Влияние ЛБК-149 и нооклерина на некоторые метаболические показатели при ишемическом повреждении головного мозга в условиях дислипидемии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Саврасова, Татьяна Викторовна

• Саврасова, Татьяна Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Саврасова, Татьяна Викторовна

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ. стр.

ВВЕДЕНИЕ. стр.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 .Патофизиологические аспекты нарушения мозгового кровообращения при атеросклерозе. стр.

1.2.Современные аспекты патогенеза атеросклероза. стр.

1.3.Роль свободно-радикальных процессов в патогенезе атеросклероза. стр.

1 АВозможности и проблемы фармакологической коррекции нарушения липидного обмена при остром нарушении мозгового кровообращения. стр.

1.5. Обоснование выбора исследуемых препаратов с церебропротективным действием. стр.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 .Характеристика исследуемых препаратов. стр.

2.2.Характеристика экспериментального материала. стр.

2.3.Методы определения биохимических показателей плазмы. стр.

2.4.Методы определения показателей ПОЛ в тканях внутренних органов. стр.

2.5.Определение показателей центральной гемодинамики методом ультразвукового сканирования брюшного отдела аорты. стр.

2.6.Методы статистической обработки. стр.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ ЛБК-149, НООКЛЕРИНА И а- ТОКОФЕРОЛА НА ИЗМЕНЕНИЕ БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ ОНМК НА ФОНЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ

ДИСЛИПИДЕМИИ

3.1 .Изменение биохимических показателей на фоне моделирования дислипидемии. стр.

3.2.Изменение биохимических показателей при моделировании ОНМК на фоне экспериментальной стр. 39 дислипидемии.

3.3.Влияние ЛБК - 149, нооклерина и а-токоферола на изменение биохимических показателей при моделировании ОНМК на фоне нарушения липидного обмена. стр.

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ЛБК-149, НООКЛЕРИНА И а-ТОКОФЕРОЛА НА НЕКОТОРЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПОЛ ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ ОНМК НА ФОНЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ДИСЛИПИДЕМИИ В ТКАНЯХ МИОКАРДА, ПЕЧЕНИ И ПОЧЕК

4.1.Влияние ЛБК — 149, нооклерина и а-токоферола на динамику показателей ПОЛ в миокарде при моделировании ОНМК на фоне экспериментальной дислипидемии.

4.2.Влияние ЛБК - 149, нооклерина и а-токоферола на динамику показателей ПОЛ в печени при моделировании ОНМК на фоне экспериментальной дислипидемии.

4.3 .Влияние ЛБК - 149, нооклерина и а-токоферола на динамику показателей ПОЛ в почках при моделировании ОНМК на фоне экспериментальной дислипидемии.

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ЛБК-149, НООКЛЕРИНА И а-ТОКОФЕРОЛА НА НЕКОТОРЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПОЛ В МОЗГЕ ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ

ОНМК НА ФОНЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ДИСЛИПИДЕМИИ 5. ¡.Динамика показателей ПОЛ в мозге при моделировании острого нарушения мозгового кровообращения у интактных крыс. стр.

5.2. Динамика показателей ПОЛ в мозге при моделировании острого нарушения мозгового кровообращения на фоне дислипидемии. стр.

5.3.Влияние соединения ЛБК-149, нооклерина и а-токоферола на динамику некоторых показателей в мозге при моделировании острого нарушения мозгового кровообращения на фоне дислипидемии. стр.

ГЛАВА 6. ВЛИЯНИЕ ЛБК-149 И НООКЛЕРИНА НА СКОРОСТЬ КРОВОТОКА ПО БРЮШНОМУ ОТДЕЛУ АОРТЫ У КРЫС ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ

ДИСЛИПИДЕМИИ. стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние ЛБК-149 и нооклерина на некоторые метаболические показатели при ишемическом повреждении головного мозга в условиях дислипидемии»

Одним из серьезных осложнений артериальной гипертензии является нарушение мозгового кровообращения (Бритов А.Н. с соавт., 1997; Лупич П.П.с соавт., 1996; Гусев Г.И. с соавт., 2003). Россия занимает первое место по количеству инсультов у мужчин и женщин (Арабидзе Г.Г., 1997), ежегодно ишемический инсульт регистрируется у 350 тыс. человек (Широков Е.А., Симененко В.Б., 1998). При этом в течение первого месяца с момента заболевания погибают 20-22% больных, а 70% выживших становятся инвалидами (Виленский Б.Е., Наточин Ю.В., 1998).

В последние годы общепринятым является использование в лечении больных с острым нарушением мозгового кровообращения гипотензивных препаратов, дезагрегантов, ноотропных средств, вазоактивных препаратов, антикоагулянтов (Дубовик Б.В. с соавт.,1998; Фишер М., Шебитц В., 2001; Li F at al., 1999). Но, несмотря на комплексный подход, в лечении ишемического повреждения головного мозга, сохраняются значительные трудности при проведении фармакологической терапии. Так использование гипотензивных препаратов чревато возникновением неравномерной перфузии и синдромом «обкрадывания», что может привести к развитию повторного ишемического инсульта (Кедров и соавт., 1994). А длительное использование антикоагулянтов в терапии больных с острым нарушением мозгового кровообращения требует постоянного лабораторного контроля для предупреждения развития побочных эффектов (Аверков О.В. с соавт., 1997; Сидоров Б.А. и соавт., 1996; Шутов A.A. и соавт., 1997.). В связи с этим, в настоящее время большое значение придается нейропротективной терапии (Фишер М., Шебитц В., 2001).

Одной из перспективных групп нейропротективных препаратов являются препараты с антиоксидантным действием. В настоящее время ведутся многочисленные исследования воздействия антиоксидантов на различные механизмы патогенеза ишемического повреждения миокарда и головного мозга (Дорогое Н.В., 2004; Кильдюшова Л.Н. 2002; Ведяшкина И.А. 2001). Учитывая роль активации процессов перекисного окисления липидов, как одного из значимых факторов патогенеза ишемического повреждения мозга (Лебедев Н.В. с соавт., 1991) целесообразно включение в комплексную терапию препаратов с антиоксидантной активностью (Суслина З.А. 2000; Зозуля Ю.А. 2000; Фишер М., Шебитц В., 2001)

Выполненная работа является разделом комплексной программы исследований ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева «Фармакологическая коррекция повреждений, возникающих при гипоксических, токсических и радиационных воздействиях». Номер государственной регистрации 01200004103.

Целью настоящей работы явилось изучение влияния производного оксиникотиновой кислоты ЛБК-149 и нооклерина на некоторые показатели обмена веществ и скорость кровотока по магистральным артериям при остром нарушении мозгового кровообращения на фоне экспериментальной холестериновой и аллоксан-холестериновой дислипидемии.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Изучение влияния курсового введения соединения ЛБК-149, нооклерина и а-токоферола на некоторые показатели процессов перекисного окисления липидов в ткани головного мозга, миокарда, печени, почек в условиях моделирования экспериментальной холестериновой и аллоксан-холестериновой дислипидемии.

2. Исследование влияния производного оксиникотиновой кислоты ЛБК-149, нооклерина и а-токоферола на некоторые биохимические показатели крови, ткани головного мозга и внутренних органов при остром нарушении мозгового кровообращения на фоне холестериновой и аллоксан-холестериновой дислипидемии.

3. Изучение влияния соединения ЛБК-149 и нооклерина на скоростные показатели кровотока по брюшному отделу аорты на фоне экспериментальной холестериновой и аллоксан-холестериновой дислипидемии.

Научная новизна

Впервые отмечено, что при моделировании холестериновой дислипидемии соединение ЛБК-149 и нооклерин снижают содержание малонового диальдегида и повышают антиоксидантную защиту ткани головного мозга. Показано, что в изученных дозах в условиях аллоксан-холестериновой дислипидемии соединение ЛБК-149 активирует супероксиддисмутазу в ткани головного мозга, а нооклерин снижает содержание малонового диальдегида и в большей степени повышает активность каталазы. Впервые отмечено, что соединение ЛБК-149 при внутримышечном введении в условиях моделирования холестериновой и аллоксан-холестериновой дислипидемии повышает содержание холестерина липопротеидов высокой плотности, снижает индекс атерогенности и содержание липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови, повышает антиоксидантную защиту миокарда, печени и почек.

Впервые показано, что в изученных дозах соединение ЛБК-149 снижает пиковую скорость кровотока в брюшном отделе аорты в условиях холестериновой дислипидемии, а нооклерин снижает данный показатель на фоне холестериновой и аллоксан-холестериновой дислипидемии.

В работе впервые продемонстрировано, что соединение ЛБК-149 при моделировании острого нарушения мозгового кровообращения на фоне холестериновой и аллоксан-холестериновой дислипидемии стимулирует антиоксидантную защиту ткани головного мозга, в большей степени активируя супероксиддисмутазу. Показано, что нооклерин в изученной дозе обеспечивает преимущественную активацию каталазы в ткани головного мозга при остром нарушении мозгового кровообращения в условиях холестериновой и аллоксан-холестериновой дислипидемии.

Научно-практическая значимость

Результаты проведенных исследований являются экспериментальным обоснованием целесообразности дальнейшего клинического исследования эффективности соединения ЛБК-149 и нооклерина при нарушениях мозгового кровообращения на фоне дислипидемий различного генеза.

Основные положения, выносимые на защиту;

1. В условиях моделирования холестериновой и аллоксан-холестериновой дислипидемии наблюдается активация процессов перекисного окисления липидов и снижение активности каталазы и супероксиддисмутазы в ткани головного мозга более выраженное, чем в других внутренних органах; последующее нарушение мозгового кровообращения приводит к дальнейшему снижению антиоксидантной защиты головного мозга.

2. Предварительное курсовое введение соединения ЛБК-149, нооклерина и снижает содержание вторичных продуктов перекисного окисления липидов, повышает антиоксидантную защиту в ткани головного мозга и других внутренних органов, ограничивает проатерогенный сдвиг липидного спектра сыворотки крови и снижает скорость кровотока по брюшному отделу аорты при моделировании холестериновой и аллоксан-холестериновой дислипидемии.

3. Производное оксиникотиновой кислоты ЛБК-149 и нооклерин в изученных дозах повышают антиоксидантную защиту ткани головного мозга при остром нарушении мозгового кровообращения в условиях холестериновой и аллоксан-холестериновой дислипидемии в большей степени, чем а-токоферол.

Апробация работы

Результаты работы и основные положения, представленные в диссертации, докладывались и обсуждались на II Международной научно-практической конференции «Состояние биосферы и здоровье людей» (Пенза, 2002); V Международной научно-практической конференции «Экология и жизнь» (Пенза, 2002); на X Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003); на научных конференциях Мордовского государственного университета «XXX и XXXI Огаревские чтения» (Саранск, 2003, 2004).

Публикации. По результатам диссертации опубликовано 9 работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, четырех глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, включающего 221 источник, из них 123 отечественных и 98 иностранных. Текст изложен на 125 страницах компьютерного набора, иллюстрирован 36 рисунками и 27 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Саврасова, Татьяна Викторовна

ВЫВОДЫ

1. На фоне холестериновой и аллоксан-холестериновой дислипидемии наблюдается накопление вторичных продуктов перекисного окисления липидов, угнетение активности каталазы и супероксидцисмутазы в ткани головного мозга. Моделирование острого нарушения мозгового кровообращения в этих условиях, в отличие от нарушения церебрального кровотока у интактных животных, сопровождается более выраженным снижением антиоксидантной защиты ткани головного мозга.

2. Курсовое введение соединения ЛБК-149, нооклерина и а-токоферола в изученных дозах снижает содержание вторичных продуктов перекисного окисления липидов и повышает антиоксидантную защиту ткани головного мозга при пищевой нагрузке холестерином; предотвращает угнетение активности каталазы (в большей степени нооклерин) и супероксиддисмутазы (преимущественно ЛБК-149) при моделировании острого нарушения мозгового кровообращения на фоне холестериновой дислипидемии.

3. Нооклерин в дозе 32 мг/кг снижает содержание малонового диальдегида в ткани головного мозга при моделировании аллоксан-холестериновой дислипидемии и повышает его антиоксидантную защиту.

4. Соединение ЛБК-149 в дозе 25 мг/кг повышает активность супероксиддисмутазы в ткани головного мозга при аллоксан-холестериновой дислипидемии в большей степени, чем а-токоферол и нооклерин в изученных дозах, и предотвращает снижение активности каталазы при последующем моделировании острого нарушения мозгового кровообращения.

5. Соединение ЛБК-149 в дозе 25 мг/кг снижает пиковую скорость кровотока при холестериновой дислипидемии и среднюю скорость кровотока при аллоксан-холестериновой дислипидемии. Нооклерин в дозе 32 мг/кг при курсовом введении снижает пиковую и среднюю скорость кровотока в брюшном отделе аорты крыс на фоне холестериновой и аллоксан-холестериновой дислипидемии.

6. Курсовое применение ЛБК-149, нооклерина и а-токоферола ограничивает проатерогенные сдвиги липидного спектра сыворотки крови, повышает антиоксидантную защиту в миокарде, печени и почках при холестериновой и аллоксан-холестериновой дислипидемии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные результаты являются экспериментальным обоснованием целесообразности применения нооклерина и соединения ЛБК-149 в условиях повышенного риска развития острого нарушения мозгового кровообращения у больных с атерогенными сдвигами липидного спектра сыворотки крови.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Саврасова, Татьяна Викторовна, 2005 год

1. Абакумова Ю.В. Ардаматский H.A. Роль функциональной системы холестеринового обеспечения в развитии атеросклероза. // Российский кардиологический журнал, №4, 2001, С.76-82.

2. Азизова O.A. Роль свободнорадикальных процессов в патогенезе атеросклероза // Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека. -Смоленск.-2001.-С. 102.

3. Акопян В.П. Некоторые аспекты регуляции мозгового кровообращения в условиях гипокинезии// Тез. докл. конгр. «Человек и лекарство». — 1998.-С.7.

4. Алексеев A.A., Вицкова Г.Ю., Башкатова В.Г., Скворцова В.И. Уровень продуктов перекисного окисления липидов в ликворе больных острым полушарным ишемическим инсультом // Тез. докл. конгр. «Человек и лекарство». 1998. - С.8.

5. Алиев М.А., Бекболатов А.К., Костюченко JI.C. и др. Изменение перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы миокарда при адреналиновом повреждении сердца // Кардиология №9.-1989.-С.77-81.

6. Аронов Д.М. Социальные аспекты атеросклероза и методы его лечения //Русский медицинский журнал.-2000.-Т.8 №7.-С. 276-283.

7. Аронов Д.М. Современное состояние и перспективы профилактики и лечения атеросклероза //Терапевтический архив. 1999. - №8. - С. 5-9.

8. Аронов Д.М., Перова Н.В., Ахмеджанов Н.М. Диагностика и лечение ате-рогенных дислипидемий //Метод.пособие. М. - 1996.

9. Балунов O.A., Демиденко Т.Д. К вопросу оценки эффективности реабилитации больных с последствиями инсультов// Журнал неврологии и психиатрии. 1996. - №5. - С. 102.

10. Белова А.Н. Амбулаторная реабилитация больных с последствиями мозгового инсульта // Журнал неврологии и психиатрии. 1996. - №1. — С.88.

11. Березовская И.В. Безопасность лекарственных средств // Тез. докл. конгр. «Человек и лекарство». — 1997. — С.18.

12. Березовская И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральном способе введения. // Хим.-фарм. журнал, Т. 37, №3, 2003.

13. Болезни нервной системы. Руководство для врачей. Под ред. Н.Н.Яхно, Д.Р. Штульмана.// М.: Медицина, 2001. Т.1

14. Бритов А.Н., Манвелов Л.С. Профилактика нарушений мозгового кровообращения // Врач. №1. - 1997. - С.28-30.

15. Бритов А.Н., Манвелов Л.С. Профилактика нарушений мозгового кровообращения при артериальной гипертензии // Терапевтический архив. 1997.-№1.-С.38.

16. Бувальцев В.И., Горбачева Ф.Е., Натяжкина Г.М., Матвеева Л.А. и др. Состояние мозгового кровотока у больных с тяжелым поражением сосудов головного мозга на фоне артериальной гипертензии.// Российский кардиологический журнал, №3, 2002, С.46-50.

17. Булеца Б.А., Лупич П.П. О некоторых возможностях факторов риска мозговых инсультов // Журнал неврологии и психиатрии. 1996. - №5. — С.93.

18. Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. Природные антиоксиданты и синтетические ингибиторы радикальных процессов. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте. М., 1975, С.45.

19. Бурлакова Е.Б., Крашакова С.А., Храпова Н.Г. Роль токоферолов в пероксидном окислении липидов биомембран.// Биология мембраны, 1998, 15:2:137-169.

20. Бурцев Е.М., Трошин В. Д. Острые нарушения мозгового кровообращения // Журнал неврологии и психиатрии. 1995. - №2. -С.105.

21. Верещагин Н.В., Суслина З.А., Пирадов М.А., Гераськина Л.А., Яхно H.H., Валенкова В.А. Принципы диагностики и лечения больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения. М. 2000.

22. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. // М.: 1997, 228 с.

23. Верещагин Н.В., Варакин Ю.Я., Арабидзе Г.Г., Ощепкова Е.В. Медикаментозные методы профилактики инсульта при сердечнососудистых заболеваниях // Терапевтический архив. — 1997. №10.

24. Верещагин Н.В., Варакин Ю.Я. Регистры инсульта в России: результаты и методологические аспекты проблемы // Инсульт 2001; 1:34 -40.

25. Весельский И.Ш., СонникА.В. Применение корректоров процессов перекисного окисления липидов и гемостаза в комплексном лечении больных с цереброваскулярными расстройствами // Журнал неврологии и психиатрии. 1997; 99:2: 51 - 54.

26. Виленский Б.С., Широков Е.А., Семенова Г.Н. Принципы фармакотерапии инфаркта мозга с учетом патогенеза // Тез. докл. конгр. «Человек и лекарство». — 1998. — С. 479.

27. Виленский Б.С., Широков Е.А. Коррекция артериальной гипертензии у больных с недостаточностью мозгового кровообращения // Тез. докл. конгр. «Человек и лекарство». 1997. - С. 26.

28. Виберс Д.О., Фейгин В.А., Браун Р.Д. Руководство по цереброваскулярным заболеваниям. Пер с англ. Москва, 1999, 672 с.

29. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вест. РАМН№ 7, 1998. С. 43-50.

30. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Горяйнова И.И. Механизм действия и научное обоснование применения препарата мексидол в неврологии. «Научно-практическая конференция по неврологии» М. 2000.

31. Гаевый М.Д., Погорелый В.Е., Арльт A.B., Мартынов O.A., Гацура В.В. Противоишемическая защита головного мозга антиоксидантами из группы 3-оксипиридина // Тез. докл. конгр. «Человек и лекарство». — 1997.-С. 25.

32. Ганнушкина Н.К. Патофизиологические механизмы нарушения мозгового кровообращения // Журнал неврологии и психиатрии. 1996; №1. - С.14.

33. Гацура В.В., Сернов Л.Н., Давидов Е.Р. Кардиопротекторное действие препаратов биотехнического цитохрома С при острой ишемии миокарда // Экспериментальная и клиническая фармакология, 1998; №2. С. 27-29.

34. Гершаник Г.М. Исследование фармакологической активности производного пиридинкарбоновой кислоты // Автореф. дис. .канд. мед. наук Купавна- 2000. — С.7.

35. Голиков П.П., Николаева Н.Ю., Гавриленко И.А. и др. Оксид азота и перекисное окисление липидов как факторы эндогенной интоксикации при неотложных состояниях. Пат. физиология, 2000; 2: 6-9.

36. Голиков А.П., Овчинников A.JL, Полумисков В.Ю. Антиоксидант эмоксипин: влияние на формирование очага некроза и репаративные процессы при инфаркте миокарда. //Кардиология.-1990.-№7.-С.50-53.

37. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Нейропротективная терапия острого ишемического инсульта // Тез. докл. конгр. «Человек и лекарство». —1998.-С. 54-55.

38. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Коваленко А.В., Соколов М.А. Механизмы повреждения ткани головного мозга на фоне острой фокальной церебральной ишемии // Журнал неврологии и психиатрии. —1999. №2. - С.65-70.

39. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская JI.B., Киликовский В.В., Айриян Н.Ю. Эпидемиология инсульта в России // Журнал Consilium Medicum 2003. С. 3-5.

40. Гуськова Т.А. Изучение активности эмоксипина на моделях острого отравления // Бюллетень Всесоюзного научного центра по безопасности биологически активных веществ. М.: 1992. С.46-47.

41. Давиденкова Е.Ф., Шафран М.Г. Атеросклероз и процесс перекисного окисления липидов // Вестник АМН СССР. 1989. - № 3. - 10 с.

42. Дамулин И.В., Парфенов В.А., Скоромец А.А., Яхно Н.Н. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге. / В кн.: Болезни нервной системы. Руководство для врачей. Под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана. Т. 1. М.: Медицина, 2001. - С. 231-302.

43. Данилов Р.К., Ибрагимова И.Ф., Загидулин Ш.З., Берг А.Г. Перекисное окисление липидов в развитии гипертрофии миокарда. // Окружающая среда и здоровье. М., 1991. С. 122-129.

44. Денисова Д.В., Рагина Ю.И., Завьялова Л.П., Никитин Ю.П. Устойчивость липопротеидов низкой плотности к окислению и ее связь с некоторыми факторами риска атеросклероза //Кардиология. — 2001. — №11.-С. 43-47.

45. Джибладзе Д.Н., Манвелов Л.С. Ретроспективный анализ цереброваскулярных нарушений у больных с поражением магистральных артерий мозга // Клиническая медицина. — 1996. -№3. — С.33-35.

46. Дмитриев Л.Р. Биохимические аспекты атерогенеза: роль антиоксидантов //Терапевтический архив. 1995. - №12. - С. 73-76.

47. Доровских В.А., Кодинцев В.В., Салкина С.В. Влияние эмоксипина на перекисное окисление липидов и свертываемость крови при длительном охлаждении // Тез. докл. конгр. «Человек и лекарство». 1998. - С. 562.

48. Дубовик Б.В., Кравченко Е.В., Шадыро О.И., Михасько Т.А., Кевра М.К. Перспективность клинического использования универсальных антиоксидантов как ноотропных средств // Тез. докл. конф. «Актуальные вопросы клинической фармакологии 1998. - С. 25.

49. Дюмаев K.M., Воронина Т.А., Смирнов П.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС// М. Медицина. 1995.

50. Егоров Е.А., Шведова A.A., Образцова И.С. Результаты исследования антиоксиданта эмоксипина в клинике глазных болезней // Вестник офтальмологии.-1989.-№9.-С.52-55.

51. Желтухина Г.А., Рожкова Е.А., небольсин В.Е., Евстигнеева Р.П. Новые синтетические антиоксиданты — аналоги эндогенных природных соединений и перспективы их фармакологического использования // Тез. докл. конгр. «Человек и лекарство». — 1997. — С. 259.

52. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Оксидантный стресс общий механизм повреждения при заболеваниях нервной системы // Журнал неврологии и психиатрии, 1996; 96: 2: 111-114.

53. Закирова А.Н. Корреляционные связи перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и микрореологических нарушений в развитии ишемической болезни сердца //Терапевтический архив. 1996. - Т.68. -№9. - С. 37-40.

54. Зозуля Ю.А., Барабай В.А., Сутковой Д.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга. М. 2000.

55. Ионова В.Г., Суслина З.А., Максимова М.Ю., Федорова Т.Н. Оценка влияния эмоксипина на гомеостатическую активацию у больных с ишемическим инсультом // Иммунореабилитация и реабилитация в медицине. 1996. - №2. - С.64-65.

56. Карпов P.C., Дудко В.А. Атеросклероз: некоторые современные вопросы патогенеза, диагностики, лечения и профилактики //Клиническая медицина. 1999.-№12. - С. 9-13.

57. Кедров A.A. Об особенностях кровообращения головного мозга и возможных механизмах его нарушений при АГ. //Клиническая медицина. -1990. №4.

58. Киселева Н.Г., Метельская В.А., Перова Н.В. Обоснование и тактика применения витаминов антиоксидантов в профилактике атеросклероза //Кардиология. 1998. - Т. 38. - №12. - С. 77-81.

59. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения // С.-Петербург. 1999. С.291-360.

60. Климов А.Н., Денисенко А. Д. О роли иммунных комплексов липопротеид антитело в атерогенезе.// Успехи современной биологии. 1988, Т. 106. Вып.2, №5,- С.279-289.

61. Коган А.Х., Сыркин А.Л., Дриницкая C.B. Кислородные свободно радикальные процессы в патогенезе ишемической болезни сердца и перспективы применения антиоксиданта коэнзима Qio (убихинона) для для их коррекции // Кардиология №12. 1997.- с.67.

62. Колпикова О.С., Фархутдинов P.P., Магжанов Р.В. Влияние некоторых препаратов, используемых в лечении цереброваскулярных расстройств, на процессы свободно-радикального оскисления в модельных системах // Журнал неврологии и психиатрии, 2002; №8. С.22-25.

63. Коршунова Т.С., Суслина З.А., Никитенко Н.Ю., Храпова Е.В. Состояние некоторых вазоактивных метаболических систем при лечении эмоксипином // Бюллетень Всесоюзного научного центра по безопасности биологически активных веществ. М.: 1992. С.75-78.

64. Кост Е. Справочник по клиническим и лабораторным методам исследования, M Медицина, 1986. 41 с.

65. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г. Метод определения активности каталазы //Лабораторное дело. 1988. - №1. - С. 16-18.

66. Крылов A.A., Столов C.B., Линецкая Н.Э. Роль воспалительных и инфекционных факторов в развитии атеросклероза //Клиническая медицина.-1999. -№11. -С. 60-62.

67. Кузьменко А.И., Клименко Е.П., Донченко Г.В. Свободно -радикальное окисление липидов сыворотки крови в зависимости от содержания в ней витамина Е //Бюлл. экспер. биологии и медицины. -1997.-№9. -С.298-301.

68. Кузьменко Д.И., Лаптев Б.И. Оценка резерва липидов сыворотки крови для перекисного окисления в динамике окислительного стресса у крыс //Вопросы мед. химии. 1999. - С. 1-7.

69. Кухтевич И.И., Лопатухин В.Г., Золкорняев И.Г., Шаров В.Н., Козлов А.А, Факторы риска ишемической болезни головного мозга / В кн:

70. Ишемия мозга. Международный симпозиум. С.-Петербург, 1997. — С. 57-58.

71. Лабезник Л.Б., Фринберг А.И., Дроздов В.Н. Место антиоксиданта эмоксипина в комплексной терапии острого осложненного инфаркта миокарда. //Кардиология. 1994, №2. С.122-126.

72. Ланкин В.З., Вихерт A.M. Перекисное окисление липидов в этиологии и патогенезе атеросклероза //Архив патологии. 1989. - Т.51.- №1. -С.80-84.

73. Ланкин В.З., Тихадзе А.К., Беленьков Ю.И. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы //Кардиология. 2000. - №7.-С. 48-61.

74. Ланкин В.З., Тихадзе А.К., Беленков Ю.Н. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза//Кардиология. -2004. №2.-С. 48-61.

75. Липовецкий Б.М., Чураков Г.А. Клиническая оценка сниженного и повышенного уровня липопротеидов высокой плотности в плазме крови //Кардиология. 2001. - №3. - С. 33-35.

76. Маджидов Н.М., Мирджураев Э.М., Бахритдинов Ф.Ш., Наджимутдинов С.А. Реактивность мозговых сосудов при окклюзионных поражениях сонных артерий // Журнал неврологии и психиатрии. 1997; №6. - С.51-52.

77. Манукян A.A., Акопян A.A. Липидная пероксидация и мозговой кровоток при гипокинезии // Тез. докл. конгр. «Человек и лекарство». — 1998.-С.133.

78. Манукян A.A., Акопян A.A. влияние гипокинезии на некоторые показатели липопероксидации //Тез. докл. конгр. «Человек и лекарство». 1999.-С. 49.

79. Маркова Е.А., Мисула И.Р. Показатели состояния перекисного окисления липидов в сердечной мышце взрослых и старых животных при развитии адреналиновой миокардиодистрофии // Материалы V Конгресса кардиологов Украины.-1996.- с.62.

80. Мирзоян P.C., Топчян A.B., Тишкина М.И., Ганылина Т.С. Особенности регуляции мозгового кровообращения при локальной ишемии мозга// Тез. докл. конгр. «Человек и лекарство». — 1999. С. 51.

81. Меньшикова A.A. Лабораторные методы исследования в клинике внутренних болезней. М: Медицина. - 1985.-271 с.

82. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Щергин С.М. Биохимия окислительного стресса: оксиданты и антиоксиданты //Новосимбирск. 1994. -С. 125-174.

83. Моругова Т.В., Лазарева Д.Н. Влияние лекарственных средств на свободнорадикальное окисление //Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. - Т. 63. - №1. - С. 71-75.

84. Нагорнев В. А., Яковлева O.A., Мальцева С.В. Атерогенез как отражение развития иммунного воспаления в сосудистой стенке //Вестник РАМН. -2000.-№10.-С. 45-50.

85. Никитин Ю.П., Рагино Ю.И. Повышенная чувствительность липопротеинов низкой плотности к окислению как фактор рискаатеросклероза. // Российский кардиологический журнал, №1, 2002, С.61-70.

86. Новиков В.Е., Яснецов В.В., Евсеев A.B., Меркулова J1.M. Фармакологическая коррекция активности процессов перекисного окисления липидов в динамике черепно-мозговой травмы // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1995. - №1. - С.46-49.

87. Остапущенко О.С., Крюкова Е.В., Семенова J1.A. К вопросу о роли артериального давления и гиперхолестеринемии в возникновении коронарных и церебральных проявлений атеросклероза // Тез. докл. конгр. «Человек и лекарство». 1999. - С. 321.

88. Погорелый В.Е., Гаевый М.Д., Арльт A.B.,Смирнов Л.Д., Гацура В.В. Влияние производных 3-оксипиридина на постишемические нарушения ауторегуляторных реакций мозговых сосудов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1997. - №4. - С.22-24.

89. Позняков О.М., Клименко Е.Д., Кобозева Л.П., Мичунская А.Б. Взаимосвязь различных патогенетических звеньев атеросклероза //Патофизиология органов и систем. Тезисы докладов II Росс, конгресса по патофизиологии. Москва. - 2000. - С. 79.

90. Позняков О.М., Клименко Е.Д., Кобозева Л.П. Коррекция синтетическими антиоксидантами нарушений в регуляторной и микроциркуляторной системах на ранних стадиях экспериментального атеросклероза // Бюлл. эксперим. биол. и мед.- 1993.-Т.115.-№3.- с.242-244.

91. Радкевич Л. А. Пути фармакологической коррекции некоторых механизмов хронических патологий печени// Автореф. дис. доктора мед. наук. Купавна. -1998.-38с.

92. Розанов В.А., Цепоколенко В.А., Клаупик Л.Э. Современные представления о патогенезе необратимых повреждений нервных клеток при черепно-мозговой травме// Вопр. нейрохирургии. 1998; 2: 37-41.

93. Сейфулла Р.Д. Клинико-фармакологическое исследование Доманолвлияние на физическую работоспособность спортсменов) // Отчет, М. 1999.

94. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии.- М: Медицина, 2000.-325с.

95. Сернов Л.Н., Митрохин П.И., Кесарев О.Г. и др. Перспективы поиска активаторов К+АТФ чувствительных каналов среди производных оксиникотиновой кислоты // III Росс. нац. конгресс "Человек и лекарство". Москва.-1996.-c.49.

96. Сидоров Б.А. Социально-экономические аспекты снижения смертности от мозгового инсульта под влиянием вторичной профилактики АГ// Кардиология. 1996. - 33. - С.39.

97. Симоненко В.Б. Антиоксиданты в комплексной терапии инфаркта миокарда // Клиническая медицина. №11. - 1998.

98. Скачилова С.Я., Ермакова Г.А., Сернов Л.Н. Нооклерин — новый отечественный ноотроп (научный обзор) // М. 2002.

99. Скулачев В.П. О биохимических механизмах эволюции и роли кислорода. Биохимия. 1998. 63; 1570-1579.

100. Смертность населения Российской федерации. 1998 г. (статистические материалы). М: Минздрав РФ 1999.

101. Стаут Р.У. Гормоны и атеросклероз. Пер с англ. М.: Медицина, 1985.

102. Стратенко E.H., Самойлов H.H., Лосев A.C., Кузьмин В.И., Хавриль А.И., Лисинецкая A.A. Коррекция физической работоспособности производными 3-оксипиридина в осложненных условиях // Тез. докл. конгр. «Человек и лекарство». 1998. - С. 458.

103. Страховская Л.В., Квасова О.В., Пряникова H.A., Ефремова Н.М., Скворцова В.И. Значение антиагрегантной терапии для вторичной профилактики инсультов // Тез. докл. конгр. «Человек и лекарство».1999.-С. 236.

104. Сусеков А. В., Кухарчук В. В. Гипертриглицеридемия как фактор риска развития атеросклероза//Терапевтический архив. 1997.-№9.-С. 83- 88.

105. Суслина З.А., Федорова Т.Н. и др. Антиоксиданты в терапии больных с цереброваскулярными заболеваниями// Тез. докл. конгр. «Человек и лекарство». 1997. - С. 297.

106. Суслина З.А., Танашян М.М. Антиагрегантная терапия при ишемическом инсульте // Журнал неврологии и психиатрии, 2000; 10: 34-38.

107. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса //Клиническая лабораторная диагностика. 2000. -№4. - С. 3-9.

108. Тутельян В.А., Алексеева И.А. Витамины антиоксидантного ряда: обеспеченность населения и значение в профилактике хронических заболеваний.//Клиническая фармакология и терапия № 1.-1995.-С.4-5.

109. Федорова Т.Н. Перекисное окисление липидов при ишемии мозга и возможности его фармакологической коррекции// Автореф. дис. канд. биол. наук, М. 1991.

110. Федорова Т.Н., Храпова Е.В. Состояние процессов ПОЛ у больных с дисциркуляторной энцефалопатией прилечении эмоксипином // Бюллетень Всесоюзного научного центра по безопасности биологически активных веществ. М.: 1992. С.61-66.

111. Фишер М., Шебитц В. Обзор подходов к терапии острого инсульта: прошлое, настоящее и будущее// Журнал неврологии и психиатрии, 2001, №1, С. 21-33.

112. Харакоз О.С., Чирва H.H., Щелчкова И.С. Артериальная гипертония у больных мозговым инсультом по данным регистра «Человек и лекарство»// Тез. докл. конгр. 1999. - С.339.

113. Шаров В.Н., Козлов A.A. Факторы риска ишемической болезни головного мозга/ В кн. Ишемия мозга. Международный симпозиум. — С.-Петербург, 1997. С.57-58.

114. Широков Е.А., Симоненко В.В., Виленский Б.С. Профилактика ишемического инсульта и концепция гемодинамического резерва// Клиническая медицина. 33. - 1998. - С.26-28.

115. Шток В.Н. Фармакотерапия в неврологии. М., Медицина. 1995. С.28-32.

116. Adams J.M., Cory S. The Bcl-2-protein family: arbiters of cell survival.//Science. 1998; 281: 1322-1326.

117. Adamson J., Humpries S.E., Ostergaard J.R. et al. Are cerebral aneurysm atherosclerotic? // Stroke. 1994. - V.25 (5). - P.936-966

118. Alvarez X.A., Lombardi V.R., Fernandez-Novoa L. et al. Cerebrolysin reducesmicroglial activation in vivo and in vitro: a potential mechanism of neuroprotection J. Neural. Transm. 2000; 59: Suppl: 281-292.

119. Barber P.A., Darby D.G., Desmond P.M., et al. Prediction of stroke outcome with echoplanar perfusion- and diffusion-weighted MRL //Neurology 1998; 51:418-426.

120. Barnet J.H. // Cerebrovasc. Dis. 1991. - P.61 -70.

121. Bednar M.M., Gross C.E.Antiplatelet Therapy in Acute Cerebral Ischemia // Stroke 1999; 30: 887-893.

122. Bowers M.P., Rothlein R., Pagan S.C., Zivin J.A. Monoclonal antibodies preventing leukocyte activation reduce experimental neurologic injury and enhance efficacy of thrombolytic therapy. Neurology 1995; 45: 815-819.

123. Cabrera C., Bohr. The role of nitric oxide in central control of blood pressure// Biochem. Biophis. Res. Common. 1995; 206: 77-81.

124. Chalmers J. Clinican's Manual on Blood Pressure. // Science Press. -UK. 1997.

125. Chen Z.M., Sandercock P., Hong Chao P. Indication for Early Aspirin Use in Acute Ischemic Stroke // Stroke. 2000:31:1240-1249.

126. Chiu D, Krieger D, Villar-Cordova C. et al. Intravenous tissue plasminogen activator for ischemic stroke: feasibility, safety and efficacy in the first year of clinical practice. Stroke 1998: 29: 18-22.

127. Cockcroft K.M., Meistrell M., Zimmerman G.A. et al. Cerebroprotective effect of amino guanidine in a rodent model of stroke. Stroke 1996: 27:13931398.

128. Coq J.O., Xerri C. Acute reorganization of the forepaw representation in the rat SI cortex after focal cortical injury: neuroprotective effects of piracetam treatment. Euro. Journal Neurosciences 1999: 11:2597-2608.

129. Choi D.W. Calcium: still centre-stage in hypoxic-ischemic neural deaf// Trends Neurosci 1995; 18:58-60.

130. Davis M. Atherosclerosis: pro-thrombotic events. In Accelerated atherosclerosis: aetiology, clinical implication and prevention. London. 1993.

131. De Deyn P.P., Reuck J.D., Deberdt W. et al. Treatment of acute ischemic stroke with piracetam.Members of the Piracetam in Acute Stroke Study (PASS) Group. Strokel997; 28: 2347-2352.

132. Engler R. Free radical and gronulocyte-mediated injury during myocardial ischemia and reperfiision // Am. J. Cardiol. 1989; 19-23: 63 E.

133. Eriksson S., Olofsson B.O., Wester P.O., TEST Study Group. // Cerebrovask. Dis. 1995.-5.-P.21-25.

134. Esterbauer H., Schaurb R.J., Zollner H. Chemistry and biochemistry of 4 hydroxynonenal malonaldehyde and related aldehydes //Free Radic. Biol. Med. 1991; p. 81-128.

135. Fiorini E., Regli F., Bogousslavsky J. Transitory carotid ischemic attacks // Schweiz. Arch. Neural. Psychiatr. 1991. - V.I42 (6). - P.485-498.

136. Furlan A.J., Higoshida R., Wechsler L., Schultz G. Investigators PI. PRO ACT//; Recombinant prourokinase in acute cerebral thromboembolism initial trial results //Stroke 1999; 30: Abstr. 234.

137. Forster C., Clark H.B., Ross M.E., ladecola C. Inducible nitric oxide synthase expression in human cerebral infarcts // Acta Neuropathol (Berl.) 1999; 97:215-220.

138. Forstermann U., Closs E.I., Pollock J.S. et al. Nitric oxide synthase isozymes, characterization, purification, molecular cloning and function. Hypertension 1994; 23:1121 -1131.

139. Gent M. The Canadian American Ticlopedine Study in thromboembolic stroke// Lancet 1989. N1. P. 1215-1220.

140. Gonzales M.E., Francis L., Castellano O. Antioxidant systemic effect of short- term Cerebrolysin administration. J Neural Transm 1998; 53: Suppl: 333-341.

141. Hacke W., Brott T., Caplan L.R. et al. thrombolysis in acute ischemic stroke: controlled trials and clinical experience//Neurology 1999: 53: Suppl:p. 3-14.

142. Haring H.P., Berg E.L., Tsurushita N., et al. E-selectin appears in nonischemic tissue during experimental focal cerebral ischemia. //Stroke 1996; 27:1386-1391.

143. Hartbauer M., Hutter-Paier B., Skofitsch G., Windisch M. Antiapoptotic effects of the peptidergic drug Cerebrolysin on primary cultures of embryonic chick cortical neurons. J Neural Transm 2001; 108:4:459-473.

144. Hirsh J. Anticoagulant and platelet antiagregant agents// Stroke: Pathophysiology/ Diagnosis and management. 1986. V.2., P.925-950.

145. Hossman K. Pathophysiology of cerebral infarction // Handbook of clinical neurology Part 1 1988. V.53. P. 107-155.

146. Iadecola C., Zhang F., Xu X. Inhibition of iNOS ameliorates cerebral ischemic damage //Am. J. Pfisiol. 1995; 268: 286-292.

147. Ignarro J. Biosynthesis and metabolism of endothelium-derived nitric oxide. Ann Rev Pharmacol Toxicol 1990; 30:535-560.

148. Kaneko M., Hayashi H., Kjbayashi A. Stunned myocardium and oxygen free radicals-sarcolemmal membrane damage due to oxygen free radicals// Jpn. Circulât. 1991; 55: 885-892.

149. Kidwell C.S., Saver J.C., Mattiello J. Thrombolytic reversal of acute human cerebral ischemic injury demonstrated by diffusion perfusion MRI // Neurology 1999; 52; Abstr.: P. 536.

150. Kristian T., Siesjo B.K. Calcium in ischemic cell deaf // Stroke 1998; 29: 705-718.

151. Lees K.R., Dyker A.G. // J.Hypertens. 1996. - 14 (suppl.6). - P.S35-S38.

152. Lermitte F., Gautier J., Deroesne C. Anatomopathologie et physiologic des stenosis carotidiennes // Res. Neurol. 1996. - V.I 15. - №4. - P.641-672.

153. Li F., Hsu S., Tatlisumak T. et al. Reversal of apparent diffusion coefficient abnormalities and delayed neuronal death following transient focal cerebral ischemic in rats// Ann Neurol. 1999; 46: 333-342.

154. Lindsberg P.J., Hallenbeck J.M., Feuestein P. Platelet activating factor in stroke an brain injury// Ann Neurol. 1991; 30: 117-129.

155. Lombardi V.R., Windisch M, Garcia M, Cacabelos R. Effects of Cerebrolysin on in vitro primary microglial and astrocyte rat cell cultures. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1999; 21:5:331-338.

156. MacMahon S., Rodgers A. // J.Hypertens. 1994. - 12 (suppl. 10). - P.S5-S14.

157. Marler J.R., Tilley B.C., Lu.M. Earlier treatment associated with better outcome in the NINDS t-PA stroke study //Stroke 1999; 30: Abstr.: 244.

158. Mortensen S., Leth A., Agner E., Rohde M. Dose related decrease of serum coenzyme Q-10 during treatment with HMg-CoA reductase inhibitors. // Mol. Aspects Med. 1997; 18: Suppl: p. 137-144.

159. Myers M.G. // Can. J. Cardiol. 1996. - 12. - P.I 191-1196.

160. Ogawa A., Yoshimoto T., Kikuchi H. et al. Ebselen in acute middle cerebral artery occlusion: a placebo-controlled, double-blind clinical trial // Celebrovasc. Dis. 1999; 9: 112-118.

161. Petersen A.A., Larsen K.E., Behr G.G. et al. Brain derived neurotropfic factor inhibits apoptosis and dopamine-induced free radical production in striatal neurons but does not prevent cell death // Brain Rec. Bull 2001; 56: 34:321-333.

162. Roth K.A., D Sa C. Apoptosis and brain development. Ment Retard Dev Disabl Res Rev 2001; 7:4:261-266.

163. Rothwell N.J., Hopkins S.J. Cytokines and the nervous system II: Actions and mechanisms of action//Trends. Neurosci. 1995; 18: 130-136.

164. Ruther E., Ritter R., Apecechea M. et al. Sustained improvements in patients with dementia of Alzheimer's type (DAT) 5 months after termination of Cerebrolysin therapy. J Neural Transm 2000; 107:7:Suppl: 815-829.

165. Sherman D.G. For the STAT writers group. Defibrinogenation with viprinex (Ancrod) for the treatment of acute ischemic stroke // 1999; 30: Abstr. 234.

166. Squire I.B., MacFaduen R.J., Reid J.L. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1996.-27.-P.657-666.

167. The INDANA (Individuals Data Analysis of Antihypertensive intervention trials) project collaborators. // Stroke. 1997. - 28. - P.2557-2562.

168. Thompson LA., Hess M.L. The oxygen free radicals system. A fundamental mechanism in the production of myocardial necrosis //Progr. Cardiovasc. Dis. 1986; 28: 449-462.

169. Umans J.G., Levi R. Nitric oxide in the regulation of blood flow and arterial pressure. Ann Rev. Physiol. 1995; 57: 771-790.

170. Wahlgren N., MacMahon D.G., DeKeyser J. Intravenous Nimodipine West. European Stroke Trial (INWEST) of nimodipine in the treatment of acute ischemic stroke.//Cerebrovasc. Dis. 1994; 4:204-210.

171. Walter R., Schufmer A., Schoedon G. Differential regulation of constitutive and inducible Nitric-oxide by inflammatory stimul in marine endothelial cells. Biochem Biophys Res. Common 1994; 202:1:450-455.

172. Wilkinson P.R. et al. // Stroke. 1997. - 28. - P.507-512.

173. Yamaguchi T., Sano K., Takakura K. Ebselen in acute ischemic stroke: a placebo-controlled, double-blind clinical trial. Ebselen Study Group.//Stroke 1998; 29: 12-17.

174. Zhang J., Snyder S.H. Nitric oxide in the nervous system //Ann Rev Pharmacol Toxicol 1995; 35:213-233.

175. Zhang R., Chop M., Zhang Z. et al. The expression of P and E-selections in three models of middle cerebral artery occlusion // Brain Res. 1998; 785: 207-214.

176. Zubkov A.Y., Ogihara K., Bernanke D.H. et al. Apoptosis of endothelial cells in vessels affected by cerebral vasospasm. Surg. Neurol. 2000; 53:260266.