Влияние мелатонин-корригирующих препаратов-мелаксена и вальдоксана, на свободнорадикальный гомеостаз при синдроме тиреотоксикоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Горбенко, Марина Владимировна

• Горбенко, Марина Владимировна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Горбенко, Марина Владимировна

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Щитовидная железа и тиреоидные гормоны

1.1.1. Физиологическая роль гормонов

1.1.2. Синтез, секреция и метаболизм тиреоидных гормонов

1.1.3. Транспорт тиреоидных гормонов

1.1.4. Синдром тиреоитоксикоза

1.1.5. Генерация активных форм кислорода

при тиреотоксикозе

1.2. Механизм образования и роль свободных радикалов

1.3. Система защиты организма от действия

активных форм кислорода

1.3.1. Ферментативное звено антиоксидантной системы

1.3.1.1. Суиероксиддисмутаза и каталаза

1.3.1.2. Роль системы глутатиона в процессах

антиоксидантной защиты

1.3.1.3. Характеристика NADPH - генерирующих ферментов

1.3.2. Неферментативное звено антиоксидантной системы

1.4. Мелатонин - корригирующие препараты

1.4.1. Мелатонин и эпифиз

1.4.2. Физиологические функции мелатонина

1.4.3. Антиоксидантная активность мелатонина

1.4.4. Применение мелатонина в качестве лечебного препарата

при различных заболеваниях

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2 ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект исследования

2.2. Характеристика выборки больных с гипертиреозом

2.3. Методы исследования

2.3.1. Создание модели гипертиреоза у крыс

2.3.2. Подготовка материала для исследования

2.3.3. Измерение активности ферментов

2.3.3.1. Определение активности ферментов сопряженных с окислительно - восстановительными превращениями

ЫАО КАЭР

2.3.3.1.1. Определение активности глутатионпероксидазы

2.3.3.1.2. Определение активности глутатионредуктазы

2.3.3.1.3. Определение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

2.3.3.1.4. Определение активности ИАОР - зависимой Изоцитратдегидрогеназы

2.3.3.2. Определение активности глутатионтрансферазы

2.3.3.3. Определение активности аконитатгидратазы

2.3.3.4. определение активности супсроксиддисмутазы

2.3.3.5. Определение активности каталазы

2.3.4. Определение содержания компонентов неферментативной антиоксидантной системы

2.3.4.1. Определение концентрации восстановленного глутатиона

2.3.4.2. Определение содержания цитрата

2.3.5. Оценка оксидативного статуса

2.3.5.1. Определение интенсивности биохсмилюмииесцепции

2.3.5.2. Определение содержания диеновых коныогатов

2.3.5.3. Оценка окислительной модификации белков

2.3.6. Унифицированный метод определения содержания

общего белка по биуретовой реакции

2.3.7. Определение степени фрагментации ДНК

2.3.8. Электрофорез ДНК

2.3.9. Определение уровня экспрессии генов 82 2.3.9.1. Выделение тотальной РНК

_

2.3.9.2. Обратная транскрипция и полимеразная цепная реакция

2.4. Статистическая обработка экспериментальных данных

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ИНТЕНСИВНОСТИ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ И ОБЩЕЙ АНТИОКСИДАНТНОЙ АКТИВНОСТИ ПРИ ДЕЙСТВИИ МЕЛАКСЕНА И ВАЛЬДОКСАНА НА ФОНЕ РАЗВИТИЯ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ГИПЕРТИРЕОЗА

3.1. Интенсивность свободнорадикальных процессов в тканях крыс

в условиях нормы, при гипертиреозе и действии мелакссна и вальдоксана

3.2. Влияние мелаксена и вальдоксана на активность супероксиддисмутазы и каталазы в различных тканях крыс при гипертиреозе

3.3. Влияние протекторов на активность глутатионового звена антиоксидантной системы в тканях крыс при гипертиреозе

3.4. Экспрессия глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы, супероксиддисмутазы и каталазы в тканях крыс при экспериментальном гипертиреозе и действии мелатонин -корригирующих препаратов

3.5. Влияние мелаксена и вальдоксана на активность некоторых НАДФН-продуцирующих ферментов в тканях крыс при гипертиреозе

3.6. Влияние протекторов на активность аконитазы и содержание

цитрата в тканях крыс при гипертиреозе

ГЛАВА 4 ВОЗДЕЙСТВИЕ МЕЛАКСЕНА НА СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОЕ ОКИСЛЕНИЕ И

ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ АНТИОКСИДАНТНОЙ

СИСТЕМЫ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ТИРЕОТОКСИКОЗА

4.1. Влияние мелаксена на параметры биохемилюминесценции в

сыворотке крови больных с синдромом тиреотоксикоза

4.2. Оценка степени фрагментации ДНК в лейкоцитах крови больных с синдромом тиреотоксикоза при проведении стандартного лечения и комбинированной терапии с мелаксеном

4.3. Функционирование глутатионовой антиоксидантной системы в сыворотке крови больных с синдромом тирстоксикоза при проведении базисной терапии и приеме мелаксена

4.4. Влияние мелаксена на активность NADPH-генериругощих ферментов в сыворотке крови больных с синдромом тиреотоксикоза

4.5. Активность аконитатгидратазы и уровень цитрата в сыворотке крови больных с синдромом тиретоксикоза при проведении базисной терапии и приеме мелаксена 129 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 132 ВЫВОДЫ 136 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 138 ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - аконитатгтдратаза

АО - антиоксидант

АОС - антиоксидантная система

АФК - активные формы кислорода

БХЛ - биохемилюминисценция

Г6ФДГ - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа

ГП - глутатиоппероксидаза

ГР - глутатиопредуктаза

ДК - диеновые коныогаты

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖК - жирные кислоты

ИДГ - изоцитротдегидрогсназа

ОС - окислительный стресс

ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты

ПОЛ - пероксидное окисление липидов

ПФП - пентозофосфатный путь

РНК - рибонуклеиновая кислота

СОД - супероксиддисмутаза

СР - свободные радикалы

СО - свободнорадикалыюе окисление

Т3 - 3,5,3 -трийод-Ь-тиронин

Т4 - Ь-тироксин

ТГ - тиреоидные гормоны

ТРГ - тиреотропин-рилизииг гормон

ТСГ - тиронин-связывающий глобулин

ТСПА - Ь-тироксин -связывающий прсальбумин

ТТГ - тирсотрогшый гормон

ФАД - флавинадениндинуклеотид

цАМФ - циклический 3,5-аденозинмонофосфат

ЭДТА -этилендиамидтетраацетат

ЭПР - эндоплазматический ретикулум

Cys - цистеии

Glu - глутаминовая кислота

GSH - глутатион восстановленный

GSSH - глутатион окисленный

NADH - никотинамидадениндинуклеотид восстановленный NADP - никотинамидадениндинуклеотидфосфат окисленный

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние мелатонин-корригирующих препаратов-мелаксена и вальдоксана, на свободнорадикальный гомеостаз при синдроме тиреотоксикоза»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Одной из наиболее актуальных проблем современной медицины являются заболевания щитовидной железы. Синдром тиреотоксикоза, обусловленный гииерпродукцией гормонов щитовидной железы, относится к одной из часто встречаемых эндокринопатий. При данном заболевании из-за избытка тиреоидных гормонов (ТГ) происходят нарушения функционирования сердечно-сосудистой, пищеварительной, центральной нервной систем. Имеются данные, что ТГ в больших концентрациях индуцируют окислительный стресс в печени, сердце и скелетной мускулатуре крыс, что приводит к увеличению образования активных форм кислорода (АФК) и интенсификации пероксидного окисления липидов (ПОЛ) [223]. Избыточная генерация свободных радикалов (СР) ведет к повреждению мембран, нарушению жизнедеятельности клеток и их апоптотической гибели [55]. При этом важную роль играет активация многоуровневой антиоксидантной системы (АОС) организма, включающей два звена: ферментативное и неферментативное. Очевидно, актуальной задачей является поиск лекарственных средств, способных влиять на процесс развития оксидативного стресса при тиреотоксикозе.

В настоящее время повышается интерес к исследованию биологически активных препаратов, способных активировать АОС и обладающих самих но себе антиоксидантными свойствами. В связи с этим приобретает значение исследование антиоксидантной активности мелаксена и вальдоксана. Мелаксен является препаратом, имеющим в своем составе мелатонин. Это адаптогенный препарат, синтезированный из аминокислот растительного происхождения. Известно, что мелатонин - нейрогормон, продуцируемый у человека и других позвоночных эпифизом, а также клетками диффузной эндокринной системы. Этот гормон играет роль регулятора многих физиологических функций: участвует в формировании суточных биоритмов,

торможении некоторых функций гипофиза, регуляции иммунных реакций, оказывает анальгезирующий и седативный эффекты. Мелатонин можно рассматривать как наиболее универсальный из биологических антиоксидантов, реализующий свою активность путем различных механизмов: гормон обладает выраженной способностью связывать СР, а также стимулировать определенные компоненты АОС [179,147]. Кроме того, существуют препараты с мелатонинергическим типом действия. К ним относится вальдоксан, действующим веществом которого является агомелатин. Он является мощным лигандом мелатониновых рецепторов, а также относится к антидепрессантам с инновационным механизмом действия [167]. Данные препараты применяются с профилактической и лечебной целью. Однако их влияние на свободнорадикальный гомеостаз при синдроме тиреотоксикоза остается невыясненным.

Цели и задачи исследования. Целыо настоящей работы было исследование воздействия мелатонин - корригирующих препаратов -мелаксена и вальдоксана, на свободнорадикальный гомеостаз при тиреотоксикозе в эксперименте на животных, а также при применении мелаксена на фойе базисного лечения пациентов в клинических условиях.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Исследование влияния мелаксена и вальдоксана на показатели, отражающие интенсивность свободнорадикальных процессов (СРП) в печени, сердце и сыворотке крови крыс с экспериментальным гипертиреозом (ЭГ).

2. Оценка активности глутатионового звена АОС (активности глутатионредуктазы (ГР), глутатиониероксидазы (ГЦ), глутатионтрансферазы (ГТ) и уровня восстановленного глутатиона (ОБН)) и активности КАОРН-гснерирующих ферментов - глюкозо-6-фосфагдегидрогеназы (Г6ФДГ) и КАБР-изоцитратдегидрогеназы (КАЭР -ИДГ), при действии мелаксена и вальдоксана на фоне развития гипертиреоза;

3. Исследование действия мелаксена и вальдоксана на содержание цитрата и активность аконитатгидрагазы (АГ), являющейся критической мишенью действия АФК.

4. Изучение влияния мелаксена и вальдоксана на активности каталазы и супероксиддисмутазы (СОД) при ЭГ у крыс.

5. Определение параметров биохемилюминесценции (БХЛ) и исследование фрагментации ДНК в сыворотке крови пациентов с тиреотоксикозом при проведении базисной терапии и комбинированного лечения с мелаксеном.

6. Изучение функционирования глутатионовой АОС при комбинированной терапии с мелаксеном на фоне развития тиреотоксикоза.

7. Оценка воздействия мелаксена на активности КАБРН - генерирующих ферментов - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и КАПР-изоцитратдегидрогеназы, при синдроме тиреотоксикоза.

8. Определение активности аконитазы и содержания цитрата в сыворотке крови больных с тиреотоксикозом после проведения традиционного лечения и комбинированной терапии, включающей мелаксен.

9. Создание гипотетической модели участия мелатонии - корригирующих препаратов в регуляции свободнорадикального гомеостаза при тиреотоксикозе.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное исследование воздействия мелатонин - корригирующих препаратов на интенсивность свободнорадикального окисления (СО) биомолекул, активности ферментативных и неферментативных компонентов АОС и ряда ферментов окислительного метаболизма, при гипертиреозе как в эксперименте на животных, так и у пациентов с синдромом тиреотоксикоза в клинических условиях. Установлено, что введение мелаксена и вальдоксана при ЭГ приводит к снижению интенсивности СРП и степени мобилизации ферментов АОС во все исследуемых тканях крыс. Показана эффективность применения для торможения развития окислительного стресса мелаксена на

фоне базисной терапии больных с синдромом тиреотоксикоза. Исследовано воздействие мелатонин - корригирующих препаратов на функционирование ферментов, генерирующих КАВРН, необходимого для работы глутатионовой АОС. Предложена гипотетическая схема участия мелатонин -корригирующих препаратов в регуляции свободнорадикального гомеостаза при тиреотоксикозе. Проведенные исследования способствуют расширению и углублению фундаментальных представлений о механизмах регуляции образования АФК при патологиях, сопряженных с оксидативным стрессом.

Практическая значимость. Результаты работы углубляют фундаментальные представления о путях реализации протекторного действия мелатонин - корригирующих веществ, обладающих антиоксидантным потенциалом. Полученные экспериментальные данные вносят вклад в решение проблемы по выявлению нарушений метаболизма при тиреотоксикозе и способствуют поиску оптимальных путей их коррекции. Данные о позитивном воздействии мелатонин - корригирующих препаратов на свободнорадикальный гомеостаз в тканях млекопитающих свидетельствуют о возможности применения мелаксена и вальдоксана в антиоксидантной терапии при лечении тиреотоксикоза. Результаты исследований с использованием мелаксена в ходе лечения пациентов с тиреотоксикозом указывают на целесообразность применения антиоксидантной терапии при данной патологии.

Материалы работы используются в учебном процессе на биолого-почвенном факультете Воронежского государственного университета при чтении курсов «Интеграция процессов обмена веществ в организме», «Свободнорадикальные процессы в биосистемах», спецкурсов но аналитической и клинической биохимии, этимологии. Кроме того, они используются при проведении практикумов, выполнении курсовых, дипломных работ и магистерских диссертаций студентами Воронежского государственного университета.

Апробация работы. Основные результаты, полученные при выполнении диссертационной работы, представлены на Всероссийском с международным участием конгрессе студентов и аспирантов - биологов «Симбиоз Россия 2011" (Воронеж, 2011), на IV международной научно -практической конференции «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологии и медицины» (Ростов - на - Дону, 2011), в материалах IV Всероссийской научно - практической конференции с международным участием «Биомедицинская инженерия и биотехнология» (Курск, 2011), в материалах XVIII, XIV межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт Петербург, 2011,2012,2013), на V Международной научно-практической конференции «Современное состояние естественных и технических наук» (Москва, 2011), на III Международной научно-практической конференции «Проблемы современной биологии» (Москва, 2012), в материалах Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 75-летию со дня рождения В.В. Кормачева (Чебоксары, 2012), на I и II Всероссийской заочной научно-практической конференции с международным участием (Воронеж, 2012, 2013), в материалах V Всероссийского с международным участием медико-биологического конгресса молодых ученых (Тверь, 2012), а также на Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы медицинской науки», (Ярославль, 2012)

Публикации. Основные результаты диссертационной работы изложены в 16 публикациях, из них 4 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Мслатонин - корригирующие препараты - мелаксен и вальдоксан, могут выступать в качестве протекторов при развитии оксидативного стресса при ЭГ.

2. Введение мелаксена и вальдоксана животным с ЭГ приводит к снижению степени мобилизации АОС и приближению ряда показателей антиоксидантной защиты к контрольным значениям.

3. Под воздействием мелатонин - корригирующих препаратов происходит изменение в сторону нормы активности ряда ферментов окислительного метаболизма, способных оказывать лимитирующие действие на интенсивность СО биосубстратов.

4. Включение мелаксена в базисное лечение приводит к существенному уменьшению параметров БХЛ, отражающих интенсивность СРП, и снижению степени мобилизации ряда ферментативных и неферментативных компонентов АОС в организме больных с тиреотоксикозом.

5. На основе полученных данных предложена гипотетическая схема, отражающая воздействие мелатонин - корригирующих препаратов на свободнорадикальиый гомеостаз организма при тиреотоксикозе.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 168 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, обсуждения результатов (4 главы), заключения, выводов, списка литературы (232 источника). Иллюстративный материал включает 7 таблиц и 22 рисунка, а также 7 рисунков в приложении.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Щитовидная железа и тиреоидные гормоны

Щитовидная железа у взрослого человека состоит из соединенных перешейком двух долей. Фиброзные перегородки делят железу на псевдодольки, которые в свою очередь состоят из везикул, называемых фолликулами, или ацинусами, окруженных сетыо капилляров. Стенки фолликула выстланы эпителиальными фолликулярными клетками кубической формы [15]. Просвет фолликула заполнен коллоидом, который содержит специфический для щитовидной железы белок - гиреоглобулин, ответственный за синтез и накопление ТГ. Нормальная функция щитовидной железы направлена на секрецию Ь-тироксина (Тд) и 3,5,3-трийод-Ь-тиронина (Т3), которые влияют на многие процессы метаболизма и функцию многих тканей и органов [189].

Биологическая активность ТГ определяется совокупностью структурных особенностей их молекулы: целостностью тиронинового ядра и присутствием 3 или 4 атомов йода в определенных позициях ядра. В случае разрушения тирониновой структуры происходит почти полная инактивация этих гормонов. Так, йодтирозины практически неактивны по сравнению с йодтирониновыми гормонами. Также неактивны дезаминированные и декарбоксилированные метаболиты гормонов. Не менее важную роль в проявлении специфической активности гормонов играют степень их йодирования и положения атомов иода в кольцах. Так, монойодтиронины и дийодтиронины биологически неактивны. Активны лишь тиронины, содержащие 3 или 4 атома йода. При этом наибольшее значение имеет йодирование 3-го и 5-го положений в кольце А и З'-го положения кольца В.

ТГ в сыворотке крови циркулируют в двух состояниях: в свободной и в связанной с транспортными белками форме. Между связанными и

свободными фракциями гормонов установлено динамическое равновесие [200]. Гормональной активностью обладают только свободные ТГ.

Компоненты образования ТГ соединяются с гликопротеином -тиреоглобулином — и поступают в коллоид в полости фолликула. При поступлении в кровь путем протеолиза ТГ отщепляются от тиреоглобулина, но в плазме они вновь соединяются с тироксинсвязывающим глобулином и лишь небольшая часть Тз и Т4 остается в крови в активном состоянии.

1.1.1. Физиологическая роль гормонов

ТГ необходимы для нормального роста и развития организма. ТЗ и Т4 обладают одинаковым действием, но активность Тз в пять раз выше, чем Т4. ТГ имеют широкий спектр действия. Они влияют на различные обменные процессы, принимают участие в регуляции процессов развития, роста, специализации и обновления практически всех тканей организма. ТГ оказывают эти эффекты через их действие на уровне ядра клетки, митохондрий, плазматической мембраны [175]. Наиболее выраженное влияние ТГ оказывают на энергетический обмен, они способствуют увеличению количества и размеров митохондрий.

Другой не менее важной функцией ТГ в организме является стимулирующее действие этих гормонов на скорость потребления кислорода (калоригенный эффект) всем организмом, а также отдельными тканями и субклеточными фракциями [42].

Гормоны щитовидной железы воздействуют на обменные процессы в клетке за счет активации механизмов генной транскрипции. Под влиянием ТГ практически во всех клетках организма начинает синтезироваться большое количество ферментов, структурных и транспортных белков. Первым этаном в механизме действия является связывание ТГ с ядерными рецепторами. ТГ связываются и с определёнными низкомолекулярными структурами в цитоплазме, роль которых возможно состоит в удержании

гормонов поблизости от истинных рецепторов. Связываясь с ядерными рецепторами, ТГ повышают активность РНК-полимеразы и матричную активность хроматина, что приводит к стимуляции синтеза новых популяций гетерогенной РНК [193].

Кроме того, ТГ увеличивают активный транспорт ионов через клеточные мембраны. Одним из ферментов, увеличивающих свою активность иод влиянием ТГ является Ш/К-АТФ-аза [176,93]. Это приводит к увеличению транспорта ионов натрия и калия через мембраны клеток в некоторых тканях. Поскольку этот процесс использует энергию и увеличивает рассеивание тепла организмом, существуют предположения, что обеспечение функционирования этого механизма может быть одной из причин увеличения скорости обменных процессов.

У различных животных четко доказана их роль в регуляции минерального обмена. Так, тироксин способствует сохранению градиента электролитов между вне- и внутриклеточной средой. Известна роль ТГ в обмене кальция и магния.

Действие Т3 и Т4 состоит также в повышении чувствительности тканей к катехоламинам; они усиливают гликогенолитическое и гинергликемическое действие катехоламинов. Кроме того, они участвуют в регуляции выделения глюкокортикоидов надпочечниками, гормона роста адеиогипофизом.

Под действием ТГ отмечают увеличение текучести липидного слоя биологических мембран эндоплазматического ретикулума. Ещё более глубокие изменения обнаруживают при гормональном воздействии в липидном составе хроматина ядер. Нарушение в ядрах соотношения насыщенных и полинснасыщенных жирных кислот приводит к изменению вязкости мембран, их транспортных свойств, что также приводит к активации биосинтетических процессов в клетке.

Достаточный уровень ТГ необходим для нормальной деятельности центральной нервной системы, их дефицит во время беременности и в раннем возрасте может способствовать развитию кретинизма [73].

1.1.2. Синтез, секреция и метаболизм ТГ

Синтез и секреция ТГ находятся под контролем гипоталамо -гипофизарной системы и зависят от поступления в щитовидную железу достаточного количества йода, интактности путей метаболизма йода в железе и одновременного синтеза нормального белка, рецептирующего йод, -

КУ

тиреоглобулина [104]. Иод проникает в щитовидную железу из крови в форме неорганического или органического йодида. Существует два источника его поступления: первый - при дейодировании ТГ или насыщенных йодом агентов, попавших в организм человека; и второй - с пищей, водой или лекарственными препаратами.

Процессы синтеза и секреции активных ТГ можно разделить на четыре последовательных этапа. Первый этап - активный транспорт йодида из плазмы в клетку щитовидной железы и в просвет фолликула. Иод в виде органических и неорганических соединений поступает с пищей и водой в желудочно-кишечный тракт и всасывается в кишечнике в форме йодидов. Йодиды с кровью доставляются к щитовидной железе, которая благодаря действию системы активного транспорта и Ка+-К4-АТФ-азы в базалыюй мембране тиреоцитов захватывает йодиды со скоростью 2 мкг в час и концентрирует их. Второй этап биосинтезе гормонов - окисление йодида в молекулярный йод 1+, способный йодировать тирозиновые остатки в молекуле тиреоглобулина. Этот этап осуществляется ферментом йодид -пероксидазой, использующей пероксид водорода (Н202) в качестве акцептора электронов. Пероксидаза непосредственно связана с мембраной тирсоцита. Третий этап - йодирование органических структур, происходит на границе между клеткой и коллоидом. Молекулярная форма йода высокоактивна, и

быстро связывается с молекулой аминокислоты тирозина, содержащейся в тиреоглобулине, поступающем путем экзоцитоза в просвет фолликула. При связывании йода с одной молекулой тирозина образуется монойодтирозин, с двумя молекулами - дийодтирозин. Затем эти йодтирозины вступают в реакцию окислительной конденсации с помощью пероксидазы. Под влиянием окислительных ферментов из двух молекул дийодгирозина образуется Т4, из монойодтирозина и дийодтирозина - ТЗ. Биологически активными являются лишь Ь-формы гормонов щитовидной железы. Процесс образования Т4 и ТЗ происходит в тиреоците на молекуле тиреоглобулина, затем Т4 и ТЗ перемещаются в просвет фолликула, где и накапливаются.

Высвобождение активных гормонов в кровь происходит путем пиноцитоза фолликулярного коллоида на апикальном краю клетки с образованием коллоидных капелек. Для этого процесса необходимо функционирование микротрубочек. Коллоидные капельки сливаются с тиреоидными лизосомами, образуя «фаголизосомы», в которых тиреоглобулин гидролизуегся протеазами и неитидазами. Конечный этап заключается в выделении свободных Т4 и Т3 - в кровь. Для того чтобы эти гормоны освободились из связи с белком, должен произойти протеолиз тиреоглобулина. При расщеплении одной молекулы этого белка образуется 2—5 молекул Т4 и Тз, которые секретируются в молярных соотношениях, равных 4:1.

Функция щитовидной железы регулируется гипоталамо -гипофизарной системой по механизму обратной связи [104]. В гипоталамусе секретируется гормон тиреолиберин, под влиянием которого стимулируется продукция аденогииофизом тиреотропина. Тиреотропин взаимодействует с рецепторами на поверхности мембраны тиреоцитов и стимулирует выработку ими ТГ. Секрецию тиреолиберина тормозит гормон гипоталамуса соматостатин, который угнетает также продукцию тиреотропина.

Механизм обратной связи является основополагающим в деятельности эндокринных желез. Применительно к щитовидной железе он заключается в

том, что уровень ТГ в крови регулирует продукцию тиреолиберина и тирсотропина, который, в свою очередь, влияет на синтез ТГ. При повышении уровня ТГ в крови тормозится секреция тиреолиберина и тирсотропина и, соответственно, ТГ. При снижении в крови уровня ТГ усиливается продукция тиреолиберина и увеличивается выделение аденогипофизом тиреотропина. Последний связывается с рецепторами щитовидной железы, активирует аденилциклазу, в результате чего увеличивается количество цАМФ, активируется транспорт тиреоглобулина (с содержащимися в нем ТЗ и Т4) из просвета фолликула к лизосомам тиреоцита, где под влиянием протеолитических ферментов осуществляется протеолиз тиреоглобулина с выделением ТЗ и Т4, диффундирующих из тиреоцита в кровь.

После своего проникновения в клетку Т4 и Т3 вступают в различные реакции, которые в конце концов приводят к их экскреции или инактивации. Метаболизм ТГ сводится главным образом к последовательному удалению каждого атома йода с образованием в конечном счете полностью лишенного йода тиронинового ядра. Дейодированшо подвергаются примерно 70% Т4 и Т3. В случае Т4 наибольшую важность имеет 5-монодейодирование, которое приводит к образованию Т3 (Т3-неогенез) [81]. Поскольку около 30% Т4 превращается в Т3 и поскольку Т3 обладает примерно втрое большей метаболической активностью, чем Т4, практически весь метаболический эффект Т4 может быть отнесен на счет образующегося из него Т3. В нормальных условиях Т3-неогенез определяет примерно 80% присутствующего в крови Т3 и его общей продукции; остальное количество непосредственно секретируется щитовидной железой.

Дейодирование осуществляется специфическими ферментами -дейодиназами. 5-дейодиназа ответственна за удаление одного атома йода из тироксина в 5-ом положении а-кольца, что приводит к образованию 3,3, 5 -трийод-Ь-тиронина - реверсивного Т3 (рТ3), а действие 5'-дейодиназы приводит к образованию ТЗ.

В норме щитовидная железа секретирует в сутки примерно 100 нмоль Т4 и всего 5 нмоль ТЗ. Суточная секреция биологически неактивного рТЗ составляет менее 5 нмоль. Основное количество ТЗ, присутствующего в плазме, образуется в результате 5'-монодейодирования наружного кольца Т4 в периферических тканях, главным образом в печени, почках и скелетных мышцах. Поскольку ТЗ обладает более высоким сродством к ядерным рецепторам ТГ, чем Т4, 5'-монодейодирование последнего приводит к образованию гормона с большей метаболической активностью. С другой стороны, 5-дейодирование внутреннего кольца Т4 приводит к образованию рТЗ, лишенного метаболической активности.

Тридейодиназы, катализирующие эти реакции, различаются по своей локализации в тканях, субстратной специфичности и активности в физиологических и патологических условиях. Фермент содержит селеноцистеиновую группу, которая, вероятно, и является его активным центром. Именно 5'-дейодиназа 1-го типа образует основное количество ТЗ в плазме. Активность этого фермента возрастает при гипертиреозе и снижается при гипотиреозе.

Фермент 5'-дсйодиназа 2-го тина экспрессируется преимущественно в головном мозге и гипофизе и обеспечивает постоянство внутриклеточного содержания ТЗ в центральной нервной системе [207]. Фермент обладает высокой чувствительностью к уровню Т4 в плазме, и снижение этого уровня сопровождается быстрым возрастанием концентрации 5'-дейодиназы 2-го типа в головном мозге и гипофизе, что поддерживает концентрацию и действие ТЗ в нейронах. И наоборот, при повышении уровня Т4 в плазме содержание 5'-дейодиназы 2-го типа снижается, и клетки мозга оказываются до некоторой степени защищенными от эффектов ТЗ. Таким образом, гипоталамус и гипофиз реагируют на колебания уровня Т4 в плазме изменением активности 5'-дейодиназы 2-го типа. На активность этого фермента в мозге и гипофизе влияет также рТЗ. В хориальных мембранах плаценты и глиальных клетках центральной нервной системы присутствует

5-дейодиназа 3-го тина, превращающая Т4 в рТЗ, а ТЗ — в 3,3'-дийодтироиин. Уровень дейодиназы 3-го типа возрастает при гипертиреозе и снижается при гипотиреозе, что предохраняет плод и головной мозг от избытка Т4.

В результате всех этих метаболических превращений ежесуточно теряется примерно 10% общего количества Т4, содержащегося вне щитовидной железы, и его ti/2 в плазме составляет 7 суток. ТЗ связывается с белками плазмы с меньшим сродством, и поэтому его кругооборот происходит более быстро (ti/2 в плазме — 1 сутки). Общее количество рТЗ в организме почти не отличается от такового ТЗ, но обновляется еще быстрее (ti/2 в плазме всего 0,2 суток).

1.1.3. Транспорт гормонов

От половины до двух третей содержащихся в организме ТГ постоянно находятся вне щитовидной железы, причём большая часть циркулирующих в крови гормонов существует в связанном с белками-переносчиками состоянии. Тремя главными транспортными белками для этих гормонов являются: тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ), тироксинсвязывающий преальбумин (ТСПА) и альбумин [134]. Связывание с белками плазмы обеспечивает доставку плохо растворимых в воде йодтиронинов к тканям, их равномерное распределение по тканям-мишеням. В количественном отношении более важен ТСГ, который представляет собой гликоиротеин с молекулярной массой 50000 Да. На его долю приходится 75% Т4 и 85% ТЗ, которые связываются с ним со сродством в 100 раз превышающим таковое для ТСПА. Этот белок лучше связывает тироксин, а ТЗ в 4-5 раз слабее.

ТСПА связывает 15% Т4 и менее 5% ТЗ, причём оба гормона связываются с ним менее прочно, чем с ТСГ. Примерно но 10% каждого ТГ в связанном состоянии приходится на альбумин крови. Доля свободного Т3 в норме в 8-10 раз превышает таковую свободного Т4. Ткани используют

только свободный гормон, в связи с чем повышенная концентрация ТЗ обеспечивает до 50-60% проявления метаболического эффекта ТГ, а гомеостатическая регуляция тиреоидной функции тоже направлена на поддержание нормальной концентрации свободного, а не общего гормона.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Горбенко, Марина Владимировна, 2013 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Активированные кислородные метаболиты в монооксидазных реакциях / В.В. Ляхович [и др. | // Бюллетень СО РАМН. - 2005. - Т.118, №4. - С. 712.

2. Ап i иоксндашы и антигиноксанты в комплексном лечении больных хроническим бронхитом / Е.А. Уклистая [и др.] // Южно-российский ж> опал. - 1998. - Л»4. - С. 94-98.

3. Арупонян A.B. Механизмы свободнорадикального окисления и его роль в слареиип / A.B. Арупонян, Л. С. Козина // Успехи геронтол. - 2009. -Г. 12. Лу 1. С. 104 116.

4. Армнаняп O.K. Гормональный препарат мелатопин и лечение налу [пенни но шаваюльной деятельности при паркинсонизме / Э.Б. Арушанян // Экснср. и клин, фармакол. - 2010. - V. 73, № 3. - С. 35-39.

5. A¡ мпанян Э.Ь. Значение мелатопина для деятельности ссрдечно-соеудис гей сие i емы и сё фармакологическая регуляция / Э.Б. Арушанян, О. А. Мас1ягпна // Экспер. и клин, фармакол. - 2008. - Т. 71, № 3. - С. 65 71.

6. А' чшапяпЭ.Б Мелагонинергический антидеирсссант вальдоксан / Э. Б. Арушанян // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. -Т. 74. .V» 7.-С. И - 45.

7. Арупкшян Э.Ь. Влияние мелатонина на сердечную деятельность в норме и при наюлоып / Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер // Мед. Вестн. Сев. Кавказа. 2011. № 2. - С. 90-95.

8. Арушанян Э.Ь. Гормон эпифиза мелатопин и его лечебные возможности / ).Ь.Арушанян ' Русский медицинский журнал. - 2005. - Т. 13, № 26. -С 1755-1760.

9. Афанасьев В.1 . К микрометоду определения лимонной кислоты в сыворо1кс крови с помошыо фотоэлектроколориметра / В.Г. Афанасьев, В.с'. Зайцев, Т.П. Вольфсон//Лаб. дело. - 1973. -№4. - С. 115-116.

10. Бойчук C.B. Fas-рецептор и его роль при атонических заболеваниях / С.В. Бойчук, И. Г. Мусгафин // Иммунология. - 2001. - №. 3. - С. 24-29.

11. Бондарь Т.Н. Тирсоидный статус организма и оксид азота / Т.Н. Бондарь // Annals of Mcchnikov Institute. - 2008. - №. 3. - С. 8- 12.

12. 1>раверман Jl.И. Болезни щитовидной железы / Л.И. Браверман. - М.: Медицина. 2000. - 336 с.

13. Б\ злама B.C. Методическое пособие по изуче-нию процессов порекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты организма у жиг.о i пых / В. С. Бузлама. - Воронеж.: РАСХН, 1997.-35 с.

14. Бчюрова Л.И. Лекарственные поражения печени Учебно-методическое пособие / Л.И. ! 'угорова, A.B. Калинин, А.Ф. Логинов. - Москва, 2010. -6S с.

15. Ва гчпна И.Л. !аболсвания щитовидной железы: Руководство / Е.А. Ва ¡дина. 3-е г и. СПб.: Питер, 2005. - 368 с.

16. Владимиров К..А. 11ерекисное окисление липидов в биологических мембранах /10.7\. Владимиров, А.И. Арчаков. - М.: Наука, 1972. - 252 с.

17. Владимиров 1С..Д. Свободные радикалы в биологических системах / 10.А. Владими] >в /' Соросовский образовательный журнал. - 2000. — Т 6. .V- 12. - С. 13-19.

18. Гаепарян С.Д. '¡'опросы экспериментальной и клинической хирургии печени и поджс :удочной железы / С.А. Гаепарян. - М.: Медицина, 1970.

:22 с.

19. Г\ 1ясва Л. Ф. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков в химическом канцерогенезе / Л.Ф. Гуляева, В.А. Вавилин, В.В. Ляхович.

i loBoenonpcK. 11аука, 2000. - 84с.

20. Д>биннна H.H. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеюк (жизнь и смерть, созидание и разрушение). Физиологические и клинико-биохимичсские аспекты / Е. Е. Дубинина. -П 16.: Мед. прес а, 2006.-400 с.

21. Керимов Б.Ф. Глутатиондефицитное состояние нервной ткани ююдавших животных интенсифицирует пероксидное окисление лшшдов и окисление белковых SH групп / Б.Ф. Керимов // Укр. öioxiM. ж\ рн. 2004.-"!. 76, № 1.-С. 108-113.

22. Коржов 1).И. Роль системы глутатиопа в процессах детоксикации и аипюкенданшон защиты (обзор литературы) / В.И. Коржов, В.Н. Жадаи. VI.В. Ко-жов // Журн. АМН Украши. - 2007. - Т. 13, № 1. - С. 3-I1'

23. Кхлпнскпи В.И биологическая роль глутатиопа / В.И. Кулинский, JI.C. Колеснпченко /, Успехи современ. Биологии. - 1990. -Т. 110, №1. - С.

'Л / -> ">

2 wo о.

24. К_\липекии В. '. Активные формы кислорода и оксидативная мс' шфикация м фомолекул: польза, вред и защита / В.И. Кулииский // Соросовскии об, а зовательный журнал. - 1999.-№1.-С. 2-7.

25. К\ли; веки и Г П. Система глутатиопа. Синтез, транспорт 1 л/1 аIионIране разы, глутатионпероксидазы / В.И. Кулинский, JI.C. Колеснпчопко h бномед. химия. - 2009. - Т.55, №. 3. - С.255-277.

26. Jk вин Я.П. Мел : опии и сосудистые заболевания головного мозга / Я.И. Левин ,! Русски медицинский журнал. - 2008. - Т. 16, №26. - С. 17321 Vi.

27. Ленин.гжер А. 1 юхимия. Молекулярные основы структуры и функции к.ici ки А. Леш ,джер. - М.: Мир, 1999. - 422 с.

28. Л опд г) Си] ,очник ио прикладной статистике / Э. Ллойд, У. Ледсрман. - М/ Финансы и статистика, 1990. - 525с.

29. Млзо В.К. Г: i ai ион как компонент антиоксидантной системы желудс>чно-кпш ¡ною тракта / В.К. Мазо // Российский журнал i асфоэн ироло! mi, гсиатологии, калопроктологии. - 1998. - № 1. — С.47 53.

30. Макспменко А.!1 . Модифицированные препараты супероксиддисмутазы и катала зы для ¡ащиты сердечно-сосудистой системы и легких / A.B.

Макспмепко // : спехи современной биологии. - 1993. - Т. 113, вып. 3. -

С. 351-363.

31. Манжпис Т. VIс годы генетической инженерии. Молекулярное клонирование /, ;'. Маниатис, Э. Фрич, Дж. Сэмбрук. - М.: Мир, 1984. -

440 с.

32. Матюшин Б.Н.. Определение супероксиддисмутазной активности в материале пупк; лонной биопсии печени при се хроническом поражении / Ь.Н. Мамошш:. Д.('.Логинов, В.Д. Ткачев //Лаб. дело. - 1991. -№ 7. -С. 16-19.

33. Маянемп; Д.П Активация макрофагов / Д.Н. Маянский, Д.Д. 11, 1рег юржиеп Успехи современной биологии. - 1990. - Т. 109. — № 3

< 352-369.

34. Меньшикова В . Справочник Лабораторные методы исследования в клинике / В.В. ? ишикова. -М.: Медицина, 1987.-368 с.

35. Меньшикова 1 о. Окислительный стресс при воспалении / Е.Б. Меньшикова, Л. К*. Зснков // Успехи современной биологии. - 1997. - Т.

1 17. С. ¡55 Г

36. Мсю.л опреде. ия активности каталазы / М.А. Королюк [и др] // . ¡ао.дело. - 198' - 1. - С. 16-19.

37. Миронлп.непко О.С. Биогенез, физиологическая роль и свойства ка:ал;: ;ы ' 0.(7 ; ирошниченко // Биополимеры и клетка. - 1992. - Т8,

V л.- С. 7-9.

38. М л I о\ )н;:рнп лк источники активных форм кислорода при окислительном псссе / Д.С. Изюмов [и др.] // Биохимия. - 2010. - Т. 7\Л» \ С. 14 158.

39. Окисла те пиши одификация белков сыворотки крови человека, метод ее определеиш. \i.li. Дубинина [и др.] // Вопр. мед. химии. - 1995. - Т. 4 !, .V» 1. С. 24 26.

40. Окислигельпач модификация белков: проблемы и перспективы исследования Л.Е. Муравлева [и др.] // Фундаментальные исследования. 4)10. -№ 1. - С. 74-78.

41. Осипов А.11. А ивные формы кислорода и их роль в организме / А.Н. Осипов. О.А. А ■ зова, Ю.А. Владимиров // Успехи биол. химии. - 1990.

1.31. № 2. ( 180-208.

42. П.фхпсенко К; .. Заболевания щитовидной железы: учеб. пособие / Ю.А. ПархлкА.И. Жданов, А.Ю. Цуркан. - Воронеж.: Изд-во В! .VIА 2'¡06. 6 с.

43. Роль оксида а в регуляции микроциркуляторного звена системы юмос! ¡за I,обшгературы) / А. Е. Викторович [и др.] // Саратовский и а у чп1 < медппл сии журнал. - 2007. - Т. 3, № 3. - С. 39-44.

44. Ро п> процесс евободнорадикального окисления в патогенезе пнфекгпонны тезпей / А.П. Шепелев [и др.] // Вопросы медицинской \пмIиI - 2000. »2. - С 54-59.

45. ( афоиова О А. Функционирование глутатионпероксидазной/

гаи'опрсд> 5пой системы в тканях крыс при действии цитрата на

ф. м¡с ] 1 зш11 и* >сотоксикоза / О. А. Сафонова, Т. Н. Попова, Л. Саиди

/ ВесI,¡ик 131 • ерия: Химия. Биология. Фармация. -2011. -№ 1. - Р. 14 1-14

46. ( /обо лорад]' >ное окисление и активность ферментов оно|р чсфорх. п ксенобиотиков в печени крыс с экспериментальным осдры- папкр ■ игом / В. И. Шабалов [и др.] // Бюл. эксперим. биол. и мс 1. ~ 'М1,- 132, №8.-С. 164-167.

47. ( 4 обо чорадг плюс окисление и старение / В. X. Хавинсон [и др.]. -П 16.: ! ¡с. ка. Г 3.- 327 с.

48. Скула1 ч; В.11 аконы биоэнергетики / В.П. Скулачев // Соросовский Обра 3« ваюлы л Журнал. - 1997. - №1. - С. 9-14.

49. Скудае В.П ислород в живой клетке: Добро и зло / В.П. Скулачев // Сорос« векий ( чазовательный журнал. - 1996. - №3. - С. 4-16.

50. С 'куланов В.И. Явления запрограммированной смерти. Митохондрии, клочки !! органы: роль активных форм кислорода / В.П. Скулачев // Соросовский (образовательный Журнал. - 2001. - Т. 7, № 6. - С. 4-10.

51. Стальная II. Д. Метод определения диеновой конъюгации ненасыщенных высших жирных кислот / И.Д. Стальная // Современные методы а биохимии / Под ред. В.Н. Ореховича. - М.: Медицина, 1972. -С. 63-64.

52. Толиыгппа О.Д. Роль глутатиона в системе антиоксидантной защиты (обао; ) О.А. Голпыгина // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2012. - Т.84, №12. 17?-181.

53. Умепьи. мгле ' уморогенности клеток мышиной генатомы после действия анлю-гс дат в и мелатонина / Н.А. Филатова [и др.] // Цитология. -20! 1. •". 53. № 5. -С. 404-410.

54. Усилен не процессов перекисного окисления липидов и гомпенсаторная реакция сывороточного альбумина у больных в восстановительном периоде пше:шческого инсульта / М.Г. Узбеков [и др.] // Российский меди ко биологический вестник им. акад. И.П. Павлова. - 2010. - № 1.

('. 4'-; 55.

55. 1иепо<( а Ч.П. Механизмы структурной и функциональной ,.с;о;ла, нзации биосистем под влиянием свободных радикалов / Н.П. Чеепочч , а. 1.В. Понукалина, М.Н. Бизенкова // Фундаментальные и сел с, ¡.о 11 шя -2007,-№4.-С. 21-32.

56. Чсеноа 11.11. Молекулярно-клеточные механизмы инактивации свободных радикалов в биологических системах / Н.П. Чеснокова, Е.В. 11('Н>ка. ¡на, М.Н. Бизенкова// Успехи современного естествознания. -20)6. 7. С. 29-36.

57. Чсснокч 1,а И.П. Общая характеристика источников образования евободг ах ра шкалов и антиоксидантных систем / Н.П. Чеснокова, Е.В. Поп\ ка. :на, М.Н. Бизенкова // Успехи современного естествознания. -2000. С. 37-41.

58. 6-Hydro Nvinclatonin protects against quinolinic acid induced oxidative ncurolo;-. city and quenchcs singlet oxygen / D.S. Maharaj [et al.] // J. Pharm. Pharmac i. - 2005. - V. 57. - P. 877-882.

59. A novel interplay between membrane and nuclear melatonin receptors in human 1 inphocytes: significance in IL-2 production / P. J. Lardone [et al.] // Cellular id Molecular Life Sciences. - 2009. - V. 66, №3.-P. 516-525.

60. A h\o~p' >!on fluorescent probe for thiols in live cells and tissues / J. H. Lee (et al.; /, .. Am. Chem. Soc. - 2010. - V. 132, № 4. - P. 1216-1217.

61. .\ctie ¡.n W melatonin in the reduction of oxidative stress. A review / R. J. Reiter ¡l al. 1 // J Biomed. Sei. - 2000. - V. 7, № 6. - P. 444^158.

62. Agoi, J ne, the first melatonergic antidepressant: discovery, e rack /alien and development / C.D. Bodinat [et al.] // Drug Discovery. -:0i(). 1 9. P. 628-642.

63. Alter, e - in mitochondrial respiratory functions, redox metabolism and apop\,s by oxidant 4-hydroxynonenal and antioxidants curcumin and i iclatoi, in PC12 cells / H. Raza [et al.] // Toxicology and Applied I'harn a logy. - 2008. - V 226, № 2. - P. 161-168.

64. An li. tc in 11 stimulates synthesis of endothelial nitric oxide synthase / B.S. Ki-m.n ui |et al.]//Hypertension. - 1998,- V. 31. -P. 283-288.

65. -vnii> \i n: properties of the melatonin metabolite N1 -acetyl-5-meih. v ynuramine (AMK): scavenging of free radicals and prevention of pre tc i si ruction / A. R. Ressmeyer [et al.] // Redox Report. - 2003. - V. 8,

205-213.

66. .mpa. o .nt status in experimental hyperthyroidism: effect of vitamin E suppi.'I. niation / A. Seven [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 1996. - V. 256, № 1. 1'. ( -74.

67. Amio d nts in therapy and preventive medicine / P. M. Dansette [et al.] //. N.Y.: P num press., 1990. - 209 p.

68. Arna>) M 13. The physiological function of melatonin in plants / M.B. Arnao, J lie n: kv.-Ruiz // Plant Signal Bchav. - 2006. - V. 1, № 3. -P. 89-95.

69. Baitsch к Melatonin in cancer patients and in tumor - bearing animals / C. Hansen 1. Hartsch // Adv. Exp. Med. Biol. - 1999. - V. 467. - P. 247 - 264.

70. Basic n chanisms involved in the anti-cancer effects of melatonin / M. D. Mcdiav a [ct al.] // Curr. Med. Chem. - 2010. - V. 17, № 36. - P. 44624481.

71. Bccki.K. J S. Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite: the good, the bad, and ччк J.S. Beckman, W.H. Koppenol // Am. J. Physiol. - 1996. - V. 271, № 5. i 1 127-1437.

72. Blanc i; 1 B. Nitrosation of melatonin by nitric oxide and peroxynitrite / B. HI;, ¡/n D. Pompon, C. Ducrocq // J. Pineal. Res. - 2000. - V. 29, № 3. -P. '2.

73. Boya с S C. Endemic cretinism: toward a unifying hypothesis / S. C. Boy; ■ e .1. P. Halpern // Thyroid. - 1993. - V.3, № 1. - P. 59-69.

74. Bu ! u \.L. Redox-dependent modulation of aconitase activity in intact miuicht Jiia / A.L. Bulteau, M. Ikeda-Saito, L.I. Szweda // Biochemistry. -Г003 - ¿2, № 50. - P. 14846- 14855.

75. Сак>-с eviction or catalase inactivation extends yeast chronological I ill n v inducing H202 and superoxide dismutase activity / A. Mesquita [et al.I J ent Issue.-2010.-V. 107, №34.-P. 15123-15128.

76. ( a:a', . 1 he ability of melatonin to counteract lipid peroxidation in bio:, к membranes / A. Catala // Curr. Mol. Med. - 2007. - V. 7, № 7. - P. 03! ( |

77. Cha'. Г . Characterization of the antioxidant effccts of melatonin and related mdo< a' 'us in vitro / T.Y. Chan, P.L. Tang // J. Pineal Res. - 1996. - V.20,

№ • 1.47 -191.

78. Cka:, e ii phagocyte activity in patients with ischaemic stroke / M. L. Alex , к >\ a [et al.] // Luminescence. - 2001. - V. 16, № 6. - P. 357-365.

79. Cha', ,a /пои V. The role of selenium-dependent glutathione peroxidase (Se-( P against oxidative and genotoxic effects of mercury in haemocytes of

mim-.e, !\tilus galloprovincialis (Lmk.) / V. Chatziargyriou, S. Dailianis // Toxicol :> in Vitro.-2010.-V.24, № 5.-P. 1363-1372.

80. Chemie 7 and physical properties and potential mechanisms: Melatonin as a breads cirum antioxidant and free radical scavenger / D.X. Tan [et al.] // Cum. ! - v Vied. Chem. - 2002. -T. 2, № 2. - P. 181-197.

81. Com pa; on of the effects of propylthiouracil and selenium deficiency on T3 priv.m-t ( n in the rat / I.E. Veronikis [et al.] // Endocrinology. - 1996. - V. 13',.: - . P. 2580-2585.

82. Co la i L. X. How melatonin interacts with lipid bilaycrs: A study by Hum e cnce and ESR spectroscopies / E.J.X. Costa, C.S. Shida, M.H. Biaggy //1-1 .ell. - 1997. - V. 416. - P. 103-106.

83. Co: '!■ j !.A. Host biochemical defense mechanisms against prooxidants /

I.A ( reave, P. Moldcus, S. Orrenius // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. -19^. V. 28.-P. 189-212.

84. C\i >c i :n P-450-mediated differential oxidative modification of proteins: alb'm: . apoprotein E and CYP2E1 as targets / D.W. Choi [et al.] // J. To-c . Environ. Health A.-2004.-V. 67.-P. 2061-2071.

85. C\t< c em: P450 isoforms involved in melatonin metabolism in human liver mu "o ■ ics / G. Facciola [et al.] // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2001. -V. 56, № : -581-888.

86. C\t< s ic NADP-dependent isocitrate dehydrogenase contributes to redox hoi• j< ; si > and the regulation of pathogen responses in Arabidopsis leaves /

1' nd. |et al.] // Plant Cell Environment. - 2010. - V. 33, № 7. - P.

II, - :„3

87. Da\ic K.J. Protein damage and degradation by oxygen radicals. III. Mo.'.i; a!ion of secondary and tertiary structure / K.J. Davies, M.E. Del ic e //J. Biol. Chem.- 1987.-V. 262, №20.-P. 9908-9913.

88. De VI ia 11. Fas-Fas L interactions: a common pathogenetic mechanism in oi l: n i ci lie autoimmunity / R. De Maria, R. Testi // Immunol. Today. -

19, №3.-P. 121-250.

89. Dean i . f. Free radical damage to proteins: the influence of the relative Jocali/.ti>n of radical generation, antioxidants, and target proteins / R.T. Dean,.' Hunt, A.J. Grant//Free Rad. Biol. Med. - 1991. - V. 11, №12. -

P. 16J-''-5.

90. Design synthesis and biological evaluation of novel nitroaromatic cotnpc r is as potent glutathione reductase inhibitors / R. £akmak [et al.] // Bioorg, n c Medicinal Chemistry Letters. - 2011. - V. 21, № 18. - P. 5398-

c ¡02.

91. Dhaui i i. S. Peroxisomal participation in the cellular response to oxidative sticks '' :r.dotoxin / G. S. Dhaunsi, I. Singh, C. D. Hanevold // Molec. cell. Biouv i 1993.-V. 126, № 1.-P. 25-35.

92. Diacl : íe ísurcment of endothelium-derivcd nitric oxide release by stimul k n of endothelin receptors in rat kidney and its alterations in salt indivi ' \ pertension / Y. Hirata [et al.] // Circulation. - 1995. - V. 91. - P. I22V-; i -5

93. Dual Nation by thyrotropin of the phospholipase C and cyclic AMP cascad > n human thyroid / E. Laurent [et al.] // Molecular and Cellular Frd 11 4ogy. - 1987. -V. 52, № 3. - P. 273-278.

94. 1 üljI i 1 eta-adrenergic blockers with different ancillary properties on lipid ] cro\i it on in hyperthyroid rat cardiac muscle / K. Asayama [et al.] // Hndn n ) I Japón.- 1989.-V. 36, №5.-P. 687-694.

95. n.cet ( ! hyperthyroidism on rat liver glutathione metabolism: related ui';n •> activities, efflux, and turnover / V. Fernandez [et al.] // Lndoc n ogy. 1991.-V. 129, № 1.-P. 85-91.

96. Llkvt o -ub-lethal exposure of rats to the herbicide glyphosate in drinking \wticr: 1 .u.thione transferase enzyme activities, levels of reduced glutathione and li] i c¡oxidation in liver, kidneys and small intestine / K. Larsena [et al.] /' Env i mental Toxicology and Pharmacology. - 2012. - V. 34, № 3. - P. SI! 8 ;

97. ITicctî Recen:

98. Hndog suprac! Jo uma'

99. l'A alua al. | //1

100. ! \ idci. an.! M ceiebr 52. №

101. 1 \trap lluclua 2 ! 7-2.

102. Faim

uppoi 80-; -,

103. Fe: nar lie Sale N H M

104. Fi ;k C

V Ï ! il S'

9 "9.

105. 1 c

rci :ia, iaoi. (

106. ! oi ma ]. ! rid'

' thyroid hormone on the cardiovascular system / S. Fazio [et al.] // oji. Horm. Res. - 2004. - V. 59. - P. 31-50.

us melatonin provides an effective circadian message to both the ■ niatic nuclei and the pars tuberalis of the rat / L. Agez [et.al.] // Pineal Research. - 2009. - V. 46, № l.-P. 95-105. n of the antioxidant activity of melatonin in vitro / K.A. Marshall [et • Radie. Biol. Med. - 1996. - V. 21, № 3. - P. 307-315. that membrane-bound G protein-coupled melatonin receptors MT1 a.: e not involved in the neuroprotective effects of melatonin in focal anemia / U. Kilic [et al.] // Journal of Pineal Research. - 2012. - V. h 228-235.

ai melatonin:analysis of its subcellular distribution and daily ^ / C. Venegas [et al.] // J Pineal Res. - 2012. - V. 52, № 2. - P.

¡'he oxidant stress hypothesis in Parkinson's disease: evidence .t / S. Fahn, G. Cohen // Ann. Neurol. - 1992. - V. 32, № 6. - P.

' J. Effects of hyperthyroidism on rat liver glutathione metabolism: , vmes' activities, efflux, and turnover / V. Fernandez, K. Simizu, i -os // Endocrinology. - 1991. - V. 129, № 1. - P. 85-91. c .-dback actions of target hormones on hypothalamus and pituitary . 2 reference to gonadal steroids / G. Fink // Annu. Rev. Physiol. -. r 1. - P. 571-85.

i ce of a cDNA encoding for a melatonin receptor (mel lb) in brain, i cstis of Pelophylax esculentus / I. Serino [ct al.] // J. Exp. Zool. A ei. Physiol. - 2011. - V. 315, № 9, P. 520-526.

J. On the stability to bovine superoxide dismutase / H. J. Forman, -h V The J. of Biol. Chem. - 1973. - V. 248, N 8. - P. 2645-2649.

107. Free i\ cal activity and antioxidant defense mechanisms in patients with hypertl oidism due to Graves' disease during therapy / K. Komosinska-Yassex t al.J//Clin. Chim. Acta. -2000.-V.300, № 1-2.-P. 107-117.

108. Frei 1 Content of antioxidants, preformed lipid hydroperoxides and eholesi >1 as predictors of the susceptibility of human LDL to metal ion-depenc t and independent oxidation / B. Frei, J.M. Gaziano // J. Lipid. Res. -- 1993 V. 34, № 12.-P. 2135-2145.

109. < nvicn ii of oxygen free radicals in thyroid cells and inhibition of thyroid pe,\)xi c 7 M. Sugawara [ct al.] // Experimental Biology and Medicine. -2002. k 227,№2.-P. 141-146.

110. iie leti ie ccts of hydrogen peroxide generation in the thyroid gland / G. Wc )ci . ; 1.] // Journal of Endocrinological Investigation. - 2013. - V.36, № 4. P. 1-266.

111. (ilutatl it is present in high concentrations in cultured astrocytes but not in C tn uiv C-irons / S. P. Raps [et al.] // Brain Research. - 1989. - Y. 493, № 2. -I\3k 4(1.

112. Goglia 1 hyroid hormones and mitochondria / F. Goglia, E. Silvestri, A. 1 .a ni ■ k ,sci. Rep. - 2002. - Y. 22, № 1. P. - 17-32.

113. < uatei c !. M. Lipid peroxidation and antioxidants as biomarkers of tissue dainag J. M. Gutteridge // Clinical Chemistry. - 1995. - V. 41, № 12. - P.

18:9- 'N

114. 1 la dc! : K. New actions of melatonin and their relevance to biometeorology /k IF eland // Int. J. Biometeorol. - 1997. - Y. 41, № 2. - P. 47-57.

115. J I> per d mic nephropathy induced by adriamycin: effect of melatonin

ad- iini i' on / P. Montilla [et al.] // Nephron. - 1997. - V. 76, № 3. - P.

~. 1 -a -1. .s

116. JKpcr roidism increases brown fat metabolism in humans / M. Lahesmaa | ct al.] I ke Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2013. - Y.

2k ' 2 ) 13-2312.

117. 1 lc,ui: 'ion of the UV degradants of melatonin and their ability to scavcnge

Jive ra ai> / D.S. Maharaj [et.al] // J Pineal Res. - 2002. - V. 32, № 4. _ p.

257 -2<

118. klc.iti! lion, characterization, and crystal structure of the Omega class [-.luiatl ;e transferases / P. G. Board [et al.] // J. Biol. Chem. - 2000. - V. 272, JY 2 -P. 24798-24806.

119. I ml ay . Toxic DNA damage by hydrogen peroxide through the Fenton ica -tic n vivo and in vitro / J.A. Imlay, S.M. Chin, S. Linn // Science. -

240, №4852.-P. 640-642.

120. Inn io: , ed cells from the rat suprachiasmatic nucleus express functional me iU 'cccptors / M. A. Rivera-Bermudez [et al.] // Brain Research. -10! 1. . 1002, №1.-P. 21-27.

121.1tK,ca vicld of high-purity and active tetrameric recombinant human

HC >0 ■ solid phase refolding / K. Ryu [et al.] // J. Microbiol. Biotechnol.

2' 0; . 18, № 10.-P. 1648-1654.

122. ! 1! ac! '•{' hyperthyroidism on the activity of liver nitric oxide synthase in the rat . Fernandez [et al.] // Nitric Oxide. - 1997. - V. 1, № 6. - P. 463123. In: ,ht of cerebellar nitric oxide synthase and cyclic GMP production by ml at( \ ia complex formation with calmodulin / D. Pozo [ct al.] // J. Cell Hi. 1997.-V. 65, №3.-P. 430-442.

124. Im rs ionist and neutral antagonist actions of antidepressants at 1 a m nt and native 5-hydroxytryptamine2c receptors: differential im. u! t of cell surface expression and signal transduction / B. Chanrion |et i.l lol. Pharmacol.-2008.-V. 73, № 3. - P. 748-757.

125. .Uv pi ! D. Genetic variations in human glutathione transferase enzymes: m;j: ill ce lor pharmacology and toxicology / P. D. Josephy // Human Ge; on Proteomics. - 2010. - V. 2, №. 1. - P. 876-940.

126. Ka.c 1 k. Role of thyroid hormones in the generation of widespread cm ai stress / M. K. Kale, K.P. Bhusari, S. N. Umathe // Journal of Cell ane Fi Research. - 2007. - V. 7, № 1. - P. 871-876.

127. Ka- ie: Beyond the monoaminergie hypothesis: Agomelatine, a new an; le; sant with an innovative mechanism of action / S. Kasper, M. I la 1 ioi I he World Journal of Biological Psychiatry. - 2009. - V. 10, №2. -

P. 17- ').

128. Kc le B. Superoxide dismutase of escherichia coli / B. B. Keele, J.M.

"o '. Fridovich // The J. of Biol. Chem. - 1970. - V. 245, № 22. -

P.6'76 81.

129. Ke y V. N-Acetyl-5-methoxy kynurenamine, a brain metabolite of ma to is a potent inhibitor of prostaglandin biosynthesis / R.W. Kelly, F. An to i . Seamark // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1984. - V. 121, . .v . - - 72-379.

130. K:1 sk L. Membrane antioxidants / N.L. Krinsky // Ann. N Y. Acad. Sei.

, S8 \ . 551. -P. 17-33.

131. Ku iar Oxidative Stress in Hypo and Hyperthyroidism / S. N. Kumari, i\. iin i, K.M. Damodara Gowda // AI. Amecn. J. Med. Sei. - 2011. - V. 4,. - 1. >. 49-53.

132. Kr ffc 11 function in thyroid hormone-induccd liver oxidative stress / G.

a a | ! | // Free Radic. Res. - 1997. - V. 26, № 1. - P. 267-279.

133.1 a lei M. An essential role for free radicals and derived species in signal

tra ,du n/II.M. Lander//FASEB J.-1997.-V. 11, №2.-P. 118-124.

134. I a soi 1 Thyroid hormone binding in serum of 15 vertebrate species: i .o itic : thyroxine-binding globulin and prealbumin analogs / M. Larsson, '1 'ett on, A. Carlstrom // General and Comparative Endocrinology. -19 S.- S8,№3.-P. 360-375.

135. 1 .c ic 1. Melatonin can be differentially metabolized in the rat to produce Ii-, et> otonin in addition to 6-hydroxy-melatonin / R. M. Leone, R. E. Sil ian Endocrinology.- 1984.-V. 114, №5.-P. 1825-1832.

136.1c nc 1 . Carbonyl modified proteins in cellular regulation, aging, and

en isc L. Lcvine // Free Radic. Biol. Med. - 2002. - V. 32, № 9. - P. 79 -79

137. Lii.,son J. The interaction of melatonin and its precursors with aluminium, cac niu i , copper, iron, lead and zinc: an adsorptive voltammetric study / J. Lirson, I. Nyokong, S. Daya // J. Pineal. Res. - 1998. - V. 24, № 1. - P. 1521

138. l.o chcn i j. Respiratory chain linked H202 production in pigeon heart ]'ii: >ch..i t;na / G. Loschen, L. Flohe // FEBS Lett. - 1971. - V. 18, № 2. - P.

261 -261.

139. Lo .- a *i\ity of superoxide dismutase and high activity of glutathione icc ,cta * n erythrocytes from centenarians / H. R. Anderson [et al.] // Age ;n< agu\ . - 1998.-V.27,№5.-P.643-648.

140. M: lal !;.S Antioxidant properties of melatonin: a pulse radiolysis study / 1 M I, U.S. Sharma, T. Mukherjee // Free Radic. Biol. Med. - 1999. -V. 6,. > P. 557-565.

141. M; Iclu' 1 S. Distribution of Cu, Zn-superoxide dismutase and Mn-sll] to> ' i dismutase in human tissues and extracellular fluids / S. Marklund // Ac i PI h.ol.Scand. Suppl. - 1980. - V. 492. - P. 19-23.

142. M; one c. The mammalian pineal gland: known facts, unknown facets / E. M. one I Stchlc // Trends in Endocrinology and Metabolism. - 2007. - V. ¡8.^4 - .142-149.

143. ,Vk us/ Z. Reaction of melatonin and related indoles with hydroxyl nu; cah i PR and spin trapping investigation / Z. Matuszak, K. Reszka, C.F. ( h :nc , Free Rad. Biol. Med. - 1997. - V. 23, № 3. - P. 367-372.

144. Mi ;tc \ Glutathione / A. Meister, E. M. Anderson // Ann. Rev. Biochem. -19 ."2. -P. 711-760.

145. Ml ato i a analogues as agonists and antagonists in the circadian system and oth r b 11 areas / S. W. Ying [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 1996. - V. 296, .No . _ ; V42.

146. Mi aton n and melatoninergic drugs as therapeutic agent: ramelteon and age neia -,c\ the two most promising melatonin receptor agonists / E.J.

Sai he/- Barcelo [ct al.] // Reccnt patents on endocrine, metabolic and jnr .une drug discovery. - 2007.-№.1. - P. 142-151.

147. Mc aton n as an antioxidant: biochemical mechanism and pathophysiological im; iication in humans / R.J. Reiter [et al.] // Acta Biochimica Polonica. -20*. ;.-V.50,№4.-P. 1129-1146.

148. Mc'atonui decreases production of hydroxyl radical during cerebral ischemia-rep i'fiis on / X.J. Li [et al.] // Acta Pharmac. Sinica. - 1997. - V. 18, № 5. -V M -3%.

149. ' k ik mn dircctly scavenges hydrogen peroxide: a potentially new metabolic pat w; \ of melatonin biotransformation / D. X. Tan [et al.] // Free Radical Bi< m> sledicine. - 2000. - V. 29, № 11. - P. 1177-1185.

150. Al< ltonin enhances tamoxifen's ability to prevent the reduction in mn os )in i! membrane fluidity induced by lipid peroxidation / J.J. Garcia [et al. /J -lembr. Biol.- 1998.-V. 162, № 1,-P. 59-65.

151. Ak iton n improves mitochondrial respiratory chain activity and liver mt iholopv in ob/ob mice / P. Solis-Munoz [et al.] // Journal of Pineal Re -ai '. 201 l.-V. 51, № 1.-P. 113-123.

152. :k 't( » ■ induces gamma-glutamylcysteine synthase mediated by activator pn -ii -1 m human vascular endothelial cells / Y. Urata [et al.] // Free. Radic. Bi> k ui - 1999.-V. 27, №7.-P. 838-847.

153. Ale itc i inhibits expression of the inducible NO synthase II in liver and J11' a i pi events endotoxemia in lipopolysaccharide-induced multiple organ (tv. in ii- n syndrome in rats / E. Crespo [et al.] // The FASEB Journal. -19 . w 13,№ 12.-P. 1537-1546.

154. Ak ¡le i is a scavenger of peroxynitrite / E. Gilad [et al.] // Life Sei. - 1997.

N Cr N'10.-P. 169-174.

155. Mc itc i.n neutralizes neurotoxicity induced by quinolinic acid in brain tissue cuk ire !. Vega-Naredo [et al.] // J. Pineal Res. - 2005. - V. 39, № 3. - P. 26' 2' "

156. Me atonin protects CD4+ T cells from activation - induced cell death by bio leii NFAT-mediated CD95 ligand upregulation / A. M. Pedrosa [et al.] // The Journal of Immunology. - 2010. - V. 184, № 7. - P. 3487-3494.

157. Mc atonin protects neurons from singlet oxygen-induced apoptosis / C.M. C'a; no' i Î et al.] // Journal of Pineal Research. - 1995. - V. 18, № 4. - P. 222-22(-

158. Mc itonin stimulates the activity of the detoxifying enzyme glutathione pei xidc in several tissues of chicks / M.I. Pablos [et al.] // J. Pineal. Res. -19e, /. 19,№3.-P. 111-115.

159. Mc itonin synthesis in retina: cAMP-dependent transcriptional regulation of chi cci arylalkylamine N-acetyltransferasc by a CRE-like sequence and a TT. epcat motif in the proximal promoter / R. Haquc [ct al.] // Journal of Ne- roi iicmistry. — 2011. - V. 119,№ 1.-P. 6-17.

160. Me itenm. cardiolipin and mitochondrial bioenergetics in health and disease / G. aradics [ct al.] // Find Journal of Pineal Research. - 2010. - V. 48, № 4. -1'. 2 )7-3 10.

161. Me U( nin, mitochondria, and cellular bioenergetics / D. Acuna-Castroviejo |et 1.J//J. Pineal. Res.-2001.-V. 30, №2.-P. 65-74.

162. Me itc r,.n: a potent, endogenous hydroxyl radical scavenger / D.X. Tan [et al.] /. Endocrine J. - 1993. -V. 1.-P. 57-60.

163. Mc itc n.'n's unique scavenging properties - roles of its functional substituents as i ;vi a ed by a comparison with its structural analogues / B. Poeggeler [et al.] / J Pineal. Res.-2002.-T. 33, № 1.-P. 20-30.

164. Mil .o.'r icture and magnetic properties of Al-doped barium ferrite with sod am citrate as chelate agent / D. Chen [et al.] // Journal of Magnetism and Mapnem- Materials.-2013.-V. 337-338.-P. 65-69.

165. Mil 1 inductions in mitochondrial NAD-dcpendent isocitrate dehydrogenase acti it , result in altered nitrate assimilation and pigmentation but do not im) ici p' owth / A. Sienkiewicz-Porzucek [et al.] // Molecular Plant. - 2010. -V. ê.jNjl. P. 156-173.

166. Mil )c! oiulrial regulation by melatonin and its metabolites / D. Acuna-Cas'rovicjo | et al.] //Adv. Exp. Med. Biol. - 2003. - V. 527.-P. 549-557.

167. Mo le ni action of agomelatine: synergy between melatonergic and 5-HT2c reccpti rs / G. Racagni [et al.] // World J. Biol. Psychiatry. - 2011. - V. 12, №. I1. 574-587.

168. Mouse extracellular superoxide dismutase: primary structure, tissue-specific gene e pression, chromosomal localization, and lung in situ hybridization / R. J. F )!/ | t ill. | // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 1997. - V. 17, № 4. - P.

393 4' ;

169. Nl-aci ' i-\'2-formyl-5-methoxykynuramine, a biogenic amine and melatonin met ibt \ functions as a potent antioxidant / D.X. Tan [et al.] // Faseb J. -200 1. 7.1 5, № 12. - P. 2294-2296.

170. NJ - ic " -\2-ibrmyl-5-methoxykynuramine, a biogenic amine and melatonin met lb ■ functions as a potent antioxidant / D.X. Tan [et al] // Faseb Jou na 2001. - V. 15, № 12. - P. 2294-2296.

171. Ncuro e monc melatonin prevents damage: Effect on gene expression for antiox 1 ,i\e enzymes / I. Antolin [et al.] // FASEB J. - 1996. - №. 10. - P. 882 S

172. nNOS piession in reactive astrocytes correlates with increased cell death rela j<. )NA damage in the hippocampus and cntorhinal cortex in Al/'ic r's ci^ease / G. Simic [et al.] // Exp. Neurol. - 2000. - V. 165, № 1.

Pi: .

173. Noi go nio effect of thyroid hormone on free-radical production in human pohm nomi'4ear leukocytes / E. Mezosi [et al.] // Journal of Knc.oc log>. - 2005. - V. 185, № l.-P. 121-129.

174. On li primary functions of melatonin in evolution: mediation of pho oj oclic signals in a unicell, photooxidation, and scavenging of free radiea R. liardeland [et al.] // J. Pineal. Res. - 1995. - V. 18, № 2. - P. 104 !

175. Oppci me J. H. Molecular Basis of Thyroid Hormone Action / J. H. Opper • ,nc. London, 1983.-485 p.

176. Orlow J. Thyroid and glucocorticoid hormones regulate the expression of multip \'a, K-ATPase genes in cultured neonatal rat cardiac myocytes / J. Orlow J. B. Lingrel // The Journal of Biological Chemistry. - 1990. - V. 265. , P. 3462-3470.

177. OxicUr . * stress and S-nitrosylation of proteins in cells / B. Beltran [et al.] // Br. J. -I ma col. - 2000. - V. 129, N° 5. - P. 953-960.

178. Pasam .lorales II. Taurine protection of lymphablastoid cells from iron-ascorl t' md'iecd damage / H. Pasantes-Morales, C. Wright, G. Ganll // Bio h .'haunacol. - 1985. - V. 34. - P. 2205-2207.

179. Paul is Blood pressure modulation and cardiovascular protection by mclati , • potential mechanisms behind / L. Paulis, F. Simko // Physiological rest ar i. 20' '7. - V. 56, № 6. - P. 671-684.

180. Perox i lie oxidation of sulfhydryls. The cytotoxic potential of superoxide and m oxide / R. Radi [et al.] //J. Biol. Chem. - 1991. - V. 266, № 7. - P. 424 1181. Per. \ ; e e ; eactions and formation in mitochondria / R. Radi [et al.] // Free

Rathe , >1 Med. - 2002. - V. 33, № 11. - P. 1451-1464.

182. Phc to, I ;a! - tudics on melatonin and its receptor agonists / J.E. Roberts [et al.] I. Pm.al ^es. - 2000. - V. 29, № 2. - P. 94-99.

183. Ph\ it ;cal concentrations of melatonin inhibit nitric oxide synthase in rat ceivb, J 1). Pozo [et al.] // Life Sci. - 1994. - V. 55, № 24. - P. PL455-PL4 6(

184. Pin cc n i ivaoves mitochondrial dysfunction following oxidative stress / U. Keii |' a \H 'ir. J. Pharmacol. -2006. - 147, №2. -P. 199-208.

185. Pla:el - ¡ face glutathione reductase - like activity / D. W. Essex [et al.] // Blood -:<;04. V. 104, №5.-P. 1383-1385.

186. Procc.1 in ' of gene expression data generated by quantitative real-time RT-PCR / P.Y. M iller [et al.] // BioTechniques. - 2002. - V. 32, № 6k> - P. 354360.

187. Protee ;vc effect of melatonin in a chronic experimental model of Parkinson's discas / ¡. Antolin [et al.] // Brain Res. - 2002. - V. 943, № 2. - P. 163-173.

188. Rail T .V Glutathione reductase of animal tissues / T.W. Rail, A.L. Lehninger //The ■ ( f Biol. Chem. - 1952. - V.194, № 1. - P. 119-130.

189. Reecs , >\ re,lance to thyroid hormone in mice lacking thyroid hormone recept ' eta: /vidence for tissue-specific modulation of receptor function / D. Fo o- |ct al.] // The EMBO Journal. - 1996. - V. 15, № 12. - P. 30063015.

190. Rcdo> vk cm - it increases in glutathione reductase and exercise prceo: lit ).in : role of NADPH oxidase and mitochondria / C. R. Frasier [et al. | // ■ ,io\ Res. -2013. -V. 98, №1. - P. 47-55.

191. Rctuil > i . ar , function of mammalian melatonin receptors / M.L. Dubovich |ct al. 7 on Biosci.-2003,-№8.-P. 1093-1098.

192. Rcs'iil a ; of antioxidant enzymes: A significant role for melatonin / C. Roiri ¡el 1.1//J. Pineal. Res.-2004.-V. 36, № 1.-P. 1-9.

193. Rc;lm! iv of -owth hormone messenger RNA by thyroid and glucocorticoid hoi mi .!.. . Martial [ct al.]//Proc. Natl. Acad. Sci. - 1977. - V. 74, №5. -pi ■ ¡8: .

194. Rene . Y latonin: a multitasking molecule / R. J. Reiter, D. X. Tan, L. File111! -1 oh1 ' Progress in Brain Research. - 2010. - V. 181, № 8. P. 12715!.

195. Re.ie; Me itonin: a novel protective agent against oxidative injury of the isc\ .el • . epe fused heart / R.J. Reiter, D.X. Tan // Cardiovasc. Res. - 2003. -v.: v i.- P. 10-19.

196. Ilc,:c; 8. . Oxidative damage in the central nervous system: protection by me at : ' R..'. Reiter//Prog. Neurobiol. - 1998. - V. 56. - P.359-384.

197. Reiter ,1. . Suppression of oxygen toxicity by melatonin / R.J. Reiter, D.X. Tan, \ ni // Acta Pharmacol Sinica. - 1998. - V. 19, № 6. - P. 575-581.

198. Role i f cvtosoiic NADP+-dependent isocitrate dehydrogenase in ischemia-rcperl' :cic n injury in mouse kidney / J. Kim [et al.] // American Journal of Physic o; v - Renal Physiology. - 2009. - V. 296, № 3. - P. F622-F633.

199. Role ¡' melaianin in mood disorders and the antidepressant effects of agom; 'aline / V. Srinivasan [et al.] // Expert Opin Investig Drugs. - 2012. -V. 21. 10.- p. 1503-1522.

200. Samu , I. II. II. II. Samuels, J. S.Tsai//J Clin Invest. - 1974.-V. 53, № 2. p. >5 • 65v .

201. Sa;: 1 A ionic atine: A novel mechanism of antidepressant action involving the in !t ncrp c and the serotonergic system / L. San, B. Arranz // European Ps; eh ;r . 2 98. - V. 23, № 6. - P. 396 - 402.

202. Seavc gii.g of reactive oxygen species by melatonin / L.Y. Zang [et al.] // Bioch i. Biop! ys. Acta.- 1998,-V. 1425, № 3. - P. 469-477.

203. Schre R. I . active oxygen intermediates as apparently widely used mcssc ..a s in ae activation of the NF-kappa B transcription factor and IIIV-1 / R. o reck. Ilicber, P. A. Baeuerle // EMBO J. - 2003. - V. 10, № 8. -P. \2- : \S8.

204. Shi.da .. .Hi i melatonin solubility in aqueous medium / C.S. Shida, A.M. Ca in er; m.'I . Lamy-Freund // J. Pineal Res. - 1994. - V. 16, № 4. - P.

192 - ' i.

205. Sh rt I'-ratic exhaustive running exercise does not modify lipid hy re; c '<ide .zlutathione peroxidase and catalase / S. Revan [et al.] // The Joi.ru; 1 .. ." Spe Medicine and Physical Fitness. - 2010. - V. 50, № 2. - P.

235-2 .

206. Sit. i.c' 2 D. oxic nodular goiter: toxic adenoma and toxic multinodular goiter / . D. icgel, S. L. Lee // Endocrinology and Metabolism Clinics of Ncrth \n eric;. - 1998.-V.27, № 1. - P. 151-168.

207. Sil v a , Re; lation of rat cerebrocortical and adenohypophyseal type II 5'-dc odi u~-e by lyroxine, triiodothyronine, and reverse triiodothyronine / J. E. Silva. I L. Lei >ard//Endocrinology. - 1985. - V. 116, № 4.-P. 1627-1635.

208. Sr ih P P. R iulation of superoxide anion radical-uperoxide dismutase sy tciv a tl ■ avian thyroid by TSH with reference to thyroid ho'ivu 10 :cnc^ , / P.P. Singh, P. Kumar, M. Laloraya // Biochem. Biophys. Re>. (o- mun 1997. - V. 239, № 1. - P. 212-216.

209. St. L l P. droxyl radical reaction with melatonin molecule: a i o n, onal uidy / P. Stasica, P. Paneth, J. M. Rosiak // J. Pineal. Res. -^0)0 '.29 -2.-P. 125-127.

210. ' ■ : !e iv oals as precursors of mitochondrial hydrogen peroxide / G. 1 i J • ct a! 7 FEBS Lett. - 1974. - V. 42, № 1. - P. 68-72.

211. m 'u J. F' - Radical / Y.J.Suzuki, H.J. Forman, A. Sevanian // Biol. Med.

99 V. 2 № 1.- P. 269-285.

212. 11 i. : listn f melatonin's interaction with reactive species / M. Allegra [et el,// incal lcs.-2003.-V. 34, № l.-P. 1-10.

213. ii - 1 n re of human extracellular superoxide dismutase: one

tnd i > structures / S. V. Petersen [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. -

'( - 10 Vs 24. - P. 13875-13880.

214. j -1 m tonin agonist agomclatine (S20098) is an antagonist at 5 h\ u cpta ic 2C receptors, blockade of which enhances the activity of

: ^ lical paminergic and adrenergic pathways / M.J. Millan [et al.] /

'!u >1. Ex Ther.-2003.-V. 306, №3.-P. 954-964.

215. .1 - i msc rat liver lipid peroxidation, antioxidant enzyme activities and " v ic c cntration to the thyroid hormone / P. Morini [et al.] // In.:- i' mal rnal of Biochemistry. - 1991. - V. 23, № 10. - P. 1025-1030.

216. ' j lifica e of the metabolism of the neurohormone melatonin: A •.; i i 11 i vc otection and formation of bioactive substances / R. Hardeland Ic I Neiu -i. Biobehav. Rev. - 1993.- V. 17, № 3. - P. 347-357.

217. Th i lisea- < and cerebrovascular disease / A. Squizzato [et al.] // Journal

of ■ îeric, heart association.-2005.-V. 36, № 10.-P. 2302-2310.

218. Th ,TC 1 ■ horr ne-induced oxidative stress triggers nuclear factor-kB

act i vp ; i i and /tokine expression in rat liver / G. Tapia [et al.] // Free Radie.

Iii. 1.-2 »3.- V. 35, №3.-P. 257-265.

219. Th . r> ic Ci is. Thyroid Storm / E. Nystrom [et al.] // Thyroid Disease in

Ac, lit 201 ! -P. 201-204.

220. Th 1 icosi nduccd liver disease: a case report / H.S. Kiran [et al.] //

f the dian Medical Association. - 2012. - V. 110, № 8. - P. 576-

221. r 7 1 s. .F. 0 •eration of superoxide anion by the NADII dehydrogenase of

; o : •art i ochondria / J.F. Turrens, A. Boveris // Biochem. Journal. -

.191 ¿>2. - P. 421-427.

222. ! « D. U •gulation of renal and vascular nitric oxide synthase in young

• iusl> lypcrtcnsivc rats / N.D. Vaziri, Z. Ni, F. Oveisi //

i h ;ion. !998. - V. 31, №6.-P. 1248-1254.

223. YL It 1 P. T1 oid hormone - induccd oxidative stress / P. Venditti, S.D.

' I 1 elluh ■ nd Molecular life sciences. - 2006. - V. 63, № 4. - P. 414-

224. M < VI. Th e biochemistry, metabolism and inherited dcfccts of the

to )hosj" tc pathway: a review / M. M. Wamelink, E.A. Struys, C.

.a! I. In' t. Metab. Dis. - 2008. - V. 31, №6. - P. 703-707.

225. \ » is R. A upcroxide dismutasc / R. A. Weisiger, I. Fridovich // The J.

c i Ji lein. 1973. - V. 248, № 10. - P. 3582-3592.

226. Y\ Iii .S. In •actions of oxidants with vascular signaling systems / M.S.

A < Iii 11 \rter cler. Thromb. Vase. Biol. - 2000. - V. - 20, № 6. - P. 1430-

227. ! ? X1 1\ J c la' in Protection Against Lethal Myocyte Injury Induccd by

;)« \0 ein a 'eflected by Effects on Mitochondrial Membrane Potential /

> i X . Asi ti // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2002. - V. 34, № 1. - P. 75-79.

228. Y mv : Y.

su pert .edisn

Y. Ya /.aki,

< 1 -1 C - 52.

229. Ye st 1 An i;

j. Yoi .. Frit

49 )5- 6.

230. ," ko M. '

n ca.- M. 7

231. , 1 P. R-

- 11. C

232. /. nan M. A

.iar C. C

Takao // Anal. Chem. - 2008. - V. 80, № 21. - P. 8246-

ich // The J. of Biol.Chem. - 1973. - V. 248, № 11.

role of oxidative stress on the pathogenesis of Graves'

■nt advances in melatonin receptor ligands / D.P. Zlotos // n Life Sei. - 2005. - V. 338, № 5. - P.229-247.

V )