Влияние катионов на структурные и электрические свойства липидного бислоя. Молекулярно-динамическое исследование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.05, кандидат наук Нестеренко, Алексей Михайлович

• Нестеренко, Алексей Михайлович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Нестеренко, Алексей Михайлович

Содержание

Список сокращений

Введение

1 Обзор литературы

1.1. Распределение электрического поля в двойном электрическом слое

1.1.1. Классическая модель распределения электрического поля и ионов вблизи поверхности

1.1.2.Адсорбция ионов на поверхности

1.1.3.Развитие моделей ДЗС

1.2.Экспериментальные подходы в изучении границы раздела мембрана-вода

1.2.1. Граничный потенциал бислоя и его компоненты

1.2.2. Регистрация электростатических эффектов на поверхности липидных мембран

1.2.3. Регистрация и анализ неэкранируемой компоненты граничного потенциала бислоя

1.2.4. Природа дипольного потенциала липидного бислоя

1.2.5. Биологические эффекты катионов и изменения дипольного потенциала

1.2.6. Суммирование основных экспериментальных явлений, требующих молекулярной интерпретации

1.3.Вычислительная химия в моделирование мембран

1.3.1. Моделирование липидных бислоев

1.3.2. Технические аспекты молекулярной динамики

1.3.3.Известные подходы к описанию детальной молекулярной картины липидного бислоя..,

1.3.4.Техники вычислительного эксперимента для исследования межфазной границы липидного бислоя

1.4. Цели и задачи исследования

2 Методы постановки и анализа вычислительных экспериментов

2.1. Конструирование молекулярных моделей липидного бислоя

2.1.1. Начальная геометрия системы липидный бислой-вода

2.1.2. Расчет и подбор параметров силового поля

2.2.Техника молекулярно-динамического моделирования липидных бислоев

2.3.Методы обработки траекторий

2.3.1. Привязка к относительным координатам

2.3.2. Вычисление коэффициентов диффузии

2.3.3. Вычисление электростатического потенциала

2.3.4.Расчет различных параметров молекулярной структуры растворителя и

липидного бислоя

2.4.Теоретические оценки

2.4.1.Решение уравнения Пуассона-Больцмана в периодической системе в отсутствие коионов

2.4.2.Оценка параметров адсорбции ионов

2.4.3.Модель Гуи-Чепмена-Штерна в системе с двумя типами одновалентных

катионов

' 2.5.Использованные программные пакеты

3 Результаты вычислительных экспериментов с липидным бислоем и их

анализ

3.1. Основные характеристики молекулярно-динамической картины липидного бислоя

3.1.1.Сопоставление структуры липидного бислоя по данным рентгенострук-турного анализа и МД-расчетов

3.1.2.Важные детали структурной организации липидного бислоя

3.2. Структура ДЭС на границе липидный бислой-вода

3.2.1. Условная электрическая граница бислоя

3.2.2.Параметры связывания одновалентных катионов в вычислительном эксперименте

3.2.3. Локализация одновалентных катионов внутри бислоя

3.2.4.Структурная модель ДЭС липидного бислоя в сравнении с классической моделью

3.3. Гидратация межфазной границы и природа дипольного потенциала

3.3.1. Граница бислой-вода с учетом эффектов гидратации

3.3.2.Дипольный потенциал как объект исследования

3.3.3.Дипольный потенциал с учетом эффектов гидратации бислоя

3.3.4. Связывание лизина с отрицательно заряженной БЛМ

3.3.5.Структурная модель влияния ионов на дипольный потенциал бислоя

3.4. Адсорбция многовалентных катионов и механические свойства бислоя

3.4.1.Механические характеристики бислоя и монослоя

3.4.2.Изменение дипольного потенциала при латеральной конденсации липидов 92 3.4.3.Особенности связывания многовалентных катионов

Заключение

Основные результаты, выносимые на защиту

Благодарности

Список литературы

Приложение

А.1.Распределение концентрации ионов в диффузной части ДЭС в вычислительном

эксперименте и моделях ГЧ и ГС

А.2. Энергия ионов в диффузном слое с учетом эффектов гидратации

А.3.Взаимодействие квадрупольного момента гидратной оболочки катиона с

электрическим полем

Список сокращений

В стандартном представлении структуры фосфолипидов название имеет вид "[Т][Т][НН]" или D[Т][НН], где [T] — наименования жирной кислоты (однобуквен-ное), [НН] — наименование липидной головки (двухбуквенное), «D» обозначает «ди». Наименования жирных кислот: Р — пальмитиновая, О — олеиновая, М — миристоиловая. Наименования липидных головок: PS — фосфатидилсерин, PC — фосфатидилхолин, РЕ — фосфатидилэтаноламин, PG - фосфатидилглицерол, РА — фосфатидная кислота, PI -фосфатидилиннозитол. Примеры названий: DPPS - дипальмитоилфосфатидилсерин, POPS

- пальмитоилолеилфосфатидилхолин.

Различные органические соединения: TMA - тетраметиламмоний; ПЯЛ — поли-L-лизин; CL — кардиолипин; SDS — «sodium dodecyl sulphate» (додецилсульфат натрия).

Наименования физических методов: МД — молекулярная динамика; KX/QM — квантовая химия; ЭПР - электронный парамагнитный резонанс; КВП — компенсация внутреннего поля; ДЛС - динамическое лазерное светорассеяние; ЯМР — ядерный магнитный резонанс.

Аббревиатуры вычислительной химии: РМЕ — «particle-mesh Ewald», разновидность суммирования по Эвальду в обратном Фурье-пространстве, не имеет русской аббревиатуры; OPLS - Optimized Potentials for Liquid Simulatioons; АКФ - автокорреляционная функция; ФРР — функция радиального распределения (RDF); DFT — «density functional theory», теория функционала плотности; ПП — параметр порядка; PMF — «Potential of Mean Force» (потенциал средней силы); УВ-цепи — углеводородные цепи (липидные хвосты); ж/к - жидко-кристаллический; рА-диаграма

- диаграма «давление-площадь»; ПБ — Пуассона-Больцмана.

Прочие аббревиатуры: СГС — сантиметр-грам-секунда; ГЧ — Гуи-Чепмена; ГС -Гонсалеса-Санса; ГЧШ — Гуи-Чепмена-Штерна; ДЭС — двойной электрический слой;

- поверхностный потенциал; 4>d — дипольный потенциал; 4>ь — граничный потенциал; Ф^ — электрокинетический или ^-потенциал; БЛМ — бислойная липидная мембрана;

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние катионов на структурные и электрические свойства липидного бислоя. Молекулярно-динамическое исследование»

Введение

Электрическое поле на границах клеточных мембран является важным регулирующим фактором в процессах, сопровождающих транспорт гидрофобных катионов через мембрану, адсорбцию заряженных молекул на ее поверхности и разряд переносчиков электрона на специализированных мембранных акцепторах. Распределение электрического потенциала на границах мембран определяется их липидной фракцией и включает в себя падение потенциала в диффузной части двойного электрического слоя (поверхностный потенциал) и в плотной части ДЭС (дипольный потенциал). Изучение факторов, влияющих на эти компоненты граничного потенциала, целесообразно проводить на модельных липидных системах (липосомы, липидные монослои, плоские бислойные липидные мембраны) с применением различных электрохимических методов. Липидный бислой формируется амфифильными молекулами фосфолипидов, каждая из которых состоит из ионизованной полярной группы, экспонированной в окружающий водный раствор сложного ионного состава, и гидрофобных углеводородных цепей, недоступных для ионов электролита. Граница липидного бислоя представляет собой частный случай границы раздела гидрофобной среды и воды, которую можно рассматривать как поверхность идеально поляризуемого электрода и использовать для ее описания известные электрохимические модели. Как следует из большого количества электрокинетических данных, распределение поля в диффузной части ДЭС достаточно хорошо описывается в рамках классической модели Гуи-Чепмена-Штерна. В то же время, изменения поля в плотной части ДЭС непосредственно связаны со структурными особенностями липидного бислоя и требуют для изучения совершенно иных экспериментальных и теоретических подходов.

К настоящему времени обнаружен целый ряд экспериментальных фактов, для интерпретации которых необходим детальный анализ молекулярных структур межфазной границы бислой-вода. В частности, плотность центров связывания катионов в мембране в терминах изотермы Ленгмюра оказывается меньшей, чем поверхностная плотность анионных фосфолипидов, обычно предполагаемых в этом качестве. Комбинирование электрокинетических данных с регистрацией суммарного граничного потенциала методом компенсации внутримембранного поля плоских БЛМ позволяет заметить значительное, более сотни милливольт, увеличение дипольного потенциала, вызванное адсорбцией многовалентных катионов. Адсорбция некоторых поликатионов в аналогичных экспериментах приводит к изменению дипольного потенциала отрицательного знака. Более того, в измерениях с липидными монослоями обнаружена корреляция механохимических характеристик монослоя и дипольной компоненты гра-

ничного потенциала, молекулярная природа которой, а также ее связь с фазовым состоянием липидов остается неясной. Для интерпретации подобных результатов, как правило, предполагается влияние ионного окружения на состояние гидратации полярной области фосфолипидов, доказать которое весьма сложно прямыми измерениями. Это означает, что для адекватного описания электрических и механохимических явлений в липидном бислое целесообразно обратиться к молекулярному моделированию и построению структурных моделей межфазной границы бислой-вода. В литературе имеется немало молекулярных моделей липидного бислоя, однако проведенные на их основе вычислительные эксперименты не позволяют сопоставить эти модели с существующими представлениями о структуре ДЭС. При выполнении данного исследования целенаправленно варьировались условия такого рода экспериментов, что позволило провести подробное сравнение результатов с известными данными электрохимических измерений и теоретическими моделями.

Благодаря появлению суперкомпьютеров большой мощности в приложении к электрохимическим задачам интенсивно развиваются методы вычислительного эксперимента. Методы вычислительной квантовой химии (ab initio) успешно позволяют исследовать процессы переноса заряда, тогда как методы молекулярной динамики применимы к исследованию процессов массопереноса и адсорбции в двойном слое. В то время как методы ab initio получили широкое распространение в электрохимических исследованиях, методы молекулярной динамики (МД) находят применение в задачах электрохимии несколько реже. Тем не менее МД-модели различной сложности успешно применялись для описания строения двойного электрического слоя на поверхности «классических» электродов (например, [1]). В исследовании липидных мембран методы МД, напротив, чрезвычайно популярны. Множество работ, описывающих электростатические характеристики и структуру межфазной границы липидного бислоя, было опубликовано (см., например, [1-5]). Однако практически все эти исследования проводились без подробного сопоставления с теоретическими моделями, разработанными в электрохимии и коллоидной химии. В настоящем исследовании, чтобы устранить этот пробел, приведен анализ ряда вычислительных экспериментов, результаты которых сопоставлены с классической моделью двойного электрического слоя Гуи-Чепмена-Штерна.

В данной работе техника молекулярной динамики используется как инструмент, для проведения серии вычислительных экспериментов. Исследование содержит четыре логических этапа. В первую очередь строятся молекулярно-динамические модели липидных бислоев смешанного состава с различным начальным поверхностным зарядом и различным составом омывающего электролита. С помощью этих моделей определяется

область применимости макроскопической теории Гуи-Чепмена-Штерна. На втором этапе работы выясняется молекулярная природа центров связывания различных катионов на поверхности мембраны и состояние гидратации полярных групп фосфолипидов. На следующем этапе выявляются молекулярные структуры, ответственные за дипольную компоненту граничного потенциала. И наконец, в последней части работы анализируются возможные механизмы взаимосвязи дипольного потенциала, состояния гидратации и механических характеристик мембраны.

Часть 1

Обзор литературы

Адсорбция поверхностно-активных органических молекул на поверхности раздела электрод-раствор способна существенным образом изменять равновесный потенциал электрода, а также его потенциал нулевого заряда. Такой монослой можно рассматривать как отдельную фазу, на одной из границ которой образуется двойной электрический слой. Границу липидного монослоя с водой можно рассматривать как частным случай границы такой системы. Биоэлектрохимические методы позволяют изучать характеристики такого монослоя как часть более сложной бислойной системы, которая в известной мере моделирует липидный матрикс биологических мембран. Структура вида «мембрана-вода» представляет собой двухфазную систему, состоящую из двух таких монослоев, обращенных друг к другу гидрофобными поверхностями. Поверхность гидрофобной «фазы» оказывается покрыта полярными группами, которые несут заряд. Распределение электрического поля вокруг этой поверхности со стороны неполярной и полярной фазы сильно отличается, и для его описания необходимы различные теоретические инструменты. Ниже будут рассмотрены наиболее развитые теоретические представления электрохимии о распределении электрического поля на границах раздела фаз.

1.1. Распределение электрического поля в двойном электрическом слое

Теоретическое описание электрических явлений вблизи заряженной поверхности со стороны полярной фазы широко обсуждаются в литературе, посвященной коллоидной химии и электрохимии. Тем или иным образом упрощая строение самой поверхности, оказывается возможным учесть связывание ионов электролита и описать его в рамках феноменологических параметров связывания. В работе используется хорошо известная теория Гуи-Чепмена-Штерна для описания взаимосвязи поверхностных потенциала и заряда, а также для выражения распределения потенциала в диффузном слое. Ниже мы кратко продемонстрируем вывод основных уравнений этой теории, чтобы указать (здесь и в последующих главах), в каких местах допущения теории могут расходиться с молекулярной картиной.

1.1.1. Классическая модель распределения электрического поля и ионов вблизи поверхности

При исследовании распределения электрического поля вблизи поверхности мембраны в самом общем случае используют ряд приближений:

• плоскость предполагается равномерно заряженной; на поверхностную плотность заряда молекулы растворителя напрямую влиять не могут 1;

• энергия ионов на различном удалении от поверхности определяется только электрическим взаимодействием;

• подвижные заряды пребывают в термодинамическом равновесии, то есть подчиняются распределению Больцмана;

• обе фазы электронейтральны на бесконечном удалении от поверхности.

Заряд, присутствующий на поверхности бислоя, возбуждает в водной фазе поле с напряженностью Е, которое удовлетворяет уравнению Максвелла (в системе СГС2):

где — зарядовое число 1-го иона, ^ — локальная концентрация 1-го иона. Считая диэлектрическую проницаемость постоянной величиной, а также принимая во внимание, что -УФ(г) = Е(г), можно получить хорошо известное уравнение Пуассона:

В случае плоской поверхности, когда можно считать ввиду симметрии Ф(т-) = Ф(ж), уравнение Пуассона приобретает вид:

где х — расстояние от поверхности. На данном этапе необходимо учесть начальные предположения о термодинамическом равновесии в растворе электролита и о том, что на распределение ионов влияет только электрическое поле, создаваемое поверхностью. Тогда справедливо следующее уравнение Больцмана для концентрации каждого

Имеется ввиду, что растворитель не заряжен, не диссоциирует сам и не изменяет заряд таким образом. Он представляет собой только лишь среду с определенной диэлектрической проницаемостью. Отметим, что при смене растворителя поверхностный заряд изменяется из-за перераспределения ионов в двойном слое в среде с другой е.

23десь и далее все расчеты связанные с электростатикой производятся в системе СГС. Полученные значения, напротив, будут приводиться в системе си.

V • ф)£(г) =

отдельного иона:

геФ (ж)

с(х) = с(оо)е~~ кт , (1.1.1)

где с(оо) - объемная концентрация иона, или, иными словами, концентрация в точке нулевого потенциала. Рассмотрим раствор с симметричным одновалентным электролитом. В этом случае сумма в правой части уравнения Пуассона примет вид:

^2гСг(с) = С+(х) - С (ж)

Используя данную сумму и подставив уравнение Больцмана, в правую часть уравнения Пуассона, получим часто встречаемое уравнение Пуассона-Больцмана (ПБ) для симметричного одновалентного электролита:

дЧ(х) _ 8тг^с(оо) вФ(х) дх2 ~ с 5 кТ > (1.1.2)

В случае малых потенциалов, когда выполнено условие

еФ

правая часть уравнения ПБ может быть линеаризована:

дЧ'(х) 8тгеГс(со) т, . ,

Решение этого уравнения представляет собой затухающую экспоненту

Ф(х) = Ф0 ехр (-х/А) (1.1.4)

с характерным расстоянием затухания

Это расстояние называют дебаевской длиной экранирования. Под Ф0 в уравнении (1.1.4) понимается потенциал на границе диффузного слоя, который во многих случаях понимается как «поверхностный». С учетом представлений о строении двойного слоя на металлическом электроде можно называть его потенциалом внешней плоскости Гельмгольца. Решение уравнения (1.1.2) может быть выражено в элементарных функциях и в общем виде. Наиболее компактное решение записывается в виде т. н.

«тангенсоиды Гуи»:

, егФ(х) , , егФ(О)

= еХр(_а:/ (1.1.6)

Для вычисления поверхностного заряда воспользуемся тем фактом, что заряд двойного электрического слоя вокруг некоторой площадки в точности равен заряду этой площадки для выполнения условия электронейтральности. Для вычисления заряда ДЭС, проинтегрируем зарядовую плотность в растворе:

roo

а — — / Fc(x)d.

Jo

Воспользовавшись уравнением ПБ:

roo J0

дЧ _

4-7Г дх2 47г дх

Вычислим производную потенциала, продифференцировав обе части тангенсоиды Гуи (1.1.6):

ег ЗФ / ^^(Л 1 - , егФ0ЗФ АкТ е^/ЧапЬ^ ' 1 - 1апЬ2 —~ = --е~л taIlh —= —-----

АкТ дх V АкТ ) \ АкТ дх ezX 1 - е-2*/л tanh2

Граничные значения:

т/1 2/гГ , /егФ0\ г,

Тогда поверхностный заряд оказывается равен:

/- елФп

а = ^тг-^ТЛ^СоозтЬ-^ (1-1-7)

Зачастую удобно пользоваться обратным выражением:

т, л 2кТ , ( / я- <7 Л

(} = ф[аг [уш^Тй^) (1<1-8)

Заряд и потенциал диффузного слоя, таким образом, оказываются связаны простыми аналитическими выражениями с составом электролита.

Теория Гуи-Чепмена используется для оценки заряда диффузной части двойного слоя, которая по условию электронейтральности системы равна заряду поверхности. В электрохимии для описания потенциала электрода широко используется модель Гуи-Чепмена-Грэма, которая является естественным продолжением теории ГЧ, учитывающей наличие не только диффузной, но и плотной части ДЭС. В работе [6] было показано, что данная модель согласуется с адсорбционным уравнением Гибб-

са, а значит является строго термодинамически обоснованной. При этом показано, что условием самосогласованности являются предположение Грэма о независимости толщины плотного слоя от заряда электрода и независимости падения потенциала в этом слое от концентрации (химического потенциала) электролита. Введение коэффициента активности в уравнение сохраняет термодинамическую обоснованность и приводит к более адекватной модели двойного электрического слоя [7], которая будет рассмотрена ниже. Модель ГЧ должна быть применима и к диффузной части ДЭС на границе раздела мембрана-вода, которая представляет собой частный случай идеально поляризуемого электрода. В большинстве случаев, однако, этот подход должен быть дополнен учетом адсорбции потенциалопределяющих ионов.

1.1.2. Адсорбция ионов на поверхности

В нашей работе под адсорбцией понимается любая реакция связывания, когда один из реагентов находится в неподвижной (плотной) фазе, а другой — в более подвижной (жидкой или газообразной). Адсорбция ионов на поверхности бислоя может приводить к изменению заряда поверхности, которое может быть обнаружено в прямых электрофоретических измерениях. Рассмотрим, как производится расчет параметров адсорбции на незаряженной поверхности [8]. Количество адсорбированных ионов находится в следующем отношении с приповерхностным раствором:

Поверхность Раствор

# ион I О ион X

спой Штерна

слой Гуи

Щ

РэиеКгСг{ 0) 1 + КгСг{0) '

(1.1.9)

Рис 1.1.1: Схема адсорбции двух видов катионов. Сверху обозначены тонкие слои на границе фаз, в которых устанавливается равновесие бинарной реакции адсорбции с участием ионов I. Снизу изображены диффузный слой в водной фазе, слой адсорбированных ионов X (слой Штерна).

где гц - плотность связанных ионов на площади, р3це - плотность центров связывания, /Сг - константа адсорбции, СДО) — концентрация иона на границе мембраны. Данное выражение отражает тот факт, что адсорбция ионов описывается изотермой Ленгмюра. Это выражение выполняется в том случае, когда адсорбция может быть представлена в виде следующей реакции на границе раздела фаз:

где I — концентрация ионов в некотором слое жидкой фазы 5dlf, В и IB - концентрации свободных и занятых центров связывания в слое твердой фазе 6surf.

Рассмотрим заряженную поверхность, объединив модель адсорбции с моделью ГЧ. Очевидно, мы можем считать концентрацию в слое равной:

С(0) = Сооехр^°

Построение аналогичной модели с учетом адсорбции некоторых ионов, которые называют потенциалопределяющими, было впервые было предложено Штерном [9] и впоследствии развито МакЛафлином применительно к БЛМ [10]. В основу дополнения Штерна легли следующие базовые постулаты:

• Адсорбция происходит согласно модели Ленгмюра, когда между занятыми и незанятыми центрами связывания и концентрацией адсорбента выполняется соотношение :

^ - Kadsorb (1.1.10)

[BfreeM

z{[B} + [Bfree]) - Qadsorb, (1.1.11)

где [ВА] — концентрация занятых центров связывания, [В/гее] — свободных центров связывания, [А] — концентрация адсорбента. Само явление адсорбции описывается, таким образом, двумя фундаментальными параметрами: константой адсорбции (Kadsorb) И концентрацией центров связывания (Qadsorb)-

• На равновесие между поверхностью и раствором влияет только примыкающий слой ионов, то есть С(0) в предыдущих обозначениях, например, в формуле (1.1.6).

• Ионы, адсорбировные на поверхности создают дополнительный слой («слой Штерна»), толщина которого определяется радиусом ионов (рис. 1.1.1).

Считая что плоскость адсорбции ионов находится внутри неподвижной фазы, третий постулат Штерна можно опустить и не разделять, таким образом, поверхность «электрода» и «поверхность слоя Штерна». Установив взаимосвязь между С(0), входящим в уравнения адсорбции (1.1.9), и С(0) в уравнении Больцмана:

Psite~ 1 = (1.1.12)

Пг

КгСг(0) КСг{ оо)

Поскольку рассматривается адсорбция заряженных частиц, удобно перейти от плотности центров связывания, выраженной в молях на см2 к максимальному поверхностному

заряду {(Гтах), выраженному в кулонах на см2. Формально величину а^х можно рассматривать как заряд поверхности в ситуации, когда адсорбция отсутствует, однако более корректным будет определить ее как плотность центров связывания, выраженную в единицах плотности заряда. Уравнение адсорбции, выраженное через заряд выглядит точно также, как и (1.1.12):

^гпах ('ХР {пгг1) 1 М 1

а КС{( оо) +

Подставив в это выражение (1.1.1), получим объединенное уравнение Гуи-Чепмена-Штерна без учета конечного размера адсорбирующихся ионов:

атаж (2п-ЬкТМаС(оо)Г1/2 втЬ-' ^ = +1 (1.1.14)

Это уравнение задает связь между поверхностным зарядом и поверхностным потенциалом в неявном виде. В качестве параметров здесь выступают константы адсорбции иона (К, атш, ионная сила и температура. В эксперименте часто присутствует специфически адсорбирующийся катион в концентрации С{ и фоновый электролит в концентрации Сьд; для этого случая можно записать уточненное выражение:

ата1 (2тт-1£кТМаСЬд(оо))~1/2 БтЬ'1 ^ = ^сЖ) + 1 (1-1.15)

Во многих случаях уравнения (1.1.14) вполне достаточно для описания процессов, происходящих на поверхности липидной мембраны в электрокинетических экспериментах и измерениях методом КВП. Это было впервые показано в работе [11], подтверждалось многими экспериментальными исследованиями (см. обзор [12]) и будет использовано нами ниже при анализе молекулярно-динамических картин.

1.1.3. Развитие моделей ДЭС

Простейшие модели двойного слоя основаны на решении уравнения Пуассона-Больцмана и не всегда отражают реальное устройство ДЭС, наблюдаемое на поверхностях сложной формы, в растворах высокой ионной силы или в растворителях с особыми свойствами. Естественным развитием теории Гуи-Чепмена, сохраняющем термодинамическую обоснованность, является теория Гонзалеса-Санза (ГС) [7]. Для расширения применимости модели на случаи более высоких концентраций авторы вводят коэффициент активности, До, в зависимости Г/Е(х) и р/Е(х) и получают несколько иное выражение связи между потенциалом и зарядом. Нетрудно показать, что аналитическая форма распределения потенциала, Ф(х) сохраняет вид тангенсоиды Гуи

(1.1.6), только в уравнении дебаевской длины экранирования (1.1.5) появляется член с/оо вместо с. Аналитическое выражение для распределения ко- и противоионов в ДЭС изменяется более существенно:

с±(я) = 1 + /оое±-0'--/оо (1.1.16)

В теории ГС другим получается выражение для емкости диффузной части двойного слоя. Обнаружить и экспериментально подтвердить расхождения классической модели ГЧ и модели ГС позволили измерения импедансным методом емкости диффузной части двойного слоя жидких Ga электродов с примесями металлов в растворе поверхностно неактивных электролитов [13]. В разбавленных растворах обе теории давали близкие результаты, однако начиная с определенной концентрации классическая модель оказывается неспособной корректно оценивать емкость диффузной части ДЭС. Учет неидеальности раствора в рамках модели Гонсалеса-Санса оказался важен также при исследовании специфической адсорбции ионов в плотной части ДЭС [14].

Использование методов вычислительной химии позволяет выявить достоинства и недостатки стандартных моделей, установить границы их применимости и охарактеризовать ситуации, где необходимо использовать более современные подходы. Например, в работе [15] демонстрируются отклонения от результатов молекулярного моделирования ДЭС методом Монте-Карло от предсказаний модели ГЧШ, которые увеличиваются с ростом ионной силы. Существует ряд попыток учета неэлектростатических взаимодействий ионов в двойном слое; к таковым относится, например, среднесфе-рическое приближение (Mean Spherical Aproximation, MSA). Успешно применяется формализм функционала электронной плотности к аналитическому исследованию строения ДЭС. Эти и многие другие формализмы, активно развиваются и подробно описаны в нескольких обзорах (см., например, [16]).

Любая теория, предоставляющая более детальное описание распределения потенциала в двойном слое и его зависимости от внешних условий, неизбежно вводит дополнительные параметры в аналитическое выражение. Например, если теория использует предположение о зависимости диэлектрической проницаемости от расстояния до поверхности, то данная зависимость является дополнительным параметром этой теории (см., например, [17]). Если теория не ограничивается рассмотрением равномерно заряженной поверхности, то в ней неизбежно появляется параметр дискретности заряда (см., например, [18]). В каждом отдельном случае для применения подобных, более сложных, аналитических представлений имеются определенные причины — экспериментальные наблюдения, которые не могут быть интерпретированы

без усложнения стандартной модели. Для электрического поля на границе фосфо-липидный бислой-вода, практически все экспериментальные наблюдения, касающиеся потенциала в диффузном слое, хорошо описываются стандартной моделью и для ее усложнения не было оснований [12]. Тем не менее, ряд экспериментов, обсуждаемых ниже может дать такие основания после сопоставления с детальной молекулярной картиной, наблюдаемой в вычислительном эксперименте. Экспериментальные наблюдения липидных систем, касающиеся потенциала в плотной части двойного слоя, также активно обсуждаются ниже в данной работе, и аналитические подходы для описания таких явлений на «рыхлой» межфазной границе только предстоит разрабатывать.

1.2. Экспериментальные подходы в изучении границы раздела мембрана-вода

Бислойные липидные мембраны, как в липидном матриксе, так и в экспериментальных моделях, содержат липиды, заряженные или цвиттерионные полярные группы которых направлены в водную фазу, а углеводородные цепи (хвосты) расположены в центре бислоя. Суммарный поверхностный заряд мембраны определяется присутствием отрицательно и положительно заряженных групп. Отрицательный заряд обеспечивается кислотными группами фосфолипидов, которые имеют низкое значение рК. Например, фосфатная группа, присутствующая у всех типов фосфолипидов имеет рКа < 1 (для PC и РЕ см. [19,20]), то есть более 90% фосфатных групп оказываются ионизированными при физиологических значениях рН. Отрицательный заряд поверхности могут придавать и другие группы, такие как карбоксильная группа серина и кислотные группы в составе гликокаликса. В физиологических условиях положительный заряд в полярной области фосфолипидов имеют холиновые и аммониевые группы (рК > 9 [20]). Конечно, заряд природных мембран зависит также от состава и состояния ионизации пептидных участков мембранных белков и гликолипидов, расположенных в пределах диффузной части электрического двойного слоя вблизи поверхности. Однако в данной работе мы ограничиваемся рассмотрением только тех зарядов, которые находятся в пределах полярной области липидного бислоя. Даже такое упрощение системы оставляет открытым вопрос об определении на молекулярном уровне самого понятия электрической границы липидного бислоя. Ниже этот вопрос будет рассмотрен в деталях с использованием приведенных выше моделей двойного электрического слоя, разработанных для плоских электрохимических систем. Мы полагаем, что ряд выводов полученных в работе может быть применим и для более сложных случаев распределения заряда на границе мембрана-вода.

1.2.1. Граничный потенциал бислоя и его компоненты

Современные представления о распределении электрического поля на границе липидного бислоя с водным раствором проиллюстрированы на рис. 1.2.1. Скачок электрического потенциала в водной фазе, в дальнейшем мы будем называть

поверхностным потенциалом. Абсолютное значение потенциала в опыте оценивается по результатам измерений электрофоретической подвижности липосом. Важным параметром при таких оценках является положение плоскости скольжения («slipping plane») на некотором, в общем случае неизвестном, расстоянии от заряженной по-

■По-

верхности . Электрический потенциал в этой плоскости имеет специальное название электрокинетический (дзета) потенциал, Ф,; (см. рис. 1.2.1). Во многих работах было убедительно показано, что теория ГЧ с учетом адсорбции катионов в слое Штерна хорошо описывает зависимость Фь. и Ф^ от состава мембраны и окружающего ее электролита [12, 21,22]. Достаточно полно вопрос о пределах применимости этой модели к липидным мембранам рассмотрен в обзоре [23], монографии [24] и.т.д..

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нестеренко, Алексей Михайлович, 2014 год

Список литературы

1. Yi М., Nymeyer Н., Zhou Н.-Х. Test of the Gouy-Chapman Theory for a Charged Lipid Membrane against Explicit-Solvent Molecular Dynamics Simulations // Physical Review Letters.- 2008.-July.-Vol. 101, no. 3.-P. 1-4.

2. Helmut H., Michael S., Klaus S. Molecular Dynamics Simulation of a Bilayer of 200 Lipids in the Gel and in the Liquid-Crystal Phases // Journal of physical chemistry. - 1993. - Vol. 97, no. 31.-P. 8343-8360.

3. Tieleman D. P. Theoretical studies of membrane models. Molecular dynamics of water, lipids and membrane proteins.— Gronnigen : Universal Press, Veenendaal, 1996. -P. 71-80. -ISBN: 90 367 0997 0.

4. Structure and dynamics of interfacial water in an Lalpha phase lipid bilayer from molecular dynamics simulations. / Ken Aman, Erik Lindahl, Olle Ed-holm et al. // Biophysical journal. - 2003. - January. - Vol. 84, no. 1.-P. 102-15.

5. Tieleman D. P., Berendsen J. Molecular dynamics simulations of a fully hydrated dipalmitoylphosphatidylcholine bilayer with different macroscopic boundary conditions and parameters // Journal of Chemical Physics.—1996.— Vol. 105, no. September.-P. 4871-4880. - ---- -

6. Графов Б.М., Дамаскин Б.Б. О теоретических моделях двойного электрического слоя, совместимых с адсорбционным уравнением Гиббса // Электрохимия.— 1994. -Vol. 30, по. 12. -Р. 1413-1418.

7. Gonzalez R., Sanz F. A Thermodynamic Test of the Diffuse Layer Theory and Its Implications on Electrode Kinetics // Electroanalysis. — 1997. — Vol. 9, no. 2. - P. 169-175.

8. Tatulian S. A. Binding of alkaline-earth metal cations and some anions to phosphatidylcholine liposomes. // European journal of biochemistry / FEBS. - 1987. -December. - Vol. 170, no. 1-2. -P. 413-20.

9. Stern 0. Zur Theorie der elektrolytischen Doppelschicht // Z. Electrochem.— 1924. -Vol. 30, no. 508.

10. McLaughlin S. Electrostatic Potentials at Membrane-Solution Interfaces // Current Topics in Membrane Transport /Ed. by Felix Bronner,

Arnort Kleinzeller.—Academic Press, 1977. —P. 71-144. ' я 1

i ;

I »

11. McLaughlin S. Experimental Test of the Assumptions Inherent in the Gouy-Chapman-Stern Theory of the Aqueous Diffuse Double Layer // Physical Chemistry of Transmembrane Ion Motions / Ed. by G Spatch. - Amsterdam : Elsevier, 1983. - P. 69.

12. Ермаков Ю. А. Равновесие ионов вблизи липидных мембран - эмпирический анализ простейшей модели // Коллоидный журнал.— 2000. —Vol. 6, по. 4.— Р. 437-449.

13. Емец В.В., Дамаскин Б.Б. Учет неидеальности раствора при анализе экспериментальных данных по емкости двойного электрического слоя на различных металлах в растворах несимметричного электролита // Электрохимия.- 2000.-Vol. 36, по. 9. -Р. 1148-1154.

14. Емец В.В., Дамаскин Б.Б. Выявление неидеальных свойств диффузного слоя у поверхности заряженного электрода // Электрохимия. — 2001.— Vol. 37, по. 5.-Р. 614-618.

15. Henderson D., Boda D. Insights from theory and simulation on the electrical double layer. // Physical chemistry chemical physics : PCCP. — 2009. — May. — Vol. 11, no. 20. -P. 3822-30.

16. Outhwaite W., Science C. Comparison of Theories of the Aqueous Electric Double Layer at // Journal of the Chemical Society, Faraday Transactions 2. - 1978. - Vol. 74. -P. 1670-1689.

17. Wang С. C., Bruner L. J. Dielectric saturation of the aqueous boundary layers adjacent to charged bilayer membranes // The Journal of Membrane Biology. - 1978. - December .-Vol. 38, no. 4.-P. 311-331.

18. Levine S., Bell G. M., Calvert D. The Discreteness-of-charge effect in electric double layer theory // Canadian Journal of Chemistry. — 1962. — Vol. 40, no. 3.-P. 518-538.

19. Moncelli M. R., Becucci L., Guidelli R. The intrinsic pKa values for phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, and phosphatidylserine in monolayers deposited on mercury electrodes. // Biophysical journal. - 1994. — June.-Vol. 66, no. 6.-P. 1969-80.

20. Tocanne J.-F., Teissie J. Ionization of phospholipids and phospholipid-supported interfacial lateral diffusion .of, protons^in membrane .model sy_s-„

terns // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Biomembranes. -1990. -Vol. 1031, ПО. l.-P. 111-142.

21. McLaughlin S. The electrostatic properties of membranes. // Annual review of biophysics and biophysical chemistry. — 1989. — January. — Vol. 18. — P. 113-36.

22. Ермаков Ю. А. Биоэлектрохимия бислойных липидных мембран // Российский Химический Журнал.- 2005. - Vol. 49, по. 5.-Р. 114-120.

23. Cevc G. Membrane electrostatics // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Reviews on Biomembranes.- 1990.- October .- Vol. 1031, no. 3.-P. 311-382.

24. Cevc D., Marsh G. Phospholipid Bilayers: Physical Principles and Models // Cell Biology: A Series of Monographs / Ed. by E. E. Bittar.- New York : Willey-Interscience Publication, 1987.— P. 400.

25. Brockman H. Dipole potential of lipid membranes. // Chemistry and physics of lipids .- 1994. - September .-Vol. 73, no. 1-2. -P. 57-79.

26. Cseh R., Benz R. Interaction of phloretin with lipid monolayers: relationship between structural changes and dipole potential change. // Biophysical journal. - 1999. -September.-Vol. 77, no. 3.-P. 1477-88.

27...Effects of Beryllium on the Electrostatic and Thermo- dynamic Properties of Dipalmytoylecithin Memrbranes / Yu. A. Ermakov, S. S. Makhmudova, E. V. Shevchenko, Vj . I. Lobyshev // Biol.Mem. - 1994. - Vol. 7, no. 2. -P. 199-212.

28. Surface potential of phosphoinositide membranes: comparison between theory and experiment. / Shinpei Ohki, Matthias Muller, Klaus Arnold, Hiroyu-ki Ohshima // Colloids and surfaces. B, Biointerfaces. — 2010.—August.— Vol. 79, no. l.-P. 210-8.

29. Ermakov Y. A. The determination of binding site density and association constants for monovalent cation adsorption onto liposomes made from mixtures of zwitterionic and charged lipids // Biochimica et Biophysica Acta. — 1990. -Vol. 1023, no. l.-P. 91-97.

30. Adsorption of divalent cations to bilayer membranes containing phos-phatidylserine. / S. McLaughlin, N. Mulrine, T. Gresalfi et al. // The Journal of general physiology.— 1981.—April.— Vol. 77, no. 4.— P. 445-73.

31. Dipole potentials indicate restructuring of the membrane interface induced by gadolinium and beryllium ions. / Yu. A. Ermakov, A. Z. Averbakh, A. I. Yusipovich, S. Sukharev // Biophysical journal. — 2001.—April.— Vol. 80, no. 4. -P. 1851-62.

32. McLaughlin A., Grathwohl C., McLaughlin S. The adsorption of divalent-cations to phosphatidylcholine bilayer membranes // _Biochimica et Bio-physica Acta (BBA) - Biomembranes . — 1978.-November. —Vol. 513, no. 3.— P. 338-357.

33. Adsorption of monovalent cations to bilayer membranes containing negative phospholipids. / M. Eisenberg, T. Gresalfi, T. Riccio, S. McLaughlin // Biochemistry. - 1979.-November. - Vol. 18, no. 23.-P. 5213-23.

34. The influence of Ion Species on Phosphatidylcholine Bilayer Structure and Packing / В.A Cunningham, J.E. Shimotake, W. Tamura-Lis et al. // Chemistry and Physics of Lipids.- 1986.-Vol. 39.-P. 135-143.

35. Temperature- and ionic strength-induced conformational changes in the lipid head group region of liposomes as suggested by zeta potential data »•/ Kimiko Makino, Takeshi Yamada, Mariko Kimura et al. // Biophysical Chemistry. - 1991. - November .- Vol. 41, no. 2.-P. 175-183.

36. Ermakov Y., Sokolov V. Boundary potentials of bilayer lipid membranes: methods and interpretations // Planar Lipid Bilayers (BLMs) and their Applications / Ed. by H.T. Tien, A. Ottova-Leitmanova.— Elsevier B.V., 2003. -P. 109-141.

37. Влияние бериллия на электростатические и термодинамические свойства мембран из дипальмитоиллецитина / Юрий Александрович Ермаков, С.С. Махмудова, Е.В. Шевченко, В.И. Лобышев // Биологические Мембраны. — 1993. — Vol. 10, по. 2. - Р. 212-224.

38. Finogenova О. A., Filinsky D. V., Ermakov Y. A. Electrostatic Effects upon Adsorption and Desorption of Polylysines on the Surface of Lipid Membranes of Different Composition // Biochemistry (Moscow) Supplement Series A: Membrane and Cell Biology.- 2008.-Vol. 25, no. 3.-P. 181-188.

39. Interaction of Polylysines with the Surface of Lipid Membranes: The Electrostatic and Structural Aspects / Natalli Marukovich, Mark McMurray, 01-

i i

ga Finogenova et al. // Advances in Planar Lipid Bilayers and Liposomes. -2013. -Vol. 17, no. 29. -P. 139-166.

40. Yamamoto M., Kinoshita M. Structure of the metal-liquid interface: self-consistent combination of the first-principles metal calculation and an integral equation method // Chemical Physics'Letters. — 1997. — Vol. 4, no. August. - P. 2-6.

41. Paluch M. Electrical properties of free surface of water and aqueous solutions. // Advances in colloid and interface science. - 2000. — January. — Vol. 84, no. 1-3. -P. 27-45.

42. Effect of Water Polarized at the Carbonyl Groups of Phosphatidylcholines on the Dipole Potential of Lipid Bilayers / S. Diaz, F. Amalfa, A. C. Biondi de Lopez, E. A. Disalvo // Langmuir.- 1999.-Vol. 15, no. 15. -P. 5179-5182.

43. Gadolinium ions block mechanosensitive channels by altering the packing and lateral pressure of anionic lipids. / Yury A. Ermakov, Kishore Kamara-ju, Krishnendu Sengupta, Sergei Sukharev // Biophysical journal. — 2010. — March. -Vol. 98, no. 6. -P. 1018-27.

44. Lee S.-J., Song Y., Baker N. a. Molecular dynamics simulations of asymmetric NaCl and KCl solutions separated by phosphatidylcholine bilayers: potential drops and structural changes induced by strong Na+-lipid interactions and finite size effects. // Biophysical journal. — 2008.—May.— Vol. 94, no. 9. -P. 3565-76.

45. Contribution of Phosphate Groups to the Dipole Potential of Dimyristoylphos-phatidylcholine Membranes / S. Diaz, F. Lairio, J. Arroyo, E. A. Disalvo // Langmuir.- 2001. - Vol. 17, no. 3.-P. 852-855.

46. Davis J. E., Rahaman 0., Patel S. Molecular dynamics simulations of a DMPC bilayer using nonadditive interaction models. // Biophysical journal. — 2009. - January. - Vol. 96, no. 2.-P. 385-402.

47. Molecular dynamics simulation of hydrated DPPC monolayers using charge equilibration force fields. / Timothy R. Lucas, Brad A. Bauer, Joseph E. Davis, Sandeep Patel // Journal of computational chemistry. — 2011.—October.— P. 141-152.

c

48. Yeung T., Grinstein S. Lipid signaling and the modulation of surface charge during phagocytosis. // Immunological reviews.— 2007.—October. — Vol. 219.-P. 17-36.

49. Phosphorylation, high ionic strength, and calmodulin reverse the binding of MARCKS to phospholipid vesicles. / J Kim, T Shishido, X Jiang et al. // The. Journal of biological chemistry. — 1994.—December. — Vol. 269, no. 45.— P. 28214-9.

50. Membrane phosphatidylserine regulates surface charge and protein localization. / Tony Yeung, Gary E Gilbert, Jialan Shi et al. // Science (New York, N.Y. ).- 2008. - January. - Vol. 319, no. 5860. -P. 210-3.

51. Goldenberg N. M., Steinberg B. E. Surface charge: a key determinant of protein localization and function. // Cancer research. — 2010.—March.— Vol. 70, no. 4. -P. 1277-80.

52. La3+ and Gd3+ induce shape change of giant unilamellar vesicles of phosphatidylcholine / Tomoki Tanaka, Yukihiro Tamba, Shah Md Masum et al. // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. — 2002.—August.—Vol. 1564, no. l.-P. 173-182.

53. Cladera J., O'Shea P. Intramembrane molecular dipoles affect the membrane insertion and folding of a model amphiphilic peptide. // Biophysical journal. - 1998. -May. - Vol. 74, no. 5. -P. 2434-42.

54. Cladera J. Characterization of the Sequence of Interactions of the Fusion Domain of the Simian Immunodeficiency Virus with Membranes. Role of the Membrane Dipole Potential. // Journal of Biological Chemistry. — 1999.— October.- Vol. 274, no. 42. - P. 29951-29959.

55. Cances E., Legoll, Frederic, Stoltz G. Theoretical and numerical comparison of some sampling methods for molecular dynamics // ESAIM: Mathematical Modelling and Numerical Analysis . — 2007.—March . —Vol. 41, no. 02.— P. 351-389.

56. Berendsen, H. J. C., Postma, J. P. M., DiNola, A., Haak J. R. Molecular dynamics with coupling to an external bath. // J. Chem. Phys.— 1984.— Vol. 81. -P. 3684-3690.

57. Parrinello M. Polymorphic transitions in single crystals: A new molecular dynamics method // Journal of Applied Physics. - 1981. - Vol. 52, no. 12.-P. 7182.

58. Molecular dynamics simulations of lipid bilayers: major artifacts due to truncating electrostatic interactions. / M Pa-tra, M Karttunen; M f Hyvonen et al. // Biophysical journal. - 2003. - June. - Vol. 84, no. 6.-P . 3636-45.

59. Simulation-based methods for interpreting x-ray data from lipid bilayers. / Jeffery B. Klauda, Norbert Kucerka, Bernard R. Brooks et al. // Biophysical journal. - 2006. -April. - Vol. 90, no. 8. -P. 2796-807.

60. Berger 0., Edholm 0., Jahnig F. Molecular dynamics simulations of a fluid bilayer of dipalmitoylphosphatidylcholine at full hydration, constant pressure, and constant temperature // Biophysical Journal. - 1997.—May. — Vol. 72, no. 5. -P. 2002-2013.

61. Jorgensen W., Maxwell D. T.-R. J. Development and Testing of the OPLS AllAtom Force Field on Conformational Energetics and Properties of Organic Liquids // J. Am. Chem. Soc.- 1996. - Vol. 118, no. 45. -P. 11225-11236.

62. Wallqvist A., Mountain R. D. Molecular Models of Water: Derivation and Description // Reviews in Computational Chemistry. — 2007. — Vol. 13. — P. 183-247.

63. Berkowitz M. L., Bostick D. L., Pandit S. Aqueous solutions next to phospholipid membrane surfaces: insights from simulations. // Chemical reviews. — 2006. -April. - Vol. 106, no. 4. -P. 1527-39.

64. Pandit S. a., Bostick D., Berkowitz M. L. Molecular dynamics simulation of a dipalmitoylphosphatidylcholine bilayer with NaCl. // Biophysical journal. — 2003. - June. - Vol. 84, no. 6. -P. 3743-50.

65. Tieleman D. P., Marrink S. J., Berendsen H. J. A computer perspective of membranes: molecular dynamics studies of lipid bilayer systems. // Biochimica et biophysica acta. — 1997.—November. — Vol. 1331, no. 3.— P. 235-70.

66. Perera L., Essmann U., Berkowitz M. L. Role of Water in the Hydration Force Acting between Lipid Bilayers // Langmuir.— 1996.—January. — Vol. 12, no. 11. -P. 2625-2629.

- - ' "Hi. — —

67. Berkowitz M. L., Raghavan К. Computer Simulation of a Water/Membrane Interface // Langmuir. - 1991. - Vol. 27599, no. 8. -P. 1042-1044.

68. Teschke 0., Ceotto G., de Souza E. Interfacial water dielectric-permittivity-profile measurements using atomic force microscopy // Physical Review E. - 2001. - June. - Vol. 64, no. l.-P. 1-10.

69. Harder E., Mackerell A. D., Roux B. Many-Body Polarization Effects and the Membrane Dipole Potential // J. Am. Chem. Soc.- 2009.-Vol. 131, no. 8.-P. 2760-2761.

70. Effects of Alkali Cations and Halide Anions on the DOPC Lipid Membrane / Robert Vacha, Shirley W. I. Siu, Michal Petrov et al. // J.Phys.Chem. A. — 2009. -Vol. 113, ПО. 26. -P. 7235-7243.

71. Gurtovenko A. a., Vattulainen I. Membrane potential and electrostatics of phospholipid bilayers with asymmetric transmembrane distribution of anionic lipids. // The journal of physical chemistry. B. — 2008. — April. — Vol. 112, no. 15. - P. 4629-34.

72. Pandit S. A., Bostick D., Berkowitz M. L. Mixed bilayer containing dipalmi-toylphosphatidylcholine and dipalmitoylphosphatidylserine: lipid complex-ation, ion binding, and electrostatics. // Biophysical journal. — 2003. — November.-Vol. 85, no. 5.-P. 3120-31.

73. Essmann U., Berkowitz M. L. Dynamical properties of phospholipid bilayers from computer simulation // Biophysical journal. — 1999. —April. — Vol. 76, no. 4. - P. 2081-9.

74. Methodological Issues in Lipid Bilayer Simulations / Celine Anezo, Alex H. De Vries, Hans-dieter Ho et al. // J .Phys.Chem.- 2003.- Vol. 107.-P. 9424-9433.

75. Marrink S. J., Berkowitz M. L., Berendsen H. J. C. Molecular dynamics simulation of a membrane/water interface: the ordering of water and its relation to the hydration force // Langmuir.— 1993.—November. —Vol. 9, no. 11.-P. 3122-3131.

76. Нестеренко A.M., Красильников П.М., Ермаков Ю.А. Молекулярно динамическая симуляция бислоя DPPC в разных фазовых состояниях: гидратация и

распределение электрического поля в присутствии катионов Ве2+ //

з

Биологические Мембраны. - 2011. - Vol. 28," по.-5 .¡_—1Р..Г'397:-407: - - - ~ —

77. Нестеренко A.M., Ермаков Ю.А. Молекулярная динамика фосфолипидных мембран: распределение ионов вблизи границы нейтрального и заряженного жидкокристаллического бислоя // Биологические Мембраны. — 2012. — Vol. 29, по. 5. - Р. 374-384.

78. Shinoda W., Okazaki S. Molecular dynamics study of the dipalmitoyl phosphatidylcholine bilayer in the liquid crystal phase: An effect of the potential force fields on the membrane structure. // Journal of Molecular Liquids. - 2001. - Vol. 90. -P. 95-103.

79. Open Babel: An open chemical toolbox / Noel M 0 Boyle, Michael Banck, Craig A James et al. // Journal of Cheminformatics. - 2011. — Vol. 3, no. 1. — P. 33.

80. Weininger D. SMILES: a Chemical Language and Information System: 1 Introduction to Methodology and Encoding Rules // Journal of Chemical Information and Computer Science (JCICS).- 1989.-Vol. 29, no. 2.-P. 97-101.

81. Granovsky A. A. Extended multi-configuration quasi-degenerate perturbation theory: the new approach to multi-state multi-reference perturbation theory. // The Journal of chemical physics . —2011.—June.—Vol. 134, no. 21.— P. 214113.

82. A well-behaved electrostatic potential based method using charge restraints for deriving atomic charges: the RESP model / Christopher I. Bayly, Pi-otr Cieplak, Wendy Cornell, Peter A. Kollman // The Journal of Physical Chemistry. - 1993. -October.-Vol. 97, no. 40. -P. 10269-10280.

83. Hydration Energies of Divalent Beryllium and Magnesium Ions: An ab Initio Molecular Orbital Study / George D. Markham, Jenny P. Glusker, Cindy L. Bock et al. // Journal of Physical Chemistry. - 1996. - Vol. 100.-P. 3488-3497.

84. Straatsma T. P., Berendsen H. J. C. Free energy of ionic hydration: Analysis of a thermodynamic integration technique to evaluate free energy differences by molecular dynamics simulations // The Journal of Chemical Physics.— 1988. -November. - Vol. 89, no. 9. -P. 5876.

85. Fritz J. What is the Surface Tension of a Lipid Bilayer Membrane // Biophysical Journal. - 1996. - Vol. 71.-P. 1348-1349.

86. Allen M. P., Tildesley D. J. Computer Simulation of Liquids.— New Yourk : Oxford Univercity Press, 1989.-P. 385. ■ - с лс l.-P. -,l-,-47.

i i

87. Darden, Т., York, D., Pedersen L. Particle mesh Ewald: An N-log(N) method for Ewald sums in large systems. // J. Chem. Phys. - 1993.- Vol. 98,-P. 10089-10092.

88. Hoover W. G. Canonical dynamics: equilibrium phase-space distributions. // Phys. Rev. A. - 1985. - Vol. 31. -P. 1695-1697.- , -

89. Neumann M. Dielectric relaxation in water. Computer simulations with the TIP4P potential // The Journal of Chemical Physics. - 1986.- Vol. 85, no. 3. - P. 1567.

90. Kastenholz M. A., Hiinenberger P. H. Influence of Artificial Periodicity and Ionic Strength in Molecular Dynamics Simulations of Charged Biomolecules Employing Lattice-Sum Methods // The Journal of Physical Chemistry B. — 2004. -Vol. 108, no. 2. -P. 774-788.

91. Luty B. A., Tironi I. G., Van Gunsteren W. F. Lattice-sum methods for computing electrostatic interactions in molecular simulations // Simulation and theory of electrostatic interactions in solution.- 1995. —Vol. 103, no. 8. - P. 17-83.

92. MDAnalysis: A toolkit for the analysis of molecular dynamics simulations. / Naveen Michaud-Agrawal, Elizabeth J. Denning, Thomas B. Woolf, Oliver Beckstein // Journal of computational chemistry. — 2011. —April.

93. Зленко Д. В. Расчет коэффициента самодиффузии Т1Р4Р-воды // Биофизика. — 2012. -Vol. 57, по. 2. -Р. 197-204.

94. Schrodinger, LLC. The PyMOL Molecular Graphics System, Version 1.3rl. — 2010. — August.

95. Humphrey W, Dalke A S. K. VMD: visual molecular dynamics. // J Mol Graph. — 1996.-Vol. 14, no. l.-P. 33-38.

96. Kucerka N., Tristram-Nagle S., Nagle J. F. Closer look at structure of fully hydrated fluid phase DPPC bilayers. // Biophysical journal. — 2006 . — June.-Vol. 90, no. 11.-P. L83-5.

97. Wiener M. C., White S. H. Structure of a fluid dioleoylphosphatidylcholine bilayer determined by joint refinement of x-ray and neutron diffraction data. III. Complete structure. // Biophysical journal. — 1992. — February.— Vol. 61, no. 2.-P. 434-47.1

98. Structure and fluctuations of charged phosphatidylserine bilayers in the absence of salt. / Horia I. Petrache, Stephanie Tristram-Nagle, Klaus Gawrisch et al. // Biophysical journal. - 2004. -March. - Vol. 86, no. 3. - P. 1574-86.

99. Experimental validation of molecular dynamics simulations of lipid bilayers: a new approach. / Ryan W. Benz, Francisco. Castro-Román, Douglas J. Tobias, Stephen H. White // Biophysical journal. - 2005. - February. - Vol. 88, no. 2. - P. 805-17.

100. Marsh D. General features of phospholipid phase transitions // Chemistry and physics of lipids .-1991.-March .-Vol. 57, no. 2-3. -P. 109-20.

101. Shannon R. D. Revised effective ionic radii and systematic studies of interatomic distances in halides and chalcogenides // Acta Crystallographica Section A. - 1976. -September.-Vol. 32, no. 5. -P. 751-767.

102. Aue D. H., Webb H. M., Bowers M. T. A thermodynamic analysis of solvation effects on the basicities of alkylamines. An electrostatic analysis of substituent effects // Journal of the American Chemical Society.— 1976. — January.-Vol. 98, no. 2. -P. 318-329.

103. Membrane dipole potentials, hydration forces, and the ordering of water

at membrane surfaces. / K. Gawrisch, D. Ruston, J. Zimmerberg et al. //

> >•

Biophysical journal. - 1992.-May.-Vol. 61, no. 5.-P. 1213-23.

104. Wang L. Measurements and implications of the membrane dipole potential. // Annual review of biochemistry. - 2012. - July. - Vol. 81.-P. 615-35.

105. Ferndndez D. P. Measurements of the Relative Permittivity of Liquid Water at Frequencies in the Range of 0.1 to 10 kHz and at Temperatures Between 273.1 and 373.2 K at Ambient Pressure // International Journal of Thermophysics. — 1995. -Vol. 16, no. 4. -P. 929-955.

106. Marques A., Ferra M., Bandeira M. Activity Coefficients of Potassium Chloride in Aqueous Solutions of Potassium Chloride and Potassium Phthalate // Portugaliae Electrochimica Acta. - 2006.-Vol. 24. -P. 295-303.

107. Marcus Y. A simple empirical model describing the thermodynamics of hydration of ions of widely varying charges, sizes, and shapes // Biophysical Chemistry. - 1994. - Vol. 51. -P. 111-127.