и цилиндрические мицеллы, бислойные везикулы, ламели и другие [6, 12].

В данном разделе мы рассмотрим основные аспекты термодинамики и кинетики мицеллообразования аморфных линейных блок-сополимеров в водной среде, подробно остановимся на полиморфизме образуемых структур как функции внутримолекулярного гидрофильного/гидрофобного баланса.

1.1.1 Термодинамика мицеллообразования амфифильных аморфных

блок-сополимеров

Критическая концентрация мицеллообразования (ККМ) - это

минимальная концентрация блок-сополимера в селективном растворителе, необходимая для начала мицеллообразования. При концентрации ниже ККМ в растворе находятся только макромолекулы блок-сополимера в неассоциированном состоянии. При концентрации выше ККМ в растворе образуются упорядоченные надмолекулярные структуры - мицеллы, находящиеся в термодинамическом равновесии с неассоциированными полимерными молекулами.

Условие равновесия между неассоциированными макромолекулами блок-сополимера А и мицеллами Ар с агрегационным числом р (количество макромолекул в составе одной мицеллы) можно записать в виде [39]:

Константа равновесия ассоциации К равна:

(1.2)

где [Ар]равн. и [А]равн. - равновесные концентрации мицелл и неассоциированных молекул блок-сополимера, соответственно.

Если агрегационное число р велико, то выражение для константы равновесия К принимает вид:

(1.3)

где [А]равн. можно заменить на ККМ (моль/л). Соответственно, выражение для стандартной энергии Гиббса процесса мицеллообразбования Дб0 блок-сополимера в селективном растворителе можно записать как:

ДС° ~ —ИТ 1п(Ю = КТ 1п(ККМ). (1.4)

Согласно уравнению (14) ККМ является фундаментальной характеристикой термодинамической стабильности мицеллы. Стоит также отметить, что величины ККМ амфифильных блок-сополимеров (10-6 - 10-7 М) значительно ниже величин ККМ низкомолекулярных поверхностно-активных веществ (ПАВ) (10-3 - 10-4 М) [40], что свидетельствует о большей стабильности блок-сополимерных мицелл.

Факторы, влияющие на ККМ блок-сополимеров в растворах. Величина ККМ амфифильного блок-сополимера в селективном растворителе зависит от многих факторов: химической природы и степени полимеризации гидрофобного и гидрофильного блоков, соотношения длин блоков, природы растворителя, температуры, рН, ионной силы раствора. В данном разделе рассмотрим основные факторы, влияющие на ККМ блок-сополимеров в воде.

Величина ККМ амфифильного блок-сополимера преимущественно определяется химической природой и длиной гидрофобного блока. В работах, посвященных мицеллообразованию в воде таких блок-сополимеров, как поли(этиленоксид)-б-поли(пропиленоксид)-б-поли(этиленоксид) ПЭО-б-ППО-б-ПЭО [41], поли(пропиленоксид)-б-поли(этиленоксид) ППО-б-ПЭО [42], полистирол-б-поли(этиленоксид) ПС-б-ПЭО [3], поли(лактид)-б-поли(этиленоксид) ПЛА-б-ПЭО [43, 44] показано, что рост степени полимеризации гидрофобного блока приводит к значительному снижению величины ККМ. Например, в ряду поли(Э,Ь-лактид)-б-поли(этиленоксид) П(Б,Ь)ЛАх-б-ПЭО60 при фиксированной длине гидрофильного ПЭО блока увеличение длины нерастворимого П(Э,Ь)ЛА блока от 30 до 78 мономерных звеньев снижает ККМ на 2 порядка [43].

Длина гидрофильного блока слабо влияет на величину ККМ амфифильного блок-сополимера. Было обнаружено, что в случае ПЭО-б-ШЮ-б-ПЭО блок-сополимеров [41] увеличение длины гидрофильного ПЭО блока (при фиксированной длине ППО блока) приводит к незначительному увеличению ККМ, а в случае блок-сополимеров поли(бутиленоксид)-б-поли(этиленоксид) ПБО16-б-ПЭОх рост степени полимеризации ПЭО блока от 106 до 210 звеньев никак не повлиял на величину ККМ [45].

В работах [45, 46] показано, что величина ККМ амфифильных блок-сополимеров на основе оксида этилена и оксида бутилена [45], оксида этилена и оксида стирола [46] не зависит от температуры в интервале от 20 до 50 °C. Однако при исследовании зависимости ККМ П(В,Ь)ЛА75-б-ПЭО113 блок-сополимера от температуры (T = 25-55 °C) [47] было установлено, что в температурном диапазоне от 25 до 40 °C величина ККМ оставалась неизменной, тогда как после 40 °C (температура близкая к температуре стеклования П(Б,Ь)ЛА блока Tg ~ 38 °C) наблюдался рост ККМ почти в 5 раз. Скорее всего, такая зависимость объясняется повышением растворимости гидрофобного блока и, соответственно, ослаблением гидрофобных взаимодействий при температурах выше Tg.

Строение амфифильного блок-сополимера также влияет на величину ККМ. Известно, что для двойных блок-сополимеров А-Б (А - гидрофильный блок, Б -гидрофобный блок) характерны более высокие значения ККМ, чем для тройных блок-сополимеров Б-А-Б при одинаковой длине гидрофильного блока А [48]. Эта зависимость связана с особенностью строения короны формируемых мицелл. Известно, что двойные блок-сополимеры в растворе формируют «звездообразные» («star-like») мицеллы [49, 50], тогда как тройные блок-сополимеры - «цветкоподобные» («flower-like») мицеллы [51, 52]. При самоассоциации А-Б диблок-сополимера в водном растворе в «звездообразные» мицеллы цепи гидрофильного блока А в короне находятся в выпрямленной конформации, благодаря которой они сильно гидратированы. В случае самоорганизации Б-А-Б триблок-сополимера в воде в «цветкоподобные» мицеллы

цепи гидрофильного блока А в короне образуют петли, что затрудняет образование водородных связей с молекулами воды. В результате при одинаковой длине гидрофильного блока для двойных блок-сополимеров характерны более высокие значения ККМ по сравнению с тройными блок-сополимерами [48].

1.1.2 Кинетика мицеллообразования амфифильных аморфных

блок-сополимеров

В работе [53] была исследована кинетика мицеллообразования блок-сополимера поли(К-изопропилакриламид)-б-

поли(олиго(этиленгликоль)метакрилат) с флуоресцентной меткой пиреном (ПИ) ПИ-ПНИПАМ50-б-ПОЭГМА18 в смеси растворителей метиловый спирт/вода методами динамического рассеяния света (ДРС) и флуоресцентной спектроскопии. Методом ДРС установлено, что при объемном содержании воды в смеси <рн2о = 0,5 и концентрации блок-сополимера с = 1 г/л процесс

формирования мицелл протекает в две стадии, каждая из которых характеризуется временем релаксации т1 и т2, соответственно. На первой быстрой стадии (т1 = 0,12 с) происходит агрегация неассоциированных молекул сополимера за счет гидрофобных взаимодействий в большое количество квазиравновесных мицелл с агрегационным числом р (р < рравн.). В конце быстрой стадии концентрация неассоциированных молекул близка к ККМ. На второй медленной стадии (т2 = 0,98 с) количество квазиравновесных мицелл уменьшается за счет слияния одних и диссоциации других, и/или посредством обмена блок-сополимерными цепями между мицеллами, приводящего к формированию мицелл с равновесным агрегационным числом рравн. в системе. Однако метод ДРС не чувствителен к незначительным изменениям агрегационного числа, что затрудняет исследование начальной стадии мицеллообразования. В свою очередь, использование флуоресцентной спектроскопии позволяет детектировать агрегаты с агрегационным числом р > 2, что дало возможность обнаружить в исследуемой системе три стадии процесса мицеллообразования с различными временами

релаксации. Таким образом, было показано, что на начальной стадии мицеллообразования (т0 = 0,008 с) свободные блок-сополимерные цепи ассоциируют с образованием большого количества «зародышей» мицелл с малым агрегационным числом рмин.. На второй стадии (т1 = 0,09 с) «зародыши» формируют квазиравновесные мицеллы с агрегационным числом р (рмин. < р < рравн.). На последней стадии (т2 = 1,05 с) система достигает равновесия.

Теоретически трехстадийность процесса мицеллообразования амфифильных блок-сополимеров была показана методом диссипативной динамики [54]. Авторы установили, что на начальной стадии концентрация неассоциированных молекул блок-сополимера резко падает из-за образования «зародышей» мицелл. «Зародыши» мицелл состоят из нескольких молекул и являются крайне неустойчивыми, поэтому на второй стадии они формируют квазиравновесные мицеллы с уже большими агрегационными числами за счет слияния одних «зародышей» и диссоциации других. В результате этого процесса распределение мицелл по степеням агрегации принимает бимодальный характер с максимальными значениями выше и ниже равновесного значения степени агрегации мицелл. На заключительной третьей стадии мицеллообразования доминирующим процессом является обмен макромолекулами и мелкими агрегатами между мицеллами, что приводит в итоге к формированию мицелл с мономодальным равновесным значением степени агрегации (Рисунок 1.1).

Рисунок 1.1. Распределения средневесовых агрегационных чисел в течение процесса мицеллообразования блок-сополимера А2Б3 в разбавленном растворе (здесь А - гидрофобный блок, Б - гидрофильный блок, параметр взаимодействия блоков аАБ = 50, объемная доля неассоциированных блок-сополимерных цепей ф = 0,05). Распределение после установления в системе равновесия обозначено кривой без каких-либо символов [54].

На скорость мицеллообразования амфифильного блок-сополимера влияют качество растворителя, природа и длина лиофобного блока, температура, строение блок-сополимера и др. [55]. Так поверхностное натяжение у между растворителем и лиофобным блоком определяет энергетический барьер, который необходимо преодолеть блок-сополимерной молекуле при переходе из одной мицеллы в другую: чем выше значение у, тем ниже скорость обмена и тем больше времени требуется для установления равновесия в системе. Один из способов изменить у - это изменить качество растворителя. В работе [56] изучено мицеллообразование поли(стирол)-б-поли(изопрен) ПС-б-ПИ в смешанном растворителе гептан/диоксан. Повышение содержания гептана ухудшает качество

растворителя по отношению к нерастворимому блоку, повышает у, что приводит к экспоненциальному росту времени релаксации мицелл.

Увеличение длины лиофобного блока, во-первых, приводит к росту площади поверхности ядро-растворитель, приходящейся на одну полимерную цепь. Следствием увеличения площади поверхности является рост энергетического барьера и снижение скорости обмена сополимерными цепями между мицеллами. Во-вторых, увеличение длины лиофобного блока понижает мобильность цепей в ядре и, соответственно, скорость обмена, что важно учитывать при мицеллообразовании блок-сополимеров, в состав которых входит нерастворимый блок с высокой температурой стеклования Тё. Так, по-видимому, именно снижением подвижности цепей в ядре можно объяснить прекращение макромолекулярного обмена в случае мицелл на основе ПС-б-ПЭО в водном растворе [57]. При 60 °С ПС-б-ПЭО, содержащий 45 мономерных звеньев ПС, образует равновесные мицеллы, в которых происходит медленный межмицеллярный обмен, а при увеличении длины нерастворимого блока до 80 звеньев он прекращается.

Увеличение температуры приводит, с одной стороны, к повышению растворимости лиофобного блока и падению величины у, но этот эффект в малой степени сказывается на скорости процесса мицеллообразования. Большее значение имеет повышение подвижности лиофобных блоков в ядре мицелл, которое проявляется в ускорении обмена молекулами блок-сополимера между мицеллами. Так в работе [58] при исследовании процесса мицеллообразования поли(стирол)-б-поли(2-циннамоилэтилметакрилат) ПС-б-ПЦЭМА в смеси ТГФ/циклопентан было показано, что с увеличением температуры скорость обмена блок-сополимерными цепями между мицеллами в системе растет, что связано с повышением подвижности ПС блоков в ядре мицелл.

1.1.3 Особенности получения мицелл на основе амфифильных

блок-сополимеров

Существует достаточно большое число методов получения мицелл на основе амфифильных блок-сополимеров [59]: прямое растворение, диализ, эмульсионный метод («масло в воде»), метод испарения растворителя, метод высаливания, метод полива раствора. Каждый из методов имеет свои ограничения и развивался с целью не просто получать мицеллы, а наиболее эффективно инкапсулировать в них лекарственные молекулы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Разуваева Екатерина Владимировна, 2019 год

Список литературы

1. Nagarajan R., Ganesh K. Block copolymer self-assembly in selective solvents: Spherical micelles with segregated cores // J. Chem. Phys. 1989. V. 90, № 10. P. 5843-5856.

2. Tuzar Z. Copolymer micelles in aqueous media. In: S.E. Webber, P. Munk, Z. Tuzar (Eds.), Solvents and self-organization of polymers. Dordecht: Kluwer Academic Publishers, 1996. P. 309-319.

3. Riess G. Micellization of block copolymers // Prog. Polym. Sci. 2003. V. 28, № 7. P. 1107-1170.

4. Zhulina E.B. [et al.] Diblock copolymer micelles in a dilute solution // Macromolecules. 2005. V. 38, № 12. P. 5330-5351.

5. Gohy J.F. Block copolymer micelles // Adv. Polym. Sci. 2005. V. 190. P. 65-136.

6. Borisov O.V. [et al.] Self-Assembled structures of amphiphilic ionic block copolymers: theory, self-consistent field modeling and experiment // Adv. Polym. Sci. 2011. V. 241. P. 57-129.

7. Mai Y., Eisenberg A. Self-assembly of block copolymers // Chem. Soc. Rev. 2012. V. 41. P. 5969-5985.

8. Raffa P. [et al.] Polymeric surfactants: synthesis, properties, and links to applications // Chem. Rev. 2015. V. 115. P. 8504-8563.

9. Karayianni M., Pispas S. Self-assembly of amphiphilic bock copolymers in selective solvents. In: K. Prochazka (Ed.), Fluorescence studies of polymer containing systems. Switzerland: Springer International Publishing, 2016. V. 16. P. 27-64.

10. Zhang L., Eisenberg A. Multiple morphologies of "crew-cut" aggregates of polystyrene-6-poly(acrylic acid) block copolymers // Science. 1995. V. 268. P. 1728-1731.

11. Zhang L., Eisenberg A. Multiple morphologies and characteristics of "crew-cut" micelle-like aggregates of polystyrene-6-poly(acrylic acid) diblock copolymers in aqueous solutions // J. Am. Chem. Soc. 1996. V. 118, № 13. P. 3168-3181.

12. Zhang L., Eisenberg A. Formation of crew-cut aggregates of various morphologies from amphiphilic block copolymers in solution // Polym. Adv. Technol. 1998. V. 9. P. 677-699.

13. Zhulina E.B., Borisov O.V. Effect of block copolymer architecture on morphology of self-assembled aggregates in solution // ACS Macro Letters. 2013. V. 2, № 4. P. 292-295.

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

Cameron N.S., Corbierre M.K., Eisenberg A. Asymmetric amphiphilic block copolymers in solution: a morphological wonderland // Can. J. Chem. 1999. V. 77, № 8. P. 1311-1326.

Jain S., Bates F.S. On the origins of morphological complexity in block copolymer surfactants // Science. 2003. V. 300, № 5618. P. 460-464.

Battaglia G., Ryan A.J. Effect of amphiphile size on the transformation from a lyotropic gel to a vesicular dispersion // Macromolecules. 2006. V. 39, № 2. P. 798-805.

Zhang L., Yu K., Eisenberg A. Ion-induced morphological changes in "crew-cuf'aggregates of amphiphilic block copolymers // Science. 1996. V. 272, № 5269. P. 1777-1779.

Discher D.E., Eisenberg A. Polymer vesicles // Science. 2002. V. 297, № 5583. P. 697-973.

Li Z. [et al.] Disk morphology and disk-to-cylinder tunability of poly(acrylic acid)-b-poly(methyl acrylate)-b-polystyrene triblock copolymer solution-state assemblies // Langmuir. 2005. V. 21, № 16. P. 7533-7539.

Edmonds W.F. [et al.] Disk micelles from nonionic coil-coil diblock copolymers // Macromolecules. 2006. V. 39, № 13. P. 4526-4530.

Erhardt R. [et al.] Janus micelles // Macromolecules. 2001. V. 34, № 4. P. 10691075.

Erhardt R. [et al.] Amphiphilic janus micelles with polystyrene and poly(methacrylic acid) hemispheres // J. Am. Chem. Soc. 2003. V. 125, № 11. P. 3260-3267.

Walther A., Müller A.H.E. Janus particles // Soft Matter. 2008. V. 4. P. 663-668.

Berlepsch H.V. [et al.] Complex domain architecture of multicompartment micelles from a linear ABC triblock copolymer revealed by cryogenic electron tomography // Chem. Commun. 2009. V. 7, № 17. P. 2290-2292.

Stewart S., Liu G. Block copolymer nanotubes // Angew. Chem. 2000. V. 39, № 2. P. 340-344.

He W.N., Xu J.T. Crystallization assisted self-assembly of semicrystalline block copolymers // Prog. Polym. Sci. 2012. V. 37, № 10. P. 1350-1400.

Mihut M.A. [et al.] Crystallization-induced aggregation of block copolymer micelles: influence of crystallization kinetics on morphology // Colloid Polym. Sci. 2010. V. 288, № 5. P. 573-578.

Du Z.X., Xu J.T., Fan Z.Q. Micellar morphologies of poly(e-caprolactone)-6-poly(ethylene oxide) block copolymers in water with a crystalline core //

Macromolecules. 2007. V. 40, № 21. P. 7633-7637.

29. Mihut A.M. [et al.] Self-assembly of crystalline-coil diblock copolymers in solution: experimental phase map // Soft Matter. 2012. V. 8, № 11. P. 3163-3173.

30. Wang H., Winnik M.A., Manners I. Synthesis and self-assembly of poly(ferrocenyldimethylsilane-b-2-vinylpyridine) diblock copolymers // Macromolecules. 2007. V. 40, № 10. P. 3784-3789.

31. Du Z.X., Xu J.T., Fan Z.Q. Regulation of micellar morphology of PCL-b-PEO block copolymers by crystallization Ttmperature // Macromol. Rapid Commun.

2008. V. 29, № 6. P. 467-471.

32. Mihut A.M. [et al.] Crystallization-induced switching of the morphology of poly(ethylene oxide)-b/ock-polybutadiene micelles // Soft Matter. 2009. V. 5, № 1. P. 208-213.

33. Wang X. [et al.] Cylindrical block copolymer micelles and co-micelles of controlled length and architecture // Science. 2007. V. 317, № 5838. P. 644-647.

34. Gilroy J.B. [et al.] Monodisperse cylindrical micelles by crystallization-driven living self-assembly // Nat. Chem. 2010. V. 2, № 7. P. 566-570.

35. Qian J. [et al.] Self-seeding in one dimension: an approach to control the length of fiberlike polyisoprene-polyferrocenylsilane block copolymer micelles // Angew. Chemie. 2011. V. 50, № 7. P. 1622-1625.

36. Schmelz J. [et al.] Length control and block-type architectures in worm-like micelles with polyethylene cores // J. Am. Chem. Soc. 2012. V. 134, № 34. P. 14217-14225.

37. Gädt T. [et al.] Complex and hierarchical micelle architectures from diblock copolymers using living, crystallization-driven polymerizations // Nat. Mater. Nat.

2009. V. 8, № 2. P. 144-150.

38. Gao Z. [et al.] Block copolymer "crew-cut" micelles in water // Macromolecules. 1994. V. 27, № 26. P. 7923-7927.

39. Kelarakis A. [et al.] Temperature dependences of the critical micelle concentrations of diblock oxyethylene/oxybutylene copolymers. a case of athermal micellization // Macromolecules. 1998. V. 31, № 3. P. 944-946.

40. Croy S.R., Kwon G.S. Polymeric micelles for drug delivery // Curr. Pharm. Des. 2006. V. 12, № 36. P. 4669-4684.

41. Alexandridis P., Holzwarthf J.F., Hatton T.A. Micellization of poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide) triblock copolymers in aqueous solutions: thermodynamics of copolymer association // Macromolecules. 1994. V. 27, № 9. P. 2414-2425.

42. Altinok H. [et al.] Micellisation and gelation of diblock copolymers of ethylene oxide and propylene oxide in aqueous solution, the effect of P-block length // Colloid Surface B . 1999. V. 16, № 1-4. P. 73-91.

43. Yasugi K. [et al.] Preparation and characterization of polymer micelles from poly(ethylene glycol)-poly(D,L-lactide) block copolymers as potential drug carrier // J. Control. Release. 1999. V. 62, № 1-2 P. 89-100.

44. Yang L. [et al.] Micelles formed by self-assembling of polylactide/poly(ethylene glycol) block copolymers in aqueous solutions // J. Colloid Interface Sci. 2007. V. 314, № 2. P. 470-477.

45. Kelarakis A. [et al.] Association behavior of diblock (oxyethylene/oxybutylene) copolymer E18B10 in aqueous solution // Macromolecules. 2002. V. 35, № 14. P. 5591-5594.

46. Kelarakis A. [et al.] Thermodynamics of micellisation of a diblock copolymer of ethylene oxide and styrene oxide in water // Phys. Chem. Chem. Phys. 2001. V. 3, № 24. P. 5550-5552.

47. Yamamoto Y. [et al.] Temperature-related change in the properties relevant to drug delivery of poly(ethylene glycol)-poly(D,L-lactide) block copolymer micelles in aqueous milieu // J. Control. Release. 2002. V. 82, № 2-3. P. 359-371.

48. Dai Z. [et al.] Probing the micellization of diblock and triblock copolymers of poly(L-lactide) and poly(ethylene glycol) in aqueos and NaCl salt solutions // Colloid Polym. Sci. 2004. V. 282, № 4. P. 343-350.

49. Halperin A. Polymeric micelles: a star model // Macromolecules. 1987. V. 20, № 11. P. 2943-2946.

50. Riley T. [et al.] Physicochemical evaluation of nanoparticles assembled from poly(lactic acid)-poly(ethylene glycol) (PLA-PEG) bock copolymers as drug delivery vehicles // Langmuir. 2001. V. 17, № 11. P. 3168-3174.

51. Zhao Y. [et al.] Self-Assembly of poly(caprolactone-è-ethylene oxide-è-caprolactone) via a microphase inversion in water // J. Phys. Chem. B. 2001. V. 105, № 4. P. 848-851.

52. de Graaf A.J. [et al.] Looped structure of flowerlike micelles revealed by 1H NMR relaxometry and light scattering // Langmuir. 2011. V. 127, № 16. P. 9843-9848.

53. Rao J. [et al.] Cononsolvency-induced micellization kinetics of pyrene end-labeled diblock copolymer of N-isopropylacrylamide and oligo(ethylene glycol) methyl ether methacrylate studied by stopped-flow light-scattering and fluorescence // J. Colloid Interface Sci. 2008. V. 328, № 1. P. 196-202.

54. Li Z., Dormidontova E.E. Kinetics of diblock copolymer micellization by dissipative particle dynamics // Macromolecules. 2010. V. 43, № 7. P. 3521-3531.

55. Nicolai T., Colombani O., Chassenieux C. Dynamic polymeric micelles versus frozen nanoparticles formed by block copolymers // Soft Matter. 2010. V. 6, № 14. P. 3111-3118.

56. Bednar B., Karasek L., Pokorny J. Nonradiative energy transfer studies of block copolymers in selective solvents // Polymer. 1996. V. 37, № 23. P. 5261-5268.

57. Hurtrez G., Dumas P., Riess G. Polystyrene-poly(ethylene oxide) diblock copolymers micelles in water // Polym. Bull. 1998. V. 40, № 2-3. P. 203-210.

58. Underhill R.S. [et al.] Chain exchange kinetics of polystyrene-block-poly(2-cinnamoylethyl methacrylate) micelles in THF/cyclopentane mixtures // Macromolecules. 1997. V. 30, № 26. P. 8298-8303.

59. Tyrrell Z.L., Shen Y., Radosz M. Fabrication of micellar nanoparticles for drug delivery through the self-assembly of block copolymers // Prog. Polym. Sci. 2010. V. 35, № 9. P. 1128-1143.

60. Zana R., Marques C., Johner A. Dynamics of micelles of the triblock copolymers poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide) in aqueous solution // Adv. Colloid Interface Sci. 2006. V. 16, № 123-126. P. 345-351.

61. Johnson B.K., Prud'homme R.K. Mechanism for rapid self-assembly of block copolymer nanoparticles // Phys. Rev. Lett. 2003. V. 91, № 11. P. 1-4.

62. Colombani O. [et al.] Structure of micelles of poly(«-butyl acrylate)-block-poly(acrylic acid) diblock copolymers in aqueous solution // Macromolecules. 2007. V. 40, № 12. P. 4351-4362.

63. Petrov P.D., Drechsler M., Müller A.H.E. Self-assembly of asymmetric poly(ethylene oxide)-block-poly(n-butyl acrylate) diblock copolymers in aqueous media to unexpected morphologies // J. Phys. Chem. B. 2009. V. 113, № 13. P. 4218-4225.

64. Kim S.Y., Lee Y.M. Taxol-loaded block copolymer nanospheres composed of methoxy poly(ethylene glycol) and poly(epsilon-caprolactone) as novel anticancer drug carriers // Biomaterials. 2001. V. 22, № 13. P. 1697-1704.

65. Vangeyte P., Gautier S., Jérôme R. About the methods of preparation of poly(ethylene oxide)-b-poly(e- caprolactone) nanoparticles in water: Analysis by dynamic light scattering // Colloids Surfaces A Physicochem. Eng. Asp. 2004. V. 242, № 1-3. P. 203-211.

66. Miura H. [et al.] Antitumor characteristics of methoxypolyethylene glycol-poly(DL-lactic acid) nanoparticles containing camptothecin // J. Control. Release. 2004. V. 97, № 1. P. 101-113.

67. Elhasi S., Astaneh R., Lavasanifar A. Solubilization of an amphiphilic drug by poly(ethylene oxide)-block-poly(ester) micelles // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2007.

68

69

70

71

72

73

74

75

76

77

78

79

80

81

V. 65, № 3. P. 406-413.

Gref R. [et al]. Biodegradable long-circulating nanospheres // Science. 1994. V. 263, № 5153. P. 1600-1603.

Xu P. [et al.] Enhanced stability of core-surface cross-linked micelles fabricated from amphiphilic brush copolymers // Biomacromolecules. 2004. V. 5, № 5. P. 1736-1744.

Zweers M.L.T. [et al.] In vitro degradation of nanoparticles prepared from polymers based on DL-lactide, glycolide and poly(ethylene oxide) // J. Control. Release. 2004. V. 100, № 3. P. 347-356.

Lee H. [et al.] Methoxy poly(ethylene glycol)-Woc£-poly(5-valerolactone) copolymer micelles for formulation of hydrophobic drugs // Biomacromolecules. 2005. V. 6, № 6. P. 3119-3128.

Zeng F., Liu J., Allen C. Synthesis and characterization of biodegradable poly (ethylene glycol)-block-poly(5-benzyloxy-trimethylene carbonate) copolymers for drug delivery // Biomacromolecules. 2004. V. 5, № 5. P. 1810-1817.

Kim S.Y. [et al.] Large-area nanosquare arrays from shear-aligned block copolymer thin films // Nano Lett. 2014. V. 14, № 10. P. 5698-5705.

Halperin A., Tirrell M., Lodge T.P. Macromolecules: synthesis, order and advanced properties. Berlin: Springer, 1992. V. 100.

Xu R. [et al.] Light-scattering study of the association behavior of styrene-ethylene oxide block copolymers in aqueous solution // Macromolecules. 1991. V. 24, № 1. P. 87-93.

Jada A. [et al.] Structure of polystyrene-è/oc£-poly(ethylene oxide) diblock copolymer micelles in water // Macromol. Chem. Phys. 1996. V. 197, № 11. P. 3697-3710.

Adam M. [et al.] Dilute solutions of diblock copolymers in a selective solvent: I. Evidance for spherical star like micelles // J. Phys. II Fr. 1996. V. 6, № 12. P. 1781-1795.

Qin A. [et al.] Polystyrene-poly(methacrylic acid) block copolymer micelles // Macromolecules. 1994. V. 27, № 1. P. 120-126.

Förster S. [et al.] Micellization of strongly segregated block copolymers // J. Chem. Phys. 1996. V. 104, № 24. P. 9956-9970.

Halperin A., Alexander S. Polymeric micelles: their relaxation kinetics // Macromolecules. 1989. V. 22, № 5. P. 2403-2412.

Liu G. Nanostructures of functional block copolymers // Curr. Opin. Colloid Interface Sci. 1998. V. 3, № 2. P. 200-208.

82. Zhang L., Eisenberg A. Thermodynamic vs kinetic aspects in the formation and morphological transitions of crew-cut aggregates Ppduced by self-assembly of polystyrene-è-poly(acrylic acid) block copolymers in dilute solution // Macromolecules. 1999. V. 32, № 7. P. 2239-2249.

83. Lazzari M., Arturo Lopez-Quintela M. Micellization phenomena in semicrystalline block copolymers: reflexive and critical views on the formation of cylindrical micelles // Macromol. Rapid Commun. 2009. V. 30, № 21. P. 1785-1791.

84. Crassous J.J. [et al.] Design of block copolymer micelles via crystallization // Polymer. 2015. Vol. 62, № 7. P. 1-13.

85. Lotz B. [et al.] Properties of copolymers composed of one poly-ethylene-oxide and one polystyrene block // Kolloid-Zeitschrift und Zeitschrift für Polym. 1966. V. 209, № 2. P. 115-128.

86. Cogan K.A., Cast A.P. Effect of water on diblock copolymers in oil: large aggregates, micelles, and microemulsions // Macromolecules. 1990. V. 23, № 3. P. 745-753.

87. Gast A.P., Vinson P.K., Cogan-Farinas K.A. An intriguing morphology in crystallizable block copolymers // Macromolecules. 1993. V. 26, № 7. P. 1774-1776.

88. Kent M.S. A quantitative study of tethered chains in various solution conditions using Langmuir diblock copolymer monolayers // Macromol. Rapid Commun. 2000. V. 21, № 6. P. 243-270.

89. Cao L., Manners I., Winnik M.A. Influence of the interplay of crystallization and chain stretching on micellar morphologies: solution self-assembly of coil-crystalline poly(isoprene-&/oc£-ferrocenylsilane) // Macromolecules. 2002. V. 35, № 22. P. 8258-8260.

90. Massey J.A. [et al.] Self-assembly of organometallic block copolymers: the role of crystallinity of the core-forming polyferrocene block in the micellar morphologies formed by poly(ferrocenylsilane-è-dimethylsiloxane) in «-alkane solvents // J. Am. Chem. Soc. 2000. V. 122, № 47. P. 11577-11584.

91. Schmelz J. [et al.] General pathway toward crystalline-core micelles with tunable morphology and corona segregation // ACS Nano. 2011. V. 5, № 12. P. 9523-9534.

92. Zhang J. [et al.] Micellization phenomena of amphiphilic block copolymers based on methoxy poly(ethylene glycol) and either crystalline or amorphous poly(caprolactone-b-lactide) // Biomacromolecules. 2006. V. 7, № 9. P. 2492-2500.

93. Agatemor C., Shaver M.P. Tacticity-induced changes in the micellization and

degradation properties of poly(lactic acid)-b/ock-poly(ethylene glycol) copolymers // Biomacromolecules. 2013. V. 14, № 3. P. 699-708.

94. Garofalo C. [et al.] Different insight into amphiphilic PEG-PLA copolymers: influence of macromolecular architecture on the micelle formation and cellular uptake // Biomacromolecules. 2014. V. 15, № 1. P. 403-415.

95. Glavas L. [et al.] Achieving micelle control through core crystallinity // Biomacromolecules. 2013. Vol. 14, № 11. P. 4150-4156.

96. Ma C. [et al.] Core-shell structure, biodegradation, and drug release behavior of poly(lactic acid)/poly(ethylene glycol) block copolymer micelles tuned by macromolecular stereostructure // Langmuir. 2015. V. 31, № 4. P. 1527-1536.

97. Birshtein T.M., Zhulina Y.B. Geometry of lamellar superstructures of block copolymers // Polym. Sci. U.S.S.R. 1985. V. 27, № 8. P. 1807-1816.

98. Birshtein T.M., Zhulina E.B. Scaling theory of supermolecular structures in block copolymer-solvent systems: 2. Supercrystalline structures // Polymer. 1990. V. 31, № 7. P. 1312-1320.

99. Gervais M., Gallot B. Phase diagram and structural study of polystyrene-poly(ethylene oxide) block copolymers, 1. Systems polystyrene/poly(ethylene oxide)/diethyl phthalate // Die Makromol. Chemie. 1973. V. 171, № 1. P. 157-178.

100. Vilgis T., Halperin A. Aggregation of coil-crystalline block copolymers: equilibrium crystallization // Macromolecules. 1991. V. 24, № 8. P. 2090-2095.

101. Lin E.K., Gast A.P. Semicrystalline diblock copolymer platelets in dilute solution // Macromolecules. 1996. V. 29, № 12. P. 4432-4441.

102. Chen W.Y. [et al.] Onset of tethered chain overcrowding // Phys. Rev. Lett. 2004. V. 93, № 2. P. 7-10.

103. Zheng J.X. [et al.] Onsets of tethered chain overcrowding and highly stretched brush regime via crystalline-amorphous diblock copolymers // Macromolecules. 2006. V. 39, № 2. P. 641-650.

104. Xu J.T. [et al.] The effect of architecture on the morphology and crystallization of oxyethylene/oxybutylene block copolymers from micelles in «-hexane // J. Mater. Chem. 2003. V. 13, № 11. P. 2740-2748.

105. Xu J.T. [et al.] Crystallization and coalescence of block copolymer micelles in semicrystalline block copolymer/amorphous homopolymer blends // Polymer. 2005. V. 46, № 5. P. 1709-1716.

106. Yin L., Lodge T.P., Hillmyer M.A. A stepwise "micellization-crystallization" route to oblate ellipsoidal, cylindrical, and bilayer micelles with polyethylene

cores in water // Macromolecules. 2012. V. 45, № 23. P. 9460-9467.

107. Qian J. [et al.] Self-seeding in one dimension: a route to uniform fiber-like nanostructures from block copolymers with a crystallizable core-forming block // ACS Nano. 2013. V. 7, № 5. P. 3754-3766.

108. Gilroy J.B. [et al.] Fiber-like micelles via the crystallization-driven solution self-assembly of poly(3-hexylthiophene)-Woc£-poly(methylmethacrylate) copolymers // Macromolecules. 2012. V. 45. P. 5806-5815.

109. Gadt T. [et al.] Probing the scope of crystallization-driven living self-assembly: studies of diblock copolymer micelles with a polyisoprene corona and a crystalline poly(ferrocenyldiethylsilane) core-forming metalloblock // Macromolecules. 2011. V. 44, № 10. P. 3777-3786.

110. Fan B. [et al.] Crystallization-driven one-dimensional self-assembly of polyethylene-b-poly(tert-butylacrylate) diblock copolymers in DMF: effects of crystallization temperature and the corona-forming block // Soft Matter. 2015. V. 12, № 1. P. 67-76.

111. He W.N. [et al.] Two growth modes of semicrystalline cylindrical poly(e-caprolactone)-b-poly(ethylene oxide) micelles // Macromolecules. 2012. V. 45, № 24. P. 9768-9778.

112. Kataoka K., Harada A., Nagasaki Y. Block copolymer micelles for drug delivery: design, characterization and biological significance // Adv. Drug Deliv. Rev. 2001. V. 47, № 1. P. 113-131.

113. Crothers M. [et al.] Solubilisation in aqueous micellar solutions of block copoly(oxyalkylene)s // Int. J. Pharm. 2005. V. 293, № 1-2. P. 91-100.

114. Harada A., Kataoka K. Supramolecular assemblies of block copolymers in aqueous media as nanocontainers relevant to biological applications // Prog. Polym. Sci. 2006. V. 31, № 11. P. 949-982.

115. Chen L. [et al.] Enantiomeric PLA-PEG block copolymers and their stereocomplex micelles used as rifampin delivery // J. Nanoparticle Res. 2007. V. 9, № 5. P. 777-785.

116. Kim J.K. [et al.] Functional nanomaterials based on block copolymer self-assembly // Prog. Polym. Sci. 2010. V. 35, № 11. P. 1325-1349.

117. Kataoka K. [et al.] Block copolymer micelles as vehicles for drug delivery // J. Control. Release. 1993. V. 24, № 1-3. P. 119-132.

118. Bae Y., Kataoka K. Intelligent polymeric micelles from functional poly(ethylene glycol)-poly(amino acid) block copolymers // Adv. Drug Deliv. Rev. 2009. V. 61, № 10. P. 768-784.

119. Torchilin V.P. Structure and design of polymeric surfactant-based drug delivery systems // J. Control. Release. 2001. V. 73, № 2-3. P. 137-172.

120. Adams M.L., Lavasanifar A., Kwon G.S. Amphiphilic block copolymers for drug delivery // J. Pharm. Sci. 2003. V. 92, № 7. P. 1343-1355.

121. Weinstein D.M. [et al.] Cardiac peroxynitrite formation and left ventricular dysfunction following doxorubicin treatment in mice // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. V. 294, № 1. P. 396-401.

122. Zhang X., Jackson J.K., Burt H.M. Development of amphiphilic diblock copolymers as micellar carriers of taxol // Int. J. Pharm. 1996. V. 132, № 1-2. P. 195-206.

123. Guan Y. [et al.] Effect of drug incorporation on the morphology of amphiphilic block copolymer micelles // Acta Polym. Sin. 2010. V. 10, № 4. P. 390-394.

124. Zhu K.J., Xiangzhou L., Shilin Y. Preparation, characterization, and properties of polylactide (PLA)-poly(ethylene glycol) (PEG) copolymers: a potential drug carrier // J. Appl. Polym. Sci. 1990. V. 39, № 1. P. 1-9.

125. Fujiwara T., Miyamoto M., Kimura Y. Crystallization-induced morphological changes of a poly(L-lactide)/poly(oxyethylene) diblock copolymer from sphere to band via disk: a novel macromolecular self-organization process from core-shell nanoparticles on surface // Macromolecules. 2000. V. 33, № 8. P. 2782-2785.

126. Li S., Vert M. Synthesis, characterization, and stereocomplex-induced gelation of block copolymers prepared by ring-opening polymerization of L(D)-Lactide in the presence of poly(ethylene glycol) // Macromolecules. 2003. V. 36, № 21. P. 8008-8014.

127. Sawhney A.S., Pathak C.P., Hubbell J.A. Bioerodible hydrogels based on photopolymerized poly(ethylene glycol)-co-poly(a-hydroxy acid) diacrylate macromers // Macromolecules. 1993. V. 26, № 4. P. 581-587.

128. Rashkov I. [et al.] Synthesis, characterization, and hydrolytic degradation of PLA/PEO/PLA triblock copolymers with short poly(L-lactic acid) chains // Macromolecules. 2002. V. 29, № 1. P. 50-56.

129. Li S. [et al.] Synthesis, characterization, and hydrolytic degradation of PLA/PEO/PLA triblock copolymers with long poly(L-lactic acid) chains // Macromolecules. 1996. V. 29, № 1. P. 57-62.

130. Zhao C.L. [et al.] Fluorescence probe techniques used to study micelle formation in water-soluble block copolymers // Langmuir. 1990. V. 6, № 2. P. 514-516.

131. Zhao M.W.C. [et al.] Poly(styrene-ethylene oxide) block copolymer micelle formation in water: a fluorescence probe study // Macromolecules. 1991. V. 24, № 5. P. 1033-1040.

132. Astafieva I., Zhong X.F., Eisenberg A. Critical micellization phenomena in block polyelectrolyte solutions // Macromolecules. 1993. V. 26, № 26. P. 7339-7352.

133. Astafieva I., Khougaz K., Eisenberg A. Micellization in block polyelectrolyte solutions. 2. Fluorescence study of the critical micelle concentration as a function of soluble block length and salt concentration // Macromolecules. 1995. V. 28, № 21. P. 7127-7134.

134. Konarev P. V. [et al.] PRIMUS: a Windows PC-based system for small-angle scattering data analysis // J. Appl. Crystallogr. 2003. V. 36, № 5. P. 1277-1282.

135. Franke D. [et al.] ATSAS 2.8 : a comprehensive data analysis suite for small-angle scattering from macromolecular solutions // J. Appl. Crystallogr. 2017. V. 50, № 4. P. 1212-1225.

136. Svergun D.I. Determination of the regularization parameter in indirect-transform methods using perceptual criteria // J. Appl. Crystallogr. 1992. V. 25, № 4. P. 495-503.

137. Pittenger B., Erina N., Su C. Mechanical property mapping at the nanoscale using PeakForce QNM scanning probe technique. In: A. Tiwari (Eds.), Nanomechanical analysis of high performance materials. Dordrecht: Springer, 2014. V. 203. P. 31-51.

138. Tinker-Mill C. [et al.] Ultrasonic force microscopy for nanomechanical characterization of early and late-stage amyloid-P peptide aggregation // Sci. Rep. 2014. V. 4, № 4004. P. 1-7.

139. Yamaguchi T. [et al.] Effects of frequency and power of ultrasound on the size reduction of liposome // Chem. Phys. Lipids. 2009. V. 160, № 1. P. 58-62.

140. Kyrychenko A. [et al.] Partitioning of 2,6-Bis(1H-Benzimidazol-2-yl)pyridine fluorophore into a phospholipid bilayer: complementary use of fluorescence quenching studies and molecular dynamics simulations // Biophys. Chem. 2011. V. 154, № 1. P. 8-17.

141. Alekseeva A. [et al.] Interactions of antitumour Sialyl Lewis X liposomes with vascular endothelial cells // Biochim. Biophys. Acta. 2015. V. 1848, № 5. P. 1099-1110.

142. Kim S.Y., Shin I.G., Lee Y.M. Preparation and characterization of biodegradable nanospheres composed of methoxy poly(ethylene glycol) and DL-lactide block copolymer as novel drug carriers // J. Control. Release. 1998. V. 56, № 1-3. P. 197-208.

143. Yamamoto Y. [et al.] Long-circulating poly(ethylene glycol)-poly(D,L-lactide) block copolymer micelles with modulated surface charge // J. Control. Release. 2001. V. 77, № 1-2. P. 27-38.

144. Lee J., Cho E.C., Cho K. Incorporation and release behavior of hydrophobic drug in functionalized poly(D,L-lactide)-block-poly(ethylene oxide) micelles // J. Control. Release. 2004. V. 94, № 2-3. P. 323-335.

145. Liu L. [et al.] Biodegradable polylactide/poly(ethylene glycol)/polylactide triblock copolymer micelles as anticancer drug carriers // J. Appl. Polym. Sci. 2001. V. 80, № 11. P. 1976-1982.

146. Asadi H. [et al.] Preparation and characterization of tri-block poly(lactide)-poly(ethylene glycol)-poly(lactide) nanogels for controlled release of naltrexone // Int. J. Pharm. 2011. V. 416, № 1. P. 356-364.

147. Lee E.-S. [et al.] Functional polymers for drug delivery systems in nanomedicines // J. Pharm. Investig. 2011. V. 40. P. 45-61.

148. Jeong B., Bae Y.H., Kim S.W. Biodegradable thermosensitive micelles of PEG-PLGA-PEG triblock copolymers // Colloid. Surfaces B. 1999. V. 16, № 1-4. P. 185-193.

149. La S.B., Okano T., Kataoka K. Preparation and characterization of the micelle-forming polymeric drug indomethacin-incorporated poly(ethylene oxide)-Poly(#-benzyl L-aspartate) block copolymer micelles // J. Pharm. Sci. 1996. V. 85, № 1. P. 85-90.

150. Agrawal S.K.[ et al.] Novel drug release profiles from micellar solutions of PLA-PEO-PLA triblock copolymers // J. Control. Release. 2006. V. 112, № 1. P. 64-71.

151. Bronstein L.M. [et al.] Polystyrene-block-poly(ethylene oxide) micelles in aqueous solution // Langmuir. 1999. V. 15, № 19. P. 6195-6200.

152. Hammouda B., Ho D., Kline S. SANS from poly(ethylene oxide)/water systems // Macromolecules. 2002. V. 35, № 22. P. 8578-8585.

153. Hammouda B., Ho D.L., Kline S. Insight into clustering in poly(ethylene oxide) solutions // Macromolecules. 2004. V. 37, № 18. P. 6932-6937.

154. Devanand K., Selser J.C. Polyethylene oxide does not necessarily aggregate in water // Nature. 1990. V. 343, № 6260. P. 739-741.

155. Agrawal S.K. [et al.] Structural characterization of PLA-PEO-PLA solutions and hydrogels: crystalline vs amorphous PLA domains // Macromolecules. 2008. V. 41, № 5. P. 1774-1784.

156. Tomaszewska E. [et al.] Detection limits of DLS and UV-Vis spectroscopy in characterization of polydisperse nanoparticles colloids // J. Nanomater. 2013. V. 2013, № 60. P. 1-10.

157. Förster S., Abetz V., Müller A.H.E. Polyelectrolyte block copolymer micelles. In: M. Schmidt, Polyelectrolytes with defined molecular architecture II. Advances in

polymer science. Berlin: Springer, 2012. P. 173-210.

158. Schmidt P.W. Small-angle scattering studies of disordered, porous and fractal systems // J. Appl. Crystallogr. 1991. V. 24, № 5. P. 414-435.

159. Cheng H., Wu C., Winnik M.A. Kinetics of reversible aggregation of soft polymeric particles in dilute dispersion // Macromoleculars. 2004. V. 37, № 13. P. 5127-5129.

160. Lazzari S. [et al.] Fractal-like structures in colloid science // Adv. Colloid Interface Sci. 2016. V. 235. P. 1-13.

161. Jungblut S., Joswig J.O., Eychmüller A. Diffusion- and reaction-limited cluster aggregation revisited // Phys. Chem. Chem. Phys. 2019. V. 21, № 10. P. 5723-5729.

162. Ball R.C. [et al.] Universal kinetics in reaction-limited aggregation // Phys. Rev. Lett. 1987. V. 58, № 3. P. 274-277.

163. Lazzari S. [et al.] Interplay between aggregation and coalescence of polymeric particles: experimental and modeling insights // Langmuir. 2015. V. 31, № 34. P. 9296-9305.

164. Omelczuk M.O., McGinity J.W. The influence of polymer glass transition temperature and molecular weight on drug release from tablets containing poly(DL-lactic acid) // Pharm. Res. 1992. V. 9, № 1. P. 26-32.

165. Passerini N., Craig D.Q.M. An investigation into the effects of residual water on the glass transition temperature of polylactide microspheres using modulated temperature DSC // J. Control. Release. 2001. V. 73, № 1. P. 111-115.

166. Brizzolara D. [et al.] Mechanism of the stereocomplex formation between enantiomeric poly ( lactide )s // Macromolecules. 1996. V. 29, № 1. P. 191-197.

167. Svergun D.I., Semenyuk A. V., Feigin L.A. Small-angle-scattering-data treatment by the regularization method // Acta Crystallogr. Sect. A. 1988. V. 44, № 3. P. 244-251.

168. Michell R.M., Müller A.J. Confined crystallization of polymeric materials // Prog. Polym. Sci. 2016. V. 54-55. P. 183-213.

169. Massa M. V., Dalnoki-Veress K. Homogeneous crystallization of poly(ethylene oxide) confined to droplets: the dependence of the crystal nucleation rate on length scale and temperature // Phys. Rev. Lett. 2004. V. 92, № 25. P. 1-4.

170. Reiter G. [et al.] Direct visualization of random crystallization and melting in arrays of nanometer-size polymer crystals // Phys. Rev. Lett. 2001. V. 87, № 22. P.226101-226104.

171. Mandelkern B.L., Garrett R.R., Flory P.J. Heats of fusion of aliphatic polyesters //

J. Am. Chem. Soc. 1952. V. 74, № 15. P. 3949-3951.

172. de Gennes P.G. Conformations of polymers attached to an interface // Macromolecules. 1980. V. 13, № 5. P. 1069-1075.

173. Jones R.L., Spontak R.J. Effect of chain length and surface density on looped polymers grafted to an impenetrable surface // J. Chem. Phys. 1995. V. 103, № 12. P. 5137-5143.

174. Fujiwara T., Kimura Y. Macromolecular organization of poly(L-lactide)-block-polyoxyethylene into bio-inspired nano-architectures // Macromol. Biosci. 2002. V. 2, № 1. P. 11-23.

175. Miyata T., Masuko T. Morphology of poly(L-lactide) solution-grown crystals // Polymer. 1997. V. 38, № 16. P. 4003-4009.

176. Sokolov I. [et al.] Detection of surface brush on biological cells in vitro with atomic force microscopy // Appl. Phys. Lett. 2007. Vol. 91, № 2. P. 2-5.

177. Dokukin M.E., Guz N. V., Sokolov I. Quantitative study of the elastic modulus of loosely attached cells in AFM indentation experiments // Biophys. J. 2013. Vol. 104, № 10. P. 2123-2131.

178. Dokukin M.E. [et al.] AFM study of polymer brush grafted to deformable surfaces: Quantitative properties of the brush and substrate mechanics // Macromolecules. 2017. V. 50, № 1. P. 275-282.

179. Halperin A., Zhulina E.B. Atomic force microscopy of polymer brushes: colloidal versus sharp tips // Langmuir. 2010. V. 26, № 11. P. 8933-8940.

180. Rao V.N.G. [et al.] Supercritical fluid (CO2) chromatography for quantitative -determination of selected cancer therapeutic drugs in the prescence of potential impurities in injection formulations // Anal. Methods. 2017. V. 9, № 20. P. 3003-3018.

181. Burgess P. [et al.] On firm ground: IP protection of therapeutic nanoparticles // Nat. Biotechnol. 2010. V. 28, № 12. P. 1267-1270.

182. Immordino M.L., Dosio F., Cattel L.. Stealth liposomes: review of the basic science, rationale, and clinical applications, existing and potential // Int. J. Nanomedicine. 2006. V. 1, № 3. P. 297-315.

183. Yamskov I.A. [et al.] Novel liposomal forms of antifungal antibiotics modified by amphiphilic polymers // Appl. Biochem. Microbiol. 2008. V. 44, № 6. P. 624-628.

184. Lao J. [et al.] Liposomal doxorubicin in the treatment of breast cancer patients: a Review // J. Drug Deliv. 2013. V. 2013. P. 1-12.

185. Sybachin A.V. [et al.] Composition and properties of complexes between spherical polycationic brushes and anionic liposomes // Langmuir. 2012. V. 28,

№ 46. P. 16108-16114.

186. Efimova A.A. [et al.] Biodegradable multiliposomal containers // Polimer Science, Ser. B. 2015. V. 57, № 2. P. 140-144.

187. Yaroslavov A.A. [et al.] Biodegradable multi-liposomal containers // RSC Advances. 2015. V. 5. P. 31460-31464.

188. Efimova A.A. [et al.] Properties of conjugates involving liposomes, a linear polymer, and the micelle of a polylectide-poly(ethylene glycol) block copolymer // Polymer Science, Ser. A. 2016. V. 58, № 2. P. 172-176.

189. Yaroslavov A.A. [et al.] An electrostatic conjugate composed of liposomes, polylysine and a polylectide micelle: a biodegragability-cytotoxicity relationship // Mendeleev Commun. 2017. V. 27. P. 299-301.

190. Wunderlich B. Macromolecular physics. Crystal melting. New York: Academic Press, 1980. 363 P.

191. Rubinshtein M., Colby R.H. Polymer physics. Oxford: Oxford University Press, 2003. 454 P.

192. Huang Z. [et al.] Impact of solvent quality on the density profiles of looped triblock copolymer brushes by neutron reflectivity measurements // Macromolecules. 2008. V. 41, № 5. P. 1745-1752.

193. Alonzo J., Mays J.W., Kilbey S.M. Forces of interaction between surfaces bearing looped polymer brushes in good solvent // Soft Matter. 2009. V. 5, № 9. P. 1897-1904.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Приложение 1. Оценка толщины кристаллического П(Ь)ЛА слоя (высоты складки) в ромбовидных кристаллах и количества складок для одной

П(Ь)ЛА цепи

Толщину кристаллического П(Ь)ЛА слоя (Авдла) можно оценить из значений высот ромбовидных кристаллов, определенных методом АСМ (Таблица 1), и параметров кристаллической решетки а-формы П(Ь)ЛА (а = 1,07 нм, b = 0,615 нм, c = 2,78 нм, на одну элементарную ячейку приходится две цепи, упакованные в спираль 103 [174]).

Таблица 1. Высоты ромбовидных кристаллов, определенные на воздухе (/г^р^) и в воде методом АСМ.

Блок-сополимер , БОЗД. , нм , нм

П(Ь)ЛАб5-б-ПЭОПз - -

П(Ь)ЛА1б5-б-ПЭОцз 17,1 ± 0,3 18,2 ± 0,3

П(Ь)ЛА420-б-ПЭОПз 14,1 ± 0,3 15,5 ± 0,3

П(Ь)ЛА30-б-ПЭО91-б-П(Ь)ЛА30 - -

П(Ь)ЛА50-б-ПЭО91-б-П(Ь)ЛА50 14,5 ± 0,3 18,3 ± 0,5

ЩЬ)ЛАш-б-ПЭО91-б-П(Ь)ЛАш 12,1 ± 0,3 13,3 ± 0,3

Для оценки толщины кристаллического П(Ь)ЛА слоя (Ащцла) было сделано несколько допущений. Во-первых, степень кристалличности П(Ь)ЛА слоя принимали равной 100 %, то есть П(Ь)ЛА цепь всегда образует целое число складок. Во-вторых, толщина кристаллического П(Ь)ЛА слоя не должна

превышать толщину монокристалла гомополимера П(Ь)ЛА, полученного кристаллизацией в аналогичных условиях (температура кристаллизации, концентрация растворителя). Известно, что толщина ламеллярного полимерного кристалла в значительной степени зависит от температуры кристаллизации

[190]:

где Гр - равновесная температура растворения, Гкр - температура кристаллизации, уе ~ свободная энергия складчатой поверхности, Д/гр - равновесная теплота растворения.

В работе [175] авторы установили, что толщина ламеллярного кристалла П(Ь)ЛА, полученного кристаллизацией из разбавленного раствора гомополимера П(Ь)ЛА при Т = 25 °С, составляет 10-11 нм. В работе [103] авторы показали, что при кристаллизации в растворе П(Ь)ЛА-б-ПС блок-сополимеров различной молекулярной массы перекрывание растворимых привитых ПС цепей в приводит к изменению величины свободной энергии складчатой поверхности уе П(Ь)ЛА ламеллярного кристалла. В случае, когда П(Ь)ЛА блок достаточно короткий и, следовательно, плотность прививки растворимых ПС цепей высокая наблюдается утончение кристаллического слоя с уменьшением длины П(Ь)ЛА блока. Данный эффект значителен, если температура кристаллизации близка к равновесной температуре растворения, и менее выражен при сильном переохлаждении [103]. Таким образом, можно ожидать, что толщина кристаллического П(Ь)ЛА слоя в ромбовидном кристалле будет несколько ниже толщины монокристалла гомополимера П(Ь)ЛА, полученного кристаллизацией из разбавленного раствора при комнатной температуре, причем различие в значениях будет минимальным для блок-сополимеров с длинным П(Ь)ЛА блоком и более выраженным для блок-сополимеров с коротким П(Ь)ЛА блоком.

Зная степень полимеризации П(Ь)ЛА блока, величину параметра решетки c = 2,78 нм и высоту кристалла гомополимера П(Ь)ЛА h = 10-11 нм, можно оценить возможное число складок П(Ь)ЛА цепи. Например, в случае двойного блок-сополимера П(Ь)ЛА65-б-ПЭО113, длина полностью вытянутой П(Ь)ЛА цепи составит 65 х 0,278 ~ 18,1 нм, что значительно превышает 10-11 нм. Если П(Ь)ЛА цепь, кристаллизуясь, образует складку, то высота кристаллической П(Ь)ЛА ламели (Ащцла) будет равной 18,1 / 2 = 9,05 нм. Если П(Ь)ЛА цепь сложится втрое, то высота кристаллической ламели окажется равной 18,1 / 3 = 6,0 нм, что значительно меньше 10-11 нм.

Возможное число складок (пскл), формируемых одной П(Ь)ЛА цепью, и соответствующие им высоты П(Ь)ЛА ламели (Ап(ь)ла), рассчитанные для двойных П(Ь)ЛАу-б-ПЭО113 и тройных П(Ь)ЛАи/2-б-ПЭО91-б-П(Ь)ЛАи/2 блок-сополимеров, представлены в Таблице 2. Также в Таблице 2 приведены значения общей высоты привитого на поверхности П(Ь)ЛА ламели ПЭО слоя 2 Л^эо' = ^крЗД — ^пфлд?

где h^°зд' - высота ромбовидного кристалла на воздухе, определенная методом

АСМ, величины плотности привитых ПЭО цепей а = (ab(nCKJl + 1)) 1, где а и Ъ

- параметры кристаллической решетки П(Ь)ЛА, и приведенной плотности привитых ПЭО цепей д = onRg, где Rg - радиус инерции ПЭО цепи при данных

условиях (температура, растворитель). Для ПЭО цепи со степенью полимеризации 113 Rg был оценен как Rg = byjN/6, где b = 1,1 нм - длина

сегмента Куна, N = МПЭО/М0 (M0 = 137 г/моль) [191], и составил 2,7 нм. Отметим, что в случае цветкоподобных «flower-like» мицелл на основе тройных П(Ь)ЛАи/2-б-ПЭО91-б-П(Ь)ЛАи/2 блок-сополимеров привитые на поверхности П(Ь)ЛА ламели ПЭО цепи формируют петли. Для расчета величины а одну цепь ПЭО, образующую петлю, представляли как две цепи с вдвое меньшей длиной, привитые одним концом каждая [192, 193]. Соответствующий радиусом инерции клубка был оценен как Rg = 1,7 нм.

Таблица 2. Число складок (пскл), формируемых одной П(Ь)ЛА цепью, высота кристаллической П(Ь)ЛА ламели (Лп а)лл), общая высота привитого на поверхности П(Ь)ЛА ламели ПЭО слоя (2^пэо '), плотность прививки ПЭО цепей (¿г), приведенная плотность прививки ПЭО цепей (<т), рассчитанные для двойных П(Ь)ЛАу-б-ПЭО113 и тройных П(Ь)ЛАи/2-б-ПЭО91-б-П(Ь)ЛАи/2 блок-сополимеров. Значения, соответствующие допущению о пропорциональности толщины сколлапсированных на воздухе ПЭО слоев и плотности прививки ПЭО цепей при фиксированной длине ПЭО, выделены жирным шрифтом.

Блок-сополимер ^скл нм -"-з?,нм о, нм-2 <7

П(Ь)ЛАб5-б-ПЭОПз 1 9,1 - 0,76 17,4

ЩЬ)ЛА165-£-ПЭОш 4 9,2 7,9 0,30 6,9

П(Ь)ЛА1б5-б-ПЭОПз 3 11,5 5,6 0,38 8,7

П(Ь)ЛА420-б-ПЭОПз 12 9,0 5,1 0,12 2,7

П(Ь)ЛА420-б-ПЭОПз 11 9,7 4,4 0,13 3,0

П(Ь)ЛА420-^-ПЭОИЭ 10 10,6 3,5 0,14 3,2

П(Ь)ЛА420-б-ПЭОПз 9 11,7 2,4 0,15 3,4

П(Ь)ЛА420-б-ПЭОИз 8 13,0 1,1 0,17 3,9

П(Ь)ЛА30-б-ПЭО91-б-П(Ь)ЛА30 0 8,3 - 1,5 14

П(Ь)ЛА50-б-ПЭО91-б-П(Ь)ЛА50 1 7,0 7,5 0,75 7

П(Ь)ЛА120-б-ПЭО91-б-П(Ь)ЛАШ 3 8,3 3,8 0,38 3,4

П(Ь)ЛА120-б-ПЭО91-б-П(Ь)ЛАШ 2 11,1 1,0 0,5 4,6

В случае, когда длина кристаллизующего П(Ь)ЛА блока достаточно высока, разница значений высот кристаллической П(Ь)ЛА ламели, сформированной П(Ь)ЛА цепями, сложенными в п и п + 1 раз, невелика (Таблица

-5

2). Поэтому предполагается, что плотность (г/см ) привитых на поверхности ламели ПЭО слоев, сколлапсированных на воздухе, практически не меняется в ряду двойных П(Ь)ЛАу-б-ПЭО113 и тройных П(Ь)ЛАп/2-б-ПЭО91-б-П(Ь)ЛАп/2 блок-сополимеров, то есть высота сколлапсированных ПЭО слоев практически пропорциональна привитой плотности ПЭО цепей при фиксированной длине ПЭО. Это предположение выполняется только в случае Пкл = 4 для П(Ь)ЛА165-б-ПЭО113 и Пскл = 10 для П(Ь)ЛД420-б-ПЭО113, также как и в случае Пжл = 1 для П(Ь)ЛА50-б-ПЭО91-б-П(Ь)ЛА50 и Пкл = 3 для П(Ь)ЛАш-б-ПЭО91-б-П(Ь)ЛАш.