Влияние малой ГТФазы Rac1 на взаимодействие виментиновых промежуточных филаментов с митохондриями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Зеркаленкова, Елена Александровна

• Зеркаленкова, Елена Александровна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Зеркаленкова, Елена Александровна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Структура и функции митохондрий

1.1.1. Общее строение митохондрий

1.1.2. Потенциал митохондрий и синтез АТФ

1.1.3. Митохондриальные красители

i

1.1.4. Регуляция концентрации ионов Са митохондриями

1.1.5. Транспорт в митохондрию

1.1.6. Генерация активных форм кислорода

1.1.7. Динамика и подвижность митохондрий

1.2. Промежуточные филаменты (ПФ)

1.2.1. Строение ПФ

1.2.2. Сборка ПФ

1.2.2.1. Формирование димеров

1.2.2.2. Формирование тетрамеров

1.2.2.3. Формирование протофиламентов единичной длины и дальнейшие этапы сборки

1.2.3. Динамика ПФ в клетке

1.2.4. Фосфорилирование белков ПФ

1.2.4.1. Фосфорилирование ПФ in vitro

1.2.4.2. Фосфорилирование ПФ in vivo

1.2.5. Функции виментина. Болезни, связанные с ПФ

1.3. Белок Racl и его эффектор протеинкиназа РАК1

1.3.1. Белок Racl

1.3.1.1. Строение белка Racl

1.3.1.2. Подходы к изучению функций белка Racl

1.3.2. Функции белка Racl

1.3.2.1. Регуляция концентрации АФК белком Racl

1.3.2.2. Регуляция динамики цитоскелета белком Racl

1.3.3. Эффектор белка Яас1 - протеинкиназа РАК1

1.3.3.1. Строение протеинкиназы РАК1

1.3.3.2. Регуляция киназной активности РАК1

1.3.3.3. Функции протеинкиназы РАЮ

1.4. Перестройки цитоскелета как способ регуляции функционального состояния митохондрий

1.4.1. Влияние цитоскелета на распределение и функционирование митохондрий

1.4.2. Роль функционального состояния митохондрий в физиологии клетки. Цитотоксические препараты

1.4.3. Модель механизма регуляции взаимодействия митохондрий с цитоскелетом

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клеточные линии и культивирование клеток

2.2. Трансфекция клеток

2.3. ДНК-конструкции

2.3.1. Конструкции, кодирующие различные формы белка 11ас1

2.3.2. Конструкции, кодирующие различные формы виментина

2.3.3. Конструкции, кодирующие различные формы протеинкиназы РАК1

2.4. Окрашивание клеток митохондриальными потенциалзависимыми красителями

2.5. Иммунофлуоресцентное окрашивание

2.5.1. Фиксация клеток

2.5.2. Иммунофлуоресцентное окрашивание

2.5.3. Антитела к виментину и окраска актиновых микрофиламентов

2.6. Микроскопия

2.6.1. Методика проведения микроскопии живых и зафиксированных клеток67

2.6.2. Анализ относительной подвижности митохондрий

2.6.3. Определение трансмембранного потенциала митохондрий

2.7. Получение линий клеток, стабильно экспрессирующих различные типы виментина

2.8. Определение устойчивости клеток к цитотоксическим препаратам

2.8.1. МТТ-тест

2.8.2. Тест с нейтральным красным

2.8.3. Построение кривых выживаемости

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Влияние Яас1 на подвижность и трансмембранный потенциал митохондрий

3.1.1. Сравнение относительной подвижности митохондрий в клетках, содержащих и не содержащих виментин, в присутствии мутантных форм белка Лас1

3.1.2. Влияние мутантных форм белка Яас1 на относительную подвижность митохондрий в клетках с восстановленным виментином

3.1.3. Кинетика относительной подвижности митохондрий в клетках, экспрессирующих Яас1-ЬОУ2

3.1.4. Влияние Лас1 на трансмембранный потенциал митохондрий в клетках, содержащих и не содержащих виментин

3.2. Поиск эффектора белка Яас1 в регуляции подвижности митохондрий

3.3. Проверка участия протеинкиназы РАК1 в регуляции подвижности и трансмембранного потенциала митохондрий

3.3.1. Влияние каталитического домена РАК1 на подвижность митохондрий в клетках, содержащих и не содержащих виментин

3.3.2. Влияние аутоингибиторного домена РАК1 на эффект Яас1 в регуляции подвижности митохондрий

3.3.3. Влияние аутоингибиторного домена РАЮ на эффект Яас1 в регуляции трансмембранного потенциала митохондрий

3.4. Изучение роли остатка серина-55 виментина в регуляции взаимодействия митохондрий с виментином

3.4.1. Сборка ПФ из точечных мутантов виментина, имитирующих фосфорилирование

3.4.2. Влияние точечных мутантов виментина, имитирующих фосфорилирование, на подвижность митохондрий

3.4.3. Сборка ПФ из нефосфорилируемых аналогов виментина

3.4.4. Влияние нефосфорилируемых мутантов виментина на регуляцию подвижности митохондрий белком Racl

3.4.5. Влияние нефосфорилируемых аналогов виментина на эффект Racl на трансмембранный потенциал митохондрий

3.5. Влияние взаимодействия митохондрий с виментиновыми ПФ на

устойчивость клеток к цитотоксическим препаратам

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние малой ГТФазы Rac1 на взаимодействие виментиновых промежуточных филаментов с митохондриями»

ВВЕДЕНИЕ "

Митохондрии играют особую роль в жизнедеятельности клетки благодаря способности синтезировать АТФ, участвовать в регуляции внутриклеточной концентрации кальция и контролировать процесс регулируемой клеточной гибели - апоптоз. Функции митохондрий зависят от их внутриклеточного распределения. С одной стороны, во многих клетках митохондрии располагаются вблизи мест высокого потребления энергии. С другой стороны, известен ряд патологий, при которых неправильная локализация митохондрий приводит к нарушениям в их структуре. Регуляция распределения митохондрий может происходить на стадии их транспорта вдоль актиновых микрофиламентов и тубулиновых микротрубочек моторными белками. Вместе с тем появляется все больше данных о том, что наряду с изменением активности моторных белков и организации микротрубочек и актиновых филаментов в регуляции распределения митохондрий большое значение имеют промежуточные филаменты (ПФ).

ПФ в клетках соединительной ткани состоят из белка виментина и являются наиболее прочной структурой цитоскелета (Fuchs et al., 1994). Во многих работах представлены данные о том, что митохондрии взаимодействуют с ПФ (Leterrier et al., 1994; Reipert et al., 1999). Известно, что при коллапсе ПФ к ядру под действием протеинкиназы С (ПКС1) подвижность митохондрий на периферии клетки возрастает (Некрасова et al., 2007). Это может говорить о роли ПФ как одного из элементов, удерживающих митохондрии в определенных местах клетки, то есть в стационарном состоянии. Они также могут являться адаптерами для взаимодействия митохондрий со специфическими структурами актинового цитоскелета (Кулик и др., 2006). Кроме того, ранее в нашей лаборатории был обнаружен участок в N-концевой области молекулы виментина, отвечающий за взаимодействие с митохондриями (Nekrasova et al., 2011).

Дополнительные свидетельства в пользу важной роли ПФ в функционировании митохондрий филаментов были получены в опытах с

1 См. список принятых сокращений на с. 112

фибробластами из мышей, нокаутных по гену виментина (Tolstonog е1 а1., 2005). В митохондриях таких клеток наблюдается прогрессирующее разрушение матрикса, снижение трансмембранного потенциала и способности синтезировать АТФ. Также фибробласты без виментина сильнее подвержены апоптозу и не способны к спонтанной иммортализации (ТоМош^ е1 а1., 2001). Оказалось, что взаимодействие митохондрий с ПФ влияет не только на подвижность митохондрий, но и на их трансмембранный потенциал. Восстановление виментиновых ПФ в клетках приводит к увеличению трансмембранного потенциала митохондрий, а удаление их с помощью РНК-интерференции - к его снижению (СЬегпо^апепко е1 а\., 2015).

Таким образом, взаимодействие с ПФ играет важную роль в распределении и функционировании митохондрий. Можно предположить, что это взаимодействие находиться под строгим регуляторным контролем внешних и внутренних факторов.

Целью настоящей работы явилось изучение механизма регуляции взаимодействия митохондрий с виментиновыми ПФ в клетках млекопитающих и влияния этого взаимодействия на устойчивость клеток к цитотоксическим препаратам.

В данной работе показано, что главным регулятором переключения состояния митохондрий из стационарного в подвижное является малая ГТФаза Яас1. Когда Яас1 переходит в ГТФ-связанное состояние под действием внешних факторов, она активирует свой эффекторный белок - протеинкиназу РАК1. В результате активации РАК1 происходит фосфорилирование виментина по остатку серина-55. Это нарушает взаимодействие митохондрий с Ы-концевым участком виментина из-за появления в нем дополнительного отрицательного заряда, в результате чего увеличивается их подвижность. Важным следствием такого перехода в подвижное состояние является снижение трансмембранного потенциала митохондрий. Практически все функции митохондрий зависят от их трансмембранного потенциала. Поэтому выявленное в настоящей работе изменение взаимодействия митохондрий с виментином под действием малой

ГТФазы Яас1 является способом регуляции функционального состояния этих органелл внешними факторами. Также было предположено, что виментин, связываясь с митохондриями, может играть для клеток защитную роль, поскольку гибель клеток всегда сопровождается снижением трансмембранного потенциала митохондрий. Чтобы проверить эту гипотезу, на основе безвиментиновых клеток линии МБТ-16 были получены линии, экспрессирующие различные формы виментина - виментин дикого типа, способный связываться с митохондриями, или его мутантные формы, которые утратили такую способность. Анализ жизнеспособности клеток в присутствии различных концентраций двух наиболее часто используемых противораковых препаратов винкристина и адрибластина показал, что виментин оказывает на клетки защитный эффект только в том случае, если он может взаимодействовать с митохондриями.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Структура и функции митохондрий

Каждой живой клетке необходима энергия для поддержания упорядоченной внутренней структуры. Клетка получает энергию в результате превращения углеводов и других молекул и запасает ее в виде аденозинтрифосфата (АТФ) -универсальной энергетической валюты. АТФ может быть образован в цитоплазме с помощью гликолиза, однако такой путь дает сравнительно малый выход АТФ. Существует гораздо более эффективный способ - запасание энергии в виде градиента протонов на мембране, который впоследствии расходуется на синтез АТФ в ходе окислительного фосфорилирования. Такая мембрана получила название энергетической. В клетках прокариот в качестве энергетической мембраны выступает плазмалемма. В клетках эукариот функцию окислительного фосфорилирования выполняют специализированные органеллы - митохондрии и хлоропласты. Это полуавтономные органеллы, содержащие две мембраны -внешнюю и внутреннюю, причем внутренняя является энергетической. Митохондрии используют энергию химических связей для синтеза АТФ, а хлоропласты - энергию света. Именно благодаря высокой эффективности окислительного фосфорилирования оказался возможным переход к многоклеточности и началось интенсивное развитие многоклеточных эукариот.

1.1.1. Общее строение митохондрий

Митохондрии представляют собой округлые или нитевидные органеллы, присутствующие, за небольшим исключением, в цитоплазме всех эукариотических клеток как аутотрофных, так и гетеротрофных организмов. Они впервые были описаны в 1890 году как «биобласты» - небольшие включения в цитоплазме эукариотических клеток, по форме и размерам напоминающие бактерии. Была отмечена их полуавтономность - способность к перемещению,

делению и слиянию, вследствие чего они были расценены как «элементарные организмы», живущие внутри клеток (Altmann, 1890).

Размеры митохондрий сильно варьируют у разных видов: их толщина относительно постоянна и составляет около 0,5 - 1 мкм, а длина колеблется от 1 до 60 мкм. Количество митохондрий в клетке также может быть различно - от десятков в фибробластах до нескольких тысяч в гепатоцитах и кардиомиоцитах, где они занимают до одной трети объема клетки (Alberts et al., 2008; Bers, 2001). В различных клетках и тканях форма и локализация митохондрий может варьировать. Митохондрии чаще всего скапливаются вблизи тех участков цитоплазмы, где возникает наибольшая потребность в АТФ. Так, в скелетных мышцах митохондрии находятся вблизи миофибрилл, в нейронах - вблизи синапсов, а в сперматозоидах они образуют спиральный футляр вокруг оси жгутика. Округлые или нитевидные митохондрии характерны для большинства культивируемых клеток эукариот, причем обычно они скапливаются вокруг ядра клетки и на периферии расположены более редко (Ernster et al., 1981).

Митохондрии независимо от их величины и формы имеют универсальное внутреннее строение. Они окружены гладкой внешней мембраной и содержат внутреннюю мембрану. Последняя непрерывна и образует складки - кристы. Межмембранным было названо пространство между внешней и внутренней мембранами, внутреннее пространство - матриксом (Palade, 1953) (см. рисунок 1).

Наружная митохондриальная мембрана обычно имеет ровные контуры, её толщина составляет около 7 нм. Она содержит большое количество разнообразных белков. Среди них ферменты липидного метаболизма, компоненты системы транслокации белков, многочисленные гидрофильные каналы (включая митохондриальный порин VDAC (voltage-dependent anion channel)), белки, контролирующие форму митохондрий, а также белки-регуляторы апоптоза. Благодаря гидрофильным каналам наружная мембрана проницаема для заряженных и незаряженных молекул массой до 5000 Да, в том числе небольших белков (Colombini, 1983). Наружная мембрана, в отличие от внутренней, богата холестеролом (Parsons et al., 1967).

наружная мембрана

Рисунок 1. Архитектура митохондрий (по (Alberts et al., 2008), с изменениями).

Наружная мембрана отделена от внутренней межмембранным пространством шириной около 10-20 нм, хотя в некоторых местах они значительно сближены. Такое сближение наблюдается в местах расположения митохондриальной машины импорта белков, включающей белки TIM (translocase of inner membrane) и TOM (translocase of outer membrane). Также в местах сближения мембран может образоваться пора, изменяющая проницаемость мембраны - РТР (permeability transition роге). РТР включает в себя несколько белков: VDAC, ANT (adenine nucleotide translocator), циклофилин D и периферийный бензодиазепиновый рецептор. РТР образуется при различных нарушениях функционирования митохондрий. Проницаемость РТР регулируется белками семейства Bcl-2 (Bolter et al., 2001; Lemeshko, 2002). В межмембранном пространстве локализуется цитохром с и такие ферменты, как аденилаткиназа и нуклеозидмоно- и дифосфаткиназы (Ernster et al., 1969).

Внутренняя мембрана образует многочисленные кристы. Они позволяют чу значительно увеличить площадь внутренней мембраны. Внутренняя мембрана значительно отличается по составу от наружной. Так, она содержит фосфолипид кардиолипин, что придает ей особую непроницаемость для ионов. Она непроницаема также для незаряженных молекул массой больше 100-150 Да (Klingenberg et al., 1966). Соотношение белок:липид во внутренней мембране в два-три раза больше, чем в наружной (Parsons et al., 1966). В ней локализованы все компоненты дыхательной цепи (см. ниже), за исключением цитохрома с, находящегося в межмембранном пространстве. Также она содержит специальные переносчики малых молекул, метаболизирующихся в митохондрии.

Матрикс содержит митохондриальную ДНК и рибосомы. Кроме этого, в нем содержатся более ста ферментов, участвующих в превращении пирувата в ацетил-КоА, окислении жирных кислот, цикле Кребса и экспрессии митохондриального генома (Alberts et al., 2008).

1.1.2. Потенциал митохондрий и синтез АТФ

Одной из важнейших вех в понимании природы клеточного дыхания явилось открытие Гансом Кребсом в 1937 году цикла трикарбоновых кислот -аэробного процесса, в ходе которого происходит превращение двух- и трёхуглеродных соединений, образующихся как промежуточные продукты при распаде углеводов, жирных кислот и аминокислот, до углекислого газа (Krebs et al., 1937). Позже было показано, что именно матрикс митохондрий является местом локализации ферментов цикла Кребса. Митохондрии могут использовать в качестве источника энергии как пируват, получающийся в ходе расщепления углеводов гликолизом, а также расщепления аминокислот, так и жирные кислоты. Все эти источники энергии превращаются в митохондриях в ацетил-КоА. На первой стадии цикла Кребса ацетил-КоА соединяется с оксалоацетатом, в результате чего образуется шестиуглеродное соединение - цитрат. Далее в семи последовательных ферментативных реакциях происходит окисление цитрата до оксалоацетата. При этом выделяются две молекулы СО2. Освободившиеся

электроны восстанавливают молекулы коферментов (NAD+ и FAD) (Alberts et al., 2008).

Восстановительные эквиваленты окисляются затем в электрон-транспортной цепи (ЭТЦ). ЭТЦ - это система переносчиков, которые осуществляют перенос атомов водорода или электронов с NADH на молекулу кислорода. В митохондриях перенос атомов водорода или электронов с NADH на кислород происходит в несколько стадий за счет участия дополнительных переносчиков электронов, у которых значения стандартных окислительно-восстановительных потенциалов имеют промежуточное значение по сравнению с парами NAD+/NADH (Е0' = - 0,32 В) и кислород/вода (Е0' = + 0,82 В). Некоторые из этих переносчиков образуют пул (во внутренней митохондриальной мембране - пара убихинон/убихинол, в межмембранном пространстве - пара окисленный цитохром с/восстановленный цитохром с). Но большинство находятся в составе многокомпонентных белковых комплексов внутренней митохондриальной мембраны - так называемых комплексов дыхательной цепи (FMN, железосерные кластеры, гемы и другие) (Berry et al., 2000; Sazanov, 2007; Tsukihara et al., 1996; Wikstrom et al., 2006; Ленинджер, 1985).

Энергия, высвобождающаяся при переносе электронов с одного переносчика на другой в составе комплексов I, III и IV дыхательной цепи, позволяет осуществлять также перенос протонов из матрикса митохондрии в межмембранное пространство (хемиосмотическое сопряжение). Этот перенос приводит к формированию электрохимического градиента протонов - A|iH+- В обычной клетке электрохимический градиент протонов составляет 220 мВ (Виноградов, 1999; Скулачёв, 1989). Существуют два разных способа генерации Ацн+- Первый механизм носит название окислительно-восстановительной петли. Он основан на чередовании переноса через мембрану восстановительных эквивалентов в форме атомов водорода и в форме электронов (Mitchell, 1961). Примером генерации Ацн+ по этому механизму является комплекс III.

Второй возможный механизм генерации Ацн+ получил название «протонной помпы». В данном случае энергия окислительно-восстановительных реакций

сопрягается с конформационными изменениями в белке и изменением значений рК различных протон-акцепторных групп. За счет этих событий происходит непосредственный трансмембранный перенос ионов Н+. По механизму протонной помпы происходит генерация потенциала комплексами I и IV.

Создавшийся электрохимический градиент протонов (Ацн ) идет на работу АТФ-синтетазы, которая синтезирует АТФ из АДФ и неорганического фосфата. Этот процесс получил название окислительное фосфорилирование. АТФ-синтетаза представляет собой мультисубъединичный белковый комплекс с молекулярной массой более 500 кДа, работающий по роторному механизму. Каталитический центр, осуществляющий синтез АТФ из АДФ и неорганического фосфата, находится на ß-субъединице Fj. Синтез АТФ происходит благодаря циклически повторяющимся конформационным изменениям в ß-субъединицах (Boyer, 1997; Meier et al., 2005; Stock et al., 2000; Weber, 2007).

Кроме синтеза АТФ, Дцн+ служит источником энергии для широкого ряда процессов. К ним относятся транспорт различных ионов и молекул (пирувата, АДФ, АТФ, фосфата и др.) через внутреннюю мембрану, энергозависимый обратный транспорт электронов, а также трансгидрогеназная реакция. Накопленная в виде Дцн+ энергия может быть потрачена в тепло без сопряжения с каким-либо другим процессом. Такая диссипация происходит у млекопитающих в буром жире. Отличительной особенностью митохондрий бурого жира является наличие термогенина. Это белок, имеющий структурное сходство с АТФ-АДФ антипортером и являющийся природным разобщителем дыхательной цепи и синтеза АТФ (Brand, 2005; Nicholls, 2006).

1.1.3. Митохондриальные красители

Для исследования митохондрий в живых клетках часто применяют флуоресцентные красители. Они представляют собой небольшие флуоресцентные липофильные катионы, способные проникать через мембраны. При энергизации внутренней мембраны митохондрии способны накапливать такие катионы, поскольку их внутренний объём заряжен отрицательно. Метод флуоресцентной

микроскопии позволяет наблюдать непосредственно в живой клетке тонкие нитчатые митохондрии, не видимые в световой микроскоп другими способами.

К наиболее часто используемым митохондриальным флуоресцентным красителям относятся родамин 123 (метил-родамин), этиловый эфир тетраметил-родамина (TMRE - tetramethylrhodamine-ethyl ester), JC-1 и красители группы MitoTracker компании Molecular Probes (США).

JC-1 (5,5 ' ,6,6 ' -тетрахлоро-1, Г ,3,3 ' -бензимидазолокарбоцианин йодид) представляет собой липофильный катион с делокализованным зарядом, который накапливается в митохондриях, обладающих потенциалом. Отличительной чертой этого красителя является способность формировать агрегаты при высоких концентрациях. При этом происходит сдвиг максимума флуоресценции из зеленой в красную область.

TMRE также является липофильным катионом с делокализованным зарядом. Он способен проникать через липидные мембраны и накапливаться в митохондриях пропорционально уровню их мембранного потенциала. TMRE является наиболее часто используемым красителем. Он удобен тем, что имеет низкую токсичность. Его накопление в митохондриях очень динамично и меняется практически одновременно с мембранным потенциалом. Это позволяет следить за изменением мембранного потенциала в режиме реального времени (Koopman et al., 2008).

Липофильные митохондриальные красители, включая TMRE, являются субстратами Р-гликопротеина, продукта гена множественной лекарственной устойчивости (Marques-Santos et al., 2003). Этот белок является АТФазой ABC типа и способен откачивать из клетки многие экзогенные вещества липофильной природы. В разных клетках активность Р-гликопротеина может быть различной. Чтобы избежать непредсказуемого снижения флуоресценции за счет этого процесса и связанных с этим возможных ошибок, вместе с красителями в среду инкубации можно добавлять ингибитор Р-гликопротеина - верапамил.

1.1.4. Регуляция концентрации ионов Са2+ митохондриями

Помимо энергетической функции, митохондрии способны также накапливать ионы кальция. Еще в 1960х годах было показано поглощение дышащими митохондриями Са2+ и других двухвалентных катионов (Vasington et al., 1962). В настоящее время известно, что кальций - это один из важнейших вторичных посредников в клетке. При этом концентрация Са2+ в цитозоле весьма низкая (10~7 М), он запасается в основном в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР) и митохондриях. Кальциевый сигналинг имеет вид «волн» повышения и понижения концентрации Са2+, причем митохондрии принимают важнейшее участие как в формировании этих «волн», так и их модулировании (Berridge et al., 2000; Rizzuto et al., 2000).

Накопление кальция митохондриями (как и его выход) включает два этапа -перенос кальция через внешнюю мембрану и через внутреннюю мембрану (Норре, 2010).

Как было сказано ранее, за проницаемость внешней митохондриальной мембраны для ионов и небольших молекул отвечает VDAC. Известно, что VDAC может находиться в двух состояниях - открытом (в норме) и закрытом (например, при взаимодействии с рутениевым красным или факторами семейства Вс1-2). В открытом состоянии он проницаем для метаболитов массой до 5 кДа и демонстрирует малую селективность в отношении пропускаемых молекул. Кроме того, опыты по реконструкции VDAC в липидном бислое показали, что VDAC

I

проницаем не только для моновалентных катионов, но и для ионов Са (Gincel et al., 2001). Исходя из этого, считали, что кальций свободно диффундирует через открытый канал VDAC. Однако последние данные показали, что VDAC более проницаем для ионов кальция именно в закрытом состоянии (Tan et al., 2007), хотя размер поры при этом существенно меньше (1,8 нм в закрытом состоянии против 2,5 нм в открытом состоянии) (Song et al., 1998).

Перенос кальция через внутреннюю митохондриальную мембрану в матрикс происходит с помощью ряда переносчиков - кальциевого унипортера,

митохондриального рианодинового рецептора и, по крайней мере, одного кальциевого канала (митохондриального кальциевого канала типа 2).

Кальциевый унипортер осуществляет закачивание свободных ионов кальция из цитоплазмы в матрикс митохондрий за счёт энергии электрохимического потенциала (Kirichok et al., 2004). Помимо этого, несколькими авторами было показано быстрое закачивание Са2+ в матрикс (так называемый RaM - rapid mode). Белковый комплекс, отвечающий за RaM, к настоящему моменту остается неизученным. Выдвигаются предположения, что RaM осуществляет тот же кальциевый унипортер, но в другом конформационном состоянии (Gunter et al., 2004).

Кроме того, на внутренней митохондриальной мембране были обнаружены молекулы, по взаимодействию со специфическими антителами, молекулярной массе и связыванию [3Н]рианодина похожие на рианодиновые рецепторы скелетных мышц (Salnikov et al., 2009). И хотя наличие собственных рианодиновых рецепторов в митохондриях еще обсуждается, полученные к настоящему времени данные о проводимости этих каналов указывают, что они ответственны за быстрое поглощение кальция митохондриями при сравнительно низких концентрациях (Altschafl et al., 2007). Предполагают, что именно рианодиновые рецепторы работают при физиологических условиях, в то время как кальциевый унипортер активируется при более высокой концентрации кальция, возможно, при патологических состояниях (Beutner et al., 2005).

Третьим способом поступления Ca в митохондрию является митохондриальный кальциевый канал типа 2 (шСа2). Структура и функции этого канала остаются неизученными (Michels et al., 2009).

Выход кальция из митохондрий через внутреннюю мембрану осуществляется также несколькими способами, в том числе с помощью Na /Са -обменника и натрий-независимого выброса кальция.

Na /Са -обменник считается основным способом выброса кальция в цитозоль в нервной и сердечной тканях (Hoppe, 2010). Для него была показана электрогенность - на три иона Na+ приходится один ион Са2+ (Jung et al., 1995).

Кроме того, для митохондриального Na /Са -обменника (как и для саркоплазматического) показано обращение функций при ингибировании метаболизма, что помогает предотвратить кальциевую перегрузку цитозоля. Это имеет большое значение при таких состояниях, как ишемия миокарда (Smets et al., 2004).

Натрий-независимый выброс кальция из митохондрий является основным механизмом выхода кальция в клетках печени и почки (Crompton et al., 1977). Имеются данные об электронейтральности натрий-независимого выброса кальция (Gunter et al., 1983). Предполагают, что имеет место обмен Ca на два иона Н (Gunter et al., 1990).

Накопление митохондриями кальция Са2+ играет одну из центральных ролей

2+

в физиологии и патофизиологии клетки. В частности, поступление Ca из цитозоля в митохондрию регулирует скорость митохондриального синтеза АТФ (Jouaville et al., 1999). Ионы кальция, находящиеся в матриксе митохондрии, активируют дегидрогеназы цикла Кребса (Jouaville et al., 1999). Другие звенья митохондриального метаболизма, такие как ЭТЦ, АТФ-синтетаза и ANT, также

I

регулируются ионами Ca (McCormack et al., 1990; Territo et al., 2000). От него зависит также подвижность митохондрий и их морфология (Yi et al., 2004). Более того, поглощение кальция митохондриями модулирует временное и пространственное распределение внутриклеточного Са2+. Так регулируются все сигнальные пути, связанные с этим катионом (Csordas et al., 1999; Rizzuto et al., 1998), включая клеточную смерть (Hajnoczky et al., 2006).

1.1.5. Транспорт в митохондрию

Согласно данным масс-спектрометрии, при разрушении митохондрий можно выделить до 4000 различных белков у млекопитающих и около 1000 у дрожжей (Sickmann et al., 2003; Taylor et al., 2003). При этом собственный геном митохондрий содержит всего 37 генов, 13 из которых кодируют белки (прежде всего трансмембранные субъединицы комплексов дыхательной цепи и АТФ-синтетазы), остальные - митохондриальные РНК (Holt et al., 2007). Таким

образом, большая часть белков как внешней мембраны, так и митохондриального у матрикса кодируется ядерными генами и синтезируется в цитоплазме. Они попадают в митохондрии при помощи белковых систем транспорта, находящихся во внешней и внутренней мембранах. Митохондриальные белки всегда синтезируются в виде предшественников, содержащих сигнальные последовательности митохондриального импорта. Предшественники, как правило, остаются в развернутом состоянии до прохождения через мембрану. Для предотвращения агрегации и спонтанного фолдинга они взаимодействуют со вспомогательными белками - шаперонами Hsp70 и Hsp60. Часть белков, отправляющихся во внутреннюю мембрану и матрикс, содержит N-концевую сигнальную последовательность митохондриальной локализации, которая быстро отщепляется сигнальной пептидазой после транспорта белка. Другая часть белков внутренней мембраны и белки внешней мембраны содержат внутреннюю сигнальную последовательность, которая не удаляется после транспортировки. Лучше всего изучены сигнальные последовательности для белков, локализующихся в митохондриальном матриксе (Alberts et al., 2008).

Сигнальная последовательность обычно имеет длину 18 аминокислотных остатков (16-20 аминокислотных остатков). Она содержит гидрофобные аминокислотные остатки, чередующиеся с гидрофильными (глицин, серин, метионин, тирозин) и ограничена с одной или двух сторон положительно заряженными аминокислотами. В результате сворачивания такой структуры образуется амфифильная a-спираль (Vogtle et al., 2009). Эта сигнальная последовательность узнаётся компонентами системы транслокации ТОМ (Rapaport, 2003).

ТОМ транспортирует белки в межмембранное пространство. Центральным компонентом ТОМ является белок Тош40, который имеет структуру ß-бочонка и формирует гидрофильную пору, через которую проникают предшественники митохондриальных белков (Hill et al., 1998). Дополнительные субъединицы комплекса выполняют рецепторые (Тош20, Тот 70/Тот71), а также модулирующие (Тош22, малые белки Тот5, Тотб, Тот7) функции. В качестве

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зеркаленкова, Елена Александровна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Виноградов А. Д. Преобразование энергии в митохондриях. // Соросовский

образовательный журнал 1999. Т. 9.

2. Кулик А. В., Некрасова О. Е., Минин А. А. Фибриллярный актин регулирует

подвижность митохондрий. // Биологические мембраны 2006. Т. 23. С. 3342.

3. Ленинджер А. (1985). Основы биохимии. В 3-х томах. Москва, "Мир".

4. Матвеева Е. А., Черноиваненко И. С., Минин А. А. Виментиновые

промежуточные филаменты защищают митохондрии от окислительного стресса. // Биологические мембраны 2010. Т. 27. С. 1-11.

5. Некрасова О. Е., Кулик А. В., Минин А. А. Протеинкиназа С регулирует

подвижность митохондрий. // Биологические мембраны 2007. Т. 24. С. 126132.

6. Некрасова О. Е., Минин А. А., Кулик А. В., Минин А. А. Регуляция

фибронектином формы и внутриклеточного распределения митохондрий. // Биологические мембраны 2005. Т. 22. С. 58-65.

7. Скулачёв В. П. (1989). Биоэнергетика. Мембранные преобразователи энергии.

Москва, "Высшая школа".

8. Черноиваненко И. С., Матвеева Е. А., Минин А. А. Виментиновые

промежуточные филаменты увеличивают потенциал митохондрий. // Биологические мембраны 2011. Т. 28. С. 43-51.

9. Alberts В., Johnson A., Lewis J., Raff M., Roberts К., Walter P. (2008). Molecular

biology of the cell, 5th edition. New York, Garland Science.

10. Altmann R. (1890). Die Elementarorganismen und ihre Beziehungen zu den Zellen. Leipzig, Veit.

11. Bers D. M. (2001). Excitation-Contraction Coupling and Cardiac Contractile Force. Dordrecht, Springer.

12. Frederic J., Chevremont M. [Investigations on the chondriosomes of living cells by

phase contrast microscopy and microcinematography]. // Arch Biol (Liege) 1952. V. 63. P. 109-131.

13. Klingenberg M., Pfaff E. // Biochim Biophys Acta 1966. V. 7. P. 180-200.

14. Parsons D. F., Williams G. R., Chance B. Characteristics of isolated and purified

preparations of the outer and inner membranes of mitochondria. // Ann N Y Acad Sci 1966. V. 137. P. 643-666.

15. Parsons D. F., Yano Y. The cholesterol content of the outer and inner membranes

of the guinea pig liver mitochondria. // Biochim Biophys Acta 1967. V. 135. P. 362-364.

16. Quintero O. A., Cheney R. E. Myol9 is a novel unconventional myosin that localizes to mitochondria. // Mol Biol Cell 2004. V. 15 (S). P. 843.

17. Ritz C., Streibig J. C. Bioassay Analysis using R. // J. Statist. Software 2005. V.

12. P.

18. Adam-Vizi V., Chinopoulos C. Bioenergetics and the formation of mitochondrial

reactive oxygen species. // Trends Pharmacol Sci 2006. V. 27. P. 639-645.

19. Allen R., Egan B., Gabriel K., Beilharz T., Lithgow T. A conserved proline residue

is present in the transmembrane-spanning domain of Tom7 and other tail-anchored protein subunits of the TOM translocase. // FEBS Lett 2002. V. 514. P. 347-350.

20. Altschafl B. A., Beutner G., Sharma V. K., Sheu S. S., Valdivia H. H. The mitochondrial ryanodine receptor in rat heart: a pharmaco-kinetic profile. // Biochim Biophys Acta 2007. V. 1768. P. 1784-1795.

21. Amano M., Ito M., Kimura K., Fukata Y., Chihara K., Nakano T., Matsuura Y.,

Kaibuchi K. Phosphorylation and activation of myosin by Rho-associated kinase (Rho-kinase). // J Biol Chem 1996. V. 271. P. 20246-20249.

22. Angelides K. J., Smith K. E., Takeda M. Assembly and exchange of intermediate

filament proteins of neurons: neurofilaments are dynamic structures. // J Cell Biol 1989. V. 108. P. 1495-1506.

23. Appaix F., Kuznetsov A. V., Usson Y., Kay L., Andrienko T., Olivares J., Kaambre T., Sikk P., Margreiter R., Saks V. Possible role of eytoskeleton in intracellular arrangement and regulation of mitochondria. // Exp Physiol 2003. V. 88. P. 175-190.

24. Arias-Romero L. E., Chernoff J. A tale of two Paks. // Biol Cell 2008. V. 100. P.

97-108.

25. Aw T. Y., Andersson B. S., Jones D. P. Mitochondrial transmembrane ion distribution during anoxia. // Am J Physiol 1987. V. 252. P. C356-361.

26. Bae Y. S., Kang S. W., Seo M. S., Baines I. C., Tekle E., Chock P. B., Rhee S. G.

Epidermal growth factor (EGF)-induced generation of hydrogen peroxide. Role in EGF receptor-mediated tyrosine phosphorylation. // J Biol Chem 1997. V. 272. P. 217-221.

27. Ball E. H., Singer S. J. Mitochondria are associated with microtubules and not with

intermediate filaments in cultured fibroblasts. // Proc Natl Acad Sci U S A 1982. V. 79. P. 123-126.

28. Balogh J., Li Z., Paulin D., Arner A. Desmin filaments influence myofilament

spacing and lateral compliance of slow skeletal muscle fibers. // Biophys J 2005. V. 88. P. 1156-1165.

29. Barrett W. C., DeGnore J. P., Keng Y. F., Zhang Z. Y., Yim M. B., Chock P. B.

Roles of superoxide radical anion in signal transduction mediated by reversible regulation of protein-tyrosine phosphatase IB. // J Biol Chem 1999. V. 274. P. 34543-34546.

30. Becker T., Pfannschmidt S., Guiard B., Stojanovski D., Milenkovic D., Kutik S.,

Pfanner N., Meisinger C., Wiedemann N. Biogenesis of the mitochondrial TOM complex: Miml promotes insertion and assembly of signal-anchored receptors. // J Biol Chem 2008. V. 283. P. 120-127.

31. Behrend L., Henderson G., Zwacka R. M. Reactive oxygen species in oncogenic

transformation. // Biochem Soc Trans 2003. V. 31. P. 1441-1444.

32. Berridge M. J., Lipp P., Bootman M. D. The versatility and universality of calcium

signalling. // Nat Rev Mol Cell Biol 2000. V. 1. P. 11-21.

33. Berry E. A., Guergova-Kuras M., Huang L. S., Crofts A. R. Structure and function

of cytochrome be complexes. // Annu Rev Biochem 2000. V. 69. P. 1005-1075.

34. Beutner G., Sharma V. K., Lin L., Ryu S. Y., Dirksen R. T., Sheu S. S. Type 1

ryanodine receptor in cardiac mitochondria: transducer of excitation-metabolism coupling. // Biochim Biophys Acta 2005. V. 1717. P. 1-10.

35. Bishop A. L., Hall A. Rho GTPases and their effector proteins. // Biochem J 2000.

V. 348 Pt 2. P. 241-255.

36. Bokoch G. M. Biology of the p21-activated kinases. // Annu Rev Biochem 2003.

V. 72. P. 743-781.

37. Bolter B., Soil J. Ion channels in the outer membranes of chloroplasts and mitochondria: open doors or regulated gates? // EMBO J 2001. V. 20. P. 935-940.

38. Bonifas J. M., Rothman A. L., Epstein E. H., Jr. Epidermolysis bullosa simplex:

evidence in two families for keratin gene abnormalities. // Science 1991. V. 254. P. 1202-1205.

39. Bosco E. E., Mulloy J. C., Zheng Y. Racl GTPase: a "Rac" of all trades. // Cell

Mol Life Sci 2009. V. 66. P. 370-374.

40. Boyer P. D. The ATP synthase~a splendid molecular machine. // Annu Rev Biochem 1997. V. 66. P. 717-749.

41. Brand M. D. The efficiency and plasticity of mitochondrial energy transduction. //

Biochem Soc Trans 2005. V. 33. P. 897-904.

42. Briggs W. R., Christie J. M. Phototropins 1 and 2: versatile plant blue-light receptors. // Trends Plant Sci 2002. V. 7. P. 204-210.

43. Brix J., Dietmeier K., Pfanner N. Differential recognition of preproteins by the

purified cytosolic domains of the mitochondrial import receptors Tom20, Tom22, and Tom70. // J Biol Chem 1997. V. 272. P. 20730-20735.

44. Brown A. Slow axonal transport: stop and go traffic in the axon. // Nat Rev Mol

Cell Biol 2000. V. 1. P. 153-156.

45. Brownlees J., Ackerley S., Grierson A. J., Jacobsen N. J., Shea K., Anderton B. H.,

Leigh P. N., Shaw C. E., Miller C. C. Charcot-Marie-Tooth disease neurofilament

mutations disrupt neurofilament assembly and axonal transport. // Hum Mol Genet 2002. V. 11. P. 2837-2844.

46. Buchsbaum R. J. Rho activation at a glance. // J Cell Sci 2007. V. 120. P. 1149-

1152.

47. Buchwald G., Hostinova E., Rudolph M. G., Kraemer A., Sickmann A., Meyer H.

E., Scheffzek K., Wittinghofer A. Conformational switch and role of phosphorylation in PAK activation. // Mol Cell Biol 2001. V. 21. P. 5179-5189.

48. Caulin C., Ware C. F., Magin T. M., Oshima R. G. Keratin-dependent, epithelial

resistance to tumor necrosis factor-induced apoptosis. // J Cell Biol 2000. V. 149. P. 17-22.

49. Chada S. R., Hollenbeck P. J. Mitochondrial movement and positioning in axons:

the role of growth factor signaling. // J Exp Biol 2003. V. 206. P. 1985-1992.

50. Chada S. R., Hollenbeck P. J. Nerve growth factor signaling regulates motility and

docking of axonal mitochondria. // Curr Biol 2004. V. 14. P. 1272-1276.

51. Chen Z. X., Pervaiz S. Bcl-2 induces pro-oxidant state by engaging mitochondrial

respiration in tumor cells. // Cell Death Differ 2007. V. 14. P. 1617-1627.

52. Chernoivanenko I. S., Matveeva E. A., Gelfand V. I., Goldman R. D., Minin A. A.

Mitochondrial membrane potential is regulated by vimentin intermediate filaments. // FASEB J 2015. V. 29. P. 820-827.

53. Chinopoulos C., Adam-Vizi V. Mitochondria deficient in complex I activity are

depolarized by hydrogen peroxide in nerve terminals: relevance to Parkinson's disease. // J Neurochem 2001. V. 76. P. 302-306.

54. Chong C., Tan L., Lim L., Manser E. The mechanism of PAK activation. Autophosphorylation events in both regulatory and kinase domains control activity. // J Biol Chem 2001. V. 276. P. 17347-17353.

55. Collins T. J., Berridge M. J., Lipp P., Bootman M. D. Mitochondria are morphologically and functionally heterogeneous within cells. // EMBO J 2002. V. 21. P. 1616-1627.

56. Colombini M. Purification of VDAC (voltage-dependent anion-selective channel)

from rat liver mitochondria. // J Membr Biol 1983. V. 74. P. 115-121.

57. Cook T. A., Nagasaki T., Gundersen G. G. Rho guanosine triphosphatase mediates

the selective stabilization of microtubules induced by lysophosphatidic acid. // J Cell Biol 1998. V. 141. P. 175-185.

58. Crompton M., Kunzi M., Carafoli E. The calcium-induced and sodium-induced

effluxes of calcium from heart mitochondria. Evidence for a sodium-calcium carrier. // Eur J Biochem 1977. V. 79. P. 549-558.

59. Csordas G., Thomas A. P., Hajnoczky G. Quasi-synaptic calcium signal transmission between endoplasmic reticulum and mitochondria. // EMBO J 1999. V. 18. P. 96-108.

60. Czeizler E., Mizera A., Back R. J., Eriksson J. E., Petre I. Quantitative analysis of

the self-assembly strategies of intermediate filaments from tetrameric vimentin. // IEEE/ACM Trans Comput Biol Bioinform 2012. V. 9. P. 885-898.

61. de Jong D., Prins F. A., Mason D. Y., Reed J. C., van Ommen G. B., Kluin P. M.

Subcellular localization of the bcl-2 protein in malignant and normal lymphoid cells. // Cancer Res 1994. V. 54. P. 256-260.

62. De Vos K. J., Sable J., Miller K. E., Sheetz M. P. Expression of phosphatidylinositol (4,5) bisphosphate-specific pleckstrin homology domains alters direction but not the level of axonal transport of mitochondria. // Mol Biol Cell 2003. V. 14. P. 3636-3649.

63. Dinauer M. C. Regulation of neutrophil function by Rac GTPases. // Curr Opin

Hematol 2003. V. 10. P. 8-15.

64. Duchen M. R. Mitochondria in health and disease: perspectives on a new mitochondrial biology. // Mol Aspects Med 2004. V. 25. P. 365-451.

65. Dudek J., Rehling P., van der Laan M. Mitochondrial protein import: common

principles and physiological networks. // Biochim Biophys Acta 2013. V. 1833. P. 274-285.

66. Dummler B., Ohshiro K., Kumar R., Field J. Pak protein kinases and their role in

cancer. // Cancer Metastasis Rev 2009. V. 28. P. 51-63.

67. Eckert B. S. Alteration of the distribution of intermediate filaments in PtKl cells

by acrylamide. II: Effect on the organization of cytoplasmic organelles. // Cell Motil Cytoskeleton 1986. V. 6. P. 15-24.

68. Ernster L., Lee I., Norling B., Persson B. Studies with ubiquinone-depleted submitochondrial particles. //FEBS Lett 1969. V. 3. P. 21-26.

69. Ernster L., Schatz G. Mitochondria: a historical review. // J Cell Biol 1981. V. 91.

P. 227s-255s.

70. Etienne-Manneville S., Hall A. Rho GTPases in cell biology. // Nature 2002. V.

420. P. 629-635.

71. Feig L. A. Tools of the trade: use of dominant-inhibitory mutants of Ras-family

GTPases. //Nat Cell Biol 1999. V. 1. P. E25-27.

72. Filippin L., Magalhaes P. J., Di Benedetto G., Colella M., Pozzan T. Stable interactions between mitochondria and endoplasmic reticulum allow rapid accumulation of calcium in a subpopulation of mitochondria. // J Biol Chem 2003. V. 278. P. 39224-39234.

73. Finkel T. Signal transduction by mitochondrial oxidants. // J Biol Chem 2012. V.

287. P. 4434-4440.

74. Fuchs E., Weber K. Intermediate filaments: structure, dynamics, function, and

disease. // Annu Rev Biochem 1994. V. 63. P. 345-382.

75. Gao Y., Sztul E. A novel interaction of the Golgi complex with the vimentin intermediate filament cytoskeleton. // J Cell Biol 2001. V. 152. P. 877-894.

76. Geisler N., Schunemann J., Weber K. Chemical cross-linking indicates a staggered

and antiparallel protofilament of desmin intermediate filaments and characterizes one higher-level complex between protofilaments. // Eur J Biochem 1992. V. 206. P. 841-852.

77. Gidding C. E., Kellie S. J., Kamps W. A., de Graaf S. S. Vincristine revisited. //

Crit Rev Oncol Hematol 1999. V. 29. P. 267-287.

78. Gilleron M., Marechal X., Montaigne D., Franczak J., Neviere R., Lancel S. NADPH oxidases participate to doxorubicin-induced cardiac myocyte apoptosis. // Biochem Biophys Res Commun 2009. V. 388. P. 727-731.

79. Gilíes C., Polette M., Zahm J. M., Tournier J. M., Volders L., Foidart J. M., Birembaut P. Vimentin contributes to human mammary epithelial cell migration. // J Cell Sci 1999. V. 112 ( Pt 24). P. 4615-4625.

80. Gincel D., Zaid H., Shoshan-Barmatz V. Calcium binding and translocation by the

voltage-dependent anion channel: a possible regulatory mechanism in mitochondrial function. // Biochem J 2001. V. 358. P. 147-155.

81. Gohara R., Tang D., Inada H., Inagaki M., Takasaki Y., Ando S. Phosphorylation

of vimentin head domain inhibits interaction with the carboxyl-terminal end of alpha-helical rod domain studied by surface plasmon resonance measurements. // FEBS Lett 2001. V. 489. P. 182-186.

82. Goldman R. D., Grin B., Mendez M. G., Kuczmarski E. R. Intermediate filaments:

versatile building blocks of cell structure. // Curr Opin Cell Biol 2008. V. 20. P. 28-34.

83. Goldstein L. S., Gunawardena S. Flying through the drosophila cytoskeletal genome. // J Cell Biol 2000. V. 150. P. F63-68.

84. Goto H., Tanabe K., Manser E., Lim L., Yasui Y., Inagaki M. Phosphorylation and

reorganization of vimentin by p21-activated kinase (PAK). // Genes Cells 2002. V. 7. P. 91-97.

85. Goto H., Yasui Y., Kawajiri A., Nigg E. A., Terada Y., Tatsuka M., Nagata K.,

Inagaki M. Aurora-B regulates the cleavage furrow-specific vimentin phosphorylation in the cytokinetic process. // J Biol Chem 2003. V. 278. P. 85268530.

86. Granados-Principal S., Quiles J. L., Ramirez-Tortosa C. L., Sanchez-Rovira P., Ramirez-Tortosa M. C. New advances in molecular mechanisms and the prevention of adriamycin toxicity by antioxidant nutrients. // Food Chem Toxicol 2010. V. 48. P. 1425-1438.

87. Groemping Y., Rittinger K. Activation and assembly of the NADPH oxidase: a

structural perspective. // Biochem J 2005. V. 386. P. 401-416.

88. Gunter T. E., Chace J. H., Puskin J. S., Gunter K. K. Mechanism of sodium'1 independent calcium efflux from rat liver mitochondria. // Biochemistry 1983. V. 22. P. 6341-6351.

89. Gunter T. E., Pfeiffer D. R. Mechanisms by which mitochondria transport calcium.

// Am J Physiol 1990. V. 258. P. C755-786.

90. Gunter T. E., Yule D. I., Gunter K. K., Eliseev R. A., Salter J. D. Calcium and

mitochondria. // FEBS Lett 2004. V. 567. P. 96-102.

91. Guo D., Zhang J. J., Huang X. Y. A new Rac/PAK/GC/cGMP signaling pathway.

// Mol Cell Biochem 2010. V. 334. P. 99-103.

92. Gyoeva F. K., Gelfand V. I. Coalignment of vimentin intermediate filaments with

microtubules depends onkinesin. //Nature 1991. V. 353. P. 445-448.

93. Hajnoczky G., Csordas G., Das S., Garcia-Perez C., Saotome M., Sinha Roy S., Yi

M. Mitochondrial calcium signalling and cell death: approaches for assessing the role of mitochondrial Ca2+ uptake in apoptosis. // Cell Calcium 2006. V. 40. P. 553-560.

94. Hall A., Nobes C. D. Rho GTPases: molecular switches that control the organization and dynamics of the actin cytoskeleton. // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2000. V. 355. P. 965-970.

95. Hanlon D. W., Yang Z., Goldstein L. S. Characterization of KIFC2, a neuronal

kinesin superfamily member in mouse. //Neuron 1997. V. 18. P. 439-451.

96. Hannun Y. A. Apoptosis and the dilemma of cancer chemotherapy. // Blood 1997.

V. 89. P. 1845-1853.

97. Harper S. M., Neil L. C., Gardner K. H. Structural basis of a phototropin light

switch. // Science 2003. V. 301. P. 1541-1544.

98. Helfand B. T., Chang L., Goldman R. D. Intermediate filaments are dynamic and

motile elements of cellular architecture. // J Cell Sci 2004. V. 117. P. 133-141.

99. Helfand B. T., Mikami A., Vallee R. B., Goldman R. D. A requirement for cytoplasmic dynein and dynactin in intermediate filament network assembly and organization. // J Cell Biol 2002. V. 157. P. 795-806.

100. Hendrix M. J., Seftor E. A., Chu Y. W., Trevor K: T., Seftor R. E. Role of intermediate filaments in migration, invasion and metastasis. // Cancer Metastasis Rev 1996. V. 15. P. 507-525.

101. Herrmann H., Aebi U. Intermediate filaments and their associates: multi-talented structural elements specifying cytoarchitecture and cytodynamics. // Curr Opin Cell Biol 2000. V. 12. P. 79-90.

102. Herrmann H., Aebi U. Intermediate filaments: molecular structure, assembly mechanism, and integration into functionally distinct intracellular Scaffolds. // Annu Rev Biochem 2004. V. 73. P. 749-789.

103. Herrmann H., Bar H., Kreplak L., Strelkov S. V., Aebi U. Intermediate filaments: from cell architecture to nanomechanics. // Nat Rev Mol Cell Biol 2007. V. 8. P. 562-573.

104. Herrmann H., Haner M., Brettel M., Muller S. A., Goldie K. N., Fedtke B., Lustig A., Franke W. W., Aebi U. Structure and assembly properties of the intermediate filament protein vimentin: the role of its head, rod and tail domains. // J Mol Biol 1996. V. 264. P. 933-953.

105. Herrmann H., Hofmann I., Franke W. W. Identification of a nonapeptide motif in the vimentin head domain involved in intermediate filament assembly. // J Mol Biol 1992. V. 223. P. 637-650.

106. Herrmann H., Strelkov S. V., Burkhard P., Aebi U. Intermediate filaments: primary determinants of cell architecture and plasticity. // J Clin Invest 2009. V. 119. P. 1772-1783.

107. Hill K., Model K., Ryan M. T., Dietmeier K., Martin F., Wagner R., Pfanner N. Tom40 forms the hydrophilic channel of the mitochondrial import pore for preproteins [see comment]. //Nature 1998. V. 395. P. 516-521.

108. Hocevar B. A., Burns D. J., Fields A. P. Identification of protein kinase C (PKC) phosphorylation sites on human lamin B. Potential role of PKC in nuclear lamina structural dynamics. // J Biol Chem 1993. V. 268. P. 7545-7552.

109. Hollenbeck P. J. The pattern and mechanism of mitochondrial transport in axons. //Front Biosci 1996. V. 1. P. d91-102.

110. Holt I. J., He J., Mao C. C., Boyd-Kirkup J. D., Martinsson P., Sembongi H., Reyes A., Spelbrink J. N. Mammalian mitochondrial nucleoids: organizing an independently minded genome. // Mitochondrion 2007. V. 7. P. 311-321.

111. Holwell T. A., Schweitzer S. C., Evans R. M. Tetracycline regulated expression of vimentin in fibroblasts derived from vimentin null mice. // J Cell Sci 1997. V. 110 ( Pt 16). P. 1947-1956.

112. Hoppe U. C. Mitochondrial calcium channels. // FEBS Lett 2010. V. 584. P. 1975-1981.

113. Huertas J. R., Battino M., Mataix F. J., Lenaz G. Cytochrome oxidase induction after oxidative stress induced by adriamycin in liver of rats fed with dietary olive oil. // Biochem Biophys Res Commun 1991. V. 181. P. 375-382.

114. Inagaki M., Nishi Y., Nishizawa K., Matsuyama M., Sato C. Site-specific phosphorylation induces disassembly of vimentin filaments in vitro. // Nature 1987. V. 328. P. 649-652.

115. Ishiguro K., Kadomatsu K., Kojima T., Muramatsu H., Tsuzuki S., Nakamura E., Kusugami K., Saito H., Muramatsu T. Syndecan-4 deficiency impairs focal adhesion formation only under restricted conditions. // J Biol Chem 2000. V. 275. P. 5249-5252.

116. Ishizaki T., Naito M., Fujisawa K., Maekawa M., Watanabe N., Saito Y., Narumiya S. pl60ROCK, a Rho-associated coiled-coil forming protein kinase, works downstream of Rho and induces focal adhesions. // FEBS Lett 1997. V. 404. P. 118-124.

117. Izawa I., Inagaki M. Regulatory mechanisms and functions of intermediate filaments: a study using site- and phosphorylation state-specific antibodies. // Cancer Sci 2006. V. 97. P. 167-174.

118. Jaffer Z. M., Chernoff J. p21-activated kinases: three more join the Pak. // Int J Biochem Cell Biol 2002. V. 34. P. 713-717.

119. Jones D. P., Go Y. M. Redox compartmentalization and cellular stress. // Diabetes Obes Metab 2010. V. 12 Suppl 2. P. 116-125.

120. Joneson T., McDonough M., Bar-Sagi D., Van Aelst L. RAC regulation of actin polymerization and proliferation by a pathway distinct from Jun kinase. // Science 1996. V. 274. P. 1374-1376.

121. Jouaville L. S., Pinton P., Bastianutto C., Rutter G. A., Rizzuto R. Regulation of mitochondrial ATP synthesis by calcium: evidence for a long-term metabolic priming. // Proc Natl Acad Sci U S A 1999. V. 96. P. 13807-13812.

122. Juin P., Geneste O., Gautier F., Depil S., Campone M. Decoding and unlocking the BCL-2 dependency of cancer cells. // Nat Rev Cancer 2013. V. 13. P. 455465.

123. Jung D. W., Baysal K., Brierley G. P. The sodium-calcium antiport of heart mitochondria is not electroneutral. // J Biol Chem 1995. V. 270. P. 672-678.

124. King C. C., Gardiner E. M., Zenke F. T., Bohl B. P., Newton A. C., Hemmings B. A., Bokoch G. M. p21-activated kinase (PAK1) is phosphoiylated and activated by 3-phosphoinositide-dependent kinase-1 (PDK1). // J Biol Chem 2000. V. 275. P. 41201-41209.

125. Kirichok Y., Krapivinsky G., Clapham D. E. The mitochondrial calcium uniporter is a highly selective ion channel. // Nature 2004. V. 427. P. 360-364.

126. Kirmse R., Portet S., Mucke N., Aebi U., Herrmann H., Langowski J. A quantitative kinetic model for the in vitro assembly of intermediate filaments from tetrameric vimentin. // J Biol Chem 2007. V. 282. P. 18563-18572.

127. Klaunig J. E., Kamendulis L. M. The role of oxidative stress in carcinogenesis. // Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004. V. 44. P. 239-267.

128. Koch M. H., Vachette P., Svergun D. I. Small-angle scattering: a view on the properties, structures and structural changes of biological macromolecules in solution. // Q Rev Biophys 2003. V. 36. P. 147-227.

129. Koga H., Terasawa H., Nunoi H., Takeshige K., Inagaki F., Sumimoto H. Tetratricopeptide repeat (TPR) motifs of p67(phox) participate in interaction with the small GTPase Rac and activation of the phagocyte NADPH oxidase. // J Biol Chem 1999. V. 274. P. 25051-25060.

4 i

130. Koh C. G., Tan E. J., Manser E., Lim L. The p21-aetivated kinase PAK is negatively regulated by POPX1 and POPX2, a pair of serine/threonine phosphatases of the PP2C family. // Curr Biol 2002. V. 12. P. 317-321.

131. Koopman W. J., Distelmaier F., Esseling J. J., Smeitink J. A., Willems P. H. Computer-assisted live cell analysis of mitochondrial membrane potential, morphology and calcium handling. // Methods 2008. V. 46. P. 304-311.

132. Kosako H., Goto H., Yanagida M., Matsuzawa K., Fujita M., Tomono Y., Okigaki T., Odai H., Kaibuchi K., Inagaki M. Specific accumulation of Rho-associated kinase at the cleavage furrow during cytokinesis: cleavage furrow-specific phosphorylation of intermediate filaments. // Oncogene 1999. V. 18. P. 2783-2788.

133. Krebs H. A., Johnson W. A. Metabolism of ketonic acids in animal tissues. // Biochem J 1937. V. 31. P. 645-660.

134. Krendel M., Sgourdas G., Bonder E. M. Disassembly of actin filaments leads to increased rate and frequency of mitochondrial movement along microtubules. // Cell Motil Cytoskeleton 1998. V. 40. P. 368-378.

135. Ku N. O., Liao J., Chou C. F., Omary M. B. Implications of intermediate filament protein phosphorylation. // Cancer Metastasis Rev 1996. V. 15. P. 429-444.

136. Kumar A., Molli P. R., Pakala S. B., Bui Nguyen T. M., Rayala S. K., Kumar R. PAK thread from amoeba to mammals. // J Cell Biochem 2009. V. 107. P. 579585.

137. Kumar N., Robidoux J., Daniel K. W., Guzman G., Floering L. M., Collins S. Requirement of vimentin filament assembly for beta3-adrenergic receptor activation of ERK MAP kinase and lipolysis. // J Biol Chem 2007. V. 282. P. 9244-9250.

138. Kung A. L., Zetterberg A., Sherwood S. W., Schimke R. T. Cytotoxic effects of cell cycle phase specific agents: result of cell cycle perturbation. // Cancer Res 1990. V. 50. P. 7307-7317.

139. Lamb N. J., Fernandez A., Feramisco J. R., Welch W. J. Modulation of vimentin containing intermediate filament distribution and phosphorylation in living

J \ fibroblasts by the cAMP-dependent protein kinase. // J Cell Biol 1989. V. 108. P.

2409-2422.

140. Langford G. M. Myosin-V, a versatile motor for short-range vesicle transport. // Traffic 2002. V. 3. P. 859-865.

141. Lee S. R., Kwon K. S., Kim S. R., Rhee S. G. Reversible inactivation of protein-tyrosine phosphatase IB in A431 cells stimulated with epidermal growth factor. // J Biol Chem 1998. V. 273. P. 15366-15372.

142. Lemeshko V. V. Model of the outer membrane potential generation by the inner membrane of mitochondria. // Biophys J 2002. V. 82. P. 684-692.

143. Letai A., Coulombe P. A., Fuchs E. Do the ends justify the mean? Proline mutations at the ends of the keratin coiled-coil rod segment are more disruptive than internal mutations. // J Cell Biol 1992. V. 116. P. 1181-1195.

144. Leterrier J. F., Rusakov D. A., Nelson B. D., Linden M. Interactions between brain mitochondria and cytoskeleton: evidence for specialized outer membrane domains involved in the association of cytoskeleton-associated proteins to mitochondria in situ and in vitro. // Microsc Res Tech 1994. V. 27. P. 233-261.

145. Li Q. F., Spinelli A. M., Wang R., Anfinogenova Y., Singer H. A., Tang D. D. Critical role of vimentin phosphorylation at Ser-56 by p21-activated kinase in vimentin cytoskeleton signaling. // J Biol Chem 2006. V. 281. P. 34716-34724.

146. Liao J., Ku N. O., Omary M. B. Two-dimensional gel analysis of glandular keratin intermediate filament phosphorylation. // Electrophoresis 1996. V. 17. P. 1671-1676.

147. Lightcap C. M., Kari G., Arias-Romero L. E., Chernoff J., Rodeck U., Williams J. C. Interaction with LC8 is required for Pakl nuclear import and is indispensable for zebrafish development. // PLoS One 2009. V. 4. P. e6025.

148. Ligon L. A., Steward O. Role of microtubules and actin filaments in the movement of mitochondria in the axons and dendrites of cultured hippocampal neurons. // J Comp Neurol 2000. V. 427. P. 351-361.

149. Liu J., Mao W., Ding B., Liang C, S. ERKs/p53 signal transduction pathway is involved in doxorubicin-induced apoptosis in H9c2 cells and cardiomyocytes. // Am J Physiol Heart Circ Physiol 2008. V. 295. P. H1956-1965.

150. Lobert S., Vulevic B., Correia J. J. Interaction of vinca alkaloids with tubulin: a comparison of vinblastine, vincristine, and vinorelbine. // Biochemistry 1996. V. 35. P. 6806-6814.

151. Lopez L. A., Sheetz M. P. A microtubule-associated protein (MAP2) kinase restores microtubule motility in embryonic brain. // J Biol Chem 1995. V. 270. P. 12511-12517.

152. Machesky L. M., Insall R. H. Scarl and the related Wiskott-Aldrich syndrome protein, WASP, regulate the actin cytoskeleton through the Arp2/3 complex. // CurrBiol 1998. V. 8. P. 1347-1356.

153. Maekawa M., Ishizaki T., Boku S., Watanabe N., Fujita A., Iwamatsu A., Obinata T., Ohashi K., Mizuno K., Narumiya S. Signaling from Rho to the actin cytoskeleton through protein kinases ROCK and LIM-kinase. // Science 1999. V. 285. P. 895-898.

154. Manser E., Leung T., Salihuddin H., Zhao Z. S., Lim L. A brain serine/threonine protein kinase activated by Cdc42 and Racl. // Nature 1994. V. 367. P. 40-46.

155. Marques-Santos L. F., Oliveira J. G., Maia R. C., Rumjanek V. M. Mitotracker green is a P-glycoprotein substrate. // Biosci Rep 2003. V. 23. P. 199-212.

156. McCormack J. G., Halestrap A. P., Denton R. M. Role of calcium ions in regulation of mammalian intramitochondrial metabolism. // Physiol Rev 1990. V. 70. P. 391-425.

157. Mclnroy L., Maatta A. Down-regulation of vimentin expression inhibits carcinoma cell migration and adhesion. // Biochem Biophys Res Commun 2007. V. 360. P. 109-114.

158. Meier T., Polzer P., Diederichs K., Welte W., Dimroth P. Structure of the rotor ring of F-Type Na+-ATPase from Ilyobacter tartaricus. // Science 2005. V. 308. P. 659-662.

159. Mendez M. G., Kojima S., Goldman R. D. Vimentin induces changes in cell , shape, motility, and adhesion during the epithelial to mesenchymal transition. // FASEB J 2010. V. 24. P. 1838-1851.

160. Meng J. J., Khan S., Ip W. Charge interactions in the rod domain drive formation of tetramers during intermediate filament assembly. // J Biol Chem 1994. V. 269. P. 18679-18685.

161. Meriane M., Mary S., Comunale F., Vignal E., Fort P., Gauthier-Rouviere C. Cdc42Hs and Racl GTPases induce the collapse of the vimentin intermediate filament network. // J Biol Chem 2000. V. 275. P. 33046-33052.

162. Michels G., Khan I. F., Endres-Becker J., Rottlaender D., Herzig S., Ruhparwar A., Wahlers T., Hoppe U. C. Regulation of the human cardiac mitochondrial Ca2+ uptake by 2 different voltage-gated Ca2+ channels. // Circulation 2009. V. 119. P. 2435-2443.

163. Milner D. J., Mavroidis M., Weisleder N., Capetanaki Y. Desmin cytoskeleton linked to muscle mitochondrial distribution and respiratory function. // J Cell Biol 2000. V. 150. P. 1283-1298.

164. Ming W., Li S., Billadeau D. D., Quilliam L. A., Dinauer M. C. The Rac effector p67phox regulates phagocyte NADPH oxidase by stimulating Vavl guanine nucleotide exchange activity. // Mol Cell Biol 2007. V. 27. P. 312-323.

165. Minin A. A., Kulik A. V., Gyoeva F. K., Li Y., Goshima G., Gelfand V. I. Regulation of mitochondria distribution by RhoA and formins. // J Cell Sci 2006. V. 119. P. 659-670.

166. Minotti G., Menna P., Salvatorelli E., Cairo G., Gianni L. Anthracyclines: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity. // Pharmacol Rev 2004. V. 56. P. 185-229.

167. Mitchell P. Coupling of phosphorylation to electron and hydrogen transfer by a chemi-osmotic type of mechanism. //Nature 1961. V. 191. P. 144-148.

168. Moissoglu K., Slepchenko B. M., Meller N., Horwitz A. F., Schwartz M. A. In vivo dynamics of Rac-membrane interactions. // Mol Biol Cell 2006. V. 17. P. 2770-2779.

169. Molli P. R., Li D. Q., Murray B. W., Rayala S. K., Kumar R. PAK signaling in oncogenesis. // Oncogene 2009. V. 28. P. 2545-2555.

170. Morris R. L., Hollenbeck P. J. The regulation of bidirectional mitochondrial transport is coordinated with axonal outgrowth. // J Cell Sci 1993. V. 104 ( Pt 3). P. 917-927.

171. Morris R. L., Hollenbeck P. J. Axonal transport of mitochondria along microtubules and F-actin in living vertebrate neurons. // J Cell Biol 1995. V. 131. P. 1315-1326.

172. Nangaku M., Sato-Yoshitake R., Okada Y., Noda Y., Takemura R., Yamazaki H., Hirokawa N. KIF1B, a novel microtubule plus end-directed monomeric motor protein for transport of mitochondria. // Cell 1994. V. 79. P. 1209-1220.

173. Nekrasova O. E., Mendez M. G., Chernoivanenko I. S., Tyurin-Kuzmin P. A., Kuczmarski E. R., Gelfand V. I., Goldman R. D., Minin A. A. Vimentin intermediate filaments modulate the motility of mitochondria. // Mol Biol Cell 2011. V. 22. P. 2282-2289.

174. Nicholls D. G. The physiological regulation of uncoupling proteins. // Biochim Biophys Acta 2006. V. 1757. P. 459-466.

175. Ogawara M., Inagaki N., Tsujimura K., Takai Y., Sekimata M., Ha M. H., Imajoh-Ohmi S., Hirai S., Ohno S., Sugiura H., et al. Differential targeting of protein kinase C and CaM kinase II signalings to vimentin. // J Cell Biol 1995. V. 131. P. 1055-1066.

176. Olson G. E., Winfrey V. P. Identification of a cytoskeletal network adherent to the mitochondria of mammalian spermatozoa. // J Ultrastruct Mol Struct Res 1986. V. 94. P. 131-139.

177. Ott M., Zhivotovsky B., Orrenius S. Role of cardiolipin in cytochrome c release from mitochondria. // Cell Death Differ 2007. V. 14. P. 1243-1247.

178. Pacheco A., Chernoff J. Group I p21-activated kinases: emerging roles in immune function and viral pathogenesis. // Int J Biochem Cell Biol 2010. V. 42. P. 13-16.

179. Pachter J. S., Liem R. K. alpha-Internexin, a 66-kD intermediate filament-binding protein from mammalian central nervous tissues. // J Cell Biol 1985. V. 101. P. 1316-1322.

180. Palade G. E. An electron microscope study of the mitochondrial structure. // J Histochem Cytochem 1953. V. 1. P. 188-211.

181. Palazzo A. F., Joseph H. L., Chen Y. J., Dujardin D. L., Alberts A. S., Pfister K. K., Vallee R. B., Gundersen G. G. Cdc42, dynein, and dynactin regulate MTOC reorientation independent of Rho-regulated microtubule stabilization. // Curr Biol 2001. V. 11. P. 1536-1541.

182. Panda D., Jordan M. A., Chu K. C., Wilson L. Differential effects of vinblastine on polymerization and dynamics at opposite microtubule ends. // J Biol Chem 1996. V. 271. P. 29807-29812.

183. Pilling A. D., Horiuchi D., Lively C. M., Saxton W. M. Kinesin-1 and Dynein are the primary motors for fast transport of mitochondria in Drosophila motor axons. // Mol Biol Cell 2006. V. 17. P. 2057-2068.

184. Puto L. A., Pestonjamasp K., King C. C., Bokoch G. M. p21-activated kinase 1 (PAK1) interacts with the Grb2 adapter protein to couple to growth factor signaling. // J Biol Chem 2003. V. 278. P. 9388-9393.

185. Qin Z., Kreplak L., Buehler M. J. Hierarchical structure controls nanomechanical properties of vimentin intermediate filaments. // PLoS One 2009. V. 4. P. e7294.

186. Quiles J. L., Huertas J. R., Battino M., Mataix J., Ramirez-Tortosa M. C. Antioxidant nutrients and adriamycin toxicity. // Toxicology 2002. V. 180. P. 7995.

187. Rapaport D. Finding the right organelle. Targeting signals in mitochondrial outermembrane proteins. // EMBO Rep 2003. V. 4. P. 948-952.

188. Rehling P., Model K., Brandner K., Kovermann P., Sickmann A., Meyer H. E., Kuhlbrandt W., Wagner R., Truscott K. N., Pfanner N. Protein insertion into the mitochondrial inner membrane by a twin-pore translocase. // Science 2003. V. 299. P. 1747-1751.

189. Reipert S., Steinbock F., Fischer I., Bittner R. E., Zeold A., Wiche G. Association of mitochondria with plectin and desmin intermediate filaments in striated muscle. // Exp Cell Res 1999. V. 252. P. 479-491.

190. Ridley A. J. Rho: theme and variations. // Curr Biol 1996. V. 6. P. 1256-1264.

191. Rittinger K., Walker P. A., Eccleston J. F., Nurmahomed K., Owen D., Laue E., Gamblin S. J., Smerdon S. J. Ciystal structure of a small G protein in complex with the GTPase-activating protein rhoGAP. // Nature 1997. V. 388. P. 693-697.

192. Rizzuto R., Bernardi P., Pozzan T. Mitochondria as all-round players of the calcium game. // J Physiol 2000. V. 529 Pt 1. P. 37-47.

193. Rizzuto R., Pinton P., Carrington W., Fay F. S., Fogarty K. E., Lifshitz L. M., Tuft R. A., Pozzan T. Close contacts with the endoplasmic reticulum as determinants of mitochondrial Ca2+ responses. // Science 1998. V. 280. P. 17631766.

194. Robinson M. S. Adaptable adaptors for coated vesicles. // Trends Cell Biol 2004. V. 14. P. 167-174.

195. Roy S., Coffee P., Smith G., Liem R. K., Brady S. T., Black M. M. Neurofilaments are transported rapidly but intermittently in axons: implications for slow axonal transport. // J Neurosci 2000. V. 20. P. 6849-6861.

196. Rudel T., Schmid A., Benz R., Kolb H. A., Lang F., Meyer T. F. Modulation of Neisseria porin (PorB) by cytosolic ATP/GTP of target cells: parallels between pathogen accommodation and mitochondrial endosymbiosis. // Cell 1996. V. 85. P. 391-402.

197. Salnikov V., Lukyanenko Y. O., Lederer W. J., Lukyanenko V. Distribution of ryanodine receptors in rat ventricular myocytes. // J Muscle Res Cell Motil 2009. V. 30. P. 161-170.

198. Sanders L. C., Matsumura F., Bokoch G. M., de Lanerolle P. Inhibition of myosin light chain kinase by p21-activated kinase. // Science 1999. V. 283. P. 2083-2085.

199. Sarfstein R., Gorzalczany Y., Mizrahi A., Berdichevsky Y., Molshanski-Mor S., Weinbaum C., Hirshberg M., Dagher M. C., Pick E. Dual role of Rac in the assembly of NADPH oxidase, tethering to the membrane and activation of

p67phox: a study based on mutagenesis of p67phox-Racl chimeras. // J Biol Chem 2004. V. 279. P. 16007-16016.

200. Sarria A. J., Lieber J. G., Nordeen S. K., Evans R. M. The presence or absence of a vimentin-type intermediate filament network affects the shape of the nucleus in human SW-13 cells. // J Cell Sei 1994. V. 107 ( Pt 6). P. 1593-1607.

201. Sazanov L. A. Respiratory complex I: mechanistic and structural insights provided by the crystal structure of the hydrophilic domain. // Biochemistry 2007. V. 46. P. 2275-2288.

202. Schmidt A., Hall A. Guanine nucleotide exchange factors for Rho GTPases: turning on the switch. // Genes Dev 2002. V. 16. P. 1587-1609.

203. Shimizu S., Narita M., Tsujimoto Y. Bcl-2 family proteins regulate the release of apoptogenic cytochrome c by the mitochondrial channel VDAC. // Nature 1999. V. 399. P. 483-487.

204. Shoeman R. L., Hartig R., Berthel M., Traub P. Deletion mutagenesis of the amino-terminal head domain of vimentin reveals dispensability of large internal regions for intermediate filament assembly and stability. // Exp Cell Res 2002. V. 279. P. 344-353.

205. Shoeman R. L., Hartig R., Traub P. Characterization of the nucleic acid binding region of the intermediate filament protein vimentin by fluorescence polarization. //Biochemistry 1999. V. 38. P. 16802-16809.

206. Sickmann A., Reinders J., Wagner Y., Joppich C., Zahedi R., Meyer H. E., Schonfisch B., Perschil I., Chacinska A., Guiard B., Rehling P., Pfanner N., Meisinger C. The proteome of Saccharomyces cerevisiae mitochondria. // Proc Natl Acad Sei U S A 2003. V. 100. P. 13207-13212.

207. Sideris D. P., Petrakis N., Katrakili N., Mikropoulou D., Gallo A., Ciofi-Baffoni S., Banci L., Bertini I., Tokatlidis K. A novel intermembrane space-targeting signal docks cysteines onto Mia40 during mitochondrial oxidative folding. // J Cell Biol 2009. V. 187. P. 1007-1022.

208. Smets I., Caplanusi A., Despa S., Molnar Z., Radu M., VandeVen M., Ameloot M., Steels P. Ca2+ uptake in mitochondria occurs via the reverse action of the

1 i,. , <

Na+/Ca2+ exchanger in metabolically inhibited MDCK cells. // Am J Physiol Ci Renal Physiol 2004. V. 286. P. F784-794.

209. Sokolova A. V., Kreplak L., Wedig T., Mucke N., Svergun D. I., Herrmann H., Aebi U., Strelkov S. V. Monitoring intermediate filament assembly by small-angle x-ray scattering reveals the molecular architecture of assembly intermediates. // Proc Natl Acad Sci U S A 2006. V. 103. P. 16206-16211.

210. Song J., Midson C., Blachly-Dyson E., Forte M., Colombini M. The sensor regions of VDAC are translocated from within the membrane to the surface during the gating processes. // Biophys J 1998. V. 74. P. 2926-2944.

211. Starkov A. A., Fiskum G. Regulation of brain mitochondrial H202 production by membrane potential and NAD(P)H redox state. // J Neurochem 2003. V. 86. P. 1101-1107.

212. Starkov A. A., Fiskum G., Chinopoulos C., Lorenzo B. J., Browne S. E., Patel M. S., Beal M. F. Mitochondrial alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex generates reactive oxygen species. // J Neurosci 2004. V. 24. P. 7779-7788.

213. Steinert P. M., Marekov L. N., Fraser R. D., Parry D. A. Keratin intermediate filament structure. Crosslinking studies yield quantitative information on molecular dimensions and mechanism of assembly. // J Mol Biol 1993. V. 230. P. 436-452.

214. Steinert P. M., Marekov L. N., Parry D. A. Diversity of intermediate filament structure. Evidence that the alignment of coiled-coil molecules in vimentin is different from that in keratin intermediate filaments. // J Biol Chem 1993. V. 268. P. 24916-24925.

215. Stock D., Gibbons C., Arechaga I., Leslie A. G., Walker J. E. The rotary mechanism of ATP synthase. // Curr Opin Struct Biol 2000. V. 10. P. 672-679.

216. Strelkov S. V., Kreplak L., Herrmann H., Aebi U. Intermediate filament protein structure determination. // Methods Cell Biol 2004. V. 78. P. 25-43.

217. Styers M. L., Kowalczyk A. P., Faundez V. Intermediate filaments and vesicular membrane traffic: the odd couple's first dance? // Traffic 2005. V. 6. P. 359-365.

218. Styers M. L., Salazar G., Love R., Peden A. A., Kowalczyk A. P., Faundez V. The endo-lysosomal sorting machinery interacts with the intermediate filament cytoskeleton. // Mol Biol Cell 2004. V. 15. P. 5369-5382.

219. Sundaresan M., Yu Z. X., Ferrans V. J., Irani K., Finkel T. Requirement for generation of H202 for platelet-derived growth factor signal transduction. // Science 1995. V. 270. P. 296-299.

220. Suzuki T., Nakamoto T., Ogawa S., Seo S., Matsumura T., Tachibana K., Morimoto C., Hirai H. MICAL, a novel CasL interacting molecule, associates with vimentin. // J Biol Chem 2002. V. 277. P. 14933-14941.

221. Svergun D. I., Koch M. H. Advances in structure analysis using small-angle scattering in solution. // Curr Opin Struct Biol 2002. V. 12. P. 654-660.

222. Takai Y., Ogawara M., Tomono Y., Moritoh C., Imajoh-Ohmi S., Tsutsumi O., Taketani Y., Inagaki M. Mitosis-specific phosphorylation of vimentin by protein kinase C coupled with reorganization of intracellular membranes. // J Cell Biol 1996. V. 133. P. 141-149.

223. Tan W., Colombini M. VDAC closure increases calcium ion flux. // Biochim Biophys Acta 2007. V. 1768. P. 2510-2515.

224. Tanaka Y., Kanai Y., Okada Y., Nonaka S., Takeda S., Harada A., Hirokawa N. Targeted disruption of mouse conventional kinesin heavy chain, kif5B, results in abnormal perinuclear clustering of mitochondria. // Cell 1998. V. 93. P. 11471158.

225. Tang D. D., Bai Y., Gunst S. J. Silencing of p21-activated kinase attenuates vimentin phosphorylation on Ser-56 and reorientation of the vimentin network during stimulation of smooth muscle cells by 5-hydroxytryptamine. // Biochem J 2005. V. 388. P. 773-783.

226. Tang H. L., Lung H. L., Wu K. C., Le A. H., Tang H. M., Fung M. C. Vimentin supports mitochondrial morphology and organization. // Biochem J 2008. V. 410. P. 141-146.

227. Taylor S. W., Fahy E., Zhang B., Glenn G. M., Warnock D. E., Wiley S., Murphy A. N., Gaucher S. P., Capaldi R. A., Gibson B. W., Ghosh S. S. Characterization

of the human heart mitochondrial proteome. // Nat Biotechnol 2003. V. 21. P. 281-286.

228. Territo P. R., Mootha V. K., French S. A., Balaban R. S. Ca(2+) activation of heart mitochondrial oxidative phosphorylation: role of the F(0)/F(l)-ATPase. // Am J Physiol Cell Physiol 2000. V. 278. P. C423-435.

229. Toivola D. M., Tao G. Z., Habtezion A., Liao J., Omary M. B. Cellular integrity plus: organelle-related and protein-targeting functions of intermediate filaments. // Trends Cell Biol 2005. V. 15. P. 608-617.

230. Tolias K. F., Hartwig J. H., Ishihara H., Shibasaki Y., Cantley L. C., Carpenter C. L. Type Ialpha phosphatidylinositol-4-phosphate 5-kinase mediates Rac-dependent actin assembly. // Curr Biol 2000. V. 10. P. 153-156.

231. Tolstonog G. V., Belichenko-Weitzmann I. V., Lu J. P., Hartig R., Shoeman R. L., Traub U., Traub P. Spontaneously immortalized mouse embryo fibroblasts: growth behavior of wild-type and vimentin-deficient cells in relation to mitochondrial structure and activity. // DNA Cell Biol 2005. V. 24. P. 680-709.

232. Tolstonog G. V., Shoeman R. L., Traub U., Traub P. Role of the intermediate filament protein vimentin in delaying senescence and in the spontaneous immortalization of mouse embryo fibroblasts. // DNA Cell Biol 2001. V. 20. P. 509-529.

233. Traub P., Scherbarth A., Wiegers W., Shoeman R. L. Salt-stable interaction of the amino-terminal head region of vimentin with the alpha-helical rod domain of cytoplasmic intermediate filament proteins and its relevance to protofilament structure and filament formation and stability. // J Cell Sci 1992. V. 101 ( Pt 2). P. 363-381.

234. Tretter L., Adam-Vizi V. Generation of reactive oxygen species in the reaction catalyzed by alpha-ketoglutarate dehydrogenase. // J Neurosci 2004. V. 24. P. 7771-7778.

235. Trinczek B., Ebneth A., Mandelkow E. M., Mandelkow E. Tau regulates the attachment/detachment but not the speed of motors in microtubule-dependent

transport of single vesicles and organelles. // J Cell Sci 1999. V. 112 ( Pt 14). P. 2355-2367.

236. Tsujimura K., Ogawara M., Takeuchi Y., Imajoh-Ohmi S., Ha M. H., Inagaki M. Visualization and function of vimentin phosphorylation by cdc2 kinase during mitosis. //J Biol Chem 1994. V. 269. P. 31097-31106.

237. Tsukihara T., Aoyama H., Yamashita E., Tomizaki T., Yamaguchi H., Shinzawa-Itoh K., Nakashima R., Yaono R., Yoshikawa S. The whole structure of the 13-subunit oxidized cytochrome c oxidase at 2.8 A. // Science 1996. V. 272. P. 11361144.

238. Vadlamudi R. K., Kumar R. p21-activated kinase 1: an emerging therapeutic target. // Cancer Treat Res 2004. V. 119. P. 77-88.

239. Valgeirsdottir S., Claesson-Welsh L., Bongcam-Rudloff E., Hellman U., Westermark B., Heldin C. H. PDGF induces reorganization of vimentin filaments. // J Cell Sci 1998. V. 111 ( Pt 14). P. 1973-1980.

240. Van Aelst L., D'Souza-Schorey C. Rho GTPases and signaling networks. // Genes Dev 1997. V. 11. P. 2295-2322.

241. Vander Heiden M. G., Chandel N. S., Li X. X., Schumacker P. T., Colombini M., Thompson C. B. Outer mitochondrial membrane permeability can regulate coupled respiration and cell survival. // Proc Natl Acad Sci U S A 2000. V. 97. P. 4666-4671.

242. Vander Heiden M. G., Chandel N. S., Schumacker P. T., Thompson C. B. Bcl-xL prevents cell death following growth factor withdrawal by facilitating mitochondrial ATP/ADP exchange. // Mol Cell 1999. V. 3. P. 159-167.

243. Vasington F. D., Murphy J. V. Ca ion uptake by rat kidney mitochondria and its dependence on respiration and phosphorylation. // J Biol Chem 1962. V. 237. P. 2670-2677.

244. Vianello A., Casolo V., Petrussa E., Peresson C., Patui S., Bertolini A., Passamonti S., Braidot E., Zancani M. The mitochondrial permeability transition pore (PTP) - an example of multiple molecular exaptation? // Biochim Biophys Acta 2012. V. 1817. P. 2072-2086.

245. Vogtle F. N., Wortelkamp S., Zahedi R. P., Becker D., Leidhold C., Gevaert K., Kellermann J., Voos W., Sickmann A., Pfanner N., Meisinger C. Global analysis of the mitochondrial N-proteome identifies a processing peptidase critical for protein stability. // Cell 2009. V. 139. P. 428-439.

246. Vousden K. H., Lu X. Live or let die: the cell's response to p53. // Nat Rev Cancer 2002. V. 2. P. 594-604.

247. Wagner O. I., Lifshitz J., Janmey P. A., Linden M., Mcintosh T. K., Leterrier J. F. Mechanisms of mitochondria-neurofilament interactions. // J Neurosci 2003. V. 23. P. 9046-9058.

248. Wallace D. C. Mitochondrial diseases in man and mouse. // Science 1999. V. 283. P. 1482-1488.

249. Wang Q., Shoeman R., Traub P. Identification of the amino acid residues of the amino terminus of vimentin responsible for DNA binding by enzymatic and chemical sequencing and analysis by MALDI-TOF. // Biochemistry 2000. V. 39. P. 6645-6651.

250. Wasserman S. FH proteins as cytoskeletal organizers. // Trends Cell Biol 1998. V. 8. P. 111-115.

251. Watanabe N., Kato T., Fujita A., Ishizaki T., Narumiya S. Cooperation between mDial and ROCK in Rho-induced actin reorganization. // Nat Cell Biol 1999. V. l.P. 136-143.

252. Weber J. ATP synthase—the structure of the stator stalk. // Trends Biochem Sci 2007. V. 32. P. 53-56.

253. Wei J., Xu G., Wu M., Zhang Y., Li Q., Liu P., Zhu T., Song A., Zhao L., Han Z., Chen G., Wang S., Meng L., Zhou J., Lu Y., Ma D. Overexpression of vimentin contributes to prostate cancer invasion and metastasis via src regulation. // Anticancer Res 2008. V. 28. P. 327-334.

254. Werner E., Werb Z. Integrins engage mitochondrial function for signal transduction by a mechanism dependent on Rho GTPases. // J Cell Biol 2002. V. 158. P. 357-368.

255. Wiedemann N., Kozjak V., Chacinska A., Schonfisch B., Rospert S., Ryan M. T., Pfanner N., Meisinger C. Machinery for protein sorting and assembly in the mitochondrial outer membrane. //Nature 2003. V. 424. P. 565-571.

256. Wikstrom M., Verkhovsky M. I. Towards the mechanism of proton pumping by the haem-copper oxidases. // Biochim Biophys Acta 2006. V. 1757. P. 10471051.

257. Wittmann T., Bokoch G. M., Waterman-Storer C. M. Regulation of leading edge microtubule and actin dynamics downstream of Rae 1. // J Cell Biol 2003. V. 161. P. 845-851.

258. Worman H. J., Courvalin J. C. The nuclear lamina and inherited disease. // Trends Cell Biol 2002. V. 12. P. 591-598.

259. Wu Y. I., Frey D., Lungu O. I., Jaehrig A., Schlichting I., Kuhlman B., Hahn K. M. A genetically encoded photoactivatable Rae controls the motility of living cells. //Nature 2009. V. 461. P. 104-108.

260. Yang Z., Roberts E. A., Goldstein L. S. Functional analysis of mouse C-terminal kinesin motor KifC2. // Mol Cell Biol 2001. V. 21. P. 2463-2466.

261. Yi M., Weaver D., Hajnoczky G. Control of mitochondrial motility and distribution by the calcium signal: a homeostatic circuit. // J Cell Biol 2004. V. 167. P. 661-672.

262. Yoon M., Moir R. D., Prahlad V., Goldman R. D. Motile properties of vimentin intermediate filament networks in living cells. // J Cell Biol 1998. V. 143. P. 147157.

263. Zhao Z. S., Manser E., Chen X. Q., Chong C., Leung T., Lim L. A conserved negative regulatory region in alphaPAK: inhibition of PAK kinases reveals their morphological roles downstream of Cdc42 and Racl. // Mol Cell Biol 1998. V. 18. P.2153-2163.

264. Zizi M., Forte M., Blachly-Dyson E., Colombini M. NADH regulates the gating of VDAC, the mitochondrial outer membrane channel. // J Biol Chem 1994. V. 269. P. 1614-1616.