«Влияние минорных антигенов гистосовместимости и полиморфизмов генов иммунных контрольных точек на иммунный ответ после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток». тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Романюк Дмитрий Сергеевич

• Романюк Дмитрий Сергеевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Романюк Дмитрий Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Главный комплекс гистосовместимости

Минорные антигены гистосовместимости

Роль МАГ в трансплантации аллогенных ГСК

Минорные антигены гистосовместимости, представляемые в HLA-А*02:01, и методы их поиска

Иммунорегуляторный белок CTLA-4

Роль CTLA-4 в трансплантации ГСК

Способы определения генетических полиморфизмов

Программы анализа ПЦР-РВ

Заключение к обзору литературы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Пациенты и доноры

Выделение мононуклеаров периферической крови

Выделение ДНК

Минорные антигены гистосовместимости, представляемые в контексте HLA-A*02:01

Разработка праймеров и гидролизных зондов

Молекулярное клонирование контрольных матриц

Аллель-специфичная ПЦР в реальном времени

Анализ результатов АС-ПЦР-РВ

Генотипирование и поиск иммуногенных несоответствий

Секвенирование по Сэнгеру

Секвенирование следующего поколения

Программа анализа АС-ПЦР-РВ AScall

Обработка кривых накопления флуоресценции ПЦР-РВ

Контроль качества эксперимента

Установление генотипа

Графический пользовательский интерфейс

Экспансия Т-клеток человека

Биотинилированные комплексы пептид-HLA

Проточная флуороцитометрия

Статистический анализ и графическое представление

Графики флуоресценции для данных АС-ПЦР-РВ

Моделирование вероятности несоответствия по МАГ

Анализ популяционных частот аллелей нсОНП

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Аллель-специфичная ПЦР в реальном времени

Программа AScall для автоматизированного анализа АС-ПЦР-РВ

Встречаемость аллелей, кодирующих МАГ, представляемые в HLA-А*02:01

Расчётная иммуногенность МАГ, представляемых в НЬА-А*02:01

Наблюдаемая in vitro иммуногенность МАГ, представляемых в HLA-A*02:01

Роль полиморфизма c.49A>G гена CTLA4 у донора в развитии иммунных реакций после алло-ТГСК

Иммуногенность МАГ, представляемых в HLA-A*02:01, и влияние полиморфизма c.49A>G в гене CTLA4 на иммунный ответ после алло-ТГСК

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Влияние минорных антигенов гистосовместимости и полиморфизмов генов иммунных контрольных точек на иммунный ответ после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток».»

Актуальность темы исследования

Минорные антигены гистосовместимости (МАГ) - это антигены на поверхности клеток, представляющие собой фрагменты собственных белков организма, которые способны вызывать иммунный ответ при трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Иммунная система проверяет соматические клетки на наличие вирусных инфекций и на их возможную злокачественную трансформацию. Для этого фрагменты внутриклеточных белков представляются на поверхности клеток в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC - major histocompatibility complex). Т-лимфоциты - клетки иммунной системы с реаранжированными Т-клеточными рецепторами (ТКР) распознают внутриклеточные пептиды в составе MHC. Разнообразие ТКР позволяет Т-клеткам реагировать на огромный набор пептидов. Удаление аутореактивных Т-клеток обеспечивается за счёт негативной селекции в процессе созревания Т-лимфоцитов. Набор пептидов на поверхности клетки (иммунопептидом) обеспечивает как иммунный ответ, так и созревание Т-клеток, и определяется индивидуальным набором аллелей главного комплекса гистосовместимости. У человека этот комплекс называется HLA (HLA - human leucocyte antigen). Гены, кодирующие HLA, имеют огромное аллельное разнообразие, с чем связана сложность подбора доноров гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) для трансплантации. Если аллели HLA донора и пациента отличаются, то иммунопептидомы также отличаются, что приводит к нежелательной иммунной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), являющейся одной из основных причин летальности после алло-ТГСК. РТПХ может возникнуть даже у полностью HLA-совместимых пар донор-реципиент. Это связано с тем, что генетические различия между донором и реципиентом могут привести к различиям в белках и, соответственно, в происходящих из

них пептидах, представляемых в НЬА. Такого различия достаточно для распознавания Т-клетками, поэтому после трансплантации пептиды, полученные из таких белков и представленные на поверхности соматических клеток реципиента, могут быть восприняты как чужеродные. Следует отметить, что запущенный таким образом иммунный ответ может быть не только опасным для реципиента, но и полезным, если он направлен против его кроветворных клеток. Такое возможно, если белок, из которого происходит МАГ, экспрессируется только на клетках кроветворной ткани. При лейкозах, остающиеся после проведения предтрансплантационного кондиционирования и трансплантации клетки кроветворной ткани пациента, могут служить источником рецидива.

Белки иммунных контрольных точек (ИКТ) выступают в качестве регуляторов активации Т-клеток. Нарушение баланса сигналов ИКТ может привести к повышенной активации Т-клеток и, соответственно, к избыточному иммунному ответу на ткани реципиента. Одной из причин нарушения равновесия ИКТ могут быть полиморфизмы в кодирующих их генах. Так, полиморфизмы в гене СТЬЛ4, влияющие на функцию получающегося белка, могут приводить к аутоиммунным заболеваниям и влиять на иммунный ответ после алло-ТГСК. Доказанная связь полиморфизмов в гене СТЬЛ4 и его функциональной активности позволит предсказывать выраженность иммунного ответа методами генотипирования.

Иммунный ответ на МАГ и его регуляция являются сложным, многофакторным процессом, а его изучение требует разработки методик для исследования данного явления. МАГ, не оцениваемые при обычном подборе донора для алло-ТГСК, могут участвовать в иммунных реакциях в ходе приживления трансплантата, а функциональные полиморфизмы генов ИКТ могут влиять на амплитуду этих реакций. Изучение МАГ позволит предсказывать возможные осложнения алло-ТГСК, связанные с иммунным

ответом на МАГ, а также подобрать МАГ-мишень для направленной Т-клеточной терапии рецидивов лейкозов. Цель работы

Изучить влияние несоответствий донора и реципиента по минорным антигенам гистосовместимости, а также полиморфизма гена иммунных контрольных точек С^А4 на иммунный ответ после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Задачи

1. Сформировать актуальный набор полиморфизмов, кодирующих минорные антигены гистосовместимости, представляемые в аллели HLA-A*02:01, выбрать полиморфизмы в генах иммунных контрольных точек, влияющие на иммунный ответ против минорных антигенов гистосовместимости и разработать метод быстрого параллельного генотипирования этих полиморфизмов;

2. Определить частоту встречаемости исследуемых полиморфизмов, кодирующих минорные антигены гистосовместимости, у доноров ГСК из регистра ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России и определить несоответствия по выбранным минорным антигенам гистосовместимости между донорами и реципиентами;

3. Определить степень влияния выбранных полиморфизмов в гене С^А4 на иммунный ответ после трансплантации от Н^А-совместимого родственного и неродственного донора;

4. Определить степень влияния различий в паре донор-реципиент по полиморфизмам, кодирующим минорные антигены гистосовместимости, на иммунный ответ после трансплантации от Н^А-совместимого родственного и неродственного донора и на основе проведённого исследования предложить потенциально клинически значимые минорные антигены гистосовместимости и полиморфизмы генов иммунных контрольных точек.

Новизна исследования

В этой работе впервые в мире исследовали роль 20 МАГ, представляемых в НЬА-А*02:01, и полиморфизма с.49А^ гена СТЬЛ4 в иммунных процессах, происходящих у пациентов с острыми лейкозами после алло-ТГСК. В ходе работы использовались компьютерные программы собственной разработки. С помощью разработанного метода генотипирования и программного обеспечения выявляли наличие МАГ и полиморфизма с.49А^ в гене С^Л4.

Теоретическая и практическая ценность работы

Практическая значимость работы заключается, во-первых, в разработке надёжного метода для быстрого определения наличия у доноров и реципиентов 20 МАГ, представляемых в НЬА-А*02:01, и полиморфизма с.49А^ в гене СТЬЛ4, что позволило генотипировать более 600 потенциальных доноров из регистра НМИЦ гематологии, а также 140 пар доноров и реципиентов НМИЦ гематологии. Метод позволил сократить расход реактивов и расходных материалов при уменьшении времени проведения генотипирования. Для автоматизации анализа данных АС-ПЦР-РВ разработано собственное программное обеспечение, дополнительно сократившее время до результата.

Во-вторых, показаны механизм детекции МАГ-специфичных Т-клеток памяти в циркуляции пациентов и подходящие МАГ, на которых следует сфокусировать внимание в дальнейших исследованиях.

В-третьих, разработанный метод исследования МАГ позволит подбирать МАГ-мишени для направленной клеточной терапии рецидива при острых лейкозах.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Разработан чувствительный и специфичный метод генотипирования 20 полиморфизмов, кодирующих минорные антигены гистосовместимости,

представляемые в контексте HLA-A*02:01, и полиморфизма c.49A>G гена CTLA4. Разработано программное обеспечение для автоматизированного анализа результатов;

2. Показано, что встречаемость 20 минорных антигенов гистосовместимости, представляемых в контексте HLA-A*02:01, в российской популяции сопоставима со встречаемостью в европейской популяции. Выбраны оптимальные для направленной клеточной терапии минорные антигены гистосовместимости: LB-NDC80-1P/A, LB-CCL4-1T, HA-1;

3.Показано, что встречаемость полиморфизма a49A>G гена CTLA4 в российской популяции сопоставима со встречаемостью в европейской популяции. Показана связь генотипа a49A>G АА с увеличенной трёхлетней вероятностью развития рецидива и сниженной трёхлетней безрецидивной выживаемостью у пациентов с острыми лейкозами после алло-ТГСК от неродственного HLA-идентичного донора.

Внедрение в практику

Основные положения диссертации предоставлены в материалах и докладах на шестой Школе продвинутой иммунологии сообщества NIF (Неаполь, 2017 год), на ежегодном симпозиуме «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Генная и клеточная терапия» (Санкт-Петербург, 2017 год) и на пятом Европейском иммунологическом конгрессе (Амстердам, 2018 год).

Исследование МАГ с 2016 года внедрено в практику и используется в лаборатории трансплантационной иммунологии НМИЦ гематологии для поиска иммунных несоответствий по МАГ. Разработанный метод генотипирования полиморфизмов, кодирующих МАГ, по сравнению с известными аналогами, позволил уменьшить расход реактивов, лабораторной посуды и сократить время исследования. Также, для упрощения работы, используются разработанные компьютерные программы.

Метод быстрого генотипирования 20 полиморфизмов, кодирующих МАГ, представляемые в контексте молекул HLA-A*02:01, защищен патентом RU 2 675 597 C1.

Публикации

По теме научного исследования опубликовано 22 печатные работы, из которых - 8 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ, 1 патент.

Объём и структура диссертации

Работа изложена по традиционному плану на 122 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов, заключения, выводов, списка сокращений и списка литературы, включающего 192 отечественных и зарубежных источника. Работа проиллюстрирована 18 рисунками и 12 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Для терапии ряда опухолей гемопоэтической и лимфоидной ткани и некоторых неопухолевых заболеваний кроветворной системы применяют трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) [111, 112]. Успешность лечения с использованием алло-ТГСК за последние десятилетия значительно выросла [118]. При этом усилия по поиску новых эффективных методов борьбы с рецидивами и связанными с трансплантацией осложнениями не прекращаются, а количество проведённых аллогенных трансплантаций уже превысило миллион [71]. Предпринимаются даже попытки отказаться от классической алло-ТГСК в пользу сочетанного применения аллогенных гемопоэтических клеток и генетически модифицированных регуляторных Т-клеток [122].

Когда иммунные клетки от донора попадают в организм реципиента и встречают новые для себя антигены, может развиться реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) [46]. При этом одной из мишеней иммунного ответа

служат минорные антигены гистосовместимости (МАГ) - эти пептиды могут различаться у донора и реципиента из-за популяционного разнообразия несинонимических однонуклеотидных полиморфизмов в белок-кодирующих генах [31, 73]. Пептиды МАГ, образующиеся из собственных белков, представляются в контексте главного комплекса гистосовместимости (HLA). МАГ могут влиять на иммунный ответ после алло-ТГСК [79]. Минорные антигены гистосовместимости, которые получаются из специализированных для кроветворной ткани генов, могут служить мишенями направленной клеточной терапии рецидивов после алло-ТГСК [135, 136, 180]. При этом в регуляции активности Т-клеток, специфичных к МАГ, играют роль молекулы иммунных контрольных точек, такие как CTLA-4 [55]. Главный комплекс гистосовместимости

Белки главного комплекса гистосовместимости и их наследование впервые системно описали двое учёных, Питер Горер и Джордж Снелл, в середине ХХ века [6, 60, 162]. При этом они использовали разные подходы: Горер занимался серологическими опытами с MHC, Снелл же изучал генетические аспекты MHC и использовал для этого коизогенные мышиные линии, полученные в результате тщательно спланированных скрещиваний [100]. Первый человеческий антиген этого комплекса, Mac, был найден в 1958 году, сейчас он известен как HLA-A*02 [41].

Обозначение «главный» ("major") комплекс гистосовместимости получил в 70-х годах XX века, когда накопленные знания показали, как широко MHC представлен среди хордовых [103]. Понимание работы этой системы складывалось долгое время из-за большой сложности MHC и возникавших из-за этого споров, как об устройстве комплекса, так и о связанных эффекторных механизмах. Долгое время считалось, что сами молекулы комплекса или зависимо экспрессируемые и ещё не известные поверхностные молекулы участвуют в реакциях отторжения и распознавания

вирусного заражения клетки. Принцип работы МНС, основанный на представлении собственных и чужеродных пептидов в его составе, удалось раскрыть лишь в восьмидесятых годах прошлого века [24, 192]. Генетическое строение локуса НЬА стало полностью известно только на исходе ХХ века [37].

В МНС сейчас выделяют две основные группы генов, объединённых в I и II классы. Молекулы МНС I класса присутствует на всех ядерных клетках в организме, и с его помощью соматические клетки демонстрируют фрагменты своих и - в случае заражения - вирусных белков. Именно представленный МНС I класса иммунопептидом подаёт Т-клеткам сигнал о возможном заражении клетки или её злокачественной трансформации. Молекулы МНС II класса присутствуют на иммунных клетках и участвуют в представлении фагоцитированных антигенов. Минорные антигены гистосовместимости

Открытие МАГ связано с исследованиями трансплантаций аллогенных органов и тканей [38, 162]. Позже, после открытия основной функции НЬА [20, 21, 175], стало ясно, что МАГ - это собственные пептиды клетки.

МАГ вызывают иммунный ответ в определённых условиях (Рис. 1). Если донор и реципиент отличаются по аллелям, кодирующим МАГ, то может развиться как реакция «трансплантат против лейкоза» (РТПЛ), так и реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Сначала МАГ считали поверхностными молекулами с экспрессией, зависимой от НЬА [67]. Как МАГ, так и вирусные пептиды представляются в комплексе с НЬА [151, 175]. В случае МАГ, представляемых в МНС I класса, это чаще всего девятичленные пептиды, если МАГ представляется в МНС II класса - длинна пептида достигает 14-15 аминокислот. Сейчас известно, что МАГ формируются благодаря генетической изменчивости. Наиболее часто это несинонимические однонуклеотидные полиморфизмы (нсОНП), которые

изменяют аминокислотную последовательность собственных белков. Белки разрушаются в протеасоме, получившиеся пептиды представляются на поверхности в составе HLA. В процессе тимусной селекции аутореактивные Т-клетки уничтожаются. Однако если после трансплантации Т-клетки донора встречают альтернативный вариант пептида, содержащий аминокислотную замену, такой пептид может быть распознан как чужеродный. На сегодняшний день МАГ испытывают как часть вакцины при множественной миеломе и как мишень для Т-клеток в иммунотерапии рецидивирующих лейкозов [120, 131].

Большинство МАГ появляется из-за (нсОНП), реже - благодаря другим полиморфизмам. Сдвиг рамки считывания и нонсенс-мутации приводят к экспрессии укороченных форм белка, таким образом, только один аллельный вариант гена кодирует пептид, представляемый в HLA [140]. Даже одиночная аминокислотная замена, вызванная нсОНП, влияет на деградацию белка в протеасоме [165] или возможность экспонирования в MHC на поверхности, что приводит к представленности на клетке только одного из двух аллельных вариантов [27]. Вариант нсОНП, кодирующий представляемый на поверхности клетки пептид, называется иммуногенным (или доминантным) аллелем, вариант нсОНП, который не приводит к появлению пептида, видимого для иммунной системы, называется неиммуногенным (или рецессивным).

На сегодняшний день описано более 60 МАГ, для которых показана иммуногенность in vivo. Для большинства из них наличие второго варианта пептида на поверхности клеток и его иммуногенность in vivo не подтверждены. Тем не менее, для 36 альтернативных аллельных вариантов МАГ показана аффинность к MHC I класса, сопоставимая с аффинностью самих МАГ [104].

Аллельные варианты молекул НЬА различаются наборами пептидов, которые они способны связать и представить на поверхности клетки. Каждый аллельный вариант молекул комплекса НЬА связывает пептиды с определенным набором аминокислот в якорных участках [14], поэтому за небольшим исключением, МАГ представляется только одним аллельным вариантом белков НЬА (рестрикция по НЬА). Для развития иммунного ответа, кроме наличия у донора и реципиента различающихся аллелей нсОНП, кодирующих МАГ, необходимо присутствие аллельного варианта рестрицирующей молекулы НЬА, способной представлять этот МАГ на поверхности клеток. Одним из самых частых аллелей МНС первого класса у европейцев является НЬА-А*02:01, и до 50% людей в некоторых европейских популяциях имеют этот аллель [58]. Таким образом, существенная часть пациентов, которым необходима алло-ТГСК, в северной Америке и Европе несут аллель ^Л-А*02:01. Не удивительно, что много открытых МАГ рестрицированы по этому аллелю [73].

Один из путей возникновения МАГ формируется из-за различий в генах, кодирующих белки клетки. В этом случае возможно появление двух аллельных вариантов белка. Эти аллельные варианты подвергаются протеолизу, но только один из вариантов получившегося пептида свяжется с транспортными молекулами и попадёт на поверхность клетки, это и есть минорный антиген. Иммунная система человека не реагирует на собственные белки, представляемые в виде пептидов на поверхности соматических клеток, и на МАГ в нормальных условиях реакции тоже не будет. Напротив, если у донора аллельный вариант пептида не появляется на поверхности клеток, то иммунная толерантность на собственный белок не формируется, и из-за огромного разнообразия рецепторов Т-клеток могут образоваться Т-клетки реактивные к МАГ. Они неактивны, потому что не встречают свою

мишень - МАГ. После ТГСК такие Т-клетки донора распознают клетки реципиента с МАГ на поверхности как чужеродные и активируются (Рис. 1).

ДОНОР|РЕЦИПИЕНТ

Аллель А

Аллель Б

Рисунок 1. Один из механизмов возникновения иммунного ответа на собственные белки при трансплантации аллогенных ГСК [136]. Аллели А и Б одного гена, кодируют две формы белка, после протеолиза только пептид из одного белка представляется на поверхности, и в контексте алло-ТГСК вызывает иммунный ответ (ИО).

Роль МАГ в трансплантации аллогенных ГСК

Количество трансплантаций год от года увеличивается [71]. Терапевтическая эффективность ТГСК зависит от способности введённых лимфоцитов донора распознавать и уничтожать остаточные злокачественные клетки реципиента в ходе реакции «трансплантат против лейкоза» (РТПЛ) [48]. Некоторые антигены здоровых тканей также могут быть распознаны как патогенные или чужеродные, что приводит к развитию потенциально летальной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) [160].

Минорные антигены гистосовместимости как причину аллоиммунного ответа при трансплантации стволовых клеток крови стали изучать вскоре после первых трансплантаций костного мозга [110]. При этом ограничением было недостаточное развитие молекулярно-биологических методов. Вплоть до 90-х годов прошлого века минорные антигены гистосовместимости рассматривали наравне с системой МНС. Предполагали, что МАГ - это поверхностные белки, а их экспрессия зависит от экспрессии белков МНС [52, 110].

При алло-ТГСК от НЬА-совместимого донора мишенью аллореактивного иммунного ответа являются МАГ. Как уже было сказано, они являются эндогенными полиморфными пептидами, представляемые в комплексе НЬА на поверхности клеток [28, 127]. Если донор не имеет аллеля, кодирующего МАГ, то клетки донора не презентируют этот пептид, а в ходе созревания в тимусе реактивные по отношению к пептиду МАГ Т-клетки не были элиминированы. Поэтому трансплантированные Т-клетки могут распознать МАГ, презентируемый в организме реципиента, как чужеродный пептид [23, 50]. Для развития иммунной реакции у реципиента должен быть как минимум один аллель, кодирующий МАГ, а у донора их быть не должно. В некоторых случаях оба состояния нсОНП кодируют МАГ, представляемые в НЬА, другими словами, такие МАГ потенциально иммуногенны в обоих

направлениях (или кодоминантны). Т-клетки могут различать пептиды с разницей в одну аминокислоту [18].

Клиническую значимость иммунного ответа на МАГ подтверждает тот факт, что после полностью алло-ТГСК от НЬА-совместимого донора всё равно может возникнуть РТПХ [69, 96]. Различия по МАГ приводят к повышению вероятности развития РТПХ при трансплантации от НЬА-совместимого неродственного донора в сравнении с алло-ТГСК от сиблинга [97]. У родственных доноров меньше генетических отличий, в том числе в локусах, содержащих кодирующие МАГ гены. В ходе поиска причины РТПХ после трансплантации от НЬА-совместимой сестры брату был описан первый аутосомный МАГ человека - НА-1 [65]. По мере открытия других МАГ показали, что МАГ с разной вероятностью приводят к иммунному ответу при алло-ТГСК. Для аутосомных МАГ, исследованных после алло-ТГСК от родственных и неродственных доноров, показано снижение частоты рецидивов при несовпадении по МАГ [79]. Также установлена связь между сцепленными с Y-хромосомой МАГ и возникновением РТПХ, для аутосомных МАГ такой связи не показали. Аллогенные иммунные реакции в виде РТПЛ повышают шансы на положительный исход алло-ТГСК. РТПХ, напротив, является угрожающей жизни иммунной реакцией. При этом, некоторые исследования сообщают, что у пациентов с острой и хронической формами РТПХ реже возникали рецидивы острого лимфобластного и миелоидного лейкозов (ОЛЛ и ОМЛ) после алло-ТГСК [83, 87, 186]. Риск РТПХ отсутствует при трансфузии аутологичных стволовых клеток крови, но отсутствие РТПЛ приводит к значительному росту вероятности рецидива [83, 98]. Позже было показано, что есть связь между развитием РТПХ и количеством генетических различий в паре донор-реципиент. В крупной когорте пациентов, получивших алло-ТГСК, выявлена связь между снижением количества таких различий и уменьшением летальности, не

связанной с рецидивом [72]. При этом безрецидивная выживаемость после алло-ТГСК не зависела от степени различия пар по HLA. Таким образом, РТПЛ может возникать независимо от РТПХ, а МАГ могут использоваться как мишень иммунотерапии рецидивов, без риска поражения здоровых тканей [49]. В циркуляции 10-32% реципиентов после алло-ТГСК обнаружены МАГ-специфичные Т-клетки донора, они способны участвовать в РТПЛ. Выявление таких клеток ассоциировано с улучшением безрецидивной выживаемости. Стоит отметить, что доля обнаруженных Т-клеток различалась для разных МАГ. Клетки, специфичные к HA-1, HA-2, PANE1, LRH-1, ACC1, а также к сцепленным с Y хромосомой МАГ HY.A2 и HY.B7 были обнаружены у 25-60% пациентов с несоответствиями по МАГ. Т-клетки к МАГ HA-8, SP110 и ZAPHIR нашли у 10-20% пациентов. Ответ не выявлен для МАГ LB-ECGF-1, HEATR1, LB-ADIR-1F, HwA11-S и HY.B8. Минорные антигены гистосовместимости, представляемые в HLA-А*02:01, и методы их поиска

Большинство из описываемых далее МАГ открыто с использованием метода «прямой иммунологии», заключающемся в поиске мишеней эффекторных клеток, поэтому их способность вызывать иммунный ответ in vivo не требует подтверждения (Табл. 1). Для HER2_P, HIVEP1-1S, NISCH-1A, UGT2B17/A2, и WDR27-1L иммуногенность показана in vitro. Все МАГ, кроме UGT2B17/A2, образованы нсОНП. МАГ UGT2B17/A2 появляется в результате делеции локуса, содержащего ген UGT2B17. Если у донора отсутствует, а у пациента присутствует локус с МАГ UGT2B17/A2, то возникает иммуногенная комбинация. Для МАГ HA-1, HA-2 и HA-8 показано, что их альтернативный пептид не может представляться в HLA-A*02:01 из-за слабого связывания с молекулой HLA или нарушенного транспорта пептида в эндоплазматическом ретикулуме [27, 75, 134]. Для МАГ LB-CLYBL-1Y, LB-SSR1-1S, NDC80-1P и LB-NISCH-1A с помощью

масс-спектрометрии показали присутствие обеих аллельных форм пептида в составе НЬА-А*02:01 на поверхности клетки [18, 70].

Таблица 1. Минорные антигены гистосовместимости, представляемые в контексте ^А-А*02:01 [147].

МАГ Ген Хр. Нт. АК ВИН Номер Ссылка

HER-2_P ЕШБ2 17 СЮ P/A 0,247 гб1058808 [187]

НА-1/А2 ARHGAP45 19 G/A R/H 0,246 ге1801284 [75]

НА-2 тою 7 С/Т У/М 0,050 ге61739531 [74]

ОТА2-1 RESF1 12 ТС L/P 0,234 гб2166807 [129]

LB-ADIR-1F TOR3A 1 ТС F/S 0,250 гб2296377 [16]

LB-CLYBL-1Y CLYБL 13 G/T D/Y 0,056 гб17577293 [82]

090^48 С190Ш48 19 т/а Т^ 0,082 гб3745526 [176]

ТЫМ22 ТШМ22 11 от ^С 0,019 гб187416296 [188]

LB-PRCP-1D PRCP 11 ТС Е/Б 0,226 гб2229437 [15]

LB-SSR1-1S SSR1 6 A/G L/S 0,246 гб10004 [15]

LB-WNK1-1I WNK1 12 G/T М/1 0,237 гб12828016 [15]

Т4А1 ТШМ42 3 СМ. А/Е 0,202 гб9876490 [10]

НА-8 римз 9 C/G R/P 0,206 гб2173904 [27]

LB-HIVEP1-1S ШУЕР1 6 A/G N/S 0,175 гб2228220 [81]

LB-NISCH-1A(V) ытси 3 С/Т A/V 0,220 гб887515 [81]

UGT2B17/A2 UGT2Б17 4 0,123 esv3600873 [90]

LB-CCL4-1T 17 T/A S/T 0,246 гб1719152 [17]

LB-NCAPD3-1Q NCAPD3 11 ОТ R/Q 0,130 гs12292394 [17]

LB-NDC80-1P(A) NDC80 18 G/C A/P 0,241 гs9051 [17]

WDR27-1L WDR27 6 A/G L/P 0,205 гs4236176 [70]

МАГ - минорный антиген гистосовместимости, Хр. - хромосома, содержащая представленный ген; Нт. - нуклеотидный полиморфизм; АК - аминокислотная замена; ВИН - вероятность иммуногенного несоответствия по МАГ для неродственного донора; Номер - идентификационный номер полиморфизма согласно базам данных dbSNP [159] и Е^етЫ [39]. Иммуногенный аллель и соответствующие нуклеотид и аминокислота выделены жирным, первым идёт референсный аллель согласно базе данных Е^етЫ (версия генома - GRCh38).

Минорные антигены HA-1, HA-2 стали первыми соматическими МАГ, открытыми через изучение мишеней иммунных реакций после алло-ТГСК группой, возглавляемой Элс Гулми (Els Goulmy). Такой метод назвали «прямой иммунологический подход». Ранее для изучения MHC и ассоциированных антигенов использовали различные гибриды мышей [162]. Это не применимо для людей. Чтобы обойти это ограничение Элс Гулми и коллеги использовали Т-клетки, полученные от родственных здоровых членов нескольких семей. В 1976 году через серию реакций цитотоксичности Т-клеток они описали некие антигены, связанные с локусом HLA [61]. Чуть позже, применив разработанный метод, названный «обусловленный клетками лизис» (ОКЛ), удалось установить, что отторжение трансплантата, полученного от HLA-совместимого сиблинга мужского пола, у пациента женского пола связано с HLA-A*02 зависимым антигеном. Таким образом был описан первый человеческий МАГ - H-Y, который сцеплен с Y-хромосомой [62, 63]. Примерно в то же время, в другой статье были описаны «малые трансплантационные антигены» (minor transplantation antigen), выявленные с помощью метода ОКЛ с клетками, родственного донора и пациента с ОМЛ, у которого развилась тяжёлая РТПХ после алло-ТГСК [65]. Так было положено начало систематической работе по поиску МАГ человека. В то время в работах Элс Гулми МАГ фигурировали, как "варианты HLA-A*02", потому что полного понимания молекулярной природы HLA ещё не было [66] Получить Т-клетки, способные отличать аутосомные МАГ, стало возможно при изучении пациента с ОМЛ, у которого после алло-ТГСК от HLA-совместимого сиблинга развилась тяжёлая РТПХ [64]. Их можно использовать в методе ОКЛ для выявления антигенов, приводящих к РТПХ. В ходе такого эксперимента была показана реактивность Т-клеток пациента после алло-ТГСК, против его лимфоцитов до трансплантации. Из-за того, что не были известны локусы, кодирующие аутосомные МАГ и не была ясна роль

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Романюк Дмитрий Сергеевич, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Вдовин А. [и др.]. Сравнительный анализ методов генотипирования минорных антигенов гистосовместимости // Онкогематология. 2016. № 11 (2). P. 40-50.

2. Пат. 2675597 РФ. Способ идентификации иммуногенных несоответствий ДНК в парах донор-пациент при планировании трансплантации гемопоэтических стволовых клеток / Романюк Д.С., Постовская А.М., Вдовин А.С., Ефимов Г.А., Савченко В.Г.; ФГБУ «НМИЦ гематологии». - № 2017122175; заявл. 23.06.2017; опубл. 20.12.2018, Бюл. №35 - 28с.

3. Abrahao-Machado L. F., Scapulatempo-Neto C. HER2 testing in gastric cancer: An update // World journal of gastroenterology. 2016. № 19 (22). P. 4619-25.

4. Alegre M. L. [et al.]. Expression and function of CTLA-4 in Th1 and Th2 cells // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). 1998. № 7 (161). P. 3347-56.

5. Altman J. D., Davis M. M. MHC-Peptide Tetramers to Visualize Antigen-Specific T Cells // Current Protocols in Immunology. 2003. P. 17.3.1-17.3.33.

6. Amos D. B., Gorer P. A., Mikulska Z. B. An analysis of an antigenic system in the mouse (the H-2 system) // Proceedings of the Royal Society of London. Series B - Biological Sciences. 1955. № 916 (144). P. 369-380.

7. Andreatta M., Nielsen M. Gapped sequence alignment using artificial neural networks: application to the MHC class I system // Bioinformatics. 2016. № 4 (32). P. 511-517.

8. Anjos S. [et al.]. A Common Autoimmunity Predisposing Signal Peptide Variant of the Cytotoxic T-lymphocyte Antigen 4 Results in Inefficient Glycosylation of the Susceptibility Allele // Journal of Biological Chemistry. 2002. № 48 (277). P. 46478-46486.

9. Armand P. [et al.]. A phase 1b study of dual PD-1 and CTLA-4 or KIR blockade in patients with relapsed/refractory lymphoid malignancies // Leukemia. 2021. № 3 (35). P. 777-786.

10. Armistead P. M. [et al.]. Common minor histocompatibility antigen discovery based upon patient clinical outcomes and genomic data // PloS one. 2010. № 8 (6). P. e23217.

11. Ayoub N. M., Al-Shami K. M., Yaghan R. J. Immunotherapy for HER2-positive breast cancer: recent advances and combination therapeutic approaches // Breast cancer (Dove Medical Press). 2019. (11). P. 53-69.

12. Azarian M. [et al.]. Donor CTLA-4 +49 A/G*GG genotype is associated with chronic GVHD after HLA-identical haematopoietic stem-cell transplantations // Blood. 2007. № 13 (110). P. 46234624.

13. Bacigalupo A. ATG in allogeneic stem cell transplantation: standard of care in 2017? Point // Blood Advances. 2017. № 9 (1). P. 569-572.

14. Bassani-Sternberg M. [et al.]. Deciphering HLA-I motifs across HLA peptidomes improves neo-antigen predictions and identifies allostery regulating HLA specificity // PLOS Computational Biology. 2017. № 8 (13). P. e1005725.

15. Bergen C. A. M. V. [et al.]. High-Throughput Characterization of 10 New Minor Histocompatibility Antigens by Whole Genome Association Scanning // Cancer Research. 2010. № 22 (70). P. 9073-9083.

16. Bergen C. A. M. van [et al.]. Multiple myeloma-reactive T cells recognize an activation-induced minor histocompatibility antigen encoded by the ATP-dependent interferon-responsive (ADIR) gene // Blood. 2007. № 9 (109). P. 4089-96.

17. Bergen C. A. van [et al.]. Selective graft-versus-leukemia depends on magnitude and diversity of the alloreactive T cell response // The Journal of clinical investigation. 2017. № 2 (127). P. 517529.

18. Bijen H. M. [et al.]. Specific T Cell Responses against Minor Histocompatibility Antigens Cannot Generally Be Explained by Absence of Their Allelic Counterparts on the Cell Surface // Proteomics. 2017. № 12 (18). P. 1700250.

19. Birney E., Soranzo N. The end of the start for population sequencing // Nature. 2015. № 7571 (526). P. 52-53.

20. Bjorkman P. [et al.]. Structure of the human class I histocompatibility antigen, HLA-A2 // Nature. 1987. № 6139 (329). P. 506-512.

21. Bjorkman P. [et al.]. The foreign antigen binding site and T cell recognition regions of class I histocompatibility antigens // Nature. 1987. № 6139 (329). P. 512-518.

22. Blagodatskikh K., Romaniuk D., Malko D. AScall - Automatic Allele-Specific qPCR Analysis // Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 2020. (8). P. 353.

23. Bleakley M., Riddell S. R. Exploiting T cells specific for human minor histocompatibility antigens for therapy of leukemia // Immunology and Cell Biology. 2011. № 3 (89). P. 396-407.

24. BODMER W. F. Evolutionary Significance of the HL-A System // Nature. 1972. № 5351 (237). P. 139-145.

25. Bogolyubova A. V. [et al.]. Cancer immunotherapy based on the blockade of immune checkpoints // Medical Immunology (Russia). 2015. № 5 (17). P. 395-406.

26. Bonifazi F. [et al.]. Rabbit ATG/ATLG in preventing graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation: consensus-based recommendations by an international expert panel // Bone Marrow Transplantation. 2020. № 6 (55). P. 1093-1102.

27. Brickner A. G. [et al.]. The Immunogenicity of a New Human Minor Histocompatibility Antigen Results from Differential Antigen Processing // The Journal of Experimental Medicine. 2001. № 2 (193). P. 195-206.

28. Bueger M. de [et al.]. Tissue distribution of human minor histocompatibility antigens. Ubiquitous versus restricted tissue distribution indicates heterogeneity among human cytotoxic T lymphocyte-defined non-MHC antigens // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). 1992. № 5 (149). P. 1788-94.

29. Burdukiewicz M. [et al.]. Algorithms for automated detection of hook effect-bearing amplification curves // Biomolecular Detection and Quantification. 2018. (16). P. 1-4.

30. Bustin S. A. [et al.]. The MIQE Guidelines: Minimum Information for Publication of Quantitative Real-Time PCR Experiments // Clinical Chemistry. 2009. № 4 (55). P. 611-622.

31. Bykova N. A., Malko D. B., Efimov G. A. In Silico Analysis of the Minor Histocompatibility Antigen Landscape Based on the 1000 Genomes Project // Frontiers in Immunology. 2018. (9). P. 1819.

32. Chen W., Jin W., Wahl S. M. Engagement of Cytotoxic T Lymphocyte-associated Antigen 4 (CTLA-4) Induces Transforming Growth Factor ß (TGF-ß) Production by Murine CD4+ T Cells // Journal of Experimental Medicine. 1998. № 10 (188). P. 1849-1857.

33. Chen Y. [et al.]. Naturally processed peptides longer than nine amino acid residues bind to the class I MHC molecule HLA-A2.1 with high affinity and in different conformations // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). 1994. № 6 (152). P. 2874-81.

34. Chistiakov D. A. [et al.]. Genetic analysis and functional evaluation of the C/T(-318) and A/G(-1661) polymorphisms of the CTLA-4 gene in patients affected with Graves' disease // Clinical Immunology. 2006. № 2-3 (118). P. 233-242.

35. Collins R. L. [et al.]. A structural variation reference for medical and population genetics // Nature. 2020. № 7809 (581). P. 444-451.

36. Consortium I. H. [et al.]. A second generation human haplotype map of over 3.1 million SNPs // Nature. 2007. № 7164 (449). P. 851-61.

37. consortium T. M. sequencing Complete sequence and gene map of a human major histocompatibility complex // Nature. 1999. № 6756 (401). P. 921-923.

38. COUNCE S. [et al.]. Strong and Weak Histocompatibility Gene Differences in Mice and Their Role in the Rejection of Homografts of Tumors and Skin // Annals of Surgery. 1956. № 2 (144). P. 198-204.

39. Cunningham F. [et al.]. Ensembl 2022 // Nucleic Acids Research. 2021. № D1 (50). P. D988-D995.

40. Danilova L. [et al.]. The Mutation-Associated Neoantigen Functional Expansion of Specific T cells (MANAFEST) assay: a sensitive platform for monitoring antitumor immunity // Cancer Immunology Research. 2018. № 8 (6). P. 888-99.

41. Dausset J. Iso-leuco-anticorps // Acta Haematologica. 1958. № 1-4 (20). P. 156-166.

42. Digre A., Lindskog C. The Human Protein Atlas—Spatial localization of the human proteome in health and disease // Protein Science. 2020. № 1 (30). P. 218-233.

43. Donner H. [et al.]. CTLA4 Alanine-17 Confers Genetic Susceptibility to Graves' Disease and to Type 1 Diabetes Mellitus 1 // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1997. № 1 (82). P. 143-146.

44. D'Souza A., Fretham C. The Summary Slides are an annual report on data submitted to the CIBMTR by centers worldwide and describes information related to practices and general survival outcomes after hematopoietic cell transplantation. The current edition includes transplants performed prior to 2017. 2017.

45. Dzierzak-Mietla M. [et al.]. Occurrence and Impact of Minor Histocompatibility Antigens' Disparities on Outcomes of Hematopoietic Stem Cell Transplantation from HLA-Matched Sibling Donors // Bone Marrow Research. 2012. (2012). P. 257086.

46. Efimov G. A. [et al.]. Immunobiology Of Acute Graft-Versus-Host Disease // Medical Immunology (Russia). 2016. № 6 (17). P. 499-516.

47. Els C. A. van [et al.]. Immunogenetics of human minor histocompatibility antigens: their polymorphism and immunodominance // Immunogenetics. 1992. № 3 (35). P. 161-5.

48. Falkenburg F. J., Warren E. H. Graft versus leukemia reactivity after allogeneic stem cell transplantation // Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2011. № 1 (17). P. S33-S38.

49. Falkenburg J. H. F. [et al.]. Minor histocompatibility antigens as targets of graft-versus-leukemia reactions // Current Opinion in Hematology. 2002. № 6 (9). P. 497-502.

50. Feng X. [et al.]. Targeting minor histocompatibility antigens in graft versus tumor or graft versus leukemia responses // Trends in immunology. 2008. № 12 (29). P. 624-32.

51. Feng X. [et al.]. Rabbit ATG but not horse ATG promotes expansion of functional CD4+CD25highFOXP3+ regulatory T cells in vitro // Blood. 2008. № 7 (111). P. 3675-3683.

52. Fierz W. [et al.]. Non-H-2 and H-2-linked immune response genes control the cytotoxic T-cell response to H-Y // Immunogenetics. 1982. № 3 (15). P. 261-70.

53. Franssen L. [et al.]. A phase I/II minor histocompatibility antigen-loaded dendritic cell vaccination trial to safely improve the efficacy of donor lymphocyte infusions in myeloma // Bone Marrow Transplantation. 2017. № 10 (52).

54. Fuchs K. J. [et al.]. Optimized Whole Genome Association Scanning for Discovery of HLA Class I-Restricted Minor Histocompatibility Antigens // Frontiers in Immunology. 2020. (11). P. 659.

55. Gallardo D. [et al.]. Donor CTLA-4 Genotype Modulates the Immune Response to Minor Histocompatibility Antigen Mismatches // Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2017. № 12 (23). P. 2042-2047.

56. Garboczi D., Hung D., Wiley D. HLA-A2-peptide complexes: refolding and crystallization of molecules expressed in Escherichia coli and complexed with single antigenic peptides // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1992. № 8 (89). P. 3429-33.

57. Gonzalez-Escribano M. F. [et al.]. CTLA4 polymorphisms in Spanish patients with rheumatoid arthritis: CTLA4 and rheumatoid arthritis // Tissue Antigens. 1999. № 3 (53). P. 296-300.

58. Gonzâlez-Galarza F. F. [et al.]. Allele frequency net 2015 update: new features for HLA epitopes, KIR and disease and HLA adverse drug reaction associations // Nucleic Acids Research. 2015. № D1 (43). P. D784-D788.

59. Gonzalez-Galarza F. F. [et al.]. Allele frequency net database (AFND) 2020 update: goldstandard data classification, open access genotype data and new query tools // Nucleic Acids Research. 2019. № D1 (48). P. D783-D788.

60. Gorer P. A. The genetic and antigenic basis of tumour transplantation // The Journal of Pathology and Bacteriology. 1937. № 3 (44). P. 691-697.

61. Goulmy E. [et al.]. HLA Restriction of non-HLA-A, -B, -C and -D Cell Mediated Lympholysis (CML) // Tissue Antigens. 1976. № 5 (8). P. 317-326.

62. GOULMY E. [et al.]. Y-antigen killing by T cells of women is restricted by HLA // Nature. 1977. № 5602 (266). P. 544-545.

63. Goulmy E. [et al.]. Major histocompatibility complex-restricted H-Y-specific antibodies and cytotoxic T lymphocytes may recognize different self determinants // The Journal of experimental medicine. 1982. № 5 (155). P. 1567-72.

64. Goulmy E. [et al.]. Recognition of an - as yet unknown - minor transplantation antigen by posttransplantation lymphocytes from an AML patient // Experimental Hematology. 1982.

65. Goulmy E. [et al.]. A minor transplantation antigen detected by MHC-restricted cytotoxic T lymphocytes during graft-versus-host disease // Nature. 1983. № 5904 (302). P. 159-161.

66. Goulmy E. [et al.]. Analysis of the functional epitopes on different HLA-A2 molecules // Immunogenetics. 1984. № 1 (20). P. 13-21.

67. Goulmy E. Minor histocompatibility antigens in man and their role in transplantation // Transplantation Reviews. 1988. (2). P. 29-53.

68. Goulmy E. [et al.]. Mismatches of minor histocompatibility antigens between HLA-identical donors and recipients and the development of graft-versus-host disease after bone marrow transplantation // The New England journal of medicine. 1996. № 5 (334). P. 281-5.

69. Goulmy E. Human minor histocompatibility antigens: new concepts for marrow transplantation and adoptive immunotherapy // Immunological Reviews. 1997. № 1 (157). P. 125-140.

70. Granados D. [et al.]. Proteogenomic-based discovery of minor histocompatibility antigens with suitable features for immunotherapy of hematologic cancers // Leukemia. 2016. № 6 (30). P. 1344.

71. Gratwohl A. [et al.]. One million haemopoietic stem-cell transplants: a retrospective observational study // The Lancet Haematology. 2015. № 3 (2). P. e91-e100.

72. Gratwohl A. [et al.]. Alloreactivity: the Janus-face of hematopoietic stem cell transplantation // Leukemia. 2017. № 8 (31). P. 1752-1759.

73. Griffioen M., Bergen C. A. van, Falkenburg J. Autosomal Minor Histocompatibility Antigens: How Genetic Variants Create Diversity in Immune Targets // Frontiers in immunology. 2016. (7). P. 100.

74. Haan J. M. M. den [et al.]. Identification of a graft versus host disease-associated human minor histocompatibility antigen // Science (New York, N.Y.). 1995. № 5216 (268). P. 1476-80.

75. Haan J. M. M. den [et al.]. The Minor Histocompatibility Antigen HA-1: A Diallelic Gene with a Single Amino Acid Polymorphism // Science. 1998. № 5353 (279). P. 1054-1057.

76. Hambach L. [et al.]. Targeting a single mismatched minor histocompatibility antigen with tumor-restricted expression eradicates human solid tumors // Blood. 2008. № 5 (112). P. 18441852.

77. Hammrich J. [et al.]. CTLA-4 polymorphisms: influence on transplant-related mortality and survival in children undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation // Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 2018. № 3 (144). P. 587-592.

78. Harbo H. F. [et al.]. CTLA4 promoter and exon 1 dimorphisms in multiple sclerosis: CTLA4 promoter and exon 1 dimorphisms in MS // Tissue Antigens. 1999. № 1 (53). P. 106-110.

79. Hobo W. [et al.]. Association of Disparities in Known Minor Histocompatibility Antigens with Relapse-Free Survival and Graft-versus-Host Disease after Allogeneic Stem Cell Transplantation // Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2013. № 2 (19). P. 274-282.

80. Holloway P. A. [et al.]. A class II-restricted cytotoxic T-cell clone recognizes a human minor histocompatibility antigen with a restricted tissue distribution // British journal of haematology. 2004. № 1 (128). P. 73-81.

81. Hombrink P. [et al.]. Discovery of T cell epitopes implementing HLA-peptidomics into a reverse immunology approach // Journal of immunology. 2013. № 8 (190). P. 3869-77.

82. Hombrink P. [et al.]. Identification of Biological Relevant Minor Histocompatibility Antigens within the B-lymphocyte-Derived HLA-Ligandome Using a Reverse Immunology Approach // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. 2015. № 9 (21). P. 2177-86.

83. Horowitz M. [et al.]. Graft-versus-leukemia reactions after bone marrow transplantation // Blood. 1990. № 3 (75). P. 555-562.

84. Hu P. [et al.]. The prognostic value of cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 in cancers: a systematic review and meta-analysis // Scientific Reports. 2017. (7). P. 42913.

85. Hudson L. L. [et al.]. CTLA-4 gene polymorphisms in systemic lupus erythematosus: a highly significant association with a determinant in the promoter region // Human Genetics. 2002. № 4 (111). P. 452-455.

86. Ijaz A. [et al.]. Significant Risk of Graft-versus-Host Disease with Exposure to Checkpoint Inhibitors before and after Allogeneic Transplantation // Biology of blood and marrow transplantation: journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. 2018. № 1 (25). P. 94-99.

87. Inamoto Y. [et al.]. Influence of immunosuppressive treatment on risk of recurrent malignancy after allogeneic hematopoietic cell transplantation // Blood. 2011. № 2 (118). P. 456-63.

88. Janelle V. [et al.]. T-Cell Immunotherapies Targeting Histocompatibility and Tumor Antigens in Hematological Malignancies // Frontiers in Immunology. 2020. (11). P. 276.

89. Joshi S. K. [et al.]. ERBB2/HER2 mutations are transforming and therapeutically targetable in leukemia // Leukemia. 2020. № 10 (34). P. 2798-2804.

90. Kamei M. [et al.]. HapMap scanning of novel human minor histocompatibility antigens // Blood. 2009. № 21 (113). P. 5041-5048.

91. Karabon L. [et al.]. The CTLA-4 gene polymorphisms are associated with CTLA-4 protein expression levels in multiple sclerosis patients and with susceptibility to disease // Immunology. 2009. № 1pt2 (128). P. e787-e796.

92. Karandikar N. [et al.]. CTLA-4: a negative regulator of autoimmune disease // The Journal of Experimental Medicine. 1996. № 2 (184). P. 783-788.

93. Kawase T. [et al.]. Identification of human minor histocompatibility antigens based on genetic association with highly parallel genotyping of pooled DNA // Blood. 2008. № 6 (111). P. 3286-94.

94. Kearse M. [et al.]. Geneious Basic: an integrated and extendable desktop software platform for the organization and analysis of sequence data // Bioinformatics (Oxford, England). 2012. № 12 (28). P. 1647-9.

95. Kekre N., Antin J. H. ATG in allogeneic stem cell transplantation: standard of care in 2017? Counterpoint // Blood Advances. 2017. № 9 (1). P. 573-576.

96. Kernan N. A. [et al.]. Analysis of 462 Transplantations from Unrelated Donors Facilitated by the National Marrow Donor Program // New England Journal of Medicine. 1993. № 9 (328). P. 593-602.

97. Kernan N. A., Dupont B. Minor Histocompatibility Antigens and Marrow Transplantation // New England Journal of Medicine. 1996. № 5 (334). P. 323-324.

98. Kersey J. H. [et al.]. Comparison of Autologous and Allogeneic Bone Marrow Transplantation for Treatment of High-Risk Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia // New England Journal of Medicine. 1987. № 8 (317). P. 461-467.

99. Kim S., Misra A. SNP Genotyping: Technologies and Biomedical Applications // Annual Review of Biomedical Engineering. 2007. № 1 (9). P. 289-320.

100. Klein J. George Snell's First Foray Into the Unexplored Territory of the Major Histocompatibility Complex // Genetics. 2001. № 2 (159). P. 435-439.

101. Kouki T. [et al.]. CTLA-4 gene polymorphism at position 49 in exon 1 reduces the inhibitory function of CTLA-4 and contributes to the pathogenesis of Graves' disease // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). 2000. № 11 (165). P. 6606-11.

102. Krummel M. F., Allison J. P. CTLA-4 engagement inhibits IL-2 accumulation and cell cycle progression upon activation of resting T cells // Journal of Experimental Medicine. 1996. № 6 (183). P. 2533-2540.

103. Kulski J. K. [et al.]. Comparative genomic analysis of the MHC: the evolution of class I duplication blocks, diversity and complexity from shark to man // Immunological Reviews. 2002. № 1 (190). P. 95-122.

104. Lee D. I. van der [et al.]. The Value of Online Algorithms to Predict T-Cell Ligands Created by Genetic Variants // PLOS ONE. 2016. № 9 (11). P. e0162808.

105. Lefever S. [et al.]. RDML: structured language and reporting guidelines for real-time quantitative PCR data // Nucleic acids research. 2009. № 7 (37). P. 2065-2069.

106. Ligers A. [et al.]. CTLA-4 gene expression is influenced by promoter and exon 1 polymorphisms // Genes and Immunity. 2001. № 3 (2). P. 6363752.

107. Lio H.-Y. [et al.]. Minor histocompatibility antigen HA-1 and HA-2 polymorphisms in Taiwan: frequency and application in hematopoietic stem cell transplantation // Clinical chemistry and laboratory medicine. 2010. № 9 (48). P. 1287-1293.

108. Little S. Current Protocols in Human Genetics // Current protocols in human genetics / editorial board, Jonathan L. Haines ... [et al.]. 2001. (Chapter 9). P. 9.8.1-9.8.12.

109. Loenen M. M. van [et al.]. Optimization of the HA-1-specific T-cell receptor for gene therapy of hematologic malignancies // Haematologica. 2011. № 3 (96). P. 477-481.

110. Loveland B., Simpson E. The non-MHC transplantation antigens: neither weak nor minor // Immunology Today. 1986. № 7-8 (7). P. 223-229.

111. Lucarelli G. [et al.]. Hematopoietic stem cell transplantation in thalassemia and sickle cell anemia // Cold Spring Harbor perspectives in medicine. 2012. № 5 (2). P. a011825.

112. Majhail N. S. [et al.]. Indications for Autologous and Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: Guidelines from the American Society for Blood and Marrow Transplantation // Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2015. № 11 (21). P. 1863-1869.

113. Mallona I. [et al.]. Chainy, an universal tool for standardized relative quantification in realtime PCR // Bioinformatics (Oxford, England). 2017. № 9 (33). P. btw839.

114. Marijt W. A. E. [et al.]. Hematopoiesis-restricted minor histocompatibility antigens HA-1- or HA-2-specific T cells can induce complete remissions of relapsed leukemia // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2003. № 5 (100). P. 2742-7.

115. Marron M. P. [et al.]. Insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) is associated with CTLA4 polymorphisms in multiple ethnic groups // Human Molecular Genetics. 1997. № 8 (6). P. 12751282.

116. Martin P. J. [et al.]. Genome-wide minor histocompatibility matching as related to the risk of graft-versus-host disease // Blood. 2016. № 6 (129). P. 791-798.

117. Martin P. J. [et al.]. A Model of Minor Histocompatibility Antigens in Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation // Frontiers in Immunology. 2021. (12). P. 782152.

118. McDonald G. B. [et al.]. Survival, Nonrelapse Mortality, and Relapse-Related Mortality After Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: Comparing 2003-2007 Versus 2013-2017 Cohorts // Annals of Internal Medicine. 2020. № 4 (172). P. 229.

119. Meadows L. [et al.]. The HLA-A*0201-restricted H-Y antigen contains a posttranslationally modified cysteine that significantly affects T cell recognition // Immunity. 1997. № 3 (6). P. 27381.

120. Meij P. [et al.]. Generation and administration of HA-1-specific T-cell lines for the treatment of patients with relapsed leukemia after allogeneic stem cell transplantation: a pilot study // Haematologica. 2012. № 8 (97). P. 1205-8.

121. Merwe P. van der [et al.]. CD80 (B7-1) binds both CD28 and CTLA-4 with a low affinity and very fast kinetics // The Journal of experimental medicine. 1997. № 3 (185). P. 393-403.

122. Meyer E. H. [et al.]. Orca-T, a Precision Treg-Engineered Donor Product, Prevents Acute Gvhd with Less Immunosuppression in an Early Multicenter Experience with Myeloablative HLA-Matched Transplants // Blood. 2020. № Supplement 1 (136). P. 47-48.

123. Mohty M. [et al.]. Graft-versus-host disease following allogeneic transplantation from HLA-identical sibling with antithymocyte globulin-based reduced-intensity preparative regimen // Blood. 2003. № 2 (102). P. 470-476.

124. Monne M. [et al.]. Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) gene polymorphism and susceptibility to non-Hodgkin's lymphoma // American Journal of Hematology. 2004. № 1 (76). P. 14-18.

125. Murata M., Warren E. H., Riddell S. R. A Human Minor Histocompatibility Antigen Resulting from Differential Expression due to a Gene Deletion // Journal of Experimental Medicine. 2003. № 10 (197). P. 1279-1289.

126. Mutis T., Goulmy E. Hematopoietic system-specific antigens as targets for cellular immunotherapy of hematological malignancies // Seminars in hematology. 2002. № 1 (39). P. 2331.

127. Neefjes J. [et al.]. Towards a systems understanding of MHC class I and MHC class II antigen presentation // Nature Reviews Immunology. 2011. № 12 (11). P. 823.

128. Olayioye M. A. [et al.]. The ErbB signaling network: receptor heterodimerization in development and cancer // The EMBO Journal. 2000. № 13 (19). P. 3159-3167.

129. Oostvogels R. [et al.]. Towards effective and safe immunotherapy after allogeneic stem cell transplantation: identification of hematopoietic-specific minor histocompatibility antigen UTA2-1 // Leukemia. 2012. № 3 (27). P. 642-9.

130. Oostvogels R. [et al.]. Identification of minor histocompatibility antigens based on the 1000 Genomes Project // Haematologica. 2014. № 12 (99). P. 1854-9.

131. Oostvogels R. [et al.]. Efficacy of host-dendritic cell vaccinations with or without minor histocompatibility antigen loading, combined with donor lymphocyte infusion in multiple myeloma patients // Bone Marrow Transplantation. 2016. № 2 (52). P. 228-237.

132. Pascal L. [et al.]. Impact of ATG-containing reduced-intensity conditioning after single- or double-unit allogeneic cord blood transplantation // Blood. 2015. № 8 (126). P. 1027-1032.

133. Pérez-García A. [et al.]. CTLA-4 polymorphisms and clinical outcome after allogeneic stem cell transplantation from HLA-identical sibling donors // Blood. 2007. № 1 (110). P. 461-467.

134. Pierce R. A. [et al.]. The HA-2 Minor Histocompatibility Antigen Is Derived from a Diallelic Gene Encoding a Novel Human Class I Myosin Protein // The Journal of Immunology. 2001. № 6 (167). P. 3223-3230.

135. Pilunov A. [et al.]. Modification of Cytotoxic Lymphocytes with T Cell Receptor Specific for Minor Histocompatibility Antigen ACC-1Y // Molecular Biology. 2019. № 3 (53). P. 402-410.

136. Pilunov A. M. [et al.]. Minor histocompatibility antigens as targets for T-cell immunotherapy // Russian journal of hematology and transfusiology. 2021. № 3 (66). P. 322-345.

137. Pistillo M. P. [et al.]. Detection of a novel specificity (CTLA-4) in ATG/TMG globulins and sera from ATG-treated leukemic patients // Transplantation. 2002. № 8 (73). P. 1295-302.

138. Ramirez-Soriano A. [et al.]. Haplotype tagging efficiency in worldwide populations in CTLA4 gene // Genes & Immunity. 2005. № 8 (6). P. 646-657.

139. Ramzi M. [et al.]. Genetic Variation of Costimulatory Molecules, Including Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4, Inducible T-Cell Costimulator, Cluster Differentiation 28, and Programmed Cell Death 1 Genes, in Iranian Patients With Leukemia // Experimental and clinical transplantation. 2018.

140. Rijke B. de [et al.]. A frameshift polymorphism in P2X5 elicits an allogeneic cytotoxic T lymphocyte response associated with remission of chronic myeloid leukemia // Journal of Clinical Investigation. 2005. № 12 (115). P. 3506-3516.

141. Ritz C., Spiess -N A qpcR: an R package for sigmoidal model selection in quantitative realtime polymerase chain reaction analysis // Bioinformatics. 2008. № 13 (24). P. 1549-1551.

142. Robinson J. [et al.]. IPD-IMGT/HLA Database // Nucleic acids research. 2019. № D1 (48). P. D948-D955.

143. Robinson J. T. [et al.]. Variant Review with the Integrative Genomics Viewer // Cancer Research. 2017. № 21 (77). P. e31-e34.

144. Rödiger S. [et al.]. R as an Environment for Reproducible Analysis of DNA Amplification Experiments // The R Journal. 2015. № 1 (7). P. 127.

145. Rödiger S. [et al.]. Enabling reproducible real-time quantitative PCR research: the RDML package // Bioinformatics. 2017. № 24 (33). P. 4012-4014.

146. Rödiger S., Burdukiewicz M., Schierack P. chipPCR: an R package to pre-process raw data of amplification curves // Bioinformatics. 2015. № 17 (31). P. 2900-2902.

147. Romaniuk D. S. [et al.]. Clinically relevant minor histocompatibility antigens for russian patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation // Medical Immunology (Russia). 2019. № 5 (21). P. 847-860.

148. Romaniuk D. S. [et al.]. Rapid Multiplex Genotyping of 20 HLA-A*02:01 Restricted Minor Histocompatibility Antigens // Frontiers in Immunology. 2019. (10). P. 1226.

149. Romaniuk D. S. [et al.]. Effect of CTLA4 gene polymorphism on relapse probability among patients with acute leukemias after allogenic hematopoietic stem cells transplantation // Oncohematology. 2019. № 1 (14). P. 76-82.

150. Rongcun Y. [et al.]. Identification of new HER2/neu-derived peptide epitopes that can elicit specific CTL against autologous and allogeneic carcinomas and melanomas // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). 1999. № 2 (163). P. 1037-44.

151. Rötzschke O. [et al.]. Characterization of naturally occurring minor histocompatibility peptides including H-4 and H-Y // Science (New York, N.Y.). 1990. № 4966 (249). P. 283-7.

152. Russell J. A. [et al.]. Adult Recipients of Matched Related Donor Blood Cell Transplants Given Myeloablative Regimens Including Pretransplant Antithymocyte Globulin Have Lower Mortality Related to Graft-versus-Host Disease: A Matched Pair Analysis // Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2007. № 3 (13). P. 299-306.

153. Sakaguchi S. [et al.]. Immunologic tolerance maintained by CD25+ CD4+ regulatory T cells: their common role in controlling autoimmunity, tumor immunity, and transplantation tolerance // Immunological Reviews. 2001. № 1 (182). P. 18-32.

154. Sanger F., Nicklen S., Coulson A. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors // Proceedings of the National Academy of Sciences. 1977. № 12 (74). P. 5463-5467.

155. Scheipers P., Reiser H. Fas-independent death of activated CD4(+) T lymphocytes induced by CTLA-4 crosslinking // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1998. № 17 (95). P. 10083-8.

156. Schuler M. M. [et al.]. SNEP: SNP-derived Epitope Prediction program for minor H antigens // Immunogenetics. 2005. № 11 (57). P. 816-820.

157. Seidl C. [et al.]. CTLA4 codon 17 dimorphism in patients with rheumatoid arthritis // Tissue Antigens. 1998. № 1 (51). P. 62-66.

158. Sellami M. H. [et al.]. HA-1 and HA-2 minor histocompatibility antigens in Tunisians // Tissue Antigens. 2010. № 6 (75). P. 720-723.

159. Sherry S. T. [et al.]. dbSNP: the NCBI database of genetic variation // Nucleic Acids Research. 2001. № 1 (29). P. 308-311.

160. Shlomchik W. D. Graft-versus-host disease // Nature reviews. Immunology. 2007. № 5 (7). P. 340-52.

161. Slomka M. [et al.]. High Resolution Melting (HRM) for High-Throughput Genotyping— Limitations and Caveats in Practical Case Studies // International Journal of Molecular Sciences. 2017. № 11 (18). P. 2316.

162. Snell G. Methods for the study of histocompatibility genes // Journal of genetics. 1948. № 2 (49). P. 87-108.

163. Spaapen R. M. [et al.]. Toward targeting B cell cancers with CD4+ CTLs: identification of a CD19-encoded minor histocompatibility antigen using a novel genome-wide analysis // The Journal of experimental medicine. 2008. № 12 (205). P. 2863-72.

164. Spellman S. [et al.]. Effects of mismatching for minor histocompatibility antigens on clinical outcomes in HLA-matched, unrelated hematopoietic stem cell transplants // Biology of blood and marrow transplantation. 2009. № 7 (15). P. 856-63.

165. Spierings E. [et al.]. The minor histocompatibility antigen HA-3 arises from differential proteasome-mediated cleavage of the lymphoid blast crisis (Lbc) oncoprotein // Blood. 2003. № 2 (102). P. 621-629.

166. Spierings E. [et al.]. A Uniform Genomic Minor Histocompatibility Antigen Typing Methodology and Database Designed to Facilitate Clinical Applications // PLoS ONE. 2006. № 1 (1). P. e42.

167. Spierings E., Goulmy E. Molecular typing methods for minor histocompatibility antigens // Methods in molecular medicine. 2007. (134). P. 81-96.

168. Stadhouders R. [et al.]. The Effect of Primer-Template Mismatches on the Detection and Quantification of Nucleic Acids Using the 5' Nuclease Assay // The Journal of Molecular Diagnostics. 2010. № 1 (12). P. 109-117.

169. Sudmant P. H. [et al.]. An integrated map of structural variation in 2,504 human genomes // Nature. 2015. № 7571 (526). P. 75.

170. Sudo T. [et al.]. Differences in MHC class I self peptide repertoires among HLA-A2 subtypes // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). 1995. № 10 (155). P. 4749-56.

171. Suh W. K. [et al.]. Interaction of MHC class I molecules with the transporter associated with antigen processing // Science (New York, N.Y.). 1994. № 5163 (264). P. 1322-6.

172. Szöor A. [et al.]. Trastuzumab derived HER2-specific CARs for the treatment of trastuzumab-resistant breast cancer: CAR T cells penetrate and eradicate tumors that are not accessible to antibodies // Cancer letters. 2020. (484). P. 1-8.

173. Tang A. L. [et al.]. CTLA4 Expression Is an Indicator and Regulator of Steady-State CD4+FoxP3+ T Cell Homeostasis // The Journal of Immunology. 2008. № 3 (181). P. 1806-1813.

174. Tobias J. [et al.]. Vaccination against Her-2/neu, with focus on peptide-based vaccines // ESMO Open. 2022. № 1 (7). P. 100361.

175. Townsend A. R. M. [et al.]. The epitopes of influenza nucleoprotein recognized by cytotoxic T lymphocytes can be defined with short synthetic peptides // Cell. 1986. № 6 (44). P. 959-968.

176. Tykodi S. S. [et al.]. C19orf48 encodes a minor histocompatibility antigen recognized by CD8+ cytotoxic T cells from renal cell carcinoma patients // Clinical cancer research. 2008. № 16 (14). P. 5260-9.

177. Ueda H. [et al.]. Association of the T-cell regulatory gene CTLA4 with susceptibility to autoimmune disease // Nature. 2003. № 6939 (423). P. 506.

178. Uhlén M. [et al.]. Proteomics. Tissue-based map of the human proteome // Science (New York, N.Y.). 2015. № 6220 (347). P. 1260419.

179. Vdovin A. [et al.]. Comparative analysis of minor histocompatibility antigens genotyping methods // Oncohematology. 2016. № 2 (11). P. 40-50.

180. Vdovin A., Bykova N., Efimov G. T Lymphocytes with Modified Specificity in the Therapy of Malignant Diseases // Molecular Biology. 2017. № 6 (51). P. 874-886.

181. Vdovin A. S. [et al.]. Recombinant MHC tetramers for isolation of virus-specific CD8+ cells from healthy donors: Potential approach for cell therapy of posttransplant cytomegalovirus infection // Biochemistry (Moscow). 2016. № 11 (81). P. 1371-1383.

182. Warren E. H. [et al.]. Feasibility of using genetic linkage analysis to identify the genes encoding T cell-defined minor histocompatibility antigens // Tissue Antigens. 2002. № 4 (59). P. 293-303.

183. Warren E. H. [et al.]. Therapy of relapsed leukemia after allogeneic hematopoietic cell transplantation with T cells specific for minor histocompatibility antigens // Blood. 2010. № 19 (115). P. 3869-78.

184. Warren E. H. [et al.]. Effect of MHC and non-MHC donor/recipient genetic disparity on the outcome of allogeneic HCT // Blood. 2012. № 14 (120). P. 2796-2806.

185. Warren E. H., Greenberg P. D., Riddell S. R. Cytotoxic T-lymphocyte-defined human minor histocompatibility antigens with a restricted tissue distribution // Blood. 1998. № 6 (91). P. 2197207.

186. Weiden P. L. [et al.]. Antileukemic Effect of Chronic Graft-versus-Host Disease: Contribution to Improved Survival after Allogeneic Marrow Transplantation // New England Journal of Medicine. 1981. № 25 (304). P. 1529-1533.

187. Wenandy L. [et al.]. The 1170 A-P single-nucleotide polymorphism (SNP) in the Her-2/neu protein (HER2) as a minor histocompatibility antigen (mHag) // Leukemia. 2009. № 10 (23). P. 1926-9.

188. Wölfel C. [et al.]. Dissection and molecular analysis of alloreactive CD8+ T cell responses in allogeneic haematopoietic stem cell transplantation // Cancer Immunology, Immunotherapy. 2007. № 6 (57). P. 849-857.

189. Wu J. [et al.]. Functional polymorphism of CTLA-4 and ICOS genes in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation // Clinica Chimica Acta. 2009. № 1-2 (403). P. 229-233.

190. Xu J. [et al.]. HER2-specific chimeric antigen receptor-T cells for targeted therapy of metastatic colorectal cancer // Cell death & disease. 2021. № 12 (12). P. 1109.

191. Ye J. [et al.]. Primer-BLAST: a tool to design target-specific primers for polymerase chain reaction // BMC bioinformatics. 2012. № 1 (13). P. 134.

192. Zinkernagel R. M., Doherty P. C. Restriction of in vitro T cell-mediated cytotoxicity in lymphocytic choriomeningitis within a syngeneic or semiallogeneic system // Nature. 1974. № 5450 (248). P. 701-702.